MC1981A1 - Derives d'acides catechol carboxyliques - Google Patents

Derives d'acides catechol carboxyliques

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MC1981A1
MC1981A1 MC882007A MC2007A MC1981A1 MC 1981 A1 MC1981 A1 MC 1981A1 MC 882007 A MC882007 A MC 882007A MC 2007 A MC2007 A MC 2007A MC 1981 A1 MC1981 A1 MC 1981A1
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MC
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hydroxy
acid
hexyloxy
group
hydrogen
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MC882007A
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Carson Matthew
Lee Han Ru-Jen
Andrew Lemahieu Ronald
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Hoffmann La Roche
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Description

La présente invention concerne des dérivés d'acides catéchol carboxyligues de la formule
A-
I
ou est -C(0J0R, de l'hydrogène ou un groupe acétyle, hydroxy ou alcanoyloxy,
R2 est -C(0)0R, un groupe hydroxy, de l'hydrogène ou un groupe alcanoyloxy,
où R est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou -(CH2)nN-(alcoyle inférieur)
R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou araino,
R^ est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un halogène ou un groupe amino,
A est
Cfli
-2-
où Rg est de l'hydrogène ou un groupe acyle, Rg est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou cycloalcoyle et R^ et Rg, indépendamment, sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle inférieur et les halogènes et n est un nombre entier de 2 à 10, ou A est
A"
où R^ est de l'hydrogène ou un groupe acyle, Rg est de 10 l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R^Q est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un halogène, R^ est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou cycloalcoyle ou un halogène, m est 0 ou 1, n est un nombre entier de 2 à 10, avec la condition que pas plus 15 d'un de R^ ou R2 ne peut être un groupe hydroxy, alcanoyloxy ou -C(0)0R,
et, quand R est de 1'hydrogène, les sels d'un tel composé avec des bases pharmaceutiquement acceptables et, quand R est un groupe- (CH2)n~N-(alcoyle inférieur)2, 20 les sels d'addition d'un tel composé avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule I sont utiles comme agents pour le traitement de maladies inflammatoires telles que l'arthrite, de troubles intestinaux inflammatoires comme 25 la colite, de troubles cardiovasculaires comme l'ischémie myocardique, de dermatoses comme le psoriasis par administration topique et d'affections bronchopulmonaires comme 1'asthme.
Telle qu'utilisée ici, l'expression "groupe alcoyle inférieur" désigne un groupe d'hydrocarbure saturé à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 7 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, néopentyle, pentyle, heptyle, etc. Des hydrocarbures saturés à chaîne ramifiée sont préférés pour Rg, Rg et R^^. Le terme "halogène" englobe tous les halogènes, c'est-à-dire le brome, le chlore, le fluor et l'iode. Le terme "aryle" désigne un groupe phényle ou un groupe phényle portant un ou deux substituants choisis indépendamment dans le groupe constitué par les halogènes et les groupes trifluorométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, amino, (alcoyl inférieur) amino et di-(alcoyl inférieur) amino. Le terme "acyle" désigne un groupe "alcanoyle" dérivé d'un acide carboxylique aliphatique de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple formyle, acétyle, propionyle, etc ; et un groupe "aroyle" dérivé d'un acide carboxylique aromatique, par exemple benzoyle, et les groupes du même genre. Le terme "alcanoyloxy"
désigne un groupe dérivé d'un acide carboxylique aliphatique de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple formyloxy, acétoxy, propionyloxy, etc. Le terme "cycloalcoyle" désigne de préférence un hydrocarbure cyclique de 3 à 6 atomes de carbone qui peut être non-substitué ou substitué par des groupes alcoyle inférieur de 5 à 6 atomes de carbone, par exemple cyclopropyle, cyclo-pentyle, cyclohexyle, etc.
Les composés de formule I peuvent aussi être caractérisés par les formules la et Ib, selon que la portion A est un fragment A' ou A", respectivement,
comme suit :
-4-
Ia ou
—(CH2)n —o
R« »
o
Ib
10
15
20
OU , R2 , R^ r R4 r Rg 1 *^g ' f r g t -| / ^ et n.
sont tels que décrit ici.
Des composés préférés de formule la selon l'invention sont ceux dans lesquels R^ est un groupe carboxy ou acétyle, R£ est un groupe hydroxy, R^ est de l'hydrogène ou un groupe propyle, R^ est de l'hydrogène ou du chlore, n est un nombre entier de 2 à 10, R^ est de l'hydrogène ou un groupe acétyle, Rg est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou aryle, R^ et Rg sont de l'hydrogène.
Des composés préférés de formule Ib selon l'invention sont ceux dans lesquels R^ est un groupe carboxy ou acétyle, R£ est un. groupe hydroxy, R^ est de l'hydrogène ou un groupe propyle, R^ est de l'hydrogène ou du chlore, m est 0 ou 1, n est un nombre entier de 2 à 10, R,- est de l'hydrogène ou un groupe acétyle, Rg et R^ q sont de l'hydrogène et R^ est de l'hydrogène ou du chlore.
Des composés particulièrement préférés de formule la sont ceux dans lesquels R^ est un groupe carboxy ou
-5-
acétyle, est un groupe hydroxy, R^ est de l'hydrogène ou un groupe propyle, R^ est de l'hydrogène ou du chlore, n est un nombre entier de 4 à 8, R^ est de l'hydrogène ou un groupe acétyle, Rg est de l'hydrogène ou un 5 groupe alcoyle inférieur et R^ et Rg sont de l'hydrogène.
Des composés particulièrement préférés de formule Ib sont ceux dans lesquels R^ est un groupe carboxy ou acétyle, R2 est un groupe, hydroxy, R^ est un groupe n-propyle, R^ est de l'hydrogène, m est 0, n est un 10 nombre entier de 4 à 6, R^ est de l'hydrogène ou un groupe acétyle, Rg et R^q sont de l'hydrogène, R^ est de l'hydrogène ou du chlore.
Des composés tout particulièrement préférés de formule la sont ceux dans lesquels R^ est un groupe 15 carboxy ou acétyle, R2 est un groupe hydroxy, R3 est un groupe n-propyle, R^ est de l'hydrogène, n est un nombre entier de 4 à 8, R^ est de l'hydrogène, Rg est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ramifié en alpha et R^ et Rg sont de l'hydrogène. 20 Des composés tout particulièrement préférés de formule Ib sont ceux dans lesquels R^ est un groupe carboxy ou acétyle, R2 est un groupe hydroxy, R3 est un groupe n-propyle, R^ est de l'hydrogène, m est 0, n est un nombre entier de 4 à 6, R j., Rg, R^ q et R^ sont de 25 1'hydrogène.
Les composés préférés de l'invention sont les suivants :
acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxybenzoïque ;
30 acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)hexyloxy)benzolque acide 4-(6-(3,4-dihydroxy-2,5-diméthylphényl)-hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
acide 4-(5-(2,3,4-trichloro-5,6-dihydroxyphényl)-pentyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
35 acide 4-(4^ (2/3-dihydroxyphényl.) butoxy)-2-hydroxy-
-6-
3-propylbenzoïque ;
acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)hexyloxy)-2-
hydroxy-3-propylbenzoïque ;
acide 4—(8—(2,3-dihydroxyphényl)octyloxy)-2-
5
hydroxy-3-propylbenzoïque ;
acide 4-(6-(2,3-bis(acétyloxy)phényl)hexyloxy)-
2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
acide 4-(6-(2,3-dihydroxy-4-(1-méthyléthyl)-
10
phényl)hexyloxy-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
acide 4—(3—(3,4-dihydroxyphény1)propoxy)-2-
hydroxy-3-propylbenzoïque ;
acide 4-(6-(3,4-dihydroxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoîque ;
acide 4-((6-(3,4-dihydroxyphényl)-6-oxohexyl)oxy)-15 2-hydroxy-3-propylbenzoïque ; et
1-(2-hydroxy-4-(4-(2,3-dihydroxyphényl)butoxy)-3-propylphényl)éthanone.
Selon la présente invention, les composés de formule I, et des intermédiaires pour leur préparation, 20 peuvent être préparés en faisant réagir un composé de la formule cc-
ou ck-.o r
*3
El '
Rio il o
XXXVI
avec un composé de la formule ri'
I
XXXIII
pour produire un composé de la formule cchj cc-:-.
i cc:-:3
/ J r.-..
xxxiv
C-î-.O
ou s / r \c\.—o
MO
XXXVII
ou en faisant réagir un. composé de la formule
ÇR,2
f-k 1 OR*
YY
^7 | (CH2Jn=r Rg
XXXIX
avec un composé de la formule
R? ,?
£cck2-£)
pour produire un composé de la formule cr.2
fi»v 1 ca.a fi-
C!„ G
V- »
ccch2-
r\
f-s
(C:-'2Jn — I R4
XXXXI
ou
1 est de l'hydrogène ou un groupe (alcoxy inférieur) carbonyle ou acétyle ;
R1£ est de l'hydrogène ou un groupe (alcoxy inférieur) carbonyle ;
-8-
2 est un groupe benzyle ou acyle ;
R^ est un groupe benzyle ;
X est du brome ou un groupe méthanesulfonyloxy ; et les autres symboles sont tels que dans la 5 revendication 1 ;
avec les conditions que pas plus d'un de R^ ou R'2 ne peut être un groupe hydroxy ou (alcoxy inférieur) carbonyle, ou que pas plus d'un de R;j " ou de R ne peut être un groupe carboxy ou hydroxy ; 10 en éliminant les groupes méthoxy dans un composé
de formule XXXIV ou XXXVII ;
en éliminant le groupe benzyl ester et tous groupes benzyl ester R^ dans un composé de la formule XXXXI ; si on le désire, en estérifiant le groupe hydroxy 15 dans un composé de formule XXXXI dans lequel R2 est un groupe hydroxy et R.^ est un groupe benzyle et en éliminant les groupes benzyle,
et, si on le désire encore, en estérifiant un groupe carboxy représenté par R^ ou R2^ten le trans-20 formant en un sel avec une base pharmaceutiquement acceptable ou en transformant un groupe amino comportant deux substituants alcoyle inférieur en un sel avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
La préparation des composés de formule I et 25 d'intermédiaires pour leur préparation est décrite plus en détail dans les Schémas de Réaction I à XII.
-9-
SCHEMA DE REACTION I
ÇCH3
Rr'S
H3
II
1) C4HoLi
2) Br(CH;)n3r
(CH2)n!
ni c I?-
w i "î
ch2
OCH-51
\ /
(CH2)„I
À s^—c:-2c: ^ ch
Kl, X,CO,
a=-q
VII
où R-, R_, Rq et n sont tels que décrits précédemment
6 / o et Ac est un groupe acétyle.
-10-
Dans le Schéma de Réaction I, un composé de formule II, ces composés étant des composés connus ou pouvant être préparés par des méthodes connues, peut être transformé de manière à donner les composés connus 5 correspondants de formule III comme décrit par H. Halim, H.D. Locksley et J.J. Memon, J. Chem. Soc. Perkin I, 2331. (1980) . Plus particulièrement, un composé de formule II est mis à réagir avec un. réactif alcoyllithium, de préférence butyllithium, en présence d'un solvant comme 10 de l'oxyde d'éthyle, du tétrahydrofuranne ou un solvant du même genre à une température comprise dans l'intervalle d'environ -75°C'à 0°C, pour donner le sel de lithium correspondant, cela, étant suivi d'une réaction in situ avec un excès d'un dibromo alcane à une tempé-15 rature comprise dans l'intervalle d'environ 0°C à 50°C.
Un composé de formule III peut être transformé en composé correspondant de formule IV, par exemple, avec du tribromure de bore dans un. solvant hydrocarbure halogéné, par exemple du chloroforme ou du 1,2-dichloro-20 éthane ou de préférence du chlorure de méthylène à une température comprise entre environ -75°C et environ 25°C.
Le composé de formule IV résultant peut être transformé en composé correspondant de formule V en présence de chlorure de benzyle, de bromure de benzyle 25 ou d'un composé du même genre, d'iodure de potassium ou d'iodure de sodium et d'un carbonate de métal alcalin, par exemple du carbonate de sodium ou de potassium, dans un solvant comme l'acétone, la méthyléthylcétone, etc., avec chauffage au reflux, ou avec du diméthyl formamide 30 à une température comprise e-ntre environ 50°C et environ 100°C.
Le composé de formule IV peut être transformé en un composé correspondant de formule VI en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur acide, par 35 exemple de l'acide perchlorique, dans, un solvant comme
-11-
1'acétate d'éthyle et les solvants du même genre, à une température comprise entre 0°C et environ 25°C.
En variante, le composé de formule IV résultant peut être transformé en un composé correspondant de formule VII avec du chlorure de 4-méthylbenzoyle et une base aminé tertiaire organique comme la triéthylamine, dans un solvant comme le tétrahydrofuranne, le dioxane ou l'oxyde d'éthyle, à une température comprise entre 0°C et environ 25°C.
SCHEMA DE REACTION II
CCHa
R«
çh3
CCHa cch,
R-' T CHO Rs
VIII
1) Li(CH2)nOCHOCH2CH3
2) H+ :
, cch,
Rt' 7 CH(CH2;nCH Rg |
ch
Fa
CCH;
CC:~'3
ch3so2ci i (CH;.V.CH2CSC2CH3
CCH,
xr
(ch:;r;
où Rg, R^, Rg et n sont tels que décrits précédemment.
Dans le Schéma de Réaction II, un aldéhyde de formule VIII, ces aldéhydes étant des composés connus ou qui peuvent être préparés par des méthodes connues, peut être transformé en composé correspondant de formule IX comme décrit par J.H.P. Tyman etC.H. Khor, Chem. Ind., 526 (1974). Plus particulièrement, on laisse réagir l'aldéhyde de formule VIII avec un réactif lithié préparé par des méthodes normales, dans un solvant comme l'oxyde d'éthyle, le tétrahydrofuranne, etc., à une température comprise entre environ -20°C et environ 35°C. Le groupe protecteur alcool peut être éliminé du produit par traitement par l'acide chlorhydrique dilué à 25°C
pour donner un diol de formule IX.
Ensuite, 11hydrogénolyse d'un composé de formule IX donne le composé de formule X correspondant par agitation sur un appareil de Parr sous une pression
2
d'hydrogène d'environ 2,8-4,2 kg/cm , en utilisant un catalyseur au palladium à une température comprise entre environ 25°C et environ 50°C, dans un solvant comme l'acétate d'éthyle, l'éthanol, le tétrahydrofuranne, etc.
La conversion d'un composé de formule X en mésy-late correspondant XI peut être effectuée dans des conditions normales, par exemple avec du chlorure de méthanesulfonyle et de' la triéthylamine dans un solvant comme le chlorure de méthylène à une température comprise entre environ -20°C et environ 25°C.
-14-
SCHEMA DE REACTION III
cch3 ch3on 1 -rii r/
cho c:-:3
I
D Li(Œ2)cOCHCCH2Œ3 2) H+
cc:-:3 ch3os 1 -r:1
Po
R-,c ch(c r-'3 ch
XII
XHÎ
cch3
CH3S0;C1
jj I
r9//^1s (ch2)„c hjcsc-îcks R-C
XV xiv où Rg, R10, R^ et n sont tels que décrits précédemment 5 Dans le Schéma de Réaction III, un composé de formule XII peut être .transformé en un composé correspondant de formule XIII, qui à son tour peut être trans formé pour donner les composés correspondants des formules XIV et XV, en utilisant les conditions de 10 réaction indiquées dans le Schéma de Réaction II.
SCHEMA DE REACTION IV
CCH:
c:-:3c-
» J,
^^ScH^CH
c:-
'i i i ;
c:
XIX
où n est tel que décrit précédemment.
Dans le Schéma- de Réaction IV, un composé de formule III, ces composés étant des composés connus ou qui peuvent être préparés par des méthodes connues, peut être transformé de manière à donner les composés monochlorés correspondants de formule XVI, les composés dichlorés de formule XVII et les composés trichlorés de formule XVIII par traitement par la quantité appropriée
-16-
de chlore, dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure chloré, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichlorométhane, etc., à une température comprise entre environ -20°C et environ 25°C.
5 La conversion d'un composé de formule XIX de manière à donner le composé correspondant de formule XX peut être effectuée en utilisant les conditions de réaction décrites initialement ci-dessus.
-17-
SCHEMA DE REACTION V
cch3 ch3c> I r„
p/^Er
XXI
cch3
C.-'nO. | r.;1
KC=CfCK2)nOH
[(C5Hî)3P],Pda2 (C2Kj)3N
-.9 c
XXII
n-?d où Rq, R.. et n sont tels que décrits précédemment, y 11
5 Dans le Schéma de Réaction V, un composé de formule XXI est transformé en un alcool acétylénique de formule XII par réaction avec un alcool acétylénique en présence de chlorure de bis-(triphénylphosphine) palladium, d'iodure cuivreux et d'une aminé organique 10 (triéthylamineJ comme décrit par K. Sonogashira, Y. Tohda et N. Hagihara, Tet. Letters, 4467 (1975) .
La réaction est conduite dans un solvant, par exemple un hydrocarbure halogéné, comme par exemple du chlorure de méthylène, du chloroforme, du 1,2-dichloro-15 éthane, etc., à une température comprise entre environ
-18-
25°C et environ 50°C.
Un composé résultant de formule XXII est transformé en un composé de formule XXIII en utilisant des conditions normales, par exemple une hydrogénation catalytique à la pression atmosphérique et à la température ambiante.
Un composé résultant de formule XXIII peut être transformé en un composé de formule XXIV en utilisant des conditions normales, par exemple en présence de chlorure de méthanesulfonyle, de triéthylamine dans du chlorure de méthylène comme solvant à une température comprise entre environ -20°C et environ 25°C.
-19-
CCH3 ch30\I R„
p9
SCHEMA DE REACTION VI O
II
Br(CK3)aCOH
CCH3
c:-:3ov I m.
CF3COCCF1
il 11 0 0
FV
XXV
XXVI
C —{c:-
11
O
o**
cc:-:3
ck3c
r.z où Rg, R^ et n sont tels que décrits précédemment. 5 Dans le Schéma- de Réaction. VI, un composé de formule XXV, ces composés, étant des composés connus ou qui peuvent être préparés par des méthodes connues, peut être transformé en un composé de formule XXVI en utilisant des conditions d'acylation normales,' par exemple 10 un traitement par un acide bromé et l'anhydride tri-
fluoroacétique à une température comprise entre 25°C et environ 40°C sans solvant ou avec un solvant comme du chlorure de méthylène/ du 1,2-dichloroéthane, etc. En variante, on peut aussi utiliser un chlorure de bromo-15 acide et du chlorure d'aluminium dans un solvant comme le chlorure de méthylène ou le 1,2-dichloroéthane à une température comprise entre 0°C et environ 40°C.
-20-
La réduction d'un composé de formule XXVI pour donner le composé correspondant de formule XXVII peut
être effectuée par hydrogénation dans un appareil de
Parr à des pressions d'hydrogène d'environ 3,5 à
2
environ 4,2 kg/cm en utilisant un catalyseur au palladium dans- un solvant comme l'éthanol, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, etc., à des températures comprises entre 25°C et environ 70°C. Un catalyseur acide minéral peut être utilisé en plus du catalyseur au palladium.
-21-
SCHEMA DE REACTION VII
CH o n
C<-\£»
BrCH; CH —• CH;
K;CO3
CH c
! i
HO
CH'2=s CHCH2O
XXVIII
XXIX
c;
XXXII
5 où R1 est un groupe alcoyle inférieur.
Dans le Schéma de Réaction VII, un composé de formule XVIII, ces composés étant des composés connus ou qui peuvent être préparés par des méthodes connues, peut être transformé en composé correspondant de
-22-
formule XXIX en utilisant des conditions normales d'alcoylation, par exemple en utilisant du bromure ou chlorure d'allyle, un carbonate de métal alcalin comme du carbonate de sodium ou de préférence du carbonate de potassium dans un solvant comme la méthyléthylcétone, le diméthylformamide, de préférence l'acétone à une température comprise entre environ 4 0°C et environ 6 0°C.
La transposition d'un composé de formule XXIX en un composé de formule XXX est effectuée par chauffage dans une atmosphère inerte à une température comprise entre environ 175°C et environ 200°C.
L'hydrogénation d'un composé de formule XXX pour donner le composé correspondant de formule XXXI peut être effectuée en utilisant une réaction d'hydrogénation catalytique normale, par exemple à la pression atmosphérique ou ou sous une pression d'hydrogène telle que de 3,5 kgJ
2
cm dans un solvant comme l'acétate d'éthyle, le tétra-hydrofuranne, l'éthanol, etc, à une température comprise entre environ 25°C et environ 50 °C.
La chloration d!un composé de formule XXII pour donner le composé correspondant de formule XXXII peut être effectuée en utilisant une réaction de chloration normale, par exemple avec du N-chlorosuccinimide dans un solvant comme le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, etc., à la température de reflux.
-23-
Kr
SCHEMA DE REACTION VIII
OCHj
X .OCHj „ j*2'
\^V0CHs R,
R
Vw. * jçr
R*
*•
III
ÎCXXIII
OCHj
XXXIV *
Ri
NiOH
xr s» '
XXXV *
33; CH.
XC-^r" -
KiÇO,
où R.j ' est -COOR1, un groupe acétyle, de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, R2 ' est -COOR', de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, R' est un groupe alcoyle inférieur, R^" est un groupe carboxy, acétyle, de l'hydrogène ou un 10 groupe hydroxy, R2" est un groupe carboxy, de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, X est du brome ou un groupe méthanesulfonyloxy, avec les conditions que seulement un de R^' et de R2' peut être -COOR', ou que seulement un
-24-
de R^" et F^" peut être un groupe carboxy, , R^, Rg, R^ et Rg et n sont tels que décrits précédemment.
Dans le Schéma, de Réaction VIII, un composé de formule III est mis à réagir avec un composé de formule 5 XXXIII pour donner le composé correspondant de formule XXXIV. On conduit la réaction en utilisant un carbonate de métal alcalin comme base, par exemple du carbonate de sodium, de préférence du carbonate de potassium, avec de l'iodure de sodium ou de 11iodure de potassium ajouté, 10 dans un solvant comme l'acétone, la méthyléthylcétone,
le diméthylformamide, le toluène, etc., à une température comprime entre environ 40°C et environ 70°C. Le catalyseur à transfert de phase solide-liquide tris(2-(2-méthoxyéthoxy)éthyl)aminé peut être utilisé pour faci-15 liter la réaction quand; le toluène est le solvant.
L'hydrolyse d'un composé de formule XXXIV pour donner le composé correspondant de formule XXXV peut être effectuée en utilisant des conditions normales, par exemple en utilisant un hydroxyde de métal alcalin comme 20 de l'hydroxyde de sodium ou de l'hydroxyde de potassium, dans un solvant comme le méthanol, l'éthanol, etc, quelquefois avec du dioxane ajouté pour augmenter la solubilité, à une température comprise entre environ 25°C et environ 65°C.
25 La conversion d'un composé de formule XXXV pour donner le composé correspondant de formule la' peut être effectuée en utilisant, par exemple, du tribromure de bore dans un solvant comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, etc., à une tempéra-30 ture comprise entre -70°C et 25°C. Le composé résultant de formule la' est recueilli et purifié en utilisant des méthodes connues et classiques, par exemple par précipitation, cristallisation, chromatographie, etc.
1
-25-
SCHEMA DE REACTION IX
OCHj
/y'Na«— <
Rf' T "(C5®—<CH:),X
Ria II O
XXXVI
î1'
X
1-iCT
K* XXX
OC»)
rr'
-CGW.o'V
*4
XXXVII
N*OH
OCHj CHjO J. Rjj
I1'
Rio 11 &>
XXXVIII
SBr,
R,' T ©■—<«!). O
Rio t! R«
O-
Ib'
ou R^ f R^ r Rg / R10, R-j ^ / ^2 ' ' ^"i ' ' ^2 ^1 " ' ^ ^ ^ sont tels que décrits précédemment, avec les conditions o
l
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que seulement un de ' et de R2 1 peut être un groupe hydroxy ou -COOR' ou que pas plus d'un de R^" et R2" ne peut être un groupe carboxy ou hydroxy.
Dans le Schéma de Réaction IX, un composé de formule XXXVI est mis à réagir avec un composé de formule XXXIII pour donner le composé correspondant de formule XXXVII. On conduit la réaction en utilisant un carbonate de métal alcalin comme du carbonate de sodium ou de préférence du carbonate de potassium dans un solvant comme l'acétone, la méthyléthylcétone, le diméthylformamide, etc, à une température comprise entre environ 40°C et environ 70°C.
La conversion d'un composé de formule XXXVII de manière à donner le composé correspondant de formule XXXVIII peut être effectuée- en utilisant, par exemple, un hydroxyde de métal, alcalin comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc., dans un solvant comme le méthanol, l'é.thanol, etc., quelquefois avec du dioxane ajouté pour augmenter la solubilité, à une température comprise entre environ 25°C et environ 65°C.
La conversion d'un composé de formule XXXVIII de manière à donner le composé correspondant de formule Ib1 peut être effectuée en- utilisant, par exemple, du tri-bromure de bore dans un solvant comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, etc., à une température comprise entre environ -70°C et environ 25°C. Le composé résultant de formule Ib' est recueilli et purifié en utilisant des méthodes connues et classiques, par exemple par précipitation, cristallisation, chromatographie, etc.
