MC2264A1

MC2264A1 - Derives d'aminoacides

Info

Publication number: MC2264A1
Application number: MC912194A
Authority: MC
Inventors: Branca Quirico; Heitz Marie-Paule; Muller Marcel; Neidhart Werner; Stadler Heinz; Vieira Eric; Wostl Wolfgang
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1990-06-28
Filing date: 1991-06-25
Publication date: 1993-04-26
Also published as: KR920000762A; FI913179A0; IS3725A7; AU7927891A; FI913179A7; HUT61299A; BR9102730A; JPH04230380A; IL98576A0; YU111991A; AU642021B2; NZ238645A; IE912254A1; MX26375A; EP0464572A2; CA2044564A1; PT98123A; NO912537D0; ZA914808B; EP0464572A3

Description

-1-

La présente invention concerne des dérivés d'aminoacides. Elle concerne spécialement des dérivés d'aminoacides répondant à la formule générale dans laquelle l'un des symboles A et B représente un atome d'azote et l'autre le groupe -CH- ou bien les deux représentent des atomes d'azote, l'un des symboles X et Y 25 représente un atome d'azote et l'autre un groupe -CH- ou

1

bien les deux représentent des groupes -CH-/ R repré-

2

sente un groupe phényle, pyridyle ou thiényle, R repré-

3

sente un groupe alkyle ou arylalkyle, R représente l'hydrogène, un groupe alkyle, imidazole-2-ylméthyle, imida-30 zole-4-ylméthyle, pyridylméthyle, pyrazole-3-vlméthyle,

thiéno-2-ylméthyle, thiazole-4-ylméthyle, alkylthiométhyle, carbamoylméthyle, carbamoyléthyle ou benzyle, R^ représente un groupe cyclohexylméthyle, benzyle ou isobutyle et

5

R représente l'un des groupes

-2-

OH

I

—(CH)m-R6

5

(a) et (b)

g dans lesquels R représente un groupe cycloalkyle, alkyle, 10 alcényle ou arylalkyle, m est égal à 2 ou 3 et n à 3 ou 4,

à l'état de diastéréoisomères optiques purs, de mélanges de diastéréoisomères, de racémates diastéréoisomères ou de mélanges de racémates diastéréoisomères, et 15 les sels de ces composés qui sont acceptables pour l'usage pharmaceutique. '

Ces composés sont nouveaux et se distinguent par des propriétés pharmacodynamiques précieuses.

L'invention a pour objet les composés de formule 20 I et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique en tant que tels et pour l'utilisation en tant que substances actives thérapeutiques, la préparation de ces composés, des médicaments contenant ces composés et la préparation de ces médicaments, l'utilisation des composés 25 de formule I et de leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique pour le traitement et la prévention de maladies ou l'amélioration de la santé, et en particulier pour le traitement et la prévention de l'hypertension sanguine et de l'insuffisance cardiaque. 30 L'expression "alkyle", telle qu'elle est utili sée, seule ou dans un mot composé, dans la présente description, s'applique à des. radicaux hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou. rajnifiée en C 1-C 8, de préférence en C 1-C4, tels que méthyle,. éthyle, n-propyle, isopropyle, 35 n-bu'tyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle,

hexyle et analogues. L'expression "alcoxy" désigne des groupes éther alkylique, le qualificatif "alkylique" dérivant directement de la définition qu'on vient de donner , c'est-à-dire qu'il s'agit de groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy et analogues. L'expression "cycloalkyle" s' applique à des radicaux hydrocarbonés cycliques saturés en C 3-C 8, de préférence en C 3-C 6 tels que cyclopropyle, cyclobuty-le, cyclopentyle, cyclohexyle et analogues. L'expression "alcényle" s'applique à des radicaux hydrocarbonés insaturés à chaîne droite ou ramifiée en C 2-C 8, de préférence en C 2-C 4 tels que vinyle, allyle, 2-butényle, 3-buté-nyle et analogues. L'expression "alcanoyloxy" désigne le radical acide, relié par un atome d'oxygène, d'un acide alcanoïque à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 8, de préférence en C 1-C 4, tel que formyloxy, acétyloxy, propio-nyloxy, butyryloxy, valéryloxy, isovaléryloxy et analogues. L'expression "arylalkyle" s'applique à des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par des groupes aryle, l'expression "aryle" désignant un radical hydrocarboné aromatique mono- ou bi-cyclique en C 6-C 14 portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle, alcoxy, alcanoyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylcarbonylamino, hydroxy, les halogènes, les groupes trifluorométhyle ou nitro, par exemple phényle, alpha- ou bêta-naphtyle, indényle, anthryle ou phénanthryle et analogues. Comme exemples de groupes arylalkyle, on citera les groupes benzyle, diphénylméthvle, trityle, alpha-ou bêta-naphtylméthyle, 2-pKlényléthyle, 3-ph ényl-2-propyle, 4-phényl-3-butyle, 2-(alpha- ou bêta-naphtyl)-éthyle, 3-alpha-naphtyl-2-propyle, 4-alpha-naphtyl-3-butyle et analogues, dans lesquels' le. radical aromatique peut porter un ou-plusieurs des substituants énumérés ci-dessus.

L'expression "sels acceptables pour l'usage phar

maceutique" s'applique à des sels d'acides minéraux ou organiques tels que les acides chlorhydrique, bromhy-drique, nitrique, sulfurique, phosphorique, citrique, formique, maléique, acétique, succinique, tartrique, méthane-sulfonique, p-toluène-sulfonique et analogues. Ces sels peuvent être préparés par tout spécialiste sur la base des connaissances techniques antérieures et tenu compte de la nature du composé qu'on veut convertir en un sel.

Les composés de formule I contiennent au moins trois atomes de carbone asymétriques et sont donc à l'état de diastéréoisomères optiques purs, de mélanges de diastéréoisomères, dê racémates diastéréoisomères ou de mélanges de racémates diastéréoisomères. L'invention comprend toutes ces formes. Les mélanges de diastéréoisomères, les racémates diastéréoisomères et les mélanges de racémates diastéréoisomères peuvent être séparés par des techniques usuelles, par exemple la chromatographie sur colonne, la chromatographië sur couche mince, la chromatographie de liquide sous haute pression et les techniques analogues.

On apprécie plus particulièrement les composés de formule I dans laquelle A et B représentent chacun un atome d'azote, X représente de préférence un atome d'azote et Y un groupe -CH-. On apprécie également les com-

1

posés de formule I dans laquelle R représente un' groupe

2

pyridyle, spécialement 3-pyridyle. R représente de préférence un groupe alkyle ou phénylalkyle, plus spécialement propyle, isopropyle, isobutyle, 1-méthylpropyle ou benzyle. Les significations préférées pour R sont l'hydrogène, les groupes imidazole-2-ylméthyle, imidazole-4-ylméthyle ou pyridylméthyle, surtout imidazole-4-ylméthyle

4

et pyridyl-3-méthyle. Pour R , on préfère le groupe cyclo-

5

hexylméthyle. R représente de préférence le groupe (a).

g m est de préférence égal à 2 et R représente de préfé-

r i

-5-

rence un groupe cycloalkyle.

Il résulte de ce qui précède que les composés de formule I qui sont les plus appréciés sont ceux pour lesquels A, B et X. représentent chacun un atome d'azote,

1 2

5 Y un groupe -CH-/ R un groupe 3-pyridyle, R un groupe propyle, isopropyle, isobutyle, 1-méthylpropyle ou ben-

3

zyle, R un groupe imidazole-4-méthyle ou pyridyl-3-mé-

4 5

thyle, R le groupe cyclohexylméthyle et R le groupe

Ç.

(a) , m étant égal à 2 et. R représentant un groupe cy-10 cloalkyle.

Les composés de formule I qui sont les plus appréciés sont les suivants :

le (R ou S)-N£(1 S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] -8-propyl-«<, 6-bis (3-15 pyridyl)-s-triazolo[4,3-a] pyrazine-3-acétamide,

le (R ou S) -N- ["( 1 S, 2R,3S) -1 - (cyclohexylméthyl) -3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl3 -8-isopropyl-«.- (imidazole -4-ylméthyl) -6- (3-pyridyl) -s-triazolo["4 , 3-a] pyrazine-3-acétamide,

20 le (R ou S)-N- [( 1 S,2R,3S)-1 -(cyclohexylméthyl)-3-

cyclohexyl-2,3-dihydroxypropylJ (imidazole-4-ylméthyl) -8-isobutyl-6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-âjpyrazine-3-acé-tate,

le (R ou S)-N-[( 1 S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2, 25 3-dihydroxy-5-méthylhexyl3 -8-propyl-6- (3-pyridyl) -o(- (3-pyridylméthyl)-s-triazolo [4,3-aJ pyrazine-3-acétamide,

le (S ou R)-N-£(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] -8- [(RS)-1-méthylpropyl]-CK. - (3-pyridylméthyl) -6- (3-pyridyl) -s-triazolo[4,3-a) -30 pyrazine-3-acétamide et le N-'£( 1S, 2R,3S) -1 - (cyclohexylméthyl-3-cyclo-propyl-2,3-dihydroxypropyl] -8-[(R,S)-1-méthylpropylj-6-(3-pyridyl) -s-triazolo[^4,3-aj pyrazine-3-carboxamidë.

Les composés de formule I à l'état de diastéréo-35 isomères optiques purs, de mélanges de diastéréoisomères,

*

-6-

de racémates diastéréoisomères ou de mélanges de racémates diastéréoisomères et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être préparés de la manière suivante :

5 a) on fait réagir, un composé de formule générale

X

h2N'^R5

4 5

10 dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus,

avec un composé de formule générale

R1

20

12 3

dans laquelle A, B, X, Y, R , R et R ont les significations indiquées ci-dessus,

ou avec un dérivé activé d'un tel composé, et b) si on le désire, on sépare un mélange de racémates 25 diastéréoisomères en les racémates diastéréoisomères ou en diastéréoisomères optiques purs, et/ou c) si on le désire, on sépare un mélange de diastéréoisomères en les diastéréoisomères optiques purs, et/ou d) si on le désire, on convertit un composé ainsi 30 obtenu en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique.

L'acylation d'un composé de formule II est réalisée par des modes opératoires connus en soi. Les agents âcylants qui conviennent sont en particulier des dérivés activés d'acides tels que des esters, des esters mixtes, 35 des halogénures d'acides et des anhydrides ou des anhy

drides mixtes. La réaction est effectuée dans un solvant ou mélange solvant organique inerte dans les conditions de la réaction'à une température comprise entre 0°C environ et la température ambiante. Les solvants utilisables sont en particulier des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène, des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme/ des éthers comme l'éther éthylique, le té-trahydrofuranne ou le dioxanne et des solvants analogues. La réaction est effectuée dans des conditions usuelles de la chimie des peptides, c'est-à-dire de préférence en présence d'un agent de condensation tel que l'HBTU (hexa-fluorophosphate d'0-benzotriazolyl-N,N/N',N'-tétraméthyl-uronium), le BOP (hexafluorophosphate de benzotriazole-1-yloxy-tris-(diméthylamino)-phosphonium, le BOPC (chlorure de bis-(2-oxo-2-roxozolidinyl)-phosphine) , l'HOBT (N-hydro xybenzotriazole), le DBU ( 1,8-diazabicyclo [*5.4 . o] undéca-7-ène)/ le DCC (dicyclohexylcarbodiimide), l'EDC (chlorhy drate du N-éthyl-N(3-diméthylaminopropyl)-carbodiimide) la base de Hunig (éthyldiisopropylamine) ou un agent de condensation analogue. La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant ou mélange solvant organique inerte dans les conditions de réaction à une température comprise entre 0°C et 50°C environ, de préférence au voisinage de la température ambiante. Les solvants utilisables sont en particulier le diméthylformamide, le chlorure de méthylène, l'acétoni.trile, le tétrahydrofuranne et les solvants analogues.

