MC546A1

MC546A1 - Nouvelles benzène-sufonyl-urées et leur préparation

Info

Publication number: MC546A1
Application number: MC575A
Authority: MC
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1964-07-30
Filing date: 1965-07-28
Publication date: 1966-04-06
Also published as: ES326227A1; AT276423B; FR4852M; AT274833B; NO122923B; US3510496A; IL23957A; BE667699A; AT273153B; DK119055B; MY6900087A; DK118559B; BR6571713D0; CH471117A; FR1466292A; GB1093082A; CY451A; FI45330B; NL142952B; DK123869B

Description

CIL ^

v ^ S. S* ;V ;CAS ! Fw mSL ;l >>_r ;BREVET D'INVENTION ;Nouvelles benzène-sulfûnyl-'urées et leur préparation! ;Société dite : FARBWERKEs HOÉCHST AKTIENGESELLSCHAFT VORMALS MEISTER LUCIUS & BRUNING*

-o-o-o-o-o-o-

La présente invention a pour objet de nouvelles benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule générale I

Z

K V CO-N-Y-

C0-N-Y-phénylène-S02-NH-C0-NH-R1 (I)

z-/—\

CH

i

R

ainsi que leurs sels.

Ces composés, a l'état libre ou sous forme de leurs sels, sont des hypoglycémiants qui se signalent par la grande intensité et la longue durée de leur action.

Dans la formule précédente :

R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényl-alkyle inférieur,

_ 2 -

Z et Z1 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène,

représente va groupe hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et représente

(a) un groupe alkyle, alcényle ou meïrcapto-alkyle contenant de 2 à 8 atomes de carbone,

(b) un groupe alcoxyalkyle, alkylthio-alkyle ou alkyl-sulfinylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone dont deux au moins font partie du radical alkylène du groupe alcoxyalkyle, alkylthio-alkyle ou alkylsulfinylalkyle,

15 ~ (c) un groupe phénylalkyle inférieur ou phényl-cyclopropyle,

(d) un groupe cyclohexylalkyle inf leur, cyclo-. heptyl-méthyle, cycloheptyléthyle ou cyclo-octylméthyle,

20 (e) un groupe endoalkylène-cyclohexyle, endo-

alkylène-cyclohexényle, endoalkylène-cyclo-hexylméthyle ou endoalkylène-cyclohexényl-métkyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone dans le reste endoalkylène, 25 (f) un groupe alkylcyclohexyle inférieur ou alcoxy-cyclohexyle inférieur,

(g) un groupe cycloalkyle contenant de 5 à 8 atomes de carbone,

(h) un groupe cyclohexényle ou cyclohexénylméthyle, 30 (i) un noyau hétérocyclique contenant 4 ou 5 A

5 r

R,

10

atomes de carbone et 1 atome d'oxygène ou de soufre ainsi que, au plus, deux doubles liaisons éthyléniques, ou (k) un noyau hétérocyclique tel que décrit sous (i) qui est relié à l'atome d'azote pas» l'intermédiaire d'un reste méthylène,

Dans les définitions données ci-dessus et ci-dess:>us, le terme de groupe "alkyle inférieur" désigne toujours un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone dans une chaîne droite ou ramifiée» Le terme de groupe "acyle inférieur" désigne un reste acyle (reste d'acide organique) pouvant contenir jusqu'à 4 atomes de cartsne, de préférence un reste alcanoyle linéaire ou ramifié de longueur de chaîne correspondante,,

Rxj peut désigner, par exemple, r.n groupe éthjle, propyle, isopropyle, butyle, isobuf-yle, sec. butjie, amyle à chaîne droite ou ramifiée xpentyle), hexjle, heptyle ou octyle ; les restes alcényliques coriespondant aux restes hydrocarbonés mentionnés ci-dessus, comme allyle et crotyle, également des groupes alk^les ayant de 2 à 8 atomes de carbone et portant -un groipe mercapto, comme le groupe (3~mercapto~éthyle ou des mercapto-alkyles supérieurs. En outre, peut désigner un des groupes Y -méthoxypropyle,S -méthoxy-n-bu;yle, (3,-éthoxyéthyle, Y -éthoxypropyle, S -éthoxy-buty.e ou des alkyloxy-éthyles, alkyloxy-propyles ou alky.oxy-butyles supérieurs ainsi que les groupes cor-respmdants portant, au lieu de l'atome d'oxygène, un atorn: de soufre ou le reste -SO-. En outre, on mentionnera pour Ryj , les groupes benzyle, a-phényl-éthyle

P-phényléthyle, a-phénylpropyle, p-phénylpropyle et V-phénylpropyle et des phénylbutyles.

