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Jucquot présent on n'.:pa. encore décrit dune la litté- rature les dérivée basiques dibnlo-Lte-7-o'pine ou dibento- 4"obgej.thiépinea de formule générale 1
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dane laquelle X est un atome d'oxygène ou de soufra, R 1 et Ri désignent de l'hydrogène, un halogène, ou des radicaux tri- fluorométhyle, alcoyle, alcoxy .alcoylmorcapto nu acyle, et R désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et A un groupe basique.
On a découvert la possibilité de préparer ces composée d'une manière simple et facile, avec des rendements très bons,
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en transposant la dibenzo-jboe,7.oxépine -1J-one ou la dibenzo- , b,e",7-thiéplns.,lna de formule II au moyen de composés de Grignard de formule Hal-Mg-CI12-CII(R3 ).CH2-A et en séparant de l'eau du produit de réaction.
La réaction de Grignard de la dibenzo-b,e.,T-axpi:e ou thiépine-11-one se déroule d'une manière connue en soi : on fabrique tout d'abord le composé de Grignard correspondant-, à
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partir da magnésium et un halogénure d'aminoaloyle,-dan8 un solvant approprié (de préférence le tétrahydrofuranne), on laisse couler goutte à goutte à environ 20-30"C une solution de i3benza ,(b,e""7..oxénine ou thiépine-'H-one et. ensuite on chauffe du- rant trois heures à environ tt00 C, :n décomposant le produit de réaction par une solution de chlorure d'ammonium et on ex-
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trayant à l'éther, on obtient, après avoir achevé de la manière usuelle, des composés de formule III.
Les carbinoles (III) sont
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alors transformés en d1benzob.e-7-alcoylidne-oxépine ou -thié pine(I) d'une mnnièrqtonnue en soi, par exemple par un traitement à l'acide chlorhydrique on solution alcoolique.
Pour préparer les nouveaux composés I, il n'est pas
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absolument nécessaire d'isoler le produit intermédiaire {#III}.
On peut plutôt effectuer la réaction de Grignard et la sépara- tion d'eau en une étape. Lorsqu'on effectue notamment la décomposition des produits d'addition de Grignard au moyen d'acide chlorhydrique et lorsqu'on fait ensuite bouillir, on obtient
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par une voie directe les composés alcoylidéliiques souhaitée.
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Comme radicaux A basique on préfère les groupes aminé tertiai-
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res, par exemple les groupes dialcoylamino ou les radicaux hé tërocycliques comme let radicaux p1p'r1d1o . pyrrolidlno, cor-' pholino et pipérazino, qui peuvent aussi être substituée, le cas échéant, (par exemple, Ion radicaux des N-alcoyle-, aryl-, aral- ocyl. ou axaopiprxine, pipéridonee# pipâridoloog alcoxy-> alcoyl-pipdrïdines ou des pip4ridinea qui possèdent en position 2#6 un pont di. ou triméthylêno# comme le N nrbta, le N-
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nprgranatane ou le N-nortropanone, le N-norgranatanone ou le Nnortropanal, le N-norgranatanole).
Les produits de synthèse suivant la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent Il 1 trouver une application en thérapeutique pharmaceutique et psy-
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chiatrique cujf la base de leurs effets psychotropes, ct en par- ticulier d'une action tranquillisante.
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XPMS.
A). Mode opératoire générale pour la préparation de la 11- hydroxy-ll -(3'-aminopropyl }¯dibanzo ±"b, e¯7¯oxéoine ou thiénine (III)
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On fait d'abord réagir 3.,82 g (0,075 atome-gramme) de tournure de magnésium dans 10 ml de tétrahydrofuranne absolu en présence de quelques petits grains d'iode, avec 0,5 ml d'io- dure de méthyle.
On y ajoute alors goutte à goutte une solution de 0,075 mole d'un halogénure d'aminoalcoyle des 10 ml de tétra-
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ftyèl"s'l1f&1"lfte, de manière que 1$ solvant teeuilli faiblement et on chauffe ensuite jusqu'à ce que tout le magnésium ait r5agi# en ajoutant, le cas échéant, une nouvelle fraction d'halogénure d'aminoalcoyle (environ 10% en excès), A 2O-3Q*C, on ajoute goutte à goutte une solution 0,050 molaire d'une dibenzo--b,e.7- oxépine - ou-thiépine-ll-one (SI) dans 10 ml d* tétrahydrofuran..
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ne et on chauffe à kC-50C le contenu du ballot pendant 3 heures, tout en agitant.
Après la fin de la réaction on décompose par environ 30 ml de solution saturée de chlorure ammonium à envi-
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ron 15-20<'C, ork ajoute de l'oau et de l'éther et on sépare la ,'base organique. Après avoir odché les extraite éthérés réunis sur du sulfate do sodium et aI"rèl avoir éliminé le solvant soue vide, il reste un résidu qui, dilué par de la ligrotne ou un mélange 11rotne-éther. fournit les earbinoles III sous une for- me suffisamment pure pour des transformations ultérieures;
on peut, le cas échE6ant, recristalllser les carbinoles dans l'iso- propanol. pans le tableau suivant 1 on a résumé les oarbino1., (11]) obtenus par ce procédé.
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Zrd.F,41 1
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Carbinolee (III) Rendement P,F, (.C) tfl de la ,..,..j#####:
¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯orie¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ .ihrdz^axy 13.f 3'-dimêthylamino 86,5 118-119 propyl)-dibenso--b,e-7-oxépine 7,1..iydror11 f 3r-pirérid.no 56,5 140-143 propy3 dibnzo-,'b, s""% oxépins ,J..-hydroxy11,',i'f u'..m6thyl-N p.péra- liny1)-propy17-d1benzo--b,e-7-oxépine 50to 151-155 11 hylroxy11f 3 dirnéthylunino,propyll 2éthyl-d ibenz o.-,""b, e",%'.oxép3,ns 72,3 12'-127 .l-hydroxy.1..{ 3'..di.méthylaninopropyl j- 2-T)éthoxy dibenzo-/"bfe-7 oxéplne 73,5 107-111 3.1hydroxy-11-('-diméthylaminopropylj 2wchl.oroa.dibenzo-,b, e"axép.ne 2, 7 140-144 11-hydroxy-ll-(3'-diméthylaminopropyl)- dibenzo-./''b,ej7'-thl.épine 6, 3 130-132 ll<-hydroxy-ll-(3'-pip6yidino-'propyl)- dibenzo ,"bxs",th3bpine 52,3 181-183 ll-hydroxy-ll-'(3'-dimêthylaminopropyl)- 2-méthy.clibenzo-,Cb, e"?..thipine 85,0 133-137 1I-.hyI raxy11.