Les composants de départ de formule II dans la-

5

quelle R . représente le groupe (a) dans lequel m est égal à 3, ou le groupe' (b), sont nouveaux et constituent égale ment un objet de l'invention. On peut les préparer par exemple, à partir d'un composé répondant à l'une des formules' générales

-8-

dans lesquelles B représente un groupe protecteur du

10 groupe amino, de préférence un groupe tert-butoxycarbonyle

4 6

ou benzyloxycarbonyle, et R , R et n ont les significa-cations indiquées ci-dessus,

d'où l'on élimine le groupe protecteur du groupe amino et simultanément le groupe protecteur de 0.

15 L'élimination du groupe protecteur de N et du groupe protecteur de 0 est réalisée également selon des modes opératoires connus en soi, par exemple dans un solvant ou mélange solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, à une température comprise entre le

20 voisinage de 0°C et la température ambiante, à l'aide d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide tri-fluoracétique ou un acide analogue. Les solvants qui conviennent sont des éthers comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, des alcools comme le méthanol ou des hydrocar-

25 bures chlorés comme le chlorure de méthylène et les solvants analogues. Dans ces conditions de réaction, et comme on l'a déjà signalé ci-dessus, le cycle oxazolidine est simultanément scindé.

Les composés de départ de formule II dans la-

5

30 quelle R représente le groupe (a) dans lequel m est égal à 2 sont connus ou peuvent être obtenus par des procédés analogues à ceux, utilisés pour les composés connus.

Les composés de formules IV et V sont également nouveaux et constituent, également un objet de l'invention.

35 Ils peuvent être- préparés par divers procédés connus en

soi au départ des composés de formule VI. Ces procédés de préparation sont illustrés dans le schéma I ci-après.

Dans ce schéma, Met représente un métal tel que le li-

4 6

thium ou le magnésium, et B, R , R et n ont les signifi cations indiquées ci-dessus. Pour ce qui concerne les conditions de réaction exactes, on se reportera aux exem pies figurant à la suite.

-10-

Schéma I

Les composés de départ de formule III dans laquelle A, B et X représentent chacun un atome d'azote et Y un groupe -CH- sont décrits dans la demande de brevet européen publiée sous n° 0 369 743 ou peuvent être obtenus par des procédés analogues à ceux utilisés pour la préparation des composés connus.

Les autres composés de formule III sont également nouveaux et constituent également un objet de l'invention.

Ils peuvent être préparés par divers procédés connus en soi/ et dans certains cas par des procédés analogues à

celui décrit dans la demande de brevet européen 0 369 743

précitée, au départ des pyrazinones, pyridazinones et py-

ridinones correspondantes. Ces procédés de préparation,

de même que le procédé de la demande de brevet européen n° 0 369 743, sont illustrés dans les schémas II à IV ci-

après. Dans ces schémas, R représente un groupe alkyle et 12 3

A, B, R , R et R ont les significations indiquées ci-dessus. Les pyrazinones de formule XVI ou schéma II et les pyridazinones de formule XXIV du schéma <111 sont décrites pour certaines d'entre elles avec leur préparation dans la demande de brevet européen n° 0 369 743 précitée ou dans Chim. Ther. (î, 109 (1971) ou peuvent être préparées par des procédés analogues à ceux utilisés pour la préparation des composés connus. Les pyridinones de formule XXXII du Schéma IV sont nouvelles mais appartiennent à une classe de substances connue. Elles peuvent être préparées par des procédés analogues à ceux utilisés pour la préparation des composés décrits dans Tetrahedron Letters 1974, 1183 et Arch. Pharm. 317, 183 (1984).

-12-

Schéma II

vgt. EPAO.369.743

Rlffla

•13-

Schéma III

/ Ri

XXV

R,

/

CN

1

nh2

1 A

V

r2>

i, XXVII

"1

i

I XXIX

"1

i t

1—NH2

W n

R2I

fV^

1

UN

yxxvin "i

R, XXX

.COOR

I

/

COOR

COOH

/ Ri

XXXI

-14-

Schéma IV

XXXIII

HN—NH2

CN

FL

XXXIV R1

XXXV

I

NH,

XXXVII

t

\

COOR

R, XXXIX

III c

V

-15-

Les composés de formule I et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique ont un effet inhibiteur sur l'enzyme naturelle rénine. Cette dernière passe des reins dans le sang où elle provoque la scission de 5 1'angiotensinogène avec formation du décapeptide angio-tensine I-qui est ensuite scindé en l'octapeptide angio-tensine II dans les poumons, les reins et d'autres organes. L'angiotensine II accroît la pression sanguine à la fois directement par constriction des artères et in-10 directement par libération de l'hormone aldostérone, retenant les ions sodium, des capsules surrénales, s'accompagnant d'une augmentation du volume de liquide extra-cellulaire. Cette augmentation doit être attribuée à l'action de l'angiotensine II elle-même ou à l'action de l'hepta-15 peptide angiotensine III formé à partir de l'angiotensine II en produit de scission. Les inhibiteurs de l'activité enzymatique de la rénine provoquent une diminution des formations d'angiotensine I et, par suite, une diminution de la formation d'angiotensine II. La concentration amoin-20 drie en cette- hormone peptidique active constitue la cause immédiate de l'effet hypotenseur des inhibiteurs de la rénine.

L'activité des inhibiteurs de la rénine peut être mise en évidence expérimentalement dans l'essai in vitro 25 décrit ci-après.

Essai in. vitro avec rénine humaine pure

L'essai est réalisé dans des petits tubes d'Eppendorf, Le mélange d'incubation consiste en (1) 100 y,l de rénine humaine dans le tampon A (solution 30 de phosphate de sodium 0,1M, pH 7,4, contenant 0,1 % de sérum—albumine de bovin, 0,1 % d'azothydrate de sodium et 1 mM d'acide éthylène-diamine-tétracétique), quantité suffisante pour assurer une activité de la rénine correspondant à 2-3 ng d'angiotensine I/ml/h; (2) 145 ni du 35 tampon A? (3) 30 jil de substrat tétradécapeptidique de

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rénine humaine (hTD) à 10 mM dans l'acide chlorhydrique 10 mM; (4) 15 (il de diméthyl suif oxyde avec ou sans inhibiteur et (5) 10 |il d'une solution 0,03M de sulfate d'hy-droxyquinoléine dans l'eau.

5 Les échantillons sont soumis à incubation en triple exemplaire pendant 3 heures à 37°C ou 4°C. On utilise ensuite deux échantillons de 100 y,l par tube à essai pour mesurer la production d'angiotensine I par RIA (standard radioimmunoassay; Clinical Assay solid phase

10 kit). Les réactivités croisées des anticorps utilisés dans le RIA sont les suivantes : angiotensine I : 100 %; angiotensine II : 0,0013 %; hTD (angiotensine I-Val-Ile-His-Ser-OH) : 0,09 %. La production d'angiotensine I est déterminée par différence entre l'essai à 37°C et l'essai

15 à 4°C.

On procède aux essais témoins suivants :

(a) incubation d'échantillons d'hTD sans rénine et sans inhibiteur à 37°C et 4°C. La différence entre ces deux valeurs donne la valeur de base de la production

20 d'angiotensine I.

(b) Incubation d' échantillons d'hTD avec la rénine mais sans inhibiteur.à 37 et 4°C. La différence entre ces valeurs donne la valeur maximale de la production d'angiotensine I.

25 Dans chaque échantillon, on soustrait la valeur de base de la production d'angiotensine I de la production d'angiotensine I mesurée. La différence entre la valeur maximale et la valeur de base donne la valeur de l'hydrolyse maximale du substrat. (= 100 %) par la rénine.

30 Les résultats sont exprimés par les valeurs de

CIgQ, c'est-à-dire la concentration de l'inhibiteur pour laquelle l'activité enzymatique est inhibée de 50 %. Les valeurs de CI^q. sont obtenues à partir d'une courbe linéaire de. régression d'un graphique logit-log.

35 Les résultats obtenus dans cet essai sont rappor-

9r

-17-

tés dans le tableau ci-après.

Tableau

Composé Valeurs de CI^q en nmoles/1

A 61

B 43

C 42

D 57

E 48

A = (R ou S)-N-['( 1 S, 2R, 3S)-1 - (cyclohexylméthyl)-3-cyclo-propyl-2,3-dihydroxypropyl[| -8-propyl- cX , 6-bis (3-pyridyl ) -s-triazolo [4,3-a} pyrazine-3-acétamide B = (R ou S)-N- £(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclo-15 propyl-273-dihydroxypropyl3 -8-isopropyl-ot - (imidazole

-4-ylméthyl) -6- (3-pyridyl) -s-triazolo [4,3-a^ pyrazine -3-acétamidë

C = (R ou S) -N-|] ( 1 S, 2R,3S)-1 - (cyclohexylméthyl)-3-cyclo-hexyl-2/3-dihydroxypropylJ -oi-(imidazole-4-ylméthyl) 20 -8-isobutyl-6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-aJ pyrazine

-3-acétate

D = (.R ou S)-N-£( 1 S, 2R, 3S)-1 - (cyclohexylméthyl)-2 , 3-di-hydroxy-5-méthylhexylJ -8-propyl-6-(3-pyridyl) - (3-pyridylméthyl)-s-triazoloj[4,3-a] pyrazine 25 -3-acétamide

E = (S ou R)-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclo-propyl-2/3-dihydroxypropyl] -8-£(RS)-1-méthyipropylj - oC-(3-pyridylméthyl)-6-(3-pyridyl)-s-triazolo-f4/3-a]pyrazine-3-acétamide 30 F = N-£( 1S, 2R,3S)-1 r-(cyclohexylméthyl-3-cycloj?ropyl-2,3-dihydroxypropylj -8-[(RS).-1 -méthylpropylj-6r-(3-pyridyl) -s-triazolo£4 , 3-a] pyrazine-3-carboxamide.

Les composés de formule I et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être utilisés 35 comme médicaments/ par exemple sous la forme de composi1

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tions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie entérale, par exemple orale, par exemple sous la forme de comprimés, de comprimés revêtus, de dragées, de capsules de gélatine dure ou 5 molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions, par voie nasale, par exemple sous la forme d'aérosols pour administration nasale, ou par voie rectale, par exemple sous la forme de suppositoires. On peut également les administrer par voie parentérale, par exemple intramusculai-10 re ou in tr a r-veineuse, par exemple sous la forme de solutions pour injections.

Pour la préparation des comprimés, comprimés revêtus, dragées et capsules de gélatine dure, on peut combiner les composés de formule I ou leurs sels acceptables 15 pour l'usage pharmaceutique avec des excipients pharmaceutiques inertes,minéraux ou organiques. Parmi les excipients qu'on peut utiliser par exemple pour les comprimés, les dragées et les capsules de gélatine dure, on citera le lactose, l'amidon de maïs ou ses dérivés, le talc, 20 l'acide stéarique ou ses sels, etc.

Les excipients qui conviennent pour les capsules de gélatine molle sont par exemple des huiles végétales, des cires, des matières grasses, des polyols semi-solides et liquides, etc.

25 Les excipients qui conviennent pour la prépara tion des solutions et sirops sont par exemple l'eau, des polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc.

Les excipients qui conviennent pour les solutions pour injections sont par exemple l'eau, des alcools, des 30 polyols, le glycérol, des huiles, végétales, etc.

Les excipients qui conviennent pour les suppositoires sont par exemple des huiles naturelles ou hydrogénées, des cires, des matières grasses, des polyols semi-liquides ou liquides, etc. . 35 Les compositions pharmaceutiques peuvent encore

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contenir des conservateurs, des agents solubilisants, des agents épaississants, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des agents édulco-rants, des colorants, des agents aromatisants, des sels 5 servant à modifier la pression osmotique, des tampons, des produits de. revêtement, ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir d'autres substances possédant une activité thérapeutique.

