MC2278A1 - Nouveaux derives puriques - Google Patents
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Description
-1-
Nouveaux dérivés puriques.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés puriques répondant à la formule générale
10
dans laquelle
R* représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur
2
R représente un groupe amino/ mono- ou di-(alkyle inférieur ) -amino / -SR* ou -OR* ;
3
15 R représente l'hydrogène, un groupe amino/ mono- ou di-
(alkyle inférieur)-amino, -SR* ou -OR* ;
4 5 6
R / R et R représentent un groupe de formule
20
(a)
25
g représente le groupe -COOR ou un groupe tétrazolyle de formule
N N
"R® (b)
A
N
•n""
30 H
g
R représente l'hydrogène, un cation alcalin, alcalino-terreux ou d'ammonium, un groupe alkyle inférieur ou un substituant éliminable dans l'organisme ; et g
35 R représente l'hydrogène ou un cation alcalin, alcalino
<
-2-
10
15
terreux ou d'ammonium ;
4 5 6
sous réserve qu'un seul des substituants R / R et R
2
est présent et que R représente un groupe amino ou
0
mono- ou di-(alkyle inférieur)-amino lorsque R est présent.
L'expression "alkyle inférieur"/ telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, s'applique à des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 7 tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et ses isomères. Comme exemples de cations alcalins et
+ + -H 2 + 2
alcalino-terreux, on citera Na , K , Ca et Mg • Les ions ammonium sont par exemple NH^+ ou l'ion triméthyl-
ammonium. Le groupe pivaloyloxyméthyle constitue un exemple de substituant éliminable dans l'organisme.
La formule I s'applique donc aux composés de formules générales
20
Iofë>
la
25
IoTo>-
R3 N'
Ib
30
35
R2
R3 'N I
R4
-R1
le
et à leurs tautomères.
On apprécie spécialement les composés répondant
7
à la formule I dans laquelle R représente un groupe tétrazolyle (b).
5 On apprécie également les composés répondant à
la formule I dans laquelle R* représente un groupe alkyle inférieur, en particulier n-propyle ou n-butyle.
On donne ci-après des exemples représentatifs de composés de formule I :
10 acide 4'-[(2-amino-l/6-dihydro-6-oxo-9H-purine-
9-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique/
acide 4'-[(2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-7H-purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique/
acide 4'-[(8-butyl-l/6-dihydro-6-oxo-9H-purine-15 9-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique/
acide 4'-[(1,6-dihydro-6-oxo-8-propyl-9H-purine-9-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique/
acide 4'-[(8-butyl-6-méthoxy-7H-purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique/
20 acide 4'-[(6-amino-8-butyl-3H-purine-3-y1)-
méthyl]-2-biphényle-carboxylique/
acide 41 -[(1/6-dihydro-6-oxo-7H-purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique/
4'-[(6-amino-8-butyl-9H-purine-9-yl)-méthyl]-2-25 biphényle-carboxylate de méthyle/
4'-[(6-amino-8-butyl-3H-purine-3-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylate de méthyle/
4'-[(6-méthoxy-8-propyl-9H-purine-9-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylate de méthyle, 30 4'-[(6-méthoxy-8-propyl-7H-purine-7-yl)-méthyl]-
2-biphényle-carboxylate de méthyle/
4'-[(1/6-dihydro-6-oxo-7H-purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylate de méthyle/
4 * — [(2-acétamido-6-[(diphénylcarbamoyl)-oxy]-9H-35 purine-9-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylate de méthyle/
-4-
et
41 — [(2-acétamido-6-[(diphénylcarbamoyl)-oxy]-7H-purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylate de méthyle. Parmi les composés de formule I qui sont les 5 plus appréciés, on citera les suivants :
acide 4'-[(8-butyl-l,6-dihydro-6-oxo-7H-purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique,
acide 4'-[(1,6-dihydro-6-oxo-8-propyl-7H-purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique, 10 acide 4'-[(8-butyl-6-méthoxy-9H-purine-9-yl)-
méthyl]-2-biphényle-carboxylique,
acide 4'—[(6-amino-8-butyl-9H-purine-9-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique,
8-butyl-l,9-dihydro-9-[[2'-(lH-tétrazole-5-yl)-15 4-biphénylyl]-méthyl]-6H-purine-6-one, et
8-butyl-l,7-dihydro-7-[[2'-(lH-tétrazole-5-yl)-4-biphénylyl]-méthyl]-6H-purine-6-one.