E 3' ..d imé thyl am 1 nopropyl. .. ohl,oxo-dibenzo-.,b, e, th3.épine 7$,t3 133-137 ll-hydroxy-ll-/"3 '-(M-benzy'L-N-méthyl )- aminopropy17-dibenzo-L""b,e.7-oxépine 63,6 104-107 ll-hydroxy-ll-/*3 ' -( N-benzyl-N-<néthyl )- aminopropyl.7-dibenzo-L-b,e...7-thiépine 60,2 108-109
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B, Mode opératoire général pour la préparation de Il-3t.. aminopropylid±ne)ibenzo-/¯b,eJ7- xépine ou -thiépine (Iià partir des carbinoles lt1Il; 1. On chauffe à ébullition et à reflux pcndat 1 heure 0,02 mole d une ' 13.-hydroxy ll -aminopropyls j-di benzo b, e",!-rxë..
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pine ou thiépine dans 25 ml d'acide chlorhydique en solution (environ 7 - 8 n) dans l'éthanol.
Après avoir évaporé sous vide la majeure partie de l'éthanol et après avoir ajouté/de l'eau et de l'éther, on sépare la phase aqueuse acide, et on la rend
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alcaline au Moyen d'un* solution diluée de soude caustique et on l'extrait à l'éther. Après avoir réuni, lavé et séché les extraits éthérés, on chasse le solvant et on distille sous vide
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poussé le résidu d'<5vapoï'&tion. Les bases obtenues de cette manière sont transformées de la manière usuelle en leurs sels crie- ta113,aablea. Dans le tableau 2 sont indiqués le& composés alcoyle- déniques obtenus suivant ce procédé, 2).
Dans beaucoup de cas, on peut aussi exécuter le préparation
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des composés aniinopropylidéniques ( I ) suivant ute variante sim- plifiée du mode opératoire:
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On chauffe à l'ébullition 6, 26 g (0,02 tnole) de 11- hydroxy-ll (3f -dtméthYlaminoprPYle)-d1benzo-,e.7-thiépine, pendant 1 heure, dans 25 ml de solution éthanoliue d'acide chlor- hydrique. On élimine complètement le solvant soue vide et on traite d'abord le résidu plusieurs fois avec de l'éther absolu et puis on le fait cristalliser dans un mélange isbpropanol-éther.
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Rendement: 5,9 g de chlorhydrate de 11-{,'-diméthylam1no-pro- pylidène)-dibenzo--b,e-Í-thiép1ne. P.F. 215-218*C; #9,5 de la théorie.
On obtient d'une manière.analogue le chlorhydrate de
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113..diméthy.arninopropylidne) dibenz0,b,eraxépine avec un rendement de 91; P.F. 181$6G (ex. méthyléthylcétone),
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TABLEAU 2
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<tb> Composes <SEP> alcoylidène <SEP> CI) <SEP> Rendement <SEP> P.E. <SEP> Sels
<tb>
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; de la (mmj-C) P.F.C-O.> theorip h or i .. # . n i. # # mr.ni ll-(3*'jin4thyla!!!ino-propylidène)- d1benzo--b,e.ï...oxéine 730 0,03/154-157 maléinate
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<tb> 161-164
<tb>
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ll.(3t*plpéridino-propyMdène)¯ 85,0 0,2/190-195 succinate dibanzo-b,-7-oxépine 136-138 11-L-)f¯(::t..néthy!-pipéraziny1)- 55lu 0,1/200-205 HCl-sel%/2H0 propy7,.dndi.benza-b,-oxëaine 256-258 (décompose).
11-(3t-dlméthylamino-propylidâne)- 65,0 0,3/164-167 HCl-sel 2.méthyl-.diben zo-,b,.-oxpine 176-178 ll-Ur...c:iiméthy1anino-propylidène)- 68,0 0,3/183-15 HC. se5./ ltH20 2mthaxy.d.benzn-b, e,...axpine 103-105 11-(3'-dimêthylamtno-propylidène)- 79,7 OP3/176--181 HCl-sel 2-chloro-dibenzo**b, ej7'-oxpine 216-218 11( 3 -Fi:ërid.no-;ropyliane ). 71.7 0,1/196-190 C1,..$el f 2H0 dibenzo-/'*b,7-<:
hiépine 250-251 11()'-dim'thylam1no-propy1idn.)- ë2,2 tJ,,ll?'5..,t34 H01-e81 2..néthyl-dibenzo.,'"b,,e,'..thiépine 206-208 11-.(3'-d.méthy?.amina-propylidja).. z' 0,1/170-105 HC1-eell/4)0 2..ch.aro-àibenzo,b,..th épine 234-236 li-3-d.méthy.amfno. propy.3dêne- 92,0 0,05/171-172 HCl-sel dj.bonzo-/*'b,ej7-thiëpine 216-218 l.-3' ( Nben zyJ.-N-raéthyl )amina 92,,6 011/220-230 propy1idèni7-dibenzo--b,if-oxépine 92.6 0,1/220-230 11--)'-(N-benzyl-N-méthy1)-amino- propylidèn!7-dibenzo-,-b,ir-thiépine 87,6 0,15/210-225 -
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C) Mode opératoire, général pour préparation de ..1,#i3> amino# pyopylidënH)-dibezzo-'b,7 oxépine ou -thiépine suivant le Drogédd ea une étape.
