MC1883A1 - Derives de tetrahydronaphtalene - Google Patents

Derives de tetrahydronaphtalene

Info

Publication number
MC1883A1
MC1883A1 MC871928A MC1928A MC1883A1 MC 1883 A1 MC1883 A1 MC 1883A1 MC 871928 A MC871928 A MC 871928A MC 1928 A MC1928 A MC 1928A MC 1883 A1 MC1883 A1 MC 1883A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
isopropyl
ethyl
tetrahydro
methyl
methylamino
Prior art date
Application number
MC871928A
Other languages
English (en)
Inventor
Branca Quirico
Jaunin Roland
Peter Marki Hans
Marti Fraenzi
Ramuz Henri
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MC1883A1 publication Critical patent/MC1883A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

\\ 16
ce
MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION
!
formée par la société dite:
F. HOFFMANN-LA ROCHE & CIE Société Anonyme
Bâle (Suisse)
pour:
Dérivés de tétrahydronaphtalène
Priorité d'une demande de brevet déposée en Suisse le 14 Novembre 1986 sous le N° 4565/86
Invention de Quiriço Branca, Roland Jaunin, Hans Peter Mârki,
Frânzi Marti, Henri Ramuz.
Q
-1-
La présente invention concerne des dérivés de tétrahydronaphtalène.. En particulier, elle concerne des dérivés de tétrahydronaphtalène de formule générale
> ? R3
S'\
i ii i\ / \M /v, _ 1
• Ai( 'H"
1
10 où R représente un alcoyle inférieur, R un halogène,
2
R un alcoyle en CLj-C^, R^ un hydroxy, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur carbonyloxy, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur carbonyloxy, alcoyle inférieur amino-carbonyloxy, arylaminocarbonyloxy ou aryl-alcoyle infé-15 rieur aminocarbonyloxy, X représente un alcoylène en Ci-C18 .qui peut être éventuellement interrompu par un 1,4-phénylène ou interrompu ou allongé par un 1,4-cyclohexylène, A représente un 2-imidazolyle di- ou tri-substitué, lié par l'intermédiaire d'un groupe éthy-20 lène, ou un benzimidazolyle, benzimidazolonyle, imida-zo-[4,5-c]pyridinyle, imidazo[4,5-c]pyridinonyle, benzthiazolyle, benzodiazépine-2,5-dion-1-yle ou pyr-rolo[2,1-c][l ,4-]benzodiazépine-5,11-dion-10-yle éventuellement substitués et n représente le nombre 0 ou
25 1,
-2-
sous forme de racémates et d'antipodes optiques, ainsi que leurs N-oxydes et sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
Ces composés sont nouveaux et se caractéri-5 sent par des propriétés pharmacodynamiques intéressantes.
L'invention a pour objet les composés de formule générale I, leurs N-oxydes et sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables en temps que 10 tels et aux fins d'application comme substances actives thérapeutiques, la préparation de ces composés, ainsi.que les médicaments qui les contiennent et la préparation de ces médicaments, et également l'application de composés de formule générale I, de leurs 15 N-oxydes et sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables à la lutte ou à la prévention des maladies ou à l'amélioration de la santé, en particulier dans la lutte ou la prévention de l'angine de poitrine, l'ischémie, des arythmies, de l'hypertension et de 20 l'insuffisance cardiaque.
L'expression "alcoyle inférieur" utilisée dans la présente description - seuls ou en combinaison-représente les radicaux hydrocarbonés saturés à chaîne droite et ramifiés ayant dé 1 à 6, de préférence de 1 25 à 4-, atomes de carbone, comme méthyle, éthyle, n-pro-pyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert.-butyle etc. L'expression "alcoyle en dé
signe de manière analogue les groupes alcoyles dans lesquels le radical alcoyle présente de 1 à 12 atomes 30 de carbone. L'expression "alcoxy inférieur" désigne les groupes alcoyle inférieur éther dans lesquels l'expression "alcoyle inférieur" a la signification ci-dessus. L'expression "halogène" comprend les quatre atomes d'halogène fluor, chlore, brome et iode. L'ex-35 pression "alcoylène en C^-C^q" désigne des radicaux
-3-
saturés à chaîne droite ou ramifiée en à C^g, comme méthylène, éthylène, propylène, méthyléthylène, "butylène, 1,1-diméthylpropylène, pentaméthylène, 1-méthyl-pentaméthylène , hexaméthylène , heptaméth-ylène, undéca-5 méthylène, etc. L'expression "aryle" désigne un phényle éventuellement mono- ou polysubstitué par halogène, trifluorméthyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro ou amino. L'expression "aryle-alcoyle inférieur" désigne des groupes alcoyle inférieur à chaîne droite 10 ou ramifiée dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par des groupes aryle, comme benzyle, phénéthyle etc. Comme exemples de benzimidazo-lyle, benzimidazolonyle, imidazo[4,5-c]pyridinyle, imi-dazo[4,5-c]pyridinonyle, benzthiazolyle, benzodiazépine-15 2,5-dion-1-yle ou pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-5,11-dion-10-yle éventuellement substitués on peut citer 2-benzimidazolyle, 1-méthyl-2-benzimidazolyle, 1-dodécyl-2-benzimidazolyle, benzimidazolonyle, 3-méthyl-benzimidazolonyle, 3-isopropylbenzimidazolonyle, 3-20 butylbenzimidazolonyle, 3-morpholinoéthylbenzimidazolo-nyle, 3-benzylbenzimidazolonyle, 2-pyridylméthylbenzimi-dazolonyle, 2-imidazo[4,5-c]pyridinyle, imidazo[4,5-c]-pyridinonyle, 2-benzthiazolyle, 2,3,4,5-tétrahydro-4-méthylbenzodiazépine-2,5-dion-1-yle, 6-chloro-2,3,11, 25 11a-tétrahydro-pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-5,11-dion-10-yle, 5î6-diméthyl-2-benzimidazolyle, etc. Comme exemples de 2-imidazolyle di- et tri-substitués liés par l'intermédiaire d'un groupe éthylène on peut citer 1-méthyl-4,5-diphényl-2-imidazolyléthyle et 4,5-diphé-30 nyl-2-imidazolyléthyle etc. L'expression "groupe sortant" désigne des groupes connus comme halogène, de préférence chlore ou brome, arylsuifonyloxy, comme par exemple tosyloxy, bromobenzènesuifonyloxy, benzènesulfo-nyloxy ou mésitylènsulfonyloxy, ou alcoylsulfonyloxy, 35 comme par exemple mésyloxy ou trifluorométhylsulfonyloxy.
-4-
L'expression "sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables"' comprend les sels avec des acides inorganiques ou organiques comme les acides chlorhydriques,bromhydriques, nitriques, sulfuriques, 5 phosphorique, citrique, formique, maléïque, acétique, succinique, tartrique, méthanesuifonique, p-toluène-sulfonique, etc. Ces sels peuvent être préparés simplement par n'importe, quel spécialiste en regard de l'état de la technique en tenant compte de la nature du compo-10 sé à transformer"en sel.
On préfère les composés de formule I où R représente un i.sopropyle, R^ représente de préférence un hydroxyde, alcoyle inférieur carbonyloxy, tout particulièrement isobutyryloxy, alcoxy inférieur-alcoyle infé-15 rieur carbonyloxy, tout particulièrement méthoxyacétyloxy, ou alcoyle inférieur aminocarbonyloxy, tout particulièrement butylaminocarbonyloxy, n représente de préférence le nombre 1. En outre, on préfère les composés de for-
mule I dans lesquels R représente un fluor. On préfère
2
20 également les composés de formule I dans lesquels R représente un méthyle. On préfère également les composés • de formule I dans lesquels X représente un alcoylène en Cj-Cr?, tout particulièrement un propylène, butylène, pentaméthylène ou hexaméthylène. A représente de préfé-25 rence un 2-benzimidazolyle, 2-benzthiazolyle, 1-méthyl-2-benzimidazolyle, 1-dodécyl-2-benzimidazolyle, benzimidazolonyle , 2,3,4,5-tétrahydro-4-méthylbenzodiazépin-2,5-dion-1-yle, 6-chloro-2,3,11,11a-tétrahydropyrrolo-[2,1-c][l,4]benzodiazépine-5,11-dion-10-yle ou 1-méthyl-30 4,5-diphényl-2-imidazolyle, tout particulièrement 2-benzimidazolyie ou 2-benzthiazolyle.
D'après ce qui précède, il s'ensuit que l'on préfère tout particulièrement les composés de formule I dans lesquels R représente un isopropyle, R^ un hydro-35 xy, isobutyryloxy, méthoxyacétyloxy ou butylaminocarbo-
-5-
1 2
nyloxy, R un fluor, R un méthyle, X un propylène,
butylène, pentaméthylène ou hexaméthylène, A un 2-
benzimidazolyle ou 2-benzthiazolyle et n le nombre 1.
Les composés de formule I tout particulière-
5 ment préférés sont :
2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]méthylamino]éthyl]-
6-fluoro-1<2,3,4-tétrahydro-1a-isopropyl-2a-naphtyl-
méthoxyacétate,
[1S,2S]-2-[2-[[5-(2-benzthiazolyl)pentyl]méthylamino]-10 éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4~tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate.et
[1S,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]méthylamino]-éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4—tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate.
15 On peut préparer les composés de formule I
sous forme de racémates et d'antipodes optiques, ainsi que leurs N-dxydes et sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de la façon suivante : a) pour préparer les composés de formule I où
20 R^ représente un hydroxy ou alcoyle inférieur et où les autres symboles ont la signification donnée ci-dessus, on fait réagir un composé de formule générale
P R31
25 A:
ï n îv il
• • • • 7
Rl/ N./ z
31
où R représente un hydroxy ou alcoxy inférieur et Z un 30 groupe sortant et R et R ont la signification donnée ci-dessus,
avec une aminé de formule générale
HN-(X) -A [ n III
■ O
35
R2
-6-
2
où R , A, X et n ont la signification donnée ci-dessus, ou b) pour préparer des composés de formule I où
R^ représente un alcoyle inférieur carbonyloxy ou alcoxy 5 inférieur-alcoyl inférieur carbonyloxy et où les autres symboles ont la signification donnée ci-dessus, on fait réagir un composé de formule générale
10
f oh • •
y • • •
^ \ / \.
1 11 l\ / \, ,Vv . la
* S' >«
12"
où R, R , R , A, X et n ont la signification donnée ci-15 dessus,
avec un agent acylant donnant un groupe alcoyle inférieur carbonyle ou alcoxy inférieur-alcoyle inférieur carbonyle, ou c) pour préparer des composés de formule I où 3
20 R^ représente un alcoyle inférieur aminocarbonyloxy, arylaminocarbonyloxy ou aryl-alcoyle inférieur-amino-carbonyloxy et où les autres symboles ont la signification donnée ci-dessus, on fait réagir un composé de formule la ci-dessus avec un isocyanate d'alcoyle infé-25 rieur, d'aryl ou d'aryl-alcoyle inférieur et si on le désire d) on oxyde un composé obtenu pour donner le N-oxyde correspondant et/ou e) on dédouble un racémate obtenu en les anti-30 podes optiques et/ou f) on transforme un composé obtenu en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
On fait réagir un composé de formule II selon des procédés connus avec une aminé de formule III, 35 La réaction est conduite en présence ou en absence d'un
-7-
solvant organique inerte dans les conditions de la réaction à une température comprise entre environ 20° et 150°C, de préférence entre environ 80° et 120°C. Dans cette réaction, on peut citer comme solvants le dimé-5 thylformamide, le diméthylsulfoxyde, les alcools, comme 1'isopropanol ou le tert-butanol, les éthers, comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, les hydrocarbures aromatiques, comme le benzène, le toluène ou le xylène, les hydrocarbures chlorés, comme le chlorure de méthy-10 lène, le tétrachlorure de carbone ou le chlorobenzène, etc. La réaction est conduite de préférence en présence d'un agent liant d'acide, comme d'une aminé tertiaire, comme la triméthylamine, la triéthylamine, 1'éthyldiisopropylamine ou le 1,5-diazabicyclo-15 [4,3T0]non-5-ène, et l'on peut également employer un excès d'aminé de formule III comme agent liant d'acide. Pour des raisons pratiques, on travaille à la pression atmosphérique, bien qu'on puisse appliquer également des pressions supérieures.
20 L'acylation d'un composé de formule la s'ef fectue également selon des procédés connus. Les agents acylants appropriés sont en particulier des dérivés d'acide activés,, comme les halogénures d'acide et les anhydrides d'acide ou les anhydrides d'acide mixtes. La 25 réaction est conduite dans un solvant ou mélange de solvants organiques inertes dans les conditions de la réaction à une température comprise entre environ 0°C et la température de reflux. Comme solvant il faut mentionner en particulier les hydrocarbures aromatiques, 30 comme le benzène, le toluène ou le xylène, les hydrocarbures chlorés, comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, les éthers, comme le diéthyléther, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, etc.
La réaction d'un composé de formule la avec 35 un isocyanate est également conduite selon des procédés
-8-
connus dans un solvant ou mélange de solvants inertes dans les conditions de la réaction à une température • comprise entre environ 50°C et le point d'ébullition du solvant ou mélange de solvant, de préférence entre 5 environ 80 et 120°C, en présence d'un catalyseur,
comme un sel d'étain (II), par exemple le 2-éthylhexa-noate d'étain II. Gomme solvant il faut mentionner en particulier les hydrocarbures aromatiques, comme le . benzène, le toluène ou le xylène, les éthers comme 10 le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, etc.
On peut également transformer un composé obtenu au moyen d'un oxydant, comme le peroxyde d'hydrogène ou un peracide, comme l'acide peracétique ou l'acide perbehzoïque, dans un solvant, comme un alca-15 nol, par exemple le méthanol ou l'éthanol, etc. à une température comprise entre environ 0° et 50°C, de préférence à la température ambiante, en le N-oxyde correspondant.
Les produits de départ de formules II et III 20 sont connus ou peuvent être obtenus par analogie avec la préparation des composés connus. Les schémas I-III ci-dessous, dans lesquels Boc représente un tert.-butoxycarbonyle, Bz un benzyle et Ph un phényle, représentent chacun un procédé de préparation d'un composé 25 de formule III où A représente un hétérocycle lié par 1' intermédiaire d'un atome d'azote ou d'un atome de carbone, ou un 2-imidazolyie di- ou trisubstitué , lié pari' intermédiaire d'un groupe éthylène. En ce qui concerne les conditions réactionnelles exactes, on se reportera 30 à la partie elles exemples.
(
- 9
Schéma I
h2n- (ch2)6-oh
I
BOC-NH-(CH2)gOH
1
Boc-NH-(CH2)6-OSQ2CH3
1
.(?
Boc-NH- (CH-) C-N' VII
/
:•
■\
/
\
/
/
fl
IV
V
VI
Boc-N-(CH2)6-Nx /N-%
3 J \
\ /
VIII
1
9
./ *N
/
\.
'\
/!
\
/
:nh
Illa
' 9
/ \
Boc-N- (CH2)g-Nx 7NH 3 '
\
/
.9
Boc-fc(CH2»6-<
3 /
/
/K-CH3 /
IX
X
ff
Hïï-(CH2>6-<
3 f
\
/
/I-CH3
»
/
Illb
- 10 -
Schéma II
BzO'
?-NH-CH2-«^ ^--COOH XI
1
BzOC-iy-CH2--( ^.-COOH XII -H ^
1
BzOC-N-CH9-«( 3
HN-CH--'(
ôh3 z '
BZOC-N-CH -< >-< Il I XIII
2 -• XV
XIV
ch3 2 X—/ XV V-
Illd
- 11 -
Schéma III
HOOC-CH
/
2 %
A /ph
NPh
• A /Ph
HNOC-CH--î 3 N Ph
* A /ph
HNCH-CH.-v '
2 2 V >•
XN Ph
T 9 Ph
/ \ / a
BzO-C-N-CH»CH„-v * L 2 2 V •
3 XN Ph
XV
XVI
Ille
XVII
BzO-
çh
A /ph
H 2 2 \ /*\ 3 N Ph
XVI11
H.
/
/ \ /
Ph
I
HN-CH0CH0-<
ï«3 2 2 VNh
Illf
-12-
Les composés de formule générale I contiennent au moins un centre d'asymétrie (position 2) et peuvent donc se présenter sous forme d'antipodes optiques ou sous forme de racémates. Les composés de for-5 mule I qui contiennent plus d'un centre d'asymétrie se présentent sous la configuration relative donnée par la formule I. Les racémates de formule I peuvent être dédoublés selon des procédés connus, par exemple par réaction avec un acide optiquement actif et une cristal-10 lisation fractionnée du sel obtenu, en des antipodes optiques.
Les composés de formule I possèdent une action prononcée d'antagonisme du calcium et peuvent donc être utilisés comme médicaments, en particulier pour 15 combattre ou prévenir l'angine de poitrine, l'ischémie, les arythmies, l'hypertension et l'insuffisance cardiaque.
L'action d'antagonisme du calcium ainsi que les propriétés d'abaissement de la tension artérielle 20 des composés selon l'invention peuvent être mis en évidence dans les expériences décrites ci-dessous.
3
A. Déterminations de la liaison du H-desméthoxyvera-pamil
La détermination est conduite sur des membranes 25 partiellement purifiées de coeur de cobaye. Le mélangé réactionnel (0,3 ml) se compose de?0,2-0,8 mg de pro-téine membranaire, 2,5 nM de H-desméthoxyverapamil et de différentès concentrations des substances expérimentales. L'incubation dure 120 minutes à 37°C et est 30 arrêtée par une dilution avec le tampon d'incubation; on procède ensuite à une filtration. On mesure la radioactivité liée au filtre avec un compteur à scintillations. La liaison spécifique (c'est-à-dire liée aux récepteurs) est définie comme étant la différence entre 35 la radioactivité totale et la radioactivité liée de
-13-
façon non spécifique. La liaison non spécifique est déterminée en présence d'un excès de verapamil non •radioactif (lOyuM).
L'efficacité (puissance) d'un composé dans 5 cette expérience est définie par la valeur de CI^q. La CI^q est la concentration de substance (en moles par litre) qui provoque une inhibition demi-maximale de la liaison spécifique de H-desméthoxyverapamil. Cette valeur-est extrapolée à partir d'une courbe concentrait) tion-liaison.
