MC1794A1 - Nouveaux composes,leur utilisation en medecine,formulations pharmaceutiques les contenant et procede pour leur preparation - Google Patents

Description

V

La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques/ leur préparation# des compositions les contenant et leur emploi en médecine.

Les composés qui manifestent une activité de 5 blocage p-adrénergique, comme décrit par exemple dans le brevet des E.U.A. N° 3 705 907/ sont largement utilisés dans la thérapie des troubles hypertensifs. Une autre classe d'agents utilisés pour le traitement de l'hypertension sont les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de 1'angiotensine 10 (ECA), comme décrit par exemple dans le brevet européen N° 0 012 401-A1. On est maintenant convaincu que les composés qui sont à la fois des agents ^bloquants et des inhibiteurs de ECA sont particulièrement utiles pour le traitement et la prophylaxie de l'hypertension et d'autres 15 affections.

La demande de brevet européen N° 85 306144.8 de la Demanderesse fait savoir-que de nouveaux composés répondant à la formule (I) (comme définie ci-dessous) et leurs sels physioloigiquement acceptables manifestent une activité 20 à la fois B-bloquante et inhibitrice de ECA.

Dans la formule (I) :

Q Q1 Q3 Q4 Z Q; D

l I i I III r\

B-N-C-C-C-0- (X) -A-C-N-C-C-NY (I)

b ' ' ^ 6 8

Q 0H Q , Q Q 0

1 Q

Q et Q -Q sont des atomes ou des groupes indépendamment choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyle en C,-C4 ;

9

25 A est un groupe de formule -(CO)k~(NQ k et m sont soit tous deux 0, soit tous deux 1, n est un nombre g de 1 à 6, Q est choisi parmi 1'hydrogéné et les groupes alkyle en C^~C4' et n'importe lesquels des groupes _(CH2^n sont indépendamment éventuellement substitués par un ou 30 deux groupes alkyle en C2~.C4 " B est un groupe alkyle en C1~C6 ' E e*" Z sont d®3 groupes indépendamment choisis entre .le groupe carboxyle et les dérivés de groupe carbo-xyle, par exemple de type ester ; D est l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cj-Cg qui est éventuellement substitué par un groupe amino ; (X) est un noyau benzénique ou un système cyclique naphtyle ou indolyle, chacun étant éven-

nJ?

. î

tuellement substitué en n'importe quelles positions par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi les groupes alkyle en (eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène), alcoxy en 5 halogéno, nitro, amino, carboxy, alcoxycarbonyle en C^-C^ 'et hydroxy ; et -«Q Y est un cycle pyrrolidinyle, oxazo-lidinyle ou thiazolidinyle, ou un système cyclique choisi parmi les systèmes cycliques indolinyle, quinolinyle et tétrahydroquinolinyle.

10 La Demanderesse a maintenant découvert que cer tains composés individuels de formule (I) et leurs sels physiologiquement acceptables sont des agents ^-bloquants et inhibiteurs de ECA particulièrement avantageux.

La présente invention fournit donc les trois 15 composés individuels suivants, à savoir :

la N-(1(S)-carboxy-5-[5-(2(R,S)-hydroxy-3-iso-propylaminopropoxy)napht-2-ylcarboxamido]pentyl)-(R,S)-alanyl-(S)-proline,

la N-(1(S)-carboxy-5-[8-(2(R,S)-hydroxy-3-iso-20 propylaminopropoxy)napht-2-ylcarboxamido]pentyl)-(R,S)-alanyl-(S)-proline, et la N-(1(S)-carboxy-5-[4-(2(S)-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy)-1H-indol-2-ylcarboxamido]pentyl)-(S)-alanyl-(S)-proline,

25 et leurs hémi-esters (dans lesquels Z est un groupe carbo-alcoxy en C2-C,-), ces composés et ces hémi-esters étant dénommés ci-après les composés de l'invention, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables.

Parmi ceux-ci, la N-(1(S)-carboxy-5-{4-(2(S)-30 hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-lH-indol-2-ylcarboxamido]-pentyl-(S)-alanyl-(S)-proline, ses hémi-esters (comme définis ci-dessus), et leurs sels Dharmaceutiquement acceptables,

sônt particulièrement préférés en raison de leur combinaison particulièrement avantageuse de propriétés inhibitrices de 3g ECA et B-bloquantes.

L'expression "N-(1(S)-carboxy-5-/7-(2(S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-lH-indol-2-ylcarboxamido7-pentyl-(S)-alanyl-(S)-proline" dont il est fait usage ici désigne l'isomère (S), (S), (S), (S), de la N-(l-carboxy-5-/ 4-(2-hydroxy-

a

3-isopropylaminopropoxy)-lH-indol-2-ylcarboxamido7-pentyl-alanyl-proline pratiquement dépourvu des autres isomères optiques ou un mélange quelconque dudit isomère avec d'autres isomères optiques qui contient avantageusement au moins 50 % en poids du premier isomère, de préférence au moins 90 % en poids ou, mieux encore, au moins 95 % en poids.

La présente invention s'étend également aux sels non physiologiquement acceptables des composés de l'invention, tels qu'ils peuvent être utilisés comme précurseurs dans la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels physiologiquement acceptables.

Les sels physiologiquement acceptables des composés de l'invention comprennent les sels dérivés d'acides organiques et minéraux ainsi que de bases. Les sels dérivés d'acides comprennent les suivants : acétate, adipate, algi-nate, aspartate, benzoate, benzènesulfonate, bisulfate, butyrate, citrate, camphorate, camphorsulfonate, cyclopen-tanepropionate, digluconate, dodécylsulfate, éthanesulfo-nate, fumarate, glucoheptanoate, glycérophosphate, hémisulfate, heptanoate, hexanoate, chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, 2-hydroxyéthanesulfonate, lactate, maléate, méthanesulfonate, 2-riaphtalènesulfonate, nicotinate, oxa-late, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phénylpropionate, pivalate, propionate, succinate, tartrate, thiocyanate, tosylate et undécanoate.

Les sels de bases comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium et de potassium, les sels de métaux alcalino-terreux tels que les sels de calcium et de magnésium, des sels formés avec des bases organiques tels que les sels de dicyclohexylamine et de N-méthyl-D-glucamine, et des sels formés avec des amino-acides tèls que l'arginine et la lysine.

Des sels d'ammonium quaternaire peuvent être formés lorsqu'un groupe azoté est présent, par exemple par réaction avec des halogénures d'alkyle inférieur, tels que les chlorures, bromures et iodures de méthyle, éthyle, pro-pyle et butyle ; avec des sulfates de dialkyle ; avec des halogénures à longue chaîne tels que les chlorures, brqmures et iodures de décyle, lauryle, myristyle et stéaryle ; e

ç

avec des halogénures d'aralkyle tels que les bromures de benzyle et de phénéthylé.

Sous un autre aspect, la présente invention fournit les composés de l'invention et leurs sels physio-5 logiquement acceptables pour qu'ils soient utilisés en médecine (y compris pour la fabrication d'agents thérapeutiques, notamment destinés à être utilisés dans toute affection décrite ici) et en particulier, un procédé de prophylaxie ou de traitement de l'organisme humain ou 10 animal/ par thérapie, ou un procédé diagnostique. Les composés et sels peuvent être utilisés dans tous les cas où est indiqué un inhibiteur de ECA et/ou un agent B-bloquant. Ainsi, par exemple, les composés de formule (I) et leurs sels physiologiquement acceptables peuvent être utilisés 15 pour la thérapie de troubles cardiovasculaires, notamment dans le traitement de toutes les formes d'hypertension,

tant à court qu'à long terme, (en particulier les formes associées à des taux sériques de rénine élevés) et, d'une façon générale, pour le traitement et la prophylaxie de 20 l'insuffisance cardiaque. Les composés de formule (I) et leurs sels physiologiquement acceptables peuvent également être utilisés dans le traitement de 1'hyperaldostéronisme, de l'angine de poitrine, du glaucome et de la migraine.

La quantité d'un composé de l'invention ou d'un 25 de ses sels physiologiquement acceptables qui est nécessaire pour obtenir l'effet biologique désiré est évidemment fonction d'un certain nombre de facteurs dont, par exemple, le composé particulier choisi, l'utilisation à laquelle il est destiné, le mode d'administration et le receveur. En général, 30 il est à prévoir qu'une dose quotidienne se situe dans l'intervalle de 1 ng à 100 mg par jour et par kilogramme de poids corporel, par exemple de 50ng à 50 mg et notamment de 500 ng-5 mg/kg/jour. Par exemple, une dose intraveineuse peut être comprise dans l'intervalle de 10 ng à 1 mg/kg et 35 être commodément administrée en perfusion à raison de 0,1 ng à 50 ug par kilogramme et par minute. Les liquides de perfu-/

$2;

ïi v*

i

é

sion convenant1 dans ce but peuvent par exemple contenir 0/01 ng à 100 fiq et notamment 0/1 ng à 100 fig d'ingrédient actif par millilitre. Des formes posologiques à dose unitaire peuvent par exemple contenir 100 ng à 100 mg de l'ingrédient 5 actif ; par exemple, des ampoules pour injection peuvent en contenir 100 ng à 1 mg et des formes posologiques unitaires à administrer par voie orale, telles que des comprimés ou des capsules, peuvent en contenir 0,001 à 50 mg, notamment 0,02 à 20 mg. Dans le cas des sels physiologiquement accep-10 tables, les poids indiqués.ci-dessus correspondent au poids de l'ion actif, c'est-à-dire l'ion dérivé du composé de formule (I).