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' Comme décrit plus haut on laissa d'abord réagir ensemble
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1,02 g de magnésium, 0,075 mole d'halogénure d'amtnoalcoyie, 0,05 mole de dibenzo-rb,e,7.oxépine ou-thiépine-11-one (II) dans 30 ml de tétrahydroi'uranne au total, on y ajoute 40..50 ml d'a-
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cide chlorhydrique dilué et on porte à ébullition pendant 2
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heures, en agitant le contenu du ballon. Après avoir ajouté de l'éther et de l'eau, on sépare les phases aqueuses et acides, on les alcalinise par l'ammoniaque concentrée et on reprend par l'éther les phases basiques qui se séparent.
Après avoir réuni, lavé et séché les extraits éthérés, on les libère du solvant et
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on distille sous vide poussé le résidu d'évaporationt après quoi on peut transformer le cas échéant, les bases propylidéniques ainsi obtenues en leurs sels cristallisés de la manière usuelle.
Dans le tableau suivant 3 sont indiqués les composés
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alcoyüdêne (I) obtenus suivant ce procédé.
TA3L:AU 3
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Composé alcoylidène (I) Rende- P.I. (mm/ C) Sels
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<tb> ment% <SEP> P.F. <SEP> ('Ci
<tb>
<tb> de <SEP> la <SEP>
<tb>
<tb> théorie
<tb>
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11(3'-diméhylamino-propylidnsj- 86,8 0,0$/.".6t-1?0 maléinate dibenzo--b;±t-oxép1ne 161-164 .1-( '-d3.méthylantirio-p¯opyl, d&nA;-dibenzo-/*b,e7-thiëpine 87 0,15/190-192 HCl-sel 216-218 ll-(3*-diméthylamino-proDyli- dène-2-chloro-àibenzo-, 70 0,1/178:185 Hcl.sell/4H20 thiépine 234-236 il.."3!(N éthylN-pi érarinyl- z,5 0,07/210-215 HCl-sel propypidènJV1iberizo-L b,il- 255-257
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<tb> thiépine
<tb>
préparation des produit? de départ.
Ils'agit ici de la préparation d'un nouveau système cyclique de formule générale I
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dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou du soufre.
Dans la littérature on n'a décrit jusqu'à présent que
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la 1,11ci.hydra-di.benxô-"a,,%oyelohentze5-one de formule (III) (dans laquelle X de la formule précédente (I) représente
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"OH2)' On peut obtenir ce composé par condensation de lucide dibenzy-ocal"boxy11que avec l'acide polyphosphor1quo ( Protiva ! et AI? Co3,l,03jech,ch*n, com(!),24< ?9$5/ou Ompbell et al Helv.
36t 14891'1953) on bien à partir de chlorure d'acide dibenzyl-o-' carboxylique avec le chlorure d'aluminium dans le sulfura de carbone Tl"B1bs et al. Ber. 83o 367/1950, Ber. , 671/1951, Cope et al, Am.3c.73o 1673/1951 Bergmann et al.,Bull. 1951, 684) .
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. Si l'on essaye maintenant de synthétiser lea composée
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de formule I, donc la dibenzo -b,e7-oxépine ou thiépine-11 one d'une manière analogue, par condensation d'acide b6nzyleall- cylique ou d'acide benzylthiosalicylique ou de leurs chlorures d'acides, on n'obtient aucune transformation ou bien il se forme des produits de décomposition.
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Or, on a'découvert qu'on réussit à obtenir de façon surprenante ces composés d'une manière simple et facile et avec des rende- ments excellents, lorsqu'au lieu de condenser l'acide benzyl-
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salicyliou6, ou l'acide benzylthiosalicylictie ou leurs chlorures diacides, on condense les isomères correspondants, c'est-à-dire l'acide o-(phénoxyméthyl) ou 0-(ph6nylmercatométhyl)-bezoIque ou leurs.chlorures d'acides.
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Après les précédentes constatations négative. faites lofe de la condensation des acides ou chlorures d'acides iao- mères, il était tout à fait inattendu que la préparation sui- vont l'invention fût réalisable en général.
La réaction de cyclisation des composés de formule (II) (Y=OH) peut être réalisée par différents agents de déshy- dratation. Un procédé choisi de préférence consiste à éliminer de l'eau eu moyen d'esters d'acide phosphorique ou au moyen d'a- cide polyphosphorique.
La déshydrohalogénation de composés de formule II (Y-Hal) peut être effectuée par différents agents de déshyero- halogénation par exemple le chlorure d'aluminium, Elle s'effec- tue cependant avec des rendements excellents en chauffant sim- plement les chlorures d'acides (II) avec ou sana solvant. On peut enfin combiner la préparation des chlorures d'acides par halogénation dea acides correspondants avec la déshydrohalogé- nation, grâce à quoi on arrive à réaliser un procédé avantageux en une étape,
On a, en outre, découvert la possibilité de fabriquer aussi suivant ce procédé,des dibenso-oxépinones ou thiépinones de formule générale :
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Dans cette formule, X représente un atome d'oxygène
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ou de soufre, R, et H 2 représentent un halogène ou les radicaux trifluorométhyle, alcoyle, alcoxy, alcoylmercato ou acyle, les deux substituants R1 et R2 peuvent aussi être de l'hydrogène.
Le procédé est caractérisé en ce ou'on fait condenser les acides correspondants et substitués o-tphénoxyméthyZ j. ben. zoïques ou o-(phénylmercaptoi')éthyl)-benzo!ques ou leurs chloru- res d'acides de formule :
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dans laquelle X, R1 et R. ont la signification donnée ci-dessus et Y désigne un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène.
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Exemples pour la fabrication des produits de déomt, 1. Diben1.o-Cb,s]' -oxépina-ll-nne. aj Dé$hydrinn 'ac1deJ(phnoét)-pnzo;au,.