Les composés de l'invention auxquels on donne la préférence sont Eeux dans lesquels R^ est un reste hydrocarboné cyclo-aliphatique, qui peut porter comme substituants des groupes alkyles ou alcoxy ou qui peut être lié à l'atome d'azote par un reste alkylène. Comme restes de ce genre, on mentionnera par exemple les suivants : cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, méthylcyclohexyle, éthylcyclohexyle, propyl-cyclohexyle, isopropyl-cyclohexyle, méthoxy-cyclohexyle, éthoxy-cyclohexyle, propoxy-cyclohexyle , isopropoxy-cyclohexyle (les groupes alkyle ou alcoxy pouvant être en position 2, 3 ou, de préférence, 4, ceci en cis ou en trans , cyclohexylméthyle, oc-cyclohexyléthyle, 0-cyclohexyléthyle, cyclohexylpropyle, endométhylène-cyclohexyle (c'est-à-dire 2.2.l-tricycl^Heptyle), endoéthylène-cyclohexyle (c'est-à-dire 2.2.2-tricyclo~ octyle), endométhylène-cyclohexényle, endoéthylène-cyclohexényle, endométhylène-cyclohexylméthyle, endo-éthylène-cyclohexylméthyle, endométhylène-cyclohexényl-méthyle ou endo-éthylène-cyclohexényl-méthyle, a-phényl-cyclopropyle et p-phénylcyclopropyle, sous les formes cis ou trans.

Enfin, R^ peut désigner des hétérocycles contenant, à côté de 4 ou 5 atomes de carbone, encore 1 atome d'oxygène ou un atome de soufre et jusqu'à deux doubles liaisons, et qui peuvent être liés à l'atome d'azote voisin par un groupe méthylène. Ci-après on donne des exemples de tels hétérocycles/T^\-^

-o -6 ^

5 Pour le groupe Y formant pont on mentionnera les suivants : -CIL,-, -CH2~CH2-, -CH(CH^)-, -CH2-CH2-CH2-, -OH(CH5)-CH2-, -CH2-CH(CH5)-, -C(CH5)2-, -CH^-CHg-CI^-CE^-,

-ch(ch5)-ch2-ch2-, -ch2-ch(ch5)-ch2-, -oh2-o(ch5)-, -ch(c2h5)-, -c(ch3)(c2h5)-.

10 Comme substituants Z et Z' on mentionnera les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, secrbutyle et tert.butyle, ainsi que les groupes alcoxy correspondants, le fluor, le chlore, le brome et l'iode ; parmi les halogènes le chlore est le 15 préférable.

Le reste phénylène désigné dans la formule par "-phénylène-" est de préférence dépourvu de substituant, mais il peut aussi en porter un ou plusieurs choisis parmi les halogènes, les groupes alkyles inférieurs ou 20 les groupes alcoxy inférieurs. Il peut porter les parties restantes de la molécule en position ortho, méta ou para, cette dernière étant préférable.

Pour préparer, conformément à l'invention, les benzène-suifonyl-urées de formule I on adopte l'u& 25 des modes opératoires décrits ci-dessous.

a) On fait réagir un isocyanate de benzène-sulfonyle, tin'ester d'acide benzène-sulfonyl-carbamique ou thiocarbamique, un halogénure d'acide benzène-sulfonyl-carbamique ou une benzène-suifonyl-urée,^ 50 portant chacun le groupe répondant à la formule^Ow

/ M

—CO-N-Y-/

CH

i.

avec une aminé portant le substituant R^ ou, éventuellement, avec un sel d'une telle aminé,

b) on fait réagir un benzène-sulfonamide répondant à la formule II

R

ou un sel d'un, tel composé, avec un isocyanate, un ester carbamique ou thiocarbamique, un halogénure d'.acide carbamique ou une urée, portant chadun le substituant R^.

c) On fait réagir un halogénure de benzène-sulfonyle convenablement substitué, avec une urée, un éther d'iso-urée, un éther d1iso-thio-urée ou un acide parabahique portant chacun le substituant R^, et on hydrolyse l'éther de benzène-suifonyl-iso-urée ou de benzène-suifonyl-isothio-urée ou l'acide benzène-suif onyl-parabani que.

d) Dans des benzène-sulfonyl-thio-urées portant des substituants correspondants, on remplace l'atome de soufre par un atome d'oxygène.

e) On oxyde des benzène-suifinyl- ou des benzène-suifényl-urées correspondantes.

f) Dans des benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule III A

. - V«

z ou à la formule IV

Z

C0-HH-Y-phénylène-S02^NH-C0-NH-R1 (IV)

COH

R

on forme le noyau phtalimidino, ce procédé pouvant se faire en plusieurs stades, le cas échéant en passant par des dérivés fonctionnels du groupe -COOH ou du groupe -CH-OH .