B. Coeur de cobaye sous perfusion isolée selon Langendorff :
On anesthésie des cobayes faisant environ 400 g avec de l'uréthane (1 g par kg i.p.), et on pré-15 lève rapidement le coeur. On introduit une canule dans l'aorte, et on effectue une perfusion rétrograde du coeur avec une solution de Krebs-Henseleit modifiée de composition suivante en mM : NaCl 114,7, KC1 4,7, MgSO^ 1,2, KHgPO^ 1,5, NaHCOj 25, CaCl2 2,5 et glu-20 cose 11,1. On fait passer dans la solution du gaz oxy-carbone (mélange de 95 % d'oxygène et 5 % de dioxyde de carbone) à pH 7,3 et à une température de 37°C. On maintient constante la pression de perfusion à une valeur de 90 cm HgO (8,83 kPa). On introduit un trans-25 cripteur de pression de type cathéter à micro embout de Miller (FC-350) dans le ventricule gauche du coeur pour mesurer la pressi-on ventriculaire gauche. On rassemble tout le flux artériel coronaire dans un entonnoir et on mesure avec un débitmètre électromagnétique. Tous les 30 paramètres de mesure sont tracés sur un appareil d'enregistrement (Gould, modèle 2800). Au bout d'une adaptation de 45 minutes l'expérience commence. On perfuse des substances avec une vitesse de 1 % du débit coronaire total. On obtient une courbe concentration-action —*10 —6
35 complète (10~ à 10" M) pour chaque substance. Les deux
-14-
paramètres de mesure les plus importants sont : (1) CBF : Conary Blood Flow (en ml/min) —la vitesse du flux sanguin à travers les artères coronaires et (2) dp/dt : Rate of increase in left ventricular 5 pressure en mmHg/sec) - la vitesse d'accroissement de la pression ventriculaire gauche, comme mesure de la forte contractilité du coeur; cette valeur est indiquée comme pourcentage de modification maximale de .la valeur de départ (A %) par dose administrée. 10 C. Paramètres hémodynamiques sur le chien narcosé : Les quatre paramètres de mesure les plus importants (avec les unités de mesure respectives) des expériences hémodynamiques sont les suivants :
(1) CBI1 : Coronary Blood Tlow (en ml/min) - la vitesse 15 du flux sanguin à travers les artères coronaires
(2) HR : Heart Rate (en battement par minute) - la fréquence cardiaque; (5) BP : Blood Pressure (en mm Hg) - la tension artérielle; et (4) dp/dt : Rate of increase in left ventricular pressure (en mmHg/sec) -
20 la vitesse d'accroissement de la pression ventriculaire gauche, comme mesure de la forte contractilité du coeur. Les valeurs sont indiquées en pourcentage de modification maximale de la valeur de départ (A %) par dose administrée.
25 On obtient ainsi non seulement une image d'ensemble de l'action de la substance, mais également une évaluation de sa sélectivité potentielle envers une partie déterminée du système circulatoire dans tout l'organisme. Après administration d'un anesthé-30 sique, on effectue une incubation chez le chien et on le fait respirer artificiellement. On mesure heure par heure le pH sanguin, la pCÛ2, la p©2 et l'hémoglobine avec un analyseur sang-gaz. On mesure la tension artérielle (systolique et diastolique) avec une sonde dans 35 l'aorte abdominale. On prend la fréquence cardiaque
-15-
avec un tachymètre qui est déclenché par le pouls artériel. Pour les autres mesures il faut tout d'abord dégager le coeur pour pouvoir insérer une sonde dans le ventricule gauche pour les mesures de pression 5 (dp/dt). On mesure le flux sanguin coronarien avec une sonde de débit dans l'artère coronarienne gauche (descendante).
Les résultats obtenus dans ces expériences sont rassemblés dans le tableau suivant :
TABLEAU
Compose
;
A
B
C
Cl '50
CBF
dp/dt
CBF
HR
BP
dp/dt dope
[M]
IC_ 50
[H]
A %
A %
A t
A l
A %
mg/kg i.v.
A
1,3» 10"7
-8
4,7*10
250
86
- 7
-22
25
0,3
B
6,3»10"7
-8
5,0*10
216
36
0
- 6
8
0,3
c
2,1*10~7
1,7-10-8
192
62
- 9
-16
15
0,3
D
-8
3,2-10
1,1*io"9
162
22
-25
-21
6
0,03
E
1,0»10~6
1,0*io"5
164
57
0
- 8
10
1
F
-8
3,4*10
-8
2,8*10
130
46
- 2
- 3
4
0,3
G
1,5*10~7
-9,
1,8*10
237
96
-15
-20
11
0,3
H
-8
2,8-10
-9
2,4*10
222
146
-41
-28
25
0,3
I
O •
o
1
-8
2,2*10
124
82
- 9
-14
18
0,3
-16-
A = [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]méthyl-amino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-iso-propyl-2-naphtylméthoxyacétate B = [1S ,2S] -2-[2-[[7-(2-benzimidazolyl)heptyl]méthyl-5 amino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopro-
pyl-2-naphta1ino1 C » [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-[2-[méthyl-[5-(1-niéthyl-2-benzimidazolyl)pentyl]-amino]éthyl]-2-naphtylbutylcarbamate 10 D » [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-[2-[méthyl-[6-(2-oxo-1-bénzimidazolinyl)hexyl]amino] éthyl] -2-naphtylméthoxyacétate E = [1S,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]méthyl-N-oxido amino]é thyl]-6-fluo ro-1,2,3,4-t étrahyd ro-1-15 isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate
F = [lS,2S]-2-[2-[[7-(1-dodécyl-2-benzimidazolyl)hep-tyl]mé thylamino]é thy 1 ]-6-fluo ro-1,2,3,4-1é trahydro-1-isopropyl-2-*naphtylméthoxyacétate G = [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4~tétrahydro-1-isopropyl-2-20 [2-[[3-(1-méthyl-4,5-diphénylimidazol-2-yl)propyl]-
méthylamino]éthyl]-2-naphtylméthoxyacétate H = [lS_,2S]-2-[2-[[5-(2-benzthiazolyl)pentyl]méthyl-amino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopro-pyl-2-naphtylméthoxyacétate 25 I = [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropy1-2-
[2—[[4-[(2-benzimidazolyl)méthyl]benzyl]méthylamino] éthyl]-2-naphtylméthoxyacétate
Les composés de formule I peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de prépa-30 rations pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, comprimés enrobés, dragées, capsules de gélatine dure et molle, solutions, émulsions ou suspensions. Cependant, l'administration 35 peut également s'effectuer par voie rectale, par
-17-
exemple sous forme de suppositoires ou parentérale par exemple sous forme de solutions injectables.
Pour préparer les comprimés, comprimés enrobés, dragées et capsules de gélatine dures on peut 5 employer les composés de formule I avec des excipients inorganiques ou organiques pharmaceutiquement inertes. Comme excipients de ce genre on peut utiliser par exemple pour les comprimés, dragées et capsules de gélatine dure, le lactose, l'amidon de maïs ou ses déri-10 vés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc.
Pour les capsules de gélatine molle on peut utiliser comme excipients par exemple les huiles végétales, les cires, les graisses, les polyols semi-solides et' liquides, etc.
15 Pour préparer les solutions et sirops on peut utiliser comme excipients par exemple l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc.
Pour les solutions injectables, on peut utiliser comme excipient par exemple l'eau, les alcools, les 20 polyols, la glycérine, les huiles végétales etc.
Pour les suppositoires on peut utiliser comme excipients par exemple lès huiles naturelles ou durcies, les cires, les matières grasses, les polyols, semi-liquides ou liquides, etc.
25 Les préparations pharmaceutiques peuvent en outre contenir encore des agents de conservation, des agents solubilisants, des agents de stabilisation, des agents mouillants, des émulsifiants, des édulcorants, des colorants, des parfums, des sels pour modifier la 30 pression osmotique, des tampons, des agents d'enrobage ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir encore d'autres substances thérapeutiquement utiles.
Selon l'invention, on peut utiliser les composés de formule I dans la lutte ou la prévention de 35 l'angine de poitrine, l'ischémie, les arythmies, l'hy
-18-
pertension., l'insuffisance cardiaque, La posologie peut varier dans de larges limites et doit naturelle-• ment être administrée dans chaque cas aux circonstances individuelles. En général, on peut appliquer 5 en cas d'administration orale, une dose quotidienne d'environ 25 à 150 mg d'un composé de formule générale I, la limite supérieure indiquée ci-dessus pouvant également être dépassée si cela se révélait indiqué .
Les exemples suivants doivent préciser l'in-10 vention sans cependant la limiter en aucune manière.
Toutes les températures sont données en degrés Celsius.
Exemple 1
On chauffe pendant 30 minutes à 120° un mélange de 5,4- g (28,7 idM) de 2-[3-(méthylamino)propyl]-15 benzimidazole, 11,4- g (28,7 mM) de 2-(6-fluoro-1,2,3,4— tétrahydro-2-hydroxy-1a-isopropyl-2(3-naphtyl)éthyl-p-toluènesulfonate et 3,74- g (28,7 nM) de base de Hùnig. On verse ensuite le mélange dans l'eau glacée, et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Après séchage 20 de la phase organique sur sulfate de magnésium on fait évaporer le solvant et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange 6:1 de chlorure de méthylène et de méthanol'comme éluant. On obtient alors 6,2 g (4-9 %) de [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)-25 propyljméthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4—tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtalinol, [a]^8^ = +4-1,2° (c = 0,8 méthanol).
Le 2-[3-(méthylamino)propyl]benzimidazole utilisé comme produit de départ a été préparé comme 30 suit :
On dissout 22,8 g (91 mM) d'acide 4—[1-(benzyloxy)-N-méthylformamido] butyrique dans 200 ml de tétrahydrofuranne. On refroidit le mélange, et on ajoute goutte à goutte 13 ml (128 mM) de triéthylamine 35 et 12 ml (91,5 niM) de chloroformiate isobutyle à -15°-
-19-
u bout de 2 heures et demie on ajoute 10,3 S (95 mM) d'o-phénylènediamine dans 85 ml de tétrahydrofuranne à •-10° pendant 30 minutes. Après avoir agité pendant une heure à la température ambiante, on fait évaporer le 5 solvant sous pression réduite. On ajoute alors de l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de sel de cuisine. Après séchage sur sulfate de magné-10 sium, et évaporation du solvant on obtient 27,05 g d'un produit brut que l'on chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient alors 20,1 g (71 %) de benzyl[3-[(2-aminophényl)carba-moyl]propyl]méthylcarbamate.
15 SM : M+ 34-1.
On dissout 20,1 g (59 mM) de benzyl[3-[(2-aminophényl)carbamoyl]propyl]méthylcarbamate dans 4-50 ml de toluène et on mélange avec 7 g (37 mM) d'acide p-toluène sulfonique. On chauffe ensuite le mélan-20 ge réactionnel au reflux pendant 2 heures, tout en éliminant l'eau formée dû mélange réactionnel à l'aide d'un séparateur approprié. Après concentration et dissolution du résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave deux fois avec une solution aqueuse saturée de bicarbo-25 nate de sodium et deux fois avec une solution aqueuse saturée de sel de cuisine. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on concentre. La chromato-graphie du produit brut sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant donne 11 g (5-8 %) de ben-30 zyl [3-(2-benzimidazolyl)propyl]méthylcarbamate, Pf 83-86°.
On réduit 11,0 g (34- mM) de benzyl [3-(2-benzimidazolyl)propyl]méthylcarbamate dans 150 ml de méthanol en présence de 2,5 g de palladium sur charbon 35 (à 5 %) comme catalyseur avec de l'hydrogène. On ob
-20-
tient alors 5,4-5 g (85 %) de 2-[3-(méthylamino)propyl]-benzimidazole, Pf 134—136°.
Exemple 2
On dissout 6,2 g (14-,6 mM) de [lS,2S]-2-[2-5 [ [3—(2-benzimidazolyl)propyl]méthylamino]éthyl] -6-fluoro-1,2,3,4—tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtalinol dans 50 ml de chloroforme. On ajoute alors à 0° 2,5 ml (15 mM) de N-éthyldiisopropylamine et 5 ml (55 mM) de chlorure de méthoxyacétyle. On agite le mé-10 lange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante puis on le mélange avec 100 ml de lessive de soude IN et on extrait avec du chloroforme. Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant on chromatographie le résidu sur gel de silice 15 avec un mélange 6:1 de chlorure de méthylène et méthanol. On obtient alors 6,2 g d'une huile que l'on dissout dans 30 ml d'éthanol et qu'on mélange avec 15 ml d'éther saturé avec de l'acide chlorhydrique. On concentre alors le mélange réactionnel, et on cristallise 20 le résidu à partir de l'éthanol/diéthyléther. On obtient alors 5,4- g (65 %) de dichlorhydrate de [1S,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4—tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtyl-méthoxyacétate, Pf 128°.
25 Exemple 3
On chauffe pendant 30 minutes à 100° un mélange de 4-,2 g (10,35 mM) de 2-(6-fluoro-1,2,3,4— tétrahydro-2-hydroxy-1a-isopropyl-2(3-naphtyl)éthyl-p-toluènesulfonate et 4-,5 g (20,7 mM) de 2-[5-(méthyl-30 amino)pentyl]benzimidazole. On ajoute alors tout d'abord 100 ml de chloroforme, puis après refroidissement, 100 ml d'éther et enfin 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1IT. Après avoir agité pendant 30 minutes le mélange réactionnel, on le rend basique avec de la les-35 sive de soude aqueuse concentrée, et on sépare par dé
-21-
cantation la phase organique, on sèche et on concentre. Après chromatographie sur gel de silice avec un mélange 6:1 de chlorure de méthylène et méthanol on obtient 2,7 S (58,2 °/o) de [lS,2S]-2-[2-[[5-(2-benzimidazolyl)-5 pentyl]méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4—tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtalinol, [a]2gg = +36,8° (c = 0,25; méthanol).
Exemple 4-
On chauffe tout en agitant à 70° 6 g (13,2. 10 mM) de [lS,2S]-2-[2-[[5 -(2-benzimidazolyl)p entyl]-méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4—tétrahydro-1-isopropyl-2-napht a linol, 20 ml d'anhydride de l'acide mSthoxy ace tique et 1,05 g (13,3 mM) de pyridine. Au bout de deux heures on refroidit et on mélange avec 15 500 ml de lessive de soude 3N et 500 ml de chlorure de ■méthylène et on agite fortement. On sèche la phase organique au sulfate de magnésium et on concentre. On dissout le résidu en éthanol et on mélange avec 16 ml d'éther saturé avec de l'acide chlorhydrique. Après 20 concentration et cristallisation à partir de l'éthanol/ éther on obtient 6,2 g (78,5 °/°) de dichlorhydrate de [1S,2S]-2-[2-[[5-(2-benzimidazolyl)pentyl]méthylamino] é thyl]-6-fluoro-1,2,3,4—tétrahyd ro-1-is opropyl-2-naphtylméthoxyacétate, Pf 196-198°. 25 Exemple 5
De manière analogue à ce qui est décrit dans les. exemples 1 et 3 on a préparé les composés suivants:
- En partant du 2-(6-fluoro-1,2,3,4—tétrahydro-2-hydroxy-1à-i^opropyl-26-naphtyl)éthyl-p-toluène-
30 sulfonate et du 2-[ 4—(méthylamino)butyl]benzimidazole le [lS,2S]-2-[2-[[4—(2-benzimidazolyl)butyl]méthylami-no] éthyl] -6-f luoro-1,2,3,4—té trahydro-1 -isopropyl-2.-naphtalinol, SM : M+ 4-37;
- En partant du 2-(6-fluoro-1,2,3,4—tétrahydro-2-35 hydroxy-1a-isopropyl-23-naphtyl)éthyl-p-toluène-
-22-
sulfonate et du 2-[7-(méthylamino)heptyl]benzimidazole le dichlorhydrate de [1S,2S]-2-[2-[[7-(2-benzimidazo-
lyl)heptyl]méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétra-
pn hydro-1-isopropyl-2-naphtalinol, C06]^^ = +32,9° (c = 5 1%; méthanol);
- en partant du 2-(6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1a-isopropy1-26-naphty1)é t hy1-p-t oluène-sulfonate et du 2-[11-(méthylamino)undécyl]benzimida-zole le [1S,2S]-2-[2-[[11 -(2-benzimidazolyl)undécyl]-
10 méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-iso-propyl-2-naphtalinol;
- en partant du 2-(6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1a-isopropyl-28-naphty1)é thyl-p-toluène-sulfonate et du 5,6-diméthyl-2-[7-(méthylamino)heptyl]-
15 benzimidazol,e le [ 1S,2S]-2-[2-[[ 7-(5,6-dimé thyl-2-benzimidazolyl )heptyl]mé thylamino] éthyl] -6-fluoro-1,2,3,
PO
4-tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtalinol, [a]^gg = +33,6° (c = 0,5 %; méthanol);
- en partant du 2-(fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-20 1a-isopropyl-2(3-naphtyl)éthyl-p-toluènesulfonate et du
2-[5-(dodécylamino)pentyl]benzimidazole le [lS,2S]-2-[2-[[5-(2-benzimidazolyl)pentyl]dodécylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtalinol, SM : M+ 606 ;
25 - en partant du 2-(6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-
hydroxy-1a-isopropyl-2(3-naphtyl)éthyl-p-toluène-sulfo-nate et de la 2-[7-(méthylamino)heptyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine le [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-[2-[[7-(1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-30 heptyl]méthylamino]éthyl]-2-naphtalinol, SM : M+ 480.
On a préparé les dérivés de benzimidazole utilisés comme produits de départ de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1.