Si on le désire, un composé de formule XXXVII, XXXVIII ou Ib' dans lequel m = 1 peut être transformé de manière à donner les composés correspondants dans lesquels m = 0 et la chaîne de liaison contient n+1 groupes méthylène par agitation sous pression
-27-
d1hydrogène. On peut effectuer la conversion en utilisant un catalyseur comme du palladium dans un solvant comme l'éthanol, l'acétate d'éthyle ou le tétrahydro-
2
furanne en utilisant des pressions de 2,8-4,2 kg/cm . On peut utiliser de petites quantités d'un acide comme de l'acide sulfurique concentré pour accélérer la réaction.
-28-
SCHEMA DE REACTION X
K-CO-.
^7 T (CH2)nS r
Rg
XXXIX
r4 xxxx
R5
la"
où R2, R^/ R4, Rg/ Rjr Rg et n sont tels que décrits précédemment et R^2 est un groupe benzyle ou acyle.
Dans le Schéma de Réaction X, un composé de formule XXXIX est mis. à réagir avec un composé de formule XXXX pour donner le composé correspondant de formule XXXXI. Ori conduit la réaction en utilisant un carbonate de métal alcalin comme du carbonate de sodium
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ou du carbonate de potassium ou de 1'hydrure de sodium, dans un solvant comme l'acétone, la méthyléthylcétone, le diméthylformamide, etc, à une température comprise entre environ 25°C et environ 70°C. L'hydrogénolyse d'un 5 composé de formule XXXXI pour donner le composé correspondant de formule la" peut être effectuée en utilisant une réaction d'hydrogénolyse catalytique normale, par exemple à la pression atmosphérique ou sous une pression
2
d'hydrogène allant jusqu'à 3,5 kg/cm à une température 10 comprise entre environ 25°C et environ 50°C, dans un solvant comme l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, etc., et en présence d'un catalyseur comme du palladium. Le composé résultant de formule la" est recueilli et purifié en utilisant des méthodes connues et classiques, 15 par exemple par précipitation, cristallisation, chromatographie, etc.
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SCHEMA DE REACTION XI
xxxxn où R^, R4, Rg, R?, Rg et n sont tels que décrits précédeinnient et R2"1 est un groupe alcanoyloxy.
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Dans le Schéma de Réaction XI, un composé de formule XXXXII peut être transformé de manière à donner le dérivé alcanoylé correspondant de formule XXXXIII par traitement par un anhydride d'acide alcoyl carboxylique 5 inférieur en présence d'une base comme la pyridine à une température comprise entre environ 25°C et environ 70°C.
Un composé résultant de formule XXXXIII peut être transformé en. un composé de formule la"1 par hydrogénolyse, par exemple par agitation dans une atmosphère 10 d'hydrogène sous pression ou à la pression atmosphérique à une température comprise entre environ 25°C et environ 70°C en présence d'un catalyseur comme du palladium dans un solvant comme l'acétate d'éthyle, le tétrahydro-furanne, etc.
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SCHEMA DE REACTION XII ÇH c. o la""
la""'
où R2/ R^, R4' Rg' R7f R8 et n son^- tels cïue décrits 5 précédemment et R" est un groupe alcoyle inférieur ou - (Cï^) n~N-(alcoyle inférieur)^' avec la condition que R2 doit être autre qu'un groupe carboxy.
Un ester d'alcoyle inférieur ou un ester basique de formule la""', et si on le désire le composé corres-10 pondant de formule Ib, où R^ est H, peuvent être préparés par le Schéma XII.
Plus particulièrement, pour préparer un ester d'alcoyle inférieur de formule la""', un composé de formule la, où R^ ou R2 est -C(0)0H, c'est-à-dire un 15 composé de formule la"", est mis à réagir avec un iodure d'alcoyle inférieur dans un solvant comme l'acétone, le diméthylformamide, etc., en présence d'un bicarbonate de métal alcalin, comme le bicarbonate de sodium ou le bicarbonate de potassium à une température comprise 20 entre environ 30°C et environ 70°C pour donner le composé correspondant de formule la""'.
Pour préparer un ester basique de formule la""', un composé de formule la dans lequel R^ ou R^ est -C(0)0H, c'est-à-dire un composé de formule la", est mis à réagir 25 avec un chlorure de di-(alcoyl inférieur)-amino-
C
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(alcoyle inférieur) dans un solvant comme le diméthyl-formamide, le tétrahydrofuranne, etc., en présence d'un bicarbonate de métal alcalin, comme du bicarbonate de sodium ou du bicarbonate de potassium à une température comprise entre environ 30°C et environ 70DC pour donner le composé correspondant de formule la""'.
Il y a lieu de comprendre que de préférence n'importe quel produit intermédiaire préparé dans les Schémas de Réaction I--XIL est recueilli et isolé en utilisant des méthodes connues, par exemple par précipitation, cristallisation, chromatographie, etc., avant utilisation dans l'étape de. réaction suivante. Les produits finaux de formule I sont recueillis par des méthodes connues similaires.
L'invention concerne aussi des sels du composé de formule I, quand R est de l'hydrogène, lesquels sels sont préparés par la. réaction desdits acides avec une base ayant un cation non-toxique, pharmacologiquement acceptable. En général, n'importe quelle base qui formera un sel avec un acide carboxylique et dont les propriétés pharmacologiques ne causeront pas un effet physiologique défavorable est comprise dans le cadre général de la présente invention. Les. bases utilisables comprennent ainsi, par exemple, les hydroxydes, carbonates, etc., de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, par exemple l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc., l'ammoniac, des aminés primaires, secondaires et tertiaires, telles que des monoalcoylamines, dialcoylamines, trialcoylamines, par exemple la méthylamine, la diéthyl-amine, la triéthylamine, etc., des aminés hétérocycliques contenant de l'azote, par exemple la pipéridine et les composés du même genre. Un sel ainsi produit est l'équivalent fonctionnel du composé correspondant de formule I dans lequel R est de l'hydrogène, et l'homme de l'art
-34-
comprendra que la variété des sels englobés par l'invention est limitée seulement par le critère qu'une base utilisée dans la formation des sels correspondants doit être à la fois non-toxique et physiologiquement acceptable.
L'invention concerne aussi des sels d'addition des composés de formule I, quand R est - (Cî^) n~N~ (alcoyle inférieur)2/ sels qui sont préparés par la réaction desdites aminés avec un acide non-toxique pharmacologi-quement ou pharmaceutiquement acceptable. En général, les composés de formule I auxquels on se réfère forment des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables avec, par exemple, des acides pharmaceutiquement acceptables tant organiques qu'inorganiques, comme l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide formique, l'acide méthane-suif onique, l'acide p.-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, etc.
Il est connu que le métabolisme par oxydation de
5
l'acide arachidonique par la voie de la A -lipoxygénase (A -L0) conduit aux peptidoleukotriènes (LTC^ et LTD^) et au leukotriène (LTB^). LTC^ et LTD^ sont des bronchoconstricteurs puissants des bronches humaines et contribuent à l'oedème chez certaines espèces en augmentant la perméabilité capillaire. LTB^ est un facteur chimiûtactique puissant pour les cellules inflammatoires. On a trouvé aussi LTB^ dans le liquide synovial de patients souffrant d'arthrite rhumatoïde et de goutte et ce peut être, un médiateur d'inflammation et de destruction des articulations dans ces maladies. En consé-
5
quence, les inhibiteurs de A -L0 peuvent avoir une valeur thérapeutique dans le traitement de l'asthme et de maladies inflammatoires.
De plus, les produits de la voie A^-LO (LTB^, LTC^, LTD^) sont'présents à des'niveaux élevés dans les
lésions de la peau de patients souffrant de psoriasis et de derrnatite atopique et peuvent être des médiateurs de ces affections de la peau. L'application intracutanée de LTB^ à la peau humaine produit une réaction de papules et d'érythème suivie d'une infiltration de neutrophiles dans le site d'application. L'influx de neutrophiles est observé aussi durant les réactions inflammatoires associées à des lésions psoriasiques. L'application topique de LTB^ à la peau humaine cause des abcès similaires à ceux du psoriasis pustuleux.
Des radicaux libres dérivés de l'oxygène et leurs métabolites peuvent contribuer, à la lésion irréversible qui se produit lors de la réperfusion de tissu myocar-dique antérieurement ischémique. Un traitement orienté vers les effets toxiques de ces radicaux libres par des médicaments éliminant' les radicaux peut fournir une protection contre cette, lésion.
Les composés de. formule I présentent une activité, par exemple, comme anti-oxydants, comme inhibiteurs de A^-lipoxygénase et comme décrit plus complètement ci-après. Les activités pharmacologiques utiles du composé de formule I peuvent être démontrées par les essais présentés ci-après.
Les composés de formule I sont utiles comme agents pour le traitement de maladies inflammatoires telles que lfarthrite ; de troubles intestinaux inflammatoires comme la colite et comme décrit plus en détail ci-après ; de troubles cardiovasculaires comme l'ischémie myocardique ; comme agents anti-inflammatoires dans le traitement thérapeutique topique d'inflammations dermiques à médiateur leukotriène comprenant le psoriasis ; et contre des affections bronchopulmonaires comme l'asthme.
Les troubles intestinaux inflammatoires (IBDJ comprennent diverses affections de l'appareil
-36-
gastro-intestinal (GI) cornine la maladie de Crohn du colon et de l'iléon, la colite ulcéreuse et la colite pseudo-membraneuse. Des symptômes courants de ces maladies comprennent l'inflammation de la zone affectée 5 de la muqueuse du GI, l'ulcération de la muqueuse,
l'oedème, l'infiltration de la muqueuse par des cellules inflammatoires èt une diarrhée sévère. On pense que les métabolites d'acide arachidonique produits par 5
la voie A -L0 sont des médiateurs d'IBD.
10 ESSAI IN VITRO CONCERNANT LES INHIBITEURS DE A5-LIPOXYGENASE
Des composés de. formule I selon l'invention ont été essayés pour leur effet sur la A -lipoxygénase provenant de cellules de leucémie basophile de rats (RBL-1). 15 Matières. Les cellules de RBL-1 (CRL 1378) ont été
obtenues à partir de 1'American Type Culture Collection, Rockville, MD. DMEM et la glutamine ont été achetés à Flow Labs, McLean, VA. FBS (Gibco, Grand Island, NY) a été inactivé pendant 1 heure à 56°C. Les réactifs pour 20 les déterminations de protéines ont été fournis par Biorad, Rockville Center, NY. L'acide arachidonique (à environ 99 %), ATP (sel disodique), BHT, le dextrane (qualité clinique), EDTA tétrasodique, la gélatine, la solution de sulfate de gentamycine, la glutathione 25 réduite, le tampon 1 M HEPES, 1'indométhacine, NaCl,
NADPH réduit, Trizma 7,2 et Trizma 8,5 ont été achetés à Sigma Chemical, St Louis, MO. Le dihydrate de CaCl2, le charbon de bois Norit A et le monohydrate d'acide citrique ont été fournis par Fischer Scientific, 30 Pittsburgh, PA. (^H)-5-HETE (activité spécifique 229,5
Ci/mmole) a été acheté à New England Nuclear, Boston, MA. Un étalon 5-HETE synthétique a été fourni par Dr. M. Rosenberger, Dept. of Médicinal Chemistry, Hoffman-La Roche, Nutley, NJ ; (voir Corey, E.J., et Hashimoto, S. 35 (1981) Tet. Letters, 22, 299-302 pour la méthode de
-37-
préparation). Le fluide à scintillation de liquide Ecoscint a été acheté à National Diagnostics, Sommerville, NJ.
Isolement de 5-lipoxygénase. Les préparations d'enzyme les plus stables ont été obtenues à partir de cellules de RBL-1 décongelées après stockage dans N2 liquide, puis maintenues dans des flacons à culture de tissus contenant DMEM additionné de 25 mM glucose, 12,5 mM HEPES, 40 mM glutamine, 50 |i,g/ml de sulfate de gentamycine et 10 % de EBS inactivé par la chaleur. Environ 7-9 jours après la décongélation, les cellules de RBL-1 se développant en phase log ont été ensemencées à une densité de 7500 cellules viables par ml dans un ballon de 89 litres fermé. Les cellules ont été agitées constamment pendant 3-4 jours à 37°C jusqu'à ce qu'elles atteignent une densité supérieure à 500 000/ml, mais inférieure à 800 000/ml. Les cellules de RBL-1 ont été récoltées par centrifugation à 4°C à 1500 x g pendant 10 minutes et ont été lavées trois fois avec du 0,05 M tris-HCl glacé, pH 7,2, EDTA tétrasodique (tampon 1). Les cellules ont été lavées finalement dans du 0,05 M Tris-HCl contenant de l'indo-méthacine (14 |iM) , de la glutathione (1,5 mM) , du NaCl (1,5 mM) et de 1'EDTA tétrasodique (1 mM) (tampon 2), remises en suspension à une densité de 5 x -108 '/ml (environ 10 ml) et désintégrées manuellement à 4°C en utilisant un homogénéiseur Dounce de 40 ml (pilon type A). Après 5 minutes d'homogénéisation, le lyse de 95 % des cellules a été confirmée par microscopie à contraste de phases. Les cellules brisées ont été diluées à 1:2 avec le tampon 2 et centrifugées à 12 380 x g pendant 10 minutes à 4°C pour mettre en boulettes les débris cellulaires et les granules. Le liquide surnageant de la centrifugation à 12 380 x g a été centrifugé à 113 000 x g pendant 60 minutes pour mettre en boulettes
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les microsomes. Le liquide surnageant de la centrifugation à grande vitesse (5,9 ± 0,48 mg/ml de protéine) a été congelé immédiatement en portions aliquotes de 1 ml en utilisant un bain glace sèche/acétone. La fraction cytosolique isolée a été conservée dans liquide pendant jusqu'à 8 semaines sans perte d'activité d'enzyme 5-LO.
Titrage de la lipoxygénase. Les composés ont été dissous à une concentration de 25 mM dans DMSO, puis dilués aux concentrations finales en utilisant de l'éthanol à 95 %. Pour un titrage typique d'enzyme, la préparation de 5-LO partiellement purifiée a été mise en pré-incubation avec un médicament ou un véhicule pendant 10 minutes à 30°C. Les tubes à essai ont été ensuite transférés à un bain d'eau à 37°C où ils ont reçu de l'acide arachidonique (concentration finale 8,25 |iM)
pour amorcer l'activité de 5-LO. En plus de l'enzyme et du substrat, chaque tube à réaction contenait : 12,5 jimoles de Tris-HCl (pH 7,2), 25 nmoles de glutathione, 1,4 jimole d ' indométhacine et 1,25 jimole de CaCl2 et ATP pour donner un total de 250 ni, et de l'acide citrique 0,3 M pour donner un pH de 3,5. Les échantillons ont été immédiatement refroidis sur de la glace et neutralisés par dilution avec du 0,05 M Tris-HCl, pH 8,5, qui contenait 25 mg/1 de BHT. Un témoin de ,cytosol bouilli était placé à la fin de chaque titrage pour mesurer l'oxydation non-enzymatique de l'acide arachidonique. L'activité spécifique moyenne de la préparation d'enzyme 5-LO était d'environ 66,16"± 14,39 prooies de 5-HETE 1 min/mg de protéine.
Détermination radio-immunologique de 5-HTE.
Dans les conditions de titrage décrites, le 5-LO catalysait la conversion de l'acide arachidonique en 5-HPETE qui, comme conséquence de l'activité de peroxy-dase, était réduit en 5-HETE. Une méthode radio-
-39-
immunologique particulière a été utilisée pour déterminer la quantité (pmoles) de 5-HETE formée durant la réaction de l'enzyme. Pour préparer 11immunogène, le Dr M. Rosenberger (Dept. of Médicinal Chemistry) a 5 transformé la 5-HETE lactone racémique (Corey, E.J. et Hashimoto, S. (1981) Tet. Letters, 22, 299-302) en son dérivé hydrazine. L'hydrazide a été conjugué avec le produit Keyhole Limpet Hemocyanin thiolé (Young, R.N., Kakushima, M., et Rokach, J. (1982) Prostaglandins 23, 10 603-613) en utilisant du N-éthyl-maléimide comme décrit précédemment pour LTB^Ra#' (Young, R.N., Zomboni, R. et Rokach, J (1983) Prostaglandins, 26, 605-613). Des lapins blancs de Nouvelle Zélande ont reçu des injections intradermiques multiples dans le dos avec le 15 produit conjugué 100 g émulsionné dans l'adjuvant de Freund complet. On a suivi un programme d'injections rapporté par Salmon (Salmon, J.A. (1978) Prostaglandins, 15, 383-397) . Après les injections de rappel mensuelles par voie intra-péritonéale, du sang a été prélevé dans 20 la veine marginale de l'oreille 5-7 jours plus tard et soumis à une détermination du titre en anticorps.
Un antisera de lapin 5-HETE a été dilué à 1:300 dans du tampon RIA (50 mM Tris-HCl plus 1,5 mM NaCl, pH 8,6, contenant 0,1 % de gélatine) et des 25 portions aliquotes ont été mélangées avec un étalon (0,75-25 pmoles 5-HETE/ml) ou avec des échantillons d'essai dilués et placées dans un bain de glace. On a ajouté du (^H)-5-HETE (environ 10 000-12 000 cpm) pour obtenir un volume total d'essai de 300 1. Après une 30 incubation de 90 minutes à 25°C, on a ajouté 1 ml de charbon de bois revêtu de dextrane glacé pour séparer le 5-HETE lié à .l'anticorps de celui non lié (Salmon, J.A. (1978) Prostaglandins, 15, 383-397). On a effectué une sédimentation du charbon de bois à 2000 x g pendant 35 10 minutes, après quoi on a ajouté 0,8 ml de liquide
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surnageant à 10 ml de fluide Ecoscint. La radioactivité (dpm) a été déterminée après des comptages de 10 minutes en utilisant un compteur à scintillations LKB modèle 1219 (efficacité 40 % pour ("^H) .
Résultats d'analyse. Chaque concentration d'inhibiteur a été déterminée en quadruple. La concentration inhibitrice qui donnait une inhibition de 50 % (IC-50) de la formation de 5-HETE témoin a été calculée par analyse par régression des résultats dose-réponse. Les résultats (IC-50) pour les composés de la présente invention dans cet essai sont rapportés dans le Tableau I.
Essai concernant la pleurésie provoquée par la carraghénine (in vivo)
Les animaux utilisés dans ces études ont été des rats Lewis mâles (Charles River Breeding Laboratories) pesant entre 230 et 250 g. La pleurésie par carraghénine (CG) a été provoquée en injectant 0,2 ml de lambda carraghénine à 1 % (Lot Sigma N° 60F-0652) dissous dans du soluté physiologique stérile, exempt de pyrogènes, dans la cavité pleurale droite du rat en utilisant une aiguille intradermique N° 26 (9,5 mm). Des composés en suspension dans un véhicule de suspension aqueux (ASV, 0,5 % de carboxyméthylcellulose contenant 0,9 % de NaCl, 0,37 % de Tween 80 et 0,85 % d'alcool benzylique ont été administrés par intubation 1 heure avant l'injection de CG pour la période de traitement de 5 heures et 1 heure avant et 5 heures après l'injection de CG pour la période de traitement de 24 heures. Les médicaments ont été administrés à des doses qui, d'après des expériences préliminaires, supprimaient notablement le développement de la pleurésie provoquée par la carragnénine dans les présentes conditions expérimentales.
5 heures ou 24 heures après l'injection de CG, les rats ont été tués par décapitation, soumis à une
-41-
exsanguination et on a exposé la cavité pleurale en coupant les côtes des deux côtés du sternum. Le fluide exsudé a été enlevé de la cavité pleurale avec des pipettes en matière plastique jetables et on a mesuré 5 sa quantité. La cavité pleurale a été ensuite lavée une fois avec du soluté physiologique tamponné au phosphate contenant du sérum foetal bovin (1:1) et les liquides de lavage ont été combinés avec 1'exsudât. On a déterminé le nombre total de cellules dans la cavité 10 pleurale en utilisant un Coulter Counter (modèle ZM)
réglé de manière à exclure tout RBC contaminant.
(Publié dans "Plant Flavonoids in Biology and Medidine : Biochemical, Pharmacologinal and Structure-Activity Relationships", pages 231-242 (1986) Alan R. Liss. Inc.). 15 Les résultats pour les composés de la présente invention dans cet essai sont rapportés dans le Tableau I.
Essai concernant l'oedème de l'oreille de la souris (in vivo)
20 Dans ce système modèle sur animaux, l'application d'acide arachidonique à l'oreille a pour résultat la biosynthèse des produits métaboliques acide 5-hydro-peroxy-6,8,ll,14-eicosatétraénoïque (5-HETE), leuko-triène B^ (LTB^), leukotriène (LTC^), acide 12-25 hydroperoxy-5,8,10,14-eicosatétraénoîque (12-HETE) et prostaglandine E2 (PGE2) au site d'application, cela étant suivi de l'influx de neutrophiles dans le site et du développement rapide d'oedème dans les 30 à 60 minutes (Voir, par exemple, Young, Wagern et Spries, 30 "Tachyphylaxis in 12-0-Tetradecanoylphorbol Acetate And Arachidonic Acid- Induced Ear Edema", J. Invest.
Dermatol. 80_:48 (1983) et Hames, Opas et Bonney, "Arachidonic Acid Metabolites in Mouse Ear Edema"
Advances in Inflammation Research, ll.:57 (19-86). Les 35 inhibiteurs de ces métabolites et de leurs processus
-42-
métaboliques inhibent aussi la formation d'oedème.
Des souris mâles CD-1 pesant 15 à 25 g ont été utilisées, et elles sont désignées comme suit : (1) Groupe témoin, dans lequel on n'a pas appliqué d'acide arachidonique ni de composé d'essai, (2) Groupe traité par l'acide arachidonique, dans lequel on n'a pas appliqué de composé d'essai et (3) Groupe traité, dans lequel le composé d'essai a été appliqué d'abord, cela étant suivi de l'application d'acide arachidonique.
Dans le cas des animaux du groupe (3), le composé essayé, dissous dans de l'acétone, a été appliqué à la surface dorsale de l'oreille droite de la souris avec une pipette de 25 microlitres, avec variation de la dose du composé essayé. Après 0,5 heure dans certains cas et 4 heures dans d'autres, l'acide arachidonique a été appliqué topiquement de la même manière que ci-dessus sur les zones prétraitées des oreilles. Dans chaque cas d'application d'acide arachidonique, on a utilisé une quantité de 0,5 mg dissoute dans 2 5 microlitres d'acétone. Après 1 heure, les souris ont été sacrifiées par inhalation d'anhydride carbonique. On a utilisé un poinçon à biopsie normal de 6 mm de diamètre pour obtenir un échantillon de tissu uniforme à partir de l'oreille de chaque souris ainsi traitée, et les échantillons de tissu ont été pesés à 0,1 mg près. Le pourcentage d'inhibition de la formation d'oedème de l'oreille a été calculé comme suit :
Poids da groupe acide arachidonique - Poids du groupe d'essai ^ Poids du groupe acide arachidonique - Poids du groupe témoin
Les résultats pour les composés de la présente invention dans cet essai sont rapportés dans le Tableau I.
Tableau 1
o
Nom acide 4-(4-(2,3-dihydroxyphényl)butoxy) -2 -hydroxy-3 -propy lbenzoïque acide 4- (5- (2,3-dihydroxyphényl) pentyloxy) -2~hydroxy-3-propylbenzoïque acide 4- (6- (2,3-dihydroxyphényl) hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque acide 4- (7- (2,3-dihydroxyphényl)heptyloxy) -2-hydroxy-^-propylbenzoïque acide 4-(8-(2,3-dihydroxyphényl)octyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque acide 4» 10- (2,3-dihydroxyphényl)décyloxy-
2-hydroxy-3-propylbenzoïque ester éthylique de l'acide 4—(6—(2,3— dihydroxyphény1)hexyloxy)-2-hydroxy-
3-propylbenzoïque
Inhibition de la A^-lipoxygénase
IC50 <MM)
0,09
0,006
0,02
0,005
62 % à 0,1 nM
0,02
100 % à 1 jiM
Pleurésie provoquée par la carraghénine chez le rat, % d'inhibition du volume exsudé à 100 rng/kq p.o.
76
63
68
57
66
61
44
Oedème de l'oreille de la souris, % d'inhibition 1 mg topiquement
17 0 46 57 78 49
64
Tableau 1 (suite)
Inhibition Pleurésie provoquée Oedème de l'oreille de la AS- par la carragnénine de la souris, %
lipoxygénase chez le rat, % d'inhi- d'inhibition 1 mg
Non ICcn bition du volume exsudé topiquement
à 100 mg/kg p.o.
(2- (diéthylamino) éthyl) ester de 11acide 4-(6-2,3-dihydroxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque
0,67
42
48
acide 2-(acétyloxy-4-(6-(2,3-dihydroxyphényl) hexyloxy) -3-propylbenzoïque
0,19
42
Pas essayé
acide 4-(6-(2,3-bis(acétyloxy)phényl) hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque
0,15
43 (75 mg/kg)
Pas essayé
acide 4-(6-(2,3-dihydroxy-4-(1-méthyléthy1)-phényl) hexyloxy) -2-hydroxy-3-propy lbenzoïque
0,1
47 (75 mg/kg)
45
acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)hexyloxy-benzoïque
0,17
46
48
acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxybenzoïque
0,32
0
50
acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)hexyloxy)-3-propylbenzoïque
0,02
0
52
acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)hexyloxy)-3,5-dipropylbenzoïque
0,46
Pas essayé
59
Tableau 1 (suite)
Inhibition de la A5-lipoxyçjénase
Nom acide 4-(3- (3,4-dihydroxyphényl)propoxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque acide 4-(6-(3,4-dihydroxyphényl)hexyloxy) -
2-hydroxy-3-propylbenzoïque acide 4-((6-(3,4-dihydroxyphényl)-6-oxohexyl) • oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque
1 - (2-hydroxy-4- (6- ( 2,3-dihydroxyphényl) -hexyloxy) -3-propylphényl) éthanone
1 - (2-hydroxy-4- (4- (2,3-dihydroxyphényl) -butoxy)-3-propylphényl)éthanone
1- (2-hydroxy-4- (8- (2,3-dihydroxyphényl) -octyloxy) -3-propylphényl) éthanone
1-(2-hydroxy-4-(6-(2,3-dihydroxy-4-(1-méthyléthy 1)phényl)hexyloxy)-
3-propylphényl)éthanone acide 5-chloro-4-(6-(2,3-dihydroxyphény1)-hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque
IG,
50
(UM)
97 % à 1 fxM
0,005
51 % à 1 liM
0,03
48 % à 0,01 ixM
95 % à 0,1 |iH
35 % à 0,1 |im
48 % à 0,1 jxM
Pleurésie provoquée par la carraghénine chez le rat, % d'inhibition du volume exsudé à 100 mg/kg p.o.
