MC585A1

MC585A1 - Pyrido(2,3-d) pyrimidines et leur préparation

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Publication number: MC585A1
Application number: MC603A
Authority: MC
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1965-01-07
Filing date: 1966-01-06
Publication date: 1966-11-02
Also published as: DK116444B; FR1482853A; DE1620721A1; BE674392A; LU50189A1; NL6600213A; NO119838B; AT260261B; BR6676280D0; FR5433M; ES321477A1

Description

1» U b« 66.585

O *

Cas: B 187

Pyrido j/~2.3~dJ pyrimidines et leur préparation

Société dite: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED.

La présente invention a pour objet des dérivés de la 2.4.7-triaminopyrido / 2.3.-d__7 pyrimi-dine répondant à la formule générale I

ainsi que des sels de ses substances, formule dans laquelle R-j * R2> R3 e"t R4 Qui peuvent être identiques ou différents, désignent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle, aralkyle ou aryle et le groupe NRgR^ peut aussi être un groupe hétérocyclique n'ayant pas plus de 1O atomes.

sJBp R-]

(I)

'R

4

Ces composés peuvent être préparés selon

- 2 -

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30

toutes méthodes connues pour la préparation de composés analogues, et, en particulier, à partir de la 7-chloropyrido[2.3-d]pyrimidine correspondante, de formule,II, par réaction avec un composé de formule III :

NH2 RX

NH2 R,

+ H - N

X

.R,

R.

.4

(II) (III) (I)

Cette réaction est de préférence exécutée par chauffage en présence d'un milieu liquide inerte, lequel sert de solvant pour le composé de formule III, et de préférence sous pression.

De même que les dérivés de la 2.4-diamino-pyrido[2»3-d]pyrimidine qui ont été antérieurement décrits, les composés selon la présente invention possèdent des activités antimicrobiennes sélectives qui les rendent intéressants comme agents antibactériens pour des applications locales ainsi que pour le traitement général, par voie endo-thérapique* d'infections bactériennes.

En outre, certaines des 2.4.7-triamino-pyrido[2.3-dpyrimidines de formule I, qui constituent une catégorie importante de ces substances, ont une activité diurétique et sont particulièrement intéressants du fait que la diurèse est produite chez les animaux d'expérience avec une élévation du rapport entre les ions sodium et potassium dans l'urine, l'ion potassium

étant Ainsi conservé, ce qui rend inutile l'administration simultanée de chlorure de potassium. De plus, les présents composés**1 affectent pas la c3eavance dracide urique,comme c'est le cas pour certains autres agents diurétiques. Cette catégorie de composés doués d'activité diurétique comprend spécialement ceux dans lesquels R^ est un groupe phényle sans substituant ou portant un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupes alkyles, alcoxy ou nitro, est un atome d'hydrogène ou bien un groupe méthyle ou éthyle et R^ et R4 sont tous deux des atomes d'hydrogène, les groupes alkyles et alcoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone. Le composé auquel on donne la préférence est la 2.4.7-triamino-6-méthyl-5~phényl-pyrido[2.3-d]pyrimidine, ou un sel de cette substance acceptable pour les usages pharmaceutiques.

Les essais effectués sur les animaux d'expérience usuels laissent prévoir que les présents composés auraient des propriétés diurétiques chez l'homme a des doses de l'ordre de 1 à 10 mg/kg de poids corporel. Les composés de formule I sont de préférence administrés dans des préparations pharmaceutiques telles que poudres, comprimés et solutions de sels acceptables pour les usages pharmaceutiques, par la voie orale ou parentérale, pour toutes les indications pour lesquelles des agents diurétiques sont couramment prescrits.

La présente invention comprend donc les composés de formule I ci-dessus ainsi que leurs sels,

et un procédé de préparation de ces composés et sels

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par amination de la 7-chloro-2.4-diamino-pyrido[2. 3-d]-pyrimidine correspondante, de formule II.

Il est bien entendu cependant que l'invention ne concerne pas les corps décrits lorsqu'ils sont utilisés en thérapeutique.