Dans le traitement ou la prophylaxie des affections visées ci-dessus, bien que les composés de l'invention 15 et leurs sels physiologiquement acceptables puissent être utilisés tels quels, ils sont de préférence présentés avec un support acceptable sous forme d'une formulation pharmaceutique selon la présente invention. Il faut évidemment que le support soit "acceptable" en ce sens qu'il doit être 20 compatible avec les autres ingrédients de la formulation et ne pas être préjudiciable à son receveur. Le support peut être un solide ou un liquide et il est de préférence associé au composé sous une forme posologique à dose unitaire, par exemple un comprimé, qui peut contenir 0,05 % à 95 % en 25 poids d'ingrédient actif. D'autres substances à action phar-macologique peuvent également être présentes dans les formulations de la présente invention. Les composés de l'invention et leurs sels physiologiquement acceptables peuvent être incorporés dans les formulations sous leurs formes 30 d'acide, de sel ou d'ester, et les formulations peuvent être préparées par une quelconque technique pharmaceutique bien connue qui consiste essentiellement à mettre ensemble et mélanger les composants de la formulation.

Les formulations comprennent celles qui sont adap-35 tées aux administrations orale, rectale, topique, buccale

(par exemple sub-linguale) et parentérale (par exemple sous-

1

cutanée, intramusculaire, intradermique ou intraveineuse), bien que la voie la plus appropriée dans tout cas donné dépende de la nature et de la gravité de l'affection à traiter et de la nature du composé particulier de l'inven-5 tion ou de son sel physiologiquement acceptable.

orale peuvent être présentées sous forme d'unités discrètes telles que capsules, cachets, pastilles ou comprimés, contenant chacune une quantité prédéterminée d'un composé de 10 l'invention ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables ; sous forme de poudte ou de granules ; sous forme d'une solution ou d'une suspension dans un liquide aqueux ou non aqueux ; sous forme d'une émulsion huile-dans-eau ; ou sous forme d'une émulsion eau-dans-huile. Ces formula-15 tions peuvent être préparées par l'un quelconque des procédés de la pharmacie, mais tous les procédés comprennent l'étape consistant à mettre en association le composé avec le support qui se composé d'un ou plusieurs ingrédients secondaires. En général, ces formulations sont préparées 20 en mélangeant intimement le composé avec un support liquide ou un support solide finement divisé ou les deux, puis, si nécessaire, en mettant le produit sous forme de la présentation désirée. Par exemple, on peut préparer un comprimé en pressant ou en moulant une poudre ou des granules du 25 composé, éventuellement associé à un ou plusieurs ingrédients secondaires. On peut préparer des comprimés en pressant, dans une machine appropriée, le composé sous une forme à écoulement libre telle qu'une poudre ou des granules éventuellement mélangés avec un liant, un lubrifiant, 30 un diluant inerte, un agent tensio-actif et/ou un dispersant. On peut préparer des comprimés moulés en moulant, dans une machine appropriée, le composé réduit en poudre et humecté avec un diluant liquide inerte.

35 cale (sub-linguale) comprennent des pastilles renfermant un composé de l'invention ou un de ses sels physiologiquement

Les formulations adaptées à l'administration

Les formulations adaptées à l'administration bue-

r

5

10

15

20

25

acceptables dans une base aromatisée, habituellement le saccharose et la gomme arabique ou adragante ; et des pastilles renfermant le composé dans une base inerte telle gomme arabique.

Les formulations de la présente invention adaptées à l'administration parentérale consistent avantageusement en des préparations aqueuses stériles d'un composé de l'invention ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables, ces préparations étant de préférence isotoniques vis-à-vis du sang du receveur envisagé. Ces préparations sont de préférence administrées par voie intraveineuse, bien que l'administration puisse également être effectuée par injection sous^cutanée, intramusculaire ou intradermique. Ces préparations {peuvent être commodément préparées en mélangeant le composé avec de l'eau et en rendant le produit stérile et isotonique vis-à-vis du sang du receveur. Les compositions injectables selon l'invention contiennent généralement 0,1 à 5 % en poidç d'ingrédient actif.

Les formulations adaptées à l'administration rectale sont de préférence présentées sous forme de suppositoires à dose unitaire. Ceux-ci peuvent être préparés en mélangeant le composé de l'invention ou un de ses sels physiologiquement acceptables avec un ou plusieurs supports solides classiques, par exemple le beurre de cacao, et en conformant le mélange résultant. Les formulations adaptées à l'administration topique à la peau sont de préférence sous forme de pommade, crème, lotion, pâte, gel, produit pour pulvérisation ou aérosol, ou huile. Les supports qui peuvent être utilisés comprennent la vaseline, la lanoline, des polyéthylène-glycols, des alcools, et leurs associations. L'ingrédient actif est généralement présent à une concentration de 0,1 à 15 % en poids de la composition, par exemple d'environ 0,5 à environ 2 %..

que la gélatine et la glycérine ou le saccharose et la

35

Les composés de l'invention et leurs sels physio-

logiquemènt acceptables peuvent être de toute

V-

5

10

15

20

25

30

manière classique et, conformément à la présente invention, on peut par exemple les préparer par l'un quelconque des procédés décrits ci-après. En particulier, les composés de l'invention et leurs sels physiologiquement acceptables peuvent être préparés par l'un quelconque des procédés classiques de la chimie des peptides, qui peut consister à coupler, en tout ordre désiré; la portion arylique, la chaîne latérale amino(hydroxy)alcoxylique et les amino-acides ou leurs dérivés, qui constituent ensemble les composés de l'invention. Il est à remarquer qu'on peut, par exemple, coupler la portion arylique, la chaîne latérale et les amino-acides ou leurs dérivés dans un ordre quelconque pour former deux entités chimiques séparées que l'on couple ensuite à un stade opératoire final (constituant un aspect caractéristique de la présente invention) pour former le composé de . 1'invention ou un précurseur de ce composé, et, le cas échéant, on transforme le précurseur (transformation qui constitue également un aspect caractéristique de la présente invention) en le composé de l'invention désiré, et éventuellement, si on le désire, on transforme le composé de l'invention en un autre composé de l'invention, et éventuellement aussi, si on le désire, on transforme un quelconque composé de l'invention ainsi formé en un de ses sels physiologiquement acceptables.

Ainsi, conformément à la présente invention, il est également proposé un procédé pour la préparation d'un composé de l'invention ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables, selon une méthode pour la préparation de composés de formule (I) et de-leurs sels physiologiquement acceptables telle que définie dans la demande de brevet européen susmentionnée N° 85 306144.8, cette méthode consistant à faire

1 2

réagir un composé R avec un composé R , étant posé que :

(a) R désigne un dérivé réactif d'un composé de formule (II)

R-(X)

(II)

2

et R désigne un composé de formule (III)

I©

(III)

Z Q7 D

9 III ^

HQ N - (CH_) -C-N-C-C-N Y 2 n

I l II

Q6 Q° o !•:

ou un dérivé réactif de celui-ci ; ou bien,

(b) R"'" désigne un dérivé réactif d'un composé de formule (IV):

S I

R-(X)-A-CM (1V)

Qfe

2

et R désigne un dérivé réactif d'un composé de formule (V):

Q7 D

«N ~ C - C - N Y (y)

' L H \

Q8 o E

ou bien,

(c) R désigne un composé de formule (VI)

Z Q7 D

I I I

R- (X) -A-C-N-C-C-OH

I I

(VI)

36 Q8 o

2

10 ou un dérivé réactif de celui-ci, et R désigne un composé de formule (VII) :

iirT^y

^ (VII)

E

ou un dérivé réactif de celui-ci ;

(dans les formules (II) à (VII), R représente un groupe 15 de formule (VIII) :

i 3 n

Q Q Q Q

B-N-C-C-C-O

(VIII)

2 S

r OH Q

ou bien R représente un substituant réactif sur le groupe (X), et/ dans les formules (II) à (VIII), n, Q, Q1 à Q9, A, B, D, F, -N Y, (X) et Z sont comme définis ci-dessus), 5 chacun des composés de formules (II) à (VII) et le groupe de formule (VIII) pouvant être au besoin sous l'une quelconque de leurs formes protégées, et à effectuer ensuite si on le désire l'une ou plusieurs des réactions facultatives suivantes en tout ordre désiré :

10 (i) lorsque le produit de la réaction des composés R"^

2

et R est un précurseur d'un composé de formule (I), soumettre ce précurseur à des conditions appropriées et/ou à un traitement par un ou des agents appropriés pour qu'il en résulte la formation d'un com-15 posé de formule (I) ;

(ii) transformer un quelconque composé de formule (I)

ainsi formé en un autre composé de formule (I) ; et (iii) transformer un quelconque composé de formule (I) ainsi formé en un de ses sels physiologiquement 20 acceptables.

