MC510A1 - Nouveaux benzo-cycloheptathiophènes et leur préparation - Google Patents

Description

.1

MÉMOIRE DESCRIPTIF

A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE

BREVET D'INVENTION

27 °

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Cas : 1908 ! 7 C| 31

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Nouveaux benzo-cyclohepta-thiophènes et leur préparation.

-o-o-o-o-o-o-o-o-

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du 4H-benzo^4.5_7eyclohepta/~1.2-bJ7-thiophëne répondant à la formule générale I

R5"

(I)

C h

CH - CH - CH - N - R,

t » i **

R1 **2 R3

dans laquelle

10 - ou bien et R2 représentent chacun un atome d'hydrogèhe —-—ou un groupe alkyle inférieur, Rg et R^ représentent chacun un groupe alkyle inférieur ou forment ensemble avec l'azote voisin un groupe pyrrolidino, pipéri-dino, morpholino, pipérazino ou 4-méthyl-pipérazino ou un

- 2 -

groupe 4-hydroxy-alkyl-pipérazino inférieur,

- ou bien représente un groupe alkyle inférieur et R^ forme, avec , le groupe di~ ou tri-méthylène pu, avec R^ le groupe tri- ou tétra-méthylène, l'autre 5 des symboles R^ et R2 étant alors l'hydrogène,

représente un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur et Z représente le groupement -CH=CH- ou ainsi que les sels que forment ces composés par réaction 10 avec des acides.

L'invention concerne également un procédé de préparation de ces nouveaux composés hétérocycliquos, procédé selon lequel on fait réagir une 4H-benzo_^~4.5_J7cyclo-hapta/~1.2-bJ7thiophène-4-one répondant à la formule géné-15 raie II

(II)

dans laquelle R^ et Z ont les significations indiquées ci-20 dessus, avec un halogénure organo-magnédien répondant à la formule générale III

Hal - Mg - CH^ - CH - CH - N - R'4

R1 R2 R,3

dans laquelle R^ et R2 ont les significations indiquées 25 ci-dessus, Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, Rîg et R'^ représentent chacun un groupe alkyle inférieur ou représentent ensemble,avec l'azote voisin, un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou 4-méthyl-pipé-razino, ou bien R'^ désigne un groupe alkyle inférieur et

3 —

R*3 représente, avec , le groupe di- ou tri-méthylène ou, avec Rg, le groupe tri- ou tétra-méthylène, l'autre des symboles R^ et R2 étant alors un atome d'hydrogène, on hydrolyse le produit réactionnel pour le convertir en 4H-benzo/ 4.5-_7cycloheptaJ£'~1 .2-b_7thiophène-4-ol répondant à la formule générale IV

R5 ]_JJ (IV)

CHU - CH - CH - N - R'

t 1 t ^

10 R1 ^2 Rt

3

puis on enlève une molécule d'eau de cet alcool et on transforme éventuellement le composé obtenu en l'un de ses sels d'addition avec des acides.

Une manière avantageuse de réaliser le 15 procédé de l'invention consiste à ajouter goutte à goutte une solution d'une 4H-benzo/~4.5_7cyclohepta_/~'l .2-b_J7thio-phène-4-one de formule II dans un solvant organique absolu approprié, de préférence dans le tétrahydrofuranne ou l'éthor diéthylique, à un halogénure organo-magnésien de formule 20 générale III, préparé dans le même solvant, et à agiter et/ou h chauffer le mélange, avantageusement pendant encore 15 à 30 minutes.

Comme corps de départ répondant à la formule II on peut envisager par exemple la 6-chloro- ou 7-chlo-25 ro-4H-benzoj/~4.5N_/cycloheptai/~"l .2-bJ7thiophène-4-ono, la

6-chloro- ou 7-chloro-9.10-dihydro-4H-benzo/~4.5_7cyclo-hepta/~1.2-b7thiophène~4-one, la 6-méthoxy- ou 7-méthoxy-4H-benzo/~4.5—7cyclohepta/~1.2-b_J7thiophène-4-one, la 6-méthoxy- ou 7-méthoxy-9.10-dihydro-4H-benzo/~4.5__7cyclohepta

i/~"l.2-'o_i7thiophène-4~one, ou les composés éthoxy, propoxy ou isojçropoxy correspondants.

Les organo-magnésiens halogénés susceptibles d'être utilisés sont, entre autres, des halogénures de 3-dialkylamino-propyl-magnésium, par exemple des halogénures de 3-diméthyl- ou 3-diéthylamino-propyl-magnésium,

de des halogénures /3-diméthylamino-2-méthyl-propyl-magnésium, des halogénures de pyrrolidino-, pipéridino-, morpholino-ou N-alkyl-pipérazino-propyl-magnésium, des halogénures de 1-alkyl-pyrrolidyl-(3)- ou 1-alkyl-pipéridyl-(3)-méthyl~

magnésium,

— des halogénures de

1-alkyl-pyrrolidyl-(2)- ou 1-alkyl-pipéridyl-(2)-éthyl-magnésium, les halogénures en question pouvant être des chlorures, bromures ou iodures, et les restes alkyles, des restes méthyle, éthyle ou isopropyle.

On hydrolyse ensuite le produit réaction-nel à froid au moyen d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et on l'extrait avec un solvant organique non miscible à l'eau, de préférence avec le chlorure de méthylène l'éther diéthylique ou le benzène. Le 4H-benzo/~4.5_J7cyclo-hepta/~1.2-b_7"thiophène-4-ol de formule générale IV, obtenu comme produit intermédiaire, est purifié par cristallisation et transformé éventuellement en un sel avec un acide minéral ou organique, ou bien il est utilisé directement pour la réaction suivante.

A partir dos composés de formule générale IV on peut, par action d'agents déshydratant? appropriés, obtenir les composés répondant à la formule générale I.

Comme agents déshydratants on pourra utiliser par exemple

- 5 -

des acides minéraux, des acides organiques forts, l'anhydride acétique, le chlorure de thionyle ou l'oxy-chlorure de phosphore.

Selon une variante du procédé décrit ci-

dessus, on parvient aux produits finals de formule I dans

5 lesquels -N> représentent le reste 1-pipérazino, en

R3

traitant un composé préparé comme décrit ci-dessus et dans /Rf4

lequel -Ns représentent le reste 4-méthyl-1-pipérazino, par un chlor$formiate d'alkyle, et en éliminant par hydrolyse le groupe alcoxycarbonyle présent dans le composé 10 4-alcoxycarbonyl-pipérazino formé.

Cette variante est mise en pratique do la façon suivante s on fait réagir avec un chloroformiatc d'alkyle un A-J_ 3-(4-méthyl-pipérazino)-propylidène_J7-4H-bonzo /~4.5__7cyclohepta/T.2-b7thiophèno portant un halogène ou 15 un reste alcoxy inférieur eçi position 6 ou 7, ou un composé correspondant dihydrogéné on 9.10, dans un solvant organique inerte et anhydre, comme par exemple le benzène absolu ou lo toluène absolu, et, du composé 4-/3-(4-alcoxycarbonyl-pipérazino)-propylidénique isolé et éventuellement purifié 20 par cristallisation, on élimine le groupe alcoxycarbonyle par chauffage avoc une solution alcoolique alcaline, de préférence avec une eolution d'hydroxydo de potassium dans

- 6-

du n-butanol, ou par chauffage avec un acide minéral. Le composé obtenu est isolé et purifié par des méthodes connues.

On peut ensuite, dans un autre stade opératoire, faire réagir les composés pipérazino-propylidé-5 niques ainsi obtenus avec un agent d'hydroxy-alkylation afin de les transformer en composés de formule I dans les-xr4

quels -N représente un groupe 4-hydroxy-alkyl—1-pipé-R3

razino inférieur. Pour cela on traite par exemple un 4-^-(pipérazino)-propylidène7-4H-benz 0/3.5/ cyclohepta/~ 1.2-10 b7thiophène porteur d'un halogène ou d'un groupe alcoxy inférieur en position 6 ou 7, ou son dérivé 9.10-dihydro-géné, par un oxyde d'alkylène, par exemple par l'oxyde d'é-thylène ou l'oxyde de propylène, dans l'éthanol absolu, ou bien on chauffe le composé avec un chloro-, bromo-, ou 15 iodo-alcanol en présence d'un accepteur d'acide , par exemple avec le chloro-propanol en présence d'un carbonate alcalin. Pour transformer les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels d'addition d'acides,on peut les traiter de manière connue par des acides minéraux ou organiques. 20 Les sels préférés sont par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les phosphates, les sulfates, les acétates, les malonates, les fumarates, les maléates, les tartrates, les malates, les hydroxybenzoates et les p-toluène-sulfona-tes.