Les exemples suivants ne sont donnés que pour décrire plus en détail la préparation des présents composés mais ils ne limitent aucunement la portée de l'invention.

EXEMPLE 1 :

2,4.7-triamino-6-benzyl-5-méthyl~pyrido[2.3-d]pyrimidine.

On met dans une bombe en acier et on chauffe à 160°C pendant 20 heures 4,24 g (0,014 mole) de 2.4-diamino-6-benzyl-7-chloro-5-méthyl-pyrido[2.3-

q djpyrimidine et 150 cm d'une solution saturée d'ammoniac dans de l'éthanol absolu, puis on refroidit la bombe, on filtre le contenu et on lave bien le précipité à l'eau. Après recristallisation dans de l'éthanol à 50 %, on obtient; 1,10 g, soit un rendement de 24 %, de chlorhydrate semi-hydraté blanc.

EXEMPLE 2 :

2.4.7-triamino-5-méthyl-6-p~méthylbenzyl-pyrido[2.3-d]pyrimidine.

Selon la méthode décrite dans l'exemple 1,

on chauffe à 160°C pendant 18 heures 14,1 g de

2.4-diamino-7-chloro-5-méthyl-6-p-méthyl-benzyl-

pyrido[2.3-d]pyrimidine brute avec 150 cm^ d'une solution saturée d'ammoniac dans de l'alcool absolu,

ce qui donne, après recristallisation, 3,45 g,soit

5

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2G

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-r-- un rendement de 22 %, du chlorhydrate hydraté du produit.

EXEMPLE 3 :

2.4,7-triamino-5-phényl-pyrido[2,3-d]pyrimidine.

Selon la méthode décrite dans l'exemple 1 et à partir de 10 g de 2.4-diamino-7-chloro-5~phényl-pyrido[2.3~d]pyrimidine, on obtient, après recristallisation du produit formé dans de l'éthanol aqueux qui est acidifié avec de l'acide chlorhydrique, 2,46g, soit un rendement de 22 %, du chlorhydrate hydraté de 2.4.7-triamino-5-phényl-pyrido[2»3~d]pyri-midine, point de fusion non corrigé à 316-7°C.

EXEMPLE 4 :

2.4-diamino-6~heptyl-7-hexylamino-5-méthylpyrido[2.3-djpyrimidine.

On chauffe un mélange de 5 g de 7-chloro-2.4-

diamino-6-heptyl-5-méthylpyrido[2.3-d]pyrimidine

3

brute et de 35 cm de n-hexylamine à la température d'ébullition de 1'aminé, sous un condenseur de reflux, pendant 3 heures. Après refroidissement, on ajoute

3 ^

60 cm d'hexane et on récupère par filtration le pré-

/ 3

cipité formé.Qn le dissout dans 50 cm d'éthanol à

95 %t on filtre la solution et on précipite le produit

3 3

en ajoutant 300 cm d'eau et 25 cm d'hydroxyde de sodium binormal. Après refroidissement du mélange,

on recueille le produit par filtration, on le lave

à l'eau et on le recristallise dans un mélange à

parties égales d'éthanol et d'eau.

EXEMPLE 5 :

2.4-diamino-6-heptyl-5-méthyl-7,N'-méthyl-pipérazino-pyrido[2.3-d]pyrimidine.

Suivant le procédé décrit dans l'exemple 4, on chauffe 5 g du composé 7-chloré avec 30 cm de N-méthyl pipérazine a la température d'ébullition de celle-ci, pendant 2 heures. On récupère le produit en versant le mélange de réaction sur 100 g de glace, en laissant reposer une nuit à la température de 5°C et en séparant la substance solide par filtration. On dissout

3

le produit dans 100 cm d'eau en ajoutant un léger excès d'une solution d'hydroxyde de sodium binormala, jusqu'à pH 10,5. Après filtration, on recristallise la substance solide à deux reprises dans de l'éthanol à 95 %.

EXEMPLE 6 :

6~allyl-2.4-diamino-7-hexylamino-5-méthylpyrido[2,3-d] pyrimidine.

