MC528A1 - Nouvelles benzenesulfonyl-urées et leur préparation - Google Patents

Description

o

G

a

CAS ; Fw 4416/4564B

'.-1.

BREVET D'INVENTION

Nouvelles benzène-sulfonyl-urées et leur préparation-

Société dite : FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT VORMALS MEISTER LUCIUS & BRUNING.

La présente invention a pour objet de nouvelles benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule générale I

X-C0-NR-Y-phénylène-S02NH-C0-NH-R1 (I)

dans laquelle

R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényl-alkyle inférieur, R1 représente

(a) un groupe alkyle, alcényle ou mercapto-alkyle contenant de 2 à 8 atomes de carbone,

(b) un groupe alcoxyalkyle, alkylthio-alkyle ou alkyl-sulfinylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, dont deux au moins font partie du radical alkylène du groupe alcoxyalkyle, alkylthio-alkyle ou alkylsulfinylalkyle,

(c) un groupe phénylalkyle inférieur ou phénylcyclo-propyle,

(d) un groupe cyclohexylalkyle inférieur, cycloheptyl-méthyle, cycloheptyléthyle ou cyclo-octylméthyle,

(e) un groupe endoalkylène-cyclohexyle, endoalkylène-cyclohexényle, endoalkylène-cyclohexylméthyle ou endoallcylène-cyclobexényl — méthyle contenant

1 ou 2 atomes de carbone dans le reste endoalkylène,

(f) un groupe alkylcyclohexyle inférieur ou alcoxy-cyclohexyle inférieur,

(g) un groupe cycloalkyle contenant de 5 à 8 atomes de carbone,

(h) un groupe cyclohexényle ou cyclohexénylméthyles

(i) un noyau hetérocyclique contenant 4 ou 5 atomes de carbone et 1 atome d'oxygène ou do soufre ainsi que, au plus, deux doubles liaisons éthylé-niques, ou

(j) un noyau hetérocyclique contenant 4 ou 5 atomes de carbone et 1 atome d'oxygène ou de soufre ainsi que, au plus, deux doubles liaisons éthylé-niques, noyau qui est relié à l'atome d'azote par l'intermédiaire d'un reste méthylène, représente

(a) un groupe alkyle, alcényles alcoxyalkyle ou alkylthio-alkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone,

(b) un groupe cyclo-alkyle, cyclo-alcényle, cyclo-alkyl-alkyle inférieur, cyclo-alcényl-alkyle inférieur, alkylcyclo-alkyle inférieur ou

alkyl-cyclo-alcényle inférieur, qui contient de 4 à 8 atomes de carbone dans io cycle,

(c) un groupe endoalkylène-cyclohexyle ou endoalky-lène-cyclohexértyle dont le reste endoalkylène contient 1 ou 2. atomes de carbone,

(d) un groupe cyclo-alcoxy-alkyle, cyclo-alkylthio-alkyle, cyclo-alkyl-alcoxyalkyle ou cyclo-alkyl-alkylthio-alkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone,

(e) représente un groupe alkyle, cyclo-alkyle ou cyclo-alkyl-alkyle portant un ou deux substituants pris parmi les atomes de chlore et de brome et le groupe cyano, et

Y représente un groupe hydrocarboné contenant de 1 à 4 atomes de carbone»

Pour préparer, conformément à l'invention;, les benzène-sulfonyl-urées de formule I on adopte l'un des modes opératoires décrits ci-dessous.

a) On fait réagir un isocyanate de benzène-sulfonyle, un ester d'acide benzène-suifonyl-carbamique ou -thiocarbamique, un halogénure d'acide benzène-sulfonyl-carbamique ou une benzène-sulfonyl-urée, portant chacun le groupe X-CO-NR-Y-, avec une aminé portant le substituant R' ou, éventuellement, avec un sel d'une telle aminé.

b) On fait réagir un benzène-sulfonamide répondant à la formule

X-CO-NR-Y-phénylène-S02-NH2

ou un sel d'un tel composé, avec un isocyanate, un ester carbamique ou thiocarbamique, un halogénure d'acide carbamique ou une urée, portant chacun le substituant R'.

c) On fait réagir un halogénure do benzène-sulfonyle portant le substituant X-CO-NR-Y- avec une urée, un éther d'iso-urée, un éther d1iso-thio-urée ou un acide parabanique portant chacun le substituant R', et on hydrolyse 1'éther do benzène-suifonvl-iso-urée ou de benzène-suifonyl-isothio-urée ou l'acide benzène-suif onyl-parabanique,

d) Dans des benzène-suifonyl-thio-urées convenablement substituées on échange l'atome de soufre contre un atome d'oxygène.

e) On oxyde des benzène-suifinyl- ou des benzène-sulfényl-urées correspondantes.

f) Dans des benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule

H\

N-Y-phénylène-SCK-NH-CO-NH-R'

r/

on introduit le reste X-CO- par acylation.

Si le composé obtenu contient un groupe insaturé dans le reste X, on le soumet éventuellement à une hydrogénation.

Les esters benzène-sulfonyl-carbamiques ou -thiocarbamiques mentionnés peuvent contenir, dans leur composante alcool, un reste alkyle à bas poids moléculaire ou un reste phényle. Il en va de même pour les esters carbamiques ou mono-thiocarbamiques porteurs du substituant R'. Par "reste alkyle inférieur" ou "reste

- 5 ~

alkyle à bas poids moléculaire" il faut entendre ici un reste alkyle contenant au maximum 4 atomes do carbone.

Les halogénures d'acides carbamiques qui conviennent la mieux sont les chlorures.

comme corps de départ peuvent être dépourvues de substituant sur 1g côté do la molécule d'urée opposé au groupe sulfonyle, ou bien elles peuvent porter un ou deux substituants qui sont des restes alkyles inférieurs ou des 10 restes aryles. Au lieu de benzène-sulfonyl-urées substituées de cotte façon on peut aussi utiliser des N-benzène-sulfonyl-N'-acyl-urées ou des bis-(benzène-sulfonyl)-urées convenablement substituées. On peut par exemple traiter des bis-(benzène-sulfonyl)-urées ou des N-benzène-15 suifonyl-N'-acyl-urées de ce genre avec des aminés de formule R'-Nh^, et chauffer les sels obtenus à température élevée, en particulier à une température supérieure

20 d'urées répondant à la formule R'-NH-CO-NI-^ ou d'uréos acylées répondant à la formule R'-NH-CO-NH-acyle, dans laquelle' acyle désigne un reste d'acide aliphatique ou aromatique, de préférence à bas poids moléculaire, ou le groupe nitro, ou de phényl-uroes répondant à la for-

25 mule R'-NH-CO-NH-^ v> , ou de diphényl-urées répondant à la formule R'-NH-N(CgH^)2, dont les restes phényles peuvent porter dos substituants ou Être rey.és l'un à l'autre directement ou par l'intermédiaire d'un pont, tels que -CHg-, -NH-, -0- ou -S- , ou d'urées N,N'-30 disubstituées répondant à la formule R'-NH-CO-NH-R1 ,

5

Los benzène-sulfonyl-urées utilisables

à 100°.

Il est également possible de partir

et faire réagir ces composés avcc des benzène-sulfonami-des portant le substituant X-CONH-Y-.

un atome d'oxygène dans des benzène-suifonylthio-urées convenablement substituées peut se faire par exemple à l'aide d'oxydes ou de sels de métaux lourds, ou également au moyen d ' oxydantsteJs que le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de sodium ou l'acide nitreux.

procédé sont en général extrêmement variées en ce qui concerne les conditions réactionnelles, et elles peuvent être adaptées à chaque cas particulier' On pout par exemple opérer dans des solvants, à la température ambiante ou à température élevée.

nent des composés contenant un reste benzénique porteur du substituant X-CO-NR-Y-, Comme exemples de restes acyles X-CO- présents dans cette formule on mentionnera les groupes suivants :

Le remplacement de l'atome de soufre par

Les formes de réalisation du présent

Les corps de départ à utiliser compren-

ch.