1 2

Dans la définition de R et R , les références faites aux dérivés réactifs des composés de formules (II) à (VIII) couvrent dé tels composés lorsqu'ils sont substitués par un ou plusieurs fragments réactifs, et/ou de 25 tels composés lorsqu'un ou plusieurs de leurs fragments sont remplacés par un ou plusieurs fragments réactifs.

Dans la formule (III) ci-dessus et dans tout lé présent mémoire/ n'importe lesquels des groupes ~(CH2^n"" faisant partie de la formule d'un composé intermédiaire 30 (comme il en apparaît par exemple dans les formules (XII), (XX)/ (XXI)/ (XXIII) et (XXV) ci-après) sont chacun indépendamment substitués par un ou deux groupes alkyle en

Cl-C4 *

)>-

Les réactions facultatives (i)-(iii) ci-dessus constituent, individuellement et en toute combinaison désirée, d'autres aspects caractéristiques de la présente invention.

.1) La réaction facultative (i) englobe le cas où

le précurseur du composé de formule (I) est un analogue d'un tel composé, mais où l'un ou plusieurs de ses fragments sont protégés par un groupe protecteur approprié, et la réaction consiste à soumettre le précurseur à des 10 conditions appropriées et/ou à le traiter par un ou des agents appropriés, pour provoquer l'élimination de la protection et, ainsi, la formation du composé désiré de formule ( I ) .

Des détails concernant les procédés de la chimie 15 des peptides, et en particulier les groupes protecteurs et activateurs appropriés et les conditions réactionnelles appropriées pour les opérations ci-dessus, peuvent être trouvés dans la littérature suivante qui est donné à titre purement illustratif et aucunement exhaustif ni limitatif : 20 a) Schroder et Luebke, "The Peptides" (Academic Press, 1965)

b) Bellean et Malek, J. Am. Chem. Soc., 90, 165 (1968) ;

c) Tilak, Tetrahedron Letters, 849 (1970) ;

d) Beyerman, Helv. Chim. Acta., 56, 1729 (1973) ;

e) Stewart et Young, "Solid Phase Peptide Synthesis" 25 (W.H. Freeman and Co.) (1969) ;

f) "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), 4ème édition, Vol. 15, "Synthese von Peptiden", Parties 1 et 2 (Georg Thieme Verlag, 1974) ;

g) "The Peptides : Analysis, Synthesis, Biology", E. Gross 30 et J. Meienhofer eds., Vol. 1 à 4 (Academic Press, 1979)

h) "Peptides : Syntheses, Physical Data", W. Voelter et

E. Schmid-Siegmann, Vol. 1 à 6 (Georg Thieme Verlag, 1983)

i) E. Atherton, M.J. Gait, R.C. Sheppard et B.J. Williams, Bioorganic Chem., 1979, J3, 351-370 ;

35 j) R.C. Sheppard, Chemistry in Britain, 1983, 402-414 ;

k) E. Atherton, E: Brown et R.C. Sheppard, J.C.S. Chem. Comm. 1981, 1151-1152 ;

fî

1) T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis",

Wiley, New York, 1981 ;

m) G.C. Barrett (Ed.), "The Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids", 1ère édition, Chapman and Hall, Londres 5 et New York, 1985.

Comme Cela est courant dans la chimie des peptides, différents groupes protecteurs peuvent être utilisés simultanément sur différentes portions d'une molécule pour permettre l'élimination sélective des protections à différents 10 stades réactionnels, selon les réactifs utilisés et les conditions réactionnelles appliquées. Ainsi, par exemple, les groupes protecteurs BOC (t-butoxycarbonyle) et TBDMS (_t-butyldiméthylsilyle) peuvent être éliminés par traitement avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, de préfé-15 rence dans un solvant approprié tel que le méthanol. Le groupe protecteur Z (benzylcarbonyle) peut être éliminé par hydrogénation sur palladium-charbon, de préférence en conditions acides, dans un solvant approprié tel que le méthanol. Lorsqu'il est nécessaire de protéger un groupe carboxyle tel 20 que défini pour les groupes E et Z ci-dessus, il est possible d'y parvenir commodément en formant un ester simple correspondant tel que l'ester de t^-butyle, et l'élimination ultérieure de la protection peut être effectuée par hydrolyse acide.

25 La réaction facultative (i) englobe également le

*

cas où, dans le précurseur du composé de formule (I), R représente un substituant réactif, ou une forme protégée d'un tel substituant, porté par le groupe (X), et la réaction consiste à traiter ce produit avec un ou des agents servant 30 à effectuer la substitution du groupe de formule (VIII).

Dans ce cas, pour la préparation de composés de formule (I) dans lesquels Q est l'hydrogène, le substituant réactif R peut être un groupe hydroxyle et le précurseur amené à réagir avec un composé de formule (IX) :

«

.1

O—, ' ph I / CH

X* - O - C - C | (IX)

I / \ -- N — n

P5o3 ^ 1

Q Q

1 5

dans laquelle Q à Q et B sont comme définis ci-dessus, Ph représente un groupe phényle et X3" est un groupe partant approprié tel que mésyle, et la réaction est commodément exécutée en conditions basiques, et suivie d'une élimination 5 de protection/décyclisation au moyen d'un réactif approprié tel que l'acide trifluoracétique.

En variante, le substituant réactif peut être un groupe de formule (X) :

/°\ ^

Q1 -C-C-C-O-

1 I I

2 3 5 (X)

Q Q Q

/ 1,5

(dans laquelle Q à Q sont comme définis ci-dessus), et le 10 réactif est une aminé appropriée, la réaction étant commodément exécutée par chauffage dans un solvant approprié tel que le dioxanne.

Il est à remarquer qu'au lieu de substituer le groupe de formule VIII sur le cycle ou système cyclique (X) 15 dans le cadre de la réaction facultative (i), sous un aspect de la présente invention, une substitution équivalente peut être faite à n'importe quel stade approprié de tout le déroulement de la synthèse des composés de formule (I) et de leurs sels physiologiquement acceptables. En particulier, 20 cette substitution peut être effectuée en suivant l'un ou l'autre des modes opératoires spécifiés ci-dessus à propos des composés de formules (IX) et (X), mais en utilisant alors, au lieu du précurseur du composé de formule (I) dans lequel R représente un substituant réactif (ou une forme protégée 25 d'un tel substituant), un composé intermédiaire approprié comportant ledit groupe R, lorsque R représente un substituant réactif (ou une forme protégée d'un tel substituant).

y

Des exemples de composés intermédiaires adaptés à cet effet sont ceux définis ci-après par les formules (XI), (XIII), (XV), (XVI), (XIX), (XXI), (XXVII) et (XXIX). Ces modes opératoires peuvent éventuellement nécessiter une ou plu-5 sieurs étapes de protection et/ou d'élimination de protection, comme il convient.

La réaction facultative (i) englobe de plus le cas où un composé de formule (I) dans lequel Z est un ester est formé par réaction du composé correspondant de formule 10 (1) dans lequel Z est un groupe carbamoyle avec l'alcool approprié, en présence d'un catalyseur acide, de préférence du type échangeur d'ions, par exemple Amberlyst 15.

La réaction facultative (i i) peut englober le cas où, dans le composé de formule (I), E et/ou Z sont des 15 groupes carboxyle, et consister à transformer le composé

en un composé correspondant dans lequel E et/ou Z sont des dérivés d'acide carboxylique, par exemple par traitement du composé par un alcool approprié en présence d'un acide convenable tel que l'acide sulfurique.

20 La réaction facultative (ii) peut également en glober le cas où, dans le composé de formule (I), E et/ou Z sont des dérivés d'acide carboxylique, et consister à transformer le composé en un composé correspondant dans lequel E et/ou Z sont des groupes carboxyle, par exemple par hydro-25 lyse, par exemple en conditions basiques, comme en présence d'hydroxyde de sodium.

La réaction facultative (iii) peut consister à faire réagir le composé de formule (I) ainsi formé, avec un acide minéral ou organique.