A 85 ml d'éthanol absolu on ajoute par portions et en agitant 129 g de pontoxyde de phosphore, en commençant à tempé- rature ambiante, et ensuite, en refroidissant, à 50 - 80"C, Après l'addition, on chauffe pendant environ 1 heure à 95 - 100*0, jusqu'à ce que tout le pentoxyde de phosphore soit dissous.
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A 90*0 on ajoute alors 68,4 g d'acide oIphénoxyméthyl)-benxct. que en deux portions et en agitant. Après avoir ajouté la pre- mière moitié, on chauffe pendant 15 minutes à 100*C et, après
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addition du restante pendant 30 minutes à .0?C. Le produit de réaction encore chaud est versé sur de la glace et extrait à l'éther. On lave tout d'abord les phases éthérées avec une solution diluée ( à 2%) de carbonate de sodium, et ensuite avec une solution diluée (5%) de soude caustique et ensuite avec de l'eau jusqu'à réaction neutre. Après avoir séché avec du sulfate do sodium, on traite à température ambiante l'extrait éthéré
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par du noir animal, on filtre et on évapore le solvant.
Le ré- sidu éthéré donne par distillation nous vide poussé 53,8 g de
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dibenzo --b,Í7-0xépine-ll-one de P.E.0,2 142-145"C soit 65.5% de la théorie. Le distillat se solidifie dans le récipient et
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présente un point de fusion de 67-70oC, qui par recristallisation dans la ligroine monte à 71-72 C. Une recristallisation ultérieure dans l'éthanol n'amène aucune élévation du point de fusion,
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L'acide o-(phênoxymthy.abena'que utilisé comme produit de départ est décrit dans la littérature (demande de brevet allemand H 15.701 IV b/12o ou brevet britannique 773.594; F.G.
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Mann und H.C. Stewart, Soc. 1954. 2819; A. Optés Ber, 46, 1096/1913,
Pour sa préparation on choisit cependant utilement une voie plus simple et plus rentable.
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On dissout 367,5 g de bromure de M-bromo-o-tolyle (préparé suivant W. Davies et LH. Parkin Jr, à Chem. Soc, 11, 2203/1922) dans 660 mi d'éthanol absolu en refroidissant à environ 10*C, A température ambiante, on ajouta en laissant couler goutte à goutte ot en agitant une solution alcoolique de
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phénolato de sodium (préparée à partir de 62 g ait sodium, 1320 ml d'éthanol et 250 g de phénol) et ensuite on chauffe en agi- tant le contenu du ballon pendant 2 heures à l'Hullltlon.
Après refroidissement on essore le précipité, on évapore sous vide au bain marie le majeure partie de l'éthanol et on décom- pose le résidu par l'eau et l'éther. Les phases éthérées sont lavées et neutralisées avec une lessive alcoolique diluée et puis avec de l'eau et séchées. Le résidu éthéré ui reste après
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évaporation du solvant est chauffé pendant 2 heures l'ébul- lition dans une solution de 130 g d'hydroxyde de potassium dans 1200 ml de m(fthanol. On évapore le solvant sous Vident on reprend le résidu par de l'eau et de l'ethfr. Les phase aqueuses séparée et filtrées sont décomposées, en refroidissant, .par de l'acide
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chlorhydrique dilué, jusqu'à forte réaction acide.
On réunit les précipités déposés sur un petit filtre à vide, on les lave
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bien à l'eau et on les sèche lou1de à environ 50*0. Rendement! 208 g de 0-(ph'noxyméthyl)-benzotqu8 P.F. .25-12ô'C (soit &9% de la théorie, par rapport au bromure de bromo-o-toly.e), b) , Dêshydrohalogéoat1on de chlorure d' 0-( phénoxyrnéthyl )..
'tiY1:.
I) Dans un courant d'azota on chauffe 5 g de chlorure dto-(phénoxyméthy1.)-bnzoy1e pendant 2,5 heures au bain d'huile zut 100xïü C , puis 1/2 heure à .SQ-.60 C. La distillation subsé- quante sous vide poussé produit 2,6 g ( bzz de la théorie) de dibsnz4:,Cb,%-oxépine..,l^one (P.. 03" .50-160 C. P,'.
60-64*0. Par recristallisation dans la ligrotne, le point de fusion monte à 67-700C.
II) On chauffe pendant 5 heures à l'ébullition 5 g de
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chlorure dto.(Phénoffl6thyl)-bonzoyle et 5 ml de xylène. Après avoir chnssé le solvant sous vide on distille le résidu d'évapo- ration sous vide poussa. Rendement: 3,4 g (81% de la théorie)
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de dibenzo ,"b,e",y oxpine. 11-one (P.Z.0,3 144-150*0 , P.F.
68-71 C), III. On chauffe à l'ébullition dans 12 ml de xylène, pendant
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8 heures 11,4 g d'acide o-(phénoxy!néthyl)-benzolque et 4,5 ml de chlorure de thionyle. Le résidu restant après évaporation du solvant donne 7,7 g ( 73% de la théorie) de dibenzot b,.e7- oxépine ..11-one (P.S.... 142.152 C, P.F. 61-6 CÎ.
On obtieht de meilleurs rendements et un produit plus pur si on travaille sans solvant;
On chauffe à l'ébullition pendant 2 heures 5,7 g (0,025
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molo) d'acide o-(phénoxyméthyl)-bcnzolque et 6 ml de chlorure de thionyle. On élimine le chlorure de thionyle en excès et on chauffe le résidu au bain d'huile à 150-160 C tout en faisant passer un courant d'azote sec jusqu'à la fin de dégagement d'acide chlorhydrique (environ 2 heures). La distillation subséquente
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soue vide poussé produit 4#2 r (60% de la théorie) de dibenzo- "'e ?..odpine.1cee de Peut 0|Jj .2.+5'C P.'.3"Ci.
Après rocristal\18ation dans llisopropanol on obtient 3,7 g (71% de la théorie) de produit pur p,F, 71-72*C.