Les composés de formule I peuvent être préparés selon l'invention en faisant réagir un composé de formule 20 générale
R2»
RIO
dans laquelle R^a représente un substituant R^ tel que défini ci-dessus mais le groupe amino, mercapto ou 30 hydroxy peut être à l'état protégé ; R a représente un substituant R tel que défini ci-dessus, mais le groupe amino, mercapto ou hydroxy peut être à l'état protégé ;
représente l'hydrogène ou un N,N- ou N,0-acétal ou -aminal ; et R* a les significations indiquées ci-dessus ; 35 avec un composé de formule générale r
-5-
Z-X III
dans laquelle X représente un groupe éliminable et Z représente un groupe de formule
7 a 8 a
R représente le groupe -COOR ou un groupe tétrazolyle de formule
15
N-
■N
A
(b' )
N
8 a
R représente un groupe alkyle inférieur ou un substi-20 tuant éliminable dans l'organisme et R** représente un groupe protecteur/
en éliminant ensuite du produit de réaction les groupes protecteurs éventuellement présents et en saponifiant
8a si on le désire un groupe ester R et en scindant un
2
25 groupe éther ou thioéther R et/ou, lorsqu'on le désire/ en convertissant le produit de réaction en un sel.
La réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule III est avantageusement effectuée dans un solvant organique inerte en présence d'une base. 30 Parmi les solvants organiques inertes qui conviennent/ on citera des alcools aliphatiques inférieurs comme le méthanol ou l'éthanol.
Parmi les bases qu'on peut utiliser dans la réaction/ on citera les alcoolates de métaux alcalins 35 tels que le méthylate ou l'éthylate de sodium. La tem
pérature de réaction ne constitue pas un facteur critique et la réaction est de préférence effectuée à température ambiante. Les groupes éliminables X du composé de formule III peuvent consister en fait en halogènes, en particulier en brome, mais également en groupes toluène-suifonyloxy ou méthane-sulfonyloxy. Les groupes protecteurs R** sont par exemple des groupes trityle ou benzyloxyméthyle.
La réaction des composés de formule II avec les composés de formule III donne des composés de formule I dans lesquels le cas échéant les groupes amino/ mercapto ou hydroxy peuvent être à l'état protégé/ et dans lesquels un groupe tétrazolyle éventuellement présent est à l'état protégé. Les groupes protecteurs peuvent être éliminés de manière connue en soi. Pour éliminer un groupe trityle R**, on peut par exemple traiter par une base telle qu'une lessive de soude hydro-alcoolique/ et dans ces conditions un groupe éther alkylique ou thioéther
2 3
alkylique inférieur R et/ou R est également scindé.
Q
Un groupe ester R et un groupe éther ou thio-2 3
ether R ou R peuvent être saponifiés de manière connue/ par exemple par traitement à l'aide d'une base telle qu'une lessive de soude hydro-alcoolique.
Les groupes protecteurs convenant pour les groupes amino sont par exemple des groupes acyle tels qu'acétyle ; les groupes protecteurs des groupes hydroxy sont des groupes alkyle ou acyle tels que méthyle ou acétyle. Un N/O-aminal consiste par exemple en un radical de sucre/ par exemple le radical 1-ribosyle.
Les composés de formule I sont des inhibiteurs des récepteurs de 1'angiotensine II et peuvent être utilisés pour le traitement de l'hypertension sanguine. En outre/ les composés de formule I inhibent la migration et la prolifération de cellules de la musculature vas-culaire lisse et protègent contre les lésions d'artériosclérose proliférante. Les composés de formule I peuvent
donc être utilisés pour la prophylaxie de 1'artériosclé-rose, en particulier après des opérations de dérivations ou d1angioplastie/ ainsi que pour le traitement des patients souffrant d'artériosclérose progressive.
L'effet inhibiteur sur les récepteurs de l'an-giotensine II peut être mis en évidence in vitro dans un essai de fixation de radiorécepteur avec des membranes de capsules surrénales de chiens.