30 Des sous-classes spécifiques du procédé ci-dessus pour la préparation d'un composé de l'invention ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables selon le mode de préparation des compos.és de formule (I) et de leurs sels physiologiquement acceptables, comprennent les suivantes : 35 (A) Comme sous-classe préférée du cas réactionnel (a) ci-dessus, pour la préparation de composés de formule. (I)

I*

dans lesquels k et m sont tous deux 1, la réaction d'un composé de formule (XI)

R-(X)-R3 (XI)

(dans laquelle R et (X) sont indépendamment comme définis

5 ci-dessus, ou éventuellement, sous leurs formes protégées,

3

et R représente un groupe carboxyle ou un dérivé d'acide carboxylique) avec un composé de formule (XII)

Z Q7 D

111

- (CH2)n - C - „ - ç - Ç - M Y (xil)

l6 'a 11 \

Q Q o E

/r o

(dans laquelle n, D, E , z, Q -Q et -N Y sont indépendam-

v_/

ment comme définis ci-dessus, ou éventuellement sous leurs

4

10 formes protégées, et R représente un groupe de formule

9^9

-NHQ où Q èst tel que défini ci-dessus) ;

(B)Comme sous classe préférée du cas réactionnel (b) ci-dessus, la réaction d'un composé de formule (XIII)

z

I

R - (X) - h - C - R5 (XIII )

U

Q

(dans laquelle R, (X), A, Q et Z sont indépendamment

15 comme définis ci-dessus, ou éventuellement sous leurs

5

formes protégées, et R est tel que défini ci-dessous dans la définition de la formule (XIV)) avec un composé de formule (XIV)

D ••••-.

I

R6 - C — C - N Y

I II (XIV)

8

Q O E

8 /">

(dans laquelle D, E, Q et N^Y sont indépendamment comme définis ci-dessus, ou éventuellement, sous leurs formes

w

5

protégées et l'un de R (dans la formule (XIII) ci-

6 7

dessus) et de' R est un groupe de formule -NHQ et l'autre est un groupe partant) ;

(C) comme sous-classe préférée du cas réactionnel (c) ci-5 dessus, la réaction d'un composé de formule (VI) comme défini ci-dessus, avec un composé de formule (VII) comme défini ci-dessus ;

(D) comme sous-classe préférée facultative (i) ci-dessus, la réduction d'un composé de formule (XV)

z Q7 R7 (XV)

r - (X) - a - c - n - c - c - n g

'6 «8 " ^

t> Q o E

10 dans laquelle R, (X), A, E et Q -Q sont indépendamment tels que définis ci-dessus, ou éventuellement sous leurs

7 ^

formes protégées, et R et N^G sont indépendamment choisis parmi les groupes définis ci-dessus pour D et N Y respec-tivement et leurs formes insaturées, à condition que l'un 15 au moins soit sous une telle forme insaturée ; et

( E) comme autre sous-classe préférée de la réaction facultative (i) ci-dessus, pour la prépration des composés de

6 7 8

formule (i) dans laquelle Q et Q ou Q sont de l'hydi gène, la réduction d'un composé de formule (XVI)

C - N y

Il A

R - (x) - a - r8 - c - n sy

O E

(XVI)

O

20 (dans laquelle R, (X), A, E et N^Y sont indépendamment tels que définis ci-dessus, ou éventuellement sous leurs

* 8

formes protégées, et R est un groupe de formule (XVII)

n

Z D

I I

c = n - c -

(XVII)

o

(dans laquelle Z, D et Q sont tels que définis ci-

dessus) ou un groupe de formule (XVIII)

7 „9 Z O R

- c - N - C -

i (XVIII)

6

Q

G 7

(dans laquelle Z, Q et Q sont tels que définis ci-

9

dessus et R est un analogue du groupe D tel que défini dessus (autre que l'hydrogène) et qui a la même formule que D à la différence qu'il lui manque un atome d'hydro-gène, en sorte qu'il est lié au fragment -NQ -C par une double liaison)) ;

comme autre sous-classe préférée encore de la réaction facultative (i) ci-dessus, pour la prépration de composés de formule (I) dans lesquels Z représente un groupe carboxy ou carbamoyle/ le traitement d'un composé de formule (XIX)

- - «10

| Q7 d

Il ^

r - (x) - a - c - n - c - c - n y (xix)

le la 11 \

Q Q O E

6> 8

(dans laquelle R/ (X)/ A, D/ F, Q -Q et N^Y sont indépendamment tels que définis ci-dessus, ou éventuellement sous

10

leurs formes protégées-, et Q représente un précurseur approprié de carboxy ou de carbamoyle) avec un ou des agents capables de transformer le groupe précurseur de carboxy ou de carbamoyle ën un groupe carbamoyle ;

et éventuellement/ si on le désire, l'exécution d'une ou plusieurs des réactions facultatives (i)-(iii) ci-dessus, ou éventuellement, une ou plusieurs autres de ces réactions facultatives, en tout ordre désiré.

*1

La réaction (A) est commodément, exécutée en utilisant le dicyclohexylcarbodiimide (DCCI) en présence de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) pour supprimer la racé-misation, dans un solvant approprié tel que le chlorure de 5 méthylène ou le diméthylformamide (DMF) à une température réduite# par exemple dans la plage de -15°C à 0°C, ou jusqu'à la température ambiante, comme il convient. Un tel protocole de réaction est désigné ci-après par les conditions "DCCI/HOBT";

10 La réaction (B) est commodément exécutée à la température ambiante ou sous chauffage, comme il convient, dans un solvant approprié tel que le dichlorométhane ou DMF.

La réaction (C) est commodément exécutée dans les conditions DCCI/HOBT, ou par couplage d'anhydride mixte, 15 technique qui est bien connue des spécialistes de la chimie des peptides et qui/ à titre d'exemple/ peut consister à faire réagir le composé intermédiaire acide avec du chloro-formiate d'isobutyle et de la N-méthylmorpholine, puis à faire réagir avec le composé intermédiaire aminé, la réac-20 tion étant commodément exécutée à température réduite, par exemple de -15°C à -25°C, pour minimiser la racémisation.

La réaction (D) est commodément exécutée par hydrogénation sur un catalyseur approprié, tel que du palladium sur charbon, par exemple dans un solvant approprié tel que 25 le méthanol.

Dans la Réaction (D), une classe préférée de composés de formule (XV) sont les composés de formule (XVI)

g dans lesquels R est un groupe de formule (XVIII) dans le-9

quel R représente CI^. Une autre classe préférée de composés 30 de formule (XV) sont ceux dans lesquels -N ^ représente un cycle de formule -n^J • E

■ï

La réaction ( E) est également commodément exécutée par hydrogénation, par exemple par le procédé décrit dans le paragraphe précédent. Il est à remarquer que, dans cette 35 réaction, le composé intermédiaire de formule (XVI) peut

U

%0

. être formé in situ (par exemple par un procédé tel que décrit ci-après) et lorsque dans le composé de formule (XVI),

g le groupe R représente l'hydrogène, le groupe de formule

(XVII) peut éqalement présenter la forme de résonance (XVIIA) Z D

I I

-• CH - N = C - (XVIIA)

5 (dans laquelle D et Z sont indépendamment tels que définis ci-dessus, ou éventuellement sous leurs formes protégées),.

g et lorsque le groupe R a Ta formule (XVIII) dans laquelle 7

Q représente l'hydrogène, le groupe (XVIII) peut présenter la forme de résonance (XVIIIA)

? D

- C - N - C - (XVIIIA)

«e

Q 6

10 (dans laquelle D, Z et Q sont indépendamment tels que définis ci-dessus, ou éventuellement sous leurs formes protégées).

La réaction ( E) peut, par exemple, consister en 1 ' hy-drolyse d'un composé de formule (XIX) dans lequel Q10 représente un groupe cyano. Cette hydrolyse est commodément 15 exécutée par hydrolyse acide, par exemple dans un acide minéral fort approprié tel que l'acide chlorhydrique, dans un solvant approprié tel que le méthanol.

En variante, la réaction (E) peut consister à faire réagir un composé de formule (XIX) dans lequel Q10 est un 20 groupe dérivé de carbonyle approprié avec un ou plusieurs réactifs appropriés capables d'aminer ce dérivé de carbonyle. Ainsi, par exemple, si Q^0 est un groupe carbonyle activé tel qu'un ester ou un chlorure d'acide, le composé de formule (XIX) peut être amené à réagir avec l'ammoniac, de préfé-25 rence en conditions aqueuses. Si le dérivé de carbonyle est le groupe carboxyle, le composé de formule (XIX) peut être traité par un réactif capable de le transformer en un acide activé correspondant en présence de,, ou en étant amené ensuite à réagir avec, un réactif approprié tel que décrit ci-dessus 30 à propos des réactions avec les esters et les chlorures d'acides.