Conformément à l'invention, on peut utiliser les

10 composés de formule générale I et leurs sels acceptables

!

pour l'usage pharmaceutique pour le traitement et la prévention de l'hypertension sanguine et de l'insuffisance cardiaque. Le dosage peut varier dans des limites étendues et doit naturellement être adapté dans chaque cas particu-15 lier aux circonstances individuelles. En général, en administration orale, la posologie quotidienne peut se situer entre 3 mg et 3 g environ, de préférence entre 10 mg et 1 g environ, par exemple aux environs de 300 mg, répartis de préférence en une à trois administrations indi-20 viduelles qui peuvent être par exemple identiques, pour un patient humain, mais la limite supérieure qu'on vient de donner peut même être dépassée si cela paraît indiqué. Habituellement, on donne aux enfants la moitié de la dose des adultes.

25 Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois limiter son cadre. Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius.

Exiëmple 1

On dissout 218 mg (0,56 millimole) d'acide rac-30 8-propyl-6- (3-pyridyl) -alpha-'(3-pyridylméthyl) -s-triazolo [4,3-a^ pyrazine-3-acétique ,. 127 mg (0,56 millimole) de (1 S,2R,3S)-3-amino-3-cyclohexyl-1-cyclopropyl-1,2-butane-diol (demande de brevet européen publiée sous n° 0 332 008), 248 mg (0,56 millimole) d'hexafluorophosphate de benzo-35 tri'azole-1-yloxy-tris-(diméthylamino)-phosphonium (DOP)

-20-

dans 20 ml de chlorure de méthylène (CH2C12), on ajoute 0,192 ml (1,12 millimole) de base de Hunig et on agite la solution pendant 12 heures à température ambiante. On partage ensuite entre CH2C12 et une solution saturée de chlorure d'ammonium, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et finalement on élimine le solvant sous vide.

Le produit brut (6 00 mg d'une huile jaune) qui contient le produit recherché à l'état de mélange 1:1 de deux épimères, est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange CH2Cl2/méthanol, 10:1, puis séparé en les deux épimères. On obtient ainsi 33 mg (10 %) de l'épimère polaire (R ou S)-N-[(1 S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl) -3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl} -8-propyl-alpha,6-bis-(3-pyridyl)-s-triazolo^4,3-aJ pyrazine-3-acétamide à l'état de cristaux jaunes, SM : 598 (M+H)+, 76 mg (22,7 %) de l'épimère moins polaire pur (S ou r)-N- [( 1 S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl} -S-pr'opyl-alpha, 6-bis- (3-pyridyl) -s-tri-azolo|_4,3-a] pyrazine-3-acétamide, SM : 598 (M+H)+, et 166 mg (49,6 %.) d'un mélange des deux épimères, c'est-à-dire le (RS)-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cvclo-propyl-2,3-dihydroxypropyl]| -8-propyl-alpha,6-bis-(3-pyri-dyl-s-triazoloÏ4,3-aJpyrazine-3-acétamide/ SM : 598 (M+H)+.

L'acide rac-8-propyl-6-(3-pyridyl)-alpha-(3-pyridylméthyl)-s-triazolo[4,3-aJ -pyrazine-3-acétique utilisé comme produit de départ a lui-même été préparé de la manière suivante :

on dissout 3,31 g (11,7 millimoles) de 3-(2-amino-1,1-diéthoxyéthyl)-pyridine JÔrg. Synthesis 6j4, 19 (19861? et 1,17 ml (11,7 millimoles) d'acide 2-oxo-n-vàlérique dans 150 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,63 ml (23,4 millimoles) de N-méthylmorpholine et 4,85 g (12,8 millimoles) de TBTU Ctétrafluoroborate de 2-(1h-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium) et on

agite la solution pendant 14 heures à température ambiante en atmosphère d'argon. On partage entre l'acétate d'éthyle et l'eau; en terminant de la manière habituelle, on obtient à partir de la phase organique 2,6 g d'un produit brut à l'état d'huile de couleur brune qu'on purifie par chromatographie sur gel de silice (éluant : mélange Cl^Cl^éther, 95:5). Rendement : 1,42 g (39 %) de N-£ 2,2-diéthoxy-2-(3-pyridyl)-éthyl]-2-oxovaléramide, SM = 309 (M+H)+.

A 500 mg. (1,62 mMol) de N-[2,2-diéthoxy-2-(3-pyridyl)-éthyl]-2-oxovaléramide, on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique 2N et on agite pendant 22 heures à 30°. On élimine ensuite le solvant sous haut vide, on traite le résidu à deux reprises par le toluène qu'on élimine sous vide à chaque fois.

On obtient ainsi le produit recherché à l'état de cristaux beiges avec un rendement de 420 mg, soit 95 %. La recristallisation dans un mélange méthanol/éther donne le N-(nicotinoylméthyl)-2-oxovaléramide fondant à 80-82°.

On dissout 150 mg (0,55 mmol) de N-(nicotinoylméthyl) -2-oxovaléramide et 1,5 g (19,3 mmol) d'acétate d'ammonium dans 10 ml d'éthanol et on chauffe la solution au reflux pendant 90 minutes. Finalement, on coule dans 50 ml d'un mélange eau/glace, on extrait à trois reprises avec 20 ml à chaque fois d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique par 30 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant sous, vide; rendement brut : 195 mg de cristaux jaunes. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne la 3-propyl-5-(3-pyridyl)-2 (1H)'■pyrazine-dione fondant, à 188-189° (déc.).

A 430 mg. (2 mmol) de 3-propyl-5-(3~pyridyl-2(1H) pyrazine-dione, on ajoute 2 ml d'oxychlorure de phosphore et on chauffe au. reflux pendant 5 heures. On élimine fina lement 1'oxychlorure de phosphore sous vide, on évapore

-22-

le résidu une fois avec du toluène, on redissout le produit brut dans 20 ml de CH2C12 et on lave avec 10 ml d'eau glacée.. On extrait' la phase aqueuse une fois par 10 ml de CH2CI2 et on sèche les phases organiques combi-5 nées sur. sulfate de sodium. On élimine le solvant sous vide; on obtient la 2-chloro-3-propyl-5-(3-pyridyl)-pyrazine. recherchée à l.'état de cristaux beiges avec un rendement de 468 mg (36 %); le produit fond à 207-209° après, recristallisation dans un mélange CH2Cl2/éther. 10 A 2,5 ml de pyridine, on ajoute 2,5 ml (51,4

mmol) d'hydrate d'hydrazine, on ajoute 500 mg (1,85 mmol) de 2-chloro-3-propyl-5-: (3-pyridyl)-pyrazine et on chauffe au reflux pendant 90 minutes. On laisse refroidir, on ajoute 10 ml d'eau à la solution de réaction, on refroidit 15 le mélange pendant 30 minutes à 5° et on essore finalement le produit qui a cristallisé.

On sèche le produit brut sous vide à 40° sur hy-droxyde de potassium et on recristallise dans un mélange alcool/eau, 1:1 : on obtient 270 mg (63,6 %) de 2-hydra-20 zino-3-propyl-5-(3-pyridyl)-pyrazine à l'état d'aiguilles de couleur beige fondant à 162-163°.

A 340 'mg (1,35 mmol) de (3-pyridyl)-malonate de diéthyle (Arch. Pharm. 308, (1975) 663), 311 mg (1,35 mmol) de 2-hydrazino-3-propyl-5-(3-pyridyl)-pyrazine et 25 257 mg (1,35 mmol) d'acide p-toluène-sulfonique, on ajoute 150 ml de xylène et on chauffe au reflux pendant 12 heures avec séparateur d'eau. On distille ensuite le xylène, on redissout le résidu dans CH2C12, on lave avec une solution de bicarbonate de. sodium, on sèche la phase organique 30 sur sulfate de sodium et on élimine le solvant sous vide.

On chromatographie le. résidu sur gel de silice avec un mélange CH2Cl2/méthanol,. 10:1; on obtient 300 mg (53 %) de rac-8-propyl-6r- (3-pyridyl) -alpha- (3-pyridylméthvl) -s-tria-zolof4,3*-a]pyraz.ine-3-acétate d'éthyle, SM : 416 (M)+. 35 On dissout' 300 mg. (0,72 mmol) de rac-8-propyl-6-

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(3-pyriâyl) -alpha- (3-p.yridylméthyl) -s-triazolo [4,3 "aJ py-razine-3-acétate. d'éthyle dans 50 ml d'éthanol, on ajoute 1,44 ml de lessive de soude N (1,44 mmol) et on chauffe la solution pendant 2 heures à 50°. On neutralise par 5 1,44 ml d'acide chlorhydrique N (pH 5) et on évapore à

sec sous vide. Finalement, on partage entre 5 ml d'eau et 50 ml d'un mélange CH2Cl2/méthanol, 10:1. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on élimine le solvant sous vide.- On obtient 300 mg (53 %) d'acide 10 rac-8-propyl-6-(3-pyridyl)-alpha-(3-pyridylméthyl)-s-triazolo[4,3-a]pyrazine-3-acétique à l'état de poudre amorphe de couleur jaune, RF : 0,1 (CH2Cl2/MeOH, 5:1).

Exemple 2

On a préparé par le mode opératoire de l'exemple 15 1 les composés ci-après :

- à partir de l'acide rac-alpha-(imidazole-4-ylméthyl)-8-propyl-6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-a] pyrazine-3-acétique et du (1S,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-1-cyclopropyl-1,2-butane-diol, les deux isomères (R ou S)-

20 N- [( 1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-

dihydroxypropylj -alpha-imidazole-4-yl-8-propyl-6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-aJpyrazine-3-acétamide et (R ou S)-N- [(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropylJ -alpha- (imidazole-4-yl-méthylJ -8-25 propyl-6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-a^pyrazine-3-acét-

amide à l'état de substances solides jaune clair, SM : 587.(M+H)+;

- à partir de l'acide 8-propyl-6-(3-pyridyl)-s-triazolo [4,3-a]pyrazine-3-acétique et du (1S,2R,3S)-3-amino-4-

30 cyclohexyl-1-cyclopropyl-1,2-butane-diol, le N- [(1S,2R,

3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxy-propylj -8-propylr-6- (3-pyridyl) -s-triazolo[4,3-aJ pyra-zine-3-acétamide à l'état de substance solide, SM : 507 (M+H)+;

35 - à partir de l'acide. rac-8-isopropyl-6-(3-pyridyl)-alpha-

f

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(3-pyridylméthyl) -s-triazolo [*4, 3-a]pyrazine-3-acé-tique et du .(1 S,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-1-cyclo-propyl-1,2-butane-diol, le (RS) -N- jT( 1S, 2R, 3S) -1 - (cyclohexylméthyl) -3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropylJ -8-isopropyl-6-(3-pyridyl)-alpha-(3-pyridylméthyl)-s-triazolo[4,3-a] pyrazine-3-acétamide à l'état de mélange 1:1 des épimères, SM : 598 (M+H)+;

à partir de l'acide rac-8-isopropyl-alpha-(imidazole-1-ylméthyl)-6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-a]pyrazine-3-acétique et du (1 S,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-1-cyclopropyl-1,2-butanediol, les deux épimères (S ou R) -N- [( 1 S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropylJ -8-isopropyl-alpha-(imidazole-4-ylmé-thyl) -6- (3-pyridyl) -s-triazolo£4,3-aJ-pyrazine-3-acétamide et (R ou S)-N-£(1 S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl) -3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-8-isopropyl-alpha- (imidazole-4-ylméthyl)-6-(3-pyridyl)-s-triazolo-[4,3-a] -pyrazine-3-acétamide à l'état de substances solides jaune clair, SM : 587 (M+H)+;