55 0
Pas essayé 51 53 0
Oedème de l'oreille de la souris, % d'inhibition à 1 mg tqpiquement
32 21
Pas essayé 21
Pas essayé 0
45
(50 mg/kg)
51
-46-
Colite provoquée par l'acide acétique chez les rats, in vivo
La détermination biologique concernant la colite provoquée par l'acide acétique chez les rats a été décrite par J.E. Krawisz et autres dans Amer. J. Proc. Gastro. Col. Rec. Surg. 3J[: 11-18 (1980), et par P. Sharon et W.F. Stenson dans Gastroenterology 88_: 55-63 (1985) et 86_: 453-460 (1984). La colite provoquée par l'acide acétique est caractérisée par le mouvement de cellules inflammatoires dans le colon, le nombre de ces cellules dans la muqueuse étant mesuré par l'activité de myéloperoxydase, une enzyme jouant le rôle de marqueur pour ces cellules. L'activité avantageuse positive est indiquée par une réduction dans les hauts niveaux de myéloperoxydase causés par l'acide acétique. Des rats mâles (Sprague-Dawley), pesant 150 à 300 g, ont été prétraités deux fois par jour pendant deux jours avec soit le véhicule (eau ou diméthylsulfoxyde) soit le composé inhibiteur essayé en suspension dans l'eau ou dissous dans le diméthylsulfoxyde et administré oralement. Le troisième jour, les animaux ont été traités aux mêmes doses que les deux jours précédents, anes-thésiés au métofane et on leur a injecté à la seringue 2 ml d'acide acétique à 2,5 % dans l'ouverture du côlon, cela étant suivi immédiatement de 3 ml d'air et d'un rinçage consistant en 3 ml de soluté physiologique tamponné au phosphate (l'acide acétique est présent dans l'ouverture du côlon pendant un temps suffisant pour causer une inflammation sans produire une nécrose sévère ou un dommage irréversible). On a administré aux animaux une seconde dose du composé essayé en même quantité environ 16 heures plus tard. 24 heures après le traitement par l'acide acétique, les animaux ont été sacrifiés, la muqueuse du côlon a été prélevée chirurgicalement et homogénéisée dans un tampon aqueux
-47-
au pH 6 avec un Tissumizer ou un dispositif similaire et on a mesuré la myéloperoxydase dans la matière homogénéisée en utilisant de 11o-phénylènediamine comme chromagène, comme décrit par A. Voiler, D.E. Bidwell 5 et A. Bartlett dans The Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA), Zoologinal Soc., Londres, 19 79, pages 29-30. Des animaux témoin ont été prétraités avec le véhicule et du soluté, physiologique au lieu de l'acide acétique.
10 Les résultats pour des composés représentatifs de la présente invention sont rapportés dans le Tableau II. Colite provoquée par un antiobitique chez les hamsters, in vivo
Des hamsters mâles de Syrie (LUG) pesant de 80 à 15 120 g ont reçu chacun une dose unique de 175 mg/kg de phosphate de clindamycine ou de chlorhydrate de clin-damycine, par- voie intrapéritonéale, pour provoquer la eoïitel Environ sept jours après l'injection, on a administré aux animaux le composé essayé par voie orale 20 ou intrapéritonéale et on a continué le traitement deux fois par jour pendant une période d'encore quatre jours. Pour l'administration orale, l'antibiotique était mis en suspension dans de l'eau ou dissous dans du diméthylsuifoxyde et délivré aux animaux par gavage en 25 utilisant une aiguille d'intubation orale. L'effet du traitement était mesuré par utilisation du Hazard Ratio qui est le rapport entre la mortalité des animaux traités par le composé inhibiteur essayé contenu dans un véhicule et la mortalité des animaux traités par le 30 véhicule ne contenant pas du tout de composé inhibiteur essayé. La mortalité était déterminée pour les groupes traités par le composé inhibiteur essayé et pour les groupes traités par le véhicule, respectivement, deux fois par jour, et était évaluée en comparant les courbes 35 de survivance de chaque groupe. L'estimation de c
-48-
Kaplan-Meier de la courbe de survivance était calculée pour chaque groupe et l'essai de Mantel-Cox (logrank) était utilisé pour comparer la courbe de survivance de chaque groupe traité par un composé inhibiteur essayé (thérapie) à celle du groupe témoin correspondant traité par le véhicule. Un Hazard Ratio de 1,0 indique que le traitement n'a pas un effet supérieur à celui du véhicule seulement, tandis qu'un Hazard Ratio supérieur à 1,0 (> 1,0) indique que le traitement prolonge la survivance par rapport au groupe traité par le véhicule seulement. (Voir J. G. Bartlett et autres, Amer. J. Vet. Res. 39: 1525-1530 (1978)).
Des résultats pour des composés représentatifs de la présente invention sont rapportés dans le Tableau II.
Tableau II
Modèle de la colite provoquée Modèle de la colite par l'acide acétique chez le rat du hamster
Dose % d'inhibition de Dose Hazard
Nom
(mg/kg p.o.)
l'accumulation de myéloperoxydase
(mg/kg P-o.)
Ratio acide 4-(4-(2,3-dihydroxyphényl)-butoxy)-2-hydroxy-3-propy lbenzoïque
10 30
73±10 71±11
10 100
1,35 0,1
acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)-hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque
10 30
42±2 67±15
10 100
2,25** 4,22**
acide 4-(8-(2,3-dihydroxyphényl)-octyloxy)-2-hydroxy-3-propy lbenzoïque
10 100
35±7 27±3
acide 4-(6-(2,3-dihydroxy-4-(1-méthyl-éthyl) phényl) hexyloxy) -2 -hydroxy-3 -propy lbenzoïque
10 100
53±12 86±9
1-(2-hydroxy-4-(4—(2,3-dihydroxyphényl) butoxy) -3-prqpylphényl)-éthanone
10 30
46±7 89±11
acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)-hexyloxy)-2-hydroxybenzoïque
1
3
82±9 81±15
acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)-hexyloxy)benzoïque
3 10
79±8 89±28
Tableau II ( suite j
Non
Modèle de la colite provoquée par l'acide acétique chez le rat
Modèle de la colite du hamster
Dose (mg/kg P-oJ
ester éthylique de l'acide 4-(6-(2,3- 1
dihydroxyphény 1 ) hexyloxy) -■ 2-hydroxy- 3
3-propylbenzoïque acide 4-(6-(3,4-dihydroxy-2,5- 3
diméthylphényl)hexyloxy-2-hydroxy-3- 10
propylbenzoïque acide 4-(3-(2,3-dihydroxyphényl)- 10
prqpoxy) -2-hydroxy-3-propy lbenzoïque acide 4-(5-(2,3-dihydroxyphényl)- 1
pentyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque acide 5-chloro-4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)-hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque acide 4-(3-(3,4-dihydroxyphényl)propoxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque acide 4-(2-(3,4-dihydroxyphényl)éthoxy)-2-hydroxy-3-propy lbenzoïque acide 4-((6-(2-fluoro-4,5-dihydroxyphényl)- 10 6-oxohexyl)oxy-2-hydroxy-3-propylbenzoïque
30
30
10
% d'inhibition de l'accumulation de myéloperoxydase
40±9 67±11
37±6 85±13
54±5
96±13
Dose (mg/kg P-Q-)
Hazard Ratio
44+6
39±5
56±6
40±5
Nom
1 — (4— (6— (2,3-dihydroxy-l-înéthylphényl) -phényl) hexyloxy-2-hydroxy-3-propy1-phényl)éthanone
1-(4-(5-(3,4-dihydroxyphényl)pentyloxy)-
2-hydroxy-3-propyl)éthanone acide 4-(5-(2-chloro-5,6-dihydroxyphényl)-pentyloxy-2-hydroxy-3-propylbenzoïque acide 4-(5-(2,3-dichloro-5,6 dihydroxyphény1)pentyloxy-2-hydroxy-
3-propylbenzoïque acide 4-(5-(2,3,4-trichloro-5,6-dihydroxyphényl) pentyloxy-2-hydroxy-3-propy lbenzoïque acide 3-amino-4-(6-(2,3-dihydroxyphény1)-hexyloxy)benzoïque
** p < 0,01
Tableau II (suite)
Modèle de la colite provoquée Modèle de la colite par l'acide acétique chez le rat du hamster
Dose % d'inhibition de Dose Hazard (mg/kg l'accumulation de (mg/kg Ratio p.o.) myéloperoxydase p.o.)
10 65±10
10 52±6
3 54±9
1 73±5
1 115±21
1
55±7
-52-
Essai in vitro d'agents antiperoxydants
Le système d'essai utilise 1'hypoxanthine-xanthine oxydase (XÔ)-Fe^+*ADP comme gnérateur de radicaux libres et, comme substrat, du phosphoglycéride 5 de membrane de coeur de rat natif, purifié, dans du tampon Hepes-KCl, pH 7,4. L'inhibition de la peroxy-dation des lipides favorisée par le fer, dépendant des superoxydes, dans la phase de réaction linéaire (après 1 heure de réaction) est mesurée par la formation 10 nette de matière réactive avec l'acide thiobarbiturique (TBA). Dans ce système, la matière réactive avec TBA, isolée par HPLC, est exclusivement (>95 %) du malon-dialdéhyde (MDA), un produit final de fragmentation provenant d'hydroperoxydes d'acides gras et d'endo-15 peroxydes cycliques.
a) Isolement et purification de lipidets cardiaques de rats
Des rats Sprague-Dawley mâles (env. 275 g) conscients maintenus à un régime normal de rongeurs 20 ont été décapités. Les coeurs ont été rapidement enlevés et perfusés par l'aorte avec du tâmpon Hepes 10 mM glacé, pH 7,4. On a enlevé l'aorte et les oreillettes et le tissu ventriculaire a été essuyé et pesé (poids à l'état humide). Les coeurs ont été; hachés sis: de-25 la glace avec des ciseaux et finalement homogénéisés (100 mg de tissu par ml de tampon glacé) pendant 15 secondes (3x5 secondes) avec un Tekmal Tissumizer au réglage "maximal". La matière homogénéisée a été filtrée à travers de la gaze en 4 couches et les 30 lipides de la matière homogénéisée ont été extraits et purifiés par une méthode Bligh-Dyer modifiée (M.D. Marshall et M. Kates, Biochem. Biophys. Acta 260, 558 (1972). Les lipides cardiaques ont été conservés dans CHCl^ sous azote à -20°C. -
-53-
b) Préparation de liposomes cardiaques
Des liposomes ont été préparés à partir de lipides cardiaques de coeur de rat natifs extraits et purifiés et ont été utilisés comme substrat pour 5 l'attaque de radicaux libres. Les lipides cardiaques
(dans CHCl-j) ont été placés dans un ballon en verre et évaporés à sec sous azote à la température ambiante ; on faisait tourner doucement le ballon durant l'éva--poration pour obtenir un film mince, sec, de lipide. 10 Le lipide a été repris dans 10 mM Hepes-0,145 M CKl, pH 7,4, et remis en suspension par sonication anaérobie indirecte pendant 15 minutes à la température ambiante. La suspension de liposomes a été utilisée immédiatement.
15 c) Préparation de chélate Fe"^ + -ADP
Un chélate a été formé dans un tampon Hepes-KCl entre Fe^ + (1,0 mM FeCl^, concentration finale) et ADP (10 mM, concentration finale) au pH 7,4 avec agitation à la température ambiante. On a laissé la chélation 20 se poursuivre pendant 90 minutes avant utilisation.
Du chélate frais a été préparé pour les expériences de chaque jour afin d'assurer la solubilité du fer, une chélation efficate et l'état de valence.
d) Réaction avec l'acide thiob/irbiturique pour 25 détermination dés équivalents de malondialdéhyde
Les équivalents de malondialdéhyde (MDAJ ont été mesurés en tant que matière réactive avec l'acide thio-barbiturique (TBA) par la modification suivante de méthodes publiées. Le mélange de réaction fraîchement 30 préparé chaque jour contenait de l'eau, BHT (7,1 M BHT dans l'éthanol absolu) et TBA (1,5 % de TBA dans 0,2 M Tris, pH 7,0) dans des rapports en volume de 1:1:5. A chaque échantillon de 1,0 ml de la réaction d'oxydation, on .ajoutait 0,35 ml de mélange de réaction." 35 Après mélange complet, les tubes étaient mis à incuber c
-54-
avec secousses dans un bain d'eau à 80°C pendant 30 minutes. Ensuite, les tubes étaient plongés dans un bain d'eau glacée et la réaction était immédiatement arrêtée avec 0,5 ml de TCA à 91 % glacé et ensuite 2,0 ml de CHCl^• Après centrifugation pendant 30 minutes à 2000 tpm dans un rotor Sorval HL-8 (4°C), le facteur d'absorption de la phase supérieure rose lavée était lu à 532 nm. Une courbe type (0,8-40,0 nmoles de MDA) était établie avec chaque essai. Pour chaque courbe, MDA était fraîchement préparé par acidification de 1,1,3,3-tétraéthoxypropane avec TCA à 75 %-2,3 N HC1 (0,15 ml de mélange acide avec 1,0 ml de tétraéthoxypropane dilué de manière appropriée). Une analyse par régression de la courbe type avec l'aide d'un ordinateur était utilisée pour déterminer les quantités molaires d'équivalents de MDA dans les échantillons expérimentaux.
e) Réaction de peroxydation de lipides
Les liposomes cardiaques ont été soumis à une peroxydation favorisée par le fer, dépendant des superoxydes, dans des récipients en verre afin d'éviter les effets anti-oxydants bien connus de nombreux agents de polymérisation usuels utilisés pour fabriquer les ustensiles de laboratoire en matière plastique.
L'examen était effectué en triple dans des,tubes en verre de 12 x 75 mm à un volume final de réaction de 1,0 ml et avec un temps de réaction de 60 minutes. Par millilitre de réaction de peroxydation, les constituants étaient : tampon Tris-KCl (0,1 ml), liposomes cardiaques (0,5 ml, équivalent à 125 ng de phospho-lipide), 1 mM HX (0,1 ml), chélate 0,1 mM Fe^+-1,0 mM ADP (0,1 ml), substance essayée (0,1 ml solubilisé dans Tris-KCl, éthanol ou DMSO) et 10 mU XOD (0,1 ml). Tous les constituants sont indiqués à leurs concentrations finales et étaient-préparés au moment de l'essai. La
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réaction de peroxydation était commencée avec l'addition de XOD et était conduite à 37°C dans un bain d'eau à secousses. La peroxydation était arrêtée par addition de 0,15 ml de mélange glacé de TCA à 76 %-2,3 N HCl pour chaque portion de 1,0 ml de réaction de peroxydation à titreren ce qui concerne les équivalents de MDA (ci-dessus). Comme contrôle concernant une interférence possible par une substance essayée, on préparait une seconde série d'échantillons, mais dans lesquels la réaction de peroxydation était arrêtée immédiatement avec le mélange TCA-HC1. Les substances essayées étaient examinées à une concentration finale de 1,0 p,M. Si la peroxydation était inhibée de 50 % ou plus, une valeur IC^q était déterminée.
Pour des études cinétiques, la peroxydation était effectuée dans des érlenmeyers en verre. A chaque instant désiré, des échantillons de 1,0 ml, en triple, étaient prélevés et passés dans des tubes glacés contenant 0,15 ml de mélange 76 % TCA-2,3 N HCl et étaient alors mis à réagir avec TRA (ci-dessus). f) Calcul de l'effet d'une substance essayée sur l'oxydation des lipides
L'effet d'une substance essayée sur la peroxydation des lipides cardiaques durant la détermination de 60 minutes était pris comme le rapport entre les équivalents finaux de MDA produits en présence du médicament et les équivalents nets de MDA produits en son absence. Le pourcentage d'inhibition de la peroxydation des lipides était calculé comme suit :
Médicament^ , - Médicamentg,
% d'inhibition = 1 x 100
de la peroxydation T60' ~ T0'
-56-
MédicamentgQ, = Equivalents de MDA produits après 60
minutes avec le générateur de radicaux libres + la substance essayée.
Médicament». _ , «
0' = Equivalents de MDA produits après 0
minute avec le générateur de radicaux libres + la substance essayée.
T60, = Equivalents totaux de MDA produits sans substance essayée à 60 minutes.
Tq, = Réactivité endogène avec TVA du mélange de réaction à 0 minute.
Les résultats pour les composés de la présente invention dans cet essai sont rapportés dans le
Tableau III.
Essai in vivo d'agents antiperoxydants
Dans cette préparation, un système générateur de radicaux libres (FRG) constitué de purine (2,3 mM), de xanthine oxydase (0,02 U/ml) et de complexe de trans-ferrine (0,6 |j.M) chargée de fer est infusé dans l'artère carotide près de l'ostium de l'artère coronaire chez des rats présentant spontanément de l'hypertension. Du sang est prélevé avant et 24 heures après l'attaque par FRG pour mesurer les isoenzymes d'acide lactique déshydrogénase (LDH^:LDH2). Une élévation du rapport LDH^:LDH2 reflète les dommages aux cellules du myocarde. L'électrocardiogramme est établi aussi avant et 24 heures après l'infusion de FRG. A la fin de l'expérience, le coeur est enlevé, coupé en tranches minces comme une miche de pain et coloré avec du chlorure de phényltétrazolium pour déterminer les dimensions de l'infarctus. Un médicament ou véhicule est administré par voie intraveineuse 10-30 minutes avant l'attaque par FRG. Un médicament est considéré comme actif s'il n'y a pas d'élévation du rapport LDH^:LDH2, pas d'anomalies dans l'ECG et pas de preuve histoïogique de formation d'un infarctus.
-57--
Modèle d'ischémie myocardique in vivo chez les rats
Des rats mâles (280-320 g) présentant spontanément de l'hypertension, provenant de Taconic Farms, ont été légèrement . anesthésiés avec du pentobarbital sodique (30-50 mg/kg, voie intrapéritonéale). Les rats présentant des anomalies avant toute opération chirurgicale ont été éliminés de l'étude. Un cathéter de tube PE50 a été introduit dans l'artère carotide commune droite jusqu'à une position très proche des ostioles des artères coronaires et utilisé pour prélever des échantillons de sang et infuser le système générateur de radicaux libres (FRG). Un second cathéter de tube PE 10 a été introduit dans la veine jugulaire gauche pour administrer des médicaments. Le système d'infusion pour le FRG consistait en une pompe d'infusion à deux seringues, Sage Model 351, avec une seringue contenant de la xanthine oxydase (0,01 unité/ml) dans un tampon HEPES (0,05 M) et l'autre seringue contenant de la purine (2,3 mM) plus de la transferrine (0,06 |iM)
chargée de Fe^+ dans un tampon HEPES (0,05 M). Le FRG infusé séparément se mélange spontanément près des ostioles des artères coronaires. Cette infusion était effectuée à un débit de 0,03 ml/minute pour une durée totale d'infusion de 10 minutes. Les médicaments étaient infusés en une période de 1 minute dans un véhicule consistant en soluté physiologique à 0,9 %.
L'électrocardiogramme dit Standard Lead ECG était contrôlé continuellement sur un enregistreur Hewlett-Packard 7758A avant le traitement, pendant toute l'infusion de FRG et 10 minutes après l'infusion. Les cathéters étaient enlevés et on laissait les animaux se rétablir et se nourrir de nourriture normale pour rats et d'eau à volonté. 24 heures après l'infusion de FRG, les animaux étaient, re-anesthésiés avec du pentobarbital sodique (30-50 mg/kgv voie intrapéritonéale) et on
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obtenait un ECG. Des échantillons de sang étaient prélevés avant l'infusion de FRG et à la fin de l'expérience. Ces échantillons étaient centrifugés et analysés en ce qui concerne la lactate déshydrogénase (LDH) totale et les isoenzymes de lactate déshydrogénase (LDH,j iLD!^) , en utilisant 1 ' électrophorèse.
Les animaux étaient sacrifiés, les coeurs rapidement excisés, lavés de manière à être exempts de sang et sectionnés. Le ventricule gauche était pesé
(R)
et conservé dans un congélateur Revco à -70°C. Le ventricule gauche était coupé en rondelles de 2 mm d'épaisseur, mis à incuber dans une solution à 1 % de chlorure de triphényltétrazolium pendant 20 minutes et ensuite fixé dans une solution à 10 % de formaline. Les zones atteintes d'infarctus étaient mesurées et le résultat exprimé en pourcentage du volume ventriculaire gauche total.
Les résultats pour les composés de la présente invention dans cet essai sont rapportés dans le Tableau III.
Tableau III
Inhibition de la Modèle d Ischémie chez le rat peroxydation de 10 mg/kg in vivo
ICPid<7aM) Rats atteints • % d'infar-
Noro 50 d'infarctus/Total j cissement*
acide 4-(4-(2,3-dihydroxyphényl)butoxy)-2-hydroxy-3'-propy lbenzoïque
0,5
2/5
8
acide 4-(5-(2,3-dihydroxyphény1)pentyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque
0,4
4/5
15
acide 4- ( 6- ( 2,3-dihydroxyphényl) hexyloxy) -2-hydroxy-3-propylbenzoïque
0,3
4/5
8
acide 4-(7-(2,3-dihydroxyphény1)heptyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque
0,5
3/5
18
acide 4-(8-(2,3-dihydroxyphény1)octyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque
0,3
1/5
8
acide 4-(10-(2,3-dihydroxyphényl)décyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque
0,4
3/3
13
acide 4-(6-(2,3-dihydroxy-4-(1-méthyléthyl)-phényl) hexyloxy) -2-hydroxy-3-propy lbenzoïque
0,7
1/5
5
Tableau III (suite)
'.Nom acide 4 - (6 - (2,3-dihydroxyphényl)-hexyloxy)benzoïque acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)-hexyloxy)-2-hydroxybenzoïque acide 4-(6-(3,4-dihydroxyphényl)-hexyloxy-2-hydroxy-3-propylbenzoïque
1-(2-hydroxy-4-(6-(2,3-dihydroxyphényl) hexyloxy)-3-propylphényl)-éthanone
1- (2-hydroxy-4-(4-(2,3-dihydroxyphényl) butoxy) -3-propylphényl)-éthanone
1-(2-hydroxy-4-(6-(2,3-dihydroxy-4-(1-méthyléthyl)phényl)hexyloxy)-3-propylphényl)éthanone
Inhibition de la peroxydation de lipides
IC50 ^
> 1
> 1 0,6 0,7
> 1 0,7
Modèle d'ischémie chez le rat 10 mg/kg in vivo
Rats atteints % d'infar-
d ' infarctus/Total cissement
>75
375
1/5
(5 mg/kg iv) 4/4
1/5
2/5
19
10
10
24
12
11
% infarci du ventricule gauche chez les animaux atteints d'infarctus.
-61-
Un composé de formule I ou un sel de ce composé ou une composition contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I ou d'un sel de ce composé peuvent être administrés par des méthodes bien 5 connues dans la technique. Ainsi, un composé de formule I ou un sel de ce composé peut être administré isolément ou avec d'autres agents pharmaceutiques par voie orale, parentérale, rectale, ou par inhalation, par exemple sous la forme d'un aérosol, d'une poudre micropulvé-10 risée ou d'une solution nébulisée. Pour administration orale, le composé décrit peut être administré sous la forme de comprimés, de capsules, par exemple en mélange avec du talc, de l'amidon, du lactose ou d'autres ingrédients inertes, c'est-à-dire des véhicules pharma-15 ceutiquement acceptables, sous la forme de solutions aqueuses, de suspensions, d'élixirs ou de solutions alcooliques aqueuses, par exemple en mélange avec du sucre ou d'autres édulcorants, aromatisants, colorants, épaississants et d'autres excipients pharmaceutiques 20 classiques, ou sous la forme de petites boulettes pour administration orale. Pour administration parentérale, le composé désiré peut être administré dans des solutions ou en suspension, par exemple sous la forme d'une solution ou suspension aqueuse ou dans l'huile 25 d'arachide en utilisant des excipients et véhicules classiques pour ce mode d'administration. Pour administration en aérosols , ils peuvent être dissous dans un solvant pharmaceutiquement acceptable approprié, par exemple l'alcool éthylique ou des combinaisons de 30 solvants miscibles, et mélangés avec un agent propulseur pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions pour aérosols sont emballées pour utilisation dans un récipient tenant la p'ression équipé d'une valve à aérosols convenable pour libération de la composition 35 mise sous pression. De préférence, la valve à aérosols
-62-
est une valve doseuse, c'est-à-dire une valve qui lors de son activation libère une dose efficace prédéterminée de la composition en aérosol. Pour administration rectale, le composé désiré peut être administré sous la forme de suppositoires en utilisant une matière de support inerte, du beurre de cacao, etc. Pour administration topique, les composés de formule I peuvent être incorporés dans des pommades, des crèmes, des lotions, des gels, etc. En général, les solutions, pommades et crèmes qui sont utiles selon l'invention comprennent des compositions ayant des bases absorbables, solubles dans l'eau ou du type émulsion, comme du pétrolatum,
de la lanoline, des polyéthylène glycols, etc.