On suit le procédé décrit dans l'exemple 4 en opérant sur 30 g de 6-allyl-7-chloro-2.4-diamino-5-

o méthylpyrido[2.3-d]pyrimidine brute et 200 cm de n-hexylamine. On récupère le produit en versant le mélange de réaction dans 1400 cm d'hexane normal et en laissant reposer pendant une nuit à la température de 5°C puis en séparant par filtration le pré-

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cipité formé. On dissout ce précipité dans 200 cm d'éthanol a 95 % et on le reprécipite §n ajoutant un égal volume d'eau et en refroidissant. Après recristallisation dans un mélange à parties égales d'alcool et d'eau, le produit obtenu fond à 210-211°C. EXEMPLE 7 :

2.4-diamino-7r'hydroxy-6-méthyl-5-phényl-pyrido[2.3-d] pyrimidine.

On chauffe, un mélange de 174 g d'à—benzoyl— a

propionate d'éihyle et .de 106 g* dè '2.4.6-triamino-pyrimidine dans 900 cm d'éther phénylique, tout en agitant, à la température de 2l5-220°C pendant une demi-heure, en laissant distiller la matière à "bas point &'ébullition. On refroidit ensuite le mélange à la

3

température ordinaire et on lui ajoute 300 cm de méthanol puis on filtre et on lave le précipité

avec du méthanol. On met ce précipité en agitation avec 2 litres d'eau bouillante puis on filtre de nouveau et on lave avec du méthanol chaud. Après séchage, on obtient 115 g de 2.4-diamino-7-hydroxy-

6-méthyl-5-phénylpyrido[2.3-d Jpyrimidine.

2,4-diamino-7-chloro-6-méthyl-5-phénylpyridoL2.3-d] pyrimidine.

On met 57 g du composé 7-hydroxylé ci-dessus 3

dans 400 cm de chloroforme, on ajoute 146 g de N.N-diméthylformamide puis, tout en agitant, 119 g de chlorure de thionyle,tout en maintenant la température du mélange au-dessous de 15°C et on chauffe le mélange au reflux, tout en agitant, pendant une heure et demie,On concentre ensuite la solution sous pression réduite à la température de 50°C,

jusqu'à consistance sirupeuse épaisse, on dissout le sirop dans 200 cm d'éthanol absolu et on rend cette solution basique en ajoutant lentement, tout en agitant énergiquement, de l'ammoniaque aqueuse concentrée. On maintient ensuite le mélange à 10°C pendant 18 heures puis on le filtre, on met le précipité en agitation, pendant une heure, avec

3

400 cm d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium,

- 8 -

on le sépare par filtration et on le lave à l'eau.

Après séchage, on obtient 44,5 g de 2.4-diamino~7-chloro-6-méthyl-5-phényl-pyrido[2.3-d]pyrimidine. 2.4.7-triamino-6-méthyl-5-phénylpyrido[2.3-d]pyrimidine. 5 On prépare une solution d'éthanol anhydre satu ré d'ammoniac à la température de 5°C et on chauf-

3

fe un mélange de 100 cm de cette solution et de 20 g du composé 7-chloré ci-dessus dans une bombe en acier,pendant 18 heures, à la température de 160°C. 10 On refroidit ensuite la bombe et on filtre le contenu, on dissout le précipité dans 400 cm d'éthanol aqueux à 75 % bouillant et qui a été acidifié avec de l'acide chlorhydrique binormal» on traite la solution avec du charbon actif puis on la filtre 15 à chaud et on la refroidit. On sépare par filtration le précipité formé et on le sèche, ce qui fournit 19 g du chlorhydrate hydraté de 2.4.7-triamino-6-méthyl-5-phényl-pyrido[2.3-d]pyrimidine.

EXEMPLE 8 :

20 2.4~diamino-6-méthyl-7-méthylamino~5-phénylpyrido [2.3-d jpyrimidine.