à partir de l'acide. rac-8-isobutyl-6-(3-pyridyl)-alpha-(3-pyridylméthyl)-s-triazolo£4,3-a] pyrazine-3-acétique et du (1S,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-1-cyclopropyl-1,2-butane-diol, le mélange 3:1 des épimères (RS)-N-[*(1S,2R,3S) -1- (cyclohexylméthyl) -3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] -8-isobutyl-alpha-(3-pyridylméthyl)-6-(3-pyridyl)-s-triazolof4,3-aJ-pyrazine-3-acétamide et épimère moins polaire, pur (S ou R)-N-f(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-8-isobutyl-alpha-(3-pyridylméthyl)-6-(3-pyridyl)-s-triazolo[V, 3-a]pyrazine-3-acétamide à l'état de corps solides jaune clair, SM : 612 (M+H)+;

à partir de l'acide, rac-8-isobutyl-alpha'- (imidazole-1-ylmé.thyl) -6- (3-pyridyl) -s-triazolo [4,3-a] pyrazine-3-acétique et du- (1S,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-1-cyclopropyl-1 , 2-butane-diol' les deux épimères (S ou R)-N-£(1

-25-

2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclohexyl-2,3-dihydro-xypropylJ -alpha- (imidazol-— 4-ylméthyl)-8-isobutyl-6-(3-pyridyl)-s-triazolo£4,3-aJ -pyrazine-3-acétate et (R ou S)-N-["( 1S, 2R,3S) -1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclo-hexyl-2,3-dihydroxypropyl]-alpha-(imidazol-4-ylméthyl)-8-isobutyl-6- (3-pyridyl) -s-triazolo £4,3-a"J-pyrazine-3-acétate à l'état de corps solides, SM : 601 (M+H)+; à partir de l'acide 8-isobutyl-6-(3-pyridyl)-s-triazo-loj^4,3-a3pyrazine-3-acétique et du ( 1 S,2R,3S) -3-amino-4-cyclohexyl-1-cyclopropyl-1,2-butanediol le N-f(1S,2R, 3S)-1 —(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypro-pylJ-8-isobutyl-6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-a]pyrazine-3-acétamide à l'état de corps solide, SM : 521 (M+H)+; à partir de l'acide rac-6-(4-pyridyl)-alpha-(3-pyridylméthyl) -8-propyl-s-triazolo[4,3-a] pyrazine-3-acétique et du (1S,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-1-cyclopropyl-1,2-butanediol, le mélange 1:1 des épimères (RS)-N-£(1 S,2R, 3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxy-propyl]-8-propyl-6-(4-pyridyl)-alpha-(3-pyridylméthyl)-s-triazolo^4,3-a]]-pyrazine-3-acétamide à l'état de corps solide, SM : 598 (M+H)+;

à partir de l'acide rac-alpha-(imidazole-4-ylméthyl)-8-propyl-6-(4-pyridyl) -s-triazolo£4,3-aJpyrazine-3-acétique et du (1S,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-1-cyclopropyl-1,2-butanediol le (RS)-N- £( 1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] -alpha-(imidazol-4-yl-méthyl)-8-propyl-6-(4-pyridyl)-s-triazolo[4,3-a3pyrazine-3-acétamide à l'état de mélange 1:1 des épimères, SM : 587 (M+H)+;

à partir de l'acide 8-propyl-6-(4-pyridyl)-s-triazolo £4,3-a]pyrazine-3-acétique et du (1S,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-1-cycloproipyl-1,2-butanediol le N-["(1S,2R, 3S).-1- (cyclohexylméthyl) -3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] -8-propylr-6- (4-pyridyl) -s-triazoloj^4,3-a] pvra-zine-3-carboxamide à' l'état de corps solide jaune clair,

-26-

SM : 507 (M+H)+;

à partir de l'acide 6-phényl-8-propyl-s-triazolo [4,3-aJpyridine-3-acétique et du (1 S,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-1-cyclopropyl-1,2-butanediol/ le N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-6-phényl-8-propyl-s-triazolo[4,3-b] py-ridazine-3-acétamide à l'état de corps solide, SM : 508 (M+H)+;

à partir de 1'acide. rac-6-phényl-8-propyl-alpha-(3-pyridylméthyl)-s-triazolo[4,3-b] pyridazine-3-acétique et du (1S,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-1-cyclopropyl-1,2-butanediol, le (RS)-N-[(1 S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] -6-phényl-8-propyl-alpha-(3-pyridylméthyl)-s-triazolo^4,3-b]pyridazine-3-carboxamide à l'état de corps solide, SM : 598 (M+H)+: à partir de l'acide 8-benzyl-6-phényl-s-triazolo^4,3-b] pyridazine-3-racétique et du ( 1 S,2R,3S)-3-amino-4-cyclo-hexyl-1-cyclopropyl-1,2-butanediol, le 8-benzyl-N-j[ ( 1S, 2R,3 S)-1-(cyclohexylméthy1)-3-cyclopropy1-2,3-dihydro-xypropylj-6-phényl-s-triazolo [4,3-b] pyridazine-3-acét-amide, SM : 482 (M-C4H70)+;

à partir de l'acide (RS)-8-benzyl-6-phényl-alpha-(3-pyridylméthyl) -s-triazolo [4, 3-b] pyridazine-3-acétique et du (1S,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-1-cyclopropyl-1,2-butane-diol, le (RS)-8-benzyl-N-[(1 S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl) -3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropy]^ -6-phényl-alpha-(3-pyridylméthy1)-s-triazolo[4,3-b] pyrida z ine-3-acétamide, SM : 645 (M+H)+;

à partir de 1'acide. rac-8-propyl-6-(3-pyridyl)-alpha-(3-pyridylméthyl)-s-triazolo[4,3-aJpyrazine-3-acétique et du (2S/3R/4S)-2-amino-1-cyclohexyl-6-méthyl-3,4-heptane-diol (J. Med. Chem. 31_ (12), 2277 1988) les deux épimères (S ou R)-N-£( 1 S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2/3-dihydroxy-5-méthylhexyl] -8-propyl-6-(3-pyridyl)-alpha-(3-pyridylméthyl)-s-triazolo [4,3-a]pyrazine-3-

-27-

acétamide et ( R ou S)-N- £( 1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl) -2/3-dihydroxy-5-mé thylhexy1J-8-propy1-6-(3-pyridyl)-alpha-(3-pyridylméthyl)-s-triazolo^4,3-a]pyra-zine-3-acétamide, SM : 614 (M+H)+ pour les deux;

à partir de 1'acide. rac-8-propyl-6-(3-pyridyl)-alpha-(3-pyridylméthyl)-s-triazolo[4,3-a^pyrazine-3-acétique et du (1 S,2R,3S)-3-amino-1-cyclopropyl-4-phényl-1/2-butanediol/ le mélange 1 ; 1 des épimères (RS) -N- j_( 1 S, 2R, 3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] -8-propyl-alpha- (3-pyridylméthyl) -6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-aJpyrazine-3-acétamide, SM : 592 (M+H)+; à partir de l'acide rac-8-benzyl-6-(3-pyridyl)-alpha-(3-pyridylméthyl)-s-triazolof4,3-aJ pyrazine-3-acétique et du (1 S,2R/3S)-3-amino-4-cyclohexyl-1-cyclopropyl-1,2-butane-diol, le mélange 1:1 des épimères (RS)-8-benzyl-N'-'£( 1 S, 2R/3S) -1 - (cyclohexylméthyl) -3-cyclopropyl-2 , 3-dihydroxypropylj -6-(3-pyridyl)-alpha-(3-pyridylméthyl)-s-triazolo[4,3-aJpyrazine-3-acétamide, SM : 646 (M+H)+; à partir de l'acide rac-8-benzyl-alpha-(imidazol-4-yl-méthyl)-6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-aJ pyrazine-3-acétique et du (1S,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-1-cyclopropyl-1, 2-butane-diol le mélange 1:1 des épimères (RS)-8-benzyl-N-£( 1S,2R,3S) -1- (cyclohexylméthyl) -3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropylJ -alpha-(imidazol-4-ylméthyl)-6-(3-pyridyl)-s-triazolo£4,3-a]pyrazine-3-acétamide/ SM : 635 (M+H) +;

à partir de l'acide 8-benzyl-6-(3-pyridyl)-s-triazolo £4,3-a]pyrazine-3-acétique et du (1 S,2R,3S)-3-amino-4-[cyclohexyl-1-cyclopropyl-1,2-butanediol, le 8-benzyl-N-£(1S,2R,3S) -1- (cyclohexylméthyl) -3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl])-6- (S'-pyridyl) -s-triazolo [4,3-aJ pyra-zine-3-acétamide à l'état de corps solide, SM : 555 (M+H)+;

à partir de l'acide rac-8-propyl-6-(3-pyridyl)-alpha-(3-pyridylméthyl)-s-triazolo[4,3-a)pyrazine-3-acétique

et du (2S,3R,4S)-2-amino-1-cyclohexyl-5-méthyl-3,4-hexane-diol (brevet européen 0.332.008) les deux épimères (R ou S)-N-[(1S,2R,3S)-1-cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl3-8-oxopropyl-6-(3-pyridyl)-alpha- (3-pyridylméthyl) -s-triazolo- , 3-a]pyrazine-3-acétamide et (S ou R)-N-£(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl) -2,3-dihydroxy-4-méthylpentvl] -8-oxo-propyl-6-(3-pyridyl) -alpha- (3-pyridylméthyl) -s-triazolo["4, 3-a) -pyrazine-3-acétamide, SM : 600 (M+H)+ pour les deux; à partir de l'acide rac-alpha-(imidazol-4-ylméthyl)-8-propyl-6- (3-pyridyl) -s-triazolo(_4,3-a] pyrazine-3-acé-tique et du (1 S,2R,3S)-3-amino-1-cyclopropyl-4-phényl-1,2-butane-diol le mélange 2:1 des épimères (RS)-N-f(IS .2.R,3S) -1- (cyclohexylméthyl) -3-cyclopropyl-2,3-dihydroxy propyl]-alpha-(imidazol-4-ylméthyl)-8-propyl-6-(3-pyridyl) -s-triazolo[4,3-a3pyrazine-3-acétamide à l'état de corps solide, SM : 580 (M)+;

à partir de l'acide rac-alpha-(imidazol-4-ylméthvl)-8-propyl-6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-aJ pyrazine-3-acé-tique et du (2S,4R,4S)-2-amino-1-cyclohexyl-6-méthyl-3,4-heptane-diol, les deux épimères (R ou S)-N-f( 1S,2R, 3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylhexylJ -alpha-(imidazol-4-ylméthyl)-8-propyl-6-(3-pyridyl)-s-triazoloj[4,3-a] pyrazine-3-acétamide et (S ou R)-N-£( 1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthyl hexylj -alpha-(imidazol-4-yiméthyl)-8-propyl-6-(3-pyridyl)-s-triazolo^, 3-aJpyrazine-3-acétamide, SM : 6 03 (M+H)+ pour les deux;

à partir de 1'acide rac-alpha-(imidazol-4-ylméthyl)-8-propyl-6- (3-pyridyl) -s-triazoloj^4,3-a] pyrazine-3-acé-tique et du' (2S,3R,4S)-2-amino-1-cyclohexyl-5-méthyl-3,4-hexane-diol, les deux, épimères (R ou S)-N-£(1S,2R, 3S).-1- (cyclohexylméthyl) -2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl -alphai- (imidazol-4-ylméthyl) -8-propyl-6- (3-pyridyl) -s-triazolo£4,3-a] pyrazine-3-acétamide et (S ou R)-N-

-29-

["( 1S, 2R/3S) -1- (cyclohexylméthyl) -2, S-dihydroxy^-méthylpentyl} -alpha-(imidazol-4-ylméthyl)-8-propyl-6-'(3-pyridyl) -s-triazolo^4,3-a] pyrazine-3-acétamide, SM : 589 (M+H)+ pour les deux;

à partir de l'acide, rac-8-propyl-alpha-(3-pyridylméthyl) 6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-b] pyridazine-3-acétique et du 1S/2R/3S)-3-amino-4-cyclohexyl-1-cyclopropyl-1,2-butanediol, le (RS)-N-£(1S,2R,3S)-1-cyclohexylméthyl) -3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] -8-propyl-alpha- (3-pyridylméthyl)-6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-10 pyridazine-3-acétamide à l'état de mélange 1:1 des épimères, SM : 598 (M+H)+;