3

cho-ch-c~c0-

3 I I

ch3ch3

CH^-CH^—CF^-C-CO-

ch3

ch3-(ch2)6-co-

ch3-(ch2)3-ch-co-

I

-oo-3ho-o-ho x ch0

-00-sh0-s~6hl70

-oo-8(3ho)~ho=3ho

-00-h0=h0-sh0-

eHO /

-oo-ho = o £\

ho

QH%

-00-0-c(sh0)-sh0

Vb

"00-0-c(sh0)-£h0

e I

ho

51

-00"sh0-0"%0~%0-eh0 -OO-^HO-^HO" Er.^HO-^HO -00-k)=h0-h0=h0-eh0 ~o0~sh0-h0=h0- ^ho-^ho o l

~00~0t(sh0)-ch0

s

-00-8(%0)-£h0

em

î

"00~0~^ ( ^HO) ~^HO

e i ho

- L -

- 8 -

ch3- (ch2 ) 3-0-ch2-c0- ch3- (chg ) g-o-cr^-co-

ch3-ch2-0-ch2-chg-co-

ch-'ch-,

ch-0-ch2-ch2-c0-

5 ch3-(ch2)3-0-ch2-ch2-c0- CH3-(ch2)3-c0-

cho <

/ CHo ch-ch2-c0-

CHo \

cho— c-co-

3 /

CHo ch3-(ch2)4-co-

</~~\r.q-ch2-cq-

10 CO

h }-c0-

0e0-

h l'-CO-

CO-

/ Vco-

-co-

vs

-co-

CH,

C0-

h c4h9

co-

ch.

h >-co-

h ^)-ch2~c0~

h rch2-ch2-c0-

{h Vch2-ck2-oj-

CO-

- 10 -

R' peut être par exemple un groupe ou/

éthyle, propyle, isopropyle, butyle /ïsobutyle , un groupe butyle secondaire, un groupe pentyle linéaire ou ramifié, un groupe hexyle, heptyle ou octyle ; l'un

5 des restes à double liaison éthylcnique correspondant aux restes hydrocarbonés saturés qui viennent d'être

_comme les groupes allyle et crotjyle,

cités,/également un reste alkyle contenant de 2 à 8

atomes de carbone et portant en outre un groupe mer-

capto, comme le reste P-mercapto-éthyle ou un reste

10 mercapto-alkyle supérieur. R' peut aussi représenter le groupe y-méthoxy-propyle, ^-méthoxy-n-butyle,

p-éthoxy-éthyle, y'-éthoxy-propyle, cf-éthoxy-butyle ou un groupe alkyloxy-éthyle, alkyloxy-propyle ou alkyloxy-butylo supérieur, ainsi que l'un des groupes

15 correspondants qui contiennent, au lieu de l'atome d'oxygène, un atome de soufre ou le maillon -S0-.

On peut en outre envisager, pour R'. le reste benzyle,

a-phényl-éthyle, |3~phényl-éthyle, a-, 3- ou ^-phényl-

propyle ou un reste phényl-butyle.

20 On apprécie tout particulièrement,

dans la présente invention, les composés dans lesquels le symbolo R! représente un reste hydrocarboné cyclo-

aliphatique, éventuellement porteur de groupes alkyles ou alcoxy ou relié à l'atome d'azote par l'intermédiaire

25 d'un groupe alkylène. Parmi ces restes on mentionnera

à titre d'exemples les groupes cyclopentyle, cyclohexyle,

cycloheptyle, cyclo-<"~.tylc, méthyl-cyclohexyles, éthyl-

cyclohexyles, propyl- et isopropyl-cyclohexyles, méthoxy-

cyclohexyles, éthoxy-cyclohexyles, propoxy- et iso-

propoxy-cyclohexyles, ces groupes alkyles ou alcoxy

- 11 -

pouvant occuper les positions 2, 3 ou, mieux, la position 4, et cela aussi bien avec la configuration cis qu'avec la configuration trans, les groupes eyclo-hexylHtiéthylej, a- ou p-cyclohexyl~éthyle, cyclohexyl-5 propyles, endornéthylène-cyclohexyle ou tricyclo/~2 ,2 . \J-heptyle, endoéthylène-cyclohexyle ou tricyclo/~"2,2.2_7-octyle, endométhylène-cyclohexényles,endoéthylène-cyclohexényles, endométhylène-cyclohexyl-méthyles, endoéthylène-cyclohexyl-méthyles, endométhylène-cyclo-10 hexényl-méthyles ou endoéthylène-cyclohexényl-

méthyles, a- ou p-phényl~cyclopropyle cis- ou trans-.

Enfin, le symbole R' peut aussi représenter un noyau hétérocyclique contenant éventuellement, en plus de 4 ou 5 atomes de carbone, un atome 15 d'oxygène ou un atome de soufre et jusqu'à deux doubles liaisons, noyau qui peut être relié à l'atome d'azote voisin par l'intermédiaire d'un groupe méthylène. Les groupes suivants sont des exemples de tels noyaux hétérocycliques ;

20

<3 -O

-CHo- ~CH2

Le reste "phénylène" contenu dans la formule I peut (ître dépourvu de substituants, mais il 25 peut également en porter un ou plusieurs qui sont des halogènes, des groupes alkyles inférieurs ou des groupes

alcoxy inférieurs. Sur ce reste phénylène, les deux parties restantes de la molécule peuvent occuper l'une par rapport à l'autre les positions ortho, méta ou para, cette dernière étant la préférée.

Le reste désigné par R dans la formule I peut être par exemple un groupe méthyle, éthyle, pro-pyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert.butyle, benzyle, a- ou p-phényl-éthyle, a-, ou y-phényl-propyle. On donne la préférence aux composés dans lesquels R est un groupe méthyle ou benzyle et, surtout, aux composés dans lesquels R est l'hydrogène.

Pour établir l'action hypoglycémiante des nouvelles benzène-sulfonyl-urées on administre le corps actif à étudier au lapin, par la voie perorale et on mesure la glycémie pendant un certain temps par la méthode classique de Hagedorn-Jensen ou au moyen d'un auto-analyseur.

C'est ainsi par exemple que la N-/~4-(p-cyclopentane-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-N'-cyclohexyl-urée provoque, au bout de 6 heures, un abaissement de la glycémie de 37 %, tandis que la diminution de la glycémie obtenue après administration de la N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'-n-butyl-urée, composé connu, n'est que de 30 %.

Au bout de 3 heures, à la dose de 10 mg/kg, la N-/-4-(P-caproylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée provoque une baisse de la glycémie de 33 %, la N-/"~4-(|3-trimé thy 1-acétylamino-éthyl)-benzène-suifonyl_7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée une baisse de 24 % et la N-/[~4-.(0-tri-

- 13 -

méthylacétylamino-éthy1)-benzène-suifonyl_7-N'-cyclo-hexyl-urée une baisse de 19 %.

La puissante activité des composés de l'invention est particulièrement nette lorsque l'on di-5 minue la dose. Lorsqu'on administre la N-/~4~(P-cyclo-

pentane-carbonylamino-é thy 1 ) -benzène-suif onyl__/-N ' -cyclohexyl-urée ou la N-/ 4~(p~cyclohexane - carbonylami-no-éthyl)-benzène-suifonyl_7-N'-(4-méthy1-cyclohexyl)-urée à la dose de 1 mg/kg au lapin, on observe encore 10 une baisse prononcée de la glycémie, tandis que la

N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'-n-butyl-urée déjà citée n'est plus efficace sur le lapin à une dose inférieure à 25 mg/kg,

La principale application des nouveaux 15 composés est donc la fabrication de médicaments hypogly-cémiants administrable par la voie perorale pour le traitement du diabète sucré. Pour cela, les nouveaux composés peuvent être utilisés tels quels ou sous forme de leurs sels ou associés à des corps qui conduisent à 20 la formation de sels. On peut, pour cette formation de sels, utiliser par exemple des agents alcalins, comme les hydroxydes, carbonates et bicarbonates alcalins ou alcalino-terreux* Le médicament en question pourra être présenté sous forme de comprimés contenant, en plus des 25 composés actifs conformes à l'invention, des véhicules et excipients usuels, comme le talc, l'amidon, le lactose, l'adragante ou le stéarate de magnésium.

Le médicament, par exemple en comprimés ou en poudre avec ou sans les additifs cités, est de 30 préférence convenablement dosé. Le médicament doit être

- 14 -

présenté en doses soigneusement adaptées à l'activité de la benzène-sulfonyl-urée utilisée et à l'effet recherché. La dose unitaire est avantageusement comprise entre 0,5 et 100 mg, de préférence entre 2 et 10 mg, 5 mais l'on peut également fabriquer des unités à un do sage beaucoup plus élevé ou beaucoup plus faible,

qu'il est possible respectivement de diviser ou de multiplier avant l'application.

Les exemples suivants illustrent la 10 présente invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1 :

N-/"~4-(p-caproylamino-éthyO-benzène-suifonyl_7-N'-(4-méthyl-cyclohexv1)-urée.

On fait bouillir à reflux pendant 5 heu-

15 res, tout en agitant, un mélange de 8,6 g de N-/~4-(f3-

caproylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl_7-urée (corps qui fond à 172-173° et que l'on obtient à partir du 4-(p-

caproylamino-éthyl)-benzène-sulfonamide par réaction avec le cyanate de potassium), 300 ml de toluène, 30 ml

20 d'éther monométhylique de 1'éthylène-glycol, 1,65 g d'acide acétique glacial et 3,1 g de 4-méthyl-cyclo-

le/

hexyl-amine. On concentre ensuite/mëlange sous pression réduite et on triture le résidu avec de l'alcool. On sépare par essorage la N-J/-4-(p-caproylamino-éthyl)-25 benzène-sulfonyl_7~N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée obtenue à l'état brut et on la recristallise dans le mé-thanol. Son point de fusion est alors de 181-182,5°.

r\

\A

On obtient de manière analogue : la N~/~4-(P-caproylamino-éthyl )-benzène--sulfonyl__7-N'-cyclohexyl-urée qui, cristallisée dans le méthanol,

fond à 170-171°, et

13 N-/"°4- {6-caproylamino-éthy 1 )-benzène-s ulf onyl__7~N! -(4-»éthyl-cyclohexyl)-urée (isomère trans) qui, cristallisée dans le méthanol, fond à 175-176°»

EXEMPLE 2 j

N~/~4-( j3-trimé thy lacé tylamino~é thy ^-benzène-suif onyl_7-N '-cyclohexyl-urée.