R

Le cas échéant, on traite les produits obtenus avec des agents alcalins pour obtenir les sels.

les conditions opératoires du présent procédé, il peut arriver que le noyau phtalimidino s'ouvre sans qu'on le veuille lorsqu'on opère selon les méthodes (a) à (e). Dans de tels cas, il est nécessaire, pour fermer à nouveau le noyau, que le procédé en question soit suivi jie la méthode décrite sous (f).

Au lieu d1isocyanates de benzène-sulfonyles on peut également utiliser les produits de réaction d'isocyanates de benzène-sulfonyles avec des amides d'acides, par exemple le caprolactame ou le butyro-lactame, ou encore avec des aminés faiblement basiques comme les carbazoles./'

Selon la nature des corps de départ et selon

Les esters benzène-sulfonyl-carbamiques ou -thio-carbamiques mentionnés peuvent contenir, dans leur composante alcool, un reste alkyle à bas poids moléculaire ou un reste phényle. Il en va de même pour les esters carbamiques ou monothiocarbamiques porteurs du substituant R^. Par "reste alkyle inférieur" ou "reste alkyle à bas poids moléculaire" il faut entendre ici un reste alkyle contenant au maximum 4 atomes de carbone.

Les halogénures d'acides carbamiques qui conviennent le mieux sont les chlorures.

Les benzène-sulfonyl-urées utilisables comme corps de départ peuvent être dépourvues de substituant' sur le côté de la molécule d'urée opposé au groupe sulfonyle, ou bien elles peuvent porter un ou deux substituants qui sont des restes alkyles inférieurs ou des restes aryles. Au lieu de benzène-suifonyl-urées substituées de cette façon on peut aussi utiliser des N-benzène-sulfonyl-N'-acyl-urées ou des bis-(benzène-sulfonyl)-urées portant des substituants correspondants. On peut par exemple traiter des bis-(benzène-suifonyl)-urées ou des N-benzène-sulfonyl-N"-acyl-urées de ce genre avec des aminés de formule R^-NB^, et chauffer les sels obtenus à température élevée, en particulier à une température supérieure à 100°.

Il est également possible de partir d'urées répondant à la formule R^-NH-CO-NB^ ou d'urées acylées répondant à la formule R^-NH-CO-NH-acyle, dans laquelle acyle désigne un reste d'acide aliphatique, de préférence à bas poids moléculaire, ou d'acide aromatique,

- 9 -

ou le groupe nitro, ou .de phényl-urées répondant à la formule -KH-CO-NH-CgH^, ou de diphényl-urées répondant à la formule R^-EH-CO-N(CgH^)2, dont les restes phényles peuvent porter des substituants ou être reliés l'un à l'autre directement ou par l'intermédiaire d'un pont tel que -CH^-, -NH-, -0- ou -S-, ou d'urées N.N-di-substituées répondant à la formule R^-NH-CO-NH-R^, et faire réagir ces composés avec des benzène-sulfonamides portant le substituant répondant à la formule

I

R

Le remplacement de l'atome de soufre par un atome d'oxygène dans des benzène-suifonyl-thio-urées portant les substituants correspondants peut se faire par exemple à l'aide d'oxydes ou de sels de métaux lourds,ou également au moyen d'oxydants tels que le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de sodium ou l'acide nitreux.

Il est également possible de désulfurer les thio-urées par un traitement avec du phosgène ou du pentachlorure de phosphore. Les amidines^ou carbodi-

4

imides de l'acide chloroformique obtenus comme produits intermédiaires peuvent être transformés en benzène-sulfonyl-urées cherchées par des mesures appropriées, par exemple par saponification ou par addition d'eau.

