MC2134A1 - Utilisation des composes de formule generale - Google Patents

Utilisation des composes de formule generale

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MC2134A1
MC2134A1 MC902140A MC2140A MC2134A1 MC 2134 A1 MC2134 A1 MC 2134A1 MC 902140 A MC902140 A MC 902140A MC 2140 A MC2140 A MC 2140A MC 2134 A1 MC2134 A1 MC 2134A1
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MC
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oxy
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hexyl
compound
general formula
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MC902140A
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Philippe Guerry
Synese Jolidon
Rene Zurfluh
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Hoffmann La Roche
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Description

-1-
*
La présente invention concerne l'utilisation de composés de formule générale
1 2
dans laquelle R et R représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alcényle inférieur ou forment
3
10 ensemble un groupe alkylène à chaîne droite en C2-C4, R représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur, Q représente un groupe alkylène ou alcénylène en C4-C11 avec au moins 4 atomes de carbone entre les deux valences libres, et Y et Y' représentent, chacun une 15 liaison directe ou un groupe -CH2~, -CH2CH2-, -CH=CH- ou -C=C-, le groupe R^R^N-Q-O- est relié en position 3 oû 4 du cycle A et le symbole R indique que le cycle est non substitué ou mono- ou poly-substitué par des halogènes, des groupes trifluorométhyle, cyano, nitro, alkyle infé-20 rieur et/ou alcoxy inférieur, et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique,
pour combattre ou prévenir des infections fongiques, en particulier les infections topiques ou systémiques causées 25 par des mycètes pathogènes, et pour préparer des produits
C
-2-
possédant une activité antifongique. Les composés de formule I ont non seulement une activité antifongique marquée mais pr ésentent également des effets synergé-tiques lorsqu'on les combine avec d'autres substances 5 connues possédant une activité antifongique et qui inhibent la biosynthèse des stérols, comme le Ketoconazol et le Terbinafin.
Dans un aspect spécial, l'invention concerne l'utilisation de la 4-[ (4-(diméthylamino)-butyl)-oxy] -10 benzophénone pour les applications qu'on vient de mentionner .
L'invention a encore pour objet les composés de formule générale
15
la
20 dans laquelle Q1 représente un groupe alkylène en C5-C11 contenant au moins 5 atomes de carbone entre les deux valences libres ou un groupe alcénylène en C4-C11 à au moins
1
4 atomes de carbone entre les deux valences libres, et R , 2 3
R , R , R, A, Y et Y' ont les significations indiquées ci-25 dessus,
et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, pour l'utilisation en tant que substances actives thérapeutiques, en particulier en tant que substances antifongiques actives, les médica-30 ments correspondant à base de ces composés de formule la et, pour autant que Y et Y' ne représentent pas tous deux une liaison directe lorsque Q' représente un groupe alky-
1 2
lène à 5 atomes de carbone et que R et R représentent tous deux un groupe alkyle inférieur à plus de 2 atomes de 35 carbone, les composés de formule la en tant que tels, leur
-3-
préparation et les produits intermédiaires de leur préparation .
Les composés de formule I dans laquelle Q représente un groupe alkylène non ramifié en C4 appar-5 tiennent à une classe de substances connues. Dans le brevet des Etats-Unis n° 3 864 501, on décrit ces composés en tant que produits améliorant la coloration des fruits et des légumes. Dans le brevet des Etats-Unis n°
3 312 696, on décrit ces composés en tant que dilatateurs 10 coronaires. Dans la demande de brevet européen publiée sous n° 115 080, on décrit ces composés en tant que produits intermédiaires de la préparation de substances actives contre les intoxications alcooliques.
Les composés de formule I dans laquelle Y et Y'
1 2
15 représentent chacun une liaison directe, R et R représentent chacun un groupe alkyle inférieur à plus de 2 atomes de carbone et Q un groupe alkylène non ramifié en C5, appartiennent également à une classe de substances connue en soi. Dans la demande de brevet européen publiée 20 sous n° 114 410, on décrit ces composés en tant que produits intermédiaires de la préparation de substances actives contre les intoxications alcooliques.
L'expression "inférieur" s'applique à des groupes et composés contenant au maximum 7 et de préfé-25 rence au maximum 4 atomes de carbone. L'expression "alkyle" désigne des radicaux hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée tels que méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle et tert-butyle. L'expression "alcényle" désigne des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée 30 contenant une double liaison oléfinique, tels que les groupes allyle et 2-butényle. L'expression "alcoxy" désigne un groupe alkyle relié par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène, par exemple un groupe méthoxy ou éthoxy. L'expression "alkylène" désigne des radicaux hydrocarbonés 35 saturés à chaîne droite ou ramifiée à deux valences libres,
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comme les groupes diméthylène, triméthylène ou tétra-méthylène. L'expression "alcénylène" désigne des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée contenant au moins une double liaison oléfinique et deux valences libres, comme le groupe 2-butène-1,4-diyle. L'expression "halogène" s'applique aux quatre formes fluor, chlore,
brome et iode.
L'expression "groupe éliminable" apparaissant ci-après, désigne en fait de préférence des atomes d'halogènes, en particulier de chlore, de brome ou d'iode, et des groupes (alkyle inférieur)- et aryl-sulfonyle tels que méthylsulfonyloxy, benzène-suifonyloxy, p-toluène-
sulfonyloxy et p-chlorobenzène-sulfonyloxy.
1 2
R et R représentent chacun, de préférence, un groupe alkyle en C1-C4, alcényle en C3-C4, ou forment ensemble un groupe alkylène en C3-C4. Q' représente de préférence un groupe alkylène non ramifié en C5-C7. Le groupe 1 2
R R N-Q'-O- est de préférence relié en position 4 du cycle A. A représente de préférence une liaison directe ou le groupe -CE^-, plus spécialement une liaison directe. Y' représente de préférence une liaison directe ou un groupe -O^-, ou -CH=CH-, plus spécialement une liaison directe ou le groupe -C^-. Le symbole R indique de préférence que le cycle est non substitué ou substitué, de préférence mono- ou di-substitué, par des halogènes, des groupes nitro ou alkyle inférieurs.
Parmi les nouveaux composés de formule la, les suivants sont particulièrement appréciés dans le cadre de 1'invention :
4-[(6-(diméthylamino)-hexyl)-oxy]-2-phénylacétophénone, 4- [(6-(diméthylamino)-hexyl)-oxy]-benzophénone, 4-[(6-(diéthylamino)-hexyl)-oxy]-3-phénylpropiophénone, 41-[(6-(diméthylamino)-hexyl)-oxy]-3-phénylpropiophénone, (E)-4'-[[6-(diméthylamino)-hexyl]-oxy]-3-phénylacrylophé-none,
4-[(6-diméthylamino)-hexyl)-oxy]-benzophénone,
4-[(6-(diméthylamino)-hexyl)-oxy]-41-fluorobenzophénone,
4-[(6-(1-azétidinyl)-hexyl)-oxy]-benzophénone,
4-[(6-(1-pyrrolidinyl)-hexyl)-oxy]-benzophénone,
2-[4-[[6-(diméthylamino)-hexyl] -oxy]-phényl]-acétophénone,
4-[(7-(diméthylamino)-heptyl)-oxy]-benzophénone,
4-C(5-(diméthylamino)-pentyl)-oxy]-benzophénone,
4-[[6-(allylméthylamino)-hexyl]-oxy]-2-phénylacétophénone,
4- [ [6-(allylméthylamino)-hexyl]-oxy]-41-fluorobenzophénone,
trans-4- [[4-(allylméthylamino)-2-butényl]-oxy]-benzophé-
none,
4- [[6- (allylméthyl amino)-hexyl]-oxy]-3-méthylbenzophénone, trans-4-[[ 4-(allylméthylamino)-2-butényl]-oxy]-21,41-di-chlorophénone,
4-[[6-(allylméthylamino)-hexyl]-oxy] -41-nitrobenzophénone et
4-[[6-(allylméthylamino)-hexyl]-oxy]-3-chlorobenzophénone.
Les nouveaux composés de formule la et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être préparés conformément à l'invention, de la manière suivante :
a) on fait réagir un composé de formule générale r
dans laquelle X représente un groupe éliminable et A, Q',
3
Y, Y', R et R ont les significations indiquées ci-dessus ,
1 2
avec une aminé de formule générale HNR R dans laquelle
1 2
R et R ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien b) on oxyde un composé de formule générale
-6-
10
20
30
y—choh-yj
'l iii dans laquelle A, R1, R2, R3, Q', Y, Y' et R ont les significations indiquées ci-dessus,
ou bien c) on fait réagir un composé de formule générale
R\ ^\.ï-C00R'
^ N—Q ' —O-f A |T IV
R2
r3
15 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur et 12 3
A, R , R , R , Q' et Y ont les significations indiquées ci-dessus,
avec un composé de formule générale m—y dans laquelle M représente -MgCl, -MgBr, -Mgl ou -Li et 25 Y1 et R ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien d) on fait réagir un composé de formule générale y-cooh vi dans laquelle A, r^, r2, r^, q1 et Y ont les significations indiquées ci-dessus,
35 à l'état de dérivé réactif, en présence d'un acide de
1
X
-7-
5
10
30
Lewis, avec un composé de formule générale vu dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus, ou bien e) on fait réagir un composé de formule générale
^^.Y-C0-CE2
Rl>x
/N-Q'-O-j- A \\ vill
R2
R3
12 3
15 dans laquelle A, R , R , R , Q1 et Y ont les significations indiquées ci-dessus,
en présence d'une base, avec un composé de formule générale
20 OHC
Nyî'A
ix
^3
dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus, 25 ou bien f) on hydrogène un composé de formule générale r1 r2
12 3
dans laquelle A, R , R , R , Q', Y et R ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien g) on fait réagir un composé de formule générale
-8-
y—co-y'
3
dans laquelle A, R, R , Y et Y1 ont les significations indiquées ci-dessus,
en présence de la triphénylphosphine et d'un azodicarboxy-10 late de di-(alkyle inférieur) avec un composé de formule générale
R1R2N-Q'-OH XI
1 2
dans laquelle R , R et Q' ont les significations indiquées ci-dessus, et 15 h) on convertit si on le désire un composé obtenu,
répondant à la formule la,
en un sel par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.
La réaction d'un composé de formule II avec une 1 2
20 aminé de formule HNR R selon variante opératoire a) peut être réalisée par des modes opératoires connus en soi et courants pour tous les spécialistes. La réaction est de préférence effectuée dans un solvant polaire et en présence d'une base qui sert à fixer les acides, dans un in-25 tervalle de température de 0 à 150°C environ. Les solvants qui conviennent sont par exemple des alcools inférieurs tels qùe le méthanol et l'éthanol, et des dialkyl-cétones inférieures telles que l'acétone. Les bases qui conviennent sont par exemple 1'aminé elle-même de formule 1 2
30 HNR R en excès, des aminés tertiaires comme la triéthyl-amine, et des bases minérales telles que les carbonates, des hydroxydes et des alcoolates de métaux alcalins.