On met en suspension dans 50 ml de xylène 34,3 g de N-^Ip-triméthylacétylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl_7~carbamate de méthyle, corps qui fond à 189-191° (avec décomposition) et que l'on obtient en faisant réagir le 4-(|3~triméthylacétylamino-éthyl)-benzène-sulfonanri.de avec le chloroformiate de méthyle en présence de carbonate de potassium. A la suspension obtenue on ajoute goutte à goutte, à 70°, tout en agitant, 10 g de cyclohexyl-amine. Lorsque l'addition goutte à goutte est terminée on élève la température à 120-130°, ce qui déclenche la réaction libérant du méthanol. Au bout de 30 minutes on laisse refroidir, on sépare par essorage la N~/~4-(p-triméthylacétylamino-éthyl)-benzène-suifonyl_/-N'-cyclohexyl-urée qui s'est formée avec un bon rendement et on la recristallise dans le méthanol. Son point de fusion est de 184-186°.

On obtient de manière analogue : la N-/~4-(p-triméthylacâtylamino-éthyl)-benzène-sulfo-

nylJT-N'-cyclo-octyl-urée fondant à 199° (cristallisée dans le méthanol}

- 16 -

la N-i/7"4-(p-triméthylacétylamino-éthyl)-benzène-sulfony_l7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 177-178° (cristallisée dans le méthanol) et la N-/"4-(P-triméthylacétylamino-éthy1)-benzène-suifo-5 nyl_7-N'~(4-éthyl-cyclohexyl)-urée (isomère trans)

fondant à 116-118° (cristallisée dans le méthanol).

exemple 3 :

de départ le 4~/f~0-(|3 '-éthylthio-propionylamino)-éthyl_7~ benzène-suifonamide, corps qui fond à 136-137° et que l'on prépare en faisant réagir le chlorure de l'acide 15 p-éthylthio-propionique avec le 4-(p-amino-éthyl)~ benzàne-sulfonamide.

mentionné ci-dessus dans 25 ml d'une lessive de soude caustique binormaleet 50 ml d'acétone, et on ajoute 20 goutte à goutte, à 0-5°, 7 g d'isocyanate de 4-méthyl-cyclohexyle (isomère trans). On continue d'agiter pendant 3 heures, on dilue avec de l'eau et un peu de méthanol, on élimine l'insoluble par filtration et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué. 25 La N-/_4-(p-(p'-éthylthio-propionylamino)-éthyl)~

benzène-sulfonyl__7~N'~(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans),

obtenue avec un très bon rendement, fond à 144,5-146° après avoir été recristallisée dans le méthanol.

30 la N-/74-(Mp'_éthylthio-propionylamino)-éthyl^benzène-

suif onyl_7-N'-cyclohexyl-urée fondant à 173-175° (recris-

10

N-^4 -(P-(P'-éthylthio-propionylamino)-éthyl)-

benzène-sulfonylJT-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (forme trans).

Dans cet exemple on utilise comme corps

On dissout 15,8 g du corps de départ

On obtient de manière analogue :

tallisée dans le méthanol) et la N-/~4-(f}-(£ '-éthylthio-propionyl ami no )-éthyl>benzène-sulfonylJ7~N,~(4--éthyl~cyclohexyl)-urée (isomère trans) qui, après cristallisation dans le méthanol» fond à 163,5-165°.

En opérant comme décrit ci-dessus on prépare :

à partir du 4~(p-isovaléroylamino-éthyl)-benzène-sulfona-raide (point de fusion 1559)

la N-/~4-(p-isovaléroylamino-éthyl)-benzène-sulfo~ nyl_7~N,~(4-.méthYi~cyclohexyl)~urée (trans) fondant à 197-198,5° (cristallisée dans le méthanol) et la N-_£~4-(p-isovaléroylamino-éthyl)-benzène-suif o-nyl_7'-N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 188,5-190° (cristallisée dans le méthanol) ;

à partir du 4-(p~diéthylacétylamino~éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 170-171°)

la N-/~4-({3-diéthylacétylamino~éthyl)-benzène-sulfonyl^-N'-cyclohexyl-urée fondant à 192-192,5° (cristallisée dans le méthanol), la N"-/"4-(p-diéthylacétylamino-éthyl)-benzène-sulfonylJ7"-N,-(4-mé thy 1-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 205-206° (cristallisée dans le méthanol) et la N-_/™4-(p~dié thy lacé tylamino-éthyl ^benzène-suif onylJT'-N'-(4~éthy 1-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 198,5-199° (cristallisée dans le méthanol) j

- 18 -

à partir du 4-(|3-diméthylacryloylamino~éthyl)-benzène-sulfonamido (point do fusion 168°)

la N-/74-(P-dimtthylacryloylamino-éthy1)-benzène-suif onyl_7*-N'-cyclohexyl-urée fondant à 183-184° 5 (cristallisée dans le méthanol)>

la N-^~4-( |3-dimé thylacryloyl amino-é thy 1)-benzène-suif ony1_/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 157-158° (cristallisée dans le méthanol) et

10 la N-/~4-(p-diméthylacryloylamino-éthyl)-benzène-

suif ony1_7-N'-(4-éthyl~cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 145-147° (cristallisée dans le méthanol); à partir du 4-^p~(ct' „al~diméthylvaléroylamino)~éthyl_7'-benzène-sulfonamide (point de fusion 127°) 15 la N-/~4-((3~(a • ,ct'-diméthylvaléroylamino)-éthyl)-

benzène-sulfonyl>_y'-N'-cyclohexyl-uréQ fondant à 180-181,5° (cristallisée dans le méthanol) et la N-/~*4-(p-(a! .a '-diméthylvaléroylamino )-éthyl)-benzène-sulfony1_7~N'-(4-méthy1-cyclohexyl)-urée 20 (trans) fondant à 194-196° (cristallisée dans le méthanol) 5

à partir du 4-(p-isocaproylamino~éthyl)-benzène-sulfona-mide (point de fusion 145°)

la n-/~4-(P -isocaproylamino-éthyl)-benzène-suif0-25 nyl_7~N'-cyclohexyl-urée fondant à 190-191° (re cristallisée dans le méthanol) ,

la N-/~4-(P-isocaproylamino-éthyl)-benzène-sulfo-nyl_7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 198-200° (cristallisée dans le méthanol) et

- 19 -

la N-/~4-(f3 -isocaproylamino-éthyl)-benzène~sulfo-nyl_7-N,-(4~ôthyl-cyclohexyl)-urue (trans) fondant à 191-193° (cristallisée dans le méthanol) ;

à partir du 4-(f3-n-octanoylamino-éthyl)-benzène-sulfona-5 mide (point de fusion 146-148°)

la N-/~4-(|3~n-octanoylamino-éthyl)-benzène-suifo-nyl_7~N'-cyclohexyl-urée fondant à 115-117° (cristallisée dans le méthanol),

la N-£~4-(p-n-octanoylarnirso-éthyl)-benzène-suifo-10 nylJT-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fon dant à 166-168° (cristallisée dans le méthanol) et la N-^~4-(p-n-octanoylamino-éthyl)-benzène-suifo-nyl__7'-N,-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 161-164° (cristallisée dans le méthanol) ;

15 à partir du 4-(p-n-décanoylamino-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 151-152°)

la N-^~"4-(p-n-décanoylamino~éthyl)-benzène~sulfo-nyl^-N'-cyclohexyl-urée fondant à 133-134° (cristallisée dans le méthanol,

2D la N-/~4-(p~n-décanoylamino-éthyl)-benzène-sulfo-

nyl>j7*-N,-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 169-171° (cristallisée dans le méthanol) et la N-i/7"4~(p-n-décanoyIamino-éthyl)-benzène-sulfo-nylJr-N'-(4-é thyl-cyclohexyl)~urée (trans) fondant à 158-160° (cristallisée dans le méthanol) ;

- 20 -

à partir du 4-/p"-(a'-méthyl-a'-éthyl-ceproylamino>-éthyl_7-benzènc-sulfonamide (point de fusion 123-124°)

la N-/"~4-(P-(a'-méthyl-a'-éthyl-^caproylamino)-éthy1)-benzène-suifony lJT-N1-cyclohexyl-urég fondant à 150-152° (cristallisée dans le méthanol);

à partir du 4-/~p-(p'-n-butoxy-propionylaminoj-éthylj^-benzène-sulfonamide (point de fusion 72-75°)