IV). A 12,3 g de chlorure dtôq.(phénoxyméthyl)-benzoyle dans 45 ml de sulfure de carbone et 10.ml de nitrobenzène, on ajoute par portions à 20 - 30 C 6,7 g de chlorure d'aluminium, ou main- tient le contenu du ballon pendant 5 heures à température ambian- te et ensuite on chauffe à l'ébullition pendant 1 heure. Après avoir versé le produit de réaction sur le la place, on sépare les phases organiques par addition d'éther, on les lave avec une solution à 2% de bicarbonate rie sodium, puis avec une lessi- ve de soude caustique à 5% et enfin avec de l'eau, et finalement on chasse le solvant sous vide.
La résidu d'évaporation sous vide produit par distillation sous vide poussé 7,1 g (68,,.' de la
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théorie) de dibenzo /""b,e-7-oxépine -ll-onû (P.,Q214-.t+' C; P.F. 68.70*C). e c1Jloruro de o -(nhen,22=étvl).:*enZoïla ulilis6,, comme produit de départ et qui n'a pas encore été décrit jusqu'à présent, peut être obtenu par chloruration de l'acide correspondant au moyen de chlorure de thionyle avec ou sans solvant, A) On chauffe pendant 3 heures à ébullition 45,6 g d'acide o-
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(phkoxyméthyl)-henzoique et 73 ml de chlorure de thionyle.
Après avoir évaporé sous vide le chlorure de thionyle en excès, on cristallise le résidu dans la ligrolne. Rendement: 93 g de chlo-
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rure d o-(phénoxynéthyl)-benzoyle P.F. 4&-51*C, 93; de la théorie, B) A 10,6 g d'acide o-(phénoxym4thyl)-benzolque dans 25 ml de
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chlorofo, on ajoute en laissant couler poutte à Goutte à 20 - 25*Cg 7 r7. de chlorure de thionyle dans 10 ml de chloroforme et on porte le contenu du ballon pendant 8 heures à l'ébullition. La solution est filtrée et évaporée sous vide et le résidu est re- cristallisé dans la ligrolne. Rendement: 9 ;6 g de chlorure d'c-
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(phénoxyttéthyl)-benzoyle Pu', S5. S?'C 8eiJl de la théorie.
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2. Dibenzo Cb,e.7-thiépine",ll...one. a) A 22 ml d'acide phosphorique à 85% on ajoute en agitant et par portions 32 g de pentoxyde de phosphore, en commançant à température ambiante et puis, tout en refroidissant par moments, à environ 60-50 C. On chauffe le contenu du ballon jusqu'à dis- solution complète du pentoxyde pendant 1 heure environ à 95-100 C.
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On ajoute alors à t30 - 90"'C et en agitant vivement, 12,2 g d'acide o -(phénylmercapto-méthyl)-< benzoïque, en une fois, et on chauffe le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 100-110*0.
Le contenu du ballon encore chaud (environ 80 C) est vers sur de la glace et extrait à l'éther. On réunit les phases éthérées on @ et @@ les lave plusieurs fois avec une lessive de soude caustique à 5%, et ensuite avec de l'eau jusau'à réaction neutre, on sèche avec dû sulfate de sodium et on chasse le so'.vant (10,4 g). Après
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avoir étendu le résidu éthéré avec de la li*o!ne/{other, on ob- tient 8,2 g (73% de la théorie) de dienzo-.b,e-7-th1értne .Il. one, P.F. 82-86 C.
Après avoir redissous dans l'isopropanol @t le méthanol, tout en ajoutant du noir animal, on obtient 7,2 g
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(64 de la théorie) de dibanzo-eb,e-7-thiépine -11-one p.7.86-Ba.O. b) A 70 g d'acide polyphosphorique (commercial) on ajoute, en agitant vigoureusement, et à environ 80 C, (température interne)
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12,2 g en une fois d'acide o.(phén11erapt-méthyl)-benlo!que et ensuite on chauffe pendant 30 minutes à 110-110*0, Le contenu du ballon encore chaud (environ 80 C) est agité dans l'eau glacée et extrait plusieurs fois à l'éther. On réunit les extraits éthérés, on. les lave avec une lessive alcaline à 5% et avec de l'eau, on les sèche et ensuite ont chasse le solvant et on distille sous vide
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poussé le résidu d'évaporation.Rendoment:
9,2 g de dlb8nzoC'Ó,iJ- thîépine-11-one de P.%a,0; 162-3.65.0 et P.?.85-Ô7'C, 82-, de la théorie).En recriatallisEtnt dans l'isopropanol, le point de fusion monte â 8-r9 C, L'acide o(phdny.mercaptomdthyl)bena4que utilisé comme produit; de départ a été obtenu, par analogie avec l'acte o-(phé- ,InoXy.m4thyl)..benzolquop à partir de bromure de ca.bxamd.â7,yle et de thiophénolate de sodium, avec un rendement de 80.S5%:P.F.106-
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109*C (voir la demande de brevet allemand H 15701 IVb/120 ou brevet britannique n* 773.594).
3,- 2- odibert2o //b, e J.: thién.ne-2
A 70 g d'acide polyphosphorique (commercial) on ajoute en agitant et à 80 C environ (température interne) 13,90 g (0,05 mole) d'acide o-(p-chloro-phénylmercaptométhyl)-
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benzo!que. en une fois, et on chauffe à 130-<140'C (températu- re interne) pendant 30 minutes. Le contenu du ballon encore
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chaud (environ 80 C j est versé et agité daM de l'eau glacée et extrait à l'éther. On réunit les extraits éthérés, on les lave avec une solution de soude caustique à 5 % et avec de l'eau, on les sèche, on chasse le solvant et on distille le résidu d'évaporation (11,3 g = 87 de la théorie, P.F. 127- 130 C) soue vide poussé.
Rendement:10,5 g de 2-chloro-diben-
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zo-L-b,.-7-thiépine-ll-one k.B. 175-181*0 et P.P. 130-1'2 0, 81 % de la théorie. Après avoir été redis soue dans l'isopro- panol la substance cristallisée présente un point de fusion de 133-134 C.