à partir de l'acide rac-8-propyl-alpha-(3-pyridylméthyl) 6-(2-thiényl)-s-triazolo[4,3-b] pyridazine-3-acétique et du (1 S,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-1-cyclopropyl-1,2-butanediol les deux épimères (S ou R)-N-f(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] -8-propyl-alpha-(3-pyridylméthyl)-6-(2-thiényl)-s-triazolo £ 4f3-bjpyridazine-3-acétamide et (R ou S)-N-[(1S, 2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydro-xypropylj -8-propyl-alpha-(3-pyridylméthyl)-6-(2-thiényl) s-triazolo £4,3-b] pyridâzme-3-acétamide corps solides pour les deux, SM : 603 (M+H)+;

à partir de l'acide 8-propyl-6-(2-thiényl)-s-triazolo [4,3-bJpyrida?ine-3-acétique et du (1 S,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-1-cyclopropyl-1,2-butane-diol le N-fdS, 2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxy-propylJ -8-propyl-6-(2-thiényl)-s-triazolo[4,3-b] pyridazine-3 -acétamide, corps solide, SM : 511 (M)+;

à partir de l'acide rac-8-propy1-6-(3-pyridyl)-alpha-(3-pyridylméthyl)-s-triazolo[4,3-a] pyrazine-3-acétique et du (1R ou S,2R ou S)-1 - j~( 1R, 2S)-1 -amino-3-cyclohexyl-1-hydroxypropyl]-1,2-cyclohexane-diol, les deux épimères (R ou S)-N—£(1S,2R)-1-(cyclohexylméthyl)—2—hydroxy—2— (1R ou S, 2R ou S)-1,2-dihydroxyphényl]éthyl]-8-propyl-

-30-

s-triazolo jjl, 3-a] pyrazine-3-acétamide et (S ou r)-N-£(1S,2R).-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-2-C(1R ou S, 2R ou S)-1/2-dihydroxyphénylJéthylj-8-propyl-alpha-(3-pyridylméthyl)-8-propyl-s-triazolo [4,3-a] pyrazine-3-acétamide, tous corps solides, SM : 642 (M+H)+; à partir de l'acide (RS)-8-£(RS)-1-méthylpropylj-alpha-(3-pyridylméthyl)-6-(3-pyridyl)-s-triazolof4,3-a)pyra-zine-3-acétique et du. (1S,2R,3S)-3-amino-4-cvclohexyl-1-cyclopropyl-1,2-butane-diol, les deux mélanges d'épi-mères (S ou R) -N-'["( 1S, 2R,3S) -1 - (cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] -8-[ (RS) -1-méthylpropyl] alpha-(3-pyridylméthyl)-6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-a] pyrazine-3-acétamide et (RS)-N-[(1S,2R,3S)-1 -(cyclohexyl méthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropylJ -8-[(RS)-1 -méthylpropyl]-alpha-(3-pyridylméthyl)-6-(3-pyridyl)-s-triazolo [4,3-aJpyrazine-3-acétamide tous deux corps solides, SM : 612 (M+H)+;

A partir de l'acide rac-8-(1-méthylpropyl)-6-(3-pyridyl) s-triazolo[4,3-a]pyrazine-3-acétique et du (1 S,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-1-cyclopropyl-1,2-butanediol, le N-[(1S,2R,3S)—1 — (cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] -8-£(RS)-1-méthylpropyl] -6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-a]-pyrazine-3-carboxamide corps solide, SM : 520, (M)+;

à partir de l'acide rac-alpha-(imidazol-4-ylméthyl)-8-£(RS) -1-méthylpropylJ-6- (3-pyridyl) -s-triazolo[4,3-a] pyrazine-3-acétique et du (1S,2R,3S)-3-amino-4-cyclo-hexyl-1-cyclopropyl-1,2-butane-diol, les deux mélanges 1ï1 d'épimères (S ou R)-8-f(RS)-1-méthylpropyl] -N-(jlS,2R, 3S) -1^- (cyclohexylméthyl) -3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] -alpha-(imidazol-4-ylméthyl)-6-(3-pyridyl)-s-triazolo£4,3-a] pyrazine-3-acétamide et (R ou S) -8-£(RS).-1 -méthylpropyl] -N- jj 1S, 2R,3S) -1- (cyclohexylméthyl) -3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl -alpha-(imidazol-4-ylméthyl)-6-(3-pyridyl)-s-triazolo 4,3-aJ-

-31-

pyrazine-3-acétamide tous deux corps solides jaune clair# SM : 601 (M+H)+;

- à partir de l'acide. rac-alpha-méthyl-8-propyl-6-(3-pyridyl) .-s-triazolo ^4,3-a] pyrazine-3-acétique et du

5 (1S,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-1-cyclopropyl-1,2-

butanediol le (RS)-N-j[( 1 S, 2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl) -3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-alpha-méthyl-8-propyl-6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-a] pyrazine-3-acét-amide à: l'état de mélange 1:1 des épimères, SM : 521 10 (M+H)+ et

- à partir de l'acide rac-alpha-méthyl-8-f(RS)-1-méthyl-propyl]-6- (3-pyridyl) -s-triazolo £4 ,3-aJ pyrazine-3-acé-tique et du (1 S,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-1-cyclopropyl-1 ,2-butane-diol, le (RS)-8-[(RS)-1-méthylpropyl]-

15 N-[(1 S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-

dihydroxypropylj-alpha-méthyl-6-(3-pyridyl)-s-triazolo-[4,3-a]pyrazine-3-acétamide à l'état de mélange des diastéréoisomères, SM : 535 (M+H)+.

Les acides et aminodiols utilisés comme produit 20 de départ ont été préparés de la manière suivante :

Acide rac-alpha-(imidazole-4-ylméthyl)-8-propyl-6-(3-

pyridyl)-s-triazolo[4,3-a] pyrazine-3-acétique

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient par condensation de la 2-hydrazino-3-propyl-5-25 (3-pyridyl)-pyrazine avec 1'(imidazole-4-yl-méthyl)-

malonate de diéthyle (J. Chem. Soc. 9j), (191 1), 1390), le rac-alpha-(imidazole-4-ylméthyl)-8-propyl-6-(3-pyridyl)-s-triazolof4,3-aJpyrazine-3-acétate, SM 405 (M)+ qui est converti par saponification comme décrit dans l'exemple 1 30 en l'acide, recherché.

Acide 8-propyl-6-(3-pyridyl)-s-triazolo [4,3-a]pyrazine-3-

acé'tiqué ' ~ ~ '

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient par condensation de la 2-hydrazino-3-propyl-5-(3-35 pyridyl)-pyrazine avec le malonate de diéthyle en opérant

-32-

dans le toluène et non dans le xylène, le 8-propyl-6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-ajpyrazine-3-acétate d1éthyle, SM : 325 (M) et par saponification alcaline de cet ester, l'acide recherché SM : 269 (M-C2H^)+;

Acide rac-8-isopropyl-6-(3-pyridyl)-alpha-(3-pyridylmé-

thyl) -s-triàz'oTo Ç4, 3-a]'pyrazlne-3-a:cétique '

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient par condensation de la 3-(2-amino-1,1-diéthoxv-éthyl) -pyridine avec l'acide 3-méthyl-2-oxobutanoïque, le N-[2,2-diéthoxy-2-(3-pyridyl)-méthyl3~3,3-diméthyl-2-oxobutyramide. L'hydrolyse en le 3-méthyl-N-(nicotinoyl-méthyl)-2-oxobutyramide suivie d'une cyclisation donne la 3-isopropyl-5-(3-pyridyl)-2(1H)-pyrazinone à l'état de substance solide cristallisée jaune fondant à 200-202° après, recristallisation dans l'acétate d'éthyle. La conversion en le chlorure correspondant, la 2-chloro-3-iso-propyl-5-(3-pyridyl)-pyrazine est réalisée comme décrit dans l'exemple 1.

L'hydrazinolyse donne la 2-hydrazino-3-isopropyl-5-(3-pyridyl)-pyrazine à l'état de cristaux beiges fondant à 164-165° après recristallisation dans un mélange étha-nol/eau; la condensation subséquente avec le (3-pyridyl)-malonate de diéthyle donne le rac-8-isopropyl-6-(3-pyridyl) -alpha-(3-pyridylméthyl)-s-triazolo[4,3-aJ pyrazine-3-acétate d'éthyle à l'état de substance solide jaune clair, SM : 416 (M)+ qu'on convertit en l'acide recherché par saponification alcaline.

Acide rac-8-isopropyl-alpha-(imidazole-4-ylméthyl)-6-

(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-al pyrazine-3-acétique

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient par condensation de la 2-hydrazino-3-isopropyl-5-(3-pyridyl)-pyrazine avec le (imidazole-4-ylméthyl)-malonate de diéthyle, le. rac-8-isopropyl-alpha-(imidazôle-4-ylmé thy 1 ) - 6 - ( 3 -pyr idy 1 ).-s-triazolo(V, 3-aj pyr a zine-3-acé-tate, SM : 405 (M)+ qu'on convertit en l'acide recherché

-33-

par saponification alcaline.

Acide rac-8-isobutyl-alpha-(3-pyridylméthyl)-6-(3-pyridyl) -s-triazoTo' Ç4", 3-a3'pyrazlne-3-acétlque

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient par condensation de l'acide 3-(2-amino-1,1-diéthoxyéthyl)-pyridine avec l'acide 4-méthyl-2-oxo-pentanoîque;le N- [2,2-diéthoxy-2-(3-pyridyl)-éthylJ-4-méthyl-2-oxovaléramide à l'état de substance solide amorphe incolore. L'hydrolyse acide donne le 4-méthyl-N-(nicotinoylméthyl)-2-oxovaléramide et la cyclisation subséquente donne la 3-isobutyl-5-(3-pyridyl)-2(1H)-pyrazi-none à l'état de substance solide cristallisée fondant à 195-196° après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. La conversion en le chlorure correspondant, la 2-chloro-3-isobutyl-5-(3-pyridyl)-pyrazine est également réalisée comme dans 1'exemple 1.

L'hydrazinolyse du chlorure donne la 2-hydra-zino-3-isobutyl-5-(3-pyridyl)-pyrazine à l'état de cristaux beiges fondant à 154-155° après recristallisation dans un mélange éthanol/eau et la condensation subséquente avec le (3-pyridyl)-itialonate de diéthyle donne le rac-8-isobutyl-alpha-(3-pyridylméthyl)-6-(3-pyridyl)-s-triazolo-[4,3-a] pyrazine-3-acétate d'éthyle, SM : 430 (M)+ qu'on convertit en l'acide recherché par saponification alcaline .

Acide rac-alpha-(imidazole-4-ylméthyl)-8-isobutyl-6-(3-

pyridyl)-s-triazolof4,3-aJ pyrazine-3-acétique

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient par condensation de la 2-hydrazino-3-isobutyl-5-(3-pyridyl)-pyrazine avec 1'(imidazole-4-ylméthyl)-malonate de diéthyle, le. rac-alpha-(imidazole-4-ylméthyl)-8-isobutyl-6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-a]pyrazine-3-acé-tate d'éthyle, SM' : 419 (M)+ qu'on convertit en l'acide rechero-hé par saponification alcaline.

-34-

Acide 8-isobutyl-6- (3-pyridyl) -s-triazolo \_A, 3-aj pyrazine -

3-acétlqùe '

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient par condensation de la 2-hydrazino-3-isobutyl-5-(3-5 pyridyl)-pyrazine avec le malonate de diéthyle, le 8-

isobutyl-6-'(3-pyridyl) -s-triazolo [4,3-aJ pyrazine-3-acétate d'éthyle, SM î 339 (M) qu'on convertit en l'acide recherché par saponification : SM : 267 (M-CC>2)+.