■Le réactif approprié pour effectuer la formation d'un acide activé correspondant peut être 1'oxychlorure de soufre, un halogénure de phosphore tel que.le tri- ou le penta-chlorure de phosphore, un oxyhalogénure de phosphore 5 tel que 11oxychlorure de phosphore, l'anhydride trifluoracé-tique, un chloroformiate d'alkyle (par exemple d'éthyle), ou tout autre agent approprié que reconnaîtra le spécialiste. Une liste de tels réactifs est donnée dans l'ouvrage de Houben-Weyl (référence (f) ci-dessus), Partie 1, page 29. 10 Commodément, la réaction peut être exécutée dans un solvant approprié tel que le toluène, avantageusement en présence d'un catalyseur approprié tel que le diméthylformamide. En variante, la réaction peut être exécutée par réaction avec une base faible ou volatile appropriée telle que l'ammoniac, 15 de préférence sous chauffage. Une telle réaction peut être commodément exécutée aù moyen d'un courant d'ammoniac ou en utilisant de l'ammoniac in situ en présence d'un agent déshydratant.

Dans la réaction (B), ainsi que dans tout le pré-20 sent mémoire, sauf indication contraire expressément mentionnée, le ou n'importe quel groupe partant peut être choisi parmi tous ceux qui sont connus en chimie, comme définis par exemple dans "Advanced Organic Chemistry", de J. March, 3ème édition, 1977, McGraw-Hill, New York, page 187. Ces groupes 25 partants comprennent les groupes halogéno (de préférence chloro ou bromo), mésyle (c'est-à-dire méthanesulfonyloxy), tosyle (c'est-à-dire toluènesulfonyloxy) et triflate (c'est-à-dire trifluorométhanesulfonyloxy).

Il .est à remarquer que lorsqu'un quelconque procédé 30 selon la présente invention n'aboutit pas directement à l'obtention d'un isomère individuel désiré d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables, ce procédé peut comporter une séparation d'isomères, soit du produit final lui-même, soit d'un quelconque composé 35 intermédiaire approprié, à n'importe quel stade commode de la réaction, par exemple en opérant par chromatographie sur colonne.

tv

Dans le procédé (A) ci-dessus, le composé de formule. (XI) peut être préparé suivant le procédé général décrit dans le brevet des E.U.A. N° 3 705 907 susmentionné. Les composés de formule (XII) peuvent être préparés par des procédés sensiblement analogues à ceux décrits dans le brevet européen N° 0 012 401 susmentionné et également dans le brevet européen N° 0 126 9866A1.

Dans le procédé (B), les composés de formule (XIII) dans lesquels, dans la définition de A, k et m sont tous deux 1, peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (XI) tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule (XX)

z

4 ' 11 (XX)

R - (CH.) - C - R 2 n

4 6

(dans laquelle R , n, Z et Q sont indépendamment tels que définis ci-dessus, ou éventuellement sous leurs formes protégées, et/ lorsque dans le composé désiré de formule (XIII),

5 7

R représente un groupe de formule -NHQ , comme défini ci-dessus/ R"^ est alors un analogue protégé du groupe de formule

7

-NHQ et/ lorsque dans le composé désiré de formule (XIII)/

5 11

R représente un groupe partant/ R représente alors un groupe hydroxy protégé/ par exemple un groupe alcoxy tel que t-butoxy) et/ lorsque R^ représente un groupe hydroxy protégé/ en traitant le produit de la réaction avec un ou des agents servant à effectuerla transformation du groupe hydroxy protégé en le groupe partant désiré. Par exemple, lorsque le groupe partant désiré est le groupe mésyle, le produit réactionnel peut être traité avec un halogénure de méthanesulfonyle, tel que le chlorure.

Les composés de formule (XIII) dans lesquels, dans la définition de k, k et m sont tous deux O, peuvent être préparés en faisant un réagir un composé de formule (XXI)

" (XXI)

R - <x) - (CH.) - r"

2 n

ZJ

(dans laquelle R, (X) et n sont indépendamment comme définis ci-dessus ou éventuellement sous leurs formes protégées,

12

et R est un groupe partant approprié) avec un composé de formule (XXII) z

I

HC - R13 q 6 (XXII)

6 11

(dans laquelle Z et Q et'R sont indépendamment comme définis ci-dessus, ou éventuellement sous leurs formes pro-13

tégées, et R représente un groupe amino convenablement protégé) et en traitant le produit réactionnel avec un ou des agents convenant pour éliminer la protection du groupe amino protégé, et lorsque dans le composé désiré de formule (XIII),

5 7 7

R représente un groupe de formule NHQ dans lequel Q est un groupe alkyle en en faisant réagir le produit débarrassé de la protection avec un agent ou des agents alkylants appropriés, et lorsque dans le composé désiré de

5

formule (XIII), R représente un groupe partant, en faisant réagir le produit débarrassé de la protection avec un ou des agents servant à effectuer la transformation du groupe amino en ledit groupe partant. Par exemple, lorsque le groupe amino 13

protégé R est un groupe de formule PhCH=N- (dans lequel Ph représente phényle), celui-ci peut être débarrassé de la protection par traitement avec une base appropriée. Le traitement facultatif du produit débarrassé de la protection pour transformer le groupe amino en un groupe partant peut être effectué, par exemple, suivant le procédé général décrit par E.D. Thorset, Tet. Lett. , , 1982, 2J3, 1875-6.

Les composés de formule (XIII) dans lesquels,

dans la définition de A, k et m sont tous deux 0, peuvent également être préparés suivant l'un quelconque des procédés décrits au chapitre 8 (pages 246 et suiv.) de l'ouvrage de G.C. Barrett (Ed.) (référence (m) ci-dessus).

Les composés de formule (XIV) sont des dipeptides simples ou des dérivés banals de ceux-ci et ils peuvent être préparés par des procédés bien connus des spécialistes.

tif

Dans le procédé (C) / les composés de formule (VI) dans lesquels, dans la définition de A, k et m sont tous deux 1/ peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (XI) comme défini ci-dessus, avec un composé de formule (XXIII) :

z q7 d

R4 - (CH.) - c - N - c - r14 (XXIII)

" U la

Q Q

(dans laquelle R4, n, D, Z et Q^-Q^ sont indépendamment comme définis ci-dessus, ou éventuellement, sous leurs

>xy .14

14

formes protégées et R est un groupe carboxyle protégé)

puis en éliminant la protection du groupe R 10 En variante, les composés de formule (VI) dans lesquels, dans la définition de A, k et m sont tous deux O, peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (XIII) tel que défini ci-dessus et dans lesquels, dans la définition de A, k et m sont tous deux O, avec un composé 15 de formule (XXIV) :

d

6 I

R - C - rh (XXIV)

I

Q8

6 8

(dans laquelle R , D et Q sont indépendamment comme définis

14

ci-dessus, ou sous leurs formes protégées, et R est comme défini ci-dessus), puis en éliminant la protection du groupe R14.

20 Les composés de formule (VII) sont des amirio-acides simples ou des dérivés banals de ceux-ci, et ils peuvent être préparés par des procédés bien connus des spécialistes.

Dans le procédé (D), les composés de formule (XV) dans lesquels, dans la définition de A, m et m sont tous deux 25 1, peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (XI) comme défini ci-dessus, avec un composé de formule (XXV) :

z q7 r7

4 'Il (XXV)

R ~ *C'Vn "C-N-C-C-N C

i6 i" 11 ^

Q q o e

(dans laquelle n, E, R4, R7, Q6~Q8 et N^G sont indépendam-ment comme défini ci-dessus/ ou éventuellement sous leurs formes protégées)/ de préférence dans les conditions DGGI/HCBT ou par couplage d'anhydride mixte;

5 Les composés de formule (XV) dans lesquels, dans la définition de A/ k et m sont tous deux 0/ peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (XIII)

comme défini ci-dessus/ avec un composé de formule (XXVI) :

7

r

6 ' <XXV1>

r - c - c - n g u # "V

q o e

8 6 7 /"n

(dans laquelle E/ Q / R / R et N^G sont indépendamment

20 comme défini ci-dessus/ ou éventuellement sous leurs formes protégées).

Dans le procédé (E)/ les composés de formule (XVI) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (XXVII) :

r15

1

r - (x) - a - c - r16

2 (XXVII)

15 (dans laquelle R/ (X), A et Z sont indépendamment comme défini ci-dessus/ ou éventuellement sous leurs formes protégées/ et soit (i) l'un de R^ et R"^ est un groupe Q6 tel que défini ci-dessus et l'autre est un groupe de formule -NHQ^ tel que défini ci-dessus, soit (ii) R1^ et R16 for-

20 ment ensemble =0) avec un composé de formule (XXVIII) :

.19

r

18

R - C - C -

(XXVIII)

Rl7 O

9

16

(dans laquelle D, E et sont indépendamment comme définis ci-dessus, ou éventuellement sous leurs formes protégées,

et dans le cas (i) visé dans la définition de la formule

17 18 1Q

(XXVII), R et R représentent tous deux =0 et R

5 est.un groupe D, comme défini ci-dessus, ou bien, dans le

18 7

cas (ii), R est un groupe de formule -NHQ , comme défini

17 8

ci-dessus, et soit R est un groupe Q tel que défini

19

ci-dessus et R est un groupe D tel que défini ci-dessus,

17 19 9

soit R et R représentent ensemble un groupe =R tel que

10 défini ci-dessus. De préférence, cette réaction est effectuée dans un solvant non miscible à l'eau tel que le toluène, le benzène ou le chloroforme, en présence d'un catalyseur acide approprié tel que l'acide £-toluènesulfonique).