Les membranes de capsules surrénales de chiens sont préparées fraîchement pour chaque essai. Les capsule surrénales sont homogénéisées dans une solution de saccharose 250 mM et centrifugées pendant 10 mn à 4000 gav. On élimine les lipides du liquide surnageant et on centrifuge à nouveau pendant 30 mn à 4000 gav. On réhomogénéise le sédiment dans du tampon (50 mM en tris/HCl/ pH 7/4/ 25 MnCl2/ ImM en EDTA/ à 0/5% en poids/volume de SAB/ 0/01% en poids/volume de NaN3) en volume tel que la concentration en protéines des membranes soit d'environ 1 mg/ml.
Pour l'essai de fixation/ on soumet 100 pl de la suspension de membranes de capsules surrénales à
incubation de 20 mn a 25°C sous secousses avec 50 000 cpm de (3(1251) Tyr)angiotensine II en présence de 5 pi de diméthylsulfoxyde. Les substances soumises aux essais sont dissoutes dans le diméthylsulfoxyde et introduites
-9 -4
dans ce système à des concentrations de 10 Ma 10 M. On détermine la fixation non spécifique de la (3(1251) Tyr)angiotensine II en présence d'1 pM d'angiotensine II non iodée. La filtration d'une fraction aliquote de 180 ji sur une membrane Whatman termine l'incubation. La membrane est encore lavée à deux reprises avec 180 pl du tampon. On mesure la radio-activité fixée sur les membranes dans un compteur à rayons gamma Packard.
Les résultats sont exprimés par les valeurs de CI 50/ à savoir les concentrations de l'inhibiteur dans
-8-
le système qui inhibent la fixation spécifique de la (3(1251)Tyr)angiotensine II sur son récepteur.
Les valeurs de CI 50 sont obtenues à partir des courbes d'inhibition (fixation % en fonction du logarithme 5 décimal de la concentration de la substance inhibitrice). Toutes les valeurs individuelles sont les valeurs moyennes de trois déterminations. Les valeurs de CI 50 indiquées sont les valeurs moyennes obtenues dans au moins trois essais indépendants. Pour le calcul de la fixation spé-10 cifique de la (3(1251)Tyr)angiotensine II/ on soustrait à chaque fois la fixation non spécifique.
Les résultats obtenus dans cet essai avec des composés de formule I sont rapportés dans le tableau ci-après :
15 Tableau I
Composé CI 50/ uM
acide 4'—[(1/6-dihydro-6-oxo-8-propyl-7H-purine-7-y1)méthyl]-2-biphényle-carboxylique 0/365
acide 4'-[(8-butyl-6-méthoxy-9H-purine-9-yl)-20 méthyl]-2-biphényle-carboxylique 0/458
acide 4'-[(8-butyl-l/6-dihydro-6-oxo-7H-
purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique 0/167
acide 4'-[(6-amino-8-butyl-9H-purine-9-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique 0/534
25 8-butyl-l,9-dihydro-9-[[2'-(lH-tétrazole-5-
yl)-4-biphénylyl]-méthyl]-6H-purine-6-one 0/0955
8-butyl-l/7-dihydro-7-[[2'-(lH-tétrazone-5-yl)-4-biphénylyl]-méthyl]-6H-purine-6-one 0/0658
30 Les composés peuvent être administrés par voie entérale ou parentérale ou en application topique sous la forme de compositions galéniques. Pour l'administration entérale/ les produits qui conviennent sont par exemple à l'état de comprimés/ de capsules/ de sirops/ 35 de suspensions, de solutions ou de suppositoires.
<h
Pour l'administration parentérale, les produits qui conviennent sont sous forme de solutions pour perfusions ou pour injections.
Les dosages auxquels on administre ces compositions peuvent varier selon le mode d'administration et la voie d'administration et selon les besoins du patient.
En général/ pour un adulte, les doses vont d'environ 0/5 à 500 mq/kg, de préférence de 1 à 100 mg/kg de poids corporel/ par jour.