25 Les composés de formule I, qui n'ont qu'une faible toxicité, se signalent par leur forte activité neuroleptique et sédative. C'est ainsi qu'ils inhibent, chez l'animal, la motricité spontanée et la motricité accrue par administration d1amphétamine, ainsi que les réactions 30 de fuite conditionnées et diverses réactions émotionnelles.

A des doses assez élevées ils provoquent un état cataleptique. En raison de ces effets neuroleptiques, les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des psychopathies les plus diverses, par exemple des psychoses et des névroses.v- Ils ont en outre des propriétés anticholinergiques et des propriétés potentialisatrices vis-à-vis de la noradrénaline, qui permettent leur utilisation dans le traitement des états dépressifs. Les composés sont administrés de préférence sous forme de leurs sels hydrosolubles, physiologiquement tolérés.

Les composés peuvent être utilisés comme médicaments, seuls ou sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie entérale ou parentérale. En vue de préparer des formes médicamenteuses appropriées on travaille le composé actif avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique,

Comme excipient on utilisera par exemple :

pour des comprimés et des dragées : le lactose, l'amidon,

le talc, l'acide stéa-rique ,etc..,

pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales, etc..,

pour des suppositoires : des huiles et des cires naturelles ou durcies,etc...

Ces préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des produits d'aromatisation, etc... appropriés.

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Les 4H-benzo/4.5/cyclohepta/T.2-b7thiophène-4~ones ainsi que les composés dihydrogénés en 9.10 correspondants, qui répondent à la formule générale II, sont des composés nouveaux que l'on peut préparer par le procédé décrit ci-5 dessous, qui fait également partie de la présente invention.

On chauffe un o-phtalide portant un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur en position 5 ou 6, pendant plusieurs heures dans un solvant organique inerte, de préférence dans le tétrachlorure de carbone, avec le N-bromo-10 succinimide en présence de quantités catalytiques de peroxyde de dibenzoyle, et on chauffe le 3-bromo-phtàlide formé avec de l'eau, opération qui engendre l'acide aldéhyde phtalique correspondant. On condense ensuite l'aldéhyde acide phtalique, dans un solvant organique anhydre appro-15 prié et en présence d'un agent de condensation alcalin,

avec le thényl-(2)-phosphonate de diéthyle, on réduit l'acide 2-/2"-(2-thiényl)-vinyl7-benzoïque ainsi obtenu pour le convertir en acide 2-^2-(2-thiényl)-éthy>l7-l::)e^z0'ÎQue et on soumet ce dernier à une cyclisation intramoléculaire 20 qui conduit à la 9.10-dihydro-4H-benzo/4.57cyclohepta-/T.2~b7thiophène~4-one.

Comme réducteur on peut utiliser par exemple l'amalgama - de sodium dans de l'alcool aqueux et, comme agent de condensation pour la cyclisation, l'acide polyphospho-25 rique.

Si l'on désire obtenir des corps de départ de formule II qui ne soient pas hydrogénés en position 9.10, on peut introduire la double liaison par exemple de la manière suivante : on chauffe la 9.10-dihydro-^H-bonzo/~4.57cYclo-30 hepta/f 1.2-b7thiophène-4-one obtenue/ci-dessus avec du

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N-bromo-succinimide dans du tétrachlorure de carbone absolu et en présence de quantités catalytiques de peroxyde de dibenzoyle, puis on chauffe le produit réaction-nel formé avec une trialkyl-amine. Le corps de départ 5 souhaité est ensuite isolé et purifié par des méthodes connues.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont données non corrigées.

10 EXEMPLE 1 :

a) 6-chloro-4-(3-diméthylamino-propyl)-9.10-dihydro-4H-benzo/4.57cyclohepta/T.2-b7thio-phène-4-ol»

On recouvre avec 10 ml de tétrahydrofuranne absolu 15 1,1 g de magnésium activé par de l'iode et on ajoute quelques gouttes de bromure d'éthylène. Lorsque la réaction s'est déclenchée on ajoute goutte à goutte une solution de 5,4 g de chlorure de 3-diméthylamino-propyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne absolu, à une vitesse telle que le 20 mélange se maintienne à l'ébullition, puis on chauffe le solvant pendant encore 1 heure. Après quoi on ajoute goutte à goutte en 15 minutes, à 20°, une solution de 4,8 g de 6-chloro-9.10-dihydro-4H-benzo/4«57cyclohepta-/T.2-b7thiophène-4-one dans 10 ml de tétrahydrofuranne 25 absolu et on continue de chauffer le mélange pendant encore 15 minutes à l'ébullition. On verse le mélange réac-tionnel refroidi dans 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on ajoute 150 ml d'éther et on

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filtre le tout sur terre dHnfusoiros très purifiée. Après séparation de la phase organique on extrait la fraction aqueuse encore deux fois à l'éther, on sèche la solution éthérée sur sulfate de magnésium et on l'évaporé à siccité. On fait cristalliser le résidu huileux dans de l'éthanol 5 tout en le traitant par du noir animal. Le composé obtenu fond à 140,5-141,5°.

b) 6-chloro-4-(3-diméthy1amino-propylidène)-9.10-dihydro-4H-.benzo/4.<57cycloheptai,/T.27thiophène.

On chauffe à reflux pendant 1 heure 5 g de 6-chloro-10 4-(3-diméthylamino-propyl)-9. 10-dihydro-4H-benzo/4.5i7cyclo-hepta/î.2-^7"thiophène-4-ol dans un mélange de 75 ml d'acide acétique glacial et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, on évapore ensuite le mélange réactionnel pous 15 mm de mercure jusqu'à la moitié de son volume, on le dilue avec 15 600 ml d'eau et on l'alcalinise fortement avec une lessive de soude caustique. On extrait ensuite la solution aqueuse alcaline 3 fois avec du chlorure de méthylène, on lave à l'oau les extraits de chlorure de méthylène réunis et on les sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation du 20 solvant on fait cristalliser le résidu huileux dans de la ligroïne (zone d'ébullition : 70-80°). Le 6-chloro-4-(3-diméthy1amino-propylidène)-9.10-dihydro-4H-benzo/4.5/ cycloheptaj/T.2-b/rthiophène fond à 106-107°.

Chlorhydrate.

25 A une solution de la base pure dans de l'isopro-

panol on ajoute la quantité calculée d'acide chlorhydrique isopropanolique et on évapore le mélange réactionnel jusqu'à la moitié de son volume. Au bout de quelques heures on sépare par filtration le chlorhydrate qui a précipité

-11-

et on le recristallise dans l'isopropanol. Il fond à 261-263° (avec décomposition).

Préparation de la 6—chloro—9.10—dihydro—4H—benzo/~4.5/cyclo— hepta/T.2-b7thiophène-4-one utilisée comme corps de départ.

5 - Acide aldéhyde 5-chloro-phtalique.

On chauffe à l'ébullition pendant 22 heures, sous agitation, un mélange de 60 g de 6-chloro-phtalide, 61,5 g de N-bromo-succinimide et 0,15 g de peroxyde de benzoyle dans 4000 ml de tétrachlorure de carbone anhydre. On filtre 10 la solution encore chaude et on évapore le filtrat sous une pression de 15 mm de mercure. On chauffe ensuite le 3-bromo-6«hloro-phtalide brut à 100° pendant 8 heures avec 400 ml d'eau et on filtre la solution sur terre .d'infusoires très purifiée. Après refroidissement on sépare par filtra-15 tion l'acide qui a précipité, on chauffe encore la terre d'infusoiros à l'ébullition avec la liqueur-mère pendant quelques heures, on filtre à chaud et on évapore un peu la solution sous pression réduite : on obtient ainsi une quantité supplémentaire d'acide. Après séchage sous pres-20 sion réduite à 90° l'acide fond à 136-138°.

- Acide 5-chloro-2-/2-(2-thiényl)-vinyl7--benzoïque.