-23-
i Exemple 6
De manière analogue à ce qui est décrit dans les exemples 2 et 4 on a préparé par méthoxyacéty-lation des dérivés hydroxy correspondants les composés 5 suivants :
- Dichlorhydrate de [lS,2S]-2-[2-[[4-(2-benzimidazolyl) butyl]méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4—'tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate,
[a]^gg = +28,6° (c = 1 %; méthanol); 10 - Dichlorhydrate de [1S,2S]-2-[2-[[7-(2-benzimidazolyl) hep tyl] méthylamino] éthyl] -6-f luoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate,
[a]|g^ = +25,4° (c = 1 %; méthanol);
- Dichlorhydrate de [lS,2S]-2-[2-[[H-(2-benzimidazolyl) 15 undécyl]méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1 -isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate ,
[a]^gg = +23,7° (c = 1 %; méthanol);
- Chlorhydrate de [lS,2S]-2-[2-[[7-(5,6-diméthyl-2-benzimidazolyl)heptyl]méthylamino]éthyl]-6-fluoro-
20 1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtylméthoxyacé-tate, (1:1,85), = +^,5° (c = 1 %; méthanol);
- Dichlorhydrate de [lS,2S]-2-[2-[[5-(2-benzimidazolyl) pentyl]dodécylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétra-hydro-1-isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate,
25 [a]^gcj = +22,0° (c = 0,25 méthanol);
- Dichlorhydrate de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-[2-[[7-(lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-heptyl]méthylamino]éthyl]-2-naphtylméthoxyacétate,
Pf 112-115°.
30 Exemple 7
On agite pendant 2 heures et demie à 120° 0,79 g (3,8 mM) de 2-[3-(méthylamino)propyl]benzthia-zole. 1,54 g (3,8 mM) de 2-(6-fluoro-1,2,3,4-tétra-hydro-2-hydroxy-1a-isopropyl-28-naphtyl)éthyl-35 p-toluènesulfonate et 0,49 g (3,8 mM) de base de Hiinig.
-24-
Après refroidissement et dissolution du précipité avec un peu de chlorure de méthylène on chromatographie la •solution réactionnelle sur gel de silice avec un mélange 12:1 de chloçure de méthylène et de méthanol.
5 On obtient alors 1,12 g (76 %) de [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzthiazolyl)propyl]méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtalinol, SM : M+ 440.
De manière analogue à ce qui est décrit ci-10 dessus, on a préparé les composés suivants :
- en partant du 2-(6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1a-isopropyl-23-naphtyl)éthyl-p-toluène-sulfonate et du 2-[5-(méthylamino)pentyl]benzthiazole le [1S,2S]-2-[2-[[5-(2-benzthiazolyl)pentyl]méthyl-
15 amino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtalinol, SM : M+ 468 ;
- en partant du 2-(6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1a-isopropyl-28-naphtyl)éthyl-p-toluène-sulfonate et du 2-[7-(méthylamino)heptyl]benzthiazole
20 le [lS,2S]-2-[2-[[7-(2-benzthiazolyl)heptyl]méthyl-amino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-is opropyl-2-naphtalinol, SM : M+ 496.
On a préparé le 2-[3-(méthylamino)propyl]-benzthiazole utilisé comme produit de départ comme 25 suit :
On dissout 5,0 g (19,9 mM) d'acide 4-[l-0>enzyloxy)-N-méthylformamido]butyrique dans 175 ml de tétrahydrofuranne. A la solution refroidie à -20° on ajoute 2,95 ml (2,1 g; 24 mM) de triéthylamine et 30 2,95 ml (22 mM) d'isobutylester de l'acide chlorofor-mique. On agite alors le mélange réactionnel pendant 1 heure à cette température. On ajoute alors 2,45 g (19,6 mM) 2-aminothiophénol et on agite le mélange réactionnel pendant 20 heures à la température ambiante. 35 On ajoute alors 250 ml d'eau et on extrait avec de
-25-
1'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sous sulfate de magnésium et on concentre à pression réduite. Après chromatographie sur gel de silice, en utilisant un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'he-5 xane on obtient 1,7 g (25,1 %) de benzyl[3-(2-benz-thiazolyl)propyl]méthylcarbamate sous forme d'huile, SM : M+ 34-0.
On dissout 1,7 g (4-,99 mM) de benzyl[3-(2-benzthiazolyl)propylméthylcarbamate dans de l'acide 10 bromhydrique à 40 % dans l'acide acétique à 0° et on agite pendant 20 heures à la température ambiante. On ajoute alors 60 ml d'éther, et au bout d'une heure et demie on sépare par filtration le précipité formé.
Après lavage du précipité cristallin avec de l'éther 15 et séchage on obtient.1,71 g (93,1 %) de dibromhydrate de 2-[3-(méthylamino)propyl]benzthiazole, Pf 196-197°•
De manière analogue à ce qui est décrit ci-dessus on a préparé les composés suivants : - 2-[5-(méthylamino)pentyl benzthiazole, SM : M+ 234-; 20 - 2-[7-&éthylamino)heptyl benzthiazole, SM : M+ 262.
Exemple 8
On dissout 1,12 g (2,54- mM) de [1S,2S]-2-[2-[[3-(2-benzthiàzolyl)propyl]méthylamino]éthyl]-6-f luoro-1,2,3,4~tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtalinol 25 dans 0,2 g de pyridine. On ajoute alors 5 ml d'anhydride de l'acide méthoxyacétique. On chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures à 60°. On ajoute alors 100 ml de lessive de soude 1N à 0° et on extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche la phase orga-30 nique avec du sulfate de magnésium, on filtre et on concentre à pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant un mélange 30:1 de chlorure de méthylène et méthanol. On obtient alors 0,9 g d'un produit huileux que l'on dissout dans l'a-35 cétate d'éthyle et qu'on mélange avec 2 ml d'éther
(
-26-
saturé avec de l'acide chlorhydrique. Après concentration à 20 ml on ajoute 40 ml d'éther et on agite le mélange réactionnel pendant 1 heure. On sépare par fil-tration le précipité et. on sèche. On obtient alors 5 0,9 g (64,5 %) de dichlorhydrate de [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzthiazolyl)propyl]méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate, Pf 130-134°.
De manière analogue à ce qui est décrit ci-10 dessus on a préparé par méthoxyacétylation des dérivés hydroxy correspondants les composés suivants :
- chlorhydrate de [lS,2S]-2-[2-[[5-(2-benzthiazolyl)-pentyl]méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate (5:8),
15 ta]^89 = +27,4° (c =0,5 %; méthanol);
- chlorhydrate de [lS,2S]-2-[2-[[7-(2-benzthiazolyl)~ heptyl]méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétra-hydro-1-isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate (4:5);
[a]^Q9 = +25,8° (c = 1 %; méthanol). 20 Exemple 9
De manière analogue à ce qui est décrit dans les exemples 1 et 4, on a préparé en partant de l'acide (S)-6-[l-(benzyloxy)-N-méthylformamido]heptanoïque via le [1S,2S]-2-[2-[[(S)-5-(2-benzimidazolyl)-1-méthyl-25 pentyl]méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-
1-isopropyl-2-naphtalinol le dichlorhydrate de [1S,2S]-
2-[2-[[(S)-5-(2-benzimidazolyl)-1-méthylpentyl]-méthylamino] éthyl] -6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-
On naphtylméthoxyacétate, [a]^g^ = +20,0° (c = 0,7 %; 30 méthanol).
On a préparé l'acide (S)-6-[l-(benzyloxy)-N-méthylformamido]heptanoïque utilisé comme produit de départ comme suit :
On dissout 200 g (1,39 mole) d'acide 6-oxo-35 heptanoïque dans 1,2 1 de chlorure de méthylène. A -20°
-27-
on ajoute 14 ml d'acide sulfurique concentré. On condense alors à -40° 0,6 1 (6,3 moles) d'isobutylène et on le distille dans les vases à réaction. On fait alors réagir le mélange réactionnel pendant 6 jours 5 à la température ambiante avec reflux du réactif. En agitant, on ajoute alors un litre de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et 10 on concentre à pression réduite. On obtient alors
268,0 g (1,338 mole; 96,4 %) de tert.-butyl-6-oxohepta-noate, que l'on chauffe avec 162,1 g (1,338 mole) de (S)-(-)-1-phényléthylamine et 5,8 g (30,5 mM) d'acide p-toluènesulfonique dans 1,9 1 de toluène avec sépara-15 tion d'eau simultanée pendant 12 heures au reflux.
Après'concentration du mélange réactionnel on obtient 395,5 S 0,3 mole; 97,4 %) de tert.-butyl-(E/Z)-6-[[ (E)-Oi-méthylbenzyl]imino]heptanoate qu'on dissout dans 7 litres de méthanol. On ajoute alors 43 g de 20 nickel de Raney et on hydrogène à 10 bars pendant
24 heures. On filtre ensuite et on concentre le solvant. On dissout les 378,5 g d'huile obtenue dans 1,1 litre d'acétate d'éthyle et on mélange à 0° avec 130 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 10N. Après 25 avoir agité pendant une heure à 0° on sépare par fil-tration les cristaux formés et on sèche. En recris-talisant trois fois les 282 g de cristaux obtenus à partir de l'acétate d'éthyle on obtient 127,7 g (38,9 %) de chlorhydrate de tert.-butyl-(S)-6-[[(S)-30 tt-méthylbenzyl]amino]hexanoate, Pf 154-156°.
On dissout 160 g (0,648 mole) du chlorhydrate ci-dessus dans 2,4 litres d'éthanol et on hydrogène en présence de 20 g de palladium sur charbon (à 5 W à 10 bars. Après filtration du catalyseur, on concentre 35 le solvant, et on cristallise le résidu à partir de
-28-
560 ml d'acétate d'éthyle et 240 ml d'hexane. On obtient alors 101 g (90,8 °/o) de chlorhydrate de tert.-butyl(S)-6-aminoheptanoate, Pf 107-109°.
On dissout 89 g (374 mM) de chlorhydrate de 5 tert.-butyl(S)-6-aminoheptanoate dans 1,3 1 de chlorure de méthylène. On sature la solution avec de l'acide chlorhydrique et on chauffe au reflux pendant 4 heures. Après filtration et séchage du précipité formé on obtient 60,8 g (89,5 %) de chlorhydrate d'acide (S)-10 6-aminoheptanoïque, Pf 157-160°. #
A 30 g (166 mM) de chlorhydrate de l'acide (S)-6-aminoheptanoïqu'e dans 57 ml d'eau on ajoute 57 ml de lessive de soude aqueuse 4N et on verse goutte à goutte ensuite à 10° 92 ml de lessive de soude aqueuse 15 4N et 42 ml (294 mM) de benzylester de l'acide chloro-formique de manière que le pH se situe toujours entre 10 et 12. Après précipitation du produit brut on agite encore pendant 2 heures à 0°. On ajoute alors 300 ml d'eau, et on extrait le mélange réactionnel avec de 20 l'éther. On acidifie alors la phase aqueuse avec 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on concentre. On recristallise les cristaux obtenus à partir du chloro-25 forme/hexane, et l'on obtient 33,1 g (72 %) d'acide (S)-6-[l-(benzyloxy)formamido]heptanoïque, Pf 82-83°.
Dans une suspension de 3,05 g d'hydrure de sodium à 55 % (70 mM) dans 200 ml de diméthylformamide on ajoute 6,5 g (23 mM) d'acide (S)-6-[l-(benzyloxy)-30 formamidojheptanoxque et on laisse réagir pendant 30 minutes à 40°. On ajoute alors goutte à goutte 13 g (90 mM) d'iodure de méthyle, et on chauffe le mélange réactionnel pendant une heure à 70°. Après concentration du solvant on ajoute 120 ml de lessive de 35 soude aqueuse 1N et 120 ml d'éthanol et on chauffe au
-29-
reflux le mélange réactionnel pendant 30 minutes. On concentre alors à la moitié, on ajoute 100 ml de solu-'tion aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la 5 phase aqueuse et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromatographie le résidu (5g) sur gel de silice avec un mélange 12:1 de chlorure de méthylène et de méthanol, et on obtient 3,5 S 10 (52,2 °/o) d'acide (S)-6-[l-(benzyloxy)-N-méthylformami-do]heptanoxque, SM : M+ 293.
Exemple 10
On chauffe pendant 30 minutes à 100° un mélange de 1,4 g (3,33 mM) de 2-[[lS,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-15 tétrahydro-1-isopropyl-2-méthoxy-2-naphtyl]éthyl-p-to-luène sulfonate et 1,63 g (6,66 mM) de 2-[7-(méthyl-amino)heptyl]benzimidazole. On verse ensuite le mélange sur 100 ml d'eau et on extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate 20 de magnésium, et on concentre à pression réduite, puis on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange 6:1 de chlorure de méthylène et de méthanol. On obtient alors une huile jaunâtre (1 g) que l'on dissout dans 20 ml d'éthanol et qu'on mélange avec 25 2 ml d'éther saturé avec de l'acide chlorhydrique.
On concentre alors à pression réduite, et on cristallise le résidu à partir de l'acétate d'éthyle/éthanol/ éther et on sèche, et on obtient 0,7 g (37,2 %) de dichlorhydrate de [lS,2S]-2-[2-[[7-(2-benzimidazolyl)~ 30 heptyl]méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-méthoxynaphtalinol, Pf 179-181°.
On a préparé le 2-[[lS,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-méthoxy-2-naphtyl]éthyl-p-toluène sulfonate utilisé comme produit de départ 35 comme suit :
-30-
On agite pendant 20 heures à la température ambiante un mélange de 5,04 g (20 mM) de 6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1a-isopropyl-2(3-naphtyl-éthanol, 6,1.3 g (22 mM) de triphénylchlorométhane et 5 50 ml de pyridine. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 5'00 ml d'eau glacée et on extrait avec 400 ml d'éther. On lave les extraits d'éther avec 400 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1N, 400 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 10 400 ml d'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium on fait évaporer l'éther à pression réduite. On obtient 8,25 g (83 °/o) de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-[2-(trityloxy)éthyl]-2-naphta-linol. On dissout 8 g (16,2 mM) de ce composé dans 15 300 ml de tétrahydrofuranne et on mélange à -20° avec 35,6 mM de diisopropylamide de lithium fraîchement préparé. On ajoute alors 9,2 g (64,8 mM) d'iodure de méthyle, et on agite le mélange réactionnel pendant 20 heures à la température ambiante. On verse le mé-20 lange réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, et on fait évaporer le . solvant à pression réduite. Après chromatographie sur gel de silice, on utilise un mélange 1:2 de chlorure 25 de méthylène et d'hexane et recristallisation à partir de l'hexane on obtient 4,15 g (54,7 %) de [lS,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-méthoxy-2-[2-(trityloxy)éthyl]naphtalinol, Pf 132-134°.
On laisse reposer à 0° pendant 2 heures 30 4,15 g (8,16 mM) du composé ci-dessuè avec 15 ml d'éther saturé avec de l'acide chlorhydrique. Après concentration du solvant et chromatographie du résidu sur gel de silice, en utilisant un mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'hexane on obtient 1,0 g (47 %) de 35 [1S ,2S] -6-f luoro-1 .,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-
-31-
méthoxy-2-naphtyléthanol, = +65,6° (c = 0,25 %;
méthanol).
On dissout 0,98 g (3,7 mM) de [lS,2S]-6-f luoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-méthoxy-2-5 naphtyl-éthanol dans 6 ml de pyridine et on laisse réagir pendant 1 heure à 0° avec 1,06 g (5,6 mM) de 4-sulfochlorure de toluène. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau et on extrait avec 200 ml d'éther. Oh lave l'extrait d'éther avec 100 ml 10 d'acide chlorhydrique aqueux 1N, 100 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 100 ml d'eau. Après séchage de la solution éthérée sur sulfate de magnésium et concentration du solvant, on obtient 1,50 g (97,4 %) de 2-[lS,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-15 té trahydro-1-is opropyl-2-mé thoxy-2-naphtyl]é thyl-
p-toluènesulfonate, = +42,6° (c = 0,5 %; métha nol).
Exemple 11
A une suspension de 436 mg (10.mM) d'hydrure 20 de sodium à 55 % dans 20 ml de tétrahydrofuranne on ajoute 2,0 g (4,43 mM) de [lS,2S]-2-[2-[[5-(2-benzimi-dàzolyl) pentylJméthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtalinol dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir agité pendant 25 45 minutes à la température ambiante on ajoute 1,42 g (10 mM) d'iodure de méthyle. Au bout d'une heure supplémentaire on ajoute de l'eau et du chlorure de méthylène, et on agite fortement le mélange réactionnel. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium 30 et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange 6:1 de chlorure de méthylène et de méthanol, et l'on obtient 1,2 g (60 %) de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-[2-[méthyl-[5-(1-mé thyl-2-benz imida zolyl)pentyl]amino]-35 éthyl]-2-naphtalinol, SM : M+ 465.
-32-
De manière analogue à ce qui est décrit ci-dessua, on a préparé par réaction avec de l'iodure de dodécyle le [1S,2S]-2-[2-[[7-C-dodécyl-2-benzimidazolyl ) hep tyl] méthylamino] éthyl] -6-fluoro-1,2,3,4—tétra-5 hydro-1-isopropyl-2-naphtalinol.
Exemple 12
On chauffe pendant 2 heures à 70° un mélange de 1,2 g (2,58 mM) de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétra-hydro-1-isopropyl-2-[2-[méthyl-[ 5-(^-niéthyl-2-benz imi-10 dazolyl)pentyl]amino]éthyl]-2-naphtalinol, 206 mg (2,6 mM) de pyridine et 4- ml d'anhydride de l'acide méthoxyacétique. On ajoute alors 100 ml de lessive de soude aqueuse 3N et on extrait avec 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate 15 de magnésium et on concentre. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en utilisant un mélange 15:1 de chlorure de méthylène et de méthanol. On dissout les 550 Hig d'huile obtenus dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on mélange avec 1 ml l'éther saturé avec 20 de l'acide chlorhydrique. Après concentration du solvant, on cristallise à partir de l'acétate d'éthyle/ éther et on obtient 600 mg. (4-1 %) de dichlorhydrate de [1S,2S]-6-fluoro-1,2 ,3,4—tétrahydro-1-isopropyl-2-[2-[méthyl-['5-(1 -méthyl-2-benzimidazolyl)pentyl]amino]-25 éthyl]-2-naphtylméthoxyacétate, Pf 205-205°.
Deimanière analogue à ce qui est décrit ci-• dessus, on a préparé le dichlorhydrate de [lS,2S]-2-[2-[[7-(1-dodécyl-2-benzimidazolyl)heptyl]méthylamino]-éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4—tétrahydro-1-isopropyl-2-naph-30 tylméthoxyacétate, [a]2^ = +20,4-° (c =0,9 méthanol).