L'oxydation d'un composé de formule III selon variante opératoire b) peut être réalisée selon des modes 35 opératoires connus en soi et courants pour tous les spéc
cialistes. La réaction est de préférence effectuée dans un solvant inerte et en présen_ce d'un agent oxydant dans un intervalle de température allant d'environ -80°C jusqu'à la température ambiante. Les solvants qui conviennent sont par exemple des hydrocarbures inférieurs chlorés comme le chlorure de méthylène et le chloroforme. Les agents oxydants qui conviennent sont par exemple le bioxyde de manganèse ou des mélanges de diméthylsulfoxyde et de chlorure d'oxalyle, de dicyclohexylcarbodiimide ou d'anhydride acétique et d'une aminé tertiaire comme la triéthylamine.
La réaction d'un composé de formule IV avec un composé de formule V selon variante opératoire c) peut être effectuée par des modes opératoires connus en soi et courants pour tous les spécialistes. La réaction est de préférence effectuée dans un solvant inerte et dans un intervalle de température allant d'environ -80°C jusqu'à la température ambiante. Les solvants qui conviennent sont par exemple des éthers cycliques et acycliques comme l'éther diéthylique, l'oxyde de méthyle et de tert-butyle ou le tétrahydrofuranne et leurs mélanges.
La réaction d'un dérivé réactif d'un composé de formule VI avec un composé de formule VII selon variante opératoire d) peut être réalisée selon des modes opératoires connus en soi et courants pour tous les spécialistes. Elle est de préférence effectuée dans un solvant inerte et en présence d'un acide de Lewis à une température allant de 0 à 100°C environ. Les solvants qui conviennent sont par exemple des hydrocarbures inférieurs halogénés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme et le chlorure d'éthylène, le nitrobenzène, le sulfure de carbone ou un excès du composé de formule VII. L'acide de Lewis utilisé est de préférence le chlorure d'aluminium. Les dérivés réactifs des composés de formule VI qui conviennent sont par exemple les chlorures d'acides carboxy-
liques correspondants.
La réaction d'un composé de formule VIII avec un composé de formule IX en présence d'une base selon variante opératoire e) peut être réalisée selon des modes opératoires connus en soi et courants pour tous les spécialistes. Elle est de préférence effectuée dans un solvant polaire et dans un intervalle de température allant de 0 à 60°C environ. Les solvants qui conviennent sont par exemple les alcools inférieurs tels que le méthanol ou l'éthanol, et des mélanges de ces alcools avec de l'eau. Les bases utilisées sont de préférence des carbonates et hydroxydes de métaux alcalins tels que le carbonate de potassium ou l'hydroxyde de sodium.
L'hydrogénation d'un composé de formule I' selon variante opératoire f) peut être réalisée selon des modes opératoires connus en soi et courants pour tous les spécialistes. Elle est de préférence effectuée dans un solvant polaire, à l'aide d'hydrogène élémentaire, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation approprié et dans un intervalle de température allant de 0°C jusqu'à la température ambiante environ. Les solvants qui conviennent sont par exemple des alcools inférieurs tels que le méthanol ou l'éthanol. Les catalyseurs qui conviennent sont par exemple le palladium ou le platine sur charbon, l'oxyde de platine ou le nickel de Raney.
La réaction d'un composé de formule X avec un composé de formule XI selon variante opératoire g) est réalisée également selon un mode opératoire connu en soi, à savoir la condensation de Mitsunobu. Elle est de préférence effectuée dans un solvant organique inerte et dans un intervalle de température allant de 0°C environ jusqu'à la température d'ébullition du mélange de réaction. Les solvants qui conviennent sont par exemple des hydrocarbures inférieurs chlorés comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, et des éthers cycliques et acycliques
-11-
comme l'éther diéthvlique, l'oxyde de méthyle et de tert-butyle et le tétrahydrofuranne ou des mélanges de ces solvants entre eux.
Les sels des composés de formule la et d'a-5 cides acceptables pour l'usage pharmaceutique qu'on prépare selon la variante opératoire h) peuvent également être obtenus par des modes opératoires connus en soi et courants pour tous les spécialistes. Il s'agit de sels d'acides minéraux et organiques acceptables pour l'usage 10 pharmaceutique. Les sels de ce type qu'on préfère sont les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les nitrates, les citrates, les acétates, les succinates, les fumarates, les méthane-sulfonates et les p-toluène-sulfonates.
15 Les composés de formule I qui sont connus et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent également être préparés par les procédés a) à h) ci-dessus. Les produits de départ correspondants peuvent être préparés comme dé-20 crit ci-après pour les produits de départ de la préparation des nouveaux composés de formule la.
Les composés de formules II, III, IV, VI et VIII utilisés comme produits de départ sont nouveaux et constituent également un objet de l'invention. Ils peuvent 25 être préparés par exemple comme illustré dans les schémas de réaction I à IV ci-après et comme décrit ci-après pour ces diverses réactions. Les autres composés utilisés comme produits de départ appartiennent à des classes de substances connues en soi. Dans les schémas de réaction 30 ci-après, R1, R2, R3, R, R', A, M, Q', X, Y et Y' ont les significations indiquées ci-dessus en référence aux nouveaux composés de formule la et à leur préparation.
Schéma de réaction I
Schéma de réaction II
'o_Cf
R3 XIII
Y CHQ R1 Ra'a.«ttion B
+ ^N-Ç'-OH «.
r2
XI
A |
Rî
R
XIV
Réaction C
M—Y
Rl
\
,r
Y—CHOH-Y.
,N—Q
III
Schéma de réaction III
cooR' R* Reaation B R\ ^
HO—j-A | + u-Q'-OH •> /N—<3'—O-f l
3 £ *2
R3
XV XI Iv
Réaction ^ COOH
x-N—Q
r2
VI
Schéma de réaction IV
"°^T
R3 XVI
Ï-CO—CH3
R1
Réaction B
\ n_q._0h
XI
R^ ^^ï-CO-Cfl3
/n-Q'-O4- A |
R2
VIII
REACTION A
Cette réaction peut être effectuée selon des modes opératoires connus en soi et courants pour tous les spécialistes; on opère de préférence dans un solvant polaire et en présence d'une base dans un intervalle de température allant de 0 à 150°C environ. Les solvants qui conviennent sont par exemple des alcools inférieurs tels que le méthanol ou l'éthanol, et des dialkylcétones inférieures telles que l'acétone. Les bases qui conviennent sont par exemple des carbonates, hydroxydes, alcoolates et hydrures de métaux alcalins.
Toutefois, la réaction A peut également être réalisée dans un système à deux phases en présence d'un catalyseur à transfert de phase, par exemple un sel d'ammonium quaternaire. La phase aqueuse consiste de préférence en une lessive alcaline telle que la lessive de soude, et la phase organique en un hydrocarbure inférieur halogéné tel que le chlorure de méthylène ou en un hydrocarbure aromatique tel que le toluène. Le composé de formule XII est de préférence utilisé en excès, à raison de préférence de deux équivalents molaires.
REACTION B
Cette réaction est la condensation de Mitsunobu dont il a été question ci-dessus en référence à la variante opératoire g). Elle est de préférence réalisée dans un solvant organique inerte et dans un intervalle de température allant du voisinage de 0°C jusqu'à la température d'ébullition du mélange de réaction. Les solvants qui con-
-14-
viennent sont par exemple des hydrocarbures inférieurs chlorés comme le chlorure de méthylène et le chloroforme, et des éthers cycliques et acycliques comme l'éther di-éthylique, l'oxyde de méthyle et de tert-butyle ou le té-5 trahydrofuranne, et des mélanges de ces solvants.
REACTION C
La réaction d'un composé de formule XIV avec un composé de formule V peut être effectuée selon des modes opératoires connus en soi et courants pour tous les 10 spécialistes. La réaction est de préférence effectuée dans un solvant inerte et dans un intervalle de température allant de -80°C environ jusqu'à la température ambiante. Les solvants qui conviennent sont par exemple les éthers cycliques et acycliques comme l'éther diéthy-15 lique, l'oxyde de méthyle et de tert-butyle, le tétra-hydrofuranne et les mélanges de ces solvants.
REACTION D
Cette réaction consiste en une hydrolyse. Celle-ci peut être effectuée selon des modes opératoires connus 20 en soi et courants pour tous les spécialistes; on opère de préférence en traitant par un hydroxyde de métal alcalin tel que 1'hydroxyde de sodium ou de potassium ou à l'aide d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, dans un solvant polaire et dans 25 un intervalle de température allant de 0 à 100°C environ.
Les solvants qui conviennent sont par exemple des mélanges d'alcools inférieurs, comme le méthanol et l'éthanol, et d'éthers cycliques et acycliques miscibles à l'eau, comme le tétrahydrofuranne, avec l'eau elle-même. 30 Comme on l'a déjà signalé, les composés de for mule I et leurs sels formés par addition avec acides acceptables pour l'usage pharmaceutique ont des propriétés antifongiques précieuses. Ils sont actifs contre un grand nombre de mycètes pathogènes provoquant des infections to-35 piques et systémiques telles que Candida albicans et
*
Histoplasma capsulatum. La 2,3-époxysqualène-lanostérol-cyclase, une enzyme intervenant dans la biosynthèse des stérols de la cellule eucaryotique, est une enzyme essentielle pour les mycètes. Ainsi par exemple, une souche de S. cerevisiae dans laquelle cette enzyme manque n'est pas viable /F. Karst et F. Lacroute, Molec. Gen. Genet. 154, 269 (1977]_7- On a pris comme mesure de l'activité antifongique l'activité inhibitrice des composés de formule I sur cette enzyme provenant de C. albicans. L'inhibition peut être mesurée par exemple par le mode opératoire décrit ci-après .
Détermination de la valeur de CI 50 pour l'inhibition de la 2,3-époxysgualène-lanostérol-cyclase de Candida albicans
On recueille les cellules d'une culture de Candida albicans à la fin de la phase de croissance logarithmique et on les lave avec du tampon phosphaté 100 mM (pH = 6,9), du tampon de digestion et du tampon au phosphate 50 mM (pH = 7,4) contenant 1M de mannitol et 5 mM de DTT.