A une suspension de 45,6 g de méthylate de sodium dans 135 ml de diméthylformamide on ajoute goutte à goutto 1 à 2 ml d'une solution de 70 g d'acide aldéhyde 5-chloro-25 phtalique et 89 g de thényl-(2)-phosphonate de diéthyle dans 135 ml de diméthylformamide. Le mélange s'échauffe alors à 35-40°. On place ensuite le ballon dans un bain de glace et on introduit toute la solution d'acide 2-for-myl-5-chloro-phtalique et de thényl-(2)-phosphonate de

diéthyle aussi rapidement que possible de façon que la température intérieure reste à 35-40°. Puis on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant encore 30 minutes. A 10-15° on ajoute lentement à la solution réaction-nelle, tout en refroidissant bien, 4300 ml d'eau et on secoue cette solution aqueuse avec 300 ml de benzène. La solution aqueuse est ensuite portée, avec précaution, à un pH de 3-4, à 10-15°, avec de l'acide chlorhydrique bi-normal» Au bout de quelques heures on sépare par filtration l'acide qui a précipité et on le sèche. Recristallisé dans le benzène il fond à 152-153°.

- Acide 5-chloro-2-/Z'-(2-thiényl)-éthyl.7-t|enzoïque.

On fond 18,8 g de sodium dans du toluène anhydre,

puis on ajoute goutte à goutte, en secouant rapidement, 1250 g de mercure pur, à une cadence telle que le toluène soit en ébullition. On chauffe ensuite le mélange à 120-140° sous agitation et, dès que tout le toluène s'est échappé par distillation, on le refroidit à 60°. On recouvre l'amalgame homogène d'une solution do 50 g d'acide 5-chloro-2-/~Î2-(2-thiényl)-vinyl7'-benzoïque dans 350 ml d'éthanol à 95 % et on secoue énergiquement le mélange pendant une heure et demie à 2 heures. Après quoi on sépare le mercure, on le lave 3 fois avec de l'éthanol et on dilue les solutions éthanoliques réunies avec 5000 ml d'eau. On filtre la solution sur terre de diatomées très purifiée et on porte lentement son pH à 1, tout en agitant et en refroidissant, avec de l'acide chlorhydrique binormal. Au bout de quelques heures on sépare par filtration l'acide qui a précipité et on le recristallise dans de l'éthanol. Son point de fusion est de 134-135°.

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- 6-chloro-9.10-dihydro-4H-benzo/4.57cyclohepta/T.2~J^P-thiophène-4-one.

On agite à 125-130° pendant 30 minutes 90 ml d'acide phosphorique à 84 % et 126 g d'anhydride phespho-5 rique. A la température indiquée on introduit ensuite, en 30 minutes, 30 g d'acide 5-chloro-2-/2-(2-thiényl)-éthyJ.7-benzoïque finement pulvérisé. On agite le mélange réactionnel pendant encore 1 heure à 125-130°, on le verse dans 1500 ml d'eau glacée, on filtrd la solution sur terre de

10 diatomées très purifiée et on l'extrait 3 fois avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution binârmale de carbonate de sodium, puis avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant et on distille le résidu sous vide poussé :

15 la 6-chloro-9.10-dihydro-4H-benzo/4.5^cycloheptaj/ï".2-b7-

thiophène-4-oçie passe à 185-195° sous 0,1 mm de mercure sous forme d'une huile qui cristallise. Recristallisé dans l'éther le composé obtenu fond à 107-108°.

EXEMPLE 2 ;

20 a) 6-chloro-4-J/3'-(4-méthyl-pipérazino )-propy_l7-

9.10-dihydro-4H-benzo//F.57 cyclohepta/î"^-]^-thiophène-4-ol.

On obtient le composé cherché en opérant comme décrit à l'exemple 1a> à partir de 7,9 g de 4-méthyl-1-(3-

25 chloropropyl)-pipérazine, 1,1 g de magnésium et 4,8 g de 6-chloro-9. lO-dihydro^H-benzo/^.S/cyclohepta/T .2-b7thio-phène-4-one dans 30 ml do tétrahydrofuranne. Son point de fusion, après cristallisation dans l'éthanol, est de 178-179°.

30 b) 6-chloro-4-/3-(4-méthyl-pipérazino )-propylidène7-

9.10-dihydro-4H-benzoi/4.57 cyclohcpta/T .2-_b7_ thiophène.

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Par le mode opératoire décrit à l'exemple 1b on obtient, en chauffant 3,5 g du composé obtenu ci-dessus dans un mélange de 50 ml d'acide acétique glacial et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, le composé cherché.

5 Dichlorhydrate.

On prépare ce sel en ajoutant la quantité calculée d'acide chlorhydrique éthanolique à. une solution éthano-lique de la base. Recristallisé dans l'éthanol, le dichlorhydrate fond à 260-262° (avec décomposition).

10 EXEMPLE 3 s

En partant de 7,43 g de 2-(l-méthyl-2~pipéridyl)-1-chloréthane, 1,1 g de magnésium et 4,97 g de 7-chloro-9.10-dihydro-4H-benzo,/4._5/cyclohepta/T.2-b7thiophène-4-one dan® 30 ml de tétrahydrofuranne absolu et en opérant de la manière 15 décrite à 1'exemple 1 sous a et b on obtient le 7-chloro-4-/2-(1-méthyl-2-pipéridyl)-éthyl7-9.10-dihydro-4H-benzo-/4.^cycloh^pta/T.2-b7thiophène-4-ol. On enlève une molécule d'eau à ce composé en le chauffant avec un mélange de 76 g d'acide acétique glacial et 31 g d'acide chlorhydri-20 que concentré et l'on obtient ainsi le 7-chloro-4-/2-(1-

méthy1-2-pipéridyl)-éthylidèn§7-9.10-dihydro-4H-benzo/ï.57-cyclohepta/T.2-b7"thiophène qui, recristallisé dans l'éthanol, fond à 126-127°.

Préparation de la 7-chloro-9.10-dihydro~4H-benzo/4.57cyclo-25 hepta/T.2-b7thiophène-4-one utilisée comme corps de départ.

- 3-bromo-5-chloro-phtalide.

On chauffo à l'ébullition pendant 22 heures, tout en agitant, un mélange de 72,5 g de 5-chloro-phtalide, 76,6 g de N-bromo-succinimide et 0,25 g de peroxyde de

dibenzoyle dans 4300 ml de tétrachlorure de carbone absolu Après avoir refroidi le mélange réactionnel on le filtre et on évapore le filtrat à siccité, à 50°,sous pression réduite» A partir du résidu cristallisé on obtient, par recristallisation dans l'acétone, le 3-bromo-5-chloro-phtalide pur fondant à 108-110°.

— Acide 2-formyl-4-chloro-benzoïque.

On met 59,1 g de 3-bromo-5-chloro-pht?ïlide en suspension dans 600 ml d'eau et on chauffe la suspension à 100° pendant 8 heures tout en l'agitant bien. Après quoi on la refroidit à 0°, on sépare par filtration l'acide

2-formyl-4~chloro-benzoïque (acide aldéhyde 4-chloro-

à neutralité

phtalique) et on le lave/avec de l'eau glacée. On obtient ainsi, sans purification supplémentaire, l'acide 2-formyl-4-chloro-benzo^que pur fondant à 184-186°.

— Acide 4-chloro-4-/2-(2-thiényl)-vinyl7"-benzoïque.

A une suspension de méthylate de sodium sec, préparée à partir de 10,4 g de sodium dans 110 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutter tout en agitant bien, une solution du mélange de 36f9 g d'acide 2-formyl-4-chloro benzoïque et de 47,0 g de thényl-(2)-phosphonate de diéthyl dans 130 ml de diméthylformamide. La vitesse d*addition goutte à goutte est réglée de façon que la température intérieure reste constamment à 35-45°. On agite ensuite pendant encore 15 minutes à la température ambiante, puis on verse le tout sur 6000 ml d'eau. On acidifie la solution aqueuse alcaline, avec précaution, au moyen d'acide chlorhydrique dilué jusqu'à ce que son pH soit égal à 3» On sépare par filtration la substance qui a précipité et, après recristallisation du produit brut dans l'éthanol,

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on obtient l'acide 4-chloro~2_/?_(2~thiényl)-vinyl7-ben-zoïque fondant'-à 198-200°.

— Acide 4-chloro-2-/2-(2-thiényl)-éthyl7-benzoïque.