1a N-jT~4-(p-(p1-n-butoxy-propiony1amino)-é thy1)-benzène-sulfonyl^-N '-cyclohexyl-urée fondant à 105-107° (cristallisée dans le méthanol), la N-/~4-(P-(p'-n-butoxy-propionylamino)-éthyl)-benzèno-sulfony1_/-N'-(4-méthy1-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 144-145° (cristallisée dans le méthanol ) et la N-/]"4-(P-(p1-n-butoxy-propionylamino)-éthyl)-benzène-suif ony lJ7'-N,-(4-é thy 1-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 142-143,5° (cristallisée dans le méthanol ;

à partir du P-(A3~tétrahydrobenzoylamino)-éthylJ7-benzène-sulfonamide (point de fusion 198-200°)

la N-ji£~4-(p-A^-tétrahydrobenzoylamino~éthyl)-

bGnzène-sulfonyl_7'-N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 193-194° (cristallisée dans le méthanol) ;

à partir du 4-j/~p-(cyclohexane - carbonylamino)-éthYl_7-

benzène-sulfonamide (fondant à 191-192°)

%

» 21 -

la ^-/^-.(p-cyçlohexane — carbony1amino-éthyl)-benzène--sulfonyl__7'™Nl-(4~é thyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 198-199° (cristallisée dans le méthanol) j

5 à partir du 4-(p~caproylamino~éthyl)~benzène-sulfonamide (point de fusion 137-»138°)

la N~/~4^-caproylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-butyl-urée fondant à 126-127° (cristallisée dans le méthanol) ;

10 à partir du 4~(|3-triméthylacétylamino-éthyl)-benzène-

sulfonamide (point de fusion 188-189°)

la N~j/~4-(P-trirnétylacétylamino-éthyl)-benzène-suif onyl__7™N'~butyl~urée fondant à 185-187° (cristallisée dans le méthanol) j

15 à partir du 4-(P-diéthylacétylamino-éthyl)-benzène-

sulfonamide (point de fusion 170-171°)

la N-£~4-(P-diéthylacétylamino-éthyl)-benzène-suif onyl_/-N'-butyl~urée fondant à 169-170° (cristallisée dans le méthanol);

20 à partir du 4-(p~(p'-éthylthio-propionylamino)-éthyl)~

benzène-sulfonamide (point de fusion 136-137°)

la N~£~4~(§~(fi!~éthylthio-propionylamino)-éthyl)-benzène-sulfonyiJT'-N'-butyl-urée fondant à 118-120° (cristallisée dans le méthanol) ;

cy

\

- 22 -

à partir du 4-(p-(a'-méthyl-a,~éthyl-caproylamino)-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 123-124°)

la N-/~4-(P-(a'-méthyl-a'-éthyl-caproylamino)-éthyl)-benzène-suifony1_/-N'-butyl-urée fondant 5 à 122-124° (cristallisée dans le méthanol),

la N-/~4-(P-(^'-méthyl-a'-éthyl-caproylamino)-éthyl)-benzène-suifanyl_y-N'-(4-méthyl-cyclo-hexyl)-urée (trans) fondant à 127-129° (cristallisée dans le méthanol) et 10 la N-il/~4-(P-(a'-méthyl-a'-éthyl-caproylamino)-

éthyl)-benzène-suifony 1_J/-N'-(4-éthy1-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 129-131° (cristallisée dans le méthanol) ;

à partir du 4-(p-hexène-(3)-oylamino-éthyl)-benzène 15 sulfonamide (point de fusion 136-138°)

la N-/~4-(p-hexène-(3)-oylamino-éthyl)-benzène-sulfony1_7~N'-cyclohexyl-urée fondant à 164-165° (cristallisée dans le méthanol), 1 a 4- ( P-hexène- (3)- oylamino-éthyl )-20 benzène-suif ony lJ7"~N(4-mé thy 1-cy clohexyl )—urée

(trans) fondant à 170-171° (cristallisée dans le méthanol) et la N-/_ 4-(P-hexpne-(3)~oylamino~éthyl)-benzène-sulfonyl_7-N'-4-(éthyl-cyclohexyl)-urée 25 (trans) fondant à 162-163° (cristallisée dans le méthanol) ;

~ 2.3 -

à partir du 4-({3-und<Scène-(10)-oylaaiino-éthyl)-benzèno-sulfonamide (point de fusion 139-140°)

la N-^~4~(P-undécène»(10)-oylamino-éthyl)» benzène-suif ony 1__7""N'-cyclohexyl-urée fondant à 128-130° (cristallisée dans le méthanol), la N-/~4-(p-undécène-(l0)-oylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl_/r-N'-(4—mothyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 163,5-165° (cristallisée dans le méthanol) et la N-/~4-((3-undécène-(10)-oylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl>_7'-Nl-(4— éthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 154-155° (cristallisée dans le méthanol) ;

à partir du 4-(p-dodécanc-oylamino-éthyl)-'benzène-sulfonamide (point de fusion 152-154°)

la 4-()3-dodécane-oylamino-éthyl)-benzène-suif ony 1_7"-N ' -cyclohexy1-uré e f ondant à 132-134° (recristallisée dans un mélange de diméthylformamide et d'eau) , 1 a N-/"~4-(p-dodécane-oylamino-éthyl)-benzène-suifonylJ7-N1-(4—méthyl-cyclohexyl)-urée (traijs) fondant à 171-173° (cristallisée dans un mélange de diméthylformamide et d'eau) et

1 a N~/~"A -( |3-dcdécanoylamino-éthyl ) -benzène-suif onyl J7-N1-(4~éthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 162-164° (cristallisée dans un mé-lande de diméthylformamide et d'eau) ;

- 24 -

à partir du 4-(caproylamino-méthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 183-184°)

1a N-/4-(caproylamino-méthyl)-benzène-suifo-nyl/-N'-cyclohexyl-urée fondant à 167-1680 (cristallisée dans le méthanol), la N-(/4'-(caproylamino-méthyl)-benzène-suifo-ny_l/~N '-(4-mé thy 1-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 184-185° (cristallisée dans le méthanol) et la N-,/4—(-caproy 1 amino-mé thyl)-bënzène-s ulf oh nyJL7"-N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 183,5-185° (cristallisée dans le méthanol)>

EXEMPLE 4 :

•^-i/4-(P-hexadiène-(2.4)-oylamino~(1 ) -éthyl ) -benzène-suif onyl7-N »-cyclohexy 1-uré e.

On dissout 13,1 g de 4-(P-hexadiène-(2.4)-oylamino-(l)-éthyl)-benzène-sulfonamide (corps qui fond à 208-210° et que l'on prépare à partir du 4-amin»éthyI-benzène-sulfonamide et du chlorure d'hexadiène-(2.4.)-oyle) dans 200 ml d'acétone en ajoutant 2 g d'hydroxyde de sodium et de l'eau. A cette solution on ajoute goutte à .goutte à la température ambiante, tout en agitant, 6,5 g d'isocyanate de cyclohexyle et on continuo/d ' agiter pehdant 2 heures. On filtre la solution réactionnelle,on ajoute de l'eau au filtrat et on l'acidifie. On sépare le produit par essorage, on le reprécipite dans de l'ammoniaque à 1% et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau. La N-/4-((3-hexadiène-(2.4)-oylamino~( 1 )-éthyl )-benzène-suif onyJL/-N'-cyclohexyl-urée obtenue fond à 198-200°.

- 25 -

On obtient de manière analogue:

la N-/4-(|3-hexadiène-(2.4)-oylamino-(l)-éthyl)-benzène-sulfonyl7"-N'-butyl-urée fondant à 186-188°,

la N-,/4- (f3-hexadiène-(2.4)-oylamino-(l )-éthyl)-benzène-sulfonyl7"-N'~(4-méthyl~cyclohexyl)-urée fondant à 203-205° et la N-_i/4"-(P~hexadiène-(2,4)-oylamino-(1 )-éthyl)-bonzène-sulfonyl/r-N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 204-206°.

On obtient de manière analogue en partant du 4-(hexadiène-(2.4)-oylamino-(l)-méthyl)-benzène-sulfonamide (point do fusion 198-^200°)

la N-/4-(hexadiène -(2 .4)-oylamino-(1 )-méthy^i-benzène-suifonyJL7-N'-cyclohexyl-urée fondant à 185-187° et la N-^4-(hexadiène-(2,4)-oylamino-(1)-méthyl)-benzène-sulfonyjJ-N'-buty1-urée fondant à 194-195°.