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L'acide o-(p-chloro-phdaylmercaptuméthyl)-bensolque utilisé comme produit de départ été préparé comme suit;
On dissout 27,8 g (0,1 mole) de bromure de w-bromo- o-tolyle (préparé d'après Davies et Perkin jr., J. Chem. Soc.
121, 2203/1922) en refroidissant, à environ 10 C, dans 50 ml d'éthanol absolu. A température ambiante on laisse couler tout en agitant une solution alcoolique goutte à goutte de p- chlorothiophénolate de sodium (obtenue à partir de 29 g = 0,2
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mole de P-chlorothiophénols 4,6 g de sodiu# et 100 ml d'étha- nol absolu) et on ohaufi'e ensuite le contenu du ballon à l'é- bullition pendant 2 heures. Après refroidissement, on sépare du précipité par filtration et on évapore la majeure partie de l'éthanol soue vide.
On décompose le résidu par l'eau et l'éther, on lave les phases organiques ave une lessive alcali-!,
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ne & 5 !< et puis avec de 10 tuu et on sèche avec du sultate de sodium, Le résidu éthéré (33,2 g) qui rente après évapora- tion du solvant est chauffa à l'ébullition pendant 2 heures dans une solution de 16,5 g d'hydroxyde de potassium dans 165 ml de méthanol. On évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu par de l'eau et par de l'éther. les phases aqueuses séparées et filtrées sont décomposées en agitant par
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de l'acide chlorhydrique.
On rassemble les prdeipitén'âur un büchner, on les lave bien à l'eau et on les sèche sous vide à environ 50 C. Pour éliminer les impuretés colorantes on dilue, le cas échéant, la masse cristalline par de la ligroï-
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ne. Rendementt 22,8 g d'acide 0-(p-chlorO-PhénylmercaptométhY11i
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benzoïque, P.Pw 125-128 C 82 5 de la théorie.
4.- 2- méthyl-4ibenzo /r*b , e 7-thipine-ll..one. un ajoute à 8000, en agitant, 25,8 g (oeil mole) d'a- cidé o-tp-méthyl-phénylmereaptométhylj-benzoïque à 140 g d'a- cide polyphosphorique et on chauffe pendant 30 minutes à 100- 110 C. On achève comme décrit d'une manière plus détaillée
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-dans l'exemple i. Rendement 17,3 g de 2-méthyl nibenxo-, b,"",%.. thi'p1ne-ll-one, P,Eb'-1?â C et P.?. 114-11800. 72 de la théorie. Après recristallisation dans l'iaopropanol, le com-
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pose. fond à 1.9-120 C.
L'acide o-Cp-méthyl-phénylmercaptoaéthyl)-l3enzoIq,ue utilisé comme produit de départ a été obtenu à partir de bro- mure de c-bramo-o.-taïye et de p-tniocrésol, par ana:lt1gie avec si l'acide o-(p-chloro-hénylmercaptométh1}-benzo!que, avec un rendement de 85 de la théorie, P.Ia. 128 31 C.
5 .- 2¯néthyl-diben2o*-/r"b.e Y-oxépiae- !ll|-one. a) Déshydratation de l'acide a"'l:1éthyl-phénoxyméthylJ benzolquo.
A 14 ml d'éthanol absolu on ajoute en agitant 21,0 g
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de pentoxyde de phoophorti en commençant à température ambian- te et en agitant ensuite à 50""OU ti (température interner Après la fin de l'addition on chauffa le contenu du ballon en- viron 1 heure à 95-100*0 (température interne) jusqu'à ce que
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tout le pentoxyde de phosphore ase soit transforme. A 80-9000 on y ajoute en une fois 1261 e (0,05 mole) d'acide 0(-P-Mé- -t1-plidnoxymèthyl)-benzotque et on chauffe pendant 30 minutes à 100-110*C Le contenu dU ballon encore chaud (environ 80*0) est versé et agité dans de l'eau glacée et extrait à l'éther.
On rassemble les extraits éthérés, on les lave avec uneaolu- tion de soude caustique à 5 % et avec de l'eau, on les sèche et on les libère du solvant et on étend le résidu d'évapora- tion (10;3 g, P.P. 101-105*0) par de la ligrolne. Rendement;
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8 g de 2-méti5.y1-dibenzo b,e",-expine-l,l.one. i'.I. 106- 108*0, 78,5 % de la théorie. En recristallisant dans l'ieo- propanol le point de fusion monte à 108-109*0.
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L'acide o-lp-méthyl-phénox:,tléthy1) -benzo!quc utili- né comme produit ae départ à été obtenu à partir de bromure de u-bromo-o-tolyle et de p-crésolp par analogie avec l'acide o-(p-métb11-phénylmèrcaptomdthyl)-benzotque. nveo un rende- ment de 70-75 ; p. F. 118120 C. b) Déshydrohalogenation du chlorure d'o-(p-mdthyl-phdnoxyné- ,tIirY|li|)|"benzo.Yllei1i irl I.- On chauffe à reflux pendant 1 heure z2,1 g (0,05 mole)' d'acide o(p-métbyl-phénoxyméthyl)-benzo!que et 20 ml de chlorure de thionyle. On élimine sous vide le chlorure de thionyle en excès, on reprend le résidu (12,8 g) par 20 ml de xylène et on laisse bouillir le contenu du ballon pendant 8 heures.
La masse cristalline précipitée a froid est essorée
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et lavée avec un de l1groe: l4.3P K.P.F. 106-108*C), On chas-
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se le solvant sous vide du ,filtrat xylénique et de la liqueur mère ligroine et on distille sous vide poussé le résidu d'éva-
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poration. On obtient ainsi 591 g de distillât P,E. Q, 140- 142 C, qui se solidifie dans le récipient et présente un point
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de fusion ae 91-105 C. Après recristallisation dans l'isopro- pfunol, le point de fusion se situe vers 108-10900 4.1 g); le point de fusion mixte pris avec Il ne donne aucune dépres- sion. Rendement globale en 2-inethyl-dibenzo-/b,e-exepine- 11-one: 0,4 S soit 75 de la théorie.