Sur de l'amalgame de sodium, préparé à partir 5 de 7,0 g de sodium et de 520 g de mercure, on verse d'un seul coup, à 50°, une suspension de 18,5 g d'acide 4-chloro-2-/2"-(2-thiényl)-vinyl7-benzo'ïque dans 350 ml d'éthanol à 95 %. On agite ensuite pendant 3 heures à la température ambiante, puis on élimine le mercure de la solution étha-10 nolique du produit réactionnel. On évapore cette solution à siccité à 60°, sous pression réduite, puis on dissout le résidu dan^lOOGml d'eau. On filtre la solution et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait le produit réactionnel à l'éther, on sèche 15 les extraits sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à 30° sous pression réduite. Le résidu cristallisé fournit, après recristallisation dans l'éthanol, l'acide 4-chloro-2-j/2-(2-thiényl)-éthyï7-benzoïque pur qui fond à 127-128°.

— 7-chloro-9.10-dihydro-4H-benzo/4.S^cyclohepta/T .2 ~bj -20 thiophène-4-one.

On mélange 104 g d'anhydride phosphorique avec 74 ml d'acide phosphorique à 80 % et on chauffe le mélange h 140° pendant 30 minutes tout en l'agitant. A la même température on ajoute ensuite 25,7 g d'acide 4-chloro-2-/~2-25 (2-thiényl)-éthyl__7-benzoïque et on continue d'agiter pen dant encore 3 heures à 140°. On verse ensuite le mélange réactionnel encore chaud dans 1400 ml d'eau. On extrait plusieurs fois à l'éther, on sèche les extraits réunis sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à 30° sous pres-30 sion réduite. On distille le résidh épais dans un bain

- 17 -

d'air chaud sous une pression fortement abaissée. Le produit passe à 170-180° sous 0,1 mm de mercure. On fait cristalliser le distillât dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. La 7-chloro-9. lO-dihydro-^-benzo^.^T"-5 cyclohepta,/T.2-b_7thi-0Phène-4-one pure fond à 63-64°. EXEMPLE 4 :

a) 7-chloro-4-(3-diméthylamino-propyl)-9.10-dihydro^H-benzo/T^-bT" thiophène-4-ol.

On obtient ce composé de la manière décrite ci-

10 dessus, à partir de 9,0 g de chlorure de 3-diméthylamino-

propyle, 1,71 g de magnésium et 8,0 g de 7-chloro-9.10-

dihydro-4H-benzo/4._57cyclohepta/T.2-b7"thiophène-4-one dans

50 ml de tétrahydrofuranne absolu. Recristallisé dans l'éthanol, il fond à 140-142°.

15 b) 7-chloro-4-(3-diméthylamino-projç>ylidène)-9.10~

dihydro-4H-benzo/4.^cyclohepta/l .2-b7thiophène.

En chauffant 9,0 g du composé obtenu sous _a dans 90 ml d'acide acétique glacial et 36 ml d'acide chlorhydrique concentré on obtient le composé cherché qu;. bout à 20 140-150° sous 0,1 mm de mercure.

Chlorhydrate.

On dissout la base dans de l'éthanol et on ajoute à la solution la quantité calculée d'acide chlorhydrique éthanolique. On évapore à siccité et on recristallise le 25 résidu dans un mélange d'acétone et d'éther. Le sel obtenu fond à 200-201° (avec décomposition).

EXEMPLE 5 :

A partir de 13,7 g de 4-méthyl-1-(3-chloropropyl)-pipérazine, 1,78 g de magnésium et 8,4 g de 7-chloro~9.10-30 dihydro-4H-benzoy/4157cyclchepta/T'-2-ib7thiophène-4-one dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu on obtient, de la manière

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décrite à l'exemple 1 a), le 7-chloro~4~/~3-(4-méthyl-pipérazino)-propyl_/-9.10-dihydro-4H-benzo/~"4.5_7cyclo~ hepta/ 1.2~bJ7thiophèrie-4-ol. En chauffant ce composé avec un mélange de 112 ml d'acide acétique glacial et 5 de 45 ml d'acide chlorhydrique concentré on lui enlève une molécule d'eau et on obtient alors le 7-chloro-4-/~3-(4-méthyl-pipérazino)-propylidène_7-9.10-dihydro-4H-benzo/~4.5__7cycloheptaJ7~ 1.2-b_7thiophène.

- Dichlorhydrate. A une solution éthanolique de la base 10 on ajoute la quantité calculée d'acide chlorhydrique

éthanolique. Le sel obtenu fond à 226-231° (avec décomposition) .

EXEMPLE 6 :

a) 7-chloro-4-(3-diméthylamino-propyl)-4H-15 benzo_i/~4.5__7cyclohepta/~ 1 .2-bJ7thiophène-4-ol.

Au composé de Grignard préparé à partir de 10,55 g de chlorure de 3-diméthylamino-propy£ et de 1,99 g de magnésium activé dans 55 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution 20 de 9,3 g de 7-chloro-4H-benzo/~4.5_7'cyclohepta/~1 ,2-bJJ-thiophène-4-one dans 155 ml de tétrahydrofuranne absolu. On continue d'agiter à 90° pendant 20 minutes, puis on verse le mélange réactionnel dans une solution de 31 g de chlorure d'ammonium dans 210 ml d'eau. On extrait plu-25 sieurs fois a l'éther, on sèche les extraits réunis sur sulfate de sodium et on évapore le mélange réactionnel à siccité sous 15 mm de mercure. Le résidu épais cristallise lorsqu'on l'a trituré avec de l'éther. Après deux recristallisations dans l'éthanol on obtient le composé 30 cherché qui fond à 143-145°..

b) 7-chloro-4-(3-diméthylamino-propylidène)-4H-benzo/"4.5__7cyclohepta/j 1.2-bJ7thiophène.

On chauffe à l'ébullition à reflux pendant 1 heure une solution de 6,6 g de 7-chloro-4-(3-diméthyl-

amino~propyl)~4H~benzo/~4.5__7cyclohepta/~ 1.2-b_/thiophène~

4-ol avec un mélange de 66 ml d'acide acétique glacial et de 26,4 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on concentre à un petit volume sous 15 mm de mercure. On alcalinise avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium et on extrait plusieurs fois au chloroforme. Les extraits réunis sont lavés à l'eau jusqu'à neutralité,

puis ils sont séchés sur sulfate de sodium et évaporés à siccité sous 15 mm de mercure. Le 7-chloro-4-(3-dimé-thylamino-propylidène)-4H-benzo/~4.5>_7'cycloheptaJ/f 1,2-hJ-thiophène brut est distillé sous vide poussé : le composé cherché passe à une température du bain d'air de 180-200°.

- Phosphate. A une solution de la base pure dans l'acétone on ajoute la quantité calculée d'acide phosphorique normal. On évapore ensuite à siccité et on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'éthanol et d'acétone. Le phosphate pur fond à 187-192° (avec décomposition) .

La 7-chloro-4H-benzo/i 4-.5_7cyclohepta/T.2-b7-thiophène-4-one utilisée comme corps de départ se prépare de la manière décrite ci-dessous.

On chauffe à 100° pendant 22 heures, sous agitation, un mélange do 24,8 g de 7-chloro-9.10~dihydro-4H-benzoJ/~~4.5_7'cyclohepta/~" 1 .2-b_7"thiophène-4-one (dont la préparation est décrite à la fin de l'exemple 3), 17,8 g de N-bromo-succinimide et 50 mg de peroxyde de

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dibenzoyle dans 2500 ml de tétrachlorure de carbone. On laisse refroidir le mélange réactionnel, on le filtre et en évapore le filtrat à siccité, à 50°, sous pression réduite. On dissout le résidu dans 250 ml de triéthyl-5 aminé et on chauffe la solution à l'ébullition à reflux pendant 2 heures. Après quoi on évapore le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite et on reprend le résidu par 200 ml d'acide chlorhydrique binormal. On extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène, on 10 lave à l'eau les extraits réunis jusqu'à neutralité et, après séchage sur sulfate de sodium, on les évapore à siccité. Pour la purification on recristallise le produit brut deux fois dans l'acétone et une fois dans l'éthanol. La 7-chloro-4H-benzoJ/~'4.5__7cyclohepta/" 1.2-b_7thiophène-15 4-one pure fond à 141-142°.

EXEMPLE 7 :

6-chloro-4-/~"2-( 1-méthyl-2 -pipé ridyl)-é thy lidène__7-9.10-dihydro-4H-benzo/~4.5_7cyclohepta/~ 1 .2-b7-thiophène.