Acide rac-8-benzyl-6-(3-pyridyl)-alpha-(3-pyridylméthyl)-

10 s-triazolo f4,3-aIpyraz'iné-3-acétique

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient par condensation de la 3-(2-amino-1,1-diéthoxyéthyl)-pyridine avec l'acide phénylpyruvique, le N-f2,2-diéthoxy-2-(3-pyridyl)-éthylj-3-phénylpyruvamide à l'état de subs-15 tance solide amorphe jaune. L'hydrolyse acide subséquente en le 3-phényl-N £[(3-p.yridyl) -carbonyl^-méthylj-pyruvamide et la cyclisation donnent la 3-benzyl-5-(3-pyridyl)-2(1H)-pyrazinone à l'état de substance solide fondant à 188-190° après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. 20 La chloruration en la 2-benzyl-3-chloro-6-(3-

pyridyl)-pyrazine suivie d'une hydrazinolyse donne la 2-benzyl-3-hydrazino-6-(3-pyridyl)-pyrazine à l'état de substance solide cristallisée beige fondant à 183-184°

après recristallisation dans un mélange méthanol/eau. 25 La condensation avec le (3-pyridyl)-malonate de diéthyle donne' finalement le rac-8-benzyl-alpha-(3-pyridylméthyl) -6-(3-pyridyl)-s-triazolo£4,3-aj pyrazine-3-acétate

+

d'éthyle, SM : 464 (M) qu'on convertit en l'acide recherché par saponification alcaline.

30 Acide, rac-8-benz.yl-al.pha- (imidazole-4-ylméthyl) -6- (3-pyri-

dyl)-s-triazold H4,3-alpyrazine-3-acétique

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient par condensation de la 2-benzyl-3-hydrazino-6-(3-pyridyl)-pyrazine avec 1'(imidazole-4-ylméthyl)-malonate 35 de diéthyle, le. rac-8-benzyl-alpha-(imidazole-4-ylméthyl)-

a

-35-

6- (3-pyridyl) -s-triazolo£4,3-a]pyrazine-3-acétate d ' é-thyle, SM : 453 (M)+ qu'on convertit en l'acide recherché par saponification alcaline.

Acide 8-benzyl-6-(3-pyridyl)-2-triazolo [4 ,3-ajpyrazine-

5 3-acétiq;Ue ' ' ' ' ' " '

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient par condensation de la 2-benzyl-3-hydrazino-6-(3-pyridyl)-pyrazine avec le malonate de diéthyle, le 8-benzyl-6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-a] pyrazine-3-acétate 10 d'éthyle qu'on convertit en l'acide recherché par saponification alcaline, SM : 301 (M-CC>2)+.

Acide rac-6- (4-rpyridyl) -a- (3-pyridyl) -8-propyl-s-triazolo

[4,3-gj] pyrazirie-3-acétique

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on ob-15 tient par condensation de la 4-(2-amino-1,1-diéthoxy-éthyl)-pyrimidine /Ôrg. Synthesis 64, 19 (1986]_7 avec l'acide 2-oxopentanoïque, le N-[2,2-diéthoxy-2-(4-pyridyl)-éthyl]-2-oxovaléramide à l'état de substance solide blanche fondant à 95-96°. L'hydrolyse acide èn le N-20 [isonicotinoylméthyl)-2-oxovaléramide et la cyclisation donnent la 3-propyl-5-(4-pyridyl)-2-pyrazinone à l'état de cristaux jaunes fondant à 237-238° (déc.).

La chloruration en la 2-chloro-3-propyl-5-(4-pyridyl)-pyrazine suivie de 1'hydrazinolyse donne la 2-25 hydrazino-3-propyl-5-(4-pyridyl)-pyrazine à l'état de substance solide cristallisée rouge fondant à 216-217°

après recristallisation dans un mélange éthanol/eau.

La condensation avec le (3-pyridyl)-malonate de diéthyle effectuée comme décrit dans l'exemple 1 30 donne finalement le rac-6-(4-pyridyl)-alpha-(3-pyridyl)-8-propyl-s-triazolo [4 ,3-a] pyrazine-3-acétate, SM : 416 (M)+ qu'on convertit en l'acide recherché par saponification alcaline.

Acide, rac-alpha^- (imidazole-4-y lmé thyl) -8-propyl-6- (4-35 pyridyl) -s-tria:zoloC4,3-^] pyrazine-3-acétique

Q

!

-36-

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient par condensation de la 2-hydrazino-3-propyl-5-(4-pyridyl)-pyrazine avec 11(imidazole-4-ylméthyl)-malonate de diéthyle, le rac-alpha-(imidazole-4-ylméthyl)-8-propyl-6-(4-pyridyl)-s-triazolo[4,3-a]pyrazine-3-acé-tate d'éthyle, SM : 405 (M)+ qu'on convertit en l'acide recherché par saponification alcaline.

Acide 8-propyl-6-(4-pyridyl)-s-triazolo[4,3-ajpyrazine-

3-acétique '

En opérant comme décrit dans 1' exemple 1, par condensation de la 2-hydrazino-3-propyl-5-(4-pyridyl)-pyrazine avec le malonate de diéthyle, on obtient le 8-propyl-6-(4-pyridyl)-s-triazolo[4,3-a] pyrazine-3-acétate d'éthyle, SM : 325 (M)+ qu'on convertit en l'acide recherché par saponification alcaline.

Acide 6-phényl-8-propyl-s-triazolo [4,3-b] pyridazine-3-

acétlque

En opérant comme décrit dans l'exemple -1, on obtient par chloruration de la 6-phényl-4-propyl-3(2H)-pyridazinone /Chim. Ther. 6, 109 {'\91'\)J, la 3-chloro-6-phényl-4-propylpyridazine, SM : 232 (M)+ qu'on convertit par hydrazinolyse en la 3-hydrazino-6-phényl-4-propvlpyri-dazine, SM : 228 (M)+. La condensation cyclisante avec le malonate de diéthyle donne le 6-phényl-8-propyl-s-triazolo[4,3-b]pyridazine-3-acétate d'éthyle, SM : 324 (M) ; la saponification alcaline donne l'acide recherché à l'état de corps solide, SM : 252 (M-CC^)*.

Acide rac-6-phényl-8-propyl-alpha-(3-pyridylméthyl)-s-

tr iazôloC4,3-b] pyr i'dazine-3-acé tique

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient par condensation de la 3-hydrazino-6-phényl-4-propyl-pyridazine avec le (3-pyridyl)-malonate de diéthyle, le rac-6-phényl-8-propyl-alpha-(3-pyridylméthyl)-s-triazolo £4,3-b]pyridazine-3-acétate d'éthyle qu'on convertit en l'acide, recherc-hé par. saponification alcaline, SM : 398

-37-

(m+h)+.

Acide 8- benzyl-6-phényl-s-triazolo [4 ,3-b] pyridazine-3-

acétique . |

En opérant comme décrit dans 1' exemple 1, on obtient par condensation cyclisante de la 4-benzyl-3-5 hydrazino-6-phénylpyridazine /ïndian J. Chem. 15B, 352 (19772.7 avec le malonate de diéthyle, le 8-benzyl-6-phényl-s-triazolo[4,3-bJ pyridazine-3-acétate d'éthyle, SM : 372 (M)+ qu'on convertit par saponification alcaline en l'acide ci-dessus, SM : 316 (M-CO)+.

10 Acide (RS)-8-benzyl-6-phényl-alpha-(3-pyridylméthyl)-s-

tr la zôlo f 4 , 3-b] pyr ida z ine- 3 -acé t igue

On obtient de manière analogue, par condensation cyclisante de- la 4-benzyl-3-hydrazino-6-phénylpyridazine avec le (3-pyridyl)-malonate de diéthyle, le rac-8-benzyl-15 6-phényl-alpha-(3-pyridylméthyl)-s-triazolo[4,3-bJ pyrida-zine-3-acétate d'éthyle qu'on convertit par saponification alcaline en l'acide ci-dessus, SM : 436 (M+H)+.

Acide rac-8-(1-méthylpropyl)-6-(3-pyridyl)-s-triazolo

Ç4,3-a]pyrazine-3-acétique

20 En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on ob tient par condensation de la 3-(2-amino-1,1-diéthoxyéthyl)-pyridine avec l'acide 3-méthyl-2-oxopentanoIque, le rac-N-[2,2-diéthoxy-2-(3-pyridyl)-éthyl]-3-méthyl-2-oxovaléra-mide à l'état de substance solide amorphe incolore. L'hy-25 drolyse acide subséquente en le chlorhydrate du rac-3-méthyl-2-oxo-N-][(3-pyridylcarbonyl) -méthyl] -valéramide (substance solide cristallisée beige fondant à 158-159°) suivie d'une cyclisation donne la rac-3-(1-méthylpropyl)-5-(3-pyridyl)-2(1H)-pyrazinone à l'état de substance so-30 lide. jaune fondant à 146.-148° après recristallisation dans 1'acétonitrilë. La conversion en la rac-2-chloro-3-( 1-méthylpropyl)-5;-'(3-pyridyl)-pyrazine est également effectuée comme décrit dans l'exemple 1. L'hydrazinolyse en la. rac-2-hydrazino-3-.( 1-méthylpropyl)-5-(3-pyridyl)-35 pyrazine (cristaux beiges fondant à 166-167° après re

-38-

cristallisation dans un mélange éthanol/eau) suivie d'une condensation avec le malonate de diéthyle donne le rac-

8-(1-méthylpropyl)-6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-a] pyra-

+

zine-3-acétate d'éthyle,' SM : 335 (M) qu'on convertit en l'acide, recherché par saponification alcaline, SM : 267

(M-CO2)+.

Acide (RS)-8-[l-méthylpropyl] -alpha-(3-pyridylméthyl)-6-

(3-pyrldyl)'-s-tr'lazolô Ç4,3-aJ pyrazine-3-acétiqUe

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient par condensation de la rac-2-hvdrazino-3-(1-méthylpropyl) -5-(3-pyridyl)-pyrazine avec le (3-pyridyl)-malo-nate de diéthyle, le (RS)-8-[(RS)-1-méthylpropyl] -alpha-(3-pyridylméthyl)-6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-a] pyrazine-3-acétate d'éthyle, SM : 430 (M)+ qu'on convertit en l'acide recherché par saponification alcaline.

Acide rac-a-(imidazole-4-ylméthyl)-8- [(RS)-1-méthylpropyl! -6- (3-pyridyl) -s-triazolo Ç4,3-a] pyrazine-3-acétique

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient par^condensation de la rac-2-hydrazino-3-(1-méthylpropyl) -5-(3-pyridyl)-pyrazine avec 1('imidazole-4-yl-méthyl)-malonate de diéthyle, le (RS)-8-[(RS)-1-méthyl-propylj-alpha-(imidazole-4-ylméthyl)-6-(3-pyridyl)-s-triazolo [4,3-ajpyrazine-3-acétate d'éthyle, SM : 419 (M) + qu'on convertit en l'acide recherché par saponification alcaline.

Acide 8-propyl-6-(2-thiényl)-s-triazolo[4,3-bJ pyridazine-

3-acétique

A une suspension de 11,6 g (100 mmol) d'acide 2-oxo-n-vàlérique et 12,6 g (100 mmol) de•2-acétylthiophène dans 75 ml d'éthanol,. on ajoute goutte à goutte, à 0°, 11,2 g (200 mmol) d'hydroxyde de potassium dans 75 ml d'eau et on maintient la suspension pendant 48 heures à 0°..0n évapore l.'é.thanol, on acidifie par l'acide chlorhy-drique à 25 % et on extrait à trois reprises par l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits dans l'acétate d'é-

-39-

thyle combiné/ on filtre^ et on évapore. La chromato-graphie sur gel de silice par un mélange chlorure de méthylène/méthanol, 5:1/. suivie d'une cristallisation dans l.'éther donnent 10/0 g (41 %) d'acide rac-alpha-hydroxy-alpha-propyl-gamma-oxo-2-thiophène-butyrique à l'état de poudre incolore fondant à 128-131°, SM : 197 (M-COOH)+.