Exemple 15
On dissout 0,4-25 g (1 mM) de [lS,2S]-2-[2-[[3-(-2-benzimidazolyl)propyl]méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4—tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtylmé thoxy-35 acétate dans 60 ml de méthanol puis on mélange avec
Of
-33-
10 ml de peroxyde d'hydrogène à 6 % et 50 mg (0,15 mM) de tungsténate d-e sodium. Après avoir agité pendant 20 heures à la température ambiante, on ajoute 100 mg de platine .sur charbon (à 5 %) dans 2 ml d'eau et on 5 agite pendant encore une heure. Ensuite on filtre, on concentre le filtrat, on dilue avec un peu de chlorure de méthylène et on chromatographie le mélange sur gel de silice avec un mélange 15:1 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluant. On obtient alors 10 0,18 g (35,2 %) d'un premier diastéréomère de [1S,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]méthyl-N-oxydoamino]-éthyl]-6-flupro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate avec un Rf de 0,33, =
+39,4° (c = 0,5 %; méthanol) et 0,276 g (54 %) d'un 15 second diastéréomère du composé mentionné avec un R^ de 0,26 (chlorure de méthylène/méthanol 6:1). [a]|°9 = +34,8° (c =0,5 %; méthanol).
Exemple 14
On chauffe pendant 30 minutes à 120° 0,5 g 20 (12,3 ioM) de 2-(6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1u - i s op ropy 1 -2(3-naphty 1 )éthy1-p-t oluène su1f onat e et
4.0 g (24,6 mM) de 2-méthylaminobenzthiazole. On ajoute alors 50 ml d'un mélange 12:1 de chlorure de méthylène et de méthanol, et on purifie le mélange réactionnel
25 par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant un mélange 1:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle comme éluant et on l'isole. On obtient de cette manière 3,22 g (65,7 %) de [lS,2S]-2-[2-[(2-benzthiazolyl)-mé thylamino]é thyl]-6-fluoro-1,2,3,4-té trahyd ro-1-is 0-30 propyl-2-naphtalinol, Pf 102-103°.
Exemple 15
On agite pendant 4 heures et demie à 130°
6.1 g (15 mM) de [lS-,2S]-2-(6-fluoro-1,2,3,4-tétra-hydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphtyl)éthyl-p-toluène-
35 sulfonate et 6,8 g (30 mM) de chlorhydrate de 1»[2-
I
-34-
(méthylamino)éthyl]-2-benzimidazolinone dans un mélange de' 30 ml de diméthylformamide et 30 ml de N-•éthyldiisopropylamine. On verse le mélange réactionnel sur 600 ml d'eau glacée et on extrait avec 700 ml de 5 chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau, on sèche sur carbonate de potassium et on concentre! On chromatographie le produit brut ainsi obtenu sur 150 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène et de 1'isopropanol à 0-10 % comme éluant, et l'on obtient 10 5,2 g (72 %) de 1-[2-[[2-[[lS,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphtyl]éthyl]-méthylamino]éthyl]-2-benzimidazolinone sous la forme d'une huile.
On a préparé le chlorhydrate de 1-[2-(méthyl-15 amino)éthyl]-2-benzimidazolinone utilisé comme produit de départ comme suit :
A 24,8 g (150 mM) de 2-(N-benzyl-N-méthylamino )éthanol dissous dans 250 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute goutte à goutte à 0-5° 93,8 ml 20 (150 mM) d'une solution de n-butyllithium (environ 1,6 M dans l'hexane). Après avoir agité pendant 15 minutes à 0° on ajoute goutte à goutte 11 ,7 ml (150 mM) de sulfochlorure de méthane dans 50 ml de tétrahydrofuranne à une température comprise entre 25 0 et 5° et on agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 0°.
On débarrasse de son huile en lavant avec de l'hexane 5,8 g (133 mM) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 55 % dans l'huile minérale et on la met en 30 suspension dans 40 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite goutte à goutte 23,1 g (132,5 mM) de 1-(1-méthylvinyl)benzimidazolin-2-one dans 90 ml de diméthylformamide à la température ambiante, et on agite encore.le mélange réactionnel pendant 15 minutes. 35 On ajoute goutte à goutte ce mélange réac-
-35-
tionnel.à 0° à la solution réactionnelle décrite plus haut. On chauffe ensuite à 70° et on agite pendant 3 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel dans un litre d'eau glacée et on extrait avec 600 ml de 5 chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau, on sèche sur carbonate de potassium et on concentre. On chromatographie le produit brut ainsi obtenu sur 500 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène et de 1'isopropanol à 0-5 % comme éluant, et l'on ob-10 tient 26,8 g (63 %) de 1-(1-méthylvinyl)-3-[2-(H-
b enzyl-N-mé thy1amino)é thyl]-2-b en z imid a zo1inone s ous la forme d'une huile.
On dissout 26,5 g (82,5 mM) du composé mentionné ci-dessus dans 265 ml d'éthanol, on mélange tout 15 en agitant avec 26,5 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré et on chauffe au reflux pendant 1 heure.
Après refroidissement du mélange réactionnel à 5° la 1-[2-(ïï"-benzyl-N-méthylamino)éthyl]-2-benzimidazolinone cristallise sous forme du chlorhydrate, Pf 107-20 109°; rendement 24,2 g (92 %).
On dissout 22,9 g (72 mM) de chlorhydrate de 1-[2-(lï-benzyl-N-méthylamino)éthyl]-2-benzimidazolinone dans 250 ml de méthanol, on mélange avec 2,5 g de palladium sur charbon (à 10 %) et on hydrogène 25 pendant 90 minutes à la température ambiante. On recristallise le résidu obtenu après filtration et concentration à partir du méthanol/éther, et l'on obtient 15,5 g (94 %) de chlorhydrate de 1-[2-(méthylamino)-éthyl]-2-benzimidazolinone, Pf 177-180°. 30 Exemple 16
On dissout 4,57 g (10,7 mM) de 1-[2-[[2-[[1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphtyl]é thy1]mé thylamino]é thyl]-2-b e nzimi-dazolinone dans 15 ml de chlorure de méthylène, on mé-35 lange avec 2,2 ml de pyridine et 7,0 g (43 mM) d'anhy-
-36-
dride de l'acide méthoxyacétique et on agite pendant 20 heures à la température ambiante. On mélange ensuite en refroidissant avec de la glace avec 30 ml de lessive de soude 3N et on agite pendant 15 minutes à la tempé-5 rature ambiante. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 400 ml d'eau glacée et on extrait avec 600 ml de chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau, on sèche sur carbonate de potassium et on concentre. On obtient alors 6,9 g d'une huile (produit 10 N,0-diacylé), que l'on dissout dans 30 ml de méthanol et qu'on mélange à la température ambiante avec 11,5 ml de lessive de soude aqueuse 1N. Après avoir agité pendant 30 minutes on verse le mélange dans 400 ml d'eau glacée et on extrait avec 600 ml de chlorure de méthy-15 lène. On lave l'extrait avec de l'eau, on sèche sur carbonate de potassium, on concentre, on mélange avec un équivalent d'acide chlorhydrique dans le méthanol, on concentre à nouveau et enfin on recristallise à partir du méthanol/éther. On obtient alors 3,9 g (72 %) 20 de chlorhydrate de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-■ 1-isopropyl~2-[2-méthyl[-2-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-éthyl]aminp]éthyl]-2-naphtylméthoxyacétate, Pf 130-133° (déc.); [a]jP •= +26,0° (c = 1 %; méthanol).
, Exemple 17
25 Par analogie avec l'exemple 15, on obtient par réaction de [1S,2S]-2-(6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphtyl)éthyl-p-toluènesulfonate avec la 1-[6-(méthylamino)hexyl]-2-benzimidazolinone la 1-[6-[[2-[[1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-30 1-isopropyl-2-naphtyl]éthyl]méthylamino]hexyl]-2-benzimidazolinone sous la forme d'une huile.
On a préparé la 1-[6-(méthylamino)hexyl]-2-benzimidazoline utilisée comme produit de départ comme suit :
35 Dans 32,7 g (150 mM) de di-tert.-butyldicar-
-37-
bonate dans 100 ml de méthanol on ajoute goutte à goutte 17,6 g.(150 mM) de 6-amino-1-hexanol dissous dans 50 ml de méthanol à la température ambiante.
Après avoir agité pendant 4 heures à la température 5 ambiante on concentre le mélange réactionnel, et l'on obtient 36,6 g de tert.-butyl (ô-hydroxyhexyl)carba-mate sous la forme d'une huile que l'on utilise directement, dans l'étape suivante.
On dissout 34,8 g de tert.-butyl (6-hydroxy-10 hexyl)carbamate dans 250 ml de chlorure de méthylène et on mélange à 0° avec 24,0 ml (174 mM) de triéthyl-aïnine. On ajoute ensuite goutte à goutte à -60° pendant 15 minutes 12,9 ml (166mM) de suif©chlorure de méthane dans 50 ml de chlorure de méthylène, puis on 15 agite le mélange réactionnel à -60° pendant 90 minutes. On verse ensuite la solution réactionnelle dans 600 ml d'eau glacée et on extrait avec 800 ml de chlorure de méthylène. On lave l'extrait organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On 20 obtient alors 58,6 g de tert.-butyl[6-[(méthylsulfonyl)-oxy]hexyl]carbamate sous la forme d'une huile que l'on peut utiliser directement sans autre purification.
On débarrasse de son huile en lavant avec de l'hexane 5,9 g (135 mM) d'une dispersion d'hydrure de 25 sodium à 55 % dans l'huile minérale, puis on la recouvre de 100 ml de diméthylformamide. A cette suspension on ajoute goutte à goutte 22,3 g (128 mM) de 1-(méthylvinyl)-benzimidazolin-2-one dans 100 ml de diméthylformamide à la température ambiante. Après avoir 30 agité pendant 2 heures à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte 55,0 g de tert.-butyl[6-[(méthyl-sulfonyl)oxy]hexyl]carbamate dans 100 ml de diméthylformamide et on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à la température ambiante. On verse ensuite 35 le mélange réactionnel dans un litre d'eau et on ex°fl
-38-
trait avec 750 ml de chlorure de méthylène. On lave l'extrait organique avec de l'eau et on sèche sur carbonate de potassium et on concentre. On chromatographie le résidu ainsi obtenu sur 950 g de gel de silice 5 avec du chlorure de méthylène/hexane, de chlorure de méthylène et un mélange 95:5 de chlorure de méthylène et d ' isopropanol comme éluant, et l'on obtient 4-5,3 g de tert.-butyl[6-[3-(1-méthylvinyl)-2-oxo-1-benzimida-zolinyl]hexyl]carbamate sous la forme d'une huile. ■10 On débarrasse de son huile en lavant avec de l'hexane 5,3 g (121 mM) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 55 % dans l'huile minérale, puis on recouvre avec 100 ml de diméthylformamide. A cette suspension on ajoute goutte à goutte 4-5,0 g (121 mM) de 15 tert.-butyl[6-[3-(1 -méthylvinyl)-2-oxo-1-benzimidazoli-nyl]hexyl]carbamate dans 100 ml de diméthylformamide à la température ambiante, et on agite le mélange réactionnel pendant 90 minutes à cette température. On ajoute ensuite goutte à goutte 9,0 ml (155 mM) d'iodure 20 de méthyle dans 50 ml de diméthylformamide à 10°, et on agite le mélange réactionnel pendant une heure à 10° et pendant 16 heures à la température ambiante. On verse ensuite la solution réactionnelle dans 800 ml d'eau glacée et on extrait avec 600 ml de chlorure de méthy-25 lène. On lave l'extrait avec de l'eau, on sèche sur du carbonate de potassium et on concentre. On chromatographie le résidu ainsi obtenu sur 500 g de gel de silice avec de l'hexane/acétate d'éthyle (4-:1 et 1:1), et l'on obtient 39,1 S de tert.-butyl méthyl-[6-[3-(1-méthyl-30 vinyl)-2-oxo-1-benzimidazolinyl]hexyl]carbamate sous forme d'une huile.
On dissout 38,8 g (100 mM) du composé mentionné en dernier dans 300 ml d'éthanol absolu, on mélange tout en agitant avec 4-0 ml d'acide chlorhydrique aqueux 35 concentré et on chauffe au reflux pendant 75 minutes.
-39-
Après refroidissement à 40° on concentre le mélange réactionnel à pression réduite et on le verse sur 500 ml d'eau glacée. On amène la phase aqueuse à pH 8-9 en ajoutant une solution aqueuse concentrée d'ammo-3 niaque et on extrait avec 600 ml de chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau puis on le jette. On amène à pH 10-11 les phases aqueuses réunies avec de la lessive de soude aqueuse 3N et on extrait six fois avec à. chaque fois 150 ml de chlorure de mé-10 thylène/isopropanol (4:1). On sèche les extraits réunis sur carbonate de potassium et on concentre, et l'on obtient 21,6 g de 1-[6-(méthylamino)hexyl]-2-benzimida-zolinone sous forme d'une huile.
Exemple 18
15 Par analogie avec l'exemple 17, on obtient par réaction de [lS,2S]-2-(6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphtyl)éthyl-p-toluènesulfo-nate et de 1-méthyl-3-[6-(méthylamino)hexyl]-2-benzimidazolinone la 1-[6-[[2-[[lS,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétra-20 hydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphtyl]éthyl]méthylami-no]hexyl]-3-méthyl-2-benzimidazolinone sous la forme d'une huile-.
On a .préparé la 1-méthyl-3-[6-(méthylamino)-hexyl]-2-benzimidazolinone, utilisée comme produit de 25 départ comme suit :.
A 10,0 g (40,4 mM) de 1-[6-(méthylamino)-hexyl]-2-benzimidazolinone dans 150 ml de méthanol on ajoute goutte à goutte à la température ambiante une solution de 9,7 g (44,5 mM) de di-tert.-butyldicarbo-30 nate dans 50 ml de méthanol, et on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite 6,9 ml (49,5 mM) de triéthylamine et encore 9,7 g de di-tert.-butyldicarbonate dans 50 ml de méthanol et on agite pendant encore 16 heures à la 35 température ambiante. On verse ensuite le mélange réac-
-40-
tionnel dans 200 ml d'eau et on extrait avec 400 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits avec de l'eau, on sèche sur carbonate de potassium et on concentre, et l'on obtient 14,1 g de tert.-butyl méthyl-5 [6-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)hexyl]carbamate sous la forme d'une huile.
On débarrasse de son huile en lavant avec de l'hexane 2,6 g (59,6 mM) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 55 % dans l'huile minérale, puis on recouvre 10 avec 30 ml de diméthylformamide. A cette suspension on ajoute goutte à goutte 13,8 g (39,7 mM) de tert.-butyl-méthyl-[6-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)hexyl]carbamate dans 90 ml de diméthylformamide pendant 20 minutes à la température ambiante. Après avoir agité pendant 15 90 .piinutes à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte 6,2 ml (99,5 mM) d'iodure de méthyle dans., 30 ml de diméthylformamide à la température ambiante, et on agite le mélange réactionnel pendant encore 16 heures- à cette température. En vue d'une purifica-20 tion on verse dans 200 ml d'éau et on extrait avec
300 ml de chlorure de méthylène. On lave l'extrait de chlorure de méthylène avec de l'eau, on sèche sur carbonate de potassium et on concentre. On chromatographie le résidu avec du chlorure de méthylène et du chlorure 25 de méthylène/isopropanol (99:1 et 98:2) sur 110 g de gel de silice et l'on obtient 9,0 g de tert.-butyl mé thyl-[6-(3-mé thyl-2-oxo-1-b e nz imid a zo1inyl)hexyl]-carbamate sous forme d'une huile.
Par analogie avec l'exemple 17, dernier para-30 graphe, on obtient à partir du composé obtenu ci-dessus la 1-méthyl-3-[6-(méthylamino)hexyl]-2-benzimidazolinone sous la forme d'une huile.
Exemple 19
De manière analogue à ce qui est décrit dans 35 l'exemple 17, on obtient par réaction de [lS,2S]-2-(6-
es
-41-
fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphtyl)-éthyl-p-toluènesulfonate et de 1-[p-[4-(méthylamino )butyl]phényl]imidazole le [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-[2-[[4-[p-5 (imid a zo1-1-yl)phényl]buty 1]mé thy1amino]é t hy1]-2-naphta-linol sous la forme d'une huile.
On a préparé le 1-[p-[4-(méthylamino)butyl]-phényl]imidazole utilisé comme produit de départ comme suit ï i
10 A) On met en suspension 53,1 S (116 mM) de bro mure de [2-(m-dioxan-2-yl)éthyl]triphénylphosphonium dans 160 ml de tétrahydrofuranne et on mélange à -25° pendant 15 minutes avec 77>3 ml (116 mM) d'une solution de n-butyllithium (environ 1,5 M dans l'hexane). On 15 agite ensuite pendant 15 minutes à -25°. On ajoute ensuite 10 ml d'un mélange de tétrahydrofuranne et de 1,3-dimé thyl-3,4,5,6-té trahydro-2-(1H)-pyrimidinone (1:1),' on agite encore pendant 5 minutes à -25° puis on mélange pendant 30 minutées à -25° avec 20 g (116 mM) 20 de p-imidazol-1-yl-benzaldéhyde dans 180 ml de tétra-hydrofuranne/1-,3-dimé thyl-3,4,5,6-té trahydro-2-(1H)-pyrimidinone (1:1). Après la fin de l'addition, on chauffe le mélange réactionnel à la température ambiante et on agite pendant 15 minutes à cette tempé-25 rature. On verse ensuite le mélange réactionnel dans un litre d'eau glacée et on extrait avec 600 ml de chlorure de méthylène. On lave l'extrait de chlorure de méthylène avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On obtient alors 42,2 g 30 d'un produit semi-cristallin que l'on dissout dans 600 ml de méthanol. et que l'on hydrogène en présence de 18 g de palladium sur charbon (à 5 %) de façon complète. Après filtration du catalyseur et concentration du filtrat, on obtient 36,6 g d'un résidu semi-cristal-35 lin, que de son côté on dissout dans 700 ml de méthanol
-42-
et que l'on mélange avec 22,4 g d'acide p-toluènesulfo-nique monohydraté et qu'on chauffe au reflux pendant 2 heures et demie. Après refroidissement à la température ambiante, on amène le pH à 7 avec 36 g de carbo-5 nate de sodium, on concentre le mélange réactionnel, on verse le résidu dans 500 ml d'eau et on extrait avec 600 ml de chlorure de méthylène. On lave l'extrait de chlorure de méthylène avec de l'eau et une solution saturée de sel de cuisine, on sèche sur sulfate de magné-10 sium et on concentre, et on obtient 36,1 g d'un résidu semi-cristallin. On dissout celui-ci en 400 ml de tétrahydrofuranne, on mélange avec 110 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3N, on agite encore pendant 3 heures à la température ambiante puis on concentre à pression réduite. 15 On verse ensuite le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau glacée et on extrait trois fois avec à chaque fois 200 ml d'éther. On amène ensuite la phase aqueuse à pH 9 avec du carbonate de potassium et on extrait avec 600 ml de chlorure de méthylène. On lave l'extrait de chlorure 20 de méthylène avec de l'eau, on sèche sur carbonate de potassium et on concentre. On chromatographie le résidu sur 240 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène et de 1'isopropanol à 0-5 % comme éluant. On obtient, alors 13,2 g (53 %) de 4-[p-(imidazol-1-yl)phényl]-25 butanal sous forme d'une huile.