20 On recouvre de tétrahydrofuranne, 1,1 g de magnésium activé par de l'iode et on ajoute quelques gouttes de bromure d'éthylène. Lorsque la réaction s'est déclenchée on ajoute goutte à goutte une solution de 7,2 g de chlorure de 2-/-1-méthyl~pipéridyl-(2)_J7"-éthyle 25 dans 10 ml de tétrahydrofuranne, à une vitesse telle que le solvant se maintienne à l'ébullition, puis on ohauffe le mélange à l'ébullition pendant encore 2 heures. On ajoute alors goutte à goutte, en 15 minutes, une solution de 4,8 g de 6-chloro-9.10-dihydro~4H-benzo/~4. 5_7 cyclo-30 hepta/" 1,2-bJ7thiophène-4-one dans 10 ml de tétrahydro-

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furanne et on continue de chauffer à l'ébullition pendant 30 minutes tout en agitant.

Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans une solution de 30 g de chlorure d'am-5 monium dans.150 ml d'eau, on le dilue avec 150 ml de chlorure do méthylène et on filtre le tout sur de la terre de diatomées très purifiée. Après séparation de la phase organique on extrait la fraction aqueuse encore deux fois avec du chlorure de méthylène, on lave à l'eau les extraits 10 de chlorure de méthylène réunis, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous 15 mm de mercure .

On dissout le 6-chloro-4-/~"2-( 1-méthyl-2-pipéridyl)-éthylJ7-9.10-dihydro-4H-benzo/~4.5_7cyclo-15 hepta/~"l .2-bJ7thiophène~4-ol brut dans de l'acide chlorhydrique à 18 %f on lave la solution deux fois à l'éther, on l'alcalinise avec du carbonate de sodium tout en la refroidissant et on l'extrait trois fois au chlorure de méthylène. Les solutions de chlorure de méthylène réunies 20 sont ensuite séchées sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous 15 mm de mercure. On dissout le résidu huileux dans de 1'isopropanol, on ajoute la quantité calculée d'acide salicylique dans de 1'isopropanol et on laisse reposer la solution à 0° pendant 24 heures, 25 On sépare le précipité par filtration et on le recristallise dans 1'isopropanol. Le salicylate du 6-chloro-4-/~2-(1-méthyl-2-pipéridyl)-éthylidène_7-9.10-dihydro-4H-benzo/"~4.5>J/rcyclohepta/~1 .2-bJ7thiophèno fond à 171 —

172,5°.

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EXEMPLE 8 :

a) 6~chloro-4-(3-diméthylamino-2-méthyl-propyl)~9.10-dihydro-4H-benzo/~4.5__7cycloheptai/~ 1,2-bJ7-thiophène-4-ol.

On recouvre de tétrahydrofuranne 0,82 g de magnésium activé par de l'iode et on ajoute quelques gouttes de bromure d'éthylène. Lorsque la réaction s'est déclenchée on ajoute goutte à goutte une solution de 4,4 g de chlorure de 3-diméthylamino-2-méthyl-propyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne, à une vitesse toile que le solvant se maintienne à l'ébullition, puis on chauffe à l'ébullition pendant encore 2 heures. On ajoute alors goutte à goutte en 5 minutes, à 20°, une solution de 4,5 g de 6-chloro-9.10-dihydro-4H-benzq/~~4.5_7cyclohepta/~~ 1 .2-b7-thiophène-4-one dans 15 ml de tétrahydrofuranne, et on continue de chauffer à l'ébullition pendant encore 30 minutes, Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans 200 ml d'une solution à 20 % de chlorure d'ammonium et on extrait la solution aqueuse trois fois à l'éther. On mélange les extraits éthérés, on lave la solution résultante à deux reprises avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous 15 mm de mercure. On fait cristalliser le résidu huileux dans de l'hexane. Le composé obtenu fond à 149-151°.

b) 6-chloro-4-(3-diméthylamino-2-méthyl-propyli-dène)-9.10-dihydro~4H-benzo/~4.5__7cyclohepta-£" 1,2-b_7thiophène.

On dissout 5,0 g de 6-chloro-4-(3~diméthyl-amino-2-méthyl-propyl)-9.10-dihydro-4H-benzo/~" 4.5_J7cyclo-hepta/~1 .2-bJ7thiophènc-4-ol dans 50 ml d'acide acétique

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glacial, on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et en chauffe à l'ébullition pendant 30 minutes. On évapore alors le solvant sous 15 ■'nm de mercure, on sèche le résidu huileux et on le dissout dans 3 ml d'acétone. Au bout de 5 quelques minutes, le chlorhydrate précipite. On le sépare par filtration et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther. Son point de fusion est de 225-226°.

EXEMPLE 9 :

a) 6-chloro-4-(3-diméthylamino-2-méthyl-propyl)-10 4H-benzo[4.51cycloheptat1.2-b J thiophène-4-ol.

Ce composé se prépare d'après l'exemple 8 a) à partir de 0,82 g de magnésium, de 4,4 g de chlorure de 3-ditnéthylamino-2-méthyl-propyle dans du tétrahydrofuranne et de 4,5 g de-6-chloro-4H-benzo[4.53cyclohepta[l.2-b]thio-15 phène-4-one. Recristallisé dans l'hexane il fond à 188-190°.

La 6-chloro-4H-benzo[4.5lcyclohepta[l.2-b]thio-phène-4-one, e.nployée comme produit de départ, fond à 152-153° après cristallisation dans du benzène; on la prépare à partir de la 6-chloro-9.10-dihydro-4H-benzo[4.5Jcyclo-20 hepta[l.2-b]thiophène-4-one (voir exemple l) selon le procédé mis en oeuvre pour obtenir le dérivé 7-chloro correspondant .

b) 6-chloro-4-(3-âiméthylamino-2-méthyl-propyli-dène)-4H-benzo[4.5]cyclohepta[l.2-b]thiophène.

25 On agite à 80° pendant 30 minutes une solu tion de 5^0 g de 6-chloro-4-(3-diméthylamino~2-méthyl-propyl)-4H-benzo[4.51cycloheptat1.2-b]thiophène-4-ol dans 50 ml d'isopropanol, 50 ml d'éthanol et 10 ml d'acide chlorhydrique isopropanolique 6-n. On évapore ensuite le solvant 30 sous 15 mm de mercure et on dissout le résidu dans 3 ml d'acétone. Au bout d'un certain temps de repos le chlorhydrate précipite; on le sépare par filtration et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther. Il fond à 241-243°.

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EXEMPLE 10 :

a) 6-chloro~4-(3-diméthylamino-propyl)-4H-

benzo/" 4.5_7cyclohepta/~' 1.2-b7thiophène-4-ol>.

Co composé se prépare comme décrit à l'exem-5 pie 8 a) à partir de 1,0 g de magnésium, de 4,5 g de chlorure de 3-diméthylamino-propyle dans du tétrahydrofuranne et de 3,8 g de 6-chloro-4H-benzo/~4.5__7cyclo-hepta/~*1.2-bJ7thiophène-4-one. Recristallisé dans l'éthanol il fond à 164-165°. 10 b) 6-chloro~4-(3~diméthylamino-propylidène)-4H-

benzo/"" 4.5iJ7cyclohepta/~ 1.2~b_7thiophène.

Ce composé se prépare par le mode préparatoire décrit à l'exemple 9 b) à partir de 8,0 g de 6-chloro-4-(3-diméthylamino-propyl)-4H-benzo/~" 4.5_7cyclo~ 15 hepta_/7"l .2-b_7'thiophène-4-ol, 10 ml d ' isopropanol et 10 ml d'acide chlorhydrique isopropanolique 6-n. Le chlorhydrate recristallisé dans 1'isopropanol, fond à 183-186° (avec décomposition). Lfhydrogéno-maléate, recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther, fond a 115-118°. 20 EXEMPLE 11 :

a) 6-chloro-4-/~~3-(4-méthyl~pipérazino)-propyl_7-

4H-benzo/~*4. S^cydchepta/T" 1.2-b_7thiophène-

4-ol.

On prépare ce composé, d'après le mode 25 opératoire décrit à l'exemple 8 a), à partir de 1,1 g de magnésium, 7,9 g de chlorure de 3-(1-méthyl-pipérazino)-propyle dans du tétrahydrofuranne et 4,8 g de 6-chloro-4H-benzo/~4 .5__7cyclohepta/7"^ .2-b_7thiophène-4-one. Ce composé, recristallisé dans l'éthanol à 95 %, fond à 136,5-30 137,5°.