On disperse 1,0 g de ces cellules dans 5 ml de tampon de digestion et on ajoute 1 mg de Zymolase 100 T (Seikagaku Kogyo, Japon) et 12,5 p,l de bêta-mercapto-éthanol et on soumet à incubation de 3 0 minutes à 3 0°C. On isole les protoplasmes formés par centrifugation (10 minutes à 2 500 G) puis on fait éclater par addition de 2 ml de tampon au phosphate 100 mM (pH = 6,9). Par une nouvelle centrifugation (10 minutes à 10 000 G) on obtient un extrait exempt de cellules (CFE) en liquide surnageant. On dilue cet extrait à 10 mg de protéines par ml et on règle le pH à 6,9.
L'activité de la 2,3-époxysqualène-lanostérol-
cyclase dans le CFE est mesurée par la conversion de l'é-14
poxyde de C-squalène en présence de n-décylpentaoxy-éthylène qui sert de détergent. Le titrage par des quanti-
-16-
tés mesurées de la substance soumise aux essais permet de déterminer la valeur de CI 50 (concentration de la substance soumise aux essais qui diminue de moitié l'activité de l'enzyme).
5 L'essai est effectué de la manière suivante :
Par traitement aux ultrasons, on prépare une
14
solution 250 |iM d ' époxyde de C-squalène dans du tampon au phosphate 100 mM (pH + 6,9) avec adjonction de 1 % de n-décylpentaoxyéthylène. A 100 ùl de cette solution, on 10 ajoute 20 |il d'une solution de la substance soumise aux essais dans le diméthylsulfoxyde (ou bien 20 ni de diméthylsulfoxyde pur pour l'essai à blanc). Après addition de 880 p,l de CFE, on soumet la solution bien mélangée à incubation sous secousses pendant 1 heure à 30°C. On 15 arrête finalement la réaction par addition de 500 ùl d'hydroxyde de potassium à 15 % dans de l'éthanol à 90 %.
On extrait le mélange à deux reprises par 1 ml de n-hexane, on évapore l'hexane et on reprend le résidu de lipides dans 200 ùl d'éther diéthylique. Après chroma-20 tographie sur couche mince de gel de silice avec du chlorure de méthylène en tant qu'éluant, on soumet les plaques à examen sur un dispositif de mesure de la radio-activité à couche mince.
Dans les conditions observées, on ne trouve, 25 en tant que produit radio-actif, que le lanostérol. On compare la quantité de ce produit avec la quantité de lanostérol radio-actif qui se trouve dans le témoin de l'essai à blanc.
On représente graphiquement les valeurs trou-30 vées pour la CI 50, en microgrammes de la substance soumise aux essais par ml. On trouvera dans le tableau I ci-après les valeurs de CI 50 trouvées dans l'essai ci-dessus pour des représentants typiques des composés répondant à la formule I, ainsi que des indications sur la toxicité aiguë 35 en administration sous-cutanée à des souris (DL^g en mg/kg).
R1 \
Ji—Q— R2
n° R1 R2 R3 Q (Pos.)
^ '
1
-c,,3
-ch3
h
-<çhj.-(4) z 4
2
-ch3
"c,,3
h
-<c»2)5-(4)
3
-ch3
"c,,3
11
-<ch2>6-(4)
4
-ch2ch3
-c,,2ch3
11
-(cil) -(3)
C D
5
-ch3
-ch3
h
~(ch2}6~(4)
6
-ch3
-cu3
h
-(ch2)6-(4)
7
-ch2ch3
"c,i2ch3
h
-(ch2)6-(4)
8
"ch3
-cu3
h
-(ch2)6-(4)
9
"ch2ch3
-ch2ch3
h
—(ch ) —(4)
C D
10
"ch3
"cm3
h
—(Cét ) -(3)
C 0
11
-ch3
"ch3
h
—(ch ) —(3)
C D
12
-ch3
"CH3
11
-(ch2)6-(4)
13
-ch3
-ch3
II
-(Cil) -(3) c b
14
"c,,2ch3
-ch2ch3
h
-(ch2)6-(4)
15
-ch3
"ch3
H
-(ch2)6-(4)
16
-(ch2)2ch3
-(ch2,2cm3
ii
-(ch2)6-(4)
17
-(ch2)3-
m
-<ch2)6-(4)
18
-ch3
-ch3
11
-(ch2)7-(4)
19
ch3
-ch3
11
-(c.12)8-(4)
20
-ch3
-ch3
11
-(ch2)g-(4)
Tableau I
,Y—CO—Y'
Y'
CI50 en ng/ml
DL50" en mg/kg s.c.
-
H
0,85
-
ii
0.16
-
H
0,15
-CH2CH2-
H
0,60
-CH=CH-
H
0,60
-c,2-
H
0,065
-CH CH -2 2
H
0,27
-CH Cil -2 2
H
0,35
H
0,36
-CH=CH-
H
2,30
-CH_CH„-
H
1,00
2 2
-
4-Fluor
0,18
-
H
2,00
-CEC-
H
3,10
_
Pentafluor
0,89
>4000
H 0,92
H 0,60
H 0,12
H 0,42
H 1,60
-j I
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
Tableau I (suite)
"CH3
-C,,3
(CH2)4"
-CH3
"C,,3
-C..3
11
-C„3
"CH3
-ch3
-C,,3
-c,,3
"C,,3
-CH3
-CH3
"Cn3
"C,,3
"CH3
"CH3
_c'y
-ch=ch
2
"C,,3
~c'y
-cii=ch
2
"CH3
-ch2-
ch=ch2
"C,,3
-c,.2-
-ch=ch
2
-ch3
-ch2-
-cii=ch2
-CH3
C,,2
-cii=ch2
-CH3
-CH2
-cii=ch2
"CH3
-ch2
-cii=ci12
-CH3
c"z
-ch-ci*2
-C"3
-Cl»2
-ClkCtl2
"C,,3
-C"2
-ch=ch2
-c,«3
~CI,2
-CII=Cli2
-c,,3
CH3
-ch3
-c„3
-CH3
H
-(CH2)i0-(4)
-
H
2,00
H
-<CH2)6-(4)
-
11
0,34
H
-(CHJc-(4)
C. 0
-cv
H
0,19
H
"(CH2)6_(4)
-
H
0,30
-CH3(3)
-(CH2)fi-(4)
-
H
0,19
H
-(CH2)6-(4)
-
2,3-Oimethyl
0,42
II
-(CH2)6-(4)
-
2,4-Oichlor
0,26
H
-(C,I2)6-(4)
-
3,5-Dichlor
1,50
II
-(CH2)6-(4)
-
4-Nitro
0,28
-Cl(3)
—(CH ) —(4)
C 0
-
2,4-Oichlor
0,10
H
-(CH2)6-(4)
-
H
0,044
H
-(CH2)6-(4)
-
-ch2- h
0,035
H
-(CH2)6-(4,
-
4-Fluor
0,031
-Cll3(3)
-(CH2)6-(4)
-
H
0,032
II
-(C,l2)6-(4)
-
2,3-Oimethyl
0,085
H
-(CH2)6-(4>
-
2,4-Oichlor
0,055
H
-(CH2)6-(4)
-
3,5-Dichlor
0,34
II
-(CH2)6-(4)
-
4-Nitro
0,04
-cl(3)
-{CH2,6-(4)
-
II
0,025
-cl(3)
-(CH2)6-(4)
-
2,4-Oichlor
0,026
II
-CH2-CH=CH-CH2-
(4) -
H
0,02
II
-ch2-ch-ch-ch2-
(4) -
2,4-Oichlor
0,007
11
-Cli -CH=CII -CH2-
(4) -
H
0,22
II
-Cl 1 -Cl 1= CH -Cll2 -
(4)
2,4-Oichlor
0,065
1000-2000
l oo
-19-
L*activité synergétique mentionnée ci-dessus des composés de formule I et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique en combinaison avec d'autres inhibiteurs de la 5 biosynthèse des stérols comme le Ketoconazol et le Terbi-nafin peut être mise en évidence par exemple par la méthode à la dilution de la gélose. On utilise à cet effet de la gélose Casitonagar et des inoculats (à 10 cellules/ ml) de cultures de Candida albicans âgées de 48 heures. 10 Les substances soumises aux essais ("TS", composés de formule I) sont utilisés à des concentrations de 80 à 1,25 p.g/ml et les inhibiteurs de la biosynthèse des stérols ("SBH") à des concentrations de 20 à 0,001 ng/ml, les taux de dilution étant dans chaque cas de 1 : 2. Les cul-15 tures sont soumises dans chaque cas à incubation de deux jours à 37°C. On détermine alors la concentration minimale inhibitrice ("MIC") des diverses substances actives utilisées seules et en combinaison, et à partir des valeurs de MUC ainsi obtenues on calcule la concentration inhibi-20 trice fractionnée ("FIC") d'après la formule suivante :
FIC _ MIC (TS seul) + MIC (SBH seul)
MIC (TS en combinaison) MIC (SBH en combinaison)
25 II y a activité synergétique lorsque la FIC est inférieure à 0,5. Les résultats rapportés dans le tableau II ci-après pour le composé n° 6 du tableau I, qui est un exemple typique de composé de formule I, en combinaison avec du Ketoconazol ou du Terbinafin qui sont des inhibi-30 teurs représentatifs de la biosynthèse des stérols, prou vent l'activité synergétique.
D
-20-
Tableau II
C. albicans i
MIC en (ig/ml
Coirposé n° 6 sev
Ketoconazol ils
Coirposé n°6 en co
Letoconazol rbinaison
FIC
E. 1 40 H
«42
B5 40 B4 j 40
5
0,25 10 5 5
1 ,25 10
0,6 10 1 ,25
0,155 0,03 0,155 0,31 0,155
0,062 0,375 0,032 0,125 0,062
C. albicans
MIC en iig/ml
Composé n°6 {*Terbinafin seuls
Composé n°6 | Terbinaf in en combinaison
FIC
H. H,
H B=
B.
12 29 42
40 40 40 40 40
100
6,25 100 6,25 12,5
2,5 10 2,5 5 5
6,25
0,125
1,55
0,5
6,25
0,125
0,75
0,25
0,55
0,25
Les inhibiteurs de la biosynthèse des stérols qui conviennent pour la combinaison avec les composés de formule
I sont par exemple les azoles ayant une activité antifongique systémique, du type du Miconazol, par exemple le Ketoconazol, 1'Itraconazol et le Fluconazol, et les allylamines ayant une activité antifongique systémique, du type du Naftifin, par exemple le Maftifin et le Terbinafin.