Les compositions peuvent contenir des additifs inertes ou ayant une activité pharmacodynamique. Les comprimés ou granulés peuvent contenir par exemple un grand nombre de liants, de matières de charge, de véhicules ou de diluants. Les compositions liquides peuvent être par exemple à l'état de solutions stériles miscibles à l'eau. Les capsules peuvent contenir en plus de la substance active une matière de charge ou un agent épaississant. En outre, on peut introduire dans ces compositions des additifs améliorant le goût et les substances utilisées habituellement en tant que conservateurs/ de stabilisants, agents humectants et émulsionnants ou encore des sels servant à faire varier la pression osmotique, des tampons et d'autres additifs.
Les véhicules et diluants mentionnés ci-dessus peuvent consister en substances organiques ou minérales, par exemple en eau, gélatine/ lactose/ amidon, stéarate de magnésium, talc, gomme arabique, polyalkylène-glycols et substances analogues. Naturellement, tous les produits auxiliaires utilisés à la préparation de ces compositions doivent être non toxiques.
Pour l'application topique/ les substances actives sont avantageusement utilisées sous forme de compositions pour l'application transdermique.
-10-
Exemple 1
On met en suspension 5/24 g de 2-acétamido-6-[(diphénylcarbamoyl)-oxy]-9H-purine [Can. J. Chem. 65/ 1436 (1987)] dans 90 ml de méthanol anhydre. On ajoute 5 à température ambiante une solution de 13/5 millimoles de méthylate de sodium dans 9 ml de méthanol anhydre. On agite la solution pendant 1 h à température ambiante/ on élimine le méthanol à 35-40cC à l'abri de l'air et de l'humidité/ on reprend le résidu dans 18 ml de dimé-10 thylformamide/ on ajoute une solution de 5/0 g (16/5
millimoles) de 4'-bromométhylbiphényle-2-carboxylate de méthyle (brevet européen n° 253 310) dans 10 ml de dimé-thylformamide anhydre et on agite pendant 4 h à 40°C. On élimine le solvant sous vide et on chromatographie 15 le résidu sur SiÛ2 avec un mélange acétate d'éthyle/ méthanol/ 9:1 en volume. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle/ on obtient la 4'-[(2-acétamido-6-[(diphénylcarbamoyl)-oxy]-9H-purine-9-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylate de méthyle à l'état de cristaux 20 blancs fondant à 186-188°C/ et le 4'-[(2-acétamido-6-[(diphénylcarbamoyl)-oxy]-7H-purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylate de méthyle à l'état de cristaux blancs fondant à 175-177°C.
Exemple 2
25 a) On dissout 0,8 g de 4'-[(2-acétamido-6-
t(diphénylcarbamoyl)-oxy]-9H-purine-9-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylate de méthyle dans 30 ml d'éthanol et 15 ml de lessive de soude 2N. On maintient la solution au reflux pendant 18 h/ on refroidit et on règle à pH 30 2/0 à 0-5°C par HCl concentré. On essore le précipité/ on lave à l'eau et à l'éther. On concentre le filtrat sous vide à 40°C. On lave le précipité comme décrit ci-dessus et on recristallise tout le produit dans HCl N. On obtient le chlorhydrate de l'acide 4'-[(2-amino-l/6-35 dihydro-6-oxo-9H-purine-9-yl)-méthyl]-2-biphényle-carbo-
-11-
xylique à l'état de cristaux blancs fondant à plus de 250 ° C.
b) En opérant de manière analogue à partir de 0,8 g de 4'-[(2-acétamido-6-[(diphénylcarbamoyl)-oxy]-5 7H-purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylate de méthyle, on obtient le chlorhydrate de l'acide 4'—[(2— amino-l,6-dihydro-6-oxo-7H-purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxyl ique à l'état de cristaux blancs fondant a plus de 250°C.
10 Exemple 3
En opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 5,4 g d'inosine et 7,6 g de 4'-bromométhyl-biphényle-2-carboxylate de méthyle (brevet européen n" 253 310), on prépare le 4'-[(1,6-dihydro-6-oxo-7H-15 purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylate de méthyle à l'état de cristaux blancs fondant à 209-211°C.