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b) 6-chloro-4-/~3-(4-méthyl-pipérazino)~propylidène7-4H-benzo/ 4,5_yrcyclohepta/~' 1 .2-b__7"thiophène.

On dissout 4,0 g de 6-chloro-4-J/~3-(4-méthyl-pipérazino)-propyl__7-4H-bonzo/~4.5j7cyclohopta/~ 1 .2-b_7 5 thiophène-4-ol dans 10 ml d'éthanol absolu chaud et on ajoute à la solution obtenue 5 ml d'une solution 6~n d'acide chlorhydrique dans 1'isopropanol : le ohlorhydrate précipite alors aussitôt. On le sépare par filtration et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'étha-10 nol. Il fond à 215-220° (avec décomposition).

EXEMPLE 12 :

a) 6-chloro-4-/ 3-(4-éthoxycarbonyl~pipérazino)-

propylidène/-9.10-dihydro~4H-benzo/~ 4.5__7cyclo-hepta/ 1 .2~b__7thiophèno.

15 A une solution de 11,2 g de chloroformiate d'éthyle dans 67 ml de benzène absolu on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, tout en agitant, une solution de 13,0 g de 6-chloro-4~/~3~(4-méthyl-pipérazi-no)-propylidène_7-9.10-dihydro-4H-benzo/~ 4.5_J7cyclo-20 hepta/_ 1.2~bJ7thiophène (préparé d'après l'exemple 2)

dans 67 ml de benzène absolu. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 100° pendant 2 heures. Après refroidissement à la température ambiante on le dilue avec 120 ml de benzène, puis on l'extrait à trois reprises 25 avec chaque fois 100 ml d'eau. On sèche la solution benzé-nique sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité, a 50°, sous une pression de 15 mm de mercure. Le résidu d'évaporation, c'est-à-dire le 6-chloro-4—/ 3—(4~»ethoxy— carbonyl-pipérazino) -propylidène_J7-9.10-dihydro-4H-benzo-30 /~4.5_7cyclohepta/~1.2-b_7thiophène, est soumis directement à la réaction suivante sans purification.

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b) 6-chloro-4-/~3-(pipérazino)-propylidène_J7-9.10-dihydro-4H-benzoi/7'4.5_7cyclohepta/f" 1 .2-bJ7-thiophène.

On chauffe à l'ébullition à reflux pendant 5 7 heures, sous azote, une solution de 6,6 g d'hydroxyde de potassium et 10,0 g de 6-chloro-4-/~~3-(4-éthoxy-carbo-nyl-pipérazino)~propylidène_7-9.10-dihydro~4H-benzo/~4,5J-cyclohepta/"* 1 .2-b__/thiophène dans 80 ml de n-butanol absolu. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité 10 sous une pression de 15 mm de mercure et on reprend le résidu par 120 ml d'eau. Après quoi, tout en refroidissant par de la glace, on porte la solution aqueuse a pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait trois fois à l'éther. On alcalinise la solution aqueuse 15 acide avec de l'hydroxyde d'ammonium et on extrait la base libérée à trois reprises avec du chlorure de méthylène. On mélange les extraits organiques, on sèche la solution obtenue sur sulfate de sodium, on la filtre sur charbon actif et on évapore le filtrat à siccité, à 50°, sous 20 15 mm de mercure. On distille le résidu dans un bain d'air chaud sous vide poussé : le 6-chloro-4—/~3-{pipéra-zin o ) -pr opylidène_J/r-9.10-dihydr o-4H-ben zo/~ 4.5 J cy clo-hepta/~1 .2-b_7"thiophène passe à une température du bain d'air de 220-235° sous 0,1 mm de mercure. 25 - Dichlorhydrate. A une solution de la base dis tillée dans de l'acétone on ajoute la quantité calculée d'acide chlorhydrique éthanolique, on évapore à siccité et on recristallise le résidu dans un mélange d'isopropanol et d'éther. Le dichlorhydrate ifond à 254° (avec 30 décomposition).

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EXEMPLE 13 :

6-chloro-4- -((3-hydroxyéthyl)-pipérazino_7-

propylidène ^-9.10-dihydro-4H-benzo_/~" 4.5_J7cyclo-

heptaj/~ 1 ,2-b_7"thiophène.

On chauffe à 100° pendant 1 heure, en tube scellé, une solution de 6,5 g de 6~chloro~4-J/~3-(pipéra~

zino)-propylidènei_7-9.10-dihydro-4H-benzo_/~' 4.5j7cycl°-hepta/~1,2-b_7"thiophène (préparé selon l'exemple 12) et 1,7 g d'oxyde d'éthylène dans 40 ml d'éthanol absolu. On évapore ensuite le contenu du tube à siccité sous 15 mm de mercure et on dissout le résidu dans l'acétone. On ajoute à cette solution la quantité calculée d'acide chlorhydrique éthanolique, on ajoute un peu d'éthanol, on fait bouillir, on filtre la solution sur charbon actif et on évapore le filtrat. On recristallise le résidu solide dans 1'isopropanol.Le dichlorhydrate du 6-chloro-4-{3-Z-4- ((3-hydroxyéthyl)-pipérazino__7-propylidène^~9.10-dihydro-4H-benzoJ/"~4.5__7'cyclohepta/~* 1.2-b_J7thiophène fond à 195-198° (avec décomposition).

EXEMPLE 14 :

a) 6~bromo-4-(3-diméthylamino-propyl)-9.10-dihydro-

4H-benzo/~*4.5_7cyclohepta/~ 1.2-b_7thiophène-4-ol.

On recouvre 1,1 g de magnésium activé par de l'iode avec 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute quelques gouttes de bromure d'éthylène. Lorsque la s'est/

réaction / déclenchée on ajoute goutte à goutte une solution de 5,4 g de chlorure de 3-diméthylamino-propyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne, à une vitesse telle que le solvant se maintienne à l'ébullition, puis on chauffe le mélange a l'ébullition pendant encore 1 heure.

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On ajoute' ensuite goutte à goutte on 15 minutes, tout en refroidissant à 20°, une solution de 5,4 g de 6-bromo-9.10-dihydro-4H-benzo/~ 4.5<_yrcyclohopta/~ 1.2-b_7thiophèno-4-one dans 15 ml de tétrahydrofuranne et on continue de chauf-5 fer le mélange sous agitation pendant encore 10 minutes. On verso ensuite le mélange refroidi dans 200 ml d'une solution à 20 % de chlorure d'ammonium, on extrait plusieurs fois avec du chlorure do méthylène, on lave à l'eau la solution résultant de l'union des divers extraits et 10 on la sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant on fait cristalliser dans l'éthanol le résidu huileux. Rocristallisé dans l'éthanol, le 6-bromo-4-(3-diméthylamino-propyl)-9.10-dihydro~4H-ben zo/~ 4.5JJcyclo-hepta/~"l .2-b_7thiophène-4~ol fond à 128-129°.

15 b) 6-bromo-4-(3-diméthylamino-propylidène)-9.10-

dihydro-4H-benzo_/~4.5_7'cyclohopta/~ 1 .2-b thiophène.

A une solution de 4,2 g de 6-bromo-4-(3-diméthylamino-propyl)-9.10-dihydro-4H-benzo/~ 4.5_7cyclo-20 hep ta/"'' .2-b_7thiophène~4~ol dans 10 ml d'éthanol absolu on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique isopropanolique 5-n et on chauffe la solution au bain d'eau pendant 30 minutes. Après refroidissement on ajoute 2 ml d'éther et on laisse reposer la solution. On sépare par filtration le chlorhy-25 drate qui a précipité et on le recristalliso dans un mélange d'éthanol et d'éther tout en effectuant un traitement au noir animal. Le chlorhydrate fond à 246-248° (avec décomposition).

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- Préparation de la 6-bromo-9. 10-dihydro-4H-bonzo/4.57-cyclohepta/-" 1 ,2-b_7thiophène-4-one utilisée comme corps de départ.

- Acide 2-formyl-5-bromo-bcnzoi'que.