La cyclisation engendrant le composé phtalimidino, à partir des composés répondant aux cv

' 1

- 10 -

formules III ou IV, peut se faire par exemple par chauffage de ces composés à des températures élevées.

les formes de réalisation du présent procédé sont en général extrêmement variées en ce qui concerne les conditions réactiormelles, et elles peuvent être adaptées à chaque cas particulier. On peut, par exemple opérer dans des solvants, à la température ambiante ou à température élevée.

Les corps de départ à utiliser comprennent des composés contenant un reste benzénique porteur du i

substituant suivant dont la partie située à gauche du symbole X, c'est-à-dire la partie répondant à la formule

CO-N-

peut être par exemple l'un des groupes suivants

CH.

3

- 11 -

Pour établir l'action hypoglycé,liante des 10 nouvelles benzène-sulfonyl-urées on administre le corps actif à étudier au lapin,.par la voie pe;-~rale, et on mesure la glycémie pendant un certain temps par la méthode classique de Hagedorn-Jensen ou au moyen d'un auto-analyseur.

15 C'est ainsi par exemple que 10 mg/kg de la

N-/5-(|3-phtalimidino-a-méthyl-éthyl)-benzène-suif onyl7_

W-cyclohexyl-urée, au bout de 3 heures, provoquent un abaissement de la glycémie de 14 %, tandis que la N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'-butyl-urée, composé 20 connu, appliquéé au lapin à une dose inférieure à

25 mg/kg, ne provoque plus de diminution de la glycémie.

La puissante activité des composés de l'invention est particulièrement nette lorsque l'on diminue encore la dose. Lorsqu'on administre la N-/~■4-((3-25 phtalimidino-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N ' -cyclohexyl-,

X''

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urée à la dose de 2 mg/kg au lapin, on observe encore sés est donc la fabrication de médicaments hypoglyeé-miants administrables par la voie perorale pour le traitement du diabète sucré. Pour cela, les nouveaux composés peuvent être utilisés tels quels ou sous forme de leurs sels ou associés à des corps qui conduisent à la formation de sels. On peut, pour cette formation de sels, utiliser par exemple des agents alcalins, comme les hydroxydes, carbonates et bicarbonates alcalins ou alcalino-terreux.

Le médicament en question pourra être présenté sous forme de comprimés contenant, en plus des composés actifs conformes à l'invention, dee véhicules et excipients usuels, comme le talc, l'amidon, le lactose, l'adragante ou le stéarate de magnésium.

Le médicament, par exemple en comprimés ou en poudre, avec ou sans les additifs cités, est de préférence convenablement dosé. Le médicament doit être présenté en des dosages soigneusement adaptés à l'activité de la benzène-suifonyl-urée utilisée et à l'effet recherché. La dose unitaire est avantageusement comprise entre 0,5 et 100 mg, de préférence entre 2 et 10 mg, mais l'on peut également fabriquer des unités à un dosage beaucoup plus élevé ou beaucoup plus —faible, qu'il est possible respectivement de diviser ou de multiplier avant 11applicatioi une baisse prononcée de la glycémie (- 17 %).

La principale application des nouveaux compo-

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Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.

EXEMPLE 1 :

N-/¥- ( [3-phtalimidino-éthyl )-benzène-sulf onyl7-N1 -cyclohexyl-urée.

de xylène. Tout en agitant on ajoute 88,8 g du sel sodique de 4-(3-aminoéth.yl)-benzènesulfonamide. On chauffe pendant 30 minutes à l'ébullition et on ajoute ensuite goutte à goutte 24 g d'acide acétique glacial. De ce mélange on chasse le xylène par distillation. On dissout le résidu ainsi obtenu dans de la lessive de soude normale, on clarifie la solution avec du charbon et on l'acidifie après filtration. On obtient avec un bon rendement un précipité de 4-(|3-o-hydroxy-méthyl-benzamido-éthyl)-benzène-sulfonamide que l'on essore à la trompe, lave avec de l'eau et . -;che. La substance ainsi obtenue fond à 163-165°•

90 minutes, refroidissement et recristallisation du produit réactionnel dans le méthanol on obtient avec un bon rendement, à partir dçla substance préparée selon a), le 4-(3-phtalimidinw-éthyl)-benzène-sulfona-mide qui fond à 251-253°.

15 g du sulfonamide obtenu selon b). On agite la suspension, on ajoute 13 g de 'carbonate de potassium sec et broyé et on chauffe à l'ébullition pendant 1 heure. En continuant l'agitation et le chauffage on ajoute goutte à goutte 6,3 g d'isocyanate de cyclohex;

a) On dissout 53>6 g de phtalide dans 500 mg b) Par chauffage à 200° environ pendant c) On met en suspension dans 250 ml d'acétone

- 14 -

Après 6 heures d'ébullition on arrête la réaction, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite, on dissout le résidu dans l'eau, on filtre après un.traitement avec du charbon et on acidifie.