Exemple 4
a) On dissout 1,0 g (2,77 millimoles) de 4'-[(1,6-dihydro-6-oxo-7H-purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-20 carboxylate de méthyle dans 20 ml de méthanol et 5 ml d'ammoniaque concentrée. On ajoute 10 ml de lessive de soude N et on porte le mélange au reflux pendant 1 h.
Après distillation du solvant, on dissout le résidu dans 10 ml d'eau et on neutralise par 10 ml d'HCl N. On essore 25 le précipité, on lave à l'eau, on sèche sous vide, on redissout dans 20 ml environ d'ammoniaque 2N et on filtre. On lyophilise le filtrat sous vide. On obtient le 4'-[(1,6-dihydro-6-oxo-7H-purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylate d'ammonium à l'état de poudre blanche fondant 30 à 100°C (déc. avec dégagement de NH^)-
Exemple 5
En opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 3,10 g de 8-butyl-6-méthoxy-9H-purine et 5,34 g de 4'-bromométhylbiphényle-2-carboxylate (brevet européen 35 n° 253 310), on obtient le 41 -[(8-butyl-6-méthoxy-9H-
-12-
purine-9-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylate de méthyle et le 4'-[(8-butyl-6-méthoxy-7H-purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylate de méthyle à l'état d'huiles jaunâtres .
5 La purine utilisée comme produit de départ peut
être préparée de la manière suivante :
en opérant comme décrit dans J.C.S. Perkin 1/ 1855 (1973)/ à partir de 36/0 g d'hémisuifate de 4/5-diamino-6-hydroxy-pyrimidine (Aldrich)/ on obtient la 10 5/6-bis-(valérylamino)-pyrimidine-4(3H)-one fondant à 220-230°C/ à partir de cette dernière/ la 6-amino-5-valérylaminopyrimidine-4(3H)-one fondant à plus de 250°C et finalement la 8-butyl-2-chloro-9H-purine fondant à 75-77°C.
15 On dissout 1/22 g de sodium dans 37 ml de métha nol anhydre. On ajoute 37 ml de diméthylformamide et on élimine le méthanol sous vide à l'abri de l'humidité. On refroidit à 0°C/ on ajoute 5/0 g de 8-butyl-2-chloro-9H-purine et on agite pendant 38 h à 90°C. On refroidit 20 la solution à 0°C et on règle à pH 7/0 par HCl 2N. On filtre le précipité/ on lave à l'eau et on sèche sous vide. On purifie le produit par chromatographie sur Si02 avec élution par le mélange méthanol/acétate d'éthyle/ 1:4 en volume. On obtient la 8-butyl-6-méthoxy-9H-purine 25 à l'état de cristaux blancs fondant à 156-158°C.
Exemple 6
En opérant comme décrit dans l'exemple 1/ a partir de 2/90 g de 6-méthoxy-8-propyl-9H-purine et 5/34 g de 4'-bromométhylbiphényle-2-carboxylate (brevet 30 européen n° 253 310)/ on obtient le 4'-[(6-méthoxy-8-propyl-9H-purine-9-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylate de méthyle fondant à 82-84°C et le 4'-[(6-méthoxy-8-propyl-7H-purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylate de méthyle fondant à 147-150°C à l'état de cristaux 35 blancs.
-13-
La purine utilisée comme produit de départ a été préparée comme décrit au dernier paragraphe de l'exemple 5 à partir de 1'hémisulfate de la 4,5-diamino-6-hydroxypyrimidine, en passant par l'intermédiaire de 5 la 5/6-bis-(butyrylamino)-pyrimidine-4(3H)-one/ de la 6-amino-5-butyrylaminopyrimidine-4(3H)-one fondant à plus de 250°C et de la 2-chloro-8-propyl-9H-purine fondant à 115-117°C. On a obtenu la 6-méthoxy-8-propyl-9H-purine fondant à 154-156°C.
10 Exemple 7
On dissout 3/70 g de 4'-[(8-butyl-6-méthoxy-9H-purine-9-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylate de méthyle dans 35 ml de méthanol/ on ajoute 30 ml de NaOH 1/0 N/ et on chauffe au reflux pendant 1/5 h. On ajoute ensuite 15 à 5-10°C 30 ml d ' HCl 1/0 N. On redissout le précipité
dans l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique à l'eau. Après élimination du solvant/ on purifie le résidu par chromatographie sur SiÛ2 avec élution par un mélange acétate d'éthyle/méthanol/ 4:1 en volume. On obtient 20 l'acide 4'-[(8-butyl-6-méthoxy-9H-purine-9-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique fondant à plus de 250°C.