B) On dissout 37,8 g (558 mM) de chlorhydrate de méthylamine dans 200 ml de méthanol puis on mélange avec 45,8 g (558 mM) d'acétate de sodium et 3,9 g (62,1 mM) de cyanoborohydrure de sodium. On agite ensuite le mé-30 lange réactionnel pendant 15 minutes à la température ambiante, puis on ajoute goutte à goutte 12,05 g (56,24 mM) de 4-[p-(imidazol-1-yl)phényl]butanal dans 40 ml de méthanol pendant 15 minutes à la température ambiante et on agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à la 35 température ambiante. On concentre alors le mélange
-43-
réactionnel à pression réduite, on verse le résidu dans un litre d'eau glacée et on extrait avec 800 ml de chlorure de méthylène. On lave l'extrait organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre.
3 On chromatographie le résidu obtenu sur 100 g de,gel de silice avec du chlorure de méthylène/isopropanol/ammo-niaque aqueuse à 23 % (160:40:1 ou 7:3:0,3 et l'on obtient 3,8 g' (29 %) de 1-[p-[4-<piéthylamino)butyl]phényl]-imidazole sous forme d'une huile. 10 Exemple 20
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 15 on obtient par réaction de [lS,2S]-2-(6-fluoro-1,2,3,4—tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphtyl)éthyl-p-toluènesulfonate et de 1-[4—(méthyl-15 amino)butyl]-2-benzimidazolinone la 1-[4-[[2-[[lS,2S]-6-fluoro-1,2,3,4~tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphtyl]é thyl]mé thylamino]butyl]-2-b en z imid azolinone sous forme d'une huile.
On a préparé la 1-[4-(méthylamino)butyl]-2-20 benzimidazolinone utilisée comme produit de départ comme suit :
Par analogie avec l'exemple 17 on obtient à partir du 4-(méthylamino)-1-butanol le tert.-butyl méthyl-[4-[(méthylsulfonyl)oxy]butyl]carbamate sous la 25. forme d'une huile que l'on transforme ensuite en le tert.-butyl méthyl-[4-[3-(1 -méthylvinyl)-2-oxo-1-benzi-midazolinyl]butyl]carbamate. On transforme alors à nouveau par analogie avec l'exemple 17 ce composé obtenu également sous forme d'une huile pour donner la 1-[4-30 (méthylamino)butyl]-2-benzimidazolinone présente également sous la forme d'une huile.
Exemple 21
Par analogie avec ce qui est décrit dans l'exemple 17 on obtient par réaction de [lS,2S]-2-(6-35 f luoro-1,2,3,4-|-tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-
-44-
naphtyl)-éthyl-p-toluènesulfonate et de 1-isopropyl-3-[4-(méthylamino)butyl]-2-benzimidazolinone la 1-[4-[[2-[[1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1-iso-propyl-2-naphtyl]éthyl]méthylamino]butyl]-3-isopropyl-5. 2-benzimidazolinone sous la forme d'une huile.
On a préparé la 1-isopropyl-3-[4-(méthylamino)-butyl]-2-benzimidazolinone utilisée comme produit de départ comme suit :
On dissout 8,14 g (22,6 mM) de tert.-butyl 10 méthyl-[4-[3-(1 -mé thylvinyl)-2-oxo-1-b en zimida z olinyl]-butyl]carbamate dans 80 ml de méthanol et après addition de 1,6 g de palladium sur charbon (à 5 %) on hydrogène pendant 4 heures. On filtre ensuite le mélange réactionnel et on concentre, et on obtient 8,5 g de 15 tert.-butyl méthyl-[4-(3-isopropyl-2-oxo-1-benzimidazo-linyl)butyl]carbamate sous la forme d'une huile. On transforme celle-ci par analogie avec le dernier paragraphe de l'exemple 17 en la 1-isopropyl-3-[4-(méthyl-amino)butyl]-2-benzimidazolinone présente également sous 20 la forme d'une huile.
Exemple 22
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 17, on obtient par réaction de [1S,2S]-2-(6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naph-25 tyl)éthyl-p-toluènesulfonate et de 1-butyl-3-[6-(méthyl-amino)hexyl]-2-benzimidaz.olinone la 1-[6-[2-[ [1S ,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1 -isopropyl -2-naphtyl]-éthyl]méthylamino]hexyl]-3-butyl-2-benzimidazolinone sous la forme d'une huile.
30 On a préparé la 1-butyl-3-u6-(méthylamino)-
hexyl]-2-benzimidazolinone utilisée comme produit de départ comme suit :
Par analogie avec l'exemple 18, on obtient à partir du tert.-butyl méthyl-[6-(2-oxo-1-benzimidazoli-35 nyl)-hexyljcarbamate et de l'iodure de butyle le tert.-
-4-5-
butyl méthyl-[6-(3-butyl-2-oxo-1-benzimidazolinyl)-hexyl]carbamate sous la forme d'une huile. On transforme ce composé par analogie avec l'exemple 17 en la 1-butyl-3-[6-(méthylamino)hexyl]-2-benzimidazolinone que l'on 5 obtient également sous la forme d'une huile.
Exemple 25
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 17 on obtient par réaction de [lS,2S]-2-(6-f luoro-1,2,3,4—tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-10 naphtyl)éthyl-p-toluènesulfonate et de 1-(2-morpholino-éthyl)-3-C 6-(méthylamino)hexyl]-2-benz imidazolinone la 1-[6-[[2-[[lS,2S]-6-fluoro-1,2,3,4—tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphtyl]éthyl]méthylamino]hexyl]-3-(2-morpholinoéthyl)-2-benzimidazolinone sous la forme 15 d'une huile.
On a préparé la 1-(2-morpholinoéthyl)-3-[6-(méthylamino)hexyl]-2-benzimidazolinone utilisée comme produit de départ comme suit :
On dissout 9,0 g (25,9 mM) de tert.-butyl 20 méthyl-[6-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)hexyl]carbamate dans 250 ml de méthanol, on mélange avec 35 g (259 mM) de carbonate de potassium, 0,5 g d'iodure de potassium et en plusieurs fois avec 16,9 g (90,6 mM) de chlorhydrate de chloréthylmorpholine. Ensuite on chauffe au 25 reflux le mélange réactionnel pendant 16 heures. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans un litre d'eau glacée et on extrait avec 800 ml de chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau, on sèche et on concentre. On dissout le résidu dans 50 ml d'éther 30 et on extrait une fois avec 15 ml et une fois avec 5 ml d'acide méthanesulfonique 3N dans l'eau et une fois avec 5 ml d'eau. On amène les phases aqueuses réunies à pH 8-9 avec de l'ammoniaque et on extrait trois fois avec chaque fois 100 ml de chlorure de méthylène. On lave les 35 extraits réunis avec de l'eau, on sèche sur carbonate de
-46-
potassium et on concentre, et l'on obtient 7,8 g (65,4 %) de tert.-butyl méthyl-[6-[3-(2-morpholinoéthyl)-2-oxo-1-benzimidazolinyl]hexyl]carbamate sous la forme d'une huile.
On transforme alors celle-ci également par analogie avec l'exemple 17, en le dichlorhydrate de 1-(2-morpholinoéthyl)-3-[6-(méthylamino)hexyl]-2-benzimidazolinone, Pf 229-232°.
Exemple 24
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 17 on obtient par réaction de [1S,2S]-2-(6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphtyl)éthyl-p-toluènesulfonate et de 1-benzyl-3-[4-(méthylamino)butyl]-2-benzimidazolinone la 1-benzyl-3-C 4—[[2-[[1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphtyl]éthyl]méthylamino]butyl]-2-benzi-midazolinone sous forme d'une huile.
On a préparé la 1-benzyl-3-[4— (méthylamino)-butyl]-2-benzimidazolinone utilisée comme produit de départ par analogie avec l'exemple 18 à partir de 1-[4-(méthylamino)butyl]-2-benzimidazolinone via le tert.-butyl méthyl-[4-(2 -oxo-1-benzimidazoliny)butyl]carbamate.
Exemple 23
. De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 17 on obtient par réaction de [lS,2S]-2-(6-fluôro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naph-tyl)éthyl-p-toluènesulfonate et de 1-[4-(méthylamino)-butyl]-3-(2-pyridylméthyl)-2-benzimidazolinone la 1-[4-[[2-[[lS,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1-i s opropyl-2-naphtyl]é thyl]mé thy1amino]butyl]-3-(2-pyri-dylméthyl)-2-benzimidazolinone sous forme d'une huile.
On a préparé la 1-[4-(méthylamino)butyl]-3-(2-pyridylméthyl)-2-benzimidazolinone utilisée comme produit de départ par analogie avec l'exemple 18 à partir du tert.-butyl méthyl-[4-(2-oxo-1-benzimidazoli-
-4-7-
' nyl)butyl]carbamate.
Exemple 26
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 15 on obtient par réaction de [lS,2S]-2-5 (6-fluoro-1,2,3,4--tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphtyl)éthyl-p-toluènesulfonate et de 1,3-dihydro-3-[ 6-(méthylamino )hexyl] -2H-imidazo[4, 5-c]pyridin-2-one la 3-[6-[[2-[[1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphtyl]éthyl]méthylamino]hexyl]-10 1,3-dihydro-2H-imidazo[4-,5-c]pyridin-2-one sous forme d'une huile.
On a. préparé la 1,3-dihydro-3-[6-(méthylamino)-hexyl]-2H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one utilisée comme produit de départ comme suit :
15 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 17, on obtient à partir du 6-(méthylamino)-1-hexanol le tert.-butyl méthyl-(6-hydroxyhexylCarbamate sous forme d'une huile, que l'on transforme ensuite via le tert.-butyl méthyl-[6-[(méthylsulfonyl)oxy]hexyl]-20 carbamate qui se présente également sous la forme d'une huile en le tert.-butyl méthyl-[6-[l-(1-méthylvinyl)-1,2-dihydro-2-oxo-3H-imidazo[4-,5-c]pyridin-3-yl]hexyl] -carbamate; le produit se présente également sous forme d'une huile.
25 On dissout 12,2 g (31,4- mM) du composé mention né en dernier dans 100 ml d'éthanol, on mélange avec 13 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré et on chauffe âu reflux pendant 40 heures. On amène ensuite à pH 9-10 en refroidissant avec de la glace avec de la 30 lessive de soude aqueuse diluée, on sature la solution réactionnelle avec du chlorure de sodium et on extrait continuellement pendant 16 heures avec du chloroforme. On sèche l'extrait sur carbonate de potassium et on concentre, et l'on obtient 7,2 g (92 %) de 1,3-dihydro-3-35 [6-(méthylamino)hexyl]-2H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one
-48-
scras la forme d'une huile, que l'on peut utiliser direc-
. <,
tement sans autre purification.
Exemple 27
De manière analogue à ce qui est décrit dans 5 l'exemple 16, on a préparé les composés suivants :
- chlorhydrate de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-
1-isopropyl-2-[2-[méthyl-[6-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)
PO
hexyl]amino]éthyl]-2-naphtylméthoxyacétate, [a]D =
+27,8° (c = 1 %; méthanol);
10 - chlorhydrate de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-
1-isopropyl-2-[2-[méthyl-[4-(2-oxo-1-benz imidazolinyl)
PO
butyl]amino]éthyl]-2-naphtylméthoxyacétate , [<*]D = +28,7° (c = 1 %; méthanol);
- dichlorhydrate de [lS,2S]-2-[2-[[6-(1,2-dihydro-2-oxo-15 3H-imida zo[4,5-c]pyrid in-3-yl)hexyl]méthylamino]é thyl]
6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate , [a]p° = +26,0° (c = 1 %; méthanol).
Exemple 28
On dissout 4,6 g (9,3 mM) de 1-[6-[[2-[[1S,2S] 20 6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-
naphtyl]éthyl]méthylamino]hexyl]-3-méthyl-2-benzimidazolinone dans 15 ml de chlorure de méthylène, on mélange avec 1,9 ml de pyridine et 6,2 g (38 mM) d'anhydride d'acide méthoxyacétique et on agite pendant 20 heures à 25 la température ambiante. On mélange ensuite en refroidis sant avec de la glace avec 45 ml de lessive de soude aqueuse 1N et on agite pendant 1 heure à 10-15°. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 400 ml d'eau glacée et on extrait avec 600 ml de chlorure de méthy-30 lène. On lave l'extrait avec de l'eau, on sèche sur carbonate de potassium, on concentre, on mélange avec un équivalent d'acide chlorhydrique dans l'éthanol et on concentre. On obtient alors 5,3 g de chlorhydrate de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-[2-35 [méthyl-[6-(3-méthyl-2-oxo-1-benzimidazolinyl)hexyl]-
_49-
pri amino]éthyl]-2-naphtylméthoxyacétate, C06]]) = +27,1° (c » 1 %; méthanol).
Exemple 29
Par analogie avec l'exemple 28 on a préparé 5 les' composés suivants :
- oxalate de [tS,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-iso-
propyl-2-[2-[[4-[p-(imidazol-1-yl)phényl]butyl]méthyl-
20
amino]éthyl]-2-naphtylméthoxyacétate (1:1), tu]j) +27,6° (c = 1 %; Méthanol);
^ - chlorhydrate de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,^-tétrahydro-1-isopropyl-2-[2-[méthyl-[4-(3-isopropyl-2-oxo-1-benzimidazolinyl)butyl]amino]éthyl]-2-naphtylméthoxy-. acétate, [a]jp = +27,6° (c = 1 °/o\ méthanol);
- chlorhydrate de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-15 1-isopropyl-2-[2-[méthyl-[6-(3-butyl-2-oxo-1-benzimi-
dazolinyl)hexyl]amino]éthyl]-2-naphtylméthoxyacétate, [a]^ = +26,4° (c = 1 %\ méthanol);
- dichlorhydrate de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-[2-[méthyl-[6-[3-(2-morpholinoéthyl)-
20 2-oxo-1-benzimidazolinyl]hexyl]amino]éthyl]-2-naphtylméthoxyacétate ; [a]jj° = +22,4° (c = 1 %; méthanol);
- chlorhydrate de [lS,2S]-2-[2-[[4-( 3-benzyl-2-oxo-1-be nz imida z olinyl)butyl]mé thylamino]é thy1]-6-fluo ro-
1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate, 25 = +25,6° (c = 1 %; méthanol);
- dichlorhydrate de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-[2-[méthyl-[4-[2-oxo-3-(2-pyridylméthyl)-1-be nz imid a zo1inyl]butyl]amino]é thyl]-2-naphtylmé thoxy-acétate, [<*]^ = +23,3° (c = 1 %; méthanol).
30 . Exemple 30
On mélange 1,3 g (3,1 mM) de [1S,2S] —2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4—tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtalinol dans 10 ml de diméthylformamide à la température ambiante avec 35 0,1-9 g (1,53 mM) de 4-diméthylaminopyridine, 1,7 ml on
-50-
(12,3 mM) de triéthylamine et une solution de 0,96 ml (9,24 mM) de chlorure de l'acide isobutyrique dans 5 ml de diméthylformamide et on agite pendant 2 heures à la température ambiante. On verse ensuite le mélange réac-5 tionnel dans 20 ml d'eau glacée, on mélange avec 10 ml de lessive de soude aqueuse 1N, on agite pendant 10 minutes à 0° et on extrait avec 100 ml de chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau, on sèche sur carbonate de potassium et on concentre. On dissout le 10 produit brut ainsi obtenu dans 20 ml de méthanol, on mélange avec 1,5 ml de lessive de soude aqueuse 1N, on agite pendant une heure à la température ambiante, on verse dans 50 ml d'eau et on extrait avec 100 ml de chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau, 15 on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromatographie le résidu sur 30 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène et de 1'isopropanol à 1-20 % et sur 2Q g de gel de silice avec du chlorure de méthy-lène/isopropanol/ammoniaque aqueuse à 25 % (9:1:0,1). 20 On obtient alors 360 mg (21 %) de dichlorhydrate de
[lS,2S]-2-[2-[ [ 3-(2-benzimidazolyl)propyl] méthylamino] -éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtyl-isobutyrate.
Exemple 31
25 On mélange une solution de 2,32 g (0,005 mole)
de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-[2-[méthyl-[5-(1-méthyl-2-benzimidazolyl)pentyl]amino]-éthyl]-2-naphtalinol et 0,6 g (0,005 mole) de phényliso-cyanate dans 5 ml de toluène avec 7,5 mg de 2-éthylhexa-30 noate d'étain (II) et on chauffe pendant 15 heures à
100°. Après concentration à pression réduite on chromatographie le résidu huileux sur 160 g de gel de silice avec du mé t h an o 1/c h 1 o r ur e de méthylène (3:2) comme éluant. On dissout le produit huileux obtenu dans le chlorure de 35 méthylène et on mélange avec un excès d'acide chlor-
-51-
hydrique dans l'éther. On obtient 2,15 g (65 %) de dichlorhydrate de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-[2-[méthyl-[5-(1-méthyl-2-benzimidazolyl)-pentyl]amino]éthyl]-2-naphtylcarbanilate, Pf 157-160° 5 sous forme de-poudre cristalline incolore.