Des solutions utilisables contiendront les composés de formule I dissous dans un solvant pharmaceutiquement acceptable, comme du polyéthylène glycol ou un solvant du même genre.
Les solutions utilisables comprennent des solutions véritables et des compositions aqueuses ou hydroalcooliques contenant des particules finement divisées. Les lotions peuvent contenir des agents de suspension ou des agents dispersants tels que des dérivés de la cellulose, par exemple.'! la méthylcellulose, 11 éthylcellulose, etc. Les gels seront typiquement des préparations semi-solides formées en gélifiant une solution ou suspension d'un composé de formule I dans un véhicule aqueux ou anhydre approprié, en utilisant un agent gélifiant tel qu'un carboxy polyméthylène ou un composé du même genre, et en neutralisant ensuite le gel à une consistance appropriée avec un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium, et une aminé, par exemple une polyéthylène cocoamine. Des compositions pharmaceutiques topiques contenant un composé de formule I peuvent aussi être préparées de manière à contenir âes ingrédients'classiques tels que des
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conservateurs, des stabilisants, des agents mouillants, des agents éroulsionnants, des tampons, etc., en quantités classiques ajustées pour les exigences particulières et qui sont facilement déterminables par l'homme de l'art.
Dans la mise en oeuvre de l'invention, la dose d'un composé de formule I ou d'un sel de ce composé à administrer et la fréquence d'administration dépendront de la puissance et de la durée d'activité du composé particulier de formule I ou de son sel à administrer et de la voie d'administration, ainsi que de la sévérité de la condition, de l'âge du mammifère à traiter, etc. Les doses orales d'un composé de formule I ou d'un sel de ce composé envisagées pour utilisation dans la mise en oeuvre de la présente invention sont comprises entre environ 25 et environ 100 mg par jour, de préférence entre environ 25 et environ 250 mg sous la forme d'une dose unique ou en doses divisées.
Les exemples qui suivent illustrent encore l'invention. Toutes les températures indiquées dans la spécification et dans les exemples sont en degrés Celsius. Les extraits ont été séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, à moins d'indication contraire. Exemple 1
Une solution de 1,55 M butyllithium dans l'hexane (195 ml, 0,3 mole) a été ajoutée goutte à goutte en 30 minutes à une solution agitée de 1,2-diméthoxybenzène (41,4 g, 0,3 mole) dans 700 ml de tétrahydrofuranne anhydre à la température ambiante sous argon. Le mélange réactionnel a été agité et chauffé à 40°C pendant 4 heures et ensuite refroidi à -70°C. Une solution de 46 ml (0,3 mole) de 1,6-dibromohexane dans 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre a été ajoutée goutte à goutte en 30 minutes. On '3. enlevé le bain de refroidissement et le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heure et
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ensuite chauffé à 40°C pendant 4 heures. La majeure partie du solvant a été éliminée, on a ajouté 90 ml de 3N HCl et le produit a été extrait à l'hexaae. L'extrait a été lavé avec une solution de bicarbonate de sodium, séché et concentré sous pression réduite pour donner une huile. La distillation a donné du 1-(6-bromohexyl)-2,3-diméthoxybenzène sous la forme d'une huile jaune (29 g, rendement 32 %, point d'ébul-lition 125-140°C/0,15 mm).
Ce mode opératoire est connu et décrit pour le 1-(7-bromoheptyl)-2,3-diméthoxybenzène dans la référence suivante : H. Halim, H.D. Locksley et J.J. Memon,
J. Chem. Soc. Perkin I, 2331 (1980). Il a été utilisé pour la préparation de tous les produits intermédiaires bromés dans lesquels n = 3 - 10.
Exemple 2
Du tribromure de bore (266 ml, 1 M dans du chlorure de méthylène) a été ajouté goutte à goutte en 1 heure à une solution refroidie (-65°C) de 40,0 g (0,133 mole) de 1-(6-bromohexyl)-2,3-diméthoxybenzène dans 800 ml de chlorure de méthylène anhydre qui était agitée dans une atmosphère d'argon. On a ensuite enlevé le bain de refroidissement et on a agité le mélange réactionnel pendant 1,5 heure. Après refroidissement dans un bain de glace, on a ajouté 100 ml d'eau et 50 ml de 3N HCl et le mélange a été agité pendant 2 heures. La couche organique a été séparée, séchée et concentrés sous pression réduite pour donner une huile qui a été purifiée par HPLC en utilisant un mélange 5 % méthanol-chloroforme pour donner 34,7 g de 1-(6-bromohexyl)-2,3-dihydroxybenzène sous la forme d'une huile. On a ajouté à cette dernière 32 ml (0,28 mole) de chlorure de benzyle, 46 g (0,28 mole) d'iodure de potassium, 122 g •(0,88 mole) de carbonate de potassium et 70 0 ml d'acétone anhydre et le mélange réactionnel a été agité au reflux
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pendant 72 heures. La matière solide a été enlevée par filtration et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner une huile qui a été purifiée par HPLC en utilisant 1 % d'acétate d'éthyle dans 5 l'hexane pour donner 47 g (rendement 74 %) de l-(6-iodohexyl)-2,3-bis-(phénylméthoxy) benzène sous la forme d'une huile.
Exemple 3
A 20 g (0,145 mole) de 1,2-diméthoxybenzène dans 10 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre agités à la température ambiante sous argon, on a ajouté 90 ml (0,145 mole) de 1,6 M butyllithium dans de l'hexane en 30 minutes. Le mélange réactionnel a été agité et chauffé à 40°C pendant 4 heures et ensuite refroidi dans un 15 bain de glace. On a introduit par distillation de l'oxyde d1éthylène(14 ml, 0,29 mole) dans le mélange réactionnel refroidi à la glace en 45 minutes. Le mélange réactionnel a été agité avec refroidissement par un bain de glace pendant 1,5 heure et ensuite à la température 20 ambiante pendant 17 heures. La majeure partie du solvant a été éliminée sous'pression réduite et on a ajouté de l'eau au résidu. Le produit a été extrait à l'éther et l'extrait séché a été concentré sous pression réduite pour donner une huile. Le 1,2-diméthoxybenzène restant 25 a été éliminé par distillation et le résidu' a été purifié par HPLC en utilisant 20 % d'acétate d'éthyle dans du toluène pour donner 5 g de 1-(2-hydroxyéthyl)-2,3-diméthoxybenzène. Ce produit intermédiaire a été dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène anhydre et la 30 solution a été refroidie dans un bain de glace. On a ajouté de la triéthylamine (7,7 ml, 0,056 mole) et cela a été suivi de 2,6 ml (0,033 mole) de chlorure de méthane sulfonyle ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel a été .agité avec, refroidissement par bain de 35 glace pendant deux heures et ensuite a été lavé à l'eau,
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avec une solution de bicarbonate de sodium, séché et concentré sous pression réduite pour donner 7,2 g de 1- ( (2-méthanesulfonyloxy) éthyl.) -2 ,3-diméthoxybenzène sous la forme d'une huile qui a été utilisés sans purification.
Exemple 4
A 9,0 g (0,033 mole) de 1-(6-bromohexyl)-2,3-dihydroxybenzène dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 13,7 ml (0,099 mole) de triéthylamine agités dans un bain de glace, on a ajouté 10,9 ml (0,082 mole) de chlorure de 4-méthylbenzoyle goutte à goutte en 30 minutes. Après 30 minutes, on a enlevé le bain et on a continué l'agitation à la température ambiante pendant 2,5 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, le résidu a été traité avec du bicarbonate de sodium et le produit a été extrait à l'éther. L'extrait séché a été concentré pour donner une huile qui a été purifiée par HPLC en utilisant 10 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane pour donner 15,2 g (rendement 90 %) de 1-(6-bromohexyl)-2,3-bis(4-méthylbenzoyl)oxy)-benzène sous la forme d'une huile.
Exemple 5
A 1,0 g (3,8 mmoles) de 1-(6-bromohexyl)-2,3-dihydroxybenzène dans 150 ml d'acétate d'éthyle et 15 ml d'anhydride acétique, on a ajouté 0,03 ml d''acide per-chlorique à 70 %. La solution a été laissée à la température ambiante pendant 1,5 heure et ensuite a été lavée avec une solution de bicarbonate de sodium. Après séchage, la couche organique a été concentrée pour donner 1,3 g de l-X6-bromohéxyl)-2,3-bis(acétyloxy)benzène sous la forme d'une huile.
Exemple 6
A 3,3 g (0,018 'mole) d'alcool 3,4-diméthoxyphén-éthylique dans 50 ml de chlorure de méthylène et 4,2 ml (0,03 mole) de triéthylamine refroidis dans un bain de
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glace, on a ajouté 1,6 ml (0,02 mole) de chlorure de méthanesulfonyle en agitant. Le mélange réactionnel a été agité pendant 75 minutes et ensuite lavé successivement à l'eau, à l'acide chlorhydrique IN et avec une solution de bicarbonate de sodium. Après séchage, l'extrait a été concentré sous pression réduite pour donner du 1-((2-méthanesulfonyloxy)éthyl)-2,3-diméthoxybenzène sous la forme d'une huile.
Exemple 7
Un mélange de 1,0 ml (7,8 mmoles) de 1,2-diméthoxy-benzène et de 2,0 g (10 mmoles) d'acide 6-bromohexa-noïque a été chauffé brièvement jusqu'à ce qu'il soit homogène et agité tandis qu'on ajoutait 1,7 ml (11,7 mmoles) d'anhydride trifluoro-acétique. Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 17 heures et ensuite a été versé dans une solution de bicarbonate de sodium. Le produit a été extrait à l'acétate d'éthyle et l'extrait séché a été concentré pour donner une huile qui a été purifiée par chromatographie sur 150 g de gel de silice. L'élution avec 25 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane a donné 1,6 g (rendement 65 %) de 1-(6-bromo-l-oxohexyl)-3,4-diméthoxybenzène.
Exemple 8
Un mélange de 10 g (46 mmoles) de l-bromo-3,4-diméthoxybenzène, de 3,4 g (48 mmoles) de 3-butyn-l-ol et de 8 ml (58 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène a été agité et balayé rapidement à l'argon. Au mélange, on a ajouté 0,12 g (0,06 mmole) d'iodure cuivreux et 0,30 g (0,43 mmole) de dichlorure de' bis(triphénylphosphine)palladium. Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 4 heures et au reflux pendant 16 heures. Après fil-tration, le filtrat a été lavé à l'eau, séché et concentré. La produit brut a été purifié par HPLC en
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utilisant 30 % d'acétate d'éthyle dans du toluène pour donner 3,0 g (rendement 32 %) de 4-(3,4-diméthoxyphényl)-3-butyn-l-ol.
Exemple 9
Un mélange de 2,0 g de 4-(3,4-diméthoxyphényl)-3-butyn-l-ol et de 0,2 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone dans 40 ml d'éthanol a été agité dans une atmosphère d'hydrogène pendant 4 heures. Après fil-tration, le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner 1,9 g de 4-(3,4-diméthoxyphényl)-butan-l-ol sous la forme d'une huile.
Exemple 10
A 0,8 g (0,12 atome-gramme) de ruban de lithium coupé en petits morceaux dans 50 ml d'éther anhydre agités à la température ambiante sous une atmosphère d'argon, on a ajouté 12 g (0,06 mole) d'éther 1-éthoxy-éthylique du 3-bromo-propan-l-ol (P.E. Eaton, G.F.
Cooper, R.C. Johnston et R.H. Mueller, J. Org. Chem. 37, 1947 (1972)). Après addition d'environ 1 ml, le mélange réactionnel a été refroidi dans un bain de glace et de sel et le reste du composé bromé a été ajouté goutte à goutte en 35 minutes. On a continué l'agitation avec refroidissement pendant 1,5 heure et ensuite on a ajouté goutte à goutte 7,5 g (0,045 mole) de 2,3-di-méthoxybenzaldéhyde dans 45 ml d'éther anhydre en 30 minutes. Après 1 heure, on a enlevé le bain de refroidissement et on a continué l'agitation à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange de réaction a été versé dans une solution semi-saturée de sulfate d'ammonium. La couche éthérée a été séparée, séchée (Na2S04) et concentrée pour donner une huile (13,9 g). On a ajouté de l'éthanol (25 ml), de l'eau (25 ml) et 2 ml d'acide chlorhydrique concentré et la solution a' été laissée à la température ambiante pendant environ 35 minutes. On a ajouté du carbonate de potassium, en
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agitant, jusqu'à ce que le mélange soit basique. L'éthanol a été éliminé sous pression réduite et le produit a été extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait séché a été concentré pour donner une huile (12,0 g). Cette dernière a été dissoute dans 150 ml d'éthanol. On a ajouté 1 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone et le mélange a été secoué sur un hydrogénateur de Parr sous une pression initiale d'hydrogène de 3,87 kg/cm pendant 5 heures. Le mélange de réaction a été filtré à travers de la Celite et le filtrat a été concentré pour donner une huile. La purification par HPLC en -utilisant 30 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane a donné 7,45 g (rendement 79 %) de 4-(2,3-diméthoxy-phényl)butan-l-ol.
Exemple 11
Un mélange de 102 g (0,607 mole) de 2,4-dihydroxy-benzoate de méthyle, de 54 ml (0,619 mole) de bromure d'allyle et de 126 g (0,91 mole) de carbonate de potassium anhydre dans 300 ml d'acétone anhydre a été agité au reflux pendant 3 heures. Le mélange de réaction a été filtré et la matière solide a été lavée à l'acétone. Après élimination de l'acétone du filtrat sous pression réduite, le résidu a été distillé pour donner 85 g (rendement 67 %) d'ester méthylique de l'acide 2-hydroxy-4-(2-propényloxy)benzolque, point d'ébullition 106-108°C/0,3 mm.
Exemple 12
81 g d'ester méthylique de l'acide 2-hydroxy-4-(2-propényloxy)benzoïque ont été chauffés dans un bain d'huile sous argon jusqu'à ce que la température interne atteigne 180-185°C. La température a été maintenue dans cet intervalle pendant 1,5 heure et ensuite portée à 210°C pour 1,5 heure. Après refroidissement, l'huile a cristallisé et a été. recristallisée à partir d'éther-, éther de pétrole pour donner 3 7 g (rendement 46 %)
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d1ester méthylique de l'acide 2,4-dihydroxy-3-(2-propényl)benzolque, point de fusion 65-66°C.
Exemple 13
Une solution de 54 g d'ester méthylique de l'acide 2,4-dihydroxy-3-(2-propényl)benzoïque dans 9 00 ml d'éthanol et 3 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone ont,été agités dans une atmosphère d'hydrogène jusqu'à cessation de la fixation (45 minutes). Le cata-lysseur a été éliminé par filtration à travers de la Celite et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner une huile qui s'est solidifiée.
Après agitation avec de l'hexane, le produit a été filtré pour donner 51 g d'ester méthylique de l'acide 2,4-dihydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 66-68°C.
Exemple 14
Une solution de 37 g (0,18 mole) d'ester méthylique de l'acide 2,4-dihydroxy-3-propylbenzoïque dans 750 ml de méthanol et 415 ml d'hydroxyde de sodium 3N ont?-été agité® au reflux pendant 3 heures. Le méthanol a été éliminé sous pression réduite et le résidu a été traité à l'eau et à l'acide chlorhydrique 6N pour acidification. Le produit solide a été traité par extraction à l'acétate d'éthyle et l'extrait a été séché et concentré sous pression réduite pour donner une matière solide couleur de tan qui a été utilisée sans purification. Cet acide brut (35 g, 0,18 mole), 23 ml (0,2 • mole) de chlorure de benzyle et 17 g (0,2 mole) de bicarbonate de sodium dans 250 ml de diméthylformamide anhydre ont été agités et chauffés à 60°C pendant 23 heures. Le solvant a été éliminé sous pression réduite et le résidu a été traité avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et le produit a été extrait à 1'acétate d'éthyle. L'extrait séché a été.concentré sous "pression réduite et l'huile résiduelle a été purifiée
par HPLC eh utilisant 15 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane pour donner 36 g (rendement 70 %) d'ester phénylméthylique de l'acide 2,4-dihydroxy-3-propyl-benzoïque, point de fusion 86-88°C.
Exemple 15
Une solution de 2,1 g (0,01 mole) d'ester méthylique de l'acide 2,4-dihydroxy-3-propylbenzoïque et de 1,6 g (0,012 mole) de N-chlorosuccinimide dans 50 ml de tétrachlorure de carbone a été agitée au reflux pendant 9,5 heures. On a ajouté du N-chlorosuccinimide supplémentaire (1,6 g) et on a continué le chauffage au reflux pendant 8 heures. On a ajouté de l'eau. La couche organique a été séparée et lavée avec une solution de thio-sulfate de sodium, une solution de bicarbonate de sodium, séchée et concentrée sous pression réduite pour donner de l'ester méthylique de l'acide 5-chloro-2,4-dihydroxy-3-propylbenzoïque. La recristallisation à partir d'hexane a donné la matière analytiquement pure, point de fusion 75-76°C.
Exemple 16
Un mélange de 29,2 g (0,097 mole) de 1-(6-bromohexyl) -2, 3-diméthoxybenzène, de 18,5 g (0,088 mole) d'ester méthylique de l'acide 2,4-dihydroxy-3-propyl-benzoïque, de 18,2 g (0,13 mole) de carbonate de potassium anhydre et de 21,9 g (0,13 mole) d'iodure de potassium dans 550 ml d'acétone anhydre a été agité au reflux pendant 22 heures. Le mélange de réaction a été filtré et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner une huile qui a été purifiée par HPLC en utilisant 8 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane pour donner 31,4 g (rendement 83 %) d'ester méthylique de l'acide 4-(6-(2,3-diméthoxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque sous la forme d'une huile.
Les composés des exemples 17-23 qui suivent ont été préparés selon le mode opératoire de l'exemple 16..
-72-
Exeniple 1 7
Ester méthylique de l'acide 4-(6-(2,3-diméthoxy-phényl)éthoxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 77-80°C.
Exemple 18
Ester méthylique de l'acide 4-(6-(2,3-diméthoxy-phényl)propoxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 51-53°C.
Exemple 19
Ester méthylique de l'acide 4-(6-(2,3-diméthoxy-phényl)butoxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, huile.
Exemple 20
Ester benzylique de l'acide 4-(6-(2,3-diméthoxy-phényl)heptyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, huile. Exemple 21
Ester méthylique de l'acide 4-(6-(2,3-diméthoxy-phényl)octyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, huile. Exemple 22
Ester benzylique de l'acide 4-(6-(2,3-diméthoxy-phényl)décyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, huile. Exemple 23
Ester benzylique de l'acide 4-(6-(2,3-diméthoxy-4-isopropylphényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, huile.
Exemple 24
Une solution de 31,4 g (0,073 mole) d'ester méthylique de l'acide 4-(6-(2,3-diméthoxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque dans 800 ml de méthanol et 365 ml (0,0365 mole) d'hydroxyde de sodium IN a été agitée au reflux pendant 1,5 heure. Le méthanol a été éliminé sous pression réduite, le résidu a été acidifié et le produit a été extrait au chlorure de méthylène. L'extrait séché a até concentré sous pression réduite pour donner une matière, solide qui a été recristallisée à partir d'éther-hexane pour donner 24,8 g (rendement 82 %j
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d1 acide 4- (6-(2,3-diméthoxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 115-118°C.
Les composés des exemples 25-3 0 ont été préparés selon le mode opératoire de l'exemple 24.
5 Exemple 25
Acide 4-(6-(2,3-diméthoxyphényl)éthoxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 154-156°C.
Exemple 26
Acide 4-(6-(2,3-diméthoxyphényl)propoxy)-2-hydroxy-10 3-propylbenzoïque, point de fusion 133-134°C.
Exemple 27
Acide 4-(6-(2,3-diméthoxyphényl)butoxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 111-113°C.
Exemple 28
15 Acide 4-(6-(2,3-^diméthoxyphényl) heptyloxy) -2-
hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 98-100°C. Exemple 29
Acide 4-(6-(2,3-diméthoxyphényl)octyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 90-92°C. 20 Exemple 30
Acide 4-(6-(2,3-diméthoxyphényl)décyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 77-78°C. Exemple 31
Une solution de 6,96 g d'ester phénylméthylique 25 de l'acide 2-hydroxy-4-(6-(2,3-diméthoxy-4-(1-méthyl-éthyl)phényl)hexyloxy)-3-propylbenzoïque dans 150 ml d'acétate d'éthyle et 1,4 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone ont^étë agités dans une atmosphère d'hydrogène pendant 3 heures. Le mélange de réaction a 30 été filtré à travers un tampon de Celite et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner 5,45 g d'acide 2-hydroxy-4-(6-(2,3-diméthoxy-4-(1-méthyléthyl)-phényl)hexyloxy)-3-propylbenzoïque, point de fusion 106-108°C.
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Exemple 32
A 5,0 g (0,012 mole) d'acide 4-(6-(2,3-diméthoxyphényl) hexyloxy) -2-hydroxy-3~propy lbenzoïque en suspension dans 250 ml de chlorure de méthylène anhydre 5 et refroidis à -70°C, on a ajouté 36 ml (0,036 mole) de solution 1M de tribromure de bore dans du chlorure de méthylène goutte à goutte en 30 minutes. Le mélange réactionnel a été agité à -70°C pendant 30 minutes et ensuite maintenu à -18°C pendant 17 heures. On a ajouté 10 de l'eau (150 ml) goutte à goutte en agitant et le produit a été extrait à l'éther. L'extrait a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été repris dans 500 ml d'éther et agité énergiquement avec 125 ml de IN HCl. L'extrait a été séché et concentré sous 15 pression réduite pour donner une matière solide. La recristallisation à partir d'éther-hexane a donné 3,7 g (rendement 80 %) d'acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)-hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 147-150°C.
20 Les composés des exemples 33-39 ont été préparés selon le mode opératoire de l'exemple 32.
Exemple 33
Acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)éthoxy)-2~ hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 184-189°C. 25 Exemple 34
Acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphény1)propoxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 189-191°C. Exemple 35
Acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)butoxy)-2-30 hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 160-162°C. Exemple 36
Acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)heptyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 144-146°C. Exemple 37
35 Acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)octyloxy)-2-
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hydroxy-3-propyIbenzoïque, point de fusion 136-139°C. Exemple 38
Acide 4 - (6-(2,3-dihydroxyphényl)décyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 126-128°C. Exemple 39
Acide 4-(6-(2,3-dihydroxy-4-isopropylphényl)-hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 104-105°C.
Exemple 40
Un mélange de 6,88 g (0,0138 mole) de l-(6-iodo-hexyl)-2,3-diphénylméthoxybenzène, de 3,60 g (0,0125 mole) d'ester phénylméthylique de l'acide 2,4-dihydroxy-3-propylbenzoïque, de 2,60 g (0,0188 mole) de carbonate de potassium anhydre et de 3,10 g (0,0188 mole) d'iodure de potassium dans 150 ml d'acétone anhydre a été agité au reflux pendant 42 heures. Le mélange de réaction a été filtré et le filtrat a été concentré sous pression réduite. On a purifié le résidu par HPLC en utilisant 10 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane pour obtenir 7,3 7 g (rendement 91 %) d'ester phénylméthylique de l'acide 2-hydroxy-4-(5-(2,3-bis(phénylméthoxy)pentyloxy)-3-propylbenzoïque sous la forme d'une huile qui s'est solidifiée, point de fusion 65-69°C.
Une solution de 7,2 g d'ester phénylméthylique de l'acide 2-hydroxy-4-(5-(2,3-bis(phénylméthoxy)-pentyloxy)-3-propylbenzoïque dans 500 ml de tétrahydrofuranne et 1,4 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone ont été agités dans une atmosphère d'hydrogène pendant 25 heures. Le mélange de réaction a été filtré à travers un tampon de Celite et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner une matière solide qui a été recristallisée à partir d'éther-hexane pour donner 3,8 g (rendement 90 %) d'acide 4—(5—(2,3— dihydroxyphényl)pentyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 155-157°C.
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Exerople 41
Un mélange de 1,40 g (4,8 mmoles.) de l-(6-bromo-hexyl)-2,3-diméthoxybenzène, de 1,00 g (4,8 mmoles) d'ester éthylique de l'acide 4-hydroxy-3-propyl-benzolque, de 1,30 g (9,6 mmoles) de carbonate de potassium et de 0,72 g (4,8 mmoles) d'iodure de sodium dans 35 ml d'acétone a été agité au reflux pendant 47 heures. Le traitement et la purification comme décrit dans l'exemple 16 ont donné 2,0 g d'ester éthylique de 1'acide 4-(6-(2,3-diméthoxyphényl)hexyloxy)-3-propylbenzoïque sous la forme d'une huile.
Exemple 42
Une solution de 2,0 g d'ester éthylique de l'acide 4-(6-(2,3-diméthoxyphényl)hexyloxy)-3-propylbenzoïque dans 70 ml de méthanol et 24 ml de solution IN d'hydroxyde de sodium a été agitée au reflux pendant 3 heures. Un traitement comme dans l'exemple 24 a donné 1,87 g d'acide 4-(6-(2,3-diméthoxyphényl)hexyloxy)-3-
propylbenzoïque, point de fusion 107-108°C.