On a obtenu de manière analogue/ à partir de 2/3 g du 4'-[(8-butyl-6-méthoxy-7H-purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylate de méthyle/ l'acide 4'-[(8-butyl-25 6-méthoxy-7H-purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique à l'état de cristaux blancs fondant à plus de 240°C.
Exemple 8
a) On dissout 0/6 g d'acide 4'-[(8-butyl-6-méthoxy-9H-purine-9-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique 30 dans 20 ml de méthanol anhydre/ on ajoute 20 ml de NaOH
1 N et on porte au reflux pendant 15 h. On filtre à chaud, on refroidit à 0°C et on ajoute 13 ml de chlorure de méthylène. La solution trouble est réglée lentement/ à 0-5°C/ à pH 8/5/ par HCl 2 N. Après distillation du mé-35 thanol et du chlorure de méthylène sous vide et refroi
-14-
dissement/ on essore le produit/ on redissout dans l'eau, on filtre la solution et on règle à pH 5/2 par HCl 0/5N. On essore les cristaux/ on lave à l'eau et on sèche sous vide. On obtient l'acide 4'-[(8-butyl-l/6-dihydro-6-oxo-5 9H-purine-9-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique à l'état de cristaux blancs fondant à plus de 250°C.
b) On a obtenu de manière analogue/ à partir de l'acide 4'-[(8-butyl-6-méthoxy-7H-purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique/ l'acide 4'-[(8-butyl-l/6-di-10 hydro-6-oxo-7H-purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique à l'état de cristaux blancs fondant a 250°C.
Exemple 9
En opérant comme décrit dans l'exemple 8/ à partir du 4'-[(6-méthoxy-8-propyl-9H-purine-9-yl)-méthyl]-15 2-biphényle-carboxylate de méthyle, on a obtenu l'acide 4'-[(1/6-dihydro-6-oxo-8-propyl-9H-purine-9-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique fondant à 190-192°C (déc.)/ et à partir du 4'-[{6-méthoxy-8-propyl-7H-purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylate de méthyle/ l'acide 20 4'-[(1,6-dihydro-6-oxo-8-propyl-7H-purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique fondant à plus de 250°C.
Exemple 10
En opérant comme décrit dans l'exemple 1/ à partir de 2/88 g de 8-butyl-adénine [J. Am. Chem. Soc. 25 105/ 2050 (1983)] et 5/4 g de 4'-bromométhylbiphényle-
2-carboxylate/ on a obtenu le 4'-[(6-amino-8-butyl-9H-purine-9-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylate de méthyle fondant à 204-206°C et le 4'-[(6-amino-8-butyl-3H-purine-
3-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylate de méthyle fondant 30 à 174-176 °C.
Exemple 11
On dissout 0/6 g (14/4 millimoles) de 4'—[(6— amino-8-butyl-9H-purine-9-yl)-méthyl]-2-biphényle-carbo-xylate de méthyle dans 10 ml de méthanol/ on ajoute 5/0 ml 35 de NaOH N et on maintient au reflux pendant 1/5 h. On
-15-
filtre la solution/ on refroidit entre 0 et 5°C, on ajoute goutte à goutte 5/0 ml d'HCl N et on abandonne au repos pendant la nuit. On essore le produit/ on le lave à l'eau et à l'éther et on le sèche sous vide. On 5 obtient l'acide 4'-[(6-amino-8-butyl-9H-purine-9-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique à l'état de cristaux blancs fondant à 250-253°C.
Exemple 12
En opérant comme décrit dans l'exemple 11/ a 10 partir du 4'-[(6-amino-8-butyl-3H-purine-3-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylate de méthyle, on a obtenu l'acide 4'-[(6-amino-8-butyl-3H-purine-3-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique fondant à plus de 260°C.