5 On or/tient avec un bon rendement un précipité de N-^Ç-(p~phtalimidino-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée. La substance fond à 213-215° après recristallisation dans le méthanol.

EXEMPLE 2 :

10 N-/^-(p-phtalimidino-a-iiIéthyl-éthyl) -benzène-suif onyl7-N'-cyclohexyl-urée.

obtenu à partir de l'anhydride phtalique et du 4-(o-15 méthyl-p-amino-éthyl)-benzène-sulfonamide. On ajoute 210 ml d'acide chlorhydrique concentré et 42 g de grenaille d'étain. Après chauffage du mélange à la température d'ébullition pendant 3 heures on dilue avec del'eau. On essore à la trompe le précipité de 20 P-(phtalimidino-a-ttéthyl-éthyl)-benzène-sulfonamide, on lave la substance ainsi obtenue avec de l'eau et on la sèche. Son point de fusion est de 244-247°.

obtenu selon a) dans 250 ml d'acétone. On ajoute 8,7 g 25 de carbonate de potassium et, tout en agitant, on chauffe à reflux pendant 1 heure. Après addition de 4 g d'isocyanate de cyclohexyle on maintient le mélange pendant 5 heures et demie à la température d'ébullition sans cesser d'agiter. On chasse l'acétone par distil-"~30—lation et on dissout le résidu dans l'eau. On clar: w "

a) On dissout dans 280 ml d'éthanol 20 g de 4-(P-phtalimido-a-méthyl-éthyl)-benzène-suifohamide,

b) On met en suspension 11 g du sulfonamide

- 15 -

la solution avec du charbon et on acidifie le filtrat. On obtient avec un bon rendement un précipité cristallisé de N-/2f-(P-phtalimidino-a-méthyl-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclo-hexyl-urée que l'on essore à la 5 trompe et recristallise dans le méthanol. La substance fond à 198-200°.

à partir du 4-((3-phtalimidino-<x-méthyl-éthyl)-benzène-sulfonamide et de l'isocyanate de butyle, la N-/Ç-CP-10 phtalimidino-a-méthyl)-benzène-suifonyl7-N'-butyl-urée qui fond à 155-168° (cristallisée dans le méthanol). EXEMPLE 3 :

N ~/JÏ~ ( (3 -pht alimidino-é thy 1 )-benzène-suif ony l7-N! -cyclohexyl-urée.

15 a) On dissout 27 g de phtalide dans 200 ml de xylène. Tout en agitant on ajoute 44,4 g de sel sodique de 4-((3-aminoéthyl)-benzène-sulfonamide. On chauffe à l'ébullition pendant 30 minutes, on ajoute goutte à goutte 12 g d'acide acétique glacial et on agite pen-20 dant 90 minutes à la température d'ébullition. Le résidu obtenu après élimination du solvant sous pression réduite est dissous dans de la lessive de soude normale. On filtre avec du charbon et on acidifie le filtrat. On obtient un précipité cristallisé de 4-(|3-o-hydroxy-25 éthyl-benzamidoéthyl)-benzène-sulfonamide que l'on essore à la trompe, lave avec de l'eau et sèche. La substance fond à 161-163°.

selon a) dans 10 ml de lessive de soude binormale. 30 Après addition de 50 ml d'acétone on refroidit à environ 0° et, tout en agitant, on ajoute 2,;

On obtient de manière analogue :

b) On dissout 6,7 g du sulfonamide préparé

- 16 -

d'isocyanate de cyclohexyle. On agite ensuite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante et on le dilue avec de l'eau. On filtre et on acidifie le filtrat. On obtient un précipité cristallin que l'on essore,lave avec de l'eau et recristallise dans un mélange méthanol/diméthylformamide. La N-/4-(P-phtalimidino-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N1-cyclohexyl-urée ainsi obtenue fond à 213-215°• En mélange avec la substance obtenue selon l'exemple 1 elle ne montre pas de dépression du point de fusion.