On chauffe au reflux pendant 8 heures un mélange de 8,2 g de 2.4-diamino-7-chloro-6-méthyl-5- ' phényl-pyrido[2.3-d]pyrimidine et de 1,82 g de chlo-25 rhydrate de méthylamine dans 200 cm de butanol puis on évapore à siccité sous pression réduite à 60°C. On dissout la matière restante dans 300 cm d'alcool aqueux à 70 % qui a été acidifié avec de l'acide chlorhydrique binormal puis on traite cette solu-30 tion avec du charbon actif, on filtre à chaud, on

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concentre à un faible volume et on refroidit. On sépare par filtration le précipité formé et on le sèche, ce qui fournit 5,6 g du chlrohydrate hydraté de la 2.4-diamino-6-méthyl-7-méthylamino-5phényl-pyrido[2.3-d]~pyrimidine.

EXEMPLE 9 :

2.4.7~triamino-6-éthyl-5-phényl-pyrido[2„3-d]pyrimidine.

En suivant la méthode décrite dans l'exemple 7, on obtient 7,30 g du chlorhydrate hydraté de 2,4.7-triamino-6~éthyl-5-phénylpyrido[2.3-d]pyrimidine à partir de 20 g de 2.4-diamino-7-chloro-6-éthyl~5-phénylpyrido[2.5~d]-pyrimidine.

EXEMPLE 10 :

2.4.7-triamino-5~phényl-6-propylpyrido[2.3~d]pyrimidine.

Selon la méthode décrite dans l'exemple 7, on obtient 8,8 g du chlorhydrate hydraté de 2.4.7-triamino-5-phényl-6-propylpyrido[2.3-d]pyrimidine à partir de 15 g de 2.4-diamino-7-chloro-5-phényl-6-propylpyrido-[2.3-d]pyrimidine.

EXEMPLE 11 :

2,4.7-triamino-6-butyl-5-phénylpyrido[2.3-d Jpyrimidine.

Par la méthode décrite dans l'exemple 7, on obtient 8,2 g du chlorhydrate de 2.4.7-triamino-6-butyl-5-phénylpyrido[2.3-d]pyrimidine à partir de 13 g de 2.4-diamino-6-butyl-7-chloro-5-phénylpyrido [2.3-d]-pyrimidine.

EXEMPLE 12 :

2.4.7-triamino-6-benzyl-5-phénylpyrido[2.3-d Jpyrimidine.

Par la méthode décrite dans l'exemple 7, on obtient 10,7 g du chlorhydrate de 2.4.7-triamino-

- 10 -

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6-benzyl-5-phénylpyrido[2.3-d]pyrimidine à partir de 20 g de 2.4-diamino-6-benzyl-7-chloro-5-ohényl-pyrido[2.3-d]pyrimidine.

EXEMPLE 13 :

2.4.7-triamino-5~méthyl-6-phénylpyrido[2.3-d]pyrimidine.

Par la méthode décrite dans l'exemple 7, on obtient 2,60 g du chlorhydrate dihydraté de 2.4.7-triamino-5~méthyl-6-phénylpyrido[2.3-d]pyrinidine à partir de 15 g de 2.4-diamino-7-chloro-5-rnéthyl-6-phényl-pyrido[2.3-d]pyrimidine.

EXEMPLE 14 :

2.4.7-triamino-6-méthyl-5-(p-méthylphényl)pyrido[2.3-d]pyrimidine.

Par la méthode décrite dans l'exemple 7, on obtient 13,2 g du chlorhydrate semi-hydraté de

2.4.7-triamino-6~méthyl-5-(p-méthylphényl)pyriclo

[2.3-d]pyrimidine à partir de 20 g de 2,4-diamino-7~

chloro-6-mé thyl-5-( p-mé thylphényl )pyrido[ "i. 3-d]

pyrimidine.

EXEMPLE 15 :

2.4.7-tri amino-5-(p-méthoxyphényl)-6-méthylpyrido [2.3-d]pyrimidine.

Par la méthode décrite dans l'exemple 7, on obtient 13,1 g du chlorhydrate hydraté de 2.4.7-

triamino-5-(p~méthoxyphényl)-6-méthylpyrido[2.3-d]

pyrimidine à partir de 20 g de 2.4-rdiamino-7-chloro~

5-(p-méthoxyphényl)-6-méthylpyrido[2.3-d]pyrimidine.