Exemple 32
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 31 on a obtenu les composés suivants :
- dichlorhydrate de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-10 1-isopropyl-2-[2-[méthyl-[5-(1 -méthyl-2-benzimidazo-
lyl )pentyl] amincféthyl] -2-naphtylbutylcarbamate Pf 156-158°;
- dichlorhydrate de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-[2-[méthyl-[5-(1-méthyl-2-benzimidazo-
15 lyl)pentyl]amino]éthyl]-2-naphtylbenzylcarbamate, Pf 132-136°;
- dichlorhydrate de [lS,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1 -isopropyl-2-[ 2-{mé thyl-[ 5- ( 1 -mé thyl-2-benzimida zolyl ) -pentyl]amino]éthyl]-2-naphtyl-p-chlorocarbanilate.
20 Pf 159-^63°.,
Exemple 33
. On agite pendant 1 heure à 100° un mélange de 4,67 g (11,5 mM) de [lS,2S]-2-(6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro -2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphtyl)é thyl-p-t0luène-25 sulfonate, 3,5 g (11,5 mM) de 1-méthyl-2-[3-(méthylamino )propyl]-4,5-diphénylimidazole et 1,5 g (11,5 mM) de N-éthyldiisopropylamine. On répartit la masse refroidie entre l'eau et le chlorure de méthylène, et on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de 30 chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre jusqu'à siccité.
On chromatographie l'huile restante sur 400 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol (4:1) comme éluant. On dissout le produit de condensa.-35 tion purifié (5,3 g d'huile) dans 15 ml d'anhydride de
-52-
l'acide méthoxyacétique, 011 mélange avec 0,85 ml de pyridine et on agite la solution pendant 2 heures à 70°. On répartit le mélange réactionnel refroidi entre 400 ml de chlorure de méthylène et 400 ml de lessive de soude 5 aqueuse 3N, et on agite le mélange de façon intensive pendant "15 minutes à la température ambiante. On extrait à nouveau la phase aqueuse séparée avec 400 ml de chlorure de méthylène, on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre jusqu'à siccité. On chromatographie le résidu huileux sur 550 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol (9:1) comme éluant. On dissout dans l'acétate d'éthyle l'huile obtenue à partir des fractions homogènes et on mélange avec un excès d'acide chlorhydrique dans l'éther. On sépare par filtration le produit de cristallisation, on lave à l'éther et on sèche. On obtient 4,0 g (51 %) de dichlorhydrate de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-[2-[3-(1-méthyl-4,5-diphé nylimida zo1-2-yl)-propyl]méthylamino]éthyl]-2-naphtylméthoxyacétate, Pf 185-189°, sous la forme d'une poudre cristalline presque incolore.
On a préparé le 1-méthyl-2-[3-(méthylamino)-propyl]-4,5-diphénylimidazole utilisé comme produit de départ comme suit :
Dans une solution de 7,0 g (0,0024 mole) d'acide 4,5-diphénylimidazol-2-propionique et 3,36 ml (0,024 mole) d$ triéthylamine dans 80 ml de diméthylformamide. On ajoute goutte à goutte à -5° 3,2 ml (0,024 mole) d'isobutylester de l'acide chloroformique. Après avoir agité pendant 30 minutes à 0-5° on ajoute 1,64 g (0,024 mole) de chlorhydrate de méthylamine et 3,36 ml (0,024 mole) de triéthylamine dans 32 ml de diméthylformamide et 1,65 ml d'eau. On laisse alors la température monter à la température ambiante et on agite pen
-53-
dant encore 20 heures. Après concentration à pression réduite, on fait bouillir le résidu dans 250 ml de méthanol et on mélange avec 3,6 ml (0,024 mole) de 1,8-diazabicyclo[5>4-,0]undéc-7-ène (DBU) et une solution 5 claire apparaît. Par refroidissement dans un bain glacé se cristallisent 4,8 g de N-méthyl-4,5-diphénylimidazole-2-propionamide, Pf 195-200° (déc). A partir de la liqueur mère on obtient par concentration et traitement avec de l'eau encore 2 g du même produit, Pf 195-200°. 10 Rendement total: 6,8 g (93 %).
A une suspension agitée de 2,5 g (0,06 mole) d'hydrure de lithium et aluminium dans 160 ml de tétrahydrofuranne on ajoute en plusieurs fois 9,15 g (0,03 mole) de N-méthyl-4,5-diphénylimidazole-2-propionamide 15 et puis on chauffe pendant 4 heures au reflux. A 5-10° on ajoute goutte à goutte 6 ml d'eau, puis 9 ml d'une solution à 10 % d'hydroxyde de potassium et encore 6 ml d'eau. On sépare le précipité par filtration et on l'é-puise trois fois par ébullition avec à chaque fois 50 ml 20 de tétrahydrofuranne. On lave les filtrats réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre jusqu'à siccité à pression réduite. On chromatographie le résidu huileux sur 200 g de gel de silice tout d'abord avec du 25 chloroforme/éthanol (9:1), puis avec du méthanol comme éluant. Les premières fractions homogènes éluées donnent après concentration et trituration avec de l'éther 1,2 g de produit de départ. Les fractions homogènes éluées ensuite donnent après le même traitement 5,5 g (73 %) de 30 2-[3-(méthylamino)propyl]-4,5-diphényl-imidazole sous forme de cristaux incolores, Pf 110-113°.
On mélange une solution de 5,25 g (0,018 mole) de 2-[3-(méthylamino)propyl]-4,5-diphénylimidazole et 3,8 ml (0,028 mole) de benzylester de l'acide chloro-35 formique dans 38 ml de diméthylformamide avec 5 g de
C
-54-
carbonate de potassium sec finement broyé et puis on agite de façon intensive pendant une heure à la température ambiante. On sépare alors par filtration les sels inorganiques, on lave avec du chlorure de méthylène, et 5 on concentre le filtrat jusqu'à siccité à pression réduite. On chromatographie le résidu huileux sur 500 g de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluanti Les fractions homogènes donnent après concentration et trituration du résidu avec de l'hexane 6,5 g (85 %) de 10 2-[3-(N-benzyloxycarbonylméthylamino)propyl]-4,5-diphé-nylimidazole sous forme de cristaux incolores, Pf 105-108°.
On mélange une solution de 6,4 g (0,015 mole) de 2-[3-(N-benzyloxycarbonylméthylamino)propyl]-4,5-15 diphénylimidazole dans 120 ml de diméthylformamide sous argon à 15-20° avec 0,018 mole d'hydrure de sodium (0,8 g d'une dispersion à 55 % dans l'huile minérale et puis on agite encore pendant 30 minutes à la température ambiante. On ajoute à 15-20° pendant 15 minutes une solution de 20 1,85 ml (0,03 mole) d'iodure de méthyle dans 10 ml de diméthylformamide et on agite encore pendant 3 heures à la température ambiante. Après concentration à pression réduite on répartit le résidu entre l'eau glacée et l'acétate d'éthyle. On concentre la phase organique séchée 25 sur sulfate de sodium et on chromatographie l'huile restante sur 100 g de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On dissout le 2-[3-(N-benzyloxycarbo-nylmé thylamino)propyl]-1-mé thyl-4,5-d iphé ny1imida z o1e obtenu (6,4 g d'huile) dans 300 ml de méthanol et on hydro-30 gène à la température ambiante et à pression normale en présence de 1 g de palladium à 5 % sur charbon actif. On chromatographie le produit brut isolé de manière habituelle sur 70 g de gel de silice avec du méthanol/hydro-xyde d'ammonium concentré (100:1) comme éluant. On ob-35 tient 2,95 g (64 %) de 1-méthyl-2-[3-(méthylamino)propyl]-
Ol
-55-
4,5-diphénylimidazole sous la forme d'une huile épaisse.
Exemple 54
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 53 on fait réagir du [lS,2S]-2— (6-fluoro-5 1,2,5,4-tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphtyl)-éthyl-p-toluènesulfonate tout d'abord avec du 2-[5-(méthylamino)propyl]-4,5-diphénylimidazole et puis avec de l'anhydride de l'acide méthoxyacétique. On obtient le dichlorhydrate de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,5,4-tétrahydro-10 1-isopropyl-2-[2-[[5-(4,5-diphénylimidazol-2-yl)propyl]-méthylamino]éthyl]-2-naphtylméthoxyacétate, Pf 160-164°, sous la forme d'une poudre cristalline incolore.
Exemple 55
De manière analogue à ce qui est décrit dans 15 l'exemple 35, on fait réagir du [1S,2S]-2-(6-fluoro-1,2,5,4-tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphtyl)-éthyl-p-toluènesulfonate tout d'abord avec du 2-[4-[(méthylamino)méthyl]benzyl]-1-méthyl-benzimidazole et puis avec de l'anhydride de l'acide méthoxyacétique. On 20 obtient le dichlorhydrate de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,5,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-[2-[[4-[(1-méthyl-2-benzimida-zolyl)méthyl]benzyl]méthylamino]éthyl]-2-naphtylméthoxy-acétate, Pf 150-154° sous la forme d'une poudre cristalline presque incolore.
25 On a préparé le 2-[4-[(méthylamino)méthyl]-
benzyl]-1-méthylbenzimidazole utilisé comme produit de départ comme suit :
On chauffe à 120° un mélange de 50 g (0,277 mole) de o-phénylènediamine et 150 g d'ester de l'acide 30 polyphosphorique (PPE). Lorsque la diamine est dissoute on ajoute en une fois 35 g (0,205 mole) d'acide p-cyano-phénylacétique et on chauffe encore pendant 20 minutes à 120°. Après refroidissement à la température ambiante on mélange la masse visqueuse avec environ un litre 55 d'eau et on rend faiblement basique avec du carbonate ci
-56-
acide de sodium solide. On extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, et on lave l'extrait avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre jusqu'à siccité. La cristallisation du résidu à partir 5 du chlorure de méthylène/acétate d'éthyle donne 29 g (60 %) de 2-(p-cyanobenzyl)benzimidazole, Pf 201-203°, sous la forme d'une poudre cristalline incolore.
On hydrogène une solution de 21,9 g de 2-(p-cyanobenzyl)benzimidazole dans un mélange de 140 ml de 10 méthanol et de 140 ml d'ammoniac liquide à la température ambiante et sous 30 bars en présence de 5 g de nickel de Raney. On chromatographie le produit brut isolé de manière habituelle sur 400 g de gel de silice avec du méthanol comme éluant. Les fractions homogènes don-15 lient après concentration et trituration du résidu avec de l'éther 14,7 g (66 %) de 2-[p-(aminométhyl)benzyl]-benzimidazole. Pf 133-136°, ôous la forme d'une poudre cristalline brun clair.
On mélange une solution de 9,2 g (0,04 mole) 20 de 2-[p-(aminométhyl)benzyl]benzimidazole et 8,4 ml (0,06 mole) de benzylester de l'acide chloroformique dans 80 ml de diméthylformamide avec 10 grammes de carbonate de potassium sec finement broyé et puis on agite de façon intensive pendant 30 minutes à la température 25 ambiante. On ajoute alors 12 ml (0,08 mole) de 1,8-diazabicyclo(5»4-.0)undéc-7-ène (DBU) et puis on agite de façon intensive pendant 30 minutes à la température ambiante. On sépare par filtration les sels inorganiques, on lave avec du chlorure de méthylène et on concentre le 30 filtrat à pression réduite jusqu'à siccité. On chromatographie le résidu huileux sur 600 g de gel de silice tout d'abord avec du chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (4:1) et puis avec du chloroforme/éthanol (9:1) comme éluant. Les fractions éluées avec du chloroforme/éthanol 35 donnent après concentration et trituration avec de l'acé
-57-
tate d'éthyle 10,8 g (73 %) de benzylester de l'acide [4-[2-(benzimidazolyl)méthyl]benzyl]carbamique, Pf 190-194°, sous la forme d'une poudre cristalline incolore.
On mélange une solution de 8,9 g (0,024 mole) 5 de benzylester de l'acide [4-[2-(benzimidazolyl)méthyl]-benzyl]carbamique dans 210 ml de diméthylformamide sous argon à 15-20° avec 0,056 mole d'hydrure de sodium (2,5 g d'une dispersion à 55 % dans l'huile minérale) et puis on agite encore pendant 30 minutes à la tempé-10 rature ambiante. On ajoute à 15-20° pendant 20 minutes une solution de 7»4- ml (0,12 mole) d'iodure de méthyle dans 22 ml de diméthylformamide et on agite pendant encore 10 minutes à la température ambiante. Après concentration à pression réduite, on répartit le résidu 15 entre l'eau glacée et l'acétate d'éthyle. On concentre la phase organique séchée sur sulfate de sodium, et on chromatographie l'huile restante sur 300 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (1:1) comme éluant. Les premières fractions homogènes 20 éluées donnent après concentration et trituration avec de l'éther 4,5 g (45 %) de benzylester de l'acide [4-[1-(1-mé thyl-2-benzimidazolyl)méthyl]benzyl]mé thylc arba-mique, Pf 131-133°, sous la forme d'une poudre cristalline incolore. Les fractions homogènes éluées ensuite 25 donnent après concentration 3,5 g (37 %) de benzylester de l'acide [4-[l-(1 -mé thyl-2-benz imidazolyl)méthyl]benzyl ]méthylearbamique sous la forme d'une huile épaisse.
On dissout 3,5 g de benzylester de l'acide [4-[1-(1-mé thyl-2-b e nz imida zoly1)mé thyl]b en zylJ mé thy1-30 carbamique dans 600 ml de méthanol et on hydrogène à la température ambiante et à pression normale après addition de 1 g de palladium à 5 % sur charbon actif. On chromatographie le produit brut isolé de manière habituelle sur 150 g de gel de silice avec du méthanol/hydroxyde d'ammo-35 nium concentré (100:1) comme éluant. On obtient 2,1 g
-58-
(90 %) de 2-[4-[(méthylamino)méthyl]benzyl]-1-méthyl-beiiziiuidazole sous la forme d'une huile épaisse.
Exemple $6
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 33 on fait réagir du [lS,2S]-2-(6-fluoro-1,2,3,4—tétrahyd ro-2-hydroxy-1-is op ropyl-2-naphtyl)-éthyl-p-toluènesulfonate tout d'abord avec du 2-[l-[4-[(méthylamino)méthyl]phényl]éthyl]-1-méthyl-benzimidazole et puis avec de l'anhydride de l'acide méthoxyacétique. On obtient le dichlorhydrate de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3, 4—tétrahydro-1-isopropyl-2-[2-[[4— [l-(1-méthyl-2-benzi-midazolyl)éthyl]benzyl]méthylamino]éthyl]-2-naphtylméthoxyacétate (mélange de 2 épimères), Pf 95-105°, sous la forme d'une poudre cristalline presque incolore.
On a préparé le 2-[l-[4-[(méthylamino)méthyl]-phényl]éthyl]-1-méthylbenzimidazole utilisé comme produit de départ de manière analogue à ce qui est indiqué dans l'exemple 35 par hydrogénation de benzylester de l'acide [4-[l-(1-méthyl-2-benzimidazolyl)éthyl]benzyl]-méthyl-carbamique.
Exemple 37
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 33 on fait réagir du [1S,2S]-2-(6-fluoro-1,2,3,4—tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphtyl)-éthyl-p-toluènesulfonate tout d'abord avec du 2-[4-[(méthylamino)méthyl]benzyl]benzimidazole puis avec de l'anhydride de l'acide méthoxyacétique. On obtient le dichlorhydrate de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-[2-[[4-[(2-benzimidazolyl)méthyl]benzyl]-méthylamino]éthyl]-2-naphtylméthoxyacétate, Pf 146-150°, sous la forme d'une poudre cristalline presque incolore.
On a préparé le 2-[4-[(méthylamino)méthyl]-benzyl]benzimidazole utilisé comme produit de départ comme suit :
On chauffe au reflux pendant 2 heures 6,6 g
-59-
(0,028 mole) de 2-(p-cyanobenzyl)benzimidazole dans 110 ml de lessive de soude 1N. On refroidit la solution obtenue et on extrait avec deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle et deux fois 100 ml de chlorure de méthylène.
5 On amène la phase aqueuse à pH 6,0 avec de l'acide chlorhydrique 2N et on la laisse se reposer pendant 30 minutes dans un bain glacé. On filtre dans un entonnoir filtrant le précipité et on le lave à l'éther. On obtient 5,8 g (83 %) d'acide p-[(2-benzimidazolyl)-10 méthyljbenzoïque, Pf 265-267° sous la forme d'une poudre incolore.
A une solution de 5,0 g (0,020 mole) d'acide p-[(2-benzimidazolyl)méthyl]benzoïque et 2,8 ml (0,020 mole) de triéthylamine dans 68 ml de diméthylformamide 15 on ajoute goutte à goutte à -5° 2,8 ml d'isobutylester de l'acide chloroformique. Après avoir agité pendant 30 minutes à 0-5° on ajoute 1,32 g (0,020 mole) de chlorhydrate de méthylamine et 2,8 ml (0,020 mole) de tri- . éthylamine dans 28 ml de diméthylformamide et 1,4 ml 20 d'eau. On laisse alors la température monter à la température ambiante et on agite pendant encore 18 heures. Après concentration à pression réduite on chromatographie le résidu sur 400 g de gel de silice avec du chloroforme/éthanol (4:1) comme éluant. Les fractions homogènes 25 donnent 2,0 g (38 %) de N-méthyl-p-[(2-benzimidazolyl)-méthyl]benzamide, Pf 250-255° (déc) sous la forme d'une poudre incolore.
A une suspension agitée de 0,58 g (0,0075 mole) d'hydrure de lithiumaluminium dans 40 ml de tétrahydro-30 furanne on ajoute en plusieurs fois 1,98 g (0,0075 mole) de H-méthyl-p-[(2-benzimidazolyl)méthyl]benzamide et on chauffe ensuite au reflux pendant 4 heures. A 5-10° on ajoute goutte à goutte 1,5 ml d'eau, puis 2,3 ml d'une solution à 10 % d'hydroxyde de potassium et à nouveau 35 1,5 ml d'eau. On sépare le précipité par filtration et
-60-
l'on extrait par ébullition trois fois avec à chaque fois 20 ml> de tétrahydrofuranne. On lave les filtrats réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre 5 jusqu'à siccité à pression réduite. On chromatographie le résidu sur 150 g de gel de silice avec du méthanol/ hydroxyde d'ammonium concentrée (100:1) comme éluant. On obtient 1,58 g (84 %) de 2-[4-[(méthylamino)méthyl]-' benzyl]benzimidazole, Pf 157-160° sous forme d'une 10 poudre cristalline incolore.