EXEMPLE 4 :

N-£?-(P-phtalimidino-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-uré e.

a) On dissout 4,57 g de N-/4-(P-phtalimidino-éthyl)-benzène-suifony^-N'-cyclohexyl-thio-urée dans 250 ml de méthanol. Tout en agitant on ajoute -une suspension de 2,2 g d'oxyde mercurique dans 50 ml de méthanol;'at on chauffe pendant 3 heures et demie à $0° environ en poursuivant l'agitation. Après refroidissement, on filtre la solution et on la concentre. A la solution méthanolique concentrée obtenue pn ajoute de l'eau avec précaution : on obtient ainsi un précipité cristallisé de l'éther méthylique de N-^-CP-phtalimidino-éthyl)-benzène-suifonyl7-N'-cyclohexyl-iso-urée. La substance fond à 139-141° après recristallisation dans le méthanol.

b) On chauffe 0,4 g de l'éther méthylique d'iso-urée obtenu selon a) pendant 5 minutes avec 10 ml d'acide chlorhydrique concentré sur le bain de vapeur. On refroidit, on essore à la trompe les cristaux obtenus et on lave avec de l'eau. Après/^

recristallisation dans le méthanol on obtient avec un bon rendement la N~/~~4-(|3-phtalimidino-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée qui fond à

213-215°.

EXEMPLE 5 :

N-/^-(|3-phtalimidino- éthyl)-benzène-suifonyl7-N'-cyclohexyl-urée.

On met en suspension 4,2 g de l'ester méthylique de l'acide N-/£-([3-phtalimidino-éthyl)-benzène-sulfonyl7-carbamique (obtenu par réaction de 4-((B-phtalimidino-éthyl)-benzène-sulfonamide et d'ester méthylique de l'acide chloroformique dans l'acétone en présence de carbonate de potassium : point de fusion 228-231°) dans 150 ml de dioxanne. Après addition de 1,1 g de cyclohexylamine on chauffe à reflux pendant 90 minutes. On élimine ensuite, le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu ainsi obtenu dans le méthanol. Pour le purifier on le dissout dans de l'ammoniaque aqueuse diluée, on filtre et on acidifie le filtrat. Le précipité obtenu, c'est-à-dire la I7-/4-((3-phtalimiâir éthyl)-benzène-sulfonyl7-N' -cyclohexyl-urée fond à 213-215° après recristallisation dans le méthanol.

EXEMPLE 6 :

N-Tî-O-phtalimidino-r èthyl) -benzène-suifonyl7-N' -cyclohexyl-urée.

a) On dissout 21,6 g de 4-([3-phtalimidino-éthyl)-benzène-sulfonamide dans 200 ml d'éthanol. Tout en secouant on ajoute une solution de 11,4 g de cyanate de potassium dans 15 ml d'eau. On chauffe pendant 4 heures à reflux sur le bain de vapeur et.- CL

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on chasse ensuite la majeure partie du solvant (alcool) par distillation. On dissout le résidu obtenu dans l'eau. On filtre la solution et on l'acidifie. On reprend le précipité obtenu dans de l'ammoniaque diluée à environ 1 %. Après acidification on obtient une masse cristallisée de N-/5-((3-phtalimidino-éthyl)-benzène-sulfonyl7-'urée. Après recristallisation dans un mélange méthanol/diméthylformamide la substance fond à 220-222° avec décomposition,,

b) On met en suspension 3,6 g de l'urée obtenue selon a) dans 100 ml de toluène. Après addition de 0,66 g d'acide acétique glacial et 1,1 g de cyclo-hexylamine on chauffe à reflux sur le bain d'huile pendant 3 heures et demie. On laisse refroidir le mélange réactionnel et on l'abandonne pendant la nuit. Le lendemain matin on essore à la trompe le précipité cristallisé, on le lave avec de l'éther diisopropylique et de l'eau et on le recristallise dans un mélange méthanol/diméthylformamide. La N-^/ï-O-phtalimidino-.éthyl)-benzène-suifonyl/-N'-cyclohexyl-urée obtenue de cette manière avec un bon rendement fond à 213-215°• EXEMPLE 7 :

N-^/ï-((3-5-chloro-phtalimidino-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée.

pendant 1 heure 11,7 S de 4-((3-5-chloro-phtalimidino-éthyl)-benzène-sulfonamide (préparé par réduction du dérivé phtalimido correspondant ; point de fusion 176-178°) et 9,2 g de carbonate de potassium dans 150 ml d'acétone. On ajoute ensuite goutte à gout' ~