Exemple 43
A 1,80 g d'acide 4-(6-(2,3-diméthoxyphényl)-hexyloxy)-3-propylbenzoïque dans 125 ml de chlorure de méthylène refroidis à -70°C, on a ajouté 14 ml de solution 1M de tribromure de bore dans du chlorure de méthylène. Après 30 minutes à -70°C et 5 heures à -20°C, le mélange de réaction a été traité comme dans l'exemple 32 et le produit a été recristallisé à partir d'éther-hexane pour donner 1,12 g d'acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl) hexyloxy) -3-propylbenzoïque, point de fusion 123-124 °C.
Exemple 44
Un mélange de 1,-2Q g (4,0 mmoles) de l-bromo-(6-bromohexyl)-2,3-diméthoxybenzène, de 1,00 g (4,0 mmoles) d'ester éthylique de l'acide 3,5-dipropyl-4-hydroxy-benzoïque, de 1,10 g (8 mmoles) de carbonate de
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potassium et de 6,4 g (4 niinoles) d'iodure de sodium dans 35 ml d'acétone a été agité au reflux pendant 47 heures. Par traitement et purification comme dans l'exemple 16, on a obtenu de l'ester éthylique de l'acide 4— (6— (2,3 — diméthoxyphényl)hexyloxy)-3,5-dipropylbenzoïque sous la forme d'une huile.
Exemple 45
Une solution de 1,8 g d'ester éthylique de l'acide 4- (6-(2,3-diméthoxyphényl)hexyloxy)-3,5-dipropyl-benzoxque dans 100 ml de méthanol et 20 ml d'hydroxyde de sodium 1N a été agitée au reflux pendant 3 heures. Un traitement comme dans l'exemple 24 a donné de l'acide 4-(6-(2,3-diméthoxyphényl)hexyloxy)-3,5-dipropyl-benzoïque, point de fusion 61-65°C.
Exemple 46
A 1,7 g d'acide 4-(6-(2,3-diméthoxyphényl)hexyloxy) -3 , 5-dipropylbenzoïque dans 125 ml de chlorure de méthylène refroidis à -70°C, on a ajouté 14 ml de solution 1M de tribromure de bore dans du chlorure de méthylène. Après 30 minutes à -70°C et 5 heures à -20°C, le mélange de réaction a été traité comme dans l'exemple 32 et le produit a été recristallisé à partir d'éther-hexane pour donner 0,27 g d'acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl) hexyloxy) -3 , 5-dipropylbenzoïque, point de fusion 94-96 °C.
Exemple 47
Un mélange de 0,90 g (0,0023 mole) d'acide 4 — (6 — (2,3-dihydroxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propyl-benzoïque, de 1,9 ml (0,023 mole) d'iodure d'éthyle et de 0,21 g de bicarbonate de sodium dans 10 ml de diméthylformamide anhydre a. été agité et chauffé à 50"C pendant 6 heures. Le solvant a été éliminé sur la pompe à huile, le résidu a été traité avec une solution de bicarbonate de sodium et le produit a été extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait séché a été concentré et
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le résidu a été chromatographié sur 35 g de gel de silice. L'élution avec 10 % d'acétate d'éthyle dans du toluène a donné 0,89 g d'une huile qui a été agitée avec de l'hexane et filtrée pour donner 0,71 g (ren-5 dement 70 %) d'ester éthylique de l'acide 4—(6—(2,3—
dihydroxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 54-57°C.
Exemple 48
Un mélange de 1,0 g (2,57 mmoles) d'acide 4-(6-10 (2,3-dihydroxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propyl-benzoïque, de 3,5 g (25,7 mmoles) de chlorure de 2-diéthylaminoéthyle et de 0,24 g (2,83 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 20 ml de diméthylformamide anhydre a été agité et chauffé à 50°C pendant 1,5 heure. 15 Le solvant a été éliminé sur la pompe à huile. Le résidu a été traité avec une solution de bicarbonate de sodium et le produit a été extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait séché a été concentré et le résidu a été chromatographié sur 50 g de gel de silice. 20 L'élution avec CH^C^ : 95 % MeOH : NH^OH (95:5:0,05) a donné 1,0 g de la base libre de (2-(diéthylamino)éthyl)-ester de l'acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque. Ce produit a été dissous dans du chlorure de méthylène et traité par 3,2 ml de solution 25 2M de HCl dans l'éthanol. Après concentration et addition d'hexane, on a obtenu 0,91 g (rendement 68 %) de chlorhydrate de (2-(diéthylamino)éthyl)ester de l'acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propyl-benzoïquer point de fusion 98-100°C.
30 Exemple 49
Un mélange de 1,91 g (3,75 mmoles) de 1-(6-bromohexyl) -2 , 3-bis ( (4-méthylbenzoyl) oxy) benzène, de 1,07 g (3,75 mmoles) d'ester phénylméthylique de l'acide 2,4-dihydroxy-3-propylbenzoïque, de Q,.94 g (5,63 mmoles) 35 d'iodure de-potassium et de 0,75 g (5,63 moles) de i
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carbonate de potassium dans 40 ml d'acétone a été agité au reflux pendant 26 heures. Le mélange de réaction a été filtré et le filtrat a été concentré sous pression réduite. On a purifié le produit brut par HPLC en utilisant 5 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane pour obtenir 0,85 g (rendement 32 %) d'ester phénylméthylique de l'acide 2-hydroxy-4-(6-(2,3-bis((4-méthylbenzoyl)-oxy)phényl)hexyloxy)-3-propylbenzoïque sous la forme d'une huile.
Exemple 50
Une solution de 0,78 g d'ester phénylméthylique de 1'acide 2-hydroxy-4-(6-(2,3-bis-((4-méthylbenzoyl)-oxy)phényl)hexyloxy-3-propylbenzoïque dans 65 ml de tétrahydrofuranne et 0,16 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone ont été agités dans une atmosphère d'hydrogène pendant 3 heures. Le mélange de réaction a été filtré à travers de la Celite et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner une matière solide qui a été recristallisée à partir de chlorure de méthylène-hexane pour donner 0,57 g d'acide 2-hydroxy-4- (6-(2,3-bis(4-méthylbenzoyl)oxy)phényl)hexyloxy)-3-propylbenzoïquer point de fusion 141-143°C.
Exemple 51
A une suspension de 0,14 g (3,5 mmoles, 60 % par rapport à l'huile) d'hydrure de sodium dans 10 ml de diméthylformamide anhydre agitée à la température ambiante, on a ajouté 0,88 g (3,1 mmoles) d'ester phénylméthylique de l'acide 2,4-dihydroxy-3-propylbenzoïque. Le mélange réactionnel a été agité pendant 2 heures et ensuite on a ajouté goutte à goutte 1,09 g (3,1 mmoles) de 1-(6-bromohexyl)-2,3-bis(acétyloxy)benzène dans 10 ml de diméthylformamide. L'agitation à 50°C a été continuée pendant 16 heures et ensuite le solvant a été éliminé sur la pompe à-huile. On a purifié le produit brut par HPLC en utilisant 25 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane
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pour obtenir 0,55 g (rendement 28 %)d'ester phénylméthylique de l'acide 4-(6-(2,3-bis(acétyloxy)phényl)-hexyloxy)-2-hydr.oxy-3-propylbenzoïque sous la forme d'une huile.
5 Exemple 52
Une solution de 0,53 g d'ester phénylméthylique de 1'acide 4-(6-(2,3-bis(acétyloxy)phényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque dans 50 ml de tétrahydrofuranne et 0,10 g de catalyseur à 10 % de palladium 10 sur carbone .ont été agités dans une atmosphère d'hydrogène pendant 3 heures. Le mélange de réaction a été filtré à travers de la Celite et le filtrat a été concentré pour donner une matière solide qui; a été recristallisée à partir d'éther-hexane pour donner 15 0,35 g d'acide 4-(6-(2,3-bis(acétyloxy)phényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïquet point de fusion 120-122°C. Exemple 53
Un mélange de 1,31 g (2,6 mmoles) de l-(6-iodo-hexyl)-2,3-bis(phénylméthoxy)benzène, de 0,74 g (2,6 20 mmoles) d'ester phénylméthylique de l'acide 2,4-
dihydroxy-3-propylbenzoïque et de 0,54 g (3,9 mmoles) de carbonate de potassium dans 35 ml d'acétone a été agité au reflux pendant 39 heures. Le mélange de réaction a été filtré et le filtrat a. été concentré sous pression 25 réduite pour donner une huile qui a été purifiée par
HPLC en utilisant 8 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane pour donner 1,03 g (rendement 60 %) d'ester phénylméthylique de l'acide 2-hydroxy-4-(6-(2,3-bis(phénylméthoxy) phényl)hexyloxy)-3-propylbenzoïque sous la forme 30 d'une huile.
Exemple 54
Une solution de 1,15 g d'ester phénylméthylique de l'acide 2-hydroxy-4-(6-(2,3-bis(phénylméthoxy)phényl)-hexyloxy)-3-propylbenzoïque dans 15 ml de pyridine et 15-35 ml d'anhydride acétique a été agitée et chauffée à 50°C
ç
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pendant 15 heures. Le mélange de réaction a été concentré sur la pompe à huile. Le résidu a été dissous dans l'acétate d'éthyle et la solution a été lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, séchée et con-5 centrée sous pression réduite pour donner 1,03 g d'ester phénylméthylique de l'acide 2-acétyloxy-4-(6-(2,3-bis (phénylméthoxy)phényl)hexyloxy)-3-propylbenzoïque sous la forme d'une huile.
Exemple 55
10 Une solution de 1,02 g d'ester phénylméthylique de l'acide 2-acétyloxy-4-(6-(2,3-bis(phénylméthoxy-phényl)hexyloxy)-3-propylbenzoïque dans 65 ml de tétrahydrofuranne et 0,20 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone ont été agités dans une atmosphère 15 d'hydrogène pendant 24 heures. Le mélange de réaction a été filtré à travers de la Celite, le filtrat a été concentré et le résidu a été cristallisé à partir d'éther-hexane pour donner 0,51 g (rendement 82 %) d'acide 2-acétyloxy-4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)hexyloxy)-20 3-propylbenzoïque, point de fusion 130-132°C.
Exemple 56
Un mélange de 0,41 g (0,8 mmole) de l-(6-iodo-hexyl)-2,3-bis (phénylméthoxy)benzène, de 0,18 g (0,74 mmole) d'ester méthylique de l'acide 5-chloro-2,4-25 dihydroxypropylbenzoïque et de 0,22 g (1,6 mmole) de carbonate de potassium dans 15 ml d'acétone a été agité au reflux pendant 16 heures. Le mélange de réaction a été filtré et le filtrat a été concentré pour donner une huile. Par chromatographie sur 30 g de gel de silice 30 et élution avec 10 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane, on a obtenu 0,31 g (rendement 68 %) d'ester méthylique de l'acide 5-chloro-2-hydroxy-4-(6-(2,3-bis(phénylméthoxy) phényl) hexyloxy) -3-propylbenzoïque sous la forme d'une huile.
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Exeinple 57
Une solution de 0,30 g d'ester méthylique de 1'acide 5-chloro-2-hydroxy-4-(6-(2,3-bis(phénylméthoxy)-phényl)hexyloxy)-3-propylbenzoïque dans 10 ml de 5 méthanol, 5 ml de dioxane et 2,5 ml de solution IN
d'hydroxyde de sodium ont été laissés à la température ambiante pendant 3 jours. Le solvant a été éliminé sous pression réduite et le résidu a été acidifié et traité par extraction à l'acétate d'éthyle. L'extrait séché a 10 été concentré et chromatographié sur 30 g de gel de silice en utilisant un mélange acide acétique : acétate d'éthyle : toluène (1:25:75) pour donner 0,21 g d'acide 5-chloro-2-hydroxy-4-(6-(2,3-bis(phénylméthoxy)phényl)-hexyloxy)-3-propylbenzoïque sous la forme d'une huile. 15 Exemple 58
Une solution de 0,21 g d'acide 5-chlaro-2-hydroxy-4-(6-(2,3-bis(phénylméthoxy)phényl)hexyloxy)-3-propylbenzoïque dans 30 ml d'acétate d'éthyle et 0,073 g de catalyseur à 30 % de palladium sur carbone ont été 20 agités sous pression d'hydrogène (2-2,7 bars) pendant
21 heures. Le mélange de réaction a été filtré à travers de la Celite et le filtrat a été concentré pour donner une huile. Par chromatographié sur 20 g de gel de silice et élution avec un mélange acide acétique : 25 acétate d.'éthyle : toluène (5:20:75), on a -obtenu 82 mg d'acide 5-chloro-2-hydroxy-4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)-hexyloxy)-3-propylbenzoïque, point de fusion 110-113°C. Exemple 59
Un mélange de 1,0 g (3,3 mmoles) de 1-6-bromo-30 hexyl)-2,3-diméthoxybenzène, de 0,55 g (3,3 mmoles)
d'ester méthylique de l'acide 2,4-dihydroxybenzaïque, de 1,2 g (9 mmoles) de carbonate de.potassium et de 0,75 g (4,5 mmoles) d'iodure de potassium dans 25 ml d'acétone a été agité au reflux pendant 20 heures. Par traitement 35 comme dans l'exemple 16, on a obtenu 1,2 g d'ester
°l
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méthylique de l'acide 4-(6-(2,3-diraéthoxyphényl)~ hexyloxy)-2-hydroxybenzoïque sous la forme d'une huile. Exemple 60
Une solution de 0,45 g (1,2 mmole) d'ester méthylique de 1'acide 4-(6-(2,3-diméthoxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxybenzoïque dans 25 ml de méthanol et 8 ml d'hydroxyde de sodium IN a été chauffée au reflux pendant 7 heures. Par traitement comme dans l'exemple 24 et recristallisation à partir de méthanol, on a obtenu 0,36 g (rendement 82 %) d'acide 4-(6-(2,3-diméthoxyphényl)hexyloxy) -2-hydroxybenzoïque, point de fusion 115-116°C. Exemple 61
A 0,35 g d'acide 4-(6-(2,3-diméthoxyphényl) hexyloxy)-2-hydroxybenzoïque dans 10 ml de chlorure de méthylène agités et refroidis à -70°C, on a ajouté 3,5 ml de solution 1M de tribromure de bore dans le chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel a été agité à -70°C pendant 20 minutes et à -20°C pendant 6,5 heures. Par traitement comme dans l'exemple 32 et cristallisation à partir de méthanol, on a obtenu 0,20 (rendement 60 %) d'acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)-hexyloxy)-2-hydroxybenzoïque, point de fusion 179-180°C Exemple 62
Un mélange de 1,00 g de 1-(6-iodohexyl)-2,3-bis-(phénylméthoxy)benzène, de 0,34 g d'ester méthylique de l'acide 2,5-dihydroxybenzoïque et de 1,0 g de carbonate de potassium dans 30 ml d'acétone a été agité au reflux pendant 17 heures. Par traitement comme dans l'exemple 16 et chromatographié sur 60 g de gel de silice en utilisant 1 % d'acétate d'éthyle dans du toluène, on a obtenu 0,42 g (rendement 39 %) d'ester méthylique de 1'acide 2-hydroxy-5-(6-(2,3-bis(phénylméthoxy)phényl)-hexyloxy)benzoïque sous la. forme d'une huile.
Exemple 63
Une solution de 0,42 g d'ester méthylique de
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11 acide 2-hydroxy-5- (6- (2 , 3-bis (phénylméthoxy) phényl) -hexyloxy)benzolque dans 12 ml d'éthanol et 4 ml d'hydroxyde de sodium IN a été agitée au reflux pendant 1,5 heure. Par traitement comme dans l'exemple 24 et recristallisation à partir d'éther-hexane, on a obtenu 0,25 mg d'acide 2-hydroxy-5-(6-(2,3-bis(phénylméthoxy)-phényl)hexyloxy)benzolque, point de fusion 97-100°C. Exemple 64
Un mélange de 0,22 g d'acide 2-hydroxy-5-(6-(2,3-bis(phénylméthoxy)phényl)hexyloxy)benzolque et de 30 mg de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone dans 10 ml de méthanol a été agité dans une atmosphère d'hydrogène pendant 5 heures. Par traitement comme dans l'exemple 36 et recristallisation à partir d'acétone-hexane, on a obtenu 0,10 g d'acide 2-hydroxy-5-(6-(2,3-dihydroxyphényl)hexyloxy)benzoïque, point de fusion 159— 1 61°C.
Exemple 65
Un mélange de 1,00 g (3,3 mmoles) de 1-(6-bromohexyl) -2 , 3-diméthoxybenzène, de 0,45 g (3,0 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 4-hydroxybenzoïque, de 0,62 g (4,5 mmoles) de carbonate de potassium et de 0,75 g (4,5 mmoles) d'iodure de potassium dans 25 ml d'acétone a été agité au reflux pendant 23 heures. Par traitement comme dans l'exemple 16 et purification par HPLC en utilisant 15 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, on a obtenu 1,10 g (rendement 89 %) d'ester méthylique de l'acide 4-(6-(2,3-diméthoxyphényl)hexyloxy) benzoïque sous la forme d'une huile.
Exemple 66
A 0,80 g (2,2 ranole"^ d'ester méthylique de l'acide 4-(6-(2,3-diméthoxyphényl)hexyloxy)benzoïque dans 25 ml de chlorure de méthylène agités et refroidis à -70°C, on a ajouté 8,0 ml de solution.1M de tribromure de bore dans du chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel
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a été agité à -70°C pendant 30 minutes et à -20°C pendant 7 heures. Par traitement comme dans l'exemple 32 et recristallisation à partir d'acétate d'éthyle-hexane, on a obtenu 0,30 g. (rendement 42 %) d'acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)hexyloxy) benzoïque, point de fusion 170-172°C.
Exemple 67
Un mélange de 0,58 g de 1-(6-iodohexyl)-2,3-bis-(phénylméthoxy)benzène, de 0,18 g d'ester méthylique de l'acide 3-hydroxybenzoïque et de 0,25 g de carbonate de potassium dans 15 ml d'acétone a été agité au reflux pendant 18 heures. Par traitement comme dans l'exemple 16 et purification par HPLC en utilisant du toluène, on a obtenu 0,40 g (rendement 66 %) d'ester méthylique de 1'acide 3-(6-(2,3-bis(phénylméthoxy)phényl)hexyloxy)-benzoïque sous la forme d'une huile.
Exemple 68
Une solution de 0,5 g d'ester méthylique de 1'acide 3-(6-(2,3-bis(phénylméthoxy)phényl)hexyloxy)-benzoïque dans 15 ml de méthanol et 5 ml d'hydroxyde de sodium IN a été agitée au reflux pendant 2 heures. Par traitement comme dans l'exemple 24 et cristallisation. à partir de méthanol, on a obtenu 0,34 g (rendement 70 %) d'acide 3-(6-(2,3-bis(phénylméthoxy)-phényl)hexyloxy)benzoïque, point de fusion -72-74°C. Exemple 69
Un mélange de 0,33 g d'acide 3-(6-(2,3-bis(phénylméthoxy) phényl) hexyloxy) benzoïque et de 95 mg de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone dans 20 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml d'éthanol a été agité dans une atmosphère d'hydrogène pendant 11 heures. Le mélange de réaction a. été filtré à travers de la Celite et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner une huile. Par chromatographié sur 10 g de gel de silice et élution avec 10. % de méthanol dans du
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chloroforme, on a obtenu une matière solide qui a été recristallisée à partir d'éther-hexane pour donner 0,14 g (rendement 63 %) d'acide 3-(6-(2,3-dihydroxyphényl) hexyloxy)benzoïque, point de fusion 123-125°C. Exemple 70
Un mélange de 5,6 g de 1-(6-iodohexyl)-2,3-bis-(phénylméthoxy)benzène, de 2,1 g d'ester méthylique de l'acide 3-chloro-4-hydroxybenzoïque et de 5,0 g de carbonate de potassium dans 50 ml d'acétone a été agité au reflux pendant 20 heures. Par traitement comme dans l'exemple 16, chromatographié sur 100 g de gel de silice en utilisant 15 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane et cristallisation à partir d'acétate d'éthyle-hexane, on a obtenu 3,7 g (rendement 59 %) d'ester méthylique de l'acide 3-chloro-4-(6-(2,3-bis(phénylméthoxy) phényl)hexyloxy) benzoïque, point de fusion 68-69°C.
Exemple 71
Une solution de 3,6 g d'ester méthylique de 1'acide 3-chloro-4-(6-(2,3-bis(phénylméthoxy)phényl)-hexyloxy)benzoïque dans 90 ml de méthanol et 30 ml d'hydroxyde de sodium IN a été chauffée au reflux pendant 2 heures. Par traitement comme dans l'exemple 24, chromatographié sur 70 g de gel de silice en utilisant 50 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane et recristallisation à partir d'éther-hexane, on a obtenu 1,3 g d'acide 3-chloro-4-(2,3-bis(phénylméthoxy)phényl)-hexyloxy)benzoïque, point de fusion 87-89°C.
Exemple 72
Un mélange de 0,6 g d'acide 3-chloro-4-(6-(2,3-bis (phénylméthoxy) phényl.) hexyloxy)benzoïque et de . 60 mg de catalyseur à 10 %-de palladium sur carbone dans 20 ml de tétrahydrofuranne a été agité dans une atmosphère d'hydrogène pendant 6 heures. Par traitement .comme dans l'exemple 40 et recristallisation à partir
-87-
d1acétate d'éthyle-hexane, on a obtenu 0,24 g d'acide
3-chloro-4-(6-(2,3-bis(phénylméthoxy) hexyloxy.)benzoïque, point de fusion 157-160°C.
Exemple 73
5 Un mélange de 3,4' g (0,016 mole.) d'ester méthy lique de l'acide 2,4-dihydroxy-3-propylbenzoïque, de 4,7 g (0,018 mole) de 1-((2-méthanesulfonyloxy) éthyl)-2,3-diméthoxybenzène, de 4,4 g (0,032 mole) de carbonate de potassium et de 2,7 g (0,018 mole) d'iodure de sodium 10 dans 90 ml d'acétone a été agité au reflux pendant 18
heures, on a ajouté 4,7 g de 1-((2-méthanesulfonyloxy)-éthyl)-2,3-diméthoxybenzène et 4,4 g de carbonate de potassium et on a continué le chauffage au reflux pendant 41 heures. Le mélange de réaction a été filtré 15 et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner une huile qui a été purifiée par chromatographié en phase liquide à haute pression en utilisant 10 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane pour élimination des impuretés et ensuite de l'acétate 20 d'éthyle pour obtention de 4,5 g d'huile. Cette dernière a été agitée avec de l'hexane et filtrée pour donner 1,65 g (rendement 28 %) d'ester méthylique de l'acide
4-(2-(3,4-diméthoxyphényl)éthoxy)-2-hydroxy-3-propyl-benzoïque, point de fusion 56-58°C.
25 Exemple 74
Un mélange de 9,5 g (0,037 mole) de l-(3-bromo-propyl)-3,4-diméthoxybenzène (G.H. Douglas, C.R. Walk et H. Smith -, J. Med. Chem., 9_, 27 (1966)), de 7,0 g (0,033 mole) d'ester méthylique de l'acide 2,4-30 dihydroxy-3-propylbenzoïque, de 6,9 g (0,05 mole de carbonate de potassium et de 8,3 g (0,05 mole) d'iodure de potassium dans 250 ml d'acétone a été agité au reflux pendant 24 heures. Le mélange de réaction a été filtré et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour 35 donner une huile qui a. été purifiée par chromatographié
iT
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en utilisant 15 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane pour donner 7,2 g (rendement 56 %) d'ester méthylique de l'acide 4- (3- (3 ,4-diméthoxyphényl) propoxy.) *-2-hydroxy -3-propylbenzoïque sous la forme d'une huile. 5 Les composés des exemples 75-77 ont été préparés en utilisant le mode opératoire de l'exemple 74.
Exemple 75
Ester méthylique de l'acide 4-(3-(3,4-diméthoxyphényl) butoxy) -2-hydroxy-3-propylbenzoïque, rendement 10 49 %.
Exemple 76
Ester benzylique de l'acide 4-(3-(3,4-diméthoxy-phényl)pentyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, rendement 80 %.
15 Exemple 77
Ester benzylique de l'acide 4-(3-(3,4-diméthoxy-phényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, rendement 77 %.
Exemple 78
20 Une solution de 7,1 g d'ester méthylique de
1'acide 4-(3-(3,4-diméthoxyphényl)propoxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque dans 180 ml de méthanol et 90 ml d'hydroxyde de sodium IN a été agitée au reflux pendant 1 heure. Le solvant a été.éliminé sous pression réduite, 25 le résidu a été acidifié et le produit a été extrait au chlorure de méthylène. L'extrait séché (MgSO^) a été concentré pour donner 6,5 g d'acide 4-(3-(3,4-diméthoxyphényl) propoxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 104-110°C.
30 Les composés des exemples 79, 80 et 82 ont été
préparés en utilisant le mode opératoire de l'exemple 78. Le composé de l'exemple 81 a été préparé en utilisant le mode opératoire de l'exemple 40, hydrogénolyse dans le tétrahydrofuranne.
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Exemple 79
Acide 4-(3-(3,4-diméthoxyphényl)éthoxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 156-157°C.
Exemple 80
5 Acide 4-(3-(3,4-diméthoxyphényl)butoxy)-2-hydroxy-
3-propylbenzoïque, point de fusion 125~127°C.
Exemple 81
Acide 4- (3-"(3,4-diméthoxyphényl) pentyloxy) -2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 133-136°C. 10 Exemple 82
Acide 4 - (3 - (3,4-diméthoxyphényl.) hexyloxy-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 99-101°C.