Exemple 38
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 33 on fait réagir du [lS,2S]-2-(6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphtyl)-15 éthyl-p-toluènesulfonate tout d'abord avec du 2-[trans-4-[(méthylamino)méthyl]cyclohexyl]benzimidazole et avec de l'anhydride de l'acide méthoxyacétique. On obtient le dichlorhydrate de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-[2-[méthyl[trans-4-(2-benz imidazolyl)-20 cyclohexyl]méthylamino]éthyl]-2-naphtylméthoxyacétate, Pf 150-1530, sous forme d'une poudre cristalline incolore.
On a préparé le 2-[trans-4-[(méthylamino)mé-thyl]cyclohexyl]benzimidazole utilisé comme produit de 25 départ comme suit. :
On mplange une solution de 20,3 g (0,07 mole) d1acide trans-4-(H-benzyloxycarbonyl-aminoéthyl)cyclo-hexanecarboxylique dans 380 ml de diméthylformamide sous argon à 15-20° avec 0,21 mole d'hydrure de sodium (9,35g 30 d'une dispersion à 55 % dans l'huile minérale) et puis on agite encore pendant 30 minutes à la température ambiante. On ajoute à 25-30° pendant 20 minutes une solution de 17,5 ml (0,28 mole) d'iodure de méthyle dans 20 ml de diméthylformamide et on agite pendant 1 heure 35 à 70°. Après concentration à pression réduite on répar
-61-
tit le résidu entre l'eau et le chlorure de méthylène. On concentre la phase organique, et on dissout l'huile restante dans un mélange de 350 ml d'éthanol et 350 ml de lessive de soude 1N. On chauffe pendant 1 heure au 5 reflux, on refroidit et on verse dans 700 ml d'eau glacée. On extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. On extrait l'acide libéré avec du chlorure de méthylène, et on sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on con-10 centre. On chromatographie l'huile restante sur 270 g de gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (4:1) comme éluant. On obtient ^5,6 g (64 %) d'acide trans-4-(N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-aminométhyl)cyclohexanecarboxylique sous la forme 15 d'une huile épaisse.
On mélange une solution de 13,6 g (0,044 mole) d'acide trans-4-(N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-amino-méthyl)cyclohexanecarboxylique et 9,5 ml (0,068 mole) de triéthylamine dans 110 ml de tétrahydrofuranne à -15° 20 pendant 30 minutes avec 6,5 ml (0,049 mole) d'isobutyl-ester de l'acide chloroformique. On ajoute ensuite goutte à goutte à -15° pendant 45 minutes une solution de 5,8 g (0,053 mole) de o-phénylènediamine. On agite pendant une heure à la température ambiante et on laisse 25 reposer pendant 20 heures. Après concentration à pression réduite on répartit le résidu entre l'eau et l'acétate d'éthyle, et on lave la phase organique avec une solution à 5 % de carbonate d'acide de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et enfin avec 30 de l'eau. On concentre la solution séchée sur sulfate de magnésium et on triture avec de l'éther. On dissout le produit solide obtenu (9,3 g) dans 200 ml de toluène, on ajoute 3 g d'acide p-toluènesulfonique et on chauffe au reflux pendant 4 heures avec un séparateur d'eau. On re-35 froidit la solution, on lave avec une solution de carbo
-62-
nate de sodium 2N et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre jusqu'à siccité à pression réduite. On recristallise le résidu solide à partir de l'acétate 5 d'éthyle. On obtient 5,6 g de benzylester de l'acide [[trans-4-(2-benz imida zolyl)cyclohexyl]mé thyl]mé thyl-carbamique, Pf 146-148° sous la forme d'une poudre cristalline incolore. La liqueur mère donne après chromatographie sur 250 g de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/fehlorure de méthylène (9:1) comme éluant encore 1,1 g du même produit, Pf 146-148°. Rendement total 6,7 g (40 %).
On dissout 6,0 g de benzylester de l'acide [[trans-4-(2-benzyimidazolyl)cyclohexyl]méthyl]méthyl-carbamique dans 600 ml d'éthanol et on hydrogène à la température ambiante et à pression normale après addition de 1 g de palladium à 5 % sur charbon actif. On recristallise le produit brut isolé de manière habituelle à partir de chlorure de méthylène/éther. On obtient 3,0 g (78 %) de 2-[trans-4-[(méthylamino)méthyl]cyclo-hexyljbenzimidazole, Pf 232-235°, sous la forme d'une poudre cristalline.
Exemple 39
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 33 on fait réagir du [lS,2S]-2-(6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphtyl)éthyl-p-toluènesulfonate tout d'abord avec du 2-[trans-4-[(méthylamino)méthyl]cyclohexyl]-1-méthyl-benz imidazole puis avec de l'anhydride de l'acide méthoxyacétique. On obtient le dichlorhydrate de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-[2-[méthyl[trans-4-(1-méthyl-2-benzimidazolyl)cyclohexyl]méthylamino]éthyl]-2-naphtylméthoxyacétate , Pf 148-152°, sous la forme d'une poudre cristalline incolore.
On a préparé le 2-[trans-4-[(méthylamino)-
-63-
méthyl] cyclohexyl]-1-méthyl-benzimidazole utilisé comme produit de départ comme suit :
On mélange une solution-de 7,2 g (0,019 mole) de benzylester de l'acide [[trans-4-(2-benzimidazolyl)-5 cyclohexyl]méthyl]méthylcarbamique dans 160 ml de diméthylformamide sous argon à 15-20° avec 0,023 mole d'hydrure de sodium (1,0 g d'une dispersion a 55 % dans l'huile minérale) et puis on agite encore pendant 30 minutes à la température ambiante. On ajoute à 15-20° pen-10 dant 15-20 minutes une solution de 2,3 ml (0,038 mole) d'iodure de méthyle dans 10 ml de diméthylformamide et on agite encore pendant 3 heures à la température ambiante. Après concentration à pression réduite on répartit le résidu entre l'eau glacée et l'acétate d'éthyle. 15 On concentre la phase organique séchée sur sulfate de sodium, et on recristallise le résidu solide à partir de l'acétate d'éthyle/éther. On obtient 5,9 g (79 %) de benzylester de l'acide [[trans-4-(1-méthyl-2-benzimida-zolyl)cyclohexyl]méthyl]méthylcarbamique, Pf 141-142°, 20 sous forme d'une poudre cristalline incolore.
On dissout 5,9 g de benzylester de l'acide [[t rans-4-(1-mé thyl-2-b en z imi da z oly1)cyc1oh exy1]mé thy1]-méthylcarbamique dans 600 ml d'éthanol et on hydrogène à la température ambiante et à pression normale après 25 addition de 1 g de palladium à 5 % sur charbon actif. On chromatographie le produit brut isolé de manière habituelle sur 250 g de gel de silice tout d'abord avec du chlorure de méthylène/méthanol (1:1) et puis avec du méthanol/hydroxyde d'ammonium concentré (100:1) comme 30 éluant. On obtient 3,3 g (85 %) de 2-[trans-4-[(méthylamino )méthyl]cyclohexyl]-1-méthyl-benzimidazole sous la forme d'une huile épaisse.
Exemple 40
De manière analogue à ce qui est décrit dans 35 l'exemple 7 on obtient par réaction de 2-(6-fluoro-
-64-
1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-1u-isopropyl-20-naphtyl)-éthyl]-p-toluènesulfonate et de 3,4—dihydro-4-méthyl-1-[4-(méthylamino)butyl]-2H-1,4-benzodiazépine-2,5-(1H)-dione la 1-[4-[[2-[[1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4—tétrahydro-5 2-hydro xy-1-is op ropyl-2-naphtyl]é thyl]mé t hylamino]butyl]-3,4-dihydro-4-mét hyl-2H-1,4-benzodiazépine-2,5-(1H)-dione, SM:M+ 509-
De manière analogue à ce qui est décrit ci-dessus on a préparé en partant de 2-(6-fluoro-1,2,3,4-10 tétrahydro-2-hydroxy-1a-isopropyl-2(3-naphtyl)éthyl]-p-toluènesulfonate et de (S)-6-chloro-1,2,3,11a-tétra-hydro-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-5,11-(10H)-dione la (S)-$-chloro-lO-[4-[[2-[[10,2S]-6-fluoro-.1,2,3,4—tétrahydro-2-hydroxy-1-isopropyl-2-naphtyl]-15 éthyl]méthylamino]butyl]-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo-[2; 1—c][1,4]benzodiazépine—5,11 — (1OH)—dione, SM:M+ 570.
On a préparé la 3,4-dihydro-4-méthy1-1-[4-(méthylamino)butyl]-2H-1,4-benzodiazépine-2,5-(1H)-dione utilisée comme produit de départ comme suit : 20 On dissout 10 g (40 mM) d'acide 4-[l-(benzyl-
oxy)-N-méthylformamido]butyrique dans 200 ml d'éthanol et on mélange avec 1 ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant 4 heures au reflux et on fait évaporer le solvant. On 25 extrait alors le produit réactionnel avec du chlorure de méthylène/solution saturée de bicarbonate de sodium. Après séchage et concentration de l'extrait on obtient 9,24 g d'une huile brune que l'on dissout dans 200 ml de tétrahydrofuranne qu'on mélange avec 7,1 ml de com-30 plexe de borométhylsulfure 10M et on chauffe au reflux pendant 2 heures. On laisse ensuite reposer le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante puis on ajoute lentement suffisamment de méthanol pour qu'il n'y ait plus de dégagement de gaz. On obtient de 35 cette manière une solution claire qui est concentrée.
C
-65-
On chromatographie le résidu obtenu (8,09 g) avec un mélange 1:.1 d'acétate d'éthyle et d'hexane sur gel de silice, et l'on obtient 6,82 g (72 %) de benzyl-(4-hydroxybutyl)méthylcarbamate que l'on utilise directe-5 ment dans l'étape suivante.
On dissout 6,75 g (28,4 mM) du carbamate obtenu ci-dessus et 10,0 g (52,2 mM) de chlorure de l'acide p-toluènesulfonique à 0° dans 25 ml de pyridine. Après avoir laissé reposer pendant 6 heures on ajoute de la 10 glace et on extrait avec de l'éther. On lave l'extrait éthéré avec de l'acide chlorhydrique 4N, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de sel de cuisine, on sèche et on concentre. On obtient de cette manière 9,38 g (84 %) d'une huile jau-15 nâtre de benzyl méthyl-[4-[(p-toluènesulfonyl)oxy]butyl}-carbamate que l'on utilise directement.
On dissout 1,9g (10 mM) de 4-méthy1-3H-1,4-benzodiazépine-2,5-lH,4H-dione dans 20 ml de diméthylformamide et on l'ajoute à une suspension de 430 mg 20 (10 mM) d'hydrure de sodium à 55 % dans 50 ml de diméthylformamide. 30 minutes après l'addition, on ajoute une solution de 3,91 g (10 mM) de benzyl méthyl-[4-[(p-toluènesulfonyl)oxy]butyl]carbamate dans 20 ml de diméthylformamide et on agite le mélange réactionnel en 25 entier pendant 20 heures à la température ambiante. On fait ensuite évaporer le solvant sous pression réduite à 50° et puis on ajoute de l'eau. Après deux extractions au chlorure de méthylène on fait à nouveau évaporer le solvant, et on chromatographie le résidu avec un mélange 30 20:1 de chlorure de méthylène et de méthanol sur gel de silice et l'on obtient 3,92 g (95,8 %) de benzyl méthyl-[4-(2,3,4,5-tétrahydro-4-méthyl-2,5-dioxo-lH-1,4-benzo-diazépin-1-yl)butyl]carbamate, SM:M+ 409.
On transforme le carbamate ci-dessus de ma-35 nière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 7,
-66-
dernier paragraphe, pour donner la 3,4-dihydro-4-méthyl-1-[4-(méthylamino)butyl]-2H-1,4-benzodiazépine-2,5-(1H)-dione désirée, que l'on utilise directement dans l'étape suivante.
5 De manière analogue à ce qui est décrit ci-
dessus on a préparé en partant de benzyl méthyl-[4-[(p-toluènesuifonyl)oxy]butyl]carbamate par réaction avec la benzodiazépine correspondante la (S)-6-chloro-1,2,3, 11a-tétrahydro-10-[4-(méthylamino)butyl]-5H-pyrrolo-10 [2,1-c][1,4]benzodiazépine-5,11-(10H)-dione.
Exemple 41
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 8 on a préparé par méthoxyacétylation des dérivés hydroxy correspondants des composés suivants : 15 - Chlorhydrate de [1S,2S]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-
1-isopropyl-2-[2-[[4-(2,3,4,5-tétrahydro-4-méthyl-2,5-
i dioxo-1H-1,4-benzodia zép ine-1-yl)butyl]mé thylamino]-éthyl]-2-naphtylméthoxyacétate, [>]^gg = +28,2° (c = 0,5%; méthanol);
20 - Chlorhydrate de [1S,2S]-2-[2-[[4-[(S)-6-chloro-2,3,11, 11a-tétrahydro-5,11-dioxo-1H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzo-diazépine-10(5H)-yl]butyl]méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2?3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate, [a]^g^ = +215,2° (c = 0,5 %; méthanol). 25 Exemple A
Comprimés
Composition :
1) Chlorhydrate de 2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl )propyl]méthylamino]éthyl]-6-30 fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1a-isopropyl-
2u-naphtylméthoxyacétate 75 mg
2) Lactose pulv. 135 mg
3) Amidon de maïs blanc 55 mg
4) Povidone E 30 15 mg 35 5) Amidon de maïs blanc 15 mg
-67-
6) Talc 3 mg
7) Stéarate de magnésium 2 mg
Poids d'un comprimé 300 mg Mode de préparation :
5 On mélange 1-3 intensivement. On humidifie en suite le mélange avec une solution aqueuse de 4 et on pétrit et on granule la masse résultante, on sèche et on tamise. On mélange le granulé avec 5-7 et on presse pour donner des comprimés de taille appropriée. 10 Exemple B
Comprimés
Composition :
1) Chlorhydrate de 2-[2-[[3-(2-benzimi-dazolyl)propyl]méthylamino]éthyl]-6-15 fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1a-isopropyl-
2a-napht ylmé thoxya c ét at e
75
mg
60
mg
2) Lactose pulv.
100
mg
100
mg
3) Amidon de maïs
60
mg
60
mg
4) Pôvidone K 30
5
mg
5
mg
5) Amidon de maïs
15
mg
15
mg
6) Carboxyméthylamidon
5
mg
5
mg
7)'Talc
3
mg
3
mg
8) Stéarate de magnésium
2
mg
2
mg
Poids du comprimé
2.65
mg
250
mg
25 Procédé de préparation :
On mélangé.intensivement 1-3- On humidifie ensuite le mélange avec une solution aqueuse de 4 et on pétrit, et on granule la masse résultante, on sèche et on tamise. On mélange le granulé avec 5-7 et on presse 30 pour donner des comprimés de taille appropriée.
O
-68-
Exemple G
Comprimés
Composition :
1) Chlorhydrate de 2-[2-[[3-(2-5 b e nz imid a z oly1)propy1]mé thy1amino]-éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1a-isopropyl-2a-naphtylméthoxy-
acétate
75
mg
90
mg
2) Lactose pulv.
46
mg
46
mg
10
3) Cellulose microcristalline
60
mg
60
mg
4) Povidone K 30
10
mg
10
mg
5) Carboxyméthylamidon sodique
4
mg
4
mg
6) Talc
3
mg
3
mg
7) Stéarate de magnésium
2
2
mg
15
Poids du comprimé :
200
mg
215
mg
Procédé de préparation :
On mélange 1-3 intensivement. On humidifie ensuite le mélange avec, une solution aqueuse de 4 et on pétrit, et on granule la masse résultante, on sèche 20 et on tamise. On mélange le granulé avec 5-7 et on presse pour donner des comprimés de taille appropriée.
Exemple D
Capsules
Composition : -25 1) Chlorhydrate de 2-[2-[[3-(2-benzimida-z oly1)propyl]mé thylamino]é thyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1a-isopropyl-2a-naphtylméthoxyacétate 2) Lactose crist.
30 3) Amidon de mais blanc
4) Talc
5) Stéarate de magnésium
Poids du contenu d'une capsule :
Procédé de préparation :
35 On mélange intensivement la substance active
75 mg 100 mg 20 mg
9 mg 205 mg
-69-
avec le lactose. A ce mélange on ajoute ensuite l'amidon de maïs, le talc et le stéarate de magnésium, et on introduit le mélange dans des capsules de taille appropriée .
5 Exemple E
Cap suie s
Composition :
1) Chlorhydrate de 2-[2-[[^-(2-benzimidazolyl )propyl] méthylamino] éthyl] -6-
10 f luoro-1,2,3,4-tétrahydro-1u-isopropyl-
2a-naphtylméthoxyacétate 75 mg
2) Cellulose microcristalline 100 mg
3) Carboxyméthylamidon sodique 5 mg
4) Talc 9 mg 15 5) Stéarate de magnésium 1 mg
Poids du contenu d'une capsule : 190 mg
Procédé de préparation :
On mélange intensivement la substance active avec la cellulose. A ce mélange on ajoute alors le car-20 boxyméthylamidon sodique, le talc et le stéarate de magnésium, et on introduit le mélange dans des capsules de taille appropriée.
Exemple E
Solution injectable 25 1 ml
Chlorhydrate de 2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)-propyl]méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-té trahydro-1a.-isopropyl-2u-naphtylméthoxy-acétate 8 mg
30 Chlorure de sodium crist. pur 8,5 mg
Eau injectable qs 1 ml
Exemple G
Lorsqu'on travaille selon les procédés décrits dans les exemples A-F, on peut préparer à partir des 35 composés suivants également préférés et de leurs sels
-70-
pharmaceutiquement acceptables des comprimés, capsules et préparations injectables :
- chlorhydrate de [1S,2S]-2-[2-[[3-(2-benzyimidazolyl)-propyl]méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro 1-isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate
- chlorhydrate de [lS,2£]-2-[2-[[5-(2-benzthiazolyl)-pentyl]méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro 1-isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate.