Il.- On porte à l'ebullition pendant 1 heure 6,0 g tO#025 mole) d'acide o.-(p-méthy.phnaarthyly-tenzog,ua et on élimine sous vide et au bain-marié le chlorure de thio- nyle en excès, Le résidu est chauffé au tain d'huile à 130- 140 0 dans un courant d'azote jusqu'à, le. fin du dégagement de HCl [ environ 1 heure) et est ensuite soumis à distillation
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sous vide Douane, ltcnthnne11t. 513 g de 2:d hy,.d,bano"'.. oxépine-ll-one Pu. 0 l 147-15000'# soit 95 de la théorie; 0,1 P.'v iJ1f36 Ge III.- On chauffe à l'ébullition pendant 8 heures .2s. g lO,05 mole) daac1e o-p-mét4yl-phénoxymêthyl)-benzot- quel, 4 ml de chlorure ae thionyle et 25 ml de xylène.
On droom pose par l'éther, on lave avec une solution diluée de soude caustique. puis avec de l'eau et'on sèohe avec du sulfate de sodium. Après avoir chassé le solvant, on distille le résidu d'évaporation sous vide poussé* Rendement: 9,7 g de 2-méthyl-
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dibnzo-b.e.7-oxdpiJ1e-ll-Qne ii 0,1 147"15C'C et P.F. 96- 106"C. Après dilution avec de la lidrotne, on obtient 8p3 g de substance pure P.F. 108-108 C.
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6.- 2-Méthoxy-dibenzo-b1e 7-oxdpine-ll-one. a) Déshydratation de l'acide o-(p-méthoxy-phénoxyméthyl)- benzoïque.
La réaction de 42 @ de pentoxyde de phosphore avec 28 nl d'éthanol absolu se fait avec succès suivant l'exemple 5 ou
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5a. A 80-90*e on introduit 25t8 g (0,1 noie) d'acide o-(p-mé- thoxypâé,doxyméthyl)-benzoïque et on chauffe noue agitation pen- dant 30 minutes à 130-1400C. On achève la réaction comme dé- ou
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crit plus précisément dans l*exemple/Sa. Le résidu éthéré (23,6 g) produit par distillation sous vide poussé 19,5 g de 2-méthoxy-dibenzo-"b,eJ7-oxépia.e-ll-one de P,B, 0005 158- 16200 et i.F. 91-33"C soit 81 o' de la théorie..Par reeristalli- eation dans l'isopropanol, le point de fusion s'élève à 93- 94 C.
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L'acide o-(p-méthozy-ph6noxym6thyl)-benzolque utilisé comme matière de départ a été obtenu de la manière usuelle en iI'8,u.tomaan'tl le bromure de tIJ-bromo-o...1Idlu".e avec du p-wcthoxy phénol. (Rendement 78 de la théorie, P.P. 176-17800). b) Déshydrahalogénation du chlorure de o-(p-méthoxyphénaxYméth:rll uU4z<?²1E:.
If On chauffe 4 l'ébullition pendant 2 heures 6,5 g (0,025 mole) d'acide o-(p-m6thozy-ph6noxyméthyl)-benzoique et 6 ml de chlorure de thionyle, On citasse sous vide le chlorure de thionyle en excès et on chauffe le résidu au bain d'huile à 200-220 0 en faisant passer de l'azote jusqu'à ce que cesse le dégagement d'acide chlorhydrique (.environ 2 heures), La. distillation nous vide pousse produit 4,2 g (70 de la théo-
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rie) de 2-méthoxy-dibenza-L.bte-7oxépine-ll-one '.. 172-175*0 (i'.f. ?i-83 C). Après avoir redïneous dans l'ieopropanol on obtient 2,55 g (42,5 de la théorie) de produit pur P.F. 93- 94 C.
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7.- 2 'ç3rûro .dibettgQ"'/w'b ,t 0 i . 0 a) Déshydratation, d'acide o-(p-ohloro-phénoxyméthyl)'-b'3n- zoïque.
La préparation s'effectue comme décrit avec plus de
5 ou 5a .- détails dans l'exemple 7} on condense 13,1 g (0,05 mole) d'a-
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cide o{p-ohloro-phénoéthy1)-benzo!que avec un ester d'a- cide polyphosphorique (prépar à partir de 21,0 g de pentoxy- de de phosphore et 14 ml d'éthanol absolu)à 130-140 C (tempé- rature interne, (tempe de réaction 30 minutes). On obtient
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ainsi ,11,8 g de produit brut (96,8 de la théorie, P.?. 65- 112 Cj et après distillation 8,7 g de -ohlorod1benzo--b',e.7 ox6p.ne 7...-one. P.E. C! 162-166 0 et RF. 119-125 0, soit 71,5 % de la théorie.
Après recristallisation dans l'isopropa- nol le composé présente un point de fusion de 126-127 C.
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L'acide o-(p...oh1or-phénprJméthyl)-benzotqu9 utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière usuelle a partir de bromure de w-bromo-o-toluyle et de p-clloxophénol, avec un rendement de 77 CA de la théorie, P.F. 162-164*0* bj Déshydrahalogénation du chlnrure cte o-(p-chloro-phénoxyméthYl)bnzo!9ue.
On chauffe pendant 1 heure à reflux 13,1 g (0,05 mo- le) d'acide o-(P-chloro-phénoxyréthyl)-benzocue dana 20 ml de chlorure de thionyle, on élimine sous vide le chlorure de t thionyle en excès, on reprend par 20 ml de xylène et on porte à l'ébullition le contenu du ballon pendant 8 heures. Après avoir ajouté de l'éther, on lave les phases organiques avec une lessive alcaline à 5 %, et puis avec de l'eau, on sèche et on chasse le solvant. Le résidu d'évaporation (12,8 g) donne, par distillation sous vide poussé, 9,5 g ne 2-chloro-
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¯d1ben-b,a.iox6Pine-ll-one .r.21?176 C et P.F. 117- 123 C .(soit 78 de la théorie. Après avoir recristallisé dans
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l'18opropanol, on obtient 8ë4 g soit 69 de la théorie, pu?* 126-127 C.