Exemple 13
15 En opérant comme décrit dans l'exemple 1/ à
partir de 3/1 g de 8-butyl-6-méthoxy-9H-purine et 9/8 g de 5-(4'-bromométhylbiphényle-2-yl)-2-triphénylméthyl-tétrazole/ on a obtenu la 8-butyl-6-méthoxy-9-[[2'-(triphénylméthyltétrazole-5-yl)-4-biphénylyl]-méthyl]-20 purine à l'état d'huile, et la 8-butyl-6-méthoxy-7-[[2'-(triphénylméthyltétrazole-5-yl)-4-biphénylyl]-méthyl]-purine à l'état de cristaux blancs fondant à 161-163°C.
On dissout 1/0 g (1,50 millimoles) de 8-butyl-6-méthoxy-9-[[2'-(triphénylméthyltétrazole-5-yl)-4-25 biphénylyl]-méthyl]-purine dans 20 ml de méthanol/ on ajoute 20/0 ml de NaOH N dans l'eau et on chauffe au reflux pendant 20 h. On élimine le méthanol sous vide. On règle à pH 4/9 à 0-5°C par HCl N. On filtre le produit qui a cristallisé, on lave a l'eau et on sèche sous vide. 30 On obtient la 8-butyl-l,9-dihydro-9-[[2'-(lH-tétrazole-5-yl)-4-biphénylyl]-méthyl]-6H-purine-6-one à l'état de cristaux blancs fondant à 203-205°C.
On a préparé de manière analogue, à partir de la 8-butyl-6-méthoxy-7-[[2'-(triphénylméthyltétrazole-35 5-yl)-4-biphénylyl]-méthyl]-purine, la 8-butyl-l/7-di-
-16-
hydro-7-[[2'-(lH-tétrazole-5-y1)-4-biphénylyl]-méthyl]-6H-purine-6-one fondant à 220-224°C (déc.).
Le tétrazole utilisé comme produit de départ peut être préparé de la manière suivante : 5 on introduit 55,0 g de 5-(4'-méthylbiphényle-
2-yl)-tétrazole (brevet européen n° 291 969) dans 700 ml de chlorure de méthylène anhydre et on ajoute 30,8 g (40,5 ml) de N-éthyldiisopropylamine. On ajoute à température ambiante 64,8 g de chlorure de triphénylméthyle 10 et on agite pendant 28 h à température ambiante. On élimine le solvant sous vide, on purifie le résidu par chromatographie sur Si02 avec Cf^C^ et on recristallise le 5-(41-méthylbiphényle-2-yl)-2-triphénylméthyltétrazole dans l'éther éthylique.
15 On chauffe au reflux pendant 48 h 91,5 g de 5-
(4'-méthylbiphényle-2-yl)-2-triphénylméthyltétrazole, 36,2 g de N-bromosuccinimide et 1,92 g de peroxyde de dibenzoyle dans 480 ml de tétrachlorure de carbone ; on refroidit, on filtre le précipité de succinimide et on 20 le lave avec du tétrachlorure de carbone. On concentre le filtrat, on chromatographie le résidu avec CHjC^ et on fait recristalliser le 5-(4'-bromométhylbiphényle-2-yl)-2-triphénylméthyltétrazole dans l'hexane. Il fond alors à 128-132°C.