Les composés de formule I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharma-
-21-
ceutique peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiques pour l'administration entérale, parentérale ou topique. Ils peuvent être administrés par exemple par voie perorale, 5 par exemple sous la forme de comprimés, de comprimés revêtus, de dragées, de capsules de gélatine dure ou molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions, par voie rectale, par exemple sous la forme de suppositoires, par voie parentérale, par exemple sous la forme de solutions 10 pour injections ou de solutions pour perfusions, ou en application topique, par exemple sous la forme de pommades, de crèmes ou d'huiles.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées par des modes opératoires courants pour tous les spé-15 cialistes, à savoir en mettant sous une forme d'administration galénique les composés de formule,1 et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, éventuellement en combinaison avec d'autres substances possédant une activité thérapeutique, 20 par exemple les inhibiteurs de la biosynthèse des stérols dont il a été question ci-dessus, conjointement avec des véhicules solides ou liquides non toxiques, inertes, convenant à l'administration thérapeutique, et le cas échéant avec des produits auxiliaires pharmaceutiques,usuels. 25 Les véhicules qui conviennent sont de nature minérale ou organique. Ainsi, pour les comprimés, les comprimés revêtus, les dragées et les capsules de gélatine dure, on peut utiliser par exemple en tant que véhicules, le lactose, l'amidon de maïs ou ses dérivés, le talc, l'acide 30 stéarique ou ses sels. Les véhicules qui conviennent pour les capsules de gélatine molle sont par exemple des huiles végétales, des cires, des matières grasses et des polyols semi-solides et liquides (selon la nature physique de la substance active, on peut même dans ce cas supprimer tout 35 véhicule). Pour la préparation des solutions et sirops,
1
-22-
les véhicules qui conviennent sont par exemple l'eau, des polyols, le saccharose, le sucre inverti et le glucose. Les véhicules qui conviennent pour les solutions pour injections sont par exemple l'eau, des alcools, des polyols, le glycérol et des huiles végétales. Pour les suppositoires, on peut utiliser par exemple des huiles naturelles ou hydrogénées, des cires, des matières grasses et des polyols semi-liquides ou liquides. Les véhicules qui conviennent pour les compositions pour application topique sont des glycérides naturels, semi-synthétiques ou synthétiques, des huiles hydrogénées, des cires liquides, des huiles de paraffine, des alcools gras liquides, des stérols, des polyéthylène-glycols et des dérivés de la cellulose.
Les produits auxiliaires pharmaceutiques qu'on peut utiliser sont les stabilisants, conservateurs, agents mouillants et émulsionnants usuels, des produits améliorant la consistance, le goût, des sels modifiant la pression osmotique, des substances tampons, des agents solubilisants, des colorants, des produits de revêtement et des antioxydants.
Le dosage des composés de formule I peut varier dans des limites étendues, tenu compte de la nature des mycètes pathogènes qu'on combat, de l'âge et de l'état individuel du patient et du mode d'administration et il doit naturellement être adapté dans chaque cas particulier aux circonstances individuelles. Pour le traitement et la prévention des infections topiques et systémiques par des mycètes pathogènes, et pour un patient adulte, dans le cas de la monothérapie, la posologie quotidienne peut aller d'environ 0,01 à 4 g, plus spécialement d'environ 0,05 à 2 g.
Selon le dosage, il peut être judicieux de répartir la posologie quotidienne en plusieurs unités de dosage.
Dans le cas d'une thérapie combinée, la posologie quotidienne va d'environ 0,01 à 2 g, plus spécialement d'envi
-23-
ron 0,02 à 1 g d'un composé de formule I avec environ 0,02 à 0,2 g d'un inhibiteur de la biosynthèse des stérols .
Les monocompositions pharmaceutiques contiennent avantageusement d'environ 10 à 1000 mg, de préférence 50 à 500 mg d'un composé de formule I. Les compositions combinées contiennent avantageusement d'environ 10 à 500 mg, de préférence de 20 à 250 mg d'un composé de formule I et d'environ 50 à 100 mg d'un inhibiteur de la biosynthèse des stérols.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention plus en détails sans toutefois limiter son cadre. Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius.
EXEMPLE 1
a) A un mélange de 2,5 g de N,N-diméthyl-6-amino-1-hexanol (Bull. Soc. Chim. France 1975, 2315), 3,4 g de 4-hydroxybenzophénone (Beilstein 8 (III), 1263), 4,5 g de triphénylphosphine et 140 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute lentement, à 20°, une solution de 2,7 ml d'azodi-carboxylate de diéthyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne. On agite pendant encore 1 heure à température ambiante après la fin de l'addition. On évapore le mélange de réaction à 1'évaporateur rotatif et on chromatographie le résidu sur 400 g d'alumine neutre (stade d'activité III) avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 7 : '3. L'huile jaunâtre ainsi obtenue est redissoute dans 25 ml d'éther; on ajoute 25 ml d'une solution de chlorure d'hydrogène
à 10 % dans l'éther. On essore les cristaux incolores qui ont précipité, on les lave à l'éther et on recristallisè dans l'acétone. On obtient 1,93 g (31 %) de chlorhydrate de la 4-[[(6-diméthylamino)-hexyl] -oxy]-benzophénone fondant à 121°.
On obtient de manière analogue :
b) A partir du N,N-diméthyl-6-amino-1-hexanol et de la 4'-hydroxychalcone (Planta Med. 53, 110 (1987)), la
-24-
(E)-4'-[[6-(diméthylamino)-hexyl]-oxy]-3-phénylacrylo-phénone à l'état de substance solide incolore fondant à 43-46° (rendement 27 %);
c) à partir du N,N-diméthyl-6-amino-1-hexanol et de la 4'-hydroxy-3-phénylpropiophénone, la 4'-[[6-(diméthyl amino)-hexyl]-oxy]-3-phénylpropiophénone à l'état de substance solide légèrement jaunâtre fondant à 27-28° (rendement 47 %);
d) à partir du N,N-diméthyl-6-amino-1-hexanol et de la 4-fluoro-41-hydroxybenzophénone (demandes de brevets européens publiées sous n° 167 240 et 128 692) la 4—[ [6 — (diméthylamino)-hexyl]-oxy]-4'-fluorobenzophénone à l'état de substance solide incolore fondant à 37-38° (rende ment 52 %);
e) à partir du N,N-diméthyl-6-amino-1-hexanol et de la 2-(4-hydroxyphényl)-acétophénone (Indian J. Pharmacol 31 , 49 (1969)), la 2-[ 4-[ [ 6- (diméthylamino) -hexyl] -oxy] -phényl]-acétophénone fondant à 53-54° (rendement 3 0 %);
f) à partir du 6-(diéthylamino)-1-hexanol (J. Chem. Soc. 1942, 428) et de la 4-hydroxybenzophénone, la 4'-
[[6-(diéthylamino)-hexyl]-oxy]-benzophénone à l'état d'huile jaunâtre (rendement 30 %). Spectre de masse : pics entre autres à m/e 353 (M+, 2 %), 338 (2,7 %), 199 (3 %) et 86 (100 %) ;
g) à partir du 6-(diéthylamino)-1-hexanol et de la 31-hydroxychalcone (Berichte 3_2, 1924 (1899)), la (E)-3' [[ 6-(diméthylamino)-hexyl]-oxy]-3-phénylacrylophénone à l'état d'huile jaune (rendement 38 %).
Spectre de masse : pics entre autres à m/e 351 (M+, 8 %), 131 (4 %) , 103 (5 %) et 58 (100 %) ;
h) à partir du 1-oxo-3-phényl-1-[4-hydroxyphényl]-propane (Chem. Zentralblatt II, 1949 (1927)) et du 6-
(diméthylamino)-1 -hexanol, la 3'-[ [6-(diméthylamino)-hexyl]-oxy]-3-phénylpropiophénone à l'état d'huile jaunâtre (rendement 42 %).
-25-
Spectre de masse : pics entre autres à m/e 353 (M+, 0,8 %), 128 (5,7 %), 105 (1,8 %) et 58 (100 %);
i) à partir de la 4-hydroxy-2-phénylacétophénone (J« Org. Chem. 4j3, 1596 (1980)) et du N,N-diméthyl-6-amino-1-hexanol, la 4-[(6-diméthylamino)-hexyl)-oxy]-2-phényl-acétophénone à l'état de substance solide incolore fondant à 69-71° (rendement 25 %);
j) à partir de la 3-hydroxybenzophénone (Beilstein 8 (III), 1262) et du N,N-diméthyl-6-amino-1-hexanol, la 3-[[6-(diméthylamino)-hexyl]-oxy]-benzophénone à l'état d'huile jaunâtre (rendement 73 %). Spectre de masse :
pics entre autres à m/e 325 (M+, 3 %), 128 (6 %), 105 (6 %) et 58 (100 %).
EXEMPLE 2
a) A une solution de 34,5 g de 1,5-dibromopentane, 9,9 g de 4-hydroxybenzophénone et 1,6 g de bromure de tétrabutylammonium dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 100 ml de lessive de soude à 10 %. On agite le mélange hétérogène à température ambiante pendant la nuit. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 7:3, donne 13,47 g (78 %) de 4-[(5-bromopentyl)-oxy]-benzophé-none à l'état d'huile incolore.
On chauffe à 90° au tube scellé pendant 1,5 heure une solution de 3,0 g de 4-[(5-bromopentyl)-oxy]-benzophénone dans 30 ml d'éthanol avec 16 ml d'une solution de dimé-thylamine à 33 % dans l'éthanol. Après refroidissement, on coule le mélange dans l'eau et on extrait à trois reprises par l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, on évapore et on chromatographie le résidu sur alumine neutre (stade d'activité III) avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 7 : 3. On obtient 2,69 g (97 %) de 4-[(5-(diméthylamino)-pentyl)-oxy]-benzophénone à l'état d'huile incolore.
-26-
RMN-1H (CDC13) : 1,6-2,0 (m,6H); 2,23 (s,6H); 2,30 (t, J=7Hz,2H); 4,05 (t,J=7Hz,2H); 6,95 (d,J=9Hz,2H); 7,3-7,9 (m,4H); 7,83 (d,J=9Hz,2H) ppm.
On obtient de manière analogue :
5 b) A partir du 1,8-dibromooctane et de la 4-hydroxy-
benzophénone, la 4-[(8-bromo-octyl)-oxy]-benzophénone à l'état de cristaux incolores fondant à 59-61° (rendement 81 %) et à partir de cette dernière, avec la diméthyl-amine, la 4-[(8-(diméthylamino)-octyl)-oxy]-benzophénone 10 à l'état d'huile jaunâtre (rendement 42 %).
RMN-1H (CDC13) : 1,3-1,6 (m,10H); 1,80 (qui,J=7Hz,2H); 2,22 (s,6H); 2,25 (t,J=7Hz,2H); 4,03 (t,J=7Hz,2H); 6,94 (d,J=9Hz,2H); 7,4-7,65 (m,3H); 7,7-7,9 (m,4H) ppm;
c) A partir du 1,6§dibromohexane et de la 4-hydroxy-15 benzophénone, la 4-[(6-bromohexyl)-oxy]-benzophénone à
l'état de cristaux incolores fondant à 47-49° (rendement 77 %) et à partir de cette dernière, avec la pyrrolidine, la 4-[(6-(pyrrolidino)-hexyl)-oxy]-benzophénone à l'état d'huile incolore (rendement 33 %).