On chauffe à l'ébullition tout en agitant

r

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4,2 g d'isocyanate de cyclohexyle et on poursuit l'agitation et le chauffage pendant 4 heures. Après concentration sous pression réduite on mélange le résidu obtenu avec de l'acide chlorhydrique dilué et 5 on essore à la trompe la masse cristalline formée. On dissout la substance dans de 1'ammoniaque à environ 1 % et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué. On obtient la N-/4~(3-5-çhloro-phtalimidino-éthyl)-benzène-suifonyl7-N'-cyclohexyl-10 urée avec un bon rendement. La substance fond à

451-153° après recristallisation dans 1'isopropanol.

du même benzène-suifonamide et de l'isocyanate de 4-méthyl-cyclohexyle, la N-/¥-(f3-5--chloro-phtalimidino-"15éthyl)-benzène-suifonyl7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-

urée qui fond à 134-136° après recristallisation dans le méthanol, et, si l'on utilise l'isocya ate de n-butyle, on obtient la N-/?-(|3-5-chloro-phtalimidino-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-butyl-urée. 'La substance 20 fond à 160-162° après recristallisation dans 1'isopropanol.

EXEMPLE 8 :

N-/ZF- ( phtalimidino -mé thyl ) -b enz ène -suif onyl7-N ' -cyclohexyl-urée.

25 On fait bouillir à reflux tout en agitant,

dans 250 ml d'acétone, en présence de 13,8 g de carbonate de potassium, 15 g de 4-(phtalimidino-méthyl)-benzène-sulfonamide, composé qui fond à 228-230° et que l'on jeut préparer à partir de phtalimidino-

30 méthyl-benzène par chlorosulfonation et réactioE

De manière analogue on obtient, à partir

- 20 -

chlorure de l'acide suifonique obtenu comme produit intermédiaire, avec de l'ammoniaque, ou à partir de 4-phtalimidino-méthyl-benzène-suifonamide par réduction avec de la grenaille d'étain et de l'acide chlorhydrique concentré dans l'éthanol. A la température d'ébullition de l'acétone on ajoute ensuite goutte à goutte, tout en agitant, 6,3 g d'isocyanate de cyclohexyle et on poursuit l'agitation et l'ébullition pendant 6 heures. Après abandon pendant une nuit on essore à la trompe et on dissout dans l'eau le mélange de sels obtenu. On filtre la solution. Par acidification on obtient avec un bon rendement un précipité cristallisé de N-J/2F-(phtalimidino-méthyl)-benzène-sulfonyl7- ' N'-cyclohexylurée qui fond à 203-205° après recristallisation dans le méthanol.

4-(phtalimidino-méthyl)-benzène-sulfonamiù^ et d'isocyanate de 4-méthyl-cyclohexyle la N-/~~4~(phtalimidino-méthyl)-benzène-sulfonyl7-N1-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée qui fond à 191-193" (dans le méthanol).

EXEMPLE 9 :

( |3-3 - é thy 1-pht alimi dino - é t hy 1 )-b en z è ne - s ul f onyl7-

N'-cyclohexyl-urée.

éthyl)-benzène-suifonamide (point de fusion 215-217° ; préparé à partir de 2-(P-phényléthyl)-3-éthyl-phtalimidine par sulfochloration et réaction avec de l'ammoniaque) et 6,2 g de carbonate de potassium dans 100 ml d'acétone. On chauffe le mélange à reflux pendant une heure tout en agitant. On ajoute ensui'

De manière analogue on obtient à partir de

On mélange 7j6 g de 4~((3-3-éthyl-phtalimidino-

Claims

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goutte à goutte 2,8 g d'isocyânate de cyclohexyle et on poursuit l'agitation pendant 3 heures à la température d'ébullition. On dissout la substance réaction-nelle dans l'eau, on filtre la solution et on acidi-5 fie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué.

On essore à la trompe le précipité cristallisé ainsi obtenu et on le dissout dans de l'ammoniaque à 1 %. Après acidification avec de l'acide acétique on obtient avec un bon rendement la N-/4-([3-3-éthyl-10 phtalimidino-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée fondant à 105-107°.

RESUME La présente invention comprend notamment : 1°) A titre de produits industriels nouveaux, 15 les benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule générale I

Z\//

•C0-N-Y-phénylène-S02-NH-C0-NH-R1 (I)

CH

20 R

dans laquelle

R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényl-alkyle inférieur,

25 Z et Z1 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène,

• Y représente un groupe hydrocarboné linéaire

30 ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone et.