On chauffe au. reflux pendant 3 heures une solution de 10 g d'acide rac-alpha-hydroxy-alpha-propyl-gamma-oxo-2-thiophène-butyrique et 25 ml d'hydrate d'hy-drazine dans 250 ml d'éthanol. On évapore la solution jusqu'à volume final d'environ 40. ml et on essore les cristaux qui ont précipité. On obtient ainsi 5,1 g (56 %) de 4-propyl-6-(2-thiényl)-3(2H)-pyridazinone à l'état de poudre incolore fondant à 171-174°; SM : 220 (M)+.

La chloruration en la 3-chloro-4-propyl-6-(2-thiényl)-pyridazine, SM : 238 (M)+ suivie d'une hydrazinolyse donne la 3-hydrazino-4-propyl-6-(2-thiényl)-pyrida zine fondant à 129-132° par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1.

La condensation cyclisante subséquente avec le malonate de diéthyle donne le 8-propyl-6-(2-thiényl)-s-triazolo£4,3-b]pyridazine-3-acétate d'éthyle qu'on conver tit par- saponification alcaline en l'acide 8-propyl-6-(2-thiényl) -s-triazolo ["4 /3-b]pyridazine-3-acétique recherché/ SM : 258 (M-C^)*.

Acide rac-8-propyl-alpha-(3-pyridylméthyl)-6-(2-thiényl)-s-t'riazol'o [V, 3-b] pyr ida'zirie-3-acétique

En opérant comme décrit dans l'exemple. 1, on obtient par condensation de la 3-hydrazino-4-propyl-6-(2-thiényl)-pyridazine décrite ci-dessus avec le (3-pyridyl) malonate de diéthyle, le. rac-8-propyl-alpha-(3-pyridylméthyl) -6-(2-thiényl)-s-triazolo£4,3-bJ pyridazine-3-acétate d'éthyle qu'on convertit par saponification alcaline en l'acide recherché, SM : 349 (M-C02)+.

-40-

Acide rac-8-propyl-alpha-(3-pyridylméthyl)-6-(3-pyridyl)-

s-triazoTo [4' , 3-bJpyr idaz'inë-3-acétique

En opérant comme décrit ci-dessus, on obtient par condensation aldolique de l'acide 2-oxo-n-valérique 5 avec la 3-acétylpyridine, l'acide gamma-oxo-alpha-[(E)-

propylidèriej-3-pyridine-butyrique, SM : 219 (M+h)+. La cy-clisation par l'hydrazine donne la 4-propyl-6-(3-pyridyl)-3(2H)-pyridazinone, SM ; 215 (M)+ qu'on convertit en le chlorure correspondant, la 3-chloro-4-propyl-6-(3-pyridyl)-10 pyridazine, SM : 263 (M)+. L'hydrazinolyse en la 3-hydra-zino-4-propyl-6-(3-pyridyl)-pyridazine, SM : 229 (M)+ et la condensation avec le (3-pyridyl)-malonate de diéthyle donnent le rac-8-propyl-alpha-(3-pyridylméthyl)-6-(3-pyridyl) -s-triazolo(Y, 3-b] pyridazine-3-acétate d'éthyle qu'on 15 convertit par saponification alcaline en l'acide ci-dessus, SM : 388 (M)+.

Acide rac-alpha-méthyl-8-propyl-6-(3-pyridyl)-s-triazolo f4,3-a]pyra z irie-3-acét ique

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on ob-20 tient par condensation de la 2-hydrazino-3-propyl-5-(3-pyridyl)-pyrazine avec le méthylmalonate de diéthyle, le rac-alpha-éthyl-8-propyl-6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-aJ pyrazine-3-acétate d'éthyle, SM : 339 (M)+ qu'on convertit en l'acide recherché par saponification comme décrit dans 25 l'exemple 1. L'acide obtenu est mis en oeuvre directement à l'opération suivante.

Acide rac-alpha-méthyl-8-[(RS)-1-méthylpropyl] -6-(3-pyridyl) -s-triazolo ("4 ,3-ai] pyrazlne-3-acétique

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on ob-30 tient par condensation de la 2-hydrazino-3- f(RS)-1-méthyl-propyl]-5-(3-pyridyl)-pyrazine avec le méthylmalonate de diéthyle, le (RS)-8-[(RS)-1-méthylpropyl)-alpha-méthyl-6-' (3-pyridyl) -s-triazolo[4,3-aJpyrazine-3-acétate d'éthyle, SM : 353 (M)+ qu'on convertit par saponification comme dé-35 crit dans l'exemple 1 en l'acide ci-dessus, lequel est f

-41-

utilisé directement à l'opération suivante. (1 S,2R,3S)-3-amind-T-cycTopropyl-4-phényl-1,2-butané-diol

A 3,03 g (124,5 mmol) de magnésium dans 10 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous léger 5 reflux, 9,96 ml (124,5 mmol) de bromocyclopropane dans

100 ml d'éther, en 30 minutes, puis on chauffe au reflux pendant 2,5 heures. Toujours au reflux, on ajoute goutte à' goutte, en 45 minutes, 6,25 g (22,63 mmol) de £(1S,2R)-1-benzyl-2-cyano-2-hydroxyéthyl]-carbamate de tert-butyle 10 (demande de brevet européen publiée sous n° 0 266 950)

et on chauffe encore pendant 2,5 heures au reflux. Finalement, on laisse, refroidir à 10°, on ajoute goutte à goutte 100 ml d'acide citrique à 10 % et on extrait à deux reprises avec 250 ml d'éther à chaque fois. On traite la 15 phase organique de la manière habituelle et on purifie le produit brut par chromatographie rapide sur gel de silice en éluant par un mélange toluène/acétate d'éthyle, 9:1. On obtient ainsi 2,83 g (39 %) de f(1 S,2R)-1-benzyl-2-(cy-clopropylcarbonyl)-2-hydroxyéthyl]-carbamate de tert-20 butyle, SM : 246 (M-C3H90)+.

On dissout 2,83 g (8,77 mmol) de [(1S,2R)-1-benzyl-2-(cyclopropylcarbonyl)-2-hydroxyéthyl] -carbamate de tert-butyle dans 130 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 3 ml d'acide acétique puis, par portions, entre 25 0 et 10°, 332 mg (8,78 mmol) de borohydrure de sodium.

On agite pendant encore 2 heures à 5° et on partage la solution de. réaction entre une solution de bicarbonate de sodium 2N et le chlorure de méthylène. On traite ensuite la phase organique de la manière.habituelle et on fait 30 cristalliser le résidu dans un mélange éther/hexane; on obtient 2,1 g de j~(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-carbamate de tert-butyle fondant à 83-85° (rendement : 74 %).

On dissout 2,0 g: (6,23 mmol) de [(1S,2R,3S)-1-35 cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] -

9-

-42-

carbamate de tert-butyle dans 20 ml de méthanol, on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique 2N et on chauffe la solution pendant 90 mn à 50°.

On neutralise par addition de 40 ml de lessive 5 de soude N et on concentre à sec sous vide. On partage le résidu entre l'eau et le chlorure de méthylène et on traite la phase organique de la manière habituelle. On obtient ainsi le (1S,2R,3S)-3-amino-1-cyclopropyl-4-phényl-1,2-butane-diol. recherché à l'état de corps solide 10 cristallisé blanc; rendement : 0,7 g (50,8 %); SM : 150 (M-C4Hg0)+.

( 1R ou S,2R ou S)-1- f(lR,2S)-1-amino-3-cyclohexyl-1-

hydrbxypropylj-T,2-cyclohexane-diol

On dissout 1,28 g de {1 S)-(2-cyclohexyl-1-formyl-15 éthyl)-carbamate de tert-butyle (demande de brevet européen- publiée sous n° 0 332 008) dans 25 ml d'éther et on ajoute goutte à goutte, à -78°, 70 ml (7 équivalents molaires) d'une solution 0,035 M de 1-lithium-1-cyclohexène (J.C.S 1950, 2014) dans l'éther. On laisse réagir pendant 20 1,5 heure à -78° puis on chauffe au reflux pendant 48 heu res. En terminant de la manière habituelle par lavage à l'eau, on obtient le produit recherché à l'état de mélange d'épimères qu'on sépare en les composants individuels par chromatographie sur gel de silice (éluant : mélange to-25 luène/acétate d'éthyle, 9:1). On obtient 270 mg (16 %) de [(1 S,2S)-2-(1-cyclohexène-1-y1)-1-(cyclohexylméthyl)-éthyl}-carbamate de tert-butyle à l'état de cristaux et 800 mg. (.47 %) de j~ ( 1S,2R) -2- ( 1-cyclohexène-1-yl)-1 - (cyclohexylméthyl )-éthyl]-carbamate de tert-butyle à l'état 30 d'huile, Rp : 0,4 et 0,35. respectivement (éluant ; mélange toluène/acétate d.' é. thyle, 4:1).

On dissout 260 mg de [(1 S,2S)-2—(1-cyclohexène-1-yl).-1-(cyclohexylméthyl)-éthyl]-carbamate de tert-butyle (ou de l 'épimère, |_(1 S,2R)-2-(1-cyclohexène-1-yl) - (cyclo-35 hexylméthyl) r-éthyl]-carbamate de tert-butyle) dans 10 ml c

-43-

de 2,2-diméthoxypropane, on ajoute 15 mg d'acide p-toluène-sulfonique monohydraté et on agite la solution pendant 3 heures à température ambiante. On traite ensuite de la manière habituelle par lavage à l'eau et on chromatogra-phie le. résidu sur gel de silice (acétate d'éthyle/to-luène : 9:1); on obtient 270 mg (39 %) de (4S,5S)-5-(1-cyclohexène-1-y1)-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-3-oxazolidine-carboxylate de tert-butyle à l'état d'huile, Rp : 0,4 (éluant : mélange acétate d1éthyle/toluène, 9:1).

A 340 mg (0,9 mole) de (4S,5S)-5-(1-cyclohexène-1-yl)-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-3-oxazolidine-carboxylate de tert-butyle dans 36 ml d'un mélange acétone/eau, 3:1, on ajoute 2,7 mmol de 4-oxyde de 4-méthyl-morpholine monohydraté puis 3,4 ml d'une solution de té-troxyde d'osmium (1 g de tétroxyde d'osmium dans 199 ml de tert-butanol et 1 ml d1hydroperoxyde de tert-butyle, à 70 % dans l'eau) et on agite la solution pendant 4 heures à température ambiante. On ajoute ensuite 0,4 ml de solution de bisulfite de sodium à 38 %, on concentre sous vide, on extrait par l'acétate d'éthyle; en terminant de la manière habituelle, on obtient le produit recherché à l'état de mélange de diastéréoisomères (9:1) qu'on sépare par chromatographie. Rendement : 30 mg (8 %) de l'épimère moins polaire : (4S,5R) -4- (cyclohexylméthyl) -5-["( 1S ou R,2S ou R)-1,2-dihydroxycyclohexylJ -2,2-diméthyl-3-oxazolidine-carboxylate de tert-butyle à l'état d'huile, Rp : 0,3 (éluant : mélange toluène/acétate d'éthyle, 4:1) et 330 mg (89 %) de l'épimère le plus polaire, (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5- f(1R ou S, 2R ou S)-1,2-dihydroxy-cyclohexyl] - 2,2-diméthyl-3-oxazolidine-carboxylate de tert-butyle à l'état de mousse, Rj, : 0,28 (éluant : mélange toluène/acétate d'éthyle, 4:1).