20 RMN-1H (CDC13) : 1,3-2,0 (m,12H); 2,3-2,65 (m,6H); 4,05 (t,J=7Hz,2H); 6,97 (d,J=9Hz,2H); 7,45-8,0 (m,7H) ppm;
d) A partir du 1,4-dibromobutane et de la 4-hydroxy-benzophénone, la 4-[(4-bromobutyl)-oxy]-benzophénone (rendement 86 %) et à partir de cette dernière, a,vec la dimé-
25 thylamine, la 4-[[4-(diméthylamino)-butyl]-oxy]-benzophénone à l'état d'huile jaunâtre (rendement 80 %).
Spectre de masse : pics entre autres à m/e 297 (M+, 0,5 %) , 192 (0,5 %), 152 (2,5 %) , 105 (3,5 %) et 58 (100 %)•;
e) A partir du 1,6-dibromohexane et de la 4-hydroxy-30 benzophénone, la 4-[(6-bromohexyl)-oxy]-benzophénone (rendement 66 %) et à partir de cette dernière, avec la N,N-dipropylamine, la 4-[[6-(dipropylamino)-hexyl]-oxy]-benzo-phénone à l'état d'huile jaunâtre (rendement 94 %).
Spectre de masse : pics entre autres à m/e 381 (M+, 35 3 %), 352 (60 %) et 114 (100 %);
-27-
f) à partir de la 4-[(6-bromohexyl)-oxy]-benzophénone et de la triméthylène-imine, la 4-[(6-(azétidinyl)-hexyl)-oxy]-benzophénone à l'état d'huile jaunâtre (rendement 5 %) ;
5 Spectre de masse : pics entre autres à m/e 337 (M+,
1 %) , 140 (19 %) et 70 (100 %) .
g) à partir du 1,7-dibromoheptane et de la 4-hydroxy-benzophénone, la 4-[(7-bromoheptyl)-oxy]-benzophénone (rendement 82 %) et à partir de cette dernière, avec la
10 diméthylamine, la 4-[ [ 7- (diméthylamino) -heptyll -oxy] -
benzophénone à l'état d'huile jaunâtre (rendement 90 %) .
Spectre de masse : pics entre autres à m/e 339 (M+, 3 %) , 121 (2 %), 105 (3 %) et 58 (100 %) ;
h) à partir du 1,9-dibromo-nonane et de la 4-hydroxy-
15 benzophénone, la 4-[ (9-bromononyl)-oxy]-benzophénone (rendement 74 %) et à partir de cette dernière, avec la diméthylamine, la 4-[[9-(diméthylamino)-nonyl]-oxy]-benzophénone à l'état de substance solide incolore fondant à 44-45° (rendement 77 %) ;
20 i) à partir du 1,10-dibromodécane et de la 4-hydroxy-
benzophénone, la 4-[(10-bromodécyl)-oxy]-benzophénone (rendement 75 %) et à partir de cette dernière, avec la diméthylamine, la 4-[[10-(diméthylamino)-décyl]-oxy]-benzophénone fondant.à 33-35° (rendement 90 %);
25 j) à partir de la 4-[ (6-bromohexyl)-oxy] -benzophénone et de la méthylamine, la 4-[[6-(méthylamino)-hexyl]-oxy]-benzophénone. Le traitement par le chlorure d'hydrogène dans l'éther donne le chlorhydrate correspondant avec un rendement de 13 %; il fond à 155-157°.
30 k) à partir de la 4-[(6-bromohexyl)-oxy]-benzophénone et de la N-allyl-méthylamine, la 4-[[ 6-(allylméthylamino)-hexyl]-oxy]-benzophénone à l'état d'huile jaunâtre (rendement 55 %) .
Spectre de masse : pics entre autres à m/e 351 (M+,
35 5 %), 84 (100 %);
-28-
1) à partir du 1,6-dibromohexane et de la 4-hydroxy-2-phénylacétophénone, la 4- [(6-bromohexyl)-oxy]-2-phényl-acétophénone à l'état de substance solide jaunâtre fondant à 75-78° (rendement 71 %) et à partir de cette dernière, avec la N-allyl-méthylamine, la 4-[ [ 6-(allylméthylamino) -hexyl]-oxy]-2-phénylacétophénone à l'état d'huile jaunâtre (rendement 48 %).
Spectre de masse : pics entre autres à m/e 365 (M+, 4 %), 274 (4 %), 84 (100 %);
m) à partir de la 4-fluoro-4'-hydroxybenzophénone (demandes de brevets européens publiées sous n° 167 240 et 128 692) et du 1,6-dibromohexane,la 4-[(6-bromohexyl)-oxy]-4'-fluorobenzophénone à l'état de cristaux incolores fondant à 79° (rendement 57 %) et à partir de cette dernière, avec la N-allyl-méthylamine, la 4-[[6-(allylméthylamino) -hexyl] -oxy] -4 ' -f luorobenzophénone qu'on convertit en chlorhydrate (rendement 74 %) fondant à 84°.
n) A partir du trans-1,4-dibromo-butène et de la 4-hydroxybenzophénone, la 4-[(4-bromo-2-butényl)-oxy]-benzophénone à l'état de substance solide incolore fondant à 100° (rendement 45 %), et à partir de cette dernière, avec la diméthylamine, la trans-4[[4-(diméthylamino)-2-butényl]-oxy]-benzophénone à l'état de substance solide incolore fondant à 48-50° (rendement 69 %);
o) à partir de la 4-[(4-bromo-2-butényl)-oxy]-benzophénone et de la N-allylméthylamine, la trans-4-[ [4-(allylméthylamino)-2-butényl]-oxy]-benzophénone qu'on convertit en chlorhydrate (rendement 88 %) fondant à 90-91°. EXEMPLE 3
a) A un mélange de 2,17 g de 6-diéthylamino-1-hexanol (J. Chem. Soc. 1942, 428), 1,52 g de 4-hydroxybenzaldéhyde et 3,3 g de triphénylphosphine dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute lentement à 20° une solution de 1,97 g d'azodicarboxylate de diéthyle. Après l'addition, on agite pendant^fencore 5 heures à température ambiante. On
-29-
concentre ensuite le mélange de réaction à 1'évaporateur rotatif. On chromatographie le résidu sur 400 g d'alumine neutre (stade d'activité III) avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 7 : 3. On obtient 2,22 g (64 %) de 4 — [[6 — (diéthylamino)-hexyl ]-oxyj -benzaldéhyde à l'état d'huile jaunâtre.
b) On ajoute goutte à goutte à 0°, en atmosphère d'argon, une solution de cet aldéhyde dans 20 ml d'éther
à une solution de bromure de phénéthylmagnésium (obtenue à partir de 1,47 g de bromure de phénéthyle et 143 mg de magnésium dans 20 ml d'éther). On agite le mélange de réaction à température ambiante pendant trois heures, on coule sur 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait à trois reprises par 100 ml à chaque fois de dichlorométhane. On sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium et on concentre. Le 1-[4-[[6-(diéthylamino)-hexyl] -oxy] -phényl]-3-phénylpropanol brut est utilisé tel quel, sans purification, dans l'opération suivante.
c) A une solution de 0,8 ml de chlorure d'oxalyle dans 3 0 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, à -60° en 5 minutes, une solution de 1,58 ml de diméthylsulfoxyde dans 10 ml de chlorure de méthylène.
Après deux minutes d'agitation, on ajoute, à 60°, une solution du 1-[ 4- [ [6-(diéthylamino)-hexyl ]-oxy ]-phény]] -3-phénylpropanol brut dans 20 ml de chlorure de méthylène, en 10 minutes. Quinze minutes plus tard, on ajoute 7,5 ml de triéthylamine à -60° et on laisse le mélange revenir à température ambiante. Après 1 heure à température ambiante, on ajoute 100 ml d'eau, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse à deux reprises avec 100 ml de chlorure de méthylène à chaque fois. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de magnésium et on évapore. La chromatographie du résidu sur 24 0 g de gel de silice avec un mélange hydroxyde d'ammonium/méthanol/chlo-
-30-
rure de méthylène, 1 : 10 : 90, donne 1,76 g (37 %) de 4 1 -[[6- (diéthylamino) -hexyl] -oxy] -3-phénylpropiophénone à l'état d'huile de couleur jaune qui cristallise au repos et fond alors à 83-84°.
5 On obtient de manière analogue :
d) à partir du 3-[ [ 6-(diéthylamino) -hexyl ]-oxy] -benzaldéhyde (préparé à partir du 3-hydroxybenzaldéhyde et du 6-(diéthylamino)-1-hexanol) et du bromure de phéné-thylmagnésium, en oxydant ensuite le produit de condensa-10 tion par le chlorure d'oxalyle/diméthylsulfoxyde, la 3'-[[6-(diéthylamino)-hexyl] -oxy]-3-phénylpropiophénone à l'état d'huile de couleur jaune (rendement 38 %).
Spectre de masse : pics entre autres à m/e 381 (M+, 1 %), 366 (4 %), 290 (0,8 %) et 86 (100 %); 15 e) à partir du 3-[[ 6-(diéthylamino)-hexyl]-oxy] -
benzaldéhyde et du phénylacétylure de lithium, l'alcool 3- [ [6-(diéthylamino)-hexyl]-oxy]-alpha-(phényléthynyl)-benzylique, et à partir de ce dernier, la 3'-Jô-(diéthylamino) -hexyl]-oxy]-3-phénylpropiolophénone (rendement 20 85 %).
Spectre de masse : pics entre autres à m/e 377 (M+,
1.5 %), 362 (2 %), 318 (3,8 %) , 129 (4 %) et 86 (1 00 %) . EXEMPLE 4
a) A une solution de 5,52 g de pentafluorobenzène 25 dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte, à -78°, en atmosphère d'argon, 20,75 ml d'une solution
1.6 M de n-butyl-lithium dans l'hexane. On agite le mélange de réaction pendant 30 minutes à -78°. A la même température, on ajoute goutte à goutte une solution de
30 4,47 g d'aldéhyde anisique dans 25 ml de tétrahydrofuranne. Après 1 heure à -78°, on laisse le mélange revenir à température ambiante et on agite pendant encore 1 heure. On coule le mélange de réaction dans 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait à trois re-35 prises par 100 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois. On
Q
I
-31-
lave les phases organiques avec 100 ml de saumure saturée et on sèche sur sulfate de magnésium. L1évaporation donne 10 g de 2,3,4,5,6-pentafluorophényl-4'-méthoxyphényl-carbinol brut.