2 5 Exemple A
On peut préparer de la manière habituelle des comprimés contenant les constituants suivants : Constituants Pour 1 comprimé
composé de formule I 5 mg
30 lactose 125 mg amidon de maïs 65 mg talc 4 mg stéarate de magnésium 1 mg poids du comprimé 200 mg
35
-17-
Exemple B
On peut préparer une dose de remplissage d'une capsule de gélatine à partir des constituants suivants : Constituants Pour 1 capsule
5 composé de formule I 10 mg lactose 165 mg amidon de maïs 20 mg talc 5 mg poids de remplissage 10 de la capsule 200 mg
* * *
10
15
-18-
Claims (14)
1. Procédé de préparation de dérivés puriques répondant à la formule générale
ïo]p>»
dans laquelle
R* représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ;
2
R représente un groupe amino, mono- ou di-(alkyle inférieur)-amino, -SR* ou -OR* ;
R^ représente l'hydrogène, un groupe amino, mono— ou di-(alkyle inférieur)-amino, -SR* ou -OR* ;
A R &
R , R et R représentent un groupe de formule
20
(a)
25
0
représente un groupe -COOR ou un groupe tétrazolyle de formule
30
N-
A
-N
-H-*
N
(b)
35
R° représente l'hydrogène, un cation alcalin, alcalino-terreux ou d'ammonium, un groupe alkyle inférieur ou un substituant éliminable dans l'organisme ; et
9
R représente l'hydrogène ou un cation alcalin, alca-
-19-
lino-terreux ou d'ammonium ;
4 5
sous réserve qu'un seul des substituants R , R et
S 2
R est présent et que R représente un groupe amino ou mono- ou di-(alkyle inférieur)-amino lorsque R
est présent,
caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale
10
R2*
---N
o>->
II
N I
RIO
15
20
dans laquelle R^a représente un substituant R^ tel que défini ci-dessus, mais le groupe amino, mercapto ou hydroxy peut être à l'état protégé ; R"^a représente un substituant R tel que défini ci-dessus, mais le groupe amino, mercapto ou hydroxy peut être à l'état protégé ;
représente l'hydrogène ou un N,N- ou N,0-acétal ou -aminal ; et R* a les significations indiauées ci-dessus ; avec un composé de formule générale
25
Z-X
III
dans laquelle X représente un groupe éliminable et Z un groupe de formule
30
(a' )
35
,7a
Rreprésente un groupe -COOR a ou un groupe tétrazolyle de formule
°î\
-20-
20
30
N N
-H-r"
A
N <b'»
8 â
R représente un groupe alkyle inférieur ou un substituant éliminable dans l'organisme et R** représente un groupe protecteur,
on élimine du produit de réaction les groupes protecteurs
10 éventuellement présents et/ si on le désire, on saponifie
8a un groupe ester R , et on scinde un groupe éther ou 2
thioéther R et/ou, si on le désire/ on convertit le produit de réaction en un sel.
2. Procédé selon la revendication 1/ caractérisé 15 en ce que l'on prépare un composé de formule générale ioTp>-
I a
12 3 4
dans laquelle R / R / R et R ont les significations indiquées dans la revendication 1.
25
3. Procédé selon la revendication 1/ caractérisé
en ce que l'on prépare un composé de formule générale
R2
R3
JMoV
1 b
I
R5
12 3 5 dans laquelle R , R / R et R ont les significations
35 indiquées dans la revendication 1.
-21-
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule générale
R2
Jo}py- -
I
R6
*1 y O C
10 dans laquelle R , R , R et R ont les significations indiquées dans la revendication 1.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4/ dans lequel R représente un groupe tétrazolyle répondant à l'une des formules donnnées ci-dessus.
15
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5/
dans lequel R* représente un groupe alkyle inférieur,
plus particulièrement n-propyle ou n-butyle.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare l'acide 4'-[(8-butyl-l,6-dihydro-
20 6-oxo-7H-purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique.
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare l'acide 4'-[(1,6-dihydro-6-oxo-8-propyl-7H-purine-7-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
25 en ce que l'on prépare l'acide 4'-[(8-butyl-6-méthoxy-9H-
purine-9-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique.
10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare l'acide 4'-[(6-amino-8-butyl-9H-purine-9-yl)-méthyl]-2-biphényle-carboxylique.
30
11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on prépare la 8-butyl-l,9-dihydro-9-[[2'-(1H-tétrazole-5-yl)-4-biphénylyl]-méthyl]-6H-purine-6-one.
12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare la 8-butyl-l,7-dihydro-7-[[2'-(1H-
35 tétrazole-5-y1)-4-biphénylyl]-méthyl]-6H-purine-6-one.
-22-
10
13. Procédé de préparation de médicaments/
prévus en particulier pour le traitement ou la prévention de l'hypertension sanguine et de l'artériosclérose/ caractérisé en ce que l'on met un dérivé purique de formule I de la revendication 1 sous une forme d'administration galénique.
14. Utilisation d'un dérivé purique de formule I de la revendication 1/ pour la préparation de compositions contre l'hypertension sanguine et/ou l'artériosclérose.
* * *
ORIGINAL
en —
contenant Renvoi*
mot ajouté mot rayé nul
CURAU
4pdust(ielle
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