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représente

(a) un groupe alkyle, alcényle ou mercapto-alkyle contenant de 2 à 8 atomes de.carbone,

(b) un groupe alcoxyalkyle, alkylthio-alkyle 5 ou alkyl-sulfinylalkyle contenant de 4 à

8 atomes de carbone dont deux au moins font partie du radical alkylène du groupe alcoxyalkyle, alkylthio-alkyle ou alkyl-sulfinylalkyle ,

10 (c) un groupe phénylalkyle inférieur ou phényl-

cyclopropyle,

(d) un groupe cyclohexylalkyle inférieur, cyclo-heptyl-méthyle, cycloheptyléthyle ou cyclo-octylméthyle,

1£—— (e) un groupe endoalkylène-cyclohexyle, endo-

àlkylène-cyclohexényle, endoalkylène-cyclo-hexylméthyle ou endoalkylène-cyclohexényl-méthyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone dans le reste endoalkylène,

20 (f)

un groupe alkylcyclohexyle inférieur ou alcoxy-cyclohexyie inférieur, (g) un groupe cycloalkyle contenant de 5 à 8

atomes de carbone,

(H) un groupe cyclohexényle ou cyclohexényl-

25 méthyle,

(i) un noyau hétérocyclique contenant 4 ou 5 atomes de carbone et 1 atome d'oxygène ou de soufre ainsi que, au plus, deux doubles liaisons éthyléniques, ou

30 (k) un noyau hétérocyclique tel que décrit sous

(i) qui est relié à l'atome d'azote par l'intermédiaire d'un reste méthylèjie^/^V^

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2) Les variétés suivantes des composés spécifiés sous 1)

a) la W-/4-(B'-pixtalimxdino-^-méthyl-êthyl)-benzène-

sulf onyl7-N ' -cyclohexyl-urée,

5

b) la N-/4-fî-phtalimidino-êthyl)-benzènesulfonyl7-N'-

cyclohexyl-urée,

c) la Iï-/4-(.S-plitalimiàirLO-êtliyl)-benzènesulfonyl7_ïï

4-méthyl-cyclohexyl-urêe,

d) la H-/4-(fî-5-chlorophtalimidino-êthyl)-benzène-10 suif onyl7-N ' -cyclohexyl-urée,

e) la N-/4-( B-5-ch.lorophtalimidino-étiiyl)-benzène-suif onyl7-ïï * -4-cyclohexyl-urée.
3) Un procédé de préparation des benzène-sulfonyl-urées spécifiées sous 1) et 2), procédé selon lequel 15 a) on fait réagir un isocyanate de benzènesuifonyle,

un ester d'acide benzène-sulfonyl-carbamique ou -thiocarbamique, un halogénure d'acide benzène-sulfonyl-carbamique ou une ben-zêne-sulfonyl-urêe, portant chacun le groupe répondant à la formule ■

20

a

25 avec une aminé portant le substituant R1 ou, éventuellement, avec un sel d'une telle aminé;

b) on fait réagir un benzène-suifonamide répondant à la formule II

ou un sel d'un tel composé, avec un isocyanate, un ester car-35 bamique ou thiocarbamique, un halogénure d'acide carbamique ou

30

(II)

R

une

- 24 -

i c) on fait réagir un halogénure de benzène-sulfonyle convenablement substitué avec une urée, un éther d1iso-urée, un éther d'iso-thio-urée ou un acide parabanique portant chacun le substituant R^, et on hydrolyse l'éther de benzène-suifonyl-iso-urée ou de benzène-sulfonyl-isothio-urée ou l'acide benzène-suif onyl -parabanique ;

d) dans des benzène-sulfonyl-thio-urées portant des substituants correspondants on remplace

10 l'atome de soufre par un atome d'oxygène ;

e) on oxyde des benzène-sulfinyl- ou des benzène-suifényl-urées correspondantes ;

f) dans des benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule III

^COOH H

G _ N-Y-phény1ène-SOP-NH-C0-NH-R* (III)

II

R H

ou à la formule IV

20 Z, CO^

H NH-Y-phény1ène-SOQ-NH-C0-ÏÏH-R^ (IV)

f

COH

I

R

on forme le noyau phtalimidino, ce procédé pouvant se 25 faire en plusieurs stades, le cas échéant en passant par des dérivés fonctionnels du groupe -C00H ou du groupe -CH-OH ,

R

et, le cas échéant, on traite les produits obtenus avec 30 des agents alcalins pour obtenir les selsv

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