5 b) On ajoute goutte à goutte, à -78° en atmosphère d'argon, en 15 minutes, une solution de ce carbinol brut dans 60 ml de chlorure de méthylène à une solution de 3,3 ml de chlorure d'oxalyle et 5,6 ml de diméthylsulfoxyde dans 130 ml de chlorure de méthylène. On agite pen-10 dant 15 minutes à -78°. On ajoute ensuite goutte à goutte, en 15 minutes à la même température, 27,6 ml de triéthyl-amine. On laisse le mélange revenir à température ambiante. / On ajoute 500 ml d'eau. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse à deux reprises avec 200 ml de 15 chlorure de méthylène à chaque fois. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de magnésium et on concentre à 1'évaporateur rotatif. On chromatographie le résidu sur 920 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène. On obtient 7,82 g (78 %) de 2,3,4,5,6-pentafluoro-20 4'-méthoxybenzophénone à l'état d'huile incolore.
c) On ajoute goutte à goutte, à -7° en atmosphère d'argon, une solution de 5,6 g de 2,3,4,5,6-pentafluoro-4'-méthoxybenzophénone dans 6 ml de chlorure d'éthylène à une solution de 23,23 g de tribromure de bore dans 25 100 ml de chlorure d'éthylène. On laisse le mélange de réaction revenir à température ambiante et on agite pendant 5 heures à cette température. On coule le mélange de réaction dans 200 ml d'eau glacée et on extrait à trois reprises par 150 ml de chlorure de méthylène à chaque fois. 30 On lave les extraits combinés avec 200 ml d'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on chromatographie le résidu sur 900 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène. On obtient 3,87 g (72 %) de 2,3,4,5,6-pentafluoro-4'-hydroxybenzophénone 35 fondant à 138-140°.
1
-32-
d) En opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de la 2,3,4,5/6-pentafluoro-4'-hydroxybenzophénone et du 6-(diméthylamino)-1-hexanol, on obtient la 4'-[[6-(diméthylamino) -hexyl]-oxy ]-2,3,4,5,6-pentafluorobenzophénone à l'état d'huile incolore (rendement 37 %).
RMN-1H (CDC13) : 1,3-1,9 (m,8H); 2,26 (s,6H); 2,1-2,3 (m,2H); 4,06 (t,J=7Hz,2H); 6,96 (d,J=9Hz,2H); 7,84 (d, J=9Hz,2H) ppm.
EXEMPLE 5
a) En opérant comme décrit dans l'exemple 3b) à partir du 4 - [[.6-(diéthylamino)-hexyl]-oxy]-benzaldéhyde et du phénylacétylène/butyl-lithium, on obtient le 4 '-[[ 6-
(diéthylamino)-hexyl] -oxy]-phényl-phénvléthynyl-carbinol brut (rendement 50 %).
b) A une solution de 1,58 g de 4'-[ [6-(diéthylamino) hexyl]-oxy]-phényl-phényléthynyl-carbinol dans 6 0 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 2,07 g de bioxyde de manganèse activé. Vingt heures plus tard, on filtre le mélange de réaction sur kieselguhr. Après évaporation du filtrat, on chromatographie le résidu sur 100 g d'alumine neutre (stade d'activité III) avec un mélange hexane/acé-tate d'éthyle, 2 : 1 . On obtient 1,34 g (50 %) de 4'-[[6-(diéthylamino)-hexyl]-oxy]-3-phénylpropiolophénone à l'état d'huile incolore.
Spectre de masse : pics entre autres à m/e 377 (M+, 5 %) , 362 (4,8 %), 194 (3 %) et 86 (1 00 %) .
EXEMPLE 6
a) On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 12 heu res une solution de 24 g de 2-méthylanisole, 35 g de N-bromosuccinimide et 1,24 g de peroxyde de dibenzoyle dans 150 ml de tétrachlorure de carbone. Après refroidissement, on filtre la solution et on évapore le filtrat. On recristallise le résidu dans l'hexane. On obtient 18,6 g (47 %) de 4-bromo-2-méthyl-anisole à l'état de substance solide incolore fondant à 66-68°.
-33-
b) A partir de 10 g de 4-bromo-2-méthylanisole et 1,21 g de copeaux de magnésium dans 30 ml de tétrahydrofuranne, on prépare le réactif de Grignard correspondant qu'on ajoute goutte à goutte à une solution refroidie au
5 préalable à -72° de 7 g de chlorure de benzoyle dans 8 0 ml de tétrahydrofuranne. Pendant cette opération, on maintient la température au-dessous de -65°. Après l'addition, on agite pendant encore 1/2 heure à 20° et on hydrolyse par 400 ml d'eau glacée. On acidifie la solution par l'a-10 cide chlorhydrique dilué, on extrait par l'éther, on sèche la phase organique et on la concentre. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 7:3, donne 6,17 g (55 %) de 4-méthoxy-3-méthyl-benzophénone à l'état d'huile jaunâtre. 15 RMN-1H (CDC13) : 2,26 (s,3H); 3,90 (s,3H); 6,8-8,0
(m,8H) ppm.
c) On chauffe au reflux à l'ébullition pendant 3 heures un mélange de 6,17 g de 4-méthoxy-3-méthyl-benzophé-none, 65 ml d'acide acétique glacial et 103 ml d'une solu-
20 tion d'acide bromhydrique à 6 2 %. On concentre la solution de couleur sombre, on extrait par l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique et la concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/ acétate d'éthyle, 7 : 3. On obtient 2,90 g (50 %) de 3-25 méthyl-4-hydroxy-benzophénone à l'état de substance solide jaunâtre fondant à 170-173°.
d) En opérant comme décrit dans l'exemple 2, à partir du 1,6-dibromohexane et de la 3-méthyl-4-hydroxybenzophé-none, on obtient la 4-[(6-bromohexyl)-oxy]-3-méthyl-
30 benzophénone à l'état d'huile jaunâtre [rendement 79 %;
RMN-1H (CDC13) : 1,45-2,15 (m, 8H); 2,25 (s,3H); 3,43 (t, J=7 Hz,2H); 4,07 (t,J=7Hz,2H); 6,8-8,0 (m,8H) ppm] et à partir de cette dernière, avec la diméthylamine, la 4-[[6-(diméthylamino)-hexyl]-oxy]-3-méthylbenzophénone qu'on 35 convertit en chlorhydrate (rendement 61 %) fondant à 16 2-
C
-34-
163°.
EXEMPLE 7
En opérant comme décrit dans l'exemple 2, à partir de la 4-[(6-bromohexyl)-oxy] -3-méthyl-benzophénone et de la N-allylméthylamine, on obtient la 4-[[6-(allylméthylamino) -hexyl] -oxy]-3-méthyl-benzophénone qu'on convertit en chlorhydrate fondant à 112-113° (rendement 49 %) .
EXEMPLE 8
a) A partir du réactif de Grignard du 2-bromo-m-xylène et du chlorure de 4-méthoxybenzoyle, on obtient comme décrit dans l'exemple 6b) la 4-méthoxy-2',3'-diméthylbenzophénone à l'état d'huile jaunâtre avec un rendement de 47 %.
RMN-1H (CDC13) : 2,15 (s,6H); 3,85 (s,3H); 6,8-7,95 (m,7H) ppm.
b) En opérant comme décrit dans l'exemple 6c) à partir de ce dernier composé, on obtient la 4-hydroxy-2',3'-diméthylbenzophénone à l'état de cristaux jaunâtres fondant à 155-158° avec un rendement de 72 %.
c) A partir de ce dernier composé et en opérant comme décrit dans l'exemple 2, avec le 1,6-dibromohexane, on obtient la 4-[(6-bromohexyl)-oxy]-2',3'-diméthyl-benzo-phénone à l'état d'huile jaunâtre [rendement 78 %;
RMN-1H (CDC13) : 1,35-2,0 (m,8H); 2,11 (s,6H); 3,43 (t, J=7Hz,2H); 4,03 (t,J=7Hz,2H); 6,8-7,9 (m,7H) ppm] et à partir de cette dernière, avec la diméthylamine, la 4-[[6-(diméthylamino)-hexyl] -oxy] -2',31-diméthyl-benzophé-none qu'on convertit en chlorhydrate fondant à 117-120° avec un rendement de 81 %.
EXEMPLE 9
A partir de la 4-[ (6-bromohexyl)-oxy]-2',3'"diméthylbenzophénone et de la N-allylméthylamine, on obtient comme décrit dans l'exemple 2 la. 4-[[ 6-(allylméthylamino)-hexyl]-oxy] -2',3'-diméthyl-benzophénone à l'état d'huile
-35-
jaunâtre avec un rendement de 82 %.
Spectre de masse : pics entre autres à m/e 379 (M+, 4 %), 350 (6 %), 84 (100 %) .
EXEMPLE 10
5 a) A partir du réactif de Grignard du 4-bromoanisole et du chlorure de 2,4-dichlorobenzoyle, on obtient comme décrit dans l'exemple 6b) la 2,4-dichloro-4'-méthoxybenzophénone à l'état d'huile jaune avec un rendement de 76 %. RMN-1H (CDC13) : 3,56 (s,3H); 6,9-8,0 (m,7H). 10 b) En opérant comme décrit dans l'exemple 6c), à
partir de cette dernière, on obtient la 4-hydroxy-2',4'-dichlorobenzophénone à l'état de cristaux jaunâtres fondant à 140° avec un rendement de 63 %.
c) En opérant comme décrit dans l'exemple 2, à par-15 tir de cette dernière, et avec le 1,6-dibromohexane, on obtient la 4-[(6-bromohexyl)-oxy]-2',4'-dichlorobenzophénone à l'état d'huile incolore rendement 86 %; spectre de masse : pics entre autres à m/e 430 (M+, 10 %), 266 (19 %), 173 (18 %), 121 (100 %) et à partir de cette 20 dernière, avec la N-allylméthylamine, la 4-[[(6-allylmé-
thylamino)-hexyl]-oxy]-2',4'-dichlorobenzophénone à 1'état d'huile jaunâtre, avec un rendement de 67 %.
Spectre de masse : pics entre autres à m/e 419 (M+, 2 %) , 173 (3 %) , 84 (100 %) .
25 EXEMPLE 11
A partir de la 4-hydroxy-2',4'-dichlorobenzophénone et du N,N-diméthyl-6-amino-1-hexanol on obtient comme décrit dans l'exemple 1, la 4-[[6-(diméthylamino)-hexyl]-oxy]-2',4'-dichlorobenzophénone à l'état d'huile incolore avec 30 un rendement de 31 %.
Spectre de masse : pics entre autres à m/e 393 (0,5 %), 173 (1,5 %) , 128 (5 %), 58 (100 %) .
EXEMPLE 12
A partir du réactif de Grignard du 4-bromoanisole et 35 du chlorure de 3,5-dichlorobenzoyle, on obtient comme dé
-36-
crit dans l'exemple 6b) la 3,5-dichloro-4'-méthoxybenzophénone à l'état de substance solide incolore avec un rendement de 37 %.