Claims (1)

  1. -71-
    - REVENDICATIONS -
    1 - Procédé de .préparation de dérivés de tétrahydronaphtalène de la formule générale I
    5 ? R3
    ,s\y\j
    RlA.A.A' N£i<x»n-A 1
    10 dans laquelle R représente un alcoyle inférieur,
    1x2 3
    R un halogène, R un alcoyle en C^-C^, R un hydroxy,
    alcoxy inférieur, alcoyle inférieur carbonyloxy, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur carbonyloxy, alcoyle inférieur aminocarbonyloxy, arylaminocarbonyloxy ou aryl-15 alcoyle inférieur aminocarbonyloxy, X représente un alcoylène en C^-C^g qui peut être éventuellement interrompu par un 1,4-phénylène ou interrompu ou allongé par un 1,4-cyclohexylène, A représente un 2-imidazolyle di- ou tri-substitué,lié par 11 intermédiaire d'un groupe 20 éthylène, ou un benzimidazolyle, benzimidazolonyle, imidazo[4-,5-c]pyridinyle, imidazo[4-,5-c]pyridinonyle, benzthiazolyle, benzodiazépine-2,5-dion-1-yle ou pyrro-lo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-5,11-dion-10-yle éventuellement substitués et n représente le nombre 0 ou 1,
    25 sous forme de racémates et d'antipodes optiques, ainsi que leurs N-oxydes et sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables,
    caractérisé en ce que a) pour préparer des composés de formule I où R repré-30 sente un hydroxy ou alcoxy inférieur et où les autres symboles ont la signification donnée ci-dessus, on fait réagir un composé de formule générale
    -72-
    f r31.
    ^'\ /V:
    31
    où E represente un hydroxy ou alcoxy inférieur et Z un groupe sortant et E.et R ont la signification donnée ci-dessus,
    10 avec une aminé de formule générale
    HN-(X) -A III
    i
    ■ E2
    2
    où E , A, X et n ont la signification donnée ci-dessus, 13 ou b) pour préparer des composés de formule I où E^ représente un alcoyle inférieur carbonyloxy ou alcoxy inférieur-alcoyle inférieur carbonyloxy et où les autres symboles ont la signification donnée ci-20 dessus, on fait réagir un composé de formule générale f oh y'v
    25
    iA a la
    .1/ w I? n
    1 2
    où E, E , E , A, X et n ont la signification donnée ci-dessus,
    avec un agent acylant donnant un groupe alcoyle infé-30 rieur carbonyle ou alcoxy inférieur-alcoyle inférieur carbonyle ou c) pour préparer des composés de formule I où E^ représente un alcoyle inférieur aminocarbonyloxy, arylaminocarbonyloxy ou aryl-alcoyle inférieur amino-35 carbonyloxy et où les autres symboles ont la signifi
    -73-
    cation donnée ci-dessus, on fait réagir.un composé de formule la ci-dessus avec un isocyanate d1alcoyle inférieur, d'aryle ou d'aryl-alcoyle inférieur et si l'on le désire,
    3 d) on oxyde un composé obtenu pour donner le
    N-oxyde correspondant et/ou e) on dédouble un racémate obtenu en les antipodes optiques et/ou f) on transforme un composé obtenu en un sel 10 d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
    2 - Procédé selon la revendication 1 où R représente un isopropyle.
    3 - Procédé selon les revendications 1 ou 2,
    3
    où R représente un hydroxy, alcoyle inférieur carbonyl-15 oxy, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur carbonyloxy ou alcoyle inférieur aminocarbonyloxy.
    4 - Procédé selon la revendication 3 où R^ représente un isobutyryloxy, méthoxyacétyloxy ou butyl-amino c arb onylqxy.
    20 5 - Procédé selon l'une des revendications
    1-4, où n représente le nombre 1.
    6 - Procédé selon l'une des revendications 1-5,
    ■*]
    où R représente un fluor.
    7 - Procédé selon l'une des revendications 1-6,
    2
    25 où R représente un méthyle.
    8 - Procédé selon l'une des revendications 1-7, où X représente un alcoylène en G^-G^.
    9 - Procédé selon la revendication 8 où X représente un propylène, butylène, pentaméthylène ou hexa-
    30 méthylène.
    10 - Procédé selon l'une des revendications 1-9, où A représente un 2-benzimidazolyle, 2-benzthiazolyle, 1-méthyl-2-benzimidazolyle, 1-dodécyl-2-benz-imidazolyle, benzimidazolonyle, 2,3,4,5-tétrahydro-4-35 méthylbenzodiazépine-2,5-dion-1-yle, 6-chloro-2,3,11,11a-
    -74-
    tétrahydro-pyrrolo[2,1-c][1,4-]benzodiazépine-5,11-dion-10-yle ou 1-méthyl-4-,5-diphényl-2-imidazolyle.
    11 - Procédé selon la revendication 10 où A représente un 2-benzimidazolyle ou 2-benzthiazolyle.
    5 12 - Procédé selon l'une des revendications
    1-11, où R représente un isopropyle R un hydroxy, isobutyryloxy, méthoxyacétyloxy ou butylaminocarbonyloxy,
    1 2
    R représente un fluor, R un méthyle, X un propylène,
    butylène, pentaméthylène ou hexaméthylène, A représente
    10 un 2-benzimidazolyle ou 2-benzthiazolyle et n le nombre
    1.
    13 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le 2-[2-[[3-(2-benzimidazo-lyl)propyl]méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4—tétra-15 hydro-1a-isopropyl-2a-naphtylméthoxyacétate.
    14- - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le [1S,2S]-2-[2-[[5-(2-benz-thiazolyl]pentyl]méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-té trahydro-1 -isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate. 20 15 - Procédé selon la revendication 1, carac térisé en ce qu'on prépare le [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4—tétrahydro-1-isopropyl-2-naphtylméthoxyacé tate.
    16 - Procédé de préparation de médicaments, 25 en particulier aux fins d'application pour combattre ou prévenir l'angine de poitrine, l'ischémie, les arythmies l'hypertension ou l'insuffisance cardiaque, caractérisé en ce que l'on met sous une forme d'administration galé-nique un dérivé de tétrahydronaphtalène selon l'une des 30 revendications 1-15-
    17 - Application d'un dérivé de tétrahydronaph talène selon l'une des revendications 1-15 à la préparation d'agents contre l'angine de poitrine, l'ischémie, les arythmies, l'hypertension et/ou l'insuffisance car-
    35 diaque.
MC871928A 1986-11-14 1987-11-12 Derives de tetrahydronaphtalene MC1883A1 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH456586 1986-11-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MC1883A1 true MC1883A1 (fr) 1989-01-24

Family

ID=4278454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MC871928A MC1883A1 (fr) 1986-11-14 1987-11-12 Derives de tetrahydronaphtalene

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4808605A (fr)
EP (1) EP0268148B1 (fr)
JP (1) JP2504490B2 (fr)
KR (1) KR960004863B1 (fr)
CN (1) CN1028991C (fr)
AT (1) ATE70267T1 (fr)
AU (1) AU600769B2 (fr)
BG (1) BG60937B2 (fr)
CA (1) CA1319144C (fr)
CS (2) CS264350B2 (fr)
DE (2) DE3775177D1 (fr)
DK (1) DK171349B1 (fr)
DZ (1) DZ1142A1 (fr)
ES (1) ES2040234T3 (fr)
FI (1) FI94414C (fr)
GR (1) GR3004029T3 (fr)
HK (1) HK110494A (fr)
HU (1) HU215915B (fr)
IE (1) IE60695B1 (fr)
IL (1) IL84407A (fr)
LV (1) LV5745B4 (fr)
MC (1) MC1883A1 (fr)
MX (1) MX173614B (fr)
NL (1) NL970019I2 (fr)
NO (2) NO172237C (fr)
NZ (1) NZ222474A (fr)
PH (1) PH23919A (fr)
PT (1) PT86130B (fr)
SG (1) SG114194G (fr)
ZA (1) ZA878362B (fr)
ZW (1) ZW20087A1 (fr)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2003283A1 (fr) * 1988-12-05 1990-06-05 C. Anne Higley Imidazoles pour le traitement de l'atherosclerose
CA2011461A1 (fr) * 1989-03-20 1990-09-20 Urs Hengartner Derives de tetrahydronaphthalene
NL9001522A (nl) * 1990-07-04 1992-02-03 Schreiner Luchtvaart Werkwijze voor het vervaardigen van een voorwerp bestaande uit een schuimkern en eventueel een of meer afdeklagen.
TW216770B (fr) * 1991-07-23 1993-12-01 Hoffmann La Roche
US5663166A (en) * 1991-10-18 1997-09-02 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
CN1088062C (zh) * 1994-11-23 2002-07-24 纽罗根公司 某些4－氨基甲基－2－取代的咪唑衍生物2－氨基甲基－4－取代的咪唑衍生物新的一族多巴胺受体亚型特异性配体
EP0750006B1 (fr) 1995-06-23 2002-03-27 Technische Universiteit Delft Procédé pour préparer un film expansible
US5910606A (en) 1996-01-31 1999-06-08 Hoffmann-La Roche Inc. Process for making α,β-unsaturated carboxylic acids
US5811556A (en) * 1997-04-30 1998-09-22 Roche Colorado Corporation Preparation of mibefradil via a naphthalenylacetic acid
US5808088A (en) * 1997-04-30 1998-09-15 Roche Colorado Corporation Preparation of mibefradil via an acetamide anion
US5811557A (en) * 1997-04-30 1998-09-22 Roche Colorado Corporation Preparation of mibefradil via an acetonitrile anion
US6897305B2 (en) * 1998-06-08 2005-05-24 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
US7101909B2 (en) * 1998-10-12 2006-09-05 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
HUP0202143A3 (en) * 1999-07-28 2003-12-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide y y5 receptor pharmaceutical compositions containing them and their use
WO2001062741A1 (fr) * 2000-02-25 2001-08-30 South Alabama Medical Science Foundation Derives de tetrahydronaphtalene et leur utilisation
WO2001062740A1 (fr) * 2000-02-25 2001-08-30 South Alabama Medical Science Foundation Analogues de mibefradil et leur utilisation
ES2274854T3 (es) * 2000-05-08 2007-06-01 Pfizer Products Inc. Resolucion enzimatica de moduladores selectivos del receptor de estrogeno.
FR2827862A1 (fr) * 2001-07-27 2003-01-31 Lipha Derives imidazolylalkylarylalcanoiques et leurs applications en therapeutique
US6608097B2 (en) 2001-10-10 2003-08-19 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of hypertension and angina
KR20030037081A (ko) 2001-11-02 2003-05-12 한국과학기술연구원 Ｔ 타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법
EP1545519B1 (fr) 2002-08-19 2011-03-23 Pfizer Inc. Therapie de combinaison pour maladies hyperproliferatives
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
PT1660491E (pt) * 2003-07-28 2008-10-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de benzimidazole, benzotiazole e benzoxazole e a sua utilização como moduladores de lta4h
EP1796653A2 (fr) * 2004-07-26 2007-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Traitement de l'hypertension pulmonaire au moyen d'iloprost inhale avec une formulation de microparticules
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7893050B2 (en) * 2005-10-26 2011-02-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2351569B1 (fr) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil dans des thérapies combinées pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
CL2008000468A1 (es) * 2007-02-14 2008-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de compuestos derivados de heterociclos, inhibidores de leucotrina a4 hidrolasa (lta4h), utiles para tratar o prevenir la dermatitis, acne, infarto al miocardio, dolor, picazon, gingivitis, cancer, artritis, entre otras.
SI2152670T1 (sl) * 2007-04-27 2014-04-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Premoščene šestčlenske obročne spojine
CA2721099C (fr) * 2008-04-11 2017-04-25 Janssen Pharmaceutica Nv Amines de thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl et de thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl en tant que modulateurs de leukotriene a4 hydrolase
US20110039905A1 (en) * 2008-04-25 2011-02-17 Francis Hubler Benzimidazole derivatives as calcium channel blockers
US8314253B2 (en) 2008-10-22 2012-11-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Bridged tetrahydronaphthalene derivatives
WO2010046729A2 (fr) * 2008-10-23 2010-04-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composés tétrahydronaphthalène
EP2995303A1 (fr) 2009-07-10 2016-03-16 President and Fellows of Harvard College Bloqueurs de canaux sodiques et calciques chargés de manière permanente en tant qu'agents anti-inflammatoires
US8513434B2 (en) 2010-03-02 2013-08-20 Concert Pharmaceuticals Inc. Tetrahydronaphthalene derivatives
US8575361B2 (en) 2010-03-02 2013-11-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Tetrahydronaphthalene derivatives
US8883844B2 (en) 2010-09-24 2014-11-11 Nitrogenix Inc. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
SG11201507496UA (en) 2013-04-17 2015-11-27 Pfizer N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (fr) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Composés d'amide substitué
ES2936400T3 (es) 2015-10-22 2023-03-16 Cavion Inc Métodos para tratar el síndrome Angelman
WO2018152317A1 (fr) * 2017-02-15 2018-08-23 Cavion, Inc. Inhibiteurs de canaux calciques
KR102654466B1 (ko) 2017-04-26 2024-04-08 카비온, 인코포레이티드 기억 및 인지 개선 방법 및 기억 및 인지 장애 치료 방법
TW202602439A (zh) 2018-10-03 2026-01-16 美商卡凡恩公司 以(r)-2-(4-異丙基苯基)-n-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺治療自發性震顫
US11248001B2 (en) 2019-01-18 2022-02-15 Astrazeneca Ab PCSK9 inhibitors and methods of use thereof
CN115850119A (zh) * 2022-11-26 2023-03-28 南昌大学 一种2-氯芳香胺类化合物的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3914216A (en) * 1962-12-18 1975-10-21 Boehringer Sohn Ingelheim 1-Phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2,5-(1H,4H)-diones
BE793460A (fr) * 1971-12-29 1973-06-28 Boehringer Sohn Ingelheim Nouvelles 1-aryl-3h,1,4-benzodiazepine-2,5-(1h
NZ213651A (en) * 1984-10-11 1989-07-27 Hoffmann La Roche Tetrahydronapthalene derivatives and medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
GR3004029T3 (fr) 1993-03-31
LV5745A4 (lv) 1996-10-20
JPS63139171A (ja) 1988-06-10
CS787487A2 (en) 1988-11-15
NO172237B (no) 1993-03-15
CS394891A3 (en) 1992-06-17
FI94414B (fi) 1995-05-31
JP2504490B2 (ja) 1996-06-05
FI94414C (fi) 1995-09-11
DK559987D0 (da) 1987-10-26
IE60695B1 (en) 1994-08-10
DZ1142A1 (fr) 2004-09-13
FI875024A0 (fi) 1987-11-13
BG60937B2 (bg) 1996-06-28
CA1319144C (fr) 1993-06-15
MX173614B (es) 1994-03-18
PT86130B (pt) 1990-11-20
NL970019I2 (nl) 1997-11-03
PT86130A (en) 1987-12-01
CN1028991C (zh) 1995-06-21
HUT60251A (en) 1992-08-28
AU8090987A (en) 1988-05-19
FI875024A7 (fi) 1988-05-15
NZ222474A (en) 1990-02-26
DK559987A (da) 1988-05-15
IL84407A (en) 1991-09-16
EP0268148A1 (fr) 1988-05-25
NO874757L (no) 1988-05-16
NL970019I1 (nl) 1997-08-01
MX9271A (es) 1993-09-01
LV5745B4 (lv) 1996-12-20
DE19775076I2 (de) 2001-08-09
DK171349B1 (da) 1996-09-16
IE873070L (en) 1988-05-14
KR880006163A (ko) 1988-07-21
SG114194G (en) 1994-11-25
CN87107875A (zh) 1988-05-25
CS264350B2 (en) 1989-07-12
HU215915B (hu) 1999-03-29
AU600769B2 (en) 1990-08-23
NO1998001I1 (no) 1998-01-09
NO874757D0 (no) 1987-11-13
HK110494A (en) 1994-10-21
ES2040234T3 (es) 1993-10-16
IL84407A0 (en) 1988-04-29
US4808605A (en) 1989-02-28
PH23919A (en) 1990-01-23
EP0268148B1 (fr) 1991-12-11
NO172237C (no) 1993-06-23
ZW20087A1 (en) 1988-07-20
ZA878362B (en) 1988-05-16
DE3775177D1 (de) 1992-01-23
KR960004863B1 (en) 1996-04-16
ATE70267T1 (de) 1991-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171349B1 (da) Tetrahydronaphthalenderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemidler indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler
EP0497659B1 (fr) Dérivés d&#39;aryl (ou hétéroaryl)-piperaz inyl-alkyl-azoles, leur préparation et leur application en tant que médicaments
EP0162036B1 (fr) (S)-alpha-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidineacétamide
EP0202164B1 (fr) Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2488890A1 (fr) Derives tricycliques de l&#39;imidazole, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
EP0507696B1 (fr) Antihistaminiques non sédatifs, dérivés de benzimidazole, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments.
EP0307303B1 (fr) [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
MC1210A1 (fr) Nouveaux nitroimidazoles et procede pour leur preparation
LU81985A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;imidazole,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant
LU82087A1 (fr) N-benzylimidazoles inhibiteurs selectifs de thromboxannesynthetase,leur procede de production et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0468884B1 (fr) Nouveaux dérivés de benzimidazole, leur préparation, et leur application en tant que médicaments
FR2662696A2 (fr) Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant.
EP0341231B1 (fr) 1-(1H-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides substitués
MC1706A1 (fr) Dérivés de tétrahydronaphtalène
EP0835254B1 (fr) Derives d&#39;oxazolidinone, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0269599A2 (fr) 1H-Imidazoles substitués
EP0021924B1 (fr) Dérivés de l&#39;indole, procédé pour leur préparation, leur application comme médicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0385848A1 (fr) Nouveaux dérivés benzoxazolinoniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
LU81598A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;imidazole,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant
EP0710658A1 (fr) Nouvelles 5-(aryloxymethyl)oxazolines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CH643243A5 (fr) Cis- et trans-3-aryloxy-4-hydroxypyrrolidines et leurs derives, utiles notamment en medecine veterinaire comme antidepresseurs.
EP0718307A2 (fr) Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
MC1962A1 (fr) Derives du benzimidazole
WO1991016323A1 (fr) Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2765580A1 (fr) Derives de (1h-imidazol-4-yl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
YP Annual fee paid