En opérant do manière analogue mais en partant du 4-(P-hexadiène-(2,4)-oylamino-(1)-pr<?pyl)-benzène-sulf onamide (point de fusion 149-151°)

la N-/3~(P"'hGxadiène-(2.4)-oylamino-(1 )-

propyl)-bonzène-sulfonyl7-N'-cyclohoxyl-urée fondant à 189-191°

On prépare de manière analogue :

à partir du 4-(lT-caoroylamino-propyl)-benzène-sulfonaroidî (point de fusion 101°)

la N"-^T-(Y-caproylamino-propyl)-benzène-sulfonyJ7'-N,-(4-rméthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 192° (cristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau);

S

_ 26 -

à partir du 4-(|3-caproylamino-propyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 104°)

la N-/4-((3-caproylamino-propyl)-benzène-suifonyl/-^1"" cyclohexyl-urée fondant à 171° (cristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau) et la N-^4-(fS-caproylamino-propy1)-benzène-suifonylT-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 144°;

à partir du 4-(fi-diméthyl-isopropyl-acétylamino-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 179-181°)

la N-/^f-(p~diméthyl-isopropyl~acétylaminô-éthyl)-benzène-sulfonyl7'-N,-cyclohexyl-urée fondant à 193-195°, la N-w/4'-(p-diméthyl-isopropyl-acétylamino-éthyl)-benzène-sulfc3nyl7-N1-(4-m:''thyl-cyclohexyl)-urée fondant à 182-184° et la N-/4-(P-diméthyl -isopropyl-acétylamino-éthy1)-benzène-suif onyl7"-N'-butyl-urée fondant à 175-177°;

à partir du 4-(|3-(2.2-diéthyl-caproylamino)-éthyl)-benzfe'ne-sulfonamide (point de fusion 147-149°)

la N-^f-(p-(2.2-diéthyl-caproylamino)-éthyl)-benzène-sulf o-nyjT'-N'-cyclohexyl-urée fondant à 171-173°, la N-^4"~(P-{2.2~diéthyl-caproylamino)-éthy])-benzène-sulfo-nyl7'-N,-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 157-159° et la N-,/4-(|3-(2«2-diéthy 1-caproyl amino )-é thy 1-benzène-sulfonyl/-N:-buty1-urée fondant à 132-134°;

à partir du 4-(p-(2,4-diméthyl-valéroylamino)-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 141-143°)

la N-£ï-(p-(2,4-diméthyl-valéroylamino)-éthyl)-benzène-sulfonyl/'-N'-cyclohexyl-urée fondant à 200-202°, la N-/^-(p-(2 c4-diméthyl-valéroylamino)-éthy1-benzène-sulfonyj7"-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 209-210° et

- 27 -

la N-^F-(0-(2.4-diméthyl-valéroylamino)-éthyl)-benzène-suif onyl^-N'-butyl-urée fondant à 142-144°«

EXEMPLE 5 i

N-/4-(he x ahydrobenzoy1amino-mé thyl)-ben zène-5 suifonyjL7-N'-cyclohexy 1-urée .

On met en suspension dans 250 ml d'acétone

29.4 g de 4-(hexahydrobenzoylamino-méthyl)-benzène-sulfonamide <■ On introduit dans cette suspension une solution aqueuse de

4 g d'hydroxyde de sodium et on continue d'ajouter de l'eau 10 jusqu'à ce qu'il se soit formé une solution limpide. Tout en agitant on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante,

12.5 g d'isocyanate de cyclohexyle, ce qui donne lentement naissance à un précipité épais. On continue d'agiter pendant 2 heures, on ajoute de l'acide chlorhydrique et de l'eau et

15 on essore. Après avoir été recristallisée dans l'éthanol la

N-^-(hexahydrobenzoylamino-méthyl)-benzène-sulf onyj7"-N'-cyclohexyl-urée fond à 192°.

En opérant de la même façon on obtient la

N-/3—(hexahydrobenzoylamino-méthyl)-benzène-sulf onyjT"-^'-

20 buty1-urée fondant à 186-188°.

EXEMPLE 6 s

N-^-(P-(endométhylène-2' .5'- A3 '-tétrahydroben-zoylamino)-éthyl)-benzèns-s ulf onyl7-N'-cyclohexyl-urée.

25 Dans 200 ml d'acétone on met en suspension

3 j

16 g de 4-(f3-(endométhylène-2 « .5»«A -tétrahydrobenzoylamino) éthyl)-benzène-sulfonaraide (composé fondant à 149-151°, que l'on prépare à partir du 4-(aminoéthyl)-benzène-sulfonamide et du chlorure d'ondomothylène-2.5-A3-tétrahydrobenzoyle).

- 28 -

A cotte suspension on ajoute une solution do 2 g d'hydroxyde de sodium dans un pou d'eau et une quantité d'eau suffisante pour qu'il se forme une solution limpide. Puis on ajoute goutte à goutte à la température ambiante, tout en agitant, 6,5 g d'isocyanate do cyclohexyle et on continue d'agiter pondant 2 heures. On filtre le mélange réactionnel et on y ajoute de .l'eau et de l'acide chlorhydrique. On sépare le précipité par essorage et on le rccristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau. La N-^/4-(f3«-(endométhylène-2' .5 .-A3'-tétrahydrobonzoylamino~éthy2)-benzène-sulf ony-jT-N* -cyclohexyl-urée fond à 194-196°.

De manière analogue, on obtient, à partir du 4-(endométhylène-2.5-A3-tétrahydrobenzoylamino-méthyl)-benzène-sulfonaftide (point de fusion 159-161°) et de l'iso-cyanate de cyclohexylo, la N-il^4-(endométhylène-21,5'--A3 — tétrahydrobonzoylamino-métlîyl)-benzène-suifonyl7-N'-cyclohexyl-urée fondant à 171-173°.

De môme on obtient, à partir du 4-(P-(endo-méthylène-2'.5!-hexahydrobenzoylamino)~uthyl)-benzène-sulfo-namide (point de fusion 149-150°) et de l'isocyanate de cyclohexyle, la N-/4-(p-(endomothylène-2'.5'-hexahydrobenzoyla-nîino)-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée fondant à 208-210°.

exemple 7 î

N-^4~(|3~cyclopentane-carbonylamino-é thyl) -benzène suifony1/-N1-cyclohexyl-urée.

On dissout 12 g de 4-([?-cyclopentane-carbo^ nylamino-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 162-164°) dans 20,5 ml d'une solution bi-normale d'hydroxyde de sodium et 50 ml d'acétone, et on ajoute goutte à goutte? à 0-5°,

5,2 g d'isocyanate do cyclohexyle, On continue d'agiter pondant 3 heures, on dilue avec 100 ml d'eau et 50 rnl de méthanol, on élimine l'insoluble par filtration ot on acidi-de fio le filtrat par/l'acide chlorhydrique dilué. On sépare par essorage le produit qui a précipité ot on le recristallise dans le méthanol. Le point de fusion de la N-/4-(P-cyclopen-tanc -carbonylamino-éthyl)-benzèno-sulfonyjT-N'-cyclohexyl-urée est do 214-215°„

De manière analogue on obtient : la N-/4-(p-cydopentane-carbonylàmino-éthy1)-benzène-sulfonyÏ7~ N'-cyclobctyl-urée fondant à 202-203° (cristallisée dans un mélange do diméthylformamide et d'eau),

la N-/4-(P-cyclopentane-carbonylnmino-éthyl)-benzène-suifonyl/-N'-buty1-urée fondant à 184-185° (cristallisée dans le méthanol la N-_^4— (fJ-cyclopentane-carbonylamir.o-éthyl)-benzène—suifonvl/-N'~(4~méthyl~cyclohexyl)-urée fondent à 201-202° (cristallisée dons le méthanol),

la (P-cy clohex ane-carbony lomino-é thy 1 )-benzène-suif onyl7-

N'~cycloocty1-urée fondant à 205-206° (cristallisée dans un mélange do méthanol et de diméthylformamide),

la N-^-( P-cy clohex ane-c arbony 1 amino-é thy ï)-benzène-s ulf onyjy-N!-cyclohoxyl-urée fondant à 195--196°(cristallisée dans un mélange de méthanol ot de diméthylformamide),

la N-^-(p-cyclohGxnne->carbonyl amino-é thyl) -benzèno-sulf ojiylJ-N'-butyl-uréo fondant à 156-157° (cristallisée dans lo méthanol),

la N-^4- (p-cyclohe xanc-earbonyl amino-é thyl) -benzèno-sulf ony1.7-N'-(4-méthyl-cyclohcxyl)-urée fondant à 197-198° (cristallisée dans un mélange do diméthylformamide et d'eau),

- 30 -

la N-/5'-(p-(Z\3 -tétrahydrobGn zoyl amino )-é thy l)-bGnzè nc-sulf o-nyl7~N'-cyclooctyl-urée fondant a 208-209° (cristallisée dans un mélange de diméthylformide et d'eau),

la N-/4- (P-(?2? -tétrahydrobenzoylamino)-éthyl)-benzène-suifo-nyl7-N'-cyclohexyl-urée fondant à 211-212° (cristallisée dans 1g méthanol),

la N-_/T-(P-(A3 -tétrahydrobenzoylamino)-éthyl)-benzène-sul-fonyl7_N1-buty1-urée fondant à 171-172° (cristallisée dans 1g méthanol) et la N-^4-(p-(A3 -tétrahydrobonzoylomino)-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(4-méthyl-cyclohGxyl)-urée fondant à 198-200? (cristallisée dans un mélange de diméthylformâmide et d'eau)

EXEMPLE 8 ;

N-^4,~(P-cyclopentane-carbonylamino-éthyl)-benzèn suif onyj-7-N ' - (4-éthyl-cy clohexyl ) r^urée.