5 On chauffe à l'ébullition pendant 22 heures,

tout en agitant, un mélange de 1000,0 g do 6-bromo-phta-lide, 81,0 g do N-bromo-succinimido et 0,2 g de peroxyde de dibenzoyle dans 6000 ml de tétrachlorure de carbone anhydre. On filtre la solution encore chaude et on évapore

10 le solvant sous 15 mm de mercure. On chauffe ensuite à reflux pendant 4 heures le 3.6-dibromo-phtalide brut avec 2500 ml d'eau, on filtre la solution chaude obtenue sur terre do diatomées très purifiée, on refroidit le filtrat et on sépare par filtration à l'acide qui a précipité.

15 Après concentration de la liqueur-mère jusqu'à un volume de 500 ml on sépare une quantité supplémentaire de l'acide. Après avoir été séché à 60° sous vide poussé, l'a— oide 2-formyl-5-bromo-benzoïquo fond à 136-138°.

- Acide 5-bromo~2-/~2-(2-thiényl)-vinyl_7-benzoïque.

20 A une suspension do 27,4 g de méthylate de sodium dans 100 ml de diméthylformamide on ajoute goutte h goutte 1 à 2 ml d'une solution de 52,0 g d'acide 2-foimyl-5-bromo-benzoi'que et 53,4 g de thényl-(2)-phospho-nate do diéthylo dans 80 ml do diméthylformamide, addi-

25 tion au cours de laquelle le mélange s'échauffe spontanément à 35°. On place ensuite le ballon dans un bain de glace et on ajoute goutte à goutte mais aussi rapidement que possible toute la solution d'acide 2-formyl-5-bromo-benzoïque et do thényl-(2)-phosphonate do diéthyle,

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de façon que la température intérieure se maintienne à

35-40°. Après quoi on continue d'agiter le mélange à la température ambiante pendant encore 30 minutes. Tout en refroidissant bien on ajoute à la solution réactionnelle,

5 à 10-15°, 2500 ml d'eau et on extrait la solution alcaline une aqueuse / fois avoc 150 ml do benzène. On porte ensuite le pH do la solution aqueuse à 3,5, avec précaution, à 5-10°, au moyen d'acido chlorhydrique binormal. Au bout de quelques heures on sépare par filtration l'acide qui a 10 précipité et on le rocristallise dans un mélange de benzène et d'éthanol. Son point de fusion est do 174-175°.

- Acide 5-bromo-2-/~2-(2-thiényl)-éthyl_7-benzoïquo•

On chauffe à 75° une solution de 40,0 g d'acide 5-bromo-2-/j3"-(2-thiényl)-vinyl__7-benzoïquo dans 15 800 ml d'acide acétique glacial. A la température indiquée on ajoute 40, 0 g do phosphore rouge et 220 ml d.facide iodhydrique à 56 %, puis on chauffe le tout à 1/ébullition pondant 10 minutes sous agitation. Le mélange réactionnel encore chaud est ensuite filtré sur terre de diatomées 20 très pure et le filtrat est versé lentement sur 4000 ml d'eau et de glace. On élimine par décantation la partie aqueuse et on délaie le résidu épais avoc de l'eau fraîche. On sépare le produit solide, on le dissout dans 600 ml de benzène, on sèche la solution benzénique sur sulfate 25 de sodium et on concentre et refroidit le filtrat. Après séchage a 80° sous 15 mm do mercure,1'acide qui a précipité fond à 122-124°.

— 6-bromo-9.10-dihydro-4H-benzo/~4.5_7cyclo-hopta/"" 1 .2-bJ7"thiophèno-4-ono.

On agite à 125-130° pondant 30 minutes un mélange de 100 ml d'acide phosphorique à 84 % et de 140 g d'anhydride phosphorique. A la température indiquée on ajoute ensuite par portions, en 30 minutes, 30 g d'acide

5-bromo-2-/~p-(2-thiényl)-éthyli_J7-benzoïque. On continue d'agiter le mélange pondant 45 minutes à cette température, on le refroidit à 70° et on le verse, tout en agitant, sur 1500 ml d'eau glacée. Ensuite on extrait le produit réactionnel 3 fois avec du chlorure de méthylène, on lave l'extrait global de chlorure do méthylène à 3 reprises avec une solution binormale de carbonate de sodium et à 2 reprises avoc de l'eau, on le sèche sur carbonate de sodium et on évapore le solvant sous 15 mm de mercure. On distille le résidu huiloux sous vide poussé : la

6-bromo-9.10-dihydro-4H-benzo_/~'4.5_yrcyclohepta/~" 1.2-b_7thi< phèno-4-one passe à 200-220° sous 2-3 mm de mercure.

On dissout le distillât brun dans do l'éther; on dilue la solution éthérée avec 30 ml d'éthanol, on la filtre sur charbon actif et on évapore l'éther. On laisse ensuite la solution éthanolique se refroidir lentement et on sépare par filtration la cétone vordâtro qui fond à 88-90°. Après recristallisation dans l'éthanol, la cétone fond à 93-94,5°.

EXEMPLE 15 :

a) 6-méthoxy-4-(3-diméthylamino-propyl)-9.10-dihydro-4H-bonzo</~"4.5_7cy^ ohepta/" 1 .2-b_7thiophèno-4-ol.

On recouvre 1,9 g do magnésium activé par do l'iode avec 10 ml do tétrahydrofuranne absolu et on

- 32 -

ajoute quelques gouttes de bromure d'éthylène. Lorsque la réaction s'est déclenchée on ajoute goutte h goutte une solution de 8,7 g do chlorure do 3-diméthylamino-propylc dans 10 ml de tétrahydrofuranne, à une vitesse 5 telle que le solvant se maintienne à l'ébullition, puis on chauffe lo mélange a l'ébullition pondant encore 1 heure. Puis on introduit goutte à goutte on 15 minutes, tout en refroidissant è 20°, une solution de 7,5 g de 6-méthoxy-9.10-dihydro-4H~bcnzo/~ 4.5_7'cyclohopta/~" 1 ,2-b__7~ 10 thiophèno-4-ono dans 15 ml de tétrahydrofuranne et on chauffe lo mélange pondant encore 30 minutes. Après quoi on verso le mélange réactionnel refroidi dans 200 ml d'une solution à 20 % do chlorure d'ammonium, on extrait plusieurs fois avoc du chlorure do méthylène, on lave à l'eau 15 la solution résultant de l'union dos extraits do chlorure do méthylène et on la sèche sur sulfate de magnésium.

Après évaporation du solvant on fait cristalliser lo résidu huileux dans do l'éther on môme temps qu'on le traite par du noir animal. Lo composé obtenu fond a 125-126°. 20 b) 6-méthoxy-4-(3-diméthylamino-propylidèno)-9.10-

dihydro-4H-benzo/~4.5i_7cycloheptaj/f" 1 «2-bJ-

thiophèno-.

On dissout 5,0 g do 6-méthoxy-4-(3~diméthyl-amino-propyl)-9.10^dihydro-4H--bonzq/ 4.5_7'cyclohepta-25 .2-b_7"thiophène~4-ol dans 75 ml d'acide acétique gla cial et on ajoute à la solution obtenue 30 ml d'acide chlorhydrique concentré. On abandonne la solution à la température ambiante pendant 5 heures, en la secouant très souvent. On verso lo mélange réactionnel sur 250 ml 30 d'eau glacée et, tout en refroidissant, on alcalinise

- 33 -

fortement la solution avoc uno lessive do soude caustique. On extrait la solution aqueuse trois fois h l'éther, on sèche l'extrait éthéré sur sulfate do magnésium et on l'évaporé à 50°.

5 - Chlorhydrate. A uno solution do la base brute dans 1'isopropanol on ajoute la quantité calculée d'acide chlorhydrique isopropanoliquo, on dilue le mélange avoc un peu d'éther et on le laisse reposer. On sépare par filtration le chlorhydrate qui a précipité et on lo rocris-10 tallise deux fois dans 1'isopropanol. Son point de fusion est do 213-215° (avec décomposition).

Préparation do la 6-méthoxy~9.10-dihydro-4H~bonzo-/~"4.5>_/rcyclohepta/7'l .2-b_7thiophèno-4-one utilisée comme corps do départ.

15 - Acide 2-formyl-5-méthoxy-bonzoïquo.