RMN-1H (CDC13) : 3,92 (s,3H); 7,0-8,0 (m,7H) ppm.
5 En opérant comme décrit dans l'exemple 6c) on ob tient à partir de ce dernier composé la 4-hydroxy-3',5'-dichlorobenzophénone à l'état de cristaux brunâtres fondant à 183° avec un rendement de 91 %.
En opérant comme décrit dans l'exemple 2 à partir 10 de ce dernier composé et avec le 1,6-dibromohexane, on obtient la 4-[(6-bromohexyl)-oxy]-3',5'-dichlorobenzophénone à l'état de substance solide incolore fondant à 70°, avec un rendement de 49 %, et à partir de cette dernière, avec la diméthylamine, la 4-[ [ 6 -(diméthylamino)-hexyl]-oxy]-15 3',5'-dichlorobenzophénone qu'on convertit en son chlorhydrate fondant à 148-149° avdc un rendement de 66 %.
EXEMPLE 13
A partir de la 4-[(6-bromohexyl)-oxy]-3',51-dichlorobenzophénone et de la N-allylméthylamine, on obtient comme 20 décrit dans l'exemple 2, la 4-[[ 6-(allylméthylamino)-
hexyl]-oxy]-35'-dichlorobenzophénone qu'on convertit en son chlorhydrate fondant à 111-112° avec un rendement de 74 %.
EXEMPLE 14
25 A partir de la 4-hydroxy-2',4'-dichlorobenzophénone et du trans-1,4-dibromobutène on obtient comme décrit dans l'exemple 2, la 4-[(4-bromo-2-butényl)-oxy]-2',4'-dichlorobenzophénone à l'état de résine collante [rendement 73 %; spectre de masse : pics entre autres à m/e 400 (M+, 2 %), 30 319 (3 %), 266 (36 %) , 173 (54 %) , 133 (45 %) , 121 (70 %)] et à partir de cette dernière, avec la diméthylamine, la trans-4- [[4-(diméthylamino)-2-butényl]-oxy ]-2 ' ^'-dichlorobenzophénone qu'on convertit en son chlorhydrate fondant à 147° avec un. rendement de 82 %.
<
-37-
EXEMPLE 15
A partir de la 4-[(4-bromo-2-butényl)-oxy]-2',41-dichlorobenzophénone et de la N-allylméthylamine, on obtient comme décrit dans l'exemple 2, la trans-4-[[4-5 (allylméthylamino)-2-butényl]-oxy]-2'^'-dichlorobenzophénone qu'on convertit en son chlorhydrate fondant à 98° avec un rendement de 80 %.
EXEMPLE 16
a) On refroidit 150 ml de nitrobenzène au bain de
10 glace et on ajoute, par portions, 41 g de chlorure d'aluminium en maintenant la température au-dessous de 5°. On ajoute ensuite, goutte à goutte, une solution de 50 g de chlorure de 4-nitrobenzoyle dans 50 ml de nitrobenzène en veillant à ce que la température reste au-dessous de 15 5°. A la même température, on ajoute encore 27,8 g d'ani-sole. On agite ensuite pendant la nuit à 20°. On coule la solution dans un litre d'eau glacée, on extrait par le chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On distille le nitrobenzène sous 20 haut vide et on recristallise les cristaux jaunâtres obtenus en résidu dans le cyclohexane. On obtient 36,5 g (52 % de 4-méthoxy-4'-nitrobenzophénone à l'état de substance solide jaune fondant à 124°.
b) A partir de la 4-méthoxy-4'-nitrobenzophénone et 25 de l'acide bromhydrique, on obtient comme décrit en 6c),
la 4-hydroxy-4*-nitrobenzophénone à l'état de cristaux jaunes fondant à 196° avec un rendement de 75 %.
c) En opérant comme décrit dans l'exemple 2 à partir de la 4-hydroxy-4'-nitrobenzophénone et du 1,6-dibromo-
30 hexane, on obtient la 4-[(6-bromohexyl)-oxy] -4'-nitrobenzo phénone à l'état de substance solide jaune fondant à 61°
avec un rendement de 65 %; à partir de cette dernière,
avec la diméthylamine, on obtient la 4-[[6-(diméthylamino)
hexyl]-oxy]-4'-nitrobenzophénone qu'on convertit en son
35 chlorhydrate fondant à 101° avec un rendement de 80 %.
-38-
EXEMPLE 17
A partir de la 4-[(6-bromohexyl)-oxy]-4'-nitrobenzophénone et de la N-allyl-méthylamine, on obtient comme décrit dans l'exemple 2, la 4-[[ 6-(allylméthylamino) -hexyl]-oxy]-4'-nitrobenzophénone qu'on convertit en son chlorhydrate fondant à 79° avec un rendement de 85 %. EXEMPLE 18
A partir du 2-chloro-anisole et du chlorure de ben-zoyle, on obtient comme décrit dans l'exemple 16a) la 3-chloro-4-méthoxybenzophénone à l'état de substance solide incolore fondant à 87° avec un rendement de 72 %.
A partir de cette dernière, en opérant comme décrit dans l'exemple 6c), on obtient la 3-chloro-4-hydroxybenzo-phénone à l'état de substance solide jaunâtre fondant à 180° avec un rendement de 91 %.
A partir de cette dernière, en opérant comme décrit dans l'exemple 2, avec le 1,6-dibromohexane, on obtient la 4-[(6-bromohexyl)-oxy]-3-chlorobenzophénone à l'état de substance solide incolore fondant à 58° avec un rendement de 68 %, et à partir de cette dernière, avec la diméthylamine, la 4-[ [6-(diméthylamino)-hexyl] -oxy]-3-chlorobenzophénone qu'on convertit en son chlorhydrate fondant à 195° avec un rendement de 94 %.
EXEMPLE 19
A partir de la 4-[(6-bromohexyl)-oxy]-3-chlorobenzo-phénone et de la N-allylméthylamine, on obtient en opérant comme décrit dans l'exemple 2, la 4-[[6-(allylméthylamino) -hexyl] -oxy] -3-chlorobenzophénone qu'on convertit en son chlorhydrate fondant à 133° avec un rendement de 98 %. EXEMPLE 20
A partir du 2-chloroanisole et du chlorure de 2,4-dichlorobenzoyle, on obtient en opérant comme décrit dans l'exemple 16a) la 2',3,4'-trichloro-4-méthoxybenzophénone à l'état de cristaux jaunâtres fondant à 98° avec un rendement de 87 %.
-39-
A partir de cette dernière, en opérant comme décrit dans l'exemple 6c), on obtient la 2',3,4'-trichloro-4-hydroxy-benzophénone à l'état de cristaux jaunâtres fondant à 145° avec un rendement de 89 %.
5 A partir de cette dernière, en opérant comme décrit dans l'exemple 2 avec le 1,6-dibromohexane, on obtient la 4-[(6-bromohexyl)-oxy]-2',3,4'-trichloro-benzophénone à l'état d'huile jaunâtre avec un rendement de 21 %, et à partir de cette dernière, avec la diméthylamine, la 4-10 [[6-(diméthylamino)-hexyl]-oxy] -2 *,3,4'-trichloro-benzophénone qu'on convertit en son chlorhydrate fondant à 91° avec un rendement de 49 %.
EXEMPLE 21
A partir de la 4-[(6-bromohexyl)-oxy]-21,3,41-tri-15 chlorobenzophénone et de la N-allylméthylamine, on obtient en opérant comme décrit dans l'exemple 2 la 4-[[(6-allyl-méthylamino)-hexyl]-oxy]-2',3,4'-trichlorobenzophénone qu'-on convertit en son chlorhydrate fondant à 100° avec un rendement de 38 %.
20 EXEMPLE 22
En opérant comme décrit dans l'exemple 2, à partir de la 4-hydroxy-4'-nitrobenzophénone et du trans-1,4-dibromo-butène, on obtient la 4-[(4-bromo-2-butényl)-oxy]-4'-nitrobenzophénone à l'état de substance solide jaunâtre 25 avec un rendement de 71 % /spectre de masse : pics entre autres à m/e 375 (M+, 2 %), 296 (8 %), 243 (44 %), 150 (32 %) , 133 (62 %) , 121 (62 %)_7 et à partir de cette dernière, avec la diméthylamine, la trans-4-[[(diméthylamino) -2-butényl]-oxy]-4'-nitrobenzophénone qu'on conver-3 0 tit en son chlorhydrate fondant à 144° avec un rendement de 9 0 %.
EXEMPLE 23
A partir de la 4-[(4-bromo-2-butényl)-oxy]-4'-nitrobenzophénone et de la N-allylméthylamine, on obtient en 35 opérant comme décrit dans l'exemple 2, la trans-4-[[4-
1
-40-
(allylméthylamino)-2-butényl] -oxy] -4'-nitrobenzophénone qu'on convertit en son chlorhydrate fondant à 152° avec un rendement de 85 %.
EXEMPLE 24
A partir du chlorure de 4-bromobenzoyle et de l'ani-sole, on obtient en opérant comme décrit dans l'exemple 16a) la 4-bromo-4'-méthoxy-benzophénone à l'état de substance solide incolore avec un rendement de 65 %.
Spectre de masse : pics entre autres à m/e 29 0 (M+, 18 %), 135 (100 %).
A partir de cette dernière, en opérant comme décrit dans l'exemple 6c), on obtient la 4-bromo-4'-hydroxy-benzophénone à l'état de substance solide jaunâtre avec un rendement de 77 %.
Spectre de masse : pics entre autres à m/e 276 (M+, 18 %) , 121 (100 %) .
A partir de cette dernière, et en opérant comme décrit dans l'exemple 2, avec le trans-1,4-dibromobutène, on obtient la 4-[(4-bromo-2-butényl)-oxy]-4'-bromobenzo-phénone à l'état de cristaux incolores avec un rendement de 64 % [spectre de masse : pics entre autres à m/e 410 (M+, 4 %), 329 (11 %), 276 (32 %), 183 (34 %), 133 (50 %), 121 (100 %)] et à partir de cette dernière, avec la diméthylamine, la trans-4[[4-(diméthylamino)-2-butényl]-oxy]-41-bromobenzophénone qu'on convertit en son chlorhydrate fondant à 184-185° avec un rendement de 85 %.
EXEMPLE 25
A partir de la 4-[ (4-bromo-2-butényl)-] oxy]-4 '-bromobenzophénone et de la N-allylméthylamine, on obtient en opérant comme décrit dans l'exemple 2, la trans-4-[[4-(allylméthylamino)-2-butényl]-oxy]-4'-bromobenzophénone qu'on convertit en son chlorhydrate fondant à 116-117°
avec un rendement de 83 %.