Dans le procédé (F), les composés de formule

15 (XIX) dans lesquels Q10 représente un groupe cyano, peuvent

être préparés en faisant réagir un composé de formule (XXIX):

R-(X)-A-CHO (XXIX)

(dans laquelle R, (X) et A sont comme définis ci-dessus, ou 20 éventuellement sous leurs formes protégées), avec un composé de formule (V) comme défini ci-dessus, en présence de cyanure d'hydrogène, de préférence formé in situ, par exemple par mélange des corps réactionnels de formules (XXIX) et (V)' en présence d'un cyanure de métal alcalin (tel que 25 le cyanure de sodium ou de potassium) et d'un acide approprié tel que l'acide acétique, de préférence dans un solvant approprié tel que le méthanol. Cette réaction et la préparation des composés intermédiaires de formules (XXIX) et (V) peuvent être effectuées suivant la méthodologie 30 générale décrite dans J. Med. Chem., 1985, 28, 434-442.

Les exemples non limitatifs suivants illustrent plus particulièrement la présente invention. a

tf

Exemple 1

N-(1(S)-carboxy-5-[4-2(S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-lH-indol-2-ylcarboxamido]pentyl)-(S)-alanyl-(S)-proline

(a) 2-benzyloxybenzaldéhyde

5 On agite au reflux pendant 5 heures un m^Jnncjo de 24/5 g de salicylaldéhyde/ 34 g de bromure de benzyle, 15 g de carbonate de potassium anhydre et d'acétone. On chasse le solvant sous vide et partage le résidu entre de l'alcali dilué et de l'éther. On lave à l'eau la phase 10 éthérée/ la déshydrate sur MgSO^ et l'évaporé pour obtenir le produit sous forme d'une huile visqueuse qui cristallise lentement au repos. Le solide ainsi obtenu a un P.F. de 46°C.

(b) Azido-acétate d'éthyle

15 On ajoute 167 g de bromacétate d'éthyle, puis

0/5 g de bromure de tétrabutyl-ammonium à une solution de 78 g d'azoture de sodium dans 200 ml d'eau. On agite éner-giquement le mélange pendant 1 heure, puis l'entraîne à la vapeur. On sépare le produit huileux et le déshydrate 20 sur chlorure de calcium anhydre ; poids obtenu 126 g (97 %).

(c) 4-benzyloxyindole-2-carboxylate de méthyle

On dissout 9/2 g de sodium dans 270 ml de méthanol anhydre et on refroidit la solution à 0°C. On ajoute ensuite un mélange de 42/4 g de 2-benzyloxybenzaldéhyde 25 provenant de l'étape (a) et 51,6 g d'azido-acétate d'éthyle provenant de l'étape (b). Après agitation pendant 5 heures à 0-5°C/ on verse le mélange sur de la glace avec 20 g de chlorure d'ammonium. On extrait le mélange avec 600 ml d'éther. On lave à l'eau la phase organique, la déshydrate 30 sur MgSO^ et l'évaporé sous vide à 25°C. On dissout le solide jaune dans 400 ml de xylène et ajoute goutte à goutte'en deux heures la solution obtenue à 25 ml de xylène au reflux. On chauffe la solution au reflux pendant une heure supplémentaire, puis la laisse reposer pendant une 35 nuit. On obtient 19 g de 4-benzyloxyindole-2-carboxylate de méthyle ; P.F. 193-194°C. Un échantillon recristallisé-dans l'éthanol présente un P.F. de 195,5°C. f\ u.

&

w

'<<■ \

X

(d) 4-hydroxyindole-2-carboxylate de méthyle

On secoue avec de l'hydrogène pendant 1 heure 4,2 g de 4-benzyloxyindole-2-carboxylate de méthyle provenant de l'étape (c) et 0,5 g de palladium à 10 % sur char-5 bon dans 100 ml de méthanol. On retire le catalyseur et évapore le solvant. On recristallise le résidu dans un mélange méthanol/trichloréthylène (charbon) pour obtenir 2,5 g (87 %) de 4-hydroxyindole-2-carboxylate de méthyle sous forme d'aiguilles incolores ; P.F. 192-193°C. 10 (e) 4-(2(S)-oxiranylméthoxy)-lH-indole-2-carboxylate de méthyle

On ajoute une solution de 3,35 g du 4-hydroxy-indole-2-carboxylate de méthyle provenant de l'étape (d) dans 7 ml de DMF à une suspension de 704 mg d'une disper-15 sion hydrùre de sodium-dans'-huile à 60 % dans 10 ml de DMF, et on agite le mélange au bain de glace jusqu'à ce que l'effervescence ait cessé. On ajoute à 0°C une solution de 4,0 g de tôsylate de 2S-glycidyle (J. Org. Chem., 51, 3710 (1986)) dans 7 ml de DMF ; on chauffe le mélange à 20 50°C pendant 3 heures, puis le refroidit et chasse le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice de 10 x.15 cm en utilisant CH2C12 contenant 2 % de MeOH comme éluant ; on recueille des fractions d'environ 100 ml. On rassemble les fractions conte-25 nant le produit et les évapore pour qu'il reste 3,6 g d'un solide blanc que l'on recristallise dans l'isopro-panol. Poids obtenu 2,5 g ; P.F. 141-144°C ; t«]D - +8,75° (1,0, CHCI3).

(f) 4-[2(S)-hydroxy-3-isopropylamino3-lH-indole-2-carbo-30 xylate de méthyle

On chauffe à 50°C pendant 2 heures 0,56 g de 1'époxyde provenant de l'étape (e) dans un mélange de 5 ml de DMF, 5 ml d'isopropylamine et 1 ml d'eau. On chasse les solvant sous vide et agite le résidu avec EtOAc à 5°C pen-35 dant 48 heures. On recueille le produit par filtration ; poids obtenu 278 mg. On tire un supplément de produit de

1

*9

la liqueur-mère par chromatographie sur silice en utilisant

MeOH:CH2Cl2:NH3"880" (90:10:1) ; poids obtenu 300 mg. Le décalage chiral en RMN montre que le produit est composé

pour plus de 93 % d'un seul énantiomère. P.F. 124-125°C ;

5 [a]D = -9,3° (1,0, HCl 1M).

Calculé pour C,^H„„N„0. :

16 22 2 4

C-62,73 ; H-7,24 ; N-9,14 %

Trouvé : C-62,48 ; H-7,41 ; N-9,17 %

(g) 4-[3-(N-t-butoxycarbonyl-N-isopropylamino)-2(S)-hydroxy-10 propoxy]-lH-indole-2-carboxylate de méthyle

On dissout 0,64 g du produit provenant de l'étape

(f) dans 5 ml de DMF anhydre, on ajoute une solution de 0/46 g de pyrocarbonate de di-_t-butyle (Fluka) dans 3 ml de DMF et on agite la solution à la température ambiante

15 pendant 2,5 heures. Une chromatographie sur couche mince (CCM) montre que la réaction est totale (Si02, CHCl^MeOH à 8:1). On évapore le solvant et chromatographie le résidu sur silice en utilisant Un mélange EtOAc:essence(40-60) à 1:2 comme éluant. On rassemble et évapore les fractions 20 contenant le produit et le résidu cristallise dans l'essence. Poids obtenu 0/64 g ; P.F. 87-88°C ; [aJD = +5,31° (1,0, MeOH).

Calculé pour C'21H30N2O6 :

C-62,05 H-7,44 ; N-6,89 %

25 Trouvé : C-62,08 ; H-7,49 ; N-6,77 %

(h) Acide 4-[3-(N-t-butoxycarbonyl-N-isopropylamino)-2(S)-hydroxypropoxy]-lH-indole-2-carboxyligue

On dissout 0/57 g de l'ester provenant de l'étape

(g) dans 6 ml de MeOH et on ajoute 2,1 ml de NaOH 2M ; on 30 chauffe le mélange au reflux sur bain-marie bouillant pendant 30 min/ le refroidit/ le dilue avec 5 ml d'eau et évapore MeOH sous vide. On filtre le résidu aqueux et ajuste le pH à 5 en ajoutant goutte à goutte de l'acide citrique

à 10 %. Après agitation pendant 30 min, on recueille le 35 précipité blanc par filtration, le lave à l'eau et le sèche sous vide sur P2°5* p°ids obtenu 0,42 g ; P.F. 170-172°C (déc.) ; [ot]D = +4,9° (1/0, MeOH).