Exemple 83
A 3,0 g (0,008 mole) d'acide 4-(3-(3,4-diméthoxy-15 phényl)propoxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque en suspension dans 250 ml de chlorure de méthylène et refroidis à -70°C, on a ajouté goutte à goutte 24 ml (0,024 mole) de solution 1M de tribromure de bore dans le chlorure de méthylène en 30 minutes. Le mélange 20 réactionnel a été agité à -70°C pendant 1 heure et ensuite dans un bain de glace pendant 1,5 heure. On a ajouté de l'eau (100 ml) goutte à goutte en agitant et le produit a été extrait à l'éther. L'extrait a été concentré sous pression réduite et le résidu a été 25 repris dans de l'éther (500 ml) et agité énergiquement avec 100 ml d'acide chlorhydrique IN. L'extrait séché a été concentré et le résidu a été recristallisé à partir d'éther-hexane pour donner 2,2 g (rendement 79 %) d'acide 4-(3-(3,4-dihydroxyphényl)propoxy)-2-hydroxy-3-30 propylbenzoïque, point de fusion 194-195°C.
On a préparé les composés des exemples 84-87 en utilisant le mode opératoire de l'exemple 83.
Exemple 84
Acide 4-(3-(-3,4-dihydroxyphényl) éthoxy) -2-hydroxy-35 3-propylben'zoïque, point de fusion 164-1 65°C.
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Exeitiple 85
Acide 4 - ( 3 - ( 3,4 -dihydroxyphény 1.) but oxy ) -2 -hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 190-193°C.
Exemple 86
5 Acide 4- (3-(3,4-dihydroxyphényl)pentyloxy)-2-
hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 159-162°C. Exemple 87
Acide 4-(3-(3,4-dihydroxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 113-114°C. 10 Exemple 88
Un mélange de 2,56 g (9,9 mmoles) de l-(3-bromo-propyl)-3,4-diméthoxybenzène, de 1,50 g (9 mmoles) d'ester éthylique de l'acide 4-hydroxybenzoïque, de 1,38 g (10 mmoles) de carbonate de potassium et de 15 1,66 g (10 mmoles) d'iodure de potassium dans 50 ml d'acétone a été agité au reflux pendant 22 heures. Par traitement comme dans l'exemple 16, purification par chromatographié en phase liquide à haute pression en utilisant du chlorure de méthylène et recristallisation 20 à partir de 2-propanol, on a obtenu 1,23 g (rendement
40 %) d'ester éthylique de l'acide 4-(3-(3,4-diméthoxy-phényDpropoxy) benzoïque, point de fusion 70-71°C. Exemple 89
Une solution de 1,2 g d'ester éthylique de l'acide 25 4-(3-(3,4-diméthoxyphényl)propoxy)benzoïque' dans 40 ml de méthanol et 18 ml d'hydroxyde de sodium IN a été agitée au reflux pendant 1 heure. Par traitement comme dans l'exemple 24, on a obtenu 1,1 g d'acide 4-(3-(3,4-diméthoxyphényl)propoxy)benzoïque, point de fusion 30 150-154 °C.
Exemple 90
A 1,08 g (3,4 mmoles) d'acide 4-(3-(3,4-diméthoxyphényl) propoxy) benzoïque en suspension dans 60 ml de chlorure de méthylène et. refroidis à -70°C, on a ajouté 35 ' 10 ml (10 mmoles) de solution 1M de tribromure de bore
-91-
dans le chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel a été agité à -70°C pendant 2,5 heures et ensuite traité comme dans l'exemple 32. Par recristallisation à partir d'éther-hexane, on a obtenu 0,40 g (rendement 41 %) 5 d'acide 4-(3-(3,5-dihydroxyphény1)propoxy)benzolque, point de fusion 180-185°C.
Exemple 91
Un mélange de 1,60 g (5 mmoles.) de 6-bromo-l-(3,4-diméthoxyphényl)-1-hexanone, de 0,95 g (4,5 mmoles) 10 d'ester méthylique de l'acide 2,4-dihydroxy-3-propylbenzoïque, de 1,38 g (10 mmoles) de carbonate de potassium et de 0,75 g (5 mmoles) d'iodure de sodium dans 40 ml d'acétone a été agité au reflux pendant 45 heures. Le mélange de réaction a été filtré et le 15 filtrat a. été concentré et traité à l'eau. Le produit a été filtré et recristallisé à partir de chlorure de méthylène-méthanol pour donner 1,40 g (rendement 70 %) d'ester méthylique de l'acide 4-((6-(3,4-diméthoxyphényl) -6-oxohexyl)oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, 20 point de fusion 117-119°C.
Exemple 92
Une solution de 1,36 g d'ester méthylique de 1'acide 4-((6-(3,4-diméthoxyphényl)-6-oxohexyl)oxy)-
2-hydroxy-3-propylbenzoïque dans 35 ml de méthanol et 25 13 ml d'hydroxyde de sodium IN a été agitée au reflux pendant 8,5 heures. Le solvant a été éliminé sous pression, réduite, le résidu a été acidifié et le produit a été filtré. Une recristallisation à partir d'acétate d'éthyle-hexane a donné 0,94 g (rendement 71 %) d'acide 30 4-((6-(3,4-diméthoxyphényl)-6-oxohexyl)oxy)-2-hydroxy-
3-propylbenzoïque Exemple 93 •
A 0,93 g d'acide- 4-((6-(3,4-diméthoxyphényl)-6-oxohexyl)oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque en suspension 35 dans 60 ml de chlorure de méthylène et refroidi à -70°C,
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on a ajouté 7 ml de solution 1M de tribromure de bore dans le chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel a été agité à -70°C pendant 1 heure et ensuite à -18°C pendant 20 heures. Par traitement comme dans l'exemple 32 et chromatographié du produit brut sur 100 g de gel de silice en utilisant un mélange acide acétique : acétate d'éthyle : toluène (5:25:70) suivi d'une recristallisation à partir d'acétate d'éthyle-hexane, on a obtenu 0,42 g d'acide 4-((6-(3,4-dihydroxyphényl)-6-oxohexyl)oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 188-191°C.
Exemple 94
Un mélange de 4,36 g (15,9 mmoles) de l-(4-bromo-butyl)-2,3-diméthoxybenzène, de 3,10 g (15,9 mmoles) de 1-(2,4-dihydroxy-3-propylphényl)éthanone, de 4,4 g (32 mmoles) de carbonate de potassium et de 2,4 g (16 mmoles) d'iodure de sodium dans 100 ml d'acétone a été agité au reflux pendant 30 heures. Le mélange de réaction a été filtré et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Une purification par chromatographié en phase liquide à haute pression en utilisant 20 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane a donné 5,07 g (rendement 88 %) de 1-(2-hydroxy-4-(4-(2,3-diméthoxyphényl)-butoxy)-3-propylphényl)éthanone sous la forme d'une huile.
On a préparé les composés des exemples 95-97 en utilisant le mode opératoire de l'exemple 94.
Exemple 95
1- (2-hydroxy-4^- (4- (2,3-diméthoxyphényl) hexyloxy) -3-propylphényl)éthanone, huile.
Exemple 96
1- (2-hydroxy-4- (4<- (2 ,3-diméthoxyphényl) octyloxy) -3-propylphényl)éthanone, huile.
Exemple 97
1-(2-hydroxy-4-(4-(2,3-diméthoxy-4-isopropyl-
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phényl) -hexyloxy) -3-propylphényl.) éthanone, huile.
Exemple 98
A 5,02 g de 1-(2-hydroxy-4-(4-(2,3-diméthoxy-phényl)butoxy)-3-propylphényl)éthanone dans 300 ml de chlorure de méthylène agités et refroidis à -70°C, on a ajouté 39 ml de solution 1M de tribromure de bore dans le chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel a été agité à -70°C pendant 30 minutes et maintenu à -20°C pendant 5,5 heures. Par traitement comme dans l'exemple 32 et recristallisation à partir d'acétone-hexane, on a obtenu 3,81 g (rendement 82 %) de 1-(2-hydroxy-4-(4-(2,3-dihydroxyphényl)butoxy)-3-propylphényl)éthanone, point de fusion 103-105°C.
On a préparé les composés des exemples 99-101 selon le mode opératoire de l'exemple 98.
Exemple 9 9
1-(2-hydroxy-4-(4-(2,3-dihydroxyphényl)hexyloxy)-3-propylphényl)éthanone, point de fusion 106-108°C. Exemple 100
1-(2-hydroxy-4-(4-(2,3-dihydroxyphényl) octyloxy)-3-jsiropylphényl) éthanone, point de fusion 116-118°C. Exemple 101
1-(2-hydroxy-4-(4-(2,3-dihydroxy-4-isopropyl-phényl)hexyloxy)-3-propylphényl)éthanone, huile.
Exemple 102
On a transformé 3,0 g (0,013 mole) de 5-(3,4-diméthoxyphényl)pentan-l-ol de manière à obtenir le mésylate comme décrit dans l'exemple 6. Un mélange de ce mésyiate, de 2,6 g (0,013 mole) de 1-(2,4-dihydroxy-3-propyIphényl)éthanone, de 2,8 g (0,02 mole) de carbonate de potassium et de 0,28 ml (0,9 mmole) de tris (2-(2-méthoxyéthoxy)éthyl)aminé (TDA-1) dans 75 ml de toluène a été agité au reflux pendant 6,5 heures. Le mélange de réaction a été lavé avec de la saumure semi-saturée, puis avec une solution IN d'hydroxyde de sodium,
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séché et concentré sous pression réduite pour donner une huile. Une purification par HPLC en utilisant 25 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane a donné 4,05 g (rendement 75 %) de 1-(2-hydroxy-4-(5-(3,4-diméthoxyphényl)-5 pentyloxy) -3-propylphényl)-Lr-éthârïone, point de fusion 72-75°C. Exemple 103
A 3,95 g (0,01 mole) de 1-(2-hydroxy-4-(5-(3,4-diméthoxyphényl)pentyloxy)-3-propylphényl)-1-éthanone dans 80 ml de chlorure de méthylène refroidis à -70°C, 10 on a ajouté 30 ml (0,03 mole) de solution 1M de tribromure de bore dans le chlorure de méthylène. Après 30 minutes à -70°C et 6 heures à -20°C, le mélange de réaction a été traité comme dans l'exemple 32 et le produit a été recristallisé à partir d'éther-hexane 15 pour donner 3,24 g (rendement 88 %) de 1—(4~(5—(3,4— dihydroxyphényl)pentyloxy)-2-hydroxy-3-propylphényl)-1-éthanone, point de fusion 126-127°C.
Exemple 104
Une solution de 2,5 M butyllithium dans l'hexane 20 (16 ml, 0,04 mole) a été ajoutée goutte à goutte en 15 minutes à une solution agitée de 8,3 g (0,039 mole) de 2,3-diméthoxybiphényle (J. M. Bruce et F. K. Sutcliffe, J. Chem. Soc. 4435 (1955)) dans 160 ml de tétrahydrofuranne anhydre refroidi à 160°C sous argon. Le mélange 25 réactionnel a été agité à 0°C pendant 2,5 heures et ensuite chauffé au reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement à 5°C, on a ajouté 6,3 ml (0,039 mole) de 1,6-dibromohexane. On a continué l'agitation à 5°C pendant 30 minutes, à 25 degrés pendant 30 minutes et 30 au reflux pendant 20 heures. Un traitement comme dans l'exemple 1 a donné une huile. Une purification par HPLC en utilisant 3 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane a donné 5,7 g de 2,3-diméthoxybiphényle n'ayant pas réagi et 3,3 .g de 4-(6-bromohexyl) -2,3-diméthoxy-l,1'-biphényle 35 sous la forme d'une huile.
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Exeinple 105
Un mélange de 3,3 g (8,75 mmoles.) de 4- (6-bromohexyl) -2,3-diméthoxy-l,1'-biphényle, de 2,5 g (8,75 mmoles) d'ester phénylméthylique de l'acide 2,4-dihydroxy-3-propylbenzoïque, de 1,8 g (13,1 mmoles) de carbonate de potassium et de 0,2 ml (0,63 mmolej de tris(2-(2-méthoxyéthoxy)éthyl)aminé (TDA-1) dans 65 ml de toluène anhydre a été agité au reflux pendant 30 heures. Le mélange de réaction a été lavé avec de la saumure semi-saturée et ensuite avec de l'hydroxyde de sodium IN. Après séchage de la couche organique, le solvant a été éliminé sous pression réduite pour donner une huile qui a été purifiée par chromatographié sur 100 g de gel de silice. L'élution avec 10 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane a donné 3,7 g (rendement 73 %) d'ester phénylméthylique de l'acide 2-hydroxy-4-((6-(2,3-diméthoxy-1,11-biphény1)-4-y1)hexy1)oxy)-3-propylbenzoïque.
Exemple 106
Un mélange de 3,76 g d'ester phénylméthylique de 11 acide 2-hydroxy-4-((6-(2,3-diméthoxy-l,1'-biphény1)-4-yl)hexyl)oxy)-3-propylbenzoïque et de 0,30 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone dans 80 ml de tétrahydrofuranne a été agité dans une atmosphère d'hydrogène pendant 17 heures. Par traitement comme dans l'exemple 40 et recristallisation à partir d'hexane, on a obtenu 2,4 g d'acide 2-hydroxy-4-((6-(2,3-diméthoxy-1,1'-biphény1)-4-yl)hexyl)oxy)-3-propylbenzoïque, point de fusion 78-80°C.
Exemple 107
A 1,72 g (3,5 mmoles) d'acide 2-hydroxy-4-((6-(2,3-diméthoxy-l,1 *-biphény1)-4-hexyl)oxy)-3-propylbenzoïque en suspension dans 150~ml de chlorure de méthylène et refroidis à -70°C, on a ajouté 10,5 ml (10;5 mmoles) de solution 1M de tribromure de bore dans
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le chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel a été agité à -70°C pendant 20 minutes et ensuite maintenu à -18°C pendant 17 heures. Par traitement comme dans l'exemple 32 et deux, recristallisations du produit à partir de chlorure de méthylène, on a obtenu 1,03 g (rendement 63 %) d'acide 2-hydroxy-4-((6-(2,3-dihydroxy-1,1'-biphényl)-4-yl)hexyl)oxy)-3-propyl-benzoïque, point de fusion 151-155°C.
Exemple 108
A 0,6 g (0,08 atome-gramme) de ruban de iithium coupé en petits morceaux dans 40 ml d'éther anhydre agités à la température ambiante sous une atmosphère d'argon, on a ajouté 9,5 g (0,04 mole) de 5-bromo pentanol 2-éthoxyéthyl éther. Après addition d'environ 1 ml, le mélange réactionnel a été refroidi à -5°C et le reste du composé bromé a été ajouté goutte à goutte. On a continué l'agitation à -5°C pendant 1 heure et ensuite on a ajouté goutte à goutte, en 1 heure, 6,0 g (0,03 mole) de 2-chloro-3,4-diméthoxybenzaldéhyde (J. Weinstock et autres, J. Med. Chem., 2_9, 2315 (1 986)) dans 50 ml d'éther-20 ml de tétrahydrofuranne. On a enlevé le bain de refroidissement et on a continué l'agitation pendant 1 heure. Le mélange de réaction a été traité comme dans l'exemple 10 pour donner une huile qui a été dissoute dans 25 ml d'éthanol et'on a ajouté 20 ml d'eau et 2 ml d'acide chlorhydrique concentré. La solution a été laissée à 25°C pendant 45 minutes. On a ajouté du carbonate de potassium en agitant jusqu'à ce que le mélange soit basique. L'éthanol a été éliminé sous pression réduite et le produit a été extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait séché a été concentré pour donner une huile (10 g). On a purifié cette dernière par HPLC en utilisant un mélange 60 % acétate d'éthyle-hexane pour obtenir 2,9 g (rendement 34 %) de 6-(2-chloro-3,4-diméthoxybenzène)-6-hydroxy-hexanol,
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point de fusion 65-70°C. On a dissous ce composé dans 50 ml d'éthanol, on a ajouté 0,3 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone et on a agité le mélange
2
sous une pression d'hydrogène initiale de 3,8 kg/cm pendant 21 heures. Le mélange de réaction a été filtré à travers de la Celite et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner une huile. Une purification par HPLC utilisant un mélange 15 % acétate d'éthyle-toluène a donné 1,74 g (rendement 64 %J de 2-chloro-3,4-diméthoxybenzène hexanol sous la forme d'une huile.
Exemple 109
A 1,74 g (6,4 mmoles) de 2-chloro-3,4-diméthoxybenzène hexanol dans 25 ml de chlorure de méthylène refroidis dans un bain de glace, on a ajouté 1,8 ml (12,8 mmoles) de triéthylamine et ensuite 0,65 ml (8,3 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle. On a agité le mélange de réaction en le refroidissant avec un bain de glace pendant 80 minutes et ensuite il a été traité comme dans l'exemple 3. Le mésylate résultant, 1,24 g (5,9 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 2,4-dihydroxy-3-propylbenzoïque, 1,8 g (13 mmoles) de carbonate de potassium et 0,2 ml (0,7 mmole) de tris-(2-(2-méthoxyéthoxy)éthyl)aminé (TDA-1) dans 40 ml de toluène ont. été agités au reflux pendant 39 heures. On a filtré le mélange de réaction et le filtrat a été concentré sous pression réduite. On a purifié-le produit brut par HPLC en utilisant un mélange 7 % acétate d'éthyle-hexane pour obtenir 2,11 g (rendement 77 %) d'ester méthylique de l'acide 4-(6-(2-chloro-3,4-diméthoxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque sous la forme d'une huile.
Exemple 110
Une solution de 2,1 g (4,5 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 4T(6-(2-chloro-3,4-diméthoxyphényl)-
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hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque dans 50 ml de méthanol et 15 ml de dioxane et 18 ml d'hydroxyde de sodium IN ont été chauffés au reflux pendant 8 heures. Les solvants ont été. éliminés sous pression réduite, le résidu a été acidifié èt le produit a été extrait à l'acétate d'éthyle.L'extrait séché a été concentré et le résidu a été recristallisé à partir d'acétate d'éthyle-hexane pour donner 1,86 g (rendement 92 %) d'acide 4-(5-(2-chloro-3,4-diméthoxyphényl) hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 107-108°C. Exemple 111
A 1,80 g (4 mmoles) d'acide 4-(6-(2-chloro-3,4-diméthoxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque en suspension dans 120 ml de chlorure de méthylène et refroidis à -70°C, on a ajouté 14 ml (14 mmoles) de solution 1M de tribromure de bore dans le chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel a été agité à -70°C pendant 15 minutes et maintenu à -18°C pendant 6 heures. Un traitement comme dans l'exemple 32 et deux recristallisations à partir d'acétate d'éthyle-hexane ont donné 1,03 g (rendement 61 %) d'acide 4-(6-(2-chloro-3,4-dihydroxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 145-146°C.
Exemple 112
A '4,0 g de 1-(5-bromopentyl)-2 ,3-diméthoxybenzène dans 50 ml de chlorure de méthylène refroidis dans un bain de glace, on a ajouté 18 ml de solution 0,8 M de chlore dans le chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel a été maintenu, à 0°C pendant 3 heures et ensuite a été concentré sous pression réduite pour donner une huile. La purification par HPLC en utilisant un mélange 30 % toluène-hexane a donné 2,60 g (rendement 58 %) de 1-(5-bromopéntyl)-6-chloro-2,3-diméthoxybenzène.
Exemple 113
A 4,0 g de 1-(5-bromopentyl)-2,3-diméthoxybenzène.
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dans 50 ml de chlorure de méthylène refroidis dans un bain de glace, on a ajouté 18 ml de solution 0,8M de-chlore dans le chlorure de méthylène. Après 15 minutes, on a ajouté 17 ml de solution Q,88M de chlore dans le chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel a été maintenu à 0°C pendant 3 heures et ensuite a été concentré sous pression réduite pour donner une huile. La purification par HPLC .en utilisant un mélange 30 % toluène-hexane a donné 2,03 g (rendement 41 %) de 1-(5-bromopentyl)-5,6-dichloro-2,3-diméthoxybenzène. Exemple 114
A 1,9 g de 1-(5-bromopentyl)-2,3-diméthoxybenzène dans 25 ml de chlorure de méthylène refroidis dans un bain de glace, on a ajouté 23 ml de solution 0,88M de chlore dans le chlorure de méthylène. Après 1,5 heure à 0°C, on a ajouté 5 ml de solution 1,35M de chlore dans le chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel a été maintenu à 0°C pendant 17 heures et ensuite a été concentré sous pression réduite pour donner une huile. La purification par HPLC en utilisant un mélange 25 % toluène-hexane a donné 1,48 g (rendement 56 %) de 1-(5-bromopentyl)-2,3-diméthoxy-4,5,6-trichlorobenzène. Exemple 115
A 1,40 g de 6-(3,4-diméthoxyphényl)hexan-l-ol dans 25 ml de chlorure de méthylène refroidis dans un bain éthanol-glace sèche, on a ajouté 4,6 ml de solution 1,35M de chlore dans le chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel a été maintenu à -75°C pendant 1,5 heure, à -18°C pendant 16 heures et ensuite à 0°C pendant 24 heures. Après concentration sous pression réduite, le produit a. été purifié par HPLC pour donner du 6-(6-chloro-3,4-diméthoxyphényl)hexan-l-ol sous la forme d'une huile.
Exemple 116
Une solution de 5,0' g (0,028 mole) de
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3- (1-méthyléthyl)-1,2-diméthoxybenzène dans 5 ml de chlorure de méthylène a été ajoutée à un mélange refroidi par la glace de 4,4 g (0,033 mole) de chlorure d'aluminium et de 7,0 g (0,033 mole) de chlorure de 6-5 bromohexanoyle dans 50 ml de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel a été maintenu à 0°C pendant 18 heures. On a ajouté de l'eau et la couche organique a été séparée et lavée avec une solution de bicarbonate de sodium. L'extrait séché a été concentré sous pression 10 réduite pour donner une huile qui a été purifiée par
HPLC en utilisant un mélange 5 % acétate d'éthyle-hexane pour donner 8,1 g (rendement 82 %) de 6-bromo-l-(3,4-diméthoxy-5-(1-méthyléthyl)phényl)-1-hexanone sous la forme d'une huile.
15 Exemple 117
Une solution de 0,227 g (1,5 mmole) de 3,6-diméthylvératrole dans 1 ml de chlorure de méthylène a été ajoutée à un mélange refroidi par la glace de 0,245 g (1,8 mmole) de chlorure d'aluminium et de 0,416 g 20 (1,9 mmole) de chlorure de 6-bromohexanoyle dans 3 ml de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel a été maintenu à 0°C pendant 19 heures. On a ajouté de l'eau et la couche organique a été séparée et lavée avec une solution de bicarbonate de sodium. L'extrait séché a 25 été concentré pour donner une huile qui a été chro-
matographiée sur 60 g de gel de silice en utilisant un mélange 10 % acétate d1éthyle-hexane pour donner 0,235 g de 6-bromo-l-(3,4-diméthoxy-2,5-diméthylphényl) -1-hexanone sous la forme d'une huile.
30 Exemple 118
Une solution de 0,1056 g (0,64 mmole) de 4-fluoro-vératrole dans 1 ml de chlorure de méthylène a été ajoutée à un mélange de 0,2289 g (1,7 mmole) de chlorure d'aluminium et de 0,09 ml (0y8 mmole) de chlorure de 35 4-chlorob'utyryle dans 2 ml de chlorure de méthylène à
25°C. Le mélange réactionnel a été agité à 25°C pendant 22 heures. On a ajouté de l'eau et la couche organique a été séparée et lavée avec une solution de bicarbonate de sodium. L'extrait séché a été concentré sous pression réduite pour donner une huile qui a été chromatographiée sur 10 g de gel de silice en utilisant un mélange 25 % acétate d'éthyle-hexane pour donner 0,041 g de 4-chloro-(3,4-diméthoxy-6-fluorophényl)-
1-hexanone, point de fusion 81-82°C.
Exemple 119
Un mélange de 2,60 g (8,1 mmoles) de 1-(5-bromopentyl) -6-chloro-2,3-diméthoxybenzène, de 1,65 g (7,8 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 2,4-dihydroxy-3-propylbenzoïque et de 5,0 g (36 mmoles) de carbonate de potassium anhydre dans 60 ml d'acétone et 6 ml de DMF a été agité au reflux pendant 24 heures. Le mélange de réaction a été filtré et le filtrat a été concentré sous pression réduite. La cristallisation à partir d'hexane a donné 2,95 g (rendement 83 %) d'ester méthylique de l'acide 4-(5-(2-chloro-5,6-diméthoxyphényl)-pentyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 53-55°C.
Exemple 120
Une solution de 2,95 g (6,7 mmoles) d'ester méthylique de 1'acide 4-(5-(2-chloro-5,6-diméthoxyphényl) pentyloxy) -2 -hydroxy-3 -propy lbenzoïque dans 80 ml de méthanol et 20 ml (20 mmoles) d'hydroxyde de sodium IN a été agitée au. reflux pendant 4 heures. Le traitement comme dans l'exemple 24 et une recristallisation à partir d'éther-hexane ont donné 2,70 g (rendement 96 %) d'acide 4-(5-(2-chloro-5,6-diméthoxyphényl)pentyloxy)-
2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 140-142°C. Exemple 121
A 2,70 g (6,2 mmoles) d'acide 4-(5-(2-chloro-5,6-diméthoxyphényl)pentyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque
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en suspension dans 250 ml de chlorure de méthylène et agités à -60°C, on. a ajouté 18,6 ml (18,6 mmoles) de solution 1M de tribromure de bore dans le chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel a été agité à -60°C pendant 20 minutes et a été maintenu ensuite à -20°C pendant 19 heures. On a ajouté de l'eau et le produit a été extrait à l'éther. L'extrait a été concentré sous pression réduite et le résidu a été dissous dans 50 ml d'éther et a été agité.énergiquement pendant 20 minutes avec 50 ml d'acide chlorhydrique IN. L'extrait séché a été concentré sous pression réduite et le résidu a été cristallisé à partir d'éther-chloroforme pour donner 1,10 g d'acide 4-(5-(2-chloro-5,6-dihydroxy-phényl)-pentyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 178-181°C.