On obtient de meilleurs rendements et un produit plus pur si on travaille nana solvant.
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On chauffe à l'obulit10n pendant 2 heures 6,6 g (0,025 mole) d'acide o(p-ch7.oxa-phénoxymcthylj-bennoique et 6 ml de chlorure de thionyle. 'Après evoir élimine sous vide le chlorure de thionyle) on chauffe le résidu au bain d'huile
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à 130-140 C tout en faisant passer un courant d'azote, jus qu'à la fin du dégagement d'acide chlorhydrique. (environ 2 heures) et on distille sous vide poussé. On obtient ainsi
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5t3 6 87 de la théorie) de 2-ah.ora-d3benzowb, e",/ oxé- pine-11-one P.E. 095 162-166"C P.F. 1O-127O). Après avoir étendu le résidu avec de la lïerolne on obtient du composé qui fond à 125-127 C. Rendement! 4,2 g (76 de la théorie).
8.- 2-bromO-dibenzo--b.e-oxépne-ll-one.
On chauffe à l'abullition pendant 2 heures 7,7 g (t,0a5 mole) d'acide o-p-brom4-phénoxymdtùyl)-benzoque et 6 ml de chlorure de thionyle, On élimine sous vide le chloru- re @@ thionyle restant en excès et on chauffe le résidu au
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bain d'huile sous azote à 15Q-1600C jusqu'à la fin du décage- ment d'acide chlorhydrique (environ 2 heures), On distille sous] vide poussé le contenu du ballon et on obtient 5,8 g 81 de
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la théorie) de 2-bromo-diben2Ô </"b,e -,7oy.épine-ll-onet P8i1,oS 165-168 C (P.F. 16-132 f3j. Après avoir frecfiatallisé de..ne l'isopropanol, on obtient 5,2 g (?2,5 de la théorie) de produit pur P.1. 135-137 C, 9,- -aéthyl-dibenso-./*'b,e'''ox6pinc-ll-one.
Coe décrit plue en:d tails dcns Soi!) Co!une décrit plus en.ddtails dans l'exeml</5at on fait réagir 14 ml d'alcool absolu avec 21 g de pentoxyde de
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phosphore à 8G C environ, on ajoute 12,1 g (0,05 mole) d'acide o-(mméthyl-phénoxymétby1)-benzo!que et on chauffe le contenu du ballon pendant 0 minutes sous vive agitation et à 100- 110OU4 Après avoir achevé la réaction de manière analogue, on obtient 6,C g t5 5 de la théorie) de 3-mthyl-àibenzo-.be"' oxépine-11-one '.. p!1 139-14700; P.F. 71-7200 (ex. ligrolne/
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éther).
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L'acide o-( -méthyl-phénoxy éthyl)-benzoIq.ue utilisa 'èlbme produit ae départ a été obtenu de la manière usuelle à partir de bromure de w-bromo-o-toluyle et ae m¯crésol avec un rendement de 77 cl.') de la théorie F.F. .45-.4 C.
10.- -réth 1-dibenxo- b e th,d 3.ner1l.One, On ajoute à 100 C en agitant 13,7 g (0,05 mole) d'acide o-tp-méthoxy-phénylmercaptom6tlz,,,1'-benzolque à 100 g
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d'acide polyphosphorique et on chauffe perdant 30 minutes à 100-110*0. Apres avoir achevé la réaction de la manière usuel-
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le, on obtient 1,5 g (12 de la théorie) de 2-Kéthoxy-dibeL.zo- l-bte.7-hi4üne-1l-one po4i, Qto5 175-187OC, P,Yo 69-90*C (ex.
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isopropanol).
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L'acide o-tp-métlzoxy-phénylmercaptomdthyl)-b6nzolque
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utilisé comme produit de départ a été obtenu de la manière
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usuelle à partir de bromure de w-uxamo.o.co3.uyJ.e et de p-métho- X1-thiophénO!, avec un rendement de 88 fi de la théorie, g.". J,161. C.
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REVENDICATIONS.
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1.- Dérivés ibenzo-b;..7-oxépine en thiépine de foruulo générale 1
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où I designe un atome d'oxygène ou ae eOU!L8, R et 82 désignent de l'hydrogène, un halogène ou des radicaux trifluorométhyle, alcoyle, alcoxy, alcoylmercapto ou acyle, R3 désigne de l'hy- drogène ou un radical alcoyle inférieur et A un groupe basique; ainsi que les sels de ces composés et les composes ammonium ouate maires. i
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2.- 1.-3'-d.méthylamino-prop;l.idne j-dibenzo-b,e oxépine.
3.- 11-f 3'-diméhylaminu-propylidne)-dlbenxo b,r",% thiépine.
4.- Procédé de fabrication de dérives basiques du
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type d1benzo--b,.-7-oxépine ou thiéplne de formule générale in
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dans laquelle X délient un atome d'oxygène @u de soufre, R1 et R2 désignent de l'hydrogène, un halogène et des radicaux
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tritluorom4tbylv, alcoyle, alooxy, aloylmeoapto ou acyle, R- désigne de l'hydrogène ou un radical altfcyle inférieur et A désigne un groupe basique ainsi que des ait de ces compo.la I oaraorieé qu'on , , i* /d ' aanohiuu quaternaires , caractérisé en ce qu'on fait réagir
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de la d3eu,,",oxpine ou thiépine-11-one de formule II
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dans laquelle X, R, et R2 ont la signification donnée ci-des-
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eu9< avec des réactif p de Giignard de formule HaI-Pdg-CÜ2..
4H(R,)-CH2-A, dans laquelle R3 et A ont la signification don- née plus haut, et en ce qu'on traite le produit de réaction par un agent de déshydratation, après quoi on transforme, le cas échéant, les composes alcoylidéniques obtenus (I) en leurs sels ou leurs composés d'ammonium quaternaires.