Calculé pour C2oH28N2°6 :

C-61,21 ; H-7,19 ; N-7,14 %

Trouvé : C-61,34 ; H-6,97 ; N-7,07 % ( t ) O-trlfluoroiiiàUianoaulfoMyl-(R)-lacbato do mdthylo 5 On prépare ce composé suivant la méthodologie décrite par Effenberger et coll., Angew. Chem. Int. Ed., 1983, 95, 50. Ainsi, on ajoute goutte à goutte une solution de 4,16 g de R-lactate de méthyle (Aldrich) et 2 ml de pyridine dans 10 ml de Cï^Cl,^ à une solution sous agitation 10 de 7,86 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique (Aldrich) dans 40 ml de CI^C^ à <0°C. On agite le mélange réactionnel et le laisse se réchauffer jusqu'à environ 10°C en 2 heures. On lave, le mélange avec de l'eau et de la saumure, puis le déshydrate sur MgSO^. On évapore le solvant et chromatogra-15 phie le résidu-sur silice en utilisant CH^C^ comme éluant. On évapore les fractions contenant le produit pour obtenir 8,7 g d'une huile incolore mobile (contenant du solvant). On conserve cette substance au réfrigérateur et l'utilise directement dans l'étape suivante. 20 (j) N-[1(S)-t-butoxycarbony1-5-N-benzyloxycarbonylamino-pentyl]-(S)-alaninate de méthyle

On dissout 3,6 g du produit obtenu à l'étape (i) dans 15 ml de Cï^C^ et l'ajoute goutte à goutte en l'espace d'environ 20 min à une solution de 8,05 g de N-benzyloxy-25 carbonyl-S-lysinate de t_-butyle ( J. Org. Chem. , 28, 1251 (1963)) et 5,6 ml de triéthylamine dans 40 ml de CI^C^ à <-5°C. On agite cette solution à 0°C pendant 1 heure, puis la laisse revenir à la température ambiante. On évapore le solvant ét chromatographie le résidu sur silice en utili-30 sant EtOAc comme éluant. On concentre les fractions contenant le produit pour obtenir une gomme. Poids obtenu 5 g ; spectres de. masse et RMN compatibles avec la structure ; [ct]D = -24,96° (1,0, EtOAc) .

(k) N-t1(S)-t-butoxycarbony1-5-N-benzyloxycarbony1amino-35 pentyl]-(S)-alanine

On dissout 5 g de l'ester provenant de l'étape (j) dans 15 ml de MeOH et on ajoute goutte à goutte une

it solution de 0,66 g de NaOH dans 7 ml d'eau. On agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures, puis le dilue avec de l'eau et chasse MeOH sous vide. On lave 2 fois à l'éther la solution aqueuse résiduelle et l'aci-5 difie en y ajoutant goutte à goutte 16,5 ml de HCl 1M.

On recueille le précipité blanc résultant par filtration, le lave à l'eau et le sèche sur P2°5* p°ids obtenu 3,78 g. On transforme cette substance en son chlorhydrate comme suit : On dissout le solide dans 50 ml de dioxanne tiède ; 10 on filtre et on ajoute 3,47 ml de HCl 3,4M dans le dioxanne ; une huile précipite par addition d'éther. On évapore les solvant, reprend le résidu dans l'eau et élimine le dioxanne résiduel par évaporation. On recueille et sèche le précipité blanc. Poids obtenu 2 g ; on obtient un supplé-15 ment de 1,4 g en lyophilisant la liqueur-mère. P.F. 140-141°C ; [a]p =1-7,5° (1,0, dioxanne).

(1) N-[1(S)-t-butoxycarbonyl-5-N-benzyloxycarbonylamino-pentylj-(S)-alanyl-(S)-prolinate de t-butyle

On dissout 3,4 g de l'acide provenant de l'étape 20 (k) dans 20 ml de DMF et on ajoute 0,46 ml de N-méthylmor-pholine. On refroidit la solution au bain de glace et ajoute 1,06 g de 1-hydroxybenzotriazole, puis 1,79 g de dicyclo-hexylcarbodiimide. On agite le mélange à 0°C pendant 1 heure; puis on ajoute une solution de 1,35 g de S-prolinate de 25 t-butyle (J. Amer. Chem. Soc., 82, 3359 (i960)) dans DMF. On agite le mélange réactionnel à 4°C pendant 18 heures,

puis le filtre et le concentre sous vide. On reprend le résidu dans EtOAc, on filtré et on lave successivement le filtrat avec de l'acide citrique à 5 % (3 fois), NaHC03 à 30 5 % (3 fois) et de la saumure (1 fois), puis le déshydrate sur MgSO^. On chasse le solvant sous vide et chromatographie le résidu sur silice en utilisant EtOAc:MeOH à 99,5:0,5 comme éluant. On rassemble et évapore les fractions contenant le produit. Poids obtenu 2,2 g j [«]D = -57,8° (1,03, 35 CHC1-). U

(V

Vj

32/

(m) N-[1(S)-t-butoxycarbonyl-5-aminopentyl]-(S)-alanyl-(S)-prollnate de t-butyle

On dissout 5,19 g du composé provenant de l'étape (1) dans 50 ml de MeOH sous azote et on ajoute 0,5 g de 5 catalyseur à 10 % de Pd/C. On fait barboter de l'hydrogène dans la suspension sous agitation pendant 2,5 heures, après quoi la CCM indique que la réaction est totale. On. fait barboter de l'azote dans le mélange et enlève le catalyseur par filtration sur Celite. On évapore le filtrat pour 10 qu'il reste 3,6 g du produit sous forme d'une huile incolore. [o]D = -74,4° (1,0/.CHC13).

(n) N-p.(S)-t-butoxycarbonyl-5-[4-(3-(N-t-butoxycarbony1-N-isopropylamino) -2 (S ) -hydroxypropoxy'j-lH-indole-2-carboxamido) pentylQ-(S)-alanyl-(S)-prolinate de t-butyle 15 On dissout 2 g de l'acide indole-carboxylique provenant de l'étape (h) dans 20 ml:de DMF et on refroidit au bain de glace ; on ajoute 0,69 g de 1-hydroxybenzotri-azole, puis une solution de 1,05 g de dicyclohexylcarbodi-imide dans 5 ml de DMF. Après agitation pendant 45 min à 20 0°C/ on ajoute une solution de 2,18 g de 1'aminé provenant de l'étape (i) dans 10 ml de DMF et on agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante. On le filtre ensuite et le concentre sous vide. On reprend le résidu dans EtOAc/ on filtre et on lave successivement le filtrat 25 avec de l'acide citrique à 5 % (3 fois), NaHCO^ à 5 % (3 fois) et de la saumure (1 fois) et le déshydrate sur MgSO^. On chasse le solvant sous vide et chromatographie sur silice les 3/9 g de résidu en utilisant CH2Cl2:MeOH à 92:8 comme éluant. On rassemble et évapore les fractions 30 contenant le produit pour obtenir 2,95 g d'un solide d'un blanc cassé, [a]^ = -46,7° (0,9, MeOH).

Calculé pour C42H67N5°io :

C-62,90 î H-8,42 ; N-8,74 %

Trouvé : C-63/10 ; H-8,49 ; N-8,63 %

33

(o) N-(1(S)-carboxy-5-[4-(2(S)-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy ) -lH-indole-2- ylcarboxamido ] pentyl ) - ( S ) -alanyl-(S)-proline

On dissout 2/9 g du composé provenant de l'étape 5 (n) dans 2 ml d'un mélange acide trifluoracétique: eau : sulfure d'éthyle et de méthyle à 9:1:1 et on agite à la température ambiante pendant une nuit. On évapore les solvants et reprend le résidu dans l'eau/ on lave deux fois à l'éther/ puis ôn lyophilise. On chromatographie le résidu sur une 10 colonne de DE52-cellulose (5 x 50 cm) pré-équilibrée dans NH^HCO^ 0/005M/ pH 8/ et éluée avec 3 1 de NH^HCO^ en gradient linéaire 0/005-0/2M/ pH 8. On surveille les fractions d'éluant par chromatographie liquide à haute pression (CLHP) (Zorbax C8/ 0/2 % de TFA dans MeCN contenant 25 % d'eau). 15 On rassemble les fractions contenant le produit pur et les lyophilise. On élimine les sels par adsorption sur une colonne de Zorbax C18/ lavage à l'eau, puis élution avec MeOH. On évapore l'éluat et dissout le résidu dans l'eau/ filtre la solution résultante et la lyophilise pour qu'il reste 20 le produit désiré sous forme d'un solide blanc floconneux. Poids obtenu 1/75 g ; [<*]D = -30/2° (1/0/ MeOH).

Calculé pour C29H43N5°8*3'2H2° :

C-53,73 ; H-7,70 ; N-10,80 %

Trouvé : C-53/87 ; H-7/75 ; N-10,66 %

25 Exemples 2 et 3

On prépare les composés selon l'invention suivants par une méthode analogue à celle de l'Exemple 1 :

2. Bistrifluoracétate de N-(l(S)-carboxy-5-[5-(2(R/S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)napht-2-ylcarboxamido]-

30 pentyl)-(R/S)-alanyl-(S)-proline.