. On dissout 310 mg (0,753 mmol) de (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-£(1S ou R,2S ou R)-1,2-dihydroxy-cyclohexyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidine-carboxylate de

-44-

tert-butyle (ou de (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-C(1R ou S, 2R ou S)-1,2-dihydroxycyclohexylJ-2,2-diméthyl-3-oxazolidine-carboxylate de tert-butyle) dans 8 ml de mé-thanol, on ajoute 4 ml d'acide chlorhydrigue 2N et on 5 agite pendant 22 heures à température ambiante. On évapore le mélange de réaction sous vide, on ajoute du toluène à deux reprises en évaporant à chaque fois sous vide. On obtient ainsi le (1R ou S,2R ou S)-1-[(1R,2S)-1-amino-3-cyclohexyl-1-hydroxypropyl] -1,2-cyclohexane-10 diol à l'état de substance solide amorphe, Rp : 0,15

(éluant : mélange chlorure de méthylène/méthanol/ammoniaque, 65:10:1).

Exemple A

• • On mélange dans des conditions aseptiques une 15 solution aqueuse stérilisée par filtration de (R ou S)-N- [ (1 S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-8-propyl-alpha,6-bis-(3-pyridyl)-s-triazolo{~4,3-a]pyrazine-3-acétamide à chaud, avec une solution stérile de gélatine contenant du phénol en tant 20 que conservateur, à la composition suivante pour 1,0 ml de la solution :

(R ou S)-N-£ (1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,2-dihydroxypropyl]-8-propyl-alpha, 6-bis- (3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-a] py-25 ridine-3-acétamide 3,0 mg gélatine 150,0 mg phénol 4,7 mg eau distillée complément à 1,0 ml

On introduit le mélange dans des conditions asep-30 tiques dans des fioles, en quantité de 1,0 ml.

Exemple B

On dissout. 5 mg de (R ou S) -N- j_(lS,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl}-8-propyl-alpha, 6-bis- (3 ) pyridyl ) -s-triazolo [*4,3-aJ pyrazine-35 3-acétamide dans 1 ml d'une solution aqueuse avec 20 mg t

-45-

de manriitol. On stérilise' la solution par filtration et on l'introduit dans des conditions aseptiques dans des ampoules de 2 ml qu'on congèle et qu'on lyophilise. Avant l'utilisation, le lyophilisât est redissous dans 1 ml d'eau distillée ou de sérum physiologique. La solution est administrée par. voie intramusculaire ou intraveineuse. Cette composition peut également être introduite dans des ampoules pour injections à double compartiment.

Exemple C

Dans un mélange de 3,5 ml de Myglyol 812 et 0,08 g d'alcool benzylique, on met en suspension 500 mg de (R ou S)-N-[( 1S,2R,3S)-A-(cyclohexylméthyl)-3-cyclo-propyl-2,3-dihydroxypropyl]-8-propyl-alpha,6-bis-(3-pyri-dyl)-s-triazolo[4,3-a] py.razine-3-acétamide finement broyé (5,0 p.m) . On introduit cette suspension dans un récipient équipé d'une valve doseuse. On injecte ensuite dans le récipient, au travers de la valve, sous pression, 5,0 g de Fréon 12. On dissout le Fréon dans le mélange Myglyol/ alcool benzylique'par agitation. Le récipient pour aérosols contient environ 100 doses individuelles qu'on peut appliquer séparément.

Exemple D

En opérant comme décrit dans les exemples A à C, on peut préparer des compositions galéniques à partir des composés suivants, également très appréciés :

(R ou S)-N- £( 1 S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-8-isopropyl-alpha-(imidazole-4-yl-méthyl)-6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-aJ pyrazine-3-acéta-mide;.

(R ou S)-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclohexyl-2,3-dihydroxypropyl]-alpha-(imidazol-4-ylméthyl)-8-iso-butyl-6-(3-pyridyl)-s-triazolo £4,3-a] pyrazine-3-acétate;

(R ou S) -N- {~(1S,2R,3S).-1^- (cyclohexylméthyl) -2 ,3-dihydroxy-5-méthylhexyl] -8*-propylr-6- (3-pyridyl) -alpha- (3-pyridylméthyl) -s-triazolo (~4,3-a] pyrazine-3-acétamide ;

-46-

(S ou R)-N- ["(1 S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] -8-j. (RS) -1 -méthylpropylj -alpha- ( 3-pyridylméthyl) -6- (3-pyridyl) -s-triazolo £4 ,3-aJ pyrazine-3-acétamide et

N- £( 1S, 2R, 3S) -1 - (cyclohexylméthyl-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropylj -8-[ (RS)-1-méthylpropylj -6-(3-pyridyl)-s-triazolo [4,3-a] pyrazine-3-carboxamide.

Claims

-47-

- REVENDICATIONS -1 - Procédé de préparation de dérivés d'amino-acides de formule générale dans laquelle l'un des symboles A et B représente un atome d'azote et l'autre le groupe -CH- ou bien chacun des symboles A et B représente un atome d'azote, l'un 15 des symboles X et Y représente un atome d'azote et l'autre le groupe -CH- ou bien chacun de ces symboles repré-

1 •

sente un groupe -CH-, R représente un groupe phényle,

2

pyridyle ou thiényle, R représente .un groupe alkyle ou 3

arylalkyle, R représente l'hydrogène, un groupe alkyle, 20 imidazole-2-ylméthyle, imidazole-4-ylméthyle, pyridyl-

éthyle, pyrazole-3-ylméthyle, thiéno-2-ylméthyle, thiazole-4-ylméthyle, alkylthiométhyle, carbamoylméthyle, carbamoyl-

4

éthyle ou benzyle, R représente un groupe cyclohexylméthyle, benzyle ou isobutyle et R^ représente l'un des 25 groupes

30

OH

I

"(CH)m R6

(a)

et

(CH2)n

35

(b)

g dans lesquels R représente un groupe cycloalkyle, alkyle, alcényle ou arylalkyle, m est égal à 2 ou 3 et n à 3 ou 4,

i

-48-

sous forme de diastéréoisomères optiques purs, de mélanges de diastéréoisomères, de racémates diastéréoisomères ou de mélanges de racémates diastéréoisomères, et des sels acceptables pour l'usage pharmaceutique de ces composés, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule générale

10

II

H9N"

•R,

15

4 5

dans laquelle R et R ont les significations indiquées dans la revendication 1,

avec un composé de formule générale

20

III

12 3

dans laquelle A, B, X, Y, R , R et R ont les significa-25 tions indiquées dans la revendication 1,

ou un dérivé activé d'un tel composé, et b) si on le désire, on sépare un mélange de racé

mates diastéréoisomères en les racémates diastéréoisomères ou en les diastéréoisomères optiques purs, et/ou 30 c) si on le désire, on sépare un mélange de dia stéréoisomères en les diastéréoisomères optiques purs, et/ou d) si on le désire, on convertit un composé ainsi obtenu en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique.

I

-49-

2 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel A et B représentent chacun un atome d'azote.

3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel X représente un atome d'azote et Y le groupe -CH-.

5 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3,

1

dans lequel R représente un groupe pyridyle, de préférence 3-pyridyle.

5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4,

o dans lequel R représente un groupe alkyle ou phényl-10 alkyle, de préférence propyle, isopropyle, isobutyle, 1-méthylpropyle ou benzyle.

6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5,

3

dans lequel R représente l'hydrogène, un groupe imidazole-2-ylméthyle, imidazole-4-ylméthyle ou pyridylméthyle, de 15 préférence imidazole-4-ylméthyle ou pyridyl-3-méthyle.

7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6

4

dans lequel R représente un groupe cyclohexylméthyle.

8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à

5

7, dans lequel R représente le groupe (a). 20 9 - Procédé selon la revendication 8, dans le-

g quel m est égal à 2 et R représente un groupe cycloalkyle.

10 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, dans lequel A, B et X représentent chacun un atome d'azote,

1

Y représente -CH-, R représente un groupe 3-pyridyle,

2

25 R un groupe propyle, isopropyle, isobutyle, 1-méthylpro-

3

pyle ou benzyle, R représente un groupe imidazole-4-

4

ylméthyle ou pyridyl-3-méthyle, R représente un groupe

5

cyclohexylméthyle et R le groupe (a) dans lequel m est g

égal à 2, et R représente un groupe cycloalkyle. 30 11 - Procédé selon la revendication 1, caractéri sé en ce que l'on prépare le (R ou S)-N(j 1 S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl) -3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-8-propyl-alpha, 6-bis (3k-pyridyl) -s-triazolo |^4,3-a]pyrazine-3-acétamide.

%

-50-

12 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (R ou S)-N-^(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-8-isopropyl-alpha-(imidazole-4-ylméthyl)-6-(3-pyridyl)-s-

5 triazolo [4,3-a]pyrazine-3-acétamide.

13 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (R ou S)-N-[(1 S,2R,3S)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclohexyl-2,3-dihydroxypropyl]-alpha-(imidazole-4-yl-méthyl)-8-isobutyl-6-(3-pyridyl)-10 s-triazolo £4,3-a]pyrazine-3-acétate.

14 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (R ou S)-N-£(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-5-méthylhexylJ -8-propyl-6-(3-pyridyl)-alpha-(3-pyridylméthyl)-s-triazolo [4,3-a)

15 pyrazine-3-acétamide.

15 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (S ou R)-N-[(1 S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] -8-jjR/S) -1-méthylpropy]] -alpha- (3-pyridylméthyl) -6- (3-pyri-

20 dyl)-s-triazolo[4/3-a] pyrazine-3-acétamide.

16 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le N-["( 1S,2R,3S)-1 -(cyclo-hexylméthyl-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-8- £(RS)-

1-méthylpropyl]-6-(3-pyridyl)-s-triazolo[4,3-â] pyrazine-25 3-carboxamide.

17 - Procédé de préparation de médicaments, conçus plus spécialement pour le traitement et la prévention de l'hypertension sanguine et de l'insuffisance cardiaque, caractérisé en ce que l'on met un dérivé d'aminoacide de

30 formule I de la revendication 1, à l'état de diastéréoiso-mère optique pur, de mélange de diastéréoisomères, d'un racémate diastéréoisomère ou d'un mélange de racémates diastéréoisomères, ou un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un tel composé, sous une forme d'adminis-35 tration galéniquë.

18 - Utilisation d'un dérivé d'aminoacide de formule I de la revendication 1, à l'état de diastéréoisomère optique pur, d'un mélange de diastéréoisomères, d'un racémate diastéréoisomère ou d'un mélange de racémates diastéréoisomères, ou d'un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un tel composé, pour la préparation de médicaments contre l'hypertension sanguine et/ou l'insuffisance cardiaque.

19 - Composés de formules et

III

dans lesquelles E représente un groupe protecteur du

4

groupe amino, R repré sente un groupe cyclohexylméthyle,

£

benzyle ou isobutyle, R représente un groupe cycloalkyle, alkyle, alcényle ou arylalkyle, n est égal à 3 ou 4, l'un des symboles A' et B' représente un atome d'azote et l'autre le groupe -CH- ou bien chacun des symboles A1 et B' représente un atome d'azote, l'un des symboles X et Y représentent un atome d'azote et :1'autre un groupe -CH- ou bien chacun, des symboles X et Y représente un groupe -CH-, sous réserve que, lorsque A' et B' repré-

-52-

sentent chacun un atome d'azote, X représente un groupe

1

-CH-, R représente un groupe phényle, pyridyle ou thié-o nyle, R représente un groupe alkyle ou arylalkyle,

3

R représente l'hydrogène, un groupe alkyle, imidazole-2-

ylméthyle, imidazole-4-ylméthyle, pyridylméthyle, pyra-

zole-3-ylméthyle, thiéno-2-ylméthyle, thiazole-4-ylmé-

thyle, alkylthiométhyle, carbamoylméthyle, carbamoyl-i 5

éthyle ou benzyle et R représente l'un des groupes

10

15

OH

I

—(CH)m-R6 (a)

et

( CH2 ) n dans lesquels m est égal à 2 ou 3.

ORIGINAL

en

contenant Renvoi f.mot ajouté mot rayé m*

.û^CURAU

Conseil en ^7oprleïé~4fKlustrielie 26bl*, BoulJ Princesse Charlofjj^.

monte-caj s»1* ^

i\ -