On chauffe à l'ébullition pondant 22 heures, sous agitation, un mélange do 20,5 g de 6-méthoxy-phtalide, 20,5 g de N-bromo-succinimide et 0,06 g de peroxyde de dibenzoyle dans 1Q00rffl.de tétrachlorure de carbono anhydre. 20 On filtre la solution encore chaude et on évapore le solvant sous 15 mm do mercure. On chauffe ensuite le 3-bromo-6-méthoxy-phtalidè brut pondant 4 heures à reflux avec 500 ml d'eau, on filtre la solution chaude obtenue sur terre de diatomées très purifiée et on refroidit le fil-25 trat. On sépare par filtration l'acide qui a précipité et on concentre la liqueur-mère jusqu'à la moitié do son volume, puis on sépare par filtration uno fraction supplémentaire do l'acido. Après séchage sous vide poussé

- 34 -

à 60° l'acide fond à 142-143°.

- Acido 5-méthoxy-2-/~2>"(^'*,'thiényl)-vinyl-i7"t)enzc>^<3Uo.

A uno suspension de 26,6 g do méthylate de sodium dans 80 ml de diméthylformamide on ajoute goutte à 5 goutte 1 à 2 ml d'une solution de 40,0 g d'acide 2-formyl-5-méthoxy-bonzoîque et 52,0 g de thényl-(2)-phosphonato de diéthyle dans 80 ml do diméthylformamide, addition au cours do laquelle le mélange s'échauffe spontanément à 30*. On place ensuite le ballon dans un bain de glace et on ajoute 10 goutte à goutte mais aussi rapidement que possible la totalité de la solution d'acide 2-formyl-5-méthoxy-bcnzoïque et de thényl-(2)-phosphonato de diéthyle dans 80 ml de dimethylformamide, de façon que la température intérieure se maintienne à 30-35°. On continue ensuite d'agiter le 15 mélange à la température ambiante pendant encore 30 minutes. Tout en refroidissant bien on ajoute à la solution réactionnelle, à 10-15°, 2500 ml d'eau et on extrait la solution aqueuse avec 150 ml de benzène. A uno température de 5-10° on porte ensuite la solution aqueuse à pH 3-4 20 avec précaution, au moyen d'acide chlorhydrique binormal. Au bout de 2 à 3 heures on sépare par filtration l'acide qui a précipité et on le recristalliso dans du benzène. Son point de fusion est de 170-171°.

- Acide 5-méthoxy-2-/~2-(2-thiényl)-éthyl__7'-bonzoî,que. 25 On fond 19,0 g do sodium sous toluène anhydre, puis on ajoute goutte à goutte, on secouant fréquemment, 1250 g de mercure pur à une vitesse telle que le x _ -I . .5. j.i; ' V i i <1 i 4. j „ _ r\~. -I - J J- _

- 35 -

le mélange à 120-140° sous agitation et, dès que tout le toluène s'est échappé par évaporation, on le refroidit à 60°. On recouvre l'amalgame homogène d'une solution de 49,0 g d'acide 5-méthoxy-2-^~2-(2-thiényl)-vinyl__7'-kon-5 zoïque dans 400 ml d'éthanol à 95 % et on secoue énergi-quement le mélange pendant 90 minutes. Après quoi on sépare lo mercure, on lo lave trois fois avec de l'éthanol et on dilue les solutions éthanoliques réunies avoc 3000 ml d'eau. On filtre la solution sur terre de diatorhées très 10 purifiée et on la porte lentement a pH 1, tout en agitant, au moyen d'acide chlorhydrique binormal. Au bout de quelques heures on sépare par filtration l'acide qui a précipité et on lo recristallise dans un mélange do chloroforme et d'hexane. Il fond à 120-122°.

15 6-m<5thoxy-9.10-dihydro-4H-benzo/4.5-J7'cyclohepta-

r 1.2-bjth iophène-4-one.

On agite à 125-130° pondant 30 minutes un mélange de 80 ml d'acide phosphorique à 84 % et de 112 g d'anhydride phosphorique. On refroidit ensuite à 90° l'a-20 cide polyphosphoriquo obtenu et on le recouvre do 250 ml de toluène anhydre» Tout en faisant passer un courant d'azote on ajoute ensuite goutte à goutte en 30 minutes, à la môme température, une solution de 22,0 g d'acide 5-méthoxy-2-(2-thiényl)-éthyl_7-benzoi'quo dans 100 ml de toluène 25 et on agite lo mélange pondant encore 8 heures.

Après quoi on verso lo mélange réactionnel sur 1000 ml d'eau, on sépare la coucho toluénique et on extrait la phase aqueuse encore trois fois avoc du toluène. On love la solution toluénique qlobalo encore

- 36 -

trois fois avoc uno solution binormale de carbonate de sodium et deux fois à l'eau, on la sèche sur sulfato de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On distille le résidu sous vide poussé : la 6-mét!ioxy~ 9.10-dihydro-4H-benzoi/~4.5_7cyclohepta/~ 1.2-b_7thiophène-5 4-one passe alors à 165-180° sous 0,1-0,5 mm de mercure.

On l'utilise directement sans autre purification pour la réaction que l'on a à effectuer.

Claims (1)

1. - 37 -

   RESUME

   La présente invention comprend notamment :

   1°) A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés du 4H-benzo/~4.5_7cyclohepta/~~1 ,2-b_7thio-phène répondant à la formule générale I

   tt

   CH - CH - CH - N - R4

   t ! t

   R1 **2 R3

   dans laquelle

   - ou bien R^ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R^ et R^ représentent chacun un groupe alkyle inforiour ou forment ensemble avec l'azote voisin un groupe pyrrolidino^ pipé~ ridino, morpholino, pipérazino ou 4-méthyl-pipérazino ou un groupe 4-hydroxy-alkyl-pipérazino inférieur,

   - ou bien R^ représente un groupe alkyle inférieur et R^ forme, avec R^, le groupe di- ou tri-méthylène ou, avoc R2, le groupe tri- ou tétra-méthylène, l'autre des symboles R^ et R2 étant alors■1'hydrogène,

   R^ représente un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur et Z représente le groupement -CH=CH- ou -C&>-C^-, ainsi que les sols que forment ces composés par réaction avec dos acides.

   2° Un procédé de préparation des nouveaux dérivés du 4H-benzo/, 4.5_7cyclohepta/~1 .2-b__7thiophène

   - 38 -

   spécifiés sous 1°, procédé selon lequel on fait réagir une 4H-benzo/~4.5__J7cyclohepta/"~ 1 .2-b_7thiophène-4-one répondant à la formule générale II

   FL

   (II)

   10

   15

   20

   25

   dans laquelle R^ et Z ont les significations indiquées sous 1°, avec un halogénure organo-magnésien répondant à la formule générale III

   Hal - Mg - C^ - CH - CH - N - R'4

   R, ^ B'g dans laquelle R^ et R2 ont les significations indiquées sous 1° , Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, R'3 et R'4 représentent chacun un groupe alkyle inférieur ou représentent ensemble, avec l'azote voisin, un groupe pyrrolidino, pipéridlno, morpholino ou 4-méthyl-pipérazino, ou bien R'4 désigne un groupe alkyle inférieur et R'g représente, avec R^, le groupe di- ou tri-méthylène ou, avec F^, le groupe tri- ou tétra-méthylène, l'autre des symboles R^ et R2 étant alors un atome d'hydrogène, on hydrolyse le produit réactionnel pour le convertir en 4H-benzo>/~4*5_J7cyclohepta_/— 1,2-bJ7thiophène-4-ol répondant à la formule générale IV

   / V

   HO CH,

   - CH - CH - N - R'4

   (IV)

   Rt

   *2

   R'

   3

   - 39 -

   puis on enlève une molécule d'eau de ce composé hydroxyli-que et on transforme éventuellement le composé obtenu en un de ses sels d'addition avec des acides.

   3°) Des modes d'exécution du procédé spécifié sous 1°, présentant les particularités suivantes :

   méthyl-pipérazino, on traite lo composé obtenu par un chloroformiato d'alkyle et on élimine par hydrolyse le groupe alcoxy-carbonyle présont dans le composé 3-(4-alcoxy' carbonyl-pipérazino)-propylidéniquo formé ;

   b) lorsqu'on a obtenu un composé pipérazino, on traite ce composé par un agent d'hydroxy-alkylation.

   a) après la réaction d'en—«

   /'4

   lèvcment d'eau, lorsque -N représente le groupe 4-

   O R I, 3 I ^ A. L

   _£l. rrcb";

   Conseil en Propriété Industrielle