3.'Bistrifluoracétate de.N-(1(S)-carboxy-5-[8-(2(R/S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)napht-2-ylcarboxamido]-pentyl)-(R/S)-alanyl-(S)-proline.

Les matières de départ et réactifs employés dans 35 la préparation des composés des Exemples 1 à 3 sont disponibles dans le commerce ou peuvent être obtenus par des procédés décrits dans la littérature de la chimie.

itj

10

Formulations Pharmaceutiques

Dans les exemples de formulation suivants, le "composé actif" peut être n'importe quel composé de formule (i) ou un sel physiologiquement acceptable d'un tel composé.

Exemple A : COMPRIME

Composé actif

500

mg

Cellulose microcristalline

100

mg

Polyvinylpyrrolidone

10

mg

Amidon-glycolate de sodium

30

mg

Stéarate de magnésium

5

mg

645

mg

Mélanger le composé actif/ la cellulose microcristalline et 11amidon-glycolate de sodium. Granuler avec 15 la polyvinylpyrrolidone dissoute dans de l'alcool. Mélanger à sec avec le stéarate de magnésium et comprimer (645 mg). Exemple B : CAPSULE

Composé actif 250 mg

Lactose 150 mg

20 Amidon 25 mg

Stéarate de magnésium 5 mg

430 mg

Mélanger le composé actif/ le lactose/ l'amidon et le stéarate de magnésium. En remplir des capsules de 25 gélatine dure.

Exemple C : SUPPOSITOIRE

Composé actif 500 mg

PEG 400 800 mg

PEG 6000 1700 mg

30 3000 mg

Faire fondre le PEG 6000. Y ajouter en mélangeant le PEG 400/ puis le composé actif. Verser dans un moule à suppositoire et laisser durcir.

Exemple D : SOLUTION INJECTABLE POUR I.V. 35 Composé actif 500 mg

Eau pour injections du Codex/ jusqu'à 5,0 ml

N

Dissoudre le composé actif dans environ les neuf dixièmes du volume total d'eau pour injections. Lorsque la dissolution est complète/ porter au volume final avec le reste de l'eau pour injections.

5 En conditions d'asepsie, stériliser la solution par filtration à travers un filtre stérile de qualité pour stérilisation et conditionner la solution dans des ampoules préalablement stérilisées en purgeant les ampoules à l'azote avant et après le remplissage.

10 Exemples Biologiques

(a) Blocage des récepteurs g-adrénergiques in vitro

Dans une étude du blocage des récepteurs 3-adré-nergiques de l'oreillette gauche de cobayes/ un simple blocage compétitif de 1'isoprénaline donne les résultats sui-15 vants :

J2HB

Composé de l'Exemple 1 7/0

Composé de l'Exemple 2 5,4

Composé de l'Exemple 3 5/3

20 (b) Inhibition de ECA in vitro

Dans une étude de l'inhibition de l'enzyme de conversion de 1'angiotensine dans l'iléon de cobayes, l'inhibition en fonction de la dose des réponses contractiles à 1'Angiotensine I donne les résultats suivants : 25 CE,

Composé de l'Exemple 1 Composé de l'Exemple 2 Composé de l'Exemple 3

^50 1, 4nM

13,5nM

10,3nM

?

I*

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé de formule (I) :

   0 q1q3q4 z q7d

   • I I I III

   B-N-C-C-C-0-(X)-A-C-N-C-C-N Y . ,

   l21 l5 l6 l8« U)

   Q CH Q Q Q 0 E

   dans laquelle :

   1 8

   Q et Q à Q sont de l'hydrogène ;

   g

   -CONQ(CH2) -/ où n est 4 et

   A es|j un groupe de formulé •8 est l'hydrogène ;

   B est un groupe isopropyle ;

   E est un groupe carboxyle ;

   Z est un groupe carboxyle ou carbalcoxy en C2_C^ ; 10 D est un groupe méthyle ;

   (X) est un système cyclique naphtyle ou indolyle ; et n-

   -N^Y est un cycle pyrrolidinyle ;

   avec la condition que si (X) est un système cyclique naphtyle, le composé de formule (I) soit :

   15 la N-( 1 ( S)-carboxy-5-[ 5-( 2 (R, S )-hydroxy-3-isopropyl-

   aminopropoxy)napht-2-ylcarboxamido]pentyl)-(R,S)-alanyl-(S)-proline, ou la N- ( 1 ( S ) -carboxy-5- [ 8- ( 2 ( R, S ) -hydroxy-3- isopropyl-aminopropoxy)napht-2-ylcarboxamido]pentyl)-(R,S)-alanyl-(S)-20 proline, ou un hémi-ester (dans lequel Z est un groupe carbo-alcoxy en ■"■'une ou l'autre d'entre elles, et que si (X) est un système cyclique indolyle, le composé de formule (I) soit :

   la N-(1(S)-carboxy-5-[4-(2(S)-hydroxy-3-isopropyl-25 aminopropoxy)-lH-indol-2-ylcarboxamido]pentyl)-(S)-alanyl-(S)-proline, ou un hémi-ester (dans lequel Z est un groupe carbalcoxy en C2~Cg) de celle-ci,

   ou d'un sel physiologiquement acceptable d'un tel composé de formule (I).

   30 2. Composé selon la revendication 1, destiné à

   être utilisé en thérapie médicale.

   *

   3. Composé selon la revendication 1, destiné à être utilisé dans la prophylaxie ou le traitement d'un trouble cardiovasculaire, de 1'hyperaldostéronisme, du glaucome ou de la migraine.

   5 4. Composé selon la revendication 1, destiné à

   ôtre utilisé dans la prophylaxie ou le traitement d'un trouble cardiovasculaire qui est l'hypertension, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde ou la cardiopathie ischémique.

   10 5. Composé selon la revendication 1, destiné à

   ôtre utilisé dans la prophylaxie ou le traitement d'une cardiopathie ischémique qui est l'angine de poitrine.

   6. Composé selon la revendication 1, destiné à être utilisé dans la prophylaxie ou le traitement d'une

   15 maladie ou d'un symptôme pathologique tel que défini dans l'une quelconque des revendications 6 à 8, ce composé étant la N-(1(S)4carboxy-5-[5-(2(R,S)-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)napht-2-ylcarboxamido]pentyl)-(R,S)-alanyl-(S)-proline/ la N- ( 1 ( S )-carboxy-5-[8-(2(R,S)-hydroxy-3-isopropyl 20 aminopropoxy)napht-2-ylcarboxamido]pentyl)-(R,S)-alanyl-(S)-proline ou la N-(1(S)-carboxy-5-[4-(2(S)-hydroxy-3-isopropyl aminopropoxy )-liH-indol-2-ylcarboxami do] pentyl )-( S )-alanyl-(S)-proline/ ou un hémi-ester (dans lequel Z est un groupe carbalcoxy en ^-C^) de l'une quelconque d'entre elles, ou 25 un sel physiologiquement acceptable de l'un quelconque de ces composés.

   7. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 dans la prophylaxie ou le traitement d'une maladie ou d'un symptôme pathologique tel que défini dans l'une

   30 quelconque des revendications 6 à 8.

   8; Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que le composé selon la revendication 1 est la N-(l(S)-carboxy-5-[5-(2(R,S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy )napht-2-ylcarboxamido]pentyl)-(R,S)-alanyl-(S)-35 proline# la N-(l(S)-carboxy-5-[8-(2(R,S)-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy)napht-2-ylcarboxamido]pentyl)-(R,S)-alanyl-(S)-

   H

   proline ou la N-(l(S)-carboxy-5-[4-(2(S)-hydroxy-3-isopro-pylaminopropoxy)-lH-indol-2-ylcarboxamido]pentyl)—(S)— alanyl-(S)-proline/ ou un hémi-ester (dans lequel Z est un groupe carbalcoxy en l'une quelconque d'entre

   5 elles, ou un sel physiologiquement acceptable de l'un quelconque de ces composés.

   9. Formulation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 et un support acceptable pour ce composé. 10 10. Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à coupler la portion arylique (X), ou un quelconque précurseur de celle-ci, la chaîne latérale amino(hydroxy)alcoxylique, ou un quelconque précurseur de celle-ci, et les amino-acides 15 ou dérivés d'amino-acides, ou de quelconques précurseurs de ceux-ci, qui constituent ensemble le composé de formule (I), ou un précurseur de celui-ci, et, si cela est approprié, à transformer le composé précurseur en le composé de formule (I) et, si on le désire, à transformer un quelconque tel 20 composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) et, si on le désire, à transformer un quelconque composé de formule (I) ainsi formé en un de ses sels physiologiquement acceptables.

   (i