On ajoute 6,3 g de 4-éthyl-cyclohexylamine, tout en agitant, à 17,7 g do N-/4-(p-cyclopontane-carbony-lamino-éthyl)-bGnzènG-sulfonyl7-carbcmatG de méthylo (point de fusion 118-120°) dans 100 ml do toluène. On élève la température à 120-130°,ce qui provoque le déclenchement do 1 réaction avec libération de méthanol» Au bout de 30 minutes on refroidit, on sépare par essorage l'urée qui a précipité, on la lave avec du benzène et on la rccristallise dans un ralange do diméthylformamide ot d'eau. Le point de fusion do la N-/4-(P-cyclopentane-carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfo-ny_l7-N,-(4-éthyl-cyclohexyl^urée est do 187-188°.

En opérant de la môme façon on obtient la N-/4-((3-cyclopcntanc-carbonylamino-éthy1)-bcnzène-sulfony\J-N'-(4-méthoxy-cyclohexyl)-urée qui fond à 200-201° (cristallisée dans un mélange de diméthylformamide et d'eau).

EXEMPLE 9 s

^ O î

N~£4-.(P_{1 '-méthyl--tétrahydrobenzoylamino)-

éthyl)-bonzène-sulfonyl7-N t-cvclohexyl=»urée.

On chauffe à reflux pendant 5 heures, tout on agitant, un môlange de 9,1 g de N-/4~(P-(1'-méthyl-A^ _

tûtrahydrobenzoylamino)~6thyl)-benzènc-sulfonyl7-urc-c (point de fusion 178°)^ 300 ml do toluène, 30 ml d'éther rnonomathy-

liquo de 1'othylènc-glycol, 165 g d'acido oc-tiquo glacial ot 2,8 g de cyclohexylamine<» On concentre le mélange sous pression réduite ot on triture le rosidu avoc do l'alcool»

3 ®

On sépare par essorage la N-JA'-(p-.( 1 s~méthyl~A -tétrahydro-benzoyl amino ) -éthyl) -benzène-suif onyl/'-N'-cyclohexyl-urée, obtenue à l'état de produit brut, et on la recristallise dans un mélange de diméthylformamide et d'eau. Son point de fusion est de 210-211°.

En opérant de manière analogue on obtient î

Q J

la N-2|4-(P-( 1 '-méthyl-A -tétrahydrobenzoylamino)-éthyl)-benzène-sulfonyl/'^'-butyl-urée fondant à 166-167° (cristallisée dans un mélange de diméthylformamide et d'eau) et

• Q V

la N-(£4-(p~1'-méthyl-Zjs -tétrahydrobenzoylamino)-éthyl)~ benzène-sulfony_l7-N«-(4-méthyl-cyclohexyl)--urée fondant à 193-195° (cristallisée dans le méthanol).

exemple 10 ;

N~/4-(P~-(1 s-isobutyl-hexahydrobenzoyl amino )~ éthyl)-benzène-suifony l^-N'-cyclohexyl-urée. On dissout 14 g de 4~/jj3-(1 '-isobutyl-hexahydrobonzoylamino)-éthy_l7-~benzène-sulfonamide dans 100 ml d'acétone et 100 ml d'une lessive de soude aqueuse contenant 1,5 g de NaOH. On ajoute ensuite goutte à goutte à la

température ambiante 5 g d'isocyanate de cyclohexyle/6t on continue d'agiter pendant 1 heure à la température ambiante. Après avoir ajouté de l'eau on filtre en utilisant du charbon. Par acidification on obtient un précipité onctueux que l'on dissout dans une lessive do soude à environ 1%. En acidifiant oveqâe l'acide chlorhydrique dilué on obtient un précipité qui est cette fois cristallisé: il s'agit de la N-1 '-isobutyl-hexahydrobenzoylamino)~éthyl) — benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée. On dissout ce composé dans de l'ammoniaque, on le précipite à nouveau par de l'acide chlorhydrique, on le sépare par filtration, on le sèche, puis on le recristallise dans du méthanol. Il fond alors à 164-166°.

EXEMPLE 11 ;

N-/4-(P-(cyclopentèno-2-yl-carbonylamino)-éthyl)—

benzène-suifonyl/-N'-cyclohexyl-urée.

On mot 13,2 g de 4-J/3-(cyclopentène-2-yl-carbonylamino)-éthyl7*'"':ionzène-sulf onaihide dans 200 ml d'acétone. Tout en agitant on ajoute 12,5 g de carbonate do potassium broyé et on chauffa à reflux pendant 1 heure et demie sans cesser d'agiter. On ajoute ensuite goutte à goutte 5,6 g d'isocyrnato de cyclohexy le/tout en continuant de chauffer et d'agiter. On poursuit l'agitation et le chauffage à reflux pendant 7 heures, puis on chasse le diluant par distillation, on reprend le résidu par de l'eau, on filtre la solution ot on acidifie le filtrat. On sépare par essorage le précipité foimé, c'est-à-dire la N-j/î-O-^cyclopentcne 2-yl-carbonylamino)-éthyl)-benzène-sulfonyl7'-N'-cyclohexyl-urée, on 1p. sèche et on la recristr.llise dans le méthanol. Le composé obtenu fond à 198-200°.

- 33 -

EXEMPLE 12 j

N-^*-(p-hex ahydrobenzoy lamino-éthyl)-benzène-suif onyl^~N '-cyclohexyl-urée.

On part, dans cette exemple, de la n-£F-(p-5 hexahydrobenzoylamino-éthylJ-benzène-sulfonylT^H-cyclohexyl-

thio-urée, corps que l'on prépare par réaction du 4-{fS-hexahydrobenzoylamino-éthyl)-benzène-sulfonamide avec l'iso-thiocyanate de cyclohexy le/en présence de carbonate de potassium ot d'acétone. Ce composé, recristallisé dans le métha-10 nol, fond à 127-129°.

On dissout 9 g do la thio-urée mentionnée ci-dessus dans un excès d'une solution normale d'hydroxyde de sodium et on ajoute un excès de pêroxyde d'hydrogène à 3%. On chauffe la solution au bain de vapeur pendant un 15 court moment. Après refroidissement on élimine par filtra tion le soufre qui a été libéré^ on clarifie la solution à l'aide de charbon ot on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide la N-/4-(P-20 hoxahydrobenzoylamino-éthyl)-benzène-sulfonyJ.7-N!-cyclohexyl-

urée, obtenue avec un bon rendement, fond à 195-196°.

- 34 -

f>

EXEMPLE 13 :

N-/~4-(p-hexahydro-benzoylamino-éthyl)-

benzène-suifonylT-N'-cyclohexyl-urée.

On utilise comme corps de départ l'éther méthylique de la N-^/ï-ljB-hexahydro-benzoylemino-éthyl )-benzène-suifonylT-N'-cyclohexyl-iso-urée, composé que l'on prépare en faisant réagir la N-/~4-(|3-hexahydrobenzoyl-amino-éthyl)-benzène-suifonyl7-N'-cyclohexyl-thio-urée avec l'oxyde mercurique dans du méthanol. Recristallisé dans l'acétate d'éthyle, ce composé fond à 120-122°.

On chauffe au bain de vapeur pendant 5 minutes 4,5 g de l'éther méthylique d'iso-urée mentionné ci-dessus dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On sépare par essorage la N/4-((3~hexahydrobenzoylamino-éthyl)-benzène-sulfony>l7-N'-cyclohexyl-urée qui a précipité, on la triture avec de l'eau et on la recristallise dans un mélange de méthanol et de diméthyl-formamide. Son point de fusion et de 195-196°.

EXEMPLE 14 j

N_/ 4-(p-cycloheptane-carbonylamino-éthyl)-

benzène-sulf onyJ.7~N1 -cyclohexyl-urée.

On dissout 15 g de 4-/ p-(cycloheptane-carbonylamino)-éthyl7~benzène-sulfonamide (corps fondant à 181°, que l'on obtient à partir du 4-aminoéthyl-benzène-sulfonamide et du chlorure de l'acide cycloheptane-carboxylique) dans 100 ml d'acétone et 23 ml de soude caustique bi-normale, et on ajoute goutte à goutte, à 0-5°, tout en agitant, 6,5 g d'isocyanate de cyclohexyle. On continue d'agiter pendant 3 heures en laissant la température revenir à la normale. Ensuite on acidifie»

- 35

on chasse l'acétone à la température ambiante sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'eau. Le composé obtenu fond à 186°.