Exemple 122
Un mélange de 2,03 g (5,7 mmoles) de l-(5-bromo-pentyl)-2,3-dichloro-5,6-diméthoxybenzène, de 1,15 g (5,5 mmoles) • d'ester méthylique de l'acide 2,4-dihydroxy 3-propylbenzoïque et de 3,5 g (22 mmoles) de carbonate de potassium dans 50 ml d'acétone et 5 ml de DMF (diméthylformamide) a été agité au reflux pendant 24 heures. Le mélange de. réaction a été filtré et le filtrat a été concentré sous pression réduite. La cristallisation à partir d1éther-hexane a donné 1,5 g (rendement 56 %) d'ester méthylique de l'acide 4—(5—(2,3— dichloro-5,6-diméthoxyphény1) pentyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 113-115°C.
Exemple 123
Une solution de 1,5 g (3,2 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 4-(5-(2,3-dichloro-5,6-diméthoxyphényl) pentyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque dans 40 ml de méthanol et 10 ml (10 mmoles) d'hydroxyde de sodium IN a été agitée au reflux pendant 5 heures. Le traitement comme dans l'exemple 24 et une recristallisation à'
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partir d1éther-hexane ont donné 1,2 g (rendement 80 %) d'acide 4-(5-(2,3-dichloro-5,6-diméthoxyphényl)pentyloxy ) 2-hydroxy-3-propy lbenzoïque, point de fusion 152— 154 °C.
Exemple 124
A 1,2 g (2,5 mmoles) d'acide 4-(5-(2,3-dichloro-5,6-diméthoxyphényl)pentyloxy) -2-hydroxy-3-propylbenzoïque en suspension dans 100 ml de chlorure de méthylène et agités à -60°C, on a ajouté 7,5 ml (7,5 mmoles) de tribromure de bore fM dans le chlorure de méthylène. Après agitation à -60°C pendant 30 minutes, le mélange réactionnel a été maintenu à -20°C pendant 20 heures. Le traitement comme dans l'exemple 24 a donné un résidu solide qui a été recristallisé à partir d'éther-chloroforme pour donner 0,42 g d'acide 4-(5-(2,3-dichloro-5,6-dihydroxyphény 1J pentyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 159-164°C.
Exemple 125
Un mélange de 1,48 g (3,8 mmoles) de l-(5-bromo-pentyl)-5,6-diméthoxy-2,3,4-trichlorobenz.ène, de 0,7 6 g (3,6 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 2,4-dihydroxy-3-propylbenzoïque et de 4,6 g (33 mmoles) de carbonate de potassium dans 30 ml d'acétone et 3 ml de DMF a été agité au reflux pendant 23 heures. Le mélange de réaction a été filtré et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Une cristallisation à partir d'éther-hexane a donné 1,5 g (rendement 76 %) d'ester méthylique de l'acide 4-(5-(2,3,4-trichloro-5,6-diméthoxyphényl)pentyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 84-87°C.
Exemple 126
Une solution de 1,5 g- (2,3 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 4-(5=-(2,3,4-trichloro-5, 6-diméthoxyphényl) pentyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque dans 40 ml de méthanol et 8,7 ml' (8,7 mmoles) d'hydroxyde de sodium
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1N a été agitée au reflux pendant 5 heures. Le traitement comme d-ans l'exemple 2 4 et une recristallisation à partir d'acétate d'éthyle-hexane ont donné 1,3 g (rendement 89 %.) d'acide 4-(5-(2,3 ,4-trichloro-5, 6-5 diméthoxyphényl)pentyloxyJ-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 148-150°C.
Exemple 127
A 1,3 g (2,6 mmoles) d'acide 4-(5-(2,3,4-tri-chloro-5,6-diméthoxyphényl)pentyloxy-2-hydroxy-3-propy1-10 benzoïque en suspension dans 110 ml de chlorure de méthylène et agités à -60°C, on a ajouté 8/0 ml (8,0 mmoles) de solution 1M de tribromure de bore dans le chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel a été agité à -60°C pendant 1 heure et ensuite maintenu à 15 -20°C pendant 18 heures. Le traitement comme dans l'exemple 24 a donné une matière solide qui a été recristallisée à partir d'éther-hexane pour donner 0,9 g (rendement 73 %) d'acide 4-(5-(2,3,4-trichloro-5,6-dihydroxyphényl)pentyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, 20 point de fusion 193-196°C.
Exemple 128
Un mélange de 2,50 g (7,29 mmoles) de 6-bromo-l-(3,4-diméthoxy-2,5-diméthylphényl)-1-hexanone, de 1,53 g (7,29 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 2,4-hydroxy-25 3-propylbenzoïque et de 3,30 g (24 mmoles) de carbonate de potassium dans 50 ml d'acétone et 5 ml de DMF a été agité et chauffé au reflux pendant 26 heures. Après traitement comme l'exemple 16, le produit brut a été purifié par HPLC en utilisant un mélange 10 % acétate 30 d'éthyle-hexane pour donner 3,40 g (rendement 98 %)
d'ester méthylique de 1'acide 4-((6-(3,4-diméthoxy-2,5-diméthylphényl) -6-oxohexyl) oxy) -2_-hydroxy-3-propylbenzoïque sous la forme d'une huile.
Exemple 129
35' Une solution de 3,40 g (7,2 mmoles) d'ester
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méthylique de l'acide 4-( (6-(3,4-diinéthoxy-2,5-diméthyl-phényl)-6-oxohexyl)oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque dans 90 ml de méthanol et 30 ml (30 mmoles) de 1,0 N hydroxyde de sodium ont été agités au reflux pendant 5 5 heures. Par traitement comme dans l'exemple 24 et recristallisation du produit brut à partir d1éther-hexane, on a obtenu 3,00 g (rendement 91 %) d'acide 4-((6-(3,4-diméthoxy-2,5-diméthylphényl)-6-oxohexyl)-oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 10 92-94 °C.
Exemple 130
A 1,00 g (2,2 mmoles) d'acide 4-((6-(3,4-diméthoxy-2,5-diméthylphényl)-6-oxohexyl)oxy)-2-hydroxy-3-propyl-benzoïque dans 100 ml de chlorure de méthylène, on a 15 ajouté 6,6 ml (6,6 mmoles) de solution 1M de tribromure de bore dans le chlorure de méthylène en refroidissant à -70°C. Le mélange a été agité à -70°C pendant 1 heure et ensuite maintenu à -20°C pendant 16 heures. Par traitement comme dans l'exemple 32 et recristallisation du 20 produit bnut à partir d'éther-hexane, on a obtenu 0,60 g (rendement 63 %) d'acide 4-((6-(3,4-dihydroxy-2,5-diméthylphényl)-6-oxohexyl)oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 121-125°C.
Exemple 131
25 Un mélange de 6,0 g (0,017 mole) de 6,-bromo-l-3,4-
diméthoxy-5-(1-méthyléthyl)phényl)-1-hexanone, de 3,39 g (0,016 mole) d'ester méthylique de l'acide 2,4-dihydroxy-3-propylbenzoïque et de 7,0 g de carbonate de potassium dans 120 ml d'acétone et 12 ml de DMF a été agité au 30 reflux pendant 19 heures. Après traitement comme dans l'exemple 16, le produit brut a été purifié par HPLC en utilisant un mélange 16 % acétate d1éthyle-hexane pour donner 7,7 g (rendemerit 98 %) d'ester méthylique de l'acide 4-((6-(3,4-diméthoxy-5^(1-méthyléthyl)phényl)-35 6-oxohexyl)oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque sous la
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forine d'une huile.
Exemple 132
Une solution de 7-, 7 g (0,016 mole) d'ester méthylique de l'acide 4-((6-(3,4-diméthoxy-5-(1-méthyléthyl-phényl)-6-oxohexyl)oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque dans 80 ml de méthanol et 60 ml (0,06 mole) de 1,0 N hydroxyde de sodium ont été agités au reflux pendant 5 heures. Par traitement comme dans l'exemple 24 et recristallisation du produit brut à partir d'acétate d'éthyle-hexane, on a obtenu 6,6 g (rendement 89 %) d1acide 4-((6-(3,4-diméthoxy-5-(1-méthyléthyl)phényl)-6-oxohexyl)oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 113-115°C.
Exemple 133
A 2,0 g (4,2 mmoles) d'acide 4-((6-(3,4-diméthoxy-5-(1-méthyléthyl)phényl-6-oxohexyl)oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque dans 200 ml de chlorure de méthylène refroidis à -65°C, on a ajouté 13 ml (13 mmoles) de solution 1,0M de tribromure de bore dans le chlorure de méthylène. La suspension a été agitée à -50°C pendant 2 heures et ensuite maintenue à -20°C pendant 16 heures. Par traitement comme dans l'exemple 32 et recristallisation du produit brut à partir d'éther-hexane, on a obtenu 1,5 g (rendement 81 %) d'acide 4—((6—(3,4— dihydroxy-5-(1-méthyléthyl)phényl)-6-oxohexyl)oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 169-171°C. Exemple 134
Un mélange de 2,5 g d'acide 4-((6-(3,4-diméthoxy-5-(1-méthyléthyl)phényl)-6-oxohexyl)oxy-2-hydroxy-3-propylbenzoïque dans 50 ml de tétrahydrofuranne contenant 2 gouttes d'acide sulfurique concentré et de 0,5 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone a été agité sur un hydrogénateur de Parr sous une pression d'hydrogène initiale de 3,5 bars pendant 20 heures. Le mélange de réaction a. été filtré à travers, un tampon de
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Celite et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a. été dissous dans de l'éther et lavé à l'eau. L'extrait a été séché et concentré pour donner une matière solide qui a été recristallisée à partir d'hexane pour donner 2,4 g d'acide 4—( (6—(3,4 — diméthoxy-5- (1-méthylé.thyl) phényl) hexyloxy) -2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 106-108°C.
Exemple 135
A 2,43 g (5,3 mmoles) d'acide 4-((6-(3,4-diméthoxy-5-(1-méthyléthyl)phényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propyl-benzoïque dans 250 ml de chlorure de méthylène refroidis à -75°C, on a ajouté 16 ml (16 mmoles) de solution 1M de tribromure de bore dans le chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel a été agité à -75°C pendant 1 heure et ensuite a été maintenu à -20°C pendant 17 heures. Par traitement comme dans l'exemple 32 et recristallisation à partir d'éther-hexane, on a obtenu 1,20 g d'acide 4-((6-(3,4-dihydroxy-5-(1-méthyléthyl)phényl)-hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 138-140°C.
Exemple 136
Acide 4r- ( (6- (3,4-diméthoxy-2,5-diméthylphényl) hexyloxy) -2-hydroxy-3-propylbenzoïque
Un mélange de 1,45 g d'acide 4-((6-(3,4-diméthoxy-2,5-diméthylphényl)-6-oxohexyl)oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque dans 40 ml de tétrahydrofuranne contenant 2 gouttes d'acide sulfurique concentré et de 0,4 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone a été agité sur un hydrogénateur de Parr sous une pression d'hydrogène initiale de 3,5 bars pendant 20 heures. Le mélange de réaction a été traité comme dans l'exemple '134 et le produit a été recristallisé, à partir d1éther-hexane pour donner 1,20 g d'acide 4-((6-(3,4-diméthoxy-2,5-diroéthyl-phényl.) hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 109-112°C.
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Exemple 137
A 1,2 g (2,7 mmoles) d'acide 4-((6-(3,4-diméthoxy-2,5-diméthylphényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque dans 120 ml de chlorure de méthylène refroidis à -75°C, on a ajouté 8 ml (8 mmoles) de solution 1M de tribromure de bore dans le chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel a été agité à <-75 °C pendant 1 heure et maintenu à -20°C pendant 17 heures. Par traitement comme dans l'exemple 32 et recristallisation du produit brut à partir d'éther-hexane, on a obtenu 0,60 g d'acide 4—((6— 3,4-dihydroxy-2,5-diméthylphényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 170-171°C.
Exemple 138
Une solution de 5,3 g (0,034 mole) de 1,2-diméthoxy-4-fluorobenzène dans 25 Ml de chlorure de méthylène a été ajoutée à une solution de 5,4 g (0,041 mole) de chlorure d'aluminium et de 8,7 g (0,041 mole) de chlorure de 6-bromohexanoyle dans 60 ml de chlorure de méthylène refroidie dans un bain de glace. La solution résultante a été maintenue à 0°C pendant 5 heures et ensuite traitée comme dans l'exemple 117, Le produit brut a été recristallisé à partir de chlorure de méthylène-éther pour donner 6,98 g (rendement 62 %) de 6-bromo-l'-(2-fluoro-4,5-diméthoxy-phényl)-1-hexanone, point de fusion 81-83°C'.
Exemple 139
Un mélange de 4,0 g (12 mmoles) de 6-bromo-l-(2-fluoro-4,5-diméthoxyphényl)-1-hexanone, de 2,5 g (12 mmoles) d.!ester méthylique de 1'.acide 2,4-dihydroxy-3-propylbenzoïque et de 5,0 g (36 mmoles) de carbonate de potassium dans 80 ml d'acétone et 8 ml de DMF a été agité au. reflux pendant 86 heures. On a ajouté 12 ml de DMF et 3 g de carbonate de potassium et on a continué le chauffage au reflux pendant 18 heures. Par traitement comme dans l'exemple 16 et recristallisation
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du produit brut à partir d'acétate d'éthyle, on a obtenu 4,3 g (rendement 78 %) d'ester méthylique de 11 acide 4-((6-(2-fluoro-4,5-diméthoxyphényl)-6-oxohexyl) oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 127-129°C.
Exemple 140
Une solution de 4,3 g (9,3 mmolesj d'ester méthylique de l'acide 4-((6-(2-fluoro-4,5-diméthoxy-6-oxo-hexyl) oxy.) -2-hydroxy-3-propylbenzoïque dans 135 ml de méthanol et 45 ml (45 mmoles) de IN hydroxyde de sodium a été agitée au reflux pendant 5 heures. Par traitement comme dans l'exemple 24 et recristallisation du produit brut à partir d'acétate d'éthyle-hexane, on a obtenu 3,7 g d'acide 4-((6-(2-fluoro-4,5-diméthoxyphényl)-6-oxohexyl)oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 146-147°C.
Exemple 141
A 2,0 g (4,46 mmoles) d'acide 4-((6-(2-fluoro-4,5-diméthoxyphényl)-6-oxohexyl)oxy)-2-hydroxy-3-propyl-benzoïque dans 200 ml de chlorure de méthylène refroidis à -75°C, on a ajouté 13 ml (13 mmoles) de solution 1M de tribromure de bore dans le chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel a été agité à -75°C pendant 1 heure et maintenu à -20°C pendant 17 heures. On a ajouté du tribromure de brome supplémentaire (7 ml) ét le mélange a été agité à -5°C pendant 5 heures. Par traitement comme dans l'exemple 32 et recristallisation du produit brut à partir d'éther-hexane, on a obtenu 0,84 g d'acide 4-((6-(2-fluoro-4,5-dihydroxyphény1)-6-oxo-hexyl)oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 193-195 °C.
Exemple 142
Un mélange de 0,400. g d'acide 4-( (6-(2-fluoro-4,5-diméthoxyphényl)-6-oxohexyl)oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque et de 0,150 g de catalyseur à' 10 % de
-110-
palladiuin sur carbone dans 20 ml de tétrahydrofuranne contenant 2 gouttes d'acide sulfurique concentré a été agité sous une pression d'hydrogène initiale de 3,5 bars sur un hydrogénateur de Parr pendant 20 heures. Le 5 mélange de réaction a été filtré à travers un tampon de Celite et le filtrat a. été concentré sous pression réduite pour donner une matière solide. Une recristallisation à partir d'acétate d'éthyle-hexane a donné 0,37 g d'acide 4-(6-(2-fluoro-4,5-diméthoxyphényl)-10 hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 127-130°C.
Exemple 143
A 0,36 g d'acide 4-(6-(2-fluoro-4,5-diméthoxy-phényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoîque dans 60 ml 15 de chlorure de méthylène refroidis à -75°C, on a ajouté 2,8 ml de solution 1M de tribromure de bore dans le chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel a été agité à -75°C pendant 30 minutes et ensuite a été maintenu à -20°C pendant 20 heures. Par traitement 20 comme dans l'exemple 32 et recristallisation du"produit brut à partir d'éther-hexane, on a obtenu 0,18 g d'acide 4-(6-(2-fluoro-4,5-dihydroxyphény1)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenz.oïque, point de fusion 110-111°C. Exemple 144
25 Une solution de 2,956 g (16 mmoles) de 1,2-
diméthoxy-3,4,6-triméthylbenzène dans 10 ml de chlorure de méthylène a été ajoutée à 2,40 g (18 mmoles) de chlorure d'aluminium et 3,80 g (18 mmoles) de chlorure de 6-bromohexanoyle dans 30 ml de chlorure de méthylène 30 refroidis dans un bain de glace. La solution a été
maintenue à 3°C pendant 45 minutes et ensuite à 23°C pendant 42 heures. On a ajouté des quantités supplémentaires de 2,0 g de chlorure d'aluminium et de 3,0 g de chlorure de 6-bromohexanoyle et le mélange réac-35 tionnel.a été agité au. reflux pendant 22 heures. Par .
-111-
traitement comme dans l'exemple 117 et purification par HPLC en utilisant, un mélange 4 % acétate d1 éthyle-hexane, on a obtenu 0,95 g de 6-bromo-l-(3,4-diméthoxy-2,5,6-triméthylphényl)-1-hexanone sous la forme d'une 5 huile.
Exemple 145
Un mélange de 0,194 g (2,6 mmoles) de 6-brorao-1- (3,4-diméthoxy-2,5,6-triméthylphényl)-1-hexanone, de 0,55 g (2,6 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 10 2,4-dihydroxy-3-propylbenzoïque et de 1,10 g (7,8
mmoles) de carbonate de potassium dans 20 ml d'acétone et 2 ml de DMF a été agité au reflux pendant 17 heures. Après traitement comme dans l'exemple 16, le produit brut a été purifié par chromatographié sur 100 g de 15 gel de silice. L'élution avec un mélange 10 % acétate d'éthyle-hexane a donné 1,05 g (rendement 83 %) d'ester méthylique de l'acide 4-((6-(3,4-diméthoxy-2,5,6-triméthylphénylj-6-oxohexyl)oxy)-2-hydroxy-3-propyl-benzoïque.
20 Exemple 146
Une solution de 1,05 g (2,16 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 4-((6-(3,4-diméthoxy-2,5,6-triméthylphényl) -6-oxohexyl) -oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque dans 30 ml de méthanol et 7 ml (7 mmoles) de IN hydroxyde 25 de sodium a été agitée au reflux pendant 7'heures. Le traitement comme dans l'exemple 24 a donné 0,98 g d'acide 4-((6-(3,4-diméthoxy-2,5,6-triméthylphényl)-6-oxohexyl)-oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 108-112°C.
30 Exemple 147
A 0,98 g (2,07 mmoles) d'acide 4-((6-(3,4-diméthbxy-2,5,6-triméthylphényl) '-6-oxohexyl) oxy) -2-hydroxy-3-propylbenzoïque dans 100 ml de chlorure de méthylène refroidis, à -75°C, on a ajouté *7 ml (7 mmoles) 35 de solution 1M de tribromure de bore dans le chlorure
-112-
de méthylène. Le mélange réactionnel a été agité à -75°C pendant 30 minutes et ensuite, a été maintenu à -20°C pendant 18 heures. Par traitement comme dans l'exemple 32 et recristallisation du produit brut à partir 5 d'éther-hexane, on a obtenu 0,51 g d'acide4-( (6-3,4-dihydroxy-2,5,6-triméthylphényl)-6-oxohexyl)oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 169-170°C. Exemple 148
Un mélange de 1,00 g (2,57 mmoles) d'acide 4 —(6 — 10 (2 ,3-dihydroxyphényl.) hexyloxy) -2-hydroxy-3-propylbenzoïque, de 0,76 ml (5,15 mmoles) d'iodure de n-hexyle et de 0,26 g (3,36 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 15 ml de diméthylformamide anhydre a été agité et chauffé à 70°C pendant 16 heures. Le solvant a été 15 éliminé sur la pompe à. huile, on a ajouté de l'eau et le produit a. été extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait séché a été concentré sous pression réduite pour donner une huile qui a été purifiée par chromatographié sur gel de silice en utilisant un mélange 5 % acétate 20 d'éthyle-toluène pour donner 1,01 g (rendement 83 %)
d'ester hexylique de l'acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)-hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque sous la forme d'une huile.
Exemple 149
25 Un mélange de 5,8 g (0,013 mole) de 1-(6-bromo hexyl) -2 ,3 -bis (phénylméthoxy) benzène, de 3,5 g (0,013 mole) d'ester phénylméthylique de l'acide 3-hydroxy-4-nitrobenzoïque, de 3,5 g (0,026 mole) de carbonate de potassium anhydre et de 2,9 g (0,019 mole) d'iodure de 30 sodium dans. 125 ml d'acétone et 13 ml de diméthylformamide a été agité et chauffé au reflux pendant 42 heures. Un traitement tel que décrit dans l'exemple 16 et une purification par HPLC en utilisant un mélange 10 % acétate d1éthyle-hexane ont donné 5,45 g d'ester 35 phénylméthylique de l'acide 4-nitro-3-(6-(2,3-bis-
-11 3-
(phénylméthoxy) phényl.) hexyloxy) benzoïque sous la forme d'une huile.
Exemple 150
Une solution de 5,4: g d'ester phénylméthylique 5 de l'acide 4-nitro-3-(6^- (2,3-bis (phénylméthoxy)phényl) -hexyloxy)benzoïque dans 250 ml de tétrahydrofuranne et 1 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone ont été agités dans une atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant 17 heures. Le catalyseur a été 10 éliminé par filtration. à travers de la Celite et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner une matière solide. Une recristallisation à partir d'éther-chlorure de méthylène a donné 1,80 g (rendement 62 %) d'acide 4-amino-3-(6-(2,3-dihydroxy-15 phényl)-hexyloxyenzoïque, point de fusion 130-132°C. Exemple 151
Un mélange de 5,8 g (0,013 mole) de 1-(6-bromohexyl) -2 , 3-bis (phénylméthoxy) benzène, de 3,5 g (0,013 mole) d'ester phénylméthylique de l'acide 4-hydroxy-3-20 nitrobenzoïque, de 3,5 g (0,026 mole) de carbonate de potassium et de 2,9 g- (0,019 mole) d'iodure de sodium dans 125 ml d'acétone et 13 ml de diméthylformamide a été agité et chauffé au reflux pendant 5 jours. Par traitement comme décrit dans l'exemple 16 et purifi-25 cation par HPLC en utilisant un mélange 50'% chlorure de méthylène-hexane, on a obtenu 6,85 g (rendement 83 %) d'ester phénylméthylique de l'acide 3-nitro-4-(6-(2,3-bis(phénylméthoxy)phényl)hexyloxy)benzoïque sous la forme d'une huile.
30 Exemple 152
Une solution de 6,8 g d'ester phénylméthylique , de l'acide 3-nitro-4-(6r-(2,3-bis (phénylméthoxy) phényl) -hexyloxy)benzoïque dans 250 ml de tétrahydrofuranne et 1,3 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone ont 35 été agités dans une atmosphère d'hydrogène à la c
-114-
température ambiante pendant 12 heures. Le catalyseur a été éliminé par fil.tration à travers de la Celite et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner une matière solide. Une recristallisation à 5 partir d'acétone-hexane a donné 2,36 g (rendement 65 %.) d'acide 3-amino-4- (6^- (2,3-dihydroxyphényl)hexyloxy) -benzoïque, point de fusion 172-174°C.
Exemple 153
A 27,0 g (0,139 mole) de 1,2-diméthoxy-3-(1,1-10 diméthyléthyl)benzène dans 350 ml de tétrahydrofuranne anhydre refroidis dans un bain glace-saumure, on a ajouté, à -5°C, 87 ml (0,139 mole) de solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane en 30 minutes. Le mélange réactionnel a été agité à -5°C pendant 3 heures et 15 ensuite au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement dans un bain de glace, on a ajouté goutte à goutte une solution de 21,5 ml (0,139 mole) de 1,6-dibromohexane dans 75 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel a été ensuite agité au reflux 20 pendant 17 heures. Le solvant a été éliminé sous pression réduite, on a ajouté 50 ml d'acide chlorhydrique 3N et le produit a été extrait à l-^éther. L'extrait a été lavé avec une solution de bicarbonate de sodium, séché et concentré sous pression réduite 25 pour donner une huile. La purification par-HPLC en utilisant un mélange 20 % toluène-hexane a donné 7,6 g (rendement 15 %) de 1-(6-bromohexyl) -2,3-diméthoxy-4-(1,1-diméthyléthyl)benzène.
Exemple 154
30 Un mélange de 4,0 g (11,2 mmoles) de l-(6-bromo hexyl) -2,3-diméthoxy-4-(1,1-diméthyléthyl)benzène, de 3,2 g; (11,2 mmoles) d'ester phénylméthylique de l'acide 2,4-dihydroxy-3-propylbenzoïque, de 3,1 g (22,4 mmoles) de carbonate de potassium et de 1,7 g (11,2 mmoles) 35 d'iodure de sodium dans 70 ml d'acétone anhydre et 7 ml
O
-115-
de diméthylformamide a été agité au reflux pendant 31 heures. Par traitement comme dans l'exemple 16 et purification par HPLC en utilisant un mélange 5 %
acétate d'éthyle-hexane, on a obtenu 5,3 g (rendement 5 84 %) d'ester phénylméthylique de l'acide 2-hydroxy-4-
(6-(2,3-diméthoxy-4-(1,1-diméthyléthyl) phényl)hexyloxy)-3-propylbenzoïque sous la forme d'une huile.