EXEMPLE 16 :

2.4.7-tri amino-5-(3.4-dichlorophényl)-6-mé thylpyrido [2,3-d]pyrimidine.

Par la méthode décrite dans l'exemple 7, on

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obtient 13,7 g du chlorhydrate hydraté de 2.4.7-tri amin o-5-(3.4-di chlor ophé nyl)-6-mé th ylpyri do [2.3-d]pyrimidine à oartir de 20 g de 2.4-diamino-7-chloro-5-(3.4-dichloro-phényl)-6-méthylpyrido[2.3-d] pyrimidine.

EXEMPLE 17 :

2.4.7-triamino-5-(o-chlorophényl)-6-méthylpyrido[2.3-d]pyrimidine.

Par la méthode décrite dans l'exemple 7, on obtient 10 g du chlorhydrate hydraté de 2.4.7-triamino-5-(o-chlorophényl)-6-méthylpyrido[2.3-d] pyrimidine à partir de 23,9 g de 2.4-diamino-7-chloro~ 5-(o-chlorophényl)-6-méthylpyrido[2.3-dJpyrimidine. EXEMPLE 18 :

Par granulation à l'état humide et compression, on fait des comprimés contenant chacun un mélange de 50 mg de chlorhydrate de 2.4.7-triamino-6-méthyl-5-phénylpyrido-[2.3-d]pyrimidine, 75 mg de lactose B.P. (pharmacopée britannique), 25 mg. d'amidon B.P et 2 mg de stéarate de magnésium B.P.

EXEMPLE 19 :

Par granulation à l'état humide et compression on fait des comprimés contenant chacun un mélange de 100 mg de chlorhydrate de 2.4.7.-triamino-6~benzyl-5-méthyl-pyrido[2.3-d]pyrimidine, 150 mg de lactose B.P., 50 mg d'amidon B.P. et 4 mg de stéarate de magnésium B.P.

EXEMPLE 20 :

Par granulation a l'état humide et compression on fait des comprimés contenant chacun un mélange de

- 12 -

100 mg do chlorhydrate de 2.4.7-triamino-5-phényl-

pyrido[2,3-d]-pyrimidine, 150 mg de lactose B.P.,

et

50 mg d1 amidon &P./4 mg de stéarate de magnésium B.P.

Claims

RESUME

La présente invention comprend notamment : 1°) A titre de produits industriels nouveaux et dans la mesure où il ne sont pas destinés à être utilisés comme remèdes, les composés de formule générale I

ainsi que leurs sels, formule dans laquelle , ^2' ^3 ^ Peuven"t être identiques ou diffé

rents, désignent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle, aralkyle ou aryle et le groupe NR3R4 peut aussi être un groupe hétérocyclique n'ayant pas plus de 10 atomes, en particulier :

2^)LBs produits / que spécifiés sous 1°, et dans lesquels R^ est un groupe phényle sans substituant et/ou portant un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupes alkyles, alcoxy ou nitro, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle et R^ et R4 sont des atomes d'hydrogène, les groupes alkyles et alcoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, plus particulièrement la 2.4.7-tri amino-6-méthyl-5-phénylpyrido[2.3-d Jpyrimidine et lesœls de cette substance.

3°) La préparation des produite spécifié sous 1° et 2°, selon tous les procédés connus pour la

NH2 Rx

R,

(I)

4

tels

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préparation de composés analogues, en particulier selon le procédé suivant :

On fait réagir un composé de formule II

nh2 h-l

!TT "X"2

(II)

10

avec un composé de formule III

R.

H - N

■R

4

(III)

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notamment,on prépare la 2.4.7-triamino-6-méthyl-5-phénylpyrido[2.3-d]pyrimidine par réaction de la 2.4-diamino-7-chloro-6-méthyl-5-phénylpyrido[2.3-d] pyrimidine avec l'ammoniac.

4°) Un mode d'exécution du procédé spécifié sous 3°, selon lequel la réaction est exécutée sous pression et en présence d'un milieu liquide inerte comme solvant du composé de formule III.

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José CURAU

Conseil en Propriété Industrielle 28, Bout. Prin-«:.s..* Uhario*». 28

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