On obtient de manière analogue :

5 la N-/~4-(p-cycloheptane~carbonylamino-éthyl)-benzène-

sulfonyl7~N'-(4-méthylcyclohexyl)-urée fondant à 201° (cristallisée dans l'éthanol),

la N-/~p-cyclôheptène-(l)~carbonylamino~éthyl)-benzène-suif onylT-N'-cyclohexyl-urée fondant à 177° (cristallisée 10 dans l'éthanol),

la N-^4-(fi-cycloheptène-( 1 )-carbonylamino-éthyl)-benzène~ sulfonyl7-M,~(4-méthylcyclohexyl)-urée fondant a 165° (cristallisée dans le méthanol),

la N-/~4-(p-cycloheptène-(1)-carbonylamino-éthyl)-benzène-15 suifonyl7-N'-n-buty1-urée fondant à 100° (cristallisée dans un mélange d'éthanol et d'eau),

la N-j/4-( p-cyclohexane^carbonylamino-propyl)~benzène-sulfonyl7~N'-cyclohexy1-urée fondant à 177° (cristallisée dans un mélange d'éthanol et d'eau),

20 la N-/~4-(j3-cyclohexène-(3)-carbonylamino-propyl)-benzène-

sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée fondant, à 206° (cristallisée dans l'éthanol),

la 4-(]f -cyclohexane-carbonylamino-propyl)-benzène-sulfonyj7'-Nt-cyclohexy1-urée fondant à 187° (cristallisée 25 dans l'éthanol),

la N-/~4-(Y -cyclohexane-carbonylamino-propy1)-benzène-suif onyjJ^-N'-n-butyl-urée fondant à 124° (cristallisée dans un mélange d'éthanol et d'eau) et la N-/~4-(Y'~cyclohexène-(3)-carbonylamino-propyl)~benzène-30 suifonylJ-N'-cyclohexy1-urée fondant à 188° (cristallisée dans l'éthanol).

- 36 -

EXEMPLE 15 s

N~/~4-(V-cyclohexène-(3)-carbonylamino-propyl)-benzène-suifonyl7-N'-(4-méthyIcyclohexyl)-urée.

On maintient à 100° pendant 7 heures un mélange de 6,3 g du sel sodique du 4-/""Y~(cyclohexène-(3)~carbonylamino)-propyl.7-benzène-sulfonamide (composé préparé à partir du 4-( Y'~aminoProPyl)~':)enzène-sulfonamide et du chlorure de l'acide cyclohexène-(3-)-carboxylique) et 11 g de N.N-diphényl-N'-(4-méthylcyclohexyl)-urée dans 20 ml de diméthylformamide. Après avoir refroidi et avoir ajouté de l'eau ainsi qu'une solution bi-normale de soude caustique, on extrait à l'éther la diphénylamine formée, on traite la phase aqueuse par du charbon et on l'acidifie. Le précipité formé est recristallisé directement dans de l'éthanol et un peu d'eau. Le composé obtenu fond à 192°.

EXEMPLE 16 î

N-j/f4-(|3-cyclohexyl-propionylamino~éthyl)-benzène-sulfony_l7~N'-cyclohexyl-urée.

On met en suspension 10,1 g de 4-(g-cyclo-hexyl-propionylamino~éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 147-149°) dans 15 ml d'une lessive de soude caustique bi-normale et 75 ml d'acétone, et on ajoute goutte à goutte, à 0-5°, 4f2 g d'isocyanate de cyclohexyle. On continue d'agiter pendant 3 heures, puis on dilue avec de l'eau et du méthanol, on élimine l'insoluble par filtration et on acidifie le filtrat. On obtient ainsi la N-/~4-(p-cyclohexyl-propionylamino-éthyl)-benzène-sulfonylT-

N'-cyclohexyl-urée à l'état cristallisé. Après une recristallisation dans le méthanol elle fond à 177 - 179°.

On obtient de manière analogue ;

la N-/~4-(p-cyclohexylpropionylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl7~N'-buty1-urée fondant à 154-155° (cristallisée dans le méthanol),

la N-"/~4-(p~cyclohexyl~acétylamino-éthyl)~benzène-sulfonyl7-N!~cyclohexy1-urée fondant à 183-184° (cristallisée dans le méthanol) et la N-/~4~(6-cyclohexyl~ acétylamino-éthyl^benzène-suif onyl7-N I-(4--méthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 209-210° (cristallisée dans un mélange de diméthyl-formamide et d'eau).

En opérant de la même façon mais en partant du 4-(p-cyclopentyl-propionylamino-éthyl)-benzène-suifonamide (point de fusion 157°) et de l'isocyanate de cyclo-hexyle on obtient la N-i/~4-(p-cyclopentyl-propionylamino~ éthyl7-N'-cyclohexyl-urée fondant à 181°.

EXEMPLE 17 :

N-/~2- ((3-cyclopentyl-carbonylamino-éthyl )~ 4~chloro-benzène~sulfonyJ/~N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (isomère trans).

On met 12 g de 2-(p-cyclopentyl-carbonylamino-éthyl)-4-chloro-foenzène-sulfonamide (point de fusion 210°) en suspension dans 18,5 ml d'une solution bi-normale de soude caustique et 60 ml d'acétone, et on ajoute goutte à goutte, à 0-5°, 5,5 g d'isocyanate de 4-méthyl-cyclohexyle (trans). On continue d'agiter pendant 3 heures, puis on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on élimine l'insoluble par filtration et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué. Après recristallisation dans le méthanol, la N-/~2-(p-cyclopentyl-carbonylamino-éthyl)~4-chloro-benzène-sulfonylT'-N ' - ( 4~ méthylcyclohexyl)-urée (trans) obtenue fond à 178-180°.

On obtient de manière analogue :

à partir du 4~/™p~(N~méthylcaproylamino)™éthyl7~benzène~ sulfonamide (point de fusion 135 - 137°)

la N-/~4~(p-(N-méthyl-caproy1amino)-éthy1)-benzène-sulfonyl7~ N'-cyclohexy1-urée fondant à 90 - -92° (cristallisée dans le méthanol) et la bl~£ 4-(g~(N-méthy 1-caproylamino)-éthyl)-benz?"ne-sulfonyl7"N,~(4-tîiéthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 30 ~ 83° (cristallisé^dans le méthanol) ;

à partir du 4~/$ '~(3-cyclohexyloxy-propionylamino)-éthyl7~

benzène-sulfonamide (point de fusion 122 - 124°) la N-/""4-(p-(3~cyclohexyloxy-propionylamino)-éthyl)-benzène-sulfonyl./-N '-cyclohexyl-urée fondant à 128 - 132°, la îi-jT"4-(p-(3-cyclohexyloxy-propionylamino)-éthyl )~benzène-sulfonyl7-N'-(4~méthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 145-147°

1$ ^-(MS-cyclohexyloxy-propionylaminoMthyl)-

benzène-sulfonyl7~N'~butyl-urée fondant à 112 - 115° ; à partir du 4-((3-cyclohexyloxy-acétylamino-éthyl)-benzène— sulfonamide (point de fusion 162-164°)

la N-/"4-»(p~cyclohexyloxy-acétylamino-éthyl)-benzène-» sulfonyl7-N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 178-180°j

à partir du 4-J/~p-(2»-éthyl-caproylamino)-éthyl7~benzène-sulfonamide fondant à 154-156°

la N-^f"4-(p-(2-éthyl-caproylamino)-éthyl)-benzène-

suif onyl7-N'-(4-~méthyl~cyclohexyl)-urée fondant à 196-198°,

la N-/~4-(p-(2~éthyl-caproylamino)-éthyl)-benzène~

suifonyl7-N'-n-butyl-urée fondant à 151-152,5° et la N-/"4-(p-(2-éthyl-caproylamino~éthyl)-benzène-

sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée fondant à 151-153°;

- 39 -

à partir du 4-/~)f-(2-éthyl-caproylamino)-propyl7-benzène-

sulfonamide la N-/""4-( Y-(2-éthyl- caproylamino)-propyl)-benzène-suif onyl^—N'-cyclohexyl-urée fondant à 158-160° et 5 la N-/~4-(Y-(2~éthyl-caproylamino)-propyl)-benzène-

sulfonyl/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 178-180°.

En opérant selon la méthode à l'isocyanate on obtient :

à partir du 4-(|3-tétrahydrocinnamoyl-amino-éthyl)-benzène-10 sulfonamide fondant à 170-172°

la N-/~4-(p-tétrahydrocinnamoy1-amino-éthyl)-benzène-sulfonylT-N'-cyclohexyl-urée fondant à 192-194°, la N-/™4-(p-tétrahydrocinnamoyl-amino-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N!-(4-méthyl-cyclohGxyl)-urée fondant à 213-215/et 15 la N-J£~4-(p-tétrahydrocinnamoyl-amino-éthyl)-benzène-

sulfony].7-N'-n-butyl-urée fondant à 177-179°.

40 -

EXEMPLE 18 :

N-/~ 4-(|3-diéthyl-cyanacétylamino-éthyl)-bonzène-sulfonyl7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (isomère trans).