Une solution de 5,25 g d'ester phénylméthylique de l'acide 2-hydroxy-4-(6-(2,3-diraéthoxy-4-(1,1-diméthyl-10 éthyl)phényl)hexyloxy)-3-propylbenzoïque dans 200 ml de tétrahydrofuranne et 0,5 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone ont. été agités dans une atmosphère d'hydrogène pendant 3 heures. Le mélange de réaction a été filtré à travers de la Celite et le 15 filtrat a été concentré pour donner 4,0 g d'acide
2-hydroxy-4-(6-(2,3-diméthoxy-4-(1,1-diméthyléthyl)-phényl)hexyloxy)-3-propylbenzoïque, point de fusion 106-108°C.
Exemple 155
20 A 4,0 g (8,5 mmoles) d'acide 2-hydroxy-4-(6-(2,3-
diméthoxy-4-(1,1-diméthyléthyl)phényl)hexyloxy)-3-propylbenzoïque dans 200 ml de chlorure de méthylène et refroidis à -70°C, on a ajouté 26 ml (26 mmoles) de solution 1M de tribromure de bore dans le chlorure de 25 méthylène en 30 minutes. Le mélange réactionnel a été agité à -70°C pendant 30 minutes et maintenu à -20°C pendant 41 heures. Par traitement comme dans l'exemple 32 et. recristallisation du produit brut à partir d'éther-hexane, on a obtenu 1,78 g (rendement 47 %) d'acide 30 4-(6-(2,3 -dihydroxy-4 ^- ( 1,1 -dimé thy lé thy 1) phényl) -
hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 85-87°C.
Exemple 1,56
Un mélange de 2,4 g (5,3 mmoles) de l-(6~bromo-35 hexyl)-2,3-bis(phénylméthoxy)benzène, de 0,88 g (5,3
-116-
mmoles) d'ester éthylique de l'acide 4-hydroxybenzoïque, de 2,5 g (18 mmoles) de carbonate de potassium et de 0,8 g (5,3 mmoles.) d'iodure de sodium dans 40 ml d'acétone a été agité au reflux pendant 22 heures. Par traitement comme dans l'exemple 16 et recristallisation du produit brut à partir d'acétate d'éthyle-hexane, on a obtenu 2,3 g (rendement 81 %) d'ester éthylique de l'acide 4- (6- (2,3-bis (phénylméthoxy) phényl.) hexyloxy) -benzoïque, point de fusion 63-65°C.
Une solution de 2,3 g d'ester éthylique de l'acide 4-(6-(2,3-bis(phénylméthoxy)phényl)hexyloxy)benzoïque dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 0,3 g de catalyseur à 10 % de palladium sur carbone ont été agités dans une atmosphère d'hydrogène pendant 22 heures. Le mélange de réaction a été filtré à travers de la Celite et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner une matière solide. Une recristallisation à partir d'acétate d'éthyle-hexane a donné 1,3 g (rendement 8S %) d'ester éthylique de l'acide 4—(6—(2,3— dihydroxyphény 1)hexyloxy.)benzoïque, point de fusion 45-47°C.
Exemple 157
Un mélange de 1,0 g (2,9 mmoles) d'acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxybenzoïque, de 0,295 g (3,5 mmoles) de bicarbonate de sodium et de 2,4 ml, (29 mmoles) d'iodure d'éthyle dans 10 ml de diméthylformamide anhydre a été agité à 50°C pendant 6 heures. Le solvant a. été. éliminé sur la pompe à huile et on a traité le résidu avec une solution de bicarbonate de sodium. Le produit a été extrait à l'acétate d'éthyle et l'extrait séché a été concentré sous pression réduite pour donner une matière soïide. Une recristallisation à partir d'éther-hexané a donné 0,8 g (rendement 74 %J d'ester éthylique de l'acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxybenzoïque, point de
-117-
fusion 63-68°C.
Exemple 158
Un mélange de 0,170 g (1,68 mmole) d'acide 4-(6-(3,4-dihydroxy-2,5-diméthylphényl)hexyloxy)-2-hydroxy-5 3-propylbenzoïque, de 0,157 g (1,87 mmole) de bicarbonate de sodium et de 1,4 ml (16,8 mmoles) d'iodure de méthyle dans 10 ml de diméthylformamide a été agité à 50°C pendant 10 heures. Un traitement comme dans l'exemple 16 a donné une huile qui a été purifiée par 10 chromatographié sur 20 g de gel de silice. L'élution avec un mélange 25 % acétate d'éthyle-hexane a donné le produit qui a été recristallisé à partir d'hexane pour donner 0,50 g (rendement 67 %) d'ester éthylique de l'acide 4-(6-(3,4-dihydroxy-2,5-diméthylphényl)-15 hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque, point de fusion 61-64°C.
Exemple 159
Composition en comprimés (granulation par voie humide)
mg/comprimé
20 Ingrédient 100 mg 500 mg 1000 mg
1. Acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl) hexyloxy)-2-hydroxy-
3-propylbenzoïque
100
500
1000
2. Lactose
132
—
—
3. Amidon prégélifié
16
30
50
4. Amidon modifié
30
40
50
5. Stéarate de magnésium
2
6
8
Total
280
576
1108
Méthode de préparation :
30 1. On mélange les ingrédients 1, 2, 3 et 4 et on les granule a.vec de l'eau.
2. On sèche les granules à 50°C.
3. On fait passer les granules à travers un équipement de broyage approprié.
35 4. On ajoute l'ingrédient 5 et on. mélange pendant.
3 minutes ; on comprime sur une presse appropriée.
1
-118-
Exemple 160
Composition en capsules
Ingrédient mg/capsule
1. Acide 4-(6-(2, 3-dihydroxy-5 phényl)hexyloxy)-2-hydroxy-
3-propylbenzoïque
25
50
100
500
2. Lactose hydraté
143
168
1 48
—
3. Amidon de mais
20
20
40
70
4. Talc
10
10
10
25
5. Stéarate de magnésium
2
2
2
5
Total
200
250
300
600
Méthode de préparation
1. On mélange les ingrédients 1, 2 et 3 dans un mélangeur approprié pendant 30 minutes.
15 2. On ajoute les ingrédients 4 et 5 et on mélange pendant 3 minutes.
3. On introduit le mélange dans des capsules appropriées.
Exemple 161
20 Composition en comprimés (granulation par voie humide) Ingrédient mg/comprimé
1. Acide 4r- (6-(2,3-dihydroxyphényl) hexyloxy)-2-hydroxy-3-propyl-
benzoïque
25
50
25
2. Polyvinyl pyrrolidone
5 '
10
3. Lactose anhydre DTG
133
142
4. Cellulose microcristalline
25
30
5. Amidon modifié
10
15
6. Stéarate de magnésium
2
3
30
Total
200
250
Méthode de préparation
1. On dissout l'ingrédient 2 dans l'eau
2. On mélange les ingrédients 1,3,4,5 dans un mélange approprié et les' granule avec la solution de
35 1'étape 1.
-119-
3. On sèche toute une nuit à 45°C, on fait passer à travers un tarais de 0,84 mm d'ouverture de maille, on ajoute l'ingrédient 6 et on mélange. On comprime sur une presse appropriée.
5 Exemple 162 Crème à 5 %
On indique ci-dessous la composition quantitative du médicament :
Variations
10 Ingrédient g./kg raisonnables
1. Acide 4-(6-(2,3-dihydroxy-phényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque 51,50*
2.
Monostéarate de glycéryle S.E. ■.
100,00
80
- 120
15
3.
Polysorbate 60^
O
o s
o cm
15
- 25
4.
Alcool cétylique
O O
m»
o m
40
- 60
5.
Pétrolatum
70,00
50
- 90
6.
Méthylparaben
1 ,50
1,25
-1,75
7.
Propylparaben
0,50
0,4
- 0,6
20
8.
Propylène glycol
200,00
150
- 250
9.
Eau purifiée
521,70
475
- 575
Total 1015,20
25 * excès de 3 % ^ Arlacel 165
2
Tween 60
0
-120-
Exemple 163
Composition en capsules de gélatine molle
Ingrédient mg.7capsule
1. Acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl}
hexyloxy) -2-hydroxy-^-3-propylbenzoïque 50 150
2. Polyéthylène-glycol 400 325 550
3. Med. Change Monoglycide 100 150
4. Polysorbate 80 25 50
Total 500 1000
Méthode de préparation :
1. On dissout l'ingrédient 1 dans l'ingrédient 2.
2. On ajoute l'ingrédient 3 et on mélange bien.
3. On ajoute l'ingrédient 4 et on mélange bien jusqu'à dissolution.
4. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine molle.
Exemple 164
Composition en perles- (kératinisées.) I
Perles mgVcapsule
1. Acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl) hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque
2. Cellulose microcristalline
3. Polyvinyl pyrrolidone K-90
Total
25
100
250
100
200
250
10
- 20
30
135
320
530
-121-
Méthode de préparation :
1. On mélange l'ingrédient 1 avec la cellulose microcristalline et on granule le mélange avec une solution de pVP K-90,
5 2. On fait passer les granules à travers une extrudeuse et un marmorisateur de manière à obtenir des perles uniformes.
3. On revêt les perles d'un polymère de kératinisation comme de l'acétate-phtalate de polyvinyle,
10 du phtalate d'hydroxypropyl méthylcellulose, de l'acétate-phtalate de cellulose ou un polymère acrylique.
4. On remplit des capsules au poids de remplissage approprié.
15 Composition en perles (kératinisées) II
A partir de grains non-pareils, on dépose sur les grains un polymère approprié, comme de la polyvinyl pyrrolidone, de 1'hydroxypropyl cellulose, de 1'hydroxypropyl méthylcellulose, etc. On sèche les 20 grains et on applique une membrane de kératinisation comme de l'acétate-phtalate de polyvinyle, du phtalate d1 hydroxypropyl méthylcellulose, de l'acétate-phtalate de cellulose et/ou un polymère acrylique. On détermine la concentration du médicament par gramme de perle et 25 on remplit des capsules.
-122-
10

Claims (14)

REVENDICATIONS
1. Un procédé pour la préparation de composés de la formule
1 Hi
I
A-o^r
S.
OU
R^ est -C (O) OR, de l.1 hydrogène ou un groupe acétyle, hydroxy ou alcanoyloxy,
R2 est -C(O)OR, un groupe hydroxy, de l'hydrogène ou un groupe alcanoyloxy,
où R est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou - (C]^) N- (alcoyle inférieur)
R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou amino,
R^ est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un halogène ou un groupe amino, et 15 A est
CR5
*7/7^N(CH2]n —
(A'' )
*5
OU
-123-
où R,. est de l'hydrogène ou un groupe acyle, Rg est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou cycloalcoyle et R^ et Rg, indépendamment, sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle inférieur et les halogènes, Rg est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R^q est un groupe alcoyle inférieur, de l'hydrogène ou un halogène, R^ est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou cycloalcoyle ou un halogène, m est 0 ou 1, n est un nombre entier de 2 à 10, avec la condition que pas plus d'un de R^ ou R2 ne peut être un groupe hydroxy, alcanoyloxy ou -C(0)0R,
et, quand R est de l'hydrogène, un sel d'un tel composé avec une base pharmaceutiquement acceptable et, quand R est un groupe -CH2n-N-(alcoyle inférieur)2, un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, procédé qui comprend la réaction d'un composé de la formule oc:-
çc-:3
c---i
R
ou
*3
CI
XXXVI
o avec un composé de la formule fi*
xxxiii pour produire un composé de la formule
-124-
CCHj R«v 1 ' .CCH:
H
- r = •
cc-:,
c*°- s.i
R?'
ou
| ^ R
c.. — (O:-;. o
' !0
XXXIV
XXXVII
ou la réaction d'un composé de la formule
OR,a
Rs
OR,2
R7 | (CH2JnSr Ra
XXXIX
avec un composé de la formule
R* .?
s^a>ch=-0
pour produire, un composé de la formule
CRt* q 0
^11.:^
1
R*
où
xxx?a
R4
' est de l'hydrogène ou un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle ou acétyle ;
R2' est de l'hydrogène ou un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle ;
R^ 2 est un groupe benzyle ou acyle ;
R^2 est un groupe benzyle ;
-125
X est du brome ou un. groupe méthanesulfonyloxy ;
et les autres symboles sont tels que dans la revendication 1 ;
avec les conditions que pas plus d'un de 1 ou
R2' ne peut être un groupe hydroxy ou (alcoxy inférieur)
carbonyle, ou que pas plus d'un de R^" ou R2" ne peut
être un groupe carboxy ou hydroxy ;
l'élimination des groupes méthoxy dans un composé
de formule XXXIV ou XXXVII ;
l'élimination du groupe benzyl ester et de tous groupes benzyl ester R^2 dans un composé de la formule XXXXI ; si on le désire, 1'estérification du groupe hydroxy dans un composé de formule XXXXI dans lequel R_ est un groupe hydroxy et R est un groupe
* 12 " ' -
benzyle et l'élimination des groupes benzyle ;
et, si on le désire encore, 1'estérification d'un groupe carboxy représenté par R^ ou R2 ; une transformation en un sel avec une base pharmaceutiquement acceptable ou une transformation d'un groupe amino comportant deux substituants alcoyle inférieur avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
2. Un procédé selon la revendication 1 pour la préparation de composés de la formule où R^ est un groupe carboxy ou acétyle, R2 est un groupe hydroxy, Rg est de 1.'hydrogène ou un groupe propyle ou amino, R^ est de l'hydrogène, du chlore ou un groupe amino, n est un nombre entier de 2 à 10, R^ est de l'hydrogène ou un groupe -acétyle, Rg est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou aryle et Ry et Rg sont
-126-
de l'hydrogène.
3. Un procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de la formule
5 où est. un groupe carboxy ou acétyle, R2 est un groupe hydroxy, R^ est de l'hydrogène ou un groupe propyle ou amino, R^ est de l'hydrogène, du chlore ou un groupe amino, m est 0 ou 1, n est un nombre entier de 2 à 10, R^ est de l'hydrogène ou un groupe 10 acétyle, Rg et R^q sont de l'hydrogène et R^ est de l'hydrogène ou du chlore.
4. Un procédé selon la revendication 1 pour la préparation des composés de la formule I indiqués dans la revendication 1 dans lesquels Rg est de l'hydrogène 15 ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou cycloalcoyle
-127-
et les autres symboles ont la signification indiquée dans la revendication 1 ; et, quand R est de l'hydrogène, un sel d'un tel composé avec une base pharmaceutiquement acceptable et, quand R est un groupe -(CH-) -
n
N-(alcoyle inférieur)un sel d'addition d'un tel composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
5. Un procédé selon la revendication 1 pour la préparation de l'acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)-hexyloxy)-2-hydroxybenzoïque.
6. Un procédé selon la revendication 1 pour la préparation de
1'acide 4-(4-(2,3-dihydroxyphényl)butoxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
l'acide 4-(6-(2,3-dihydroxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
1'acide 4-(8-(2,3-dihydroxyphényl)octyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
1'acide 4-(6-(2,3-bis(acétyloxy)phényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ; et l'acide 4-(6-(2,3-dihydroxy-4-(1-méthyléthyl)-phényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque.
7. Un procédé selon la. revendication 1 pour la préparation de
1 ' acide 4- (3^- (3,4-dihydroxyphényl) propoxy) -2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
1'acide 4-(6-(3,4-dihydroxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
l'acide 4-((6-(3,4-dihydroxyphényl)-6-oxohexyl)-oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ? et la 1-(2-hydroxy-4-(4-(2,3-dihydroxyphényl)-butoxy-3-propylphényl)éthanone.
•
8. Un procédé selon la revendication 1 pour la préparation de l'acide 4-(6- (2,3-dihydroxy-4- (1,1-diméthyléthyl) -phényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
-128-
l1acide 4-(6-(2,3-dihydroxy-4-méthylphényl)-hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
11 acide 4-(4-(2,3-dihydroxy-4-(2-méthylpropyl)-phényl)butoxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
5 l'acide 4-(6-(2,3-dihydroxy-5,6-diméthylphényl) -
hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
11 acide 4-(5-(5-chloro-2,3-dihydroxyphényl)-pentyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
l'acide 4-(6-(2,3-dihydroxy-6-fluorophényl)-10 hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
1'acide 4-(4-(2,3-dihydroxy-4-cyclohexylphényl)-butoxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
l'acide 4 - (4-(2,3-dihydroxy-4-(1,1-diméthyléthyl) phényl)butoxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ; 15 l'acide 4-(8-(2,3-dihydroxy-4-(1,1-diméthyléthyl)
phényl)octyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
l'acide 4 - ( 4 - ( 2,3-dihydroxy-4-(l,l-diméthy1éthy1) phényl)butoxy)-2-hydroxybenzoïque ;
l'acide 4-(8-(2,3-dihydroxy-4-(1-méthyléthyl)-20 phényl)octyloxy)-2-hydroxybenzoïque ;
l'acide 4-(4-(2,3-dihydroxyphényl)butoxy)-3,5-dipropyl-2-hydroxybenzoïque ;
1'acide 4-(4-(2,3-dihydroxy-4-(1-méthyléthyl)-phényl)butoxy)-3,5-dipropylbenzoïque ; 25 l'acide 4-(6-(2 ,3-dihydroxy-4-(1-méth'yléthyl) -
phényl)hexyloxy)-3-propylbenzoïque ;
1'acide 4-(6-(2,3-bis(acétyloxy)-4-(1-méthyl-éthyl)pft£nyl) hexyloxy) -2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
l'acide 2-acétoxy-4*- (6- (2,3-dihydroxy-4- (1-méthyl 30 éthyl)phényl)hexyloxy)-3-propylbenzoïque ;
l'acide 4-(6^- (2 #3-bis (4-méthylbenzoyl) oxy) -4-(l-méthyléthyl) phényl) hexyloxy) -2-hydroxy-3-propylbenzoïque la .1-(2-hydroxy-4-(6-(2,3-dihydroxy-4-(1,1-diméthyléthyl)-phényl) hexyloxy) -3-propylphényl) éthanone
-129-
la 1—(2-hydroxy-4-(8-(2,3-dihydroxy-6-fluoro-phényl) octyloxy)-3-propylphényl)éthanone ;
la 1-(2-hydroxy-4-(6-(6-chloro-2,3-dihydroxyphényl) hexyloxy)-3-propylphény1)éthanone ;
la 1-(2-hydroxy-4-(6-(5,6-dichloro-2,3-dihydroxy phényl) hexyloxy) -3-propylphényD-é.thanone ;
la 1-(2-hydroxy-4-(6-(2,3-dihydroxy-4,5,6-tri-chlorophényl)hexyloxy)-3-propylphényl)éthanone ;
1'acide 5—(6—(2,3-dihydroxy-4-(1-méthyléthyl)-phényl)hexyloxy)-2-hydroxybenzoïque ;
11 acide 4—(6—(2,3-dihydroxy-4-(1-méthyléthyl)-phényl)hexyloxy)benzoïque ;
l'ester éthylique de l'acide 4-(6-(2,3-dihydroxy 4- (1-méthyléthyl) phényl.) hexyloxy) -2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
l'acide 4-(8-3,4 -dihydroxyphényl)octyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
l'ester éthylique de l'acide 4-(3-(3,4-dihydroxy phényl)propoxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
1'acide 4-(6-(3,4-dihydroxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxybenzoïque ;
l'acide 4-(6-(3,4-dihydroxyphényl)hexyloxy)-3-propylbenzoïque ;
1'acide 4-(8-(3,4-dihydroxyphényl)octyloxy)-benzoïque ?
1'acide 3-(8-(3,4-dihydroxyphényl)octyloxy)-benzoxqtle ;
1'acide 5-(8-(3,4-dihydroxyphényl)octyloxy)-2-hydroxybenzoïque ;
1'acide 4-((8-(3,4-dihydroxyphényl)-8-oxooctyl)-oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
l'acide 4-((4-(3,4-dihydroxyphényl)-4-oxobutyl)-oxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
l'acide 4-(6-(3,4-dihydroxy-5-fluorophényl)-hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque- ;
-130-
1'acide 4-(6-(3,4-dihydroxy-6-fluorophényl)-hexyloxy)2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
11 acide 4- (6<- (3 ,4-dihydroxy-6-chlorophényl) -hexyloxy-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
1'acide 4-(4-(3,4-dihydroxy-5-(1-méthyléthyl)-phényl)butoxy-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
l'acide 4-(4-(3,4-dihydroxy-5-(1,1-diméthyléthyl)-phényl)butoxy)-2-hydroxybenzoïque ;
1'acide 4-(6-(3,4-bis(acétyloxy)phényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
l'acide 2-acétyloxy-4-(6-(3,4-dihydroxyphényl)-hexyloxy)-3-propylbenzoïque ;
l'acide 4-((4-(3,4-dihydroxy-5-(1-méthyléthyl)-phényl-4-oxobutyl)oxy)-2-hydroxybenzoïque ;
1 ' acide 4- (6^- (3,4-dihydroxy-2- (1-méthyléthyl) -phényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
l'acide 4-((4-(3,4-dihydroxy-2,5-diméthylphényl)-4-oxobutyl)oxy-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
1'acide 4-(4-(3,4-dihydroxy-2,5-diméthylphényl)-butoxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
l'acide 4-((6-(3,4-dihydroxy-2,5,6-triméthylphényl) -6-oxohexyl)oxy)-2-hydroxy-3-propylbénzoïque ;
1'acide 4-(6-(3,4-dihydroxy-5,6-triméthylphényl)-hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque ;
la l^(2-hydroxy-4-(6-(3,4-dihydroxyphényl)-hexyloxy)-3-propylphényl-l-éthanone ;
la 1-(2-hydroxy-4-(8-(3,4-dihydroxyphényl)-0 octyloxy)-3-propyl-l-éthanone ;
la 1- (2-hydroxy-4^- (6 - (3,4-dihydroxy-2,5-diméthylphényl) hexyl)oxy)-3-propylphényl-l-éthanone ;
la 1- (2-hydroxy-4- (e-S^-dihydroxy^ô-chloro-phényl) hexyloxy) -3-propylphényl-l-éizhanone ;
la 1-(2-hydroxy-4-(6^(3,4-dihydroxy-2-chloro-phényl)hexyloxy)-3-propylphényl-l-éthanone ?
la 1- (2-hydroxy-4- (6^- (3,4-dihydroxy-6-fluoro-phényl)hexyloxy)-3-propylphényl-l-éthanone.
9. Un procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques, selon lequel un composé de formule I tel que défini dans la revendication 1 est mélangé avec une matière de support' pharmaceutique ou un adjuvant.
10. L'utilisation d'un composé de formule I tel que défini dans la revendication 1 pour la préparation de compositions pharmaceutiques pour le traitement de troubles inflammatoires, de maladies cardiovascu-laires, de maladies de la peau ou d'affections bronchopulmonaires.
11. L'invention telle que décrite ci-dessus spécialement avec référence aux exemples.
12. Un composé de la formule où R^1 est -C.(0)0R',. un groupe acétyle, de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, R2 ' est -C(0)0R', de'1'hydrogène ou un groupe hydroxy, R' est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R^ est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un halogène, Rg est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, aryle ou cycloalcoyle, Ry et-Rg sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle inférieur et les halogènes et n est un nombre entier de 2 à 10, avec la condition que pas plus d'un de R^ ' ou R2 ' n'est -C(0)0R' .ou un groupe, hydroxy.
CCHj
XXXIV
-132-
13. L'acide 4-(6-(2,3-diméthoxyphényl)hexyloxy)-2-hydroxy-3-propylbenzoïque et son ester méthylique.
14. Un composé de la formule où ' est -C(0)0R',. un groupe acétyle, de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, R2' est -C(0)0R', de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, R' est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R^ est de l'hydrogène, un groupe alcoylé inférieur ou un halogène, Rg est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R^q est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un halogène, R^ est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyle ou un halogène, m est 0 ou 1 et n est un nombre entier de 2 à 20, avec la condition que pas plus d'un de R^' ou R2' ne peut être -C(0)0R' ou un groupe hydroxy.
0
XXXVII
ORIGINAL
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José CURAU
Conseil en Propriété Industrielle
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2653119B1 (fr) * 1989-10-18 1994-08-05 Lipha Nouveaux aryloxy alcoyl benzenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
US5374772A (en) * 1992-12-08 1994-12-20 Hoffmann-Laroche Inc. Substituted benzoic acids, inhibitors of phospholipases A2
WO1998041202A1 (fr) * 1997-03-20 1998-09-24 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Metabolites d'hydroxybenzoate et analogues d'hydroxybenzoate en tant que protecteurs contre le stress oxydatif, la cytotoxicite provoquee par des medicaments chimiotherapiques, la cardiotoxicite et les lesions tissulaires causees par un epanchement
CN101735048A (zh) * 2008-11-05 2010-06-16 上海慈瑞医药科技有限公司 具胰岛素增敏活性的水杨酸类化合物及其制备方法
FR2984730A1 (fr) 2011-12-22 2013-06-28 Diverchim Nouvelles compositions cosmetiques anti-age et depigmentantes
EP4276089A3 (fr) * 2016-03-03 2023-12-20 Universite De Moncton Modulateurs de l'activité enzymatique de la lipoxygénase et de la cyclooxygénase

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3125059A1 (de) * 1981-06-26 1983-01-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Dioxybenzoletherderivate, diese enthaltende arzneimittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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