EXEMPLE A
Le composé 4-[ (6-(diméthylamino—-hexyl) -oxy] -2-phényl-
-41-
acétophénone peut être utilisé de la manière suivante en tant que substance active pour la préparation de comprimés :
composants mg pour un comprimé
5 substance active 200
lactose pulvérisé 100
Povidone K 3 0 15
carboxyméthylamidon sodique 10
talc 3
10 stéarate de magnésium 2
poids du comprimé 330
On mélange énergiquement la substance active et le lactose en poudre. On humidifie ensuite ce mélange par une solution aqueuse du Povidone K30 et on malaxe, on met 15 la masse à l'état de granulés, on sèche et on tamise. On mélange les granulés avec les autres constituants et on met à la presse à l'état de comprimés à la dimension voulue .
1

Claims (1)

  1. -42-
    - REVENDICATIONS -1 - Utilisation des composés de formule générale
    1 2
    dans laquelle R et R représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alcényle inférieur ou forment
    3
    10 ensemble un groupe alkylène à chaîne droite en C2-C4, R représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle . inférieur, Q représente un groupe alkylène ou alcénylène contenant 4 à 11 atomes de carbone avec au moins 4 atomes de carbone entre les deux valences libres, et Y et Y' re-15 présentent chacun une liaison directe où un groupe -CH^-, -CH2CH2~, -CH=CH- ou -C=C-, le groupe R^R2N-Q-0- est relié en position 3 ou 4 du cycle A et le symbole R indique que le cycle est non substitué ou mono- ou poly-substitué par des halogènes, des groupes trifluorométhyle, cyano, 20 nitro, alkyle inférieur et/ou alcoxy inférieur,
    et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, éventuellement en combinaison avec des substances à activité antifongique qui inhibent la biosynthèse des stérols, pour la prépara-25 tion de produits possédant une activité antifongique.
    2 - Utilisation des composés de formule.générale
    1 2
    dans laquelle R et R représentent chacun l'hydrogène,
    un groupe alkyle inférieur ou alcényle inférieur ou for-
    35 ment ensemble un groupe alkylène à chaîne droite en C2-C4,
    -43-
    O
    R représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur, Q' représente un groupe alkylène en C5-C11 avec au moins 5 atomes de carbone entre les deux valences libres ou un groupe alcénylène en C4-C11 avec au moins 5 4 atomes de carbone entre les deux valences et Y et Y1
    représentent chacun une liaison directe ou un groupe -CH9-,
    1 2
    -CH2CH2-, -CH=CH- ou -C=C~, le groupe R R N-Q'-0- est relié en position 3 ou 4 du cycle A et le symbole R indique que le cycle est non substitué ou mono- ou poly-substitué 10 par des halogènes, des groupes trifluorométhyle, cyano, nitro, alkyle inférieur et/ou.alcoxy inférieur,
    et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, éventuellement en combinaison avec des substances à activité antifongique 15 inhibant la biosynthèse des stérols, pour la préparation de produits à activité antifongique.
    3 - Procédé de préparation des composés de formule générale
    20
    la
    1 2
    25 dans laquelle R et R représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alcényle inférieur ou forment ensemble un groupe alkylène à chaîne droite en C2-C4,
    3
    R représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur, Q' représente un groupe alkylène en C5-C11 30 avec au moins 5 atomes de carbone entre les deux valences libres ou un groupe alcénylène en C4-C11 avec au moins
    4 atomes de carbone entre les deux valences libres, et Y et Y' représentent chacun une liaison directe ou un groupe -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- ou -C=C-, le groupe R1R2N-Q'-0-35 est relié en position 3 ou 4 du cycle A et le symbole R
    1
    -44-
    indique que le cycle est non substitué ou mono- ou poly-
    substitué par des halogènes, des groupes trifluorométhyle,
    cyano, nitro, alkyle inférieur et/ou alcoxy inférieur,
    sous réserve que Y et Y1 ne peuvent représenter tous deux
    5 une liaison directe lorsque Q' représente un groupe alky-
    1 2
    lène à 5 atomes de carbone et que R et R représentent chacun un groupe alkyle inférieur à plus de deux atomes de carbone,
    et de leurs sels formés par addition avec des acides ac-10 ceptables pour l'usage pharmaceutique,
    caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule générale
    25
    15 v_„._n_£rAiT \ 'n il dans laquelle X représente un groupe éliminable et A, Q', Y, Y', :
    20 dessus,
    3
    Y, Y', R et R ont les significations indiquées ci-
    1 2
    avec une aminé de formule générale HNR R dans laquelle 1 2
    R et R ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien b) on oxyde un composé de formule générale '
    r\ y—choh—y^
    R3
    12 3
    30 dans laquelle A, R , R , R , Q', Y, Y' et R ont les significations indiquées ci-dessus,
    ou bien c) on fait réagir un composé de formule générale f
    -45-
    r1 \
    / r2
    N—Q ' —O
    y—coor '
    iv dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur et 12 3
    A, R , R , R , Q1 et Y ont les significations indiquées ci-dessus ,
    avec un composé de formule générale dans laquelle M représente -MgCl, -MgBr, -Mgl ou -Li et Y1 et R ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien d) on fait réagir un composé de formule générale r1
    \
    .n—q'—o r2
    y-cooh vi
    12 3
    dans laquelle A, R , R , R , Q' et Y ont les significations indiquées ci-dessus,
    à l'état de dérivé réactif, en présence d'un acide de Lewis, avec un composé de formule générale dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus, ou bien e) on fait réagir un composé de formule générale
    -46-
    12 3
    dans laquelle A, R , R , R , Q1 et Y ont les significations indiquées ci-dessus,
    en présence d'une base, avec un composé de formule générale dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus, ou bien f) on hydrogène un composé de formule générale
    12 3
    dans laquelle A, R , R , R , Q', Y et R ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien g) on fait réagir un composé de formule générale
    3
    dans laquelle A, R, R , Y et Y' ont les significations in diquées ci-dessus,
    en présence de la triphénylphosphine et d'un azodicarboxy
    -47-
    late de dialkyle inférieur, avec un composé de formule générale
    R1R2N-Q'-OH XI
    1 2
    5 dans laquelle R , R et Q1 ont les significations indiquées ci-dessus, et h) si on le désire, on convertit un composé obtenu,
    répondant à la formule la) en un sel par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.
    10 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en
    1 2
    ce que R et R représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou forment ensemble un groupe al-
    3
    kylène à chaîne droite en C2-C4, R représente l'hydrogène et Q' un groupe alkylène en C5-C11 avec au moins 5 atomes 15 de carbone entre les deux valences libres, et le symbole R indique que le cycle est non substitué ou substitué par des halogènes, des groupes trifluorométhyle, nitro, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur.
    5 - Procédé selon la revendication 3 ou 4, dans le-
    20 quel Q' représente un groupe alkylène non ramifié en C5-C7.
    6 - Procédé selon la revendication 3 ou 5, dans le-1 2
    quel R et R représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 ou alcényle en C3-C4 ou forment ensemble un groupe alkylène en C3-C4.
    25 7 - Procédé selon l'une des revendications 3 à 6,
    1 2
    dans lequel le groupe R R N-Q'-O- est relié en position 4 du cycle A.
    8 - Procédé selon l'une des revendications 3 à 7,
    dans lequel Y représente une liaison directe ou le groupe
    30 -CH2~.
    9 - Procédé selon la revendication 8, dans lequel Y représente une liaison directe.
    10 - Procédé selon l'une des revendications 3 à 9,
    dans lequel Y' représente une liaison directe ou un groupe 35 -CH2-/ -CH2CH2- ou -CH=CH-.
    1
    -48-
    11 - Procédé selon la revendication 10, dans lequel Y' représente une liaison directe ou le groupe -Cï^--
    12 - Procédé selon l'une des revendications 3 à 11, dans lequel le symbole R indique que le cycle est non substitué ou mono- ou di-substitué par des halogènes, des groupes nitro et/ou alkyle inférieur.
    13 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on prépare la 4-[(6-(diméthylamino)-hexyl)-oxy] -2-phénylacétophénone, la 4-[(6-(diméthylamino)-hexyl)-oxy]-benzophénone, la 4'-[(6-(diéthylamino)-hexyl)-oxy]-3-phénylpropiophénone la 4-[(6-(diméthylamino)-hexyl)-oxy]-3-phénylpropiophénone la 4'-[(6-(diméthylamino)-hexyl)-oxy]-3-phénylacrylophé-none,
    la 4-[(6-(diméthylamino)-hexyl)-oxy]-benzophénone,
    la 4-[(6-(diméthylamino)-hexyl)-oxy]-4'-fluorobenzophénone la 4-[(6-(1-azétidinyl)-hexyl)-oxy]-benzophénone,
    la 4- [(6-(1-pyrrolidinyl)-hexyl)-oxy]-benzophénone,
    la 4-{X6-(diméthylamino)-hexyl)-oxy]-phényl] -acétophénone,
    la 4-[(7-(diméthylamino)-heptyl)-oxy]-benzophénone ou la 4- [(5-(diméthylamino)-pentyl)-oxy]-benzophénone.
    14 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on prépare la 4- [[6-(allylméthylamino)-hexyl]-oxy]-2-phénylacétophéno ne,
    la 4- [[6-(allylméthylamino)-hexyl]-oxy]-4'-fluorobenzophénone,
    la trans-4- [[4-(allylméthylamino)-2-butényl]-oxy]-benzophénone ,
    la 4-[[ 6-(allylméthylamino)-hexyl]-oxy]-3-méthylbenzophé-none,
    la trans-4-[[4-(allylméthylamino)-2-butényl]-oxy]-2' , 4 ' -dichlorobenzophénone,
    la 4-{[ 6-(allylméthylamino)-hexyl ]-oxy ]-4 '-nitrobenzophénone ou
    -49-
    la 4-[[6-(allylméthylamino)-hexyl]-oxy]-3-chlorobenzo-phénone.
    15 - Procédé de préparation de médicaments, en particulier de produits à activité antifongique, caractérisé en ce que l'on met sous une forme de présentation galénique un composé de formule la) de la revendication 2 ou 3 ou un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique, et le cas échéant une autre substance à activité antifongique inhibant la biosynthèse des stérols, avec un véhicule inerte du point de vue thérapeutique.
    16 - Utilisation de composés de formule la) de la revendication 3 et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, éventuellement en combinaison avec d'autres substances à activité antifongique inhibant la biosynthèse des stérols,
    pour la préparation de produits à activité antifongique.
    17 - Les composés de formules II, III, IV, VI et VIII définies dans la revendication 3.
    contenant —— K©1
    mot alouté m'
    José CURAU
    ORIGINAL en P»9«*
    ...contenant Renvoi»
    «loirté mot ravé nu'
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