On dissout 12 g de 4-(|3-diéthyl-cyanacétyl-

10

15

20

25

amino-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 129-130°) dans 18,5 ml d'une lessive de soude caustique bi-normale ot 50 ml d'acétone, et on ajoute goutte à goutte, à 0-5°, 5,3 géj'isocyanate de 4-méthyl-cyclohexyle (trans). On continue d'agiter pendant 3 heures à la température ambiante, on dilue à l'eau,on élimine l'insoluble par filtration et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué. La N-/~4-(|3~diéthyl-cyanacétylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(4-méthy1-cyclohexyl)-urée (trans)? obtenue à l'état cristallisé, est recristallisée dans le méthanol et elle fond alors à 160-162°.

On obtient de manière analogue ;

- la N-/~4-(|3-diéthyl~cyanacétylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-urée fondant à 192-194° (cristallisée dans le méthanol) et

- la N-/_ 4-(|3-diéthyl-cyanacétylamino-éthyl)~benzène-sulfonyl7-N'-buty1-urée fondant à 137-139° (cristallisée dans le méthanol).

En partant du 4~/_ p-(a~bromo-isovaléroyl~ amino)-éthyl7-benzène-sulfonamide (fondant à 156-158°) on obtient on outre :

- la N-/ 4-(p-(a-bromo-isovaleroylamino)-éthyl)-benzène-sulfony_l7-N'-cyclohexyl-urée fondant à 205-206° (cristallisée dans un mélange de méthanol ot de diméthvl-formamide),

- la N-/" 4-(p-(a-bromo-isovaléroylamino)-éthyl)-benzène-sulfonyl/—N'-butyl-urée fondant à 180-182° (cristallisée dans le méthanol) et

- la N-i(/™4~(|3~(a-bromo-isovaléroylamino)-éthyl)-benzène-sulfonyl7™N'-(4-méthyl-cyclohoxyl)~urée (trans) fondant à 205-207° (cristallisée dans un mélange de diméthylformamide et d'eau).

EXEMPLE 19 :

En opérant comme décrit à l'exemple 6, au premier paragraphe, on obtient :

- la N-/~4-(p~endométhylène-2'.5'-A3 -tétrahydro-benzoylamino)-éthyl)-benzène-suifonyl/-N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 178-180°,,

- la N-J/~4-(p-(endométhylène-2I „5'-A^ -tétrahydro-benzoylamino)-éthyl)-benzène-suifonyJ-7-N'- butyl-urée fondant à 173-175° et

- la N->j/74-(p-endométhylène-2' „5 '-A3' -tétrahydro-benzoylamino)-éthyl)-benzèno-sulfonyl7-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 191-193°,

De la même manière qu'à l'exemple 6, 2ème paragraphe, on obtient :

- la N-j/~4-(endométhylène-2',5'-/\3 -tétrahydro-benzoyl-amino-méthyl)-bonzène-sulfonyl7-N'~(4-éthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 194-196°.

En opérant de la manière décrite à l'exemple

6, 3ème paragraphe, on obtient :

- la N-i/~4-(p-(endométhylène-2 1 .5'-hexahydrobenzoylamino)-éthy1)-benzène-sulfonyl/-N'—(4-éthyl-cyclohexy1)-urée fondant à 196-198° et

- la N-/ 4-(p-(endométhylène-2'.5'-hexahydrobenzoylamino)-éthyl)-benzènc-sulfony_l7-N'-butyl-urée fondant à 193-195°.

En suivant le môme mode opératoire qu'à l'exemple 6 et en partant du 4-(endométhylène-2•.5•-hcxahydrobenzoylamino-méthyl)-benzèno-sulfonamide (point de fusion 166-168°) on obtient :

- la N-^~4-(Gndoniéthylène-2 ' .S'-hexahydrobGnzoylamino-

mé thyl)-bonzène-sulfonyl7~N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 180-182° et

- la N-/~4~(endométhylène-2',5'-hexahydrobenzoylamino-

méthylJ-bcnzène-sulfonylT-N'-butyl-urce fondant à

169-171°.

EXEA4PLE 20 :

Par le mode opératoire décrit à l'exemple 3 on obtient, à partir du 4-/-P.-(p'-isopropoxy-propionyl-amino)-éthyl/-benzène-sulfonamide (point de fusion 128-131°), les urées suivantes :

- la N-/~~4-(8-(p '-isopropoxy-propionylamino)-éthyl)~ benzène-suifony_l7-N'-cyclohexyl-urée fondant à 148-150° et

- la N-/~4-(p-(R!-isopropoxy-propionylamino)-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 169-191°.

Claims (1)

1. RESUME

   La présente invention comprend notamment : 1°) A titre de produits industriels nouveaux, les benzène— suifony1-urées répondant à la formule générale I X-C0-N-Y-phénylène-S0o-NH-C0-NH-R, (I)

   i /-

   R

   dans laquelle

   R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényl-alkyle inférieur, R' représente

   (a) un groupe alkyle, alcényle ou mercapto-alkyle contenant de 2 à 8 atomes de carbone,

   (b) un groupe alcoxyalkyle, alkylthio-alkyle ou alkyl-sulfinylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, dont deux au moins font partie du radical alkylène du groupe alcoxyalkyle, alkylthio-alkyle ou alkylsulfinylalkyle,

   (c) un groupe phénylalkyle inférieur ou phénylcyclo-propyle,

   (d) un groupe cyclohexylalkyle inférieur, cycloheptyl-méthyle, cycloheptyléthyle ou cyclo-octylméthyle,

   (e) un groupe endoalkylène-cyclohexyle, endoalkylène-cyclohexényle, endoallcylène-cyclohexylméthyle ou endoalkylène-cyclohexényl-méthyle contenant

   1 ou 2 atomes de carbone dans le reste endoalkylène,

   (f) un groupe alkylcyclohexyle inférieur ou alcoxy-cyclohexyle inférieur,

   (g) un groupe cycloalkyle contenant de 5 à 8 atomes de carbone,

   (h) un groupe cyclohexenyle ou cyclohexénylméthyle,

   (i) un noyau hetérocyclique ontanant 4 ou 5 atomes de carbone et 1 atome d'oxyçcnc eu de soufre ainsi que, au plus, deux doubles i.;- slsons éthyle-niques, ou

   (j) un noyau hetérocyclique contenant 4 ou 5 atomes de carbone et 1 atome d'oxygène ou de soufre ainsi que, au plus, deux doubles liaisons éthyléniques, noyau qui est relié à l'atone d'azote par l'intermédiaire d'un reste méthylène,

   représente

   (a) un groupe alkyle, alcényle, alcoxyalkyle ou alkylthio-alkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone,

   (b) un groupe cyclo-alkyle, cyclo-alcényle, cyclo-alkyl-alkyle inférieur, cyclo-alcényl-alkyle inférieur, alkylcyclo-alkyle inférieur ou alkyl-cyclo-alcényle inférieur, qui contient de 4 à 8 atomes de carbone dans le cycie,

   (c) un groupe endoalkylène-cyclohexyle ou endoalkylèm cyclohexenyle dont le reste endoalkylène contient 1 ou 2 atomes de carbone,

   (d) un groupe cyclo-alcoxy-alkyle, cyclo-alkylthio-alkyle, cyclo-alkyl-alcoxyalkyle ou cyclo-alkyl-alkylthio-alkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone,

   (e) représente un groupe alkyle, cyclo-alkyle ou cyclo-alkyl-alkyle portant un ou deux substituants pris parmi les atomes de chlore et de brome et le groupe cyano, et représente un groupe hydrocarboné contenant de 1 à 4 atomes de carbone.

   - 45 -

   2°) Des variétés des composés spécifiés sous 1°, présentant les particularités suivantes prises séparément ou selon les diverses combinaisons possibles :

   a) les composés répondent à la formule I dans laquelle R est l'hydrogène ;

   b) les composés répondent à la formule I dans laquelle R' est un groupe cyclohexyle ;

   c) les composés répondent à la formule I

   dans laquelle R' est un groupe alkyl-cyclohexyle inférieur ;

   d) les composés répondent à la formule I dans laquelle X représente un groupe cycloalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone ;

   e) les composés répondent à la formula I dans laquelle X désigne un groupe alkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone ;

   f) les composés répondent à la formule I dans laquelle Y est le reste diméthylène ;

   g) la N-/ 4-(R-caprcylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl7"-N !-(4~méthyl-cyclohexyl)-urée ;

   h) la N~ii/~4-(3~triméthyIacétyiamino-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée ;

   i) la N~/~4-(p-triméthylacétylcmino-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée ;

   j) la M-/74-(R-(4^ -cyclohexène-carbonylamino)-éthyl)-benzène-sulfonyl/-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée ;

   k) la N-^4-(P-cyclohexane~carbonylamiho-é thy I ) ~be n z en e- s u 1 f on yJL~7—f- i! - ( 4-mé t h y 1- c y c 1 oh e xy 1 ) - uré e »

   3e) Un procédé de préparation des benzène-sulfonyl-urées spécifiées sous 1° et 2°, procédé qui consiste à mettre en oeuvre les méthodes généralement appliquées pour la synthèse des benzène-sulfonyl-urées.

   4°) Des modes d'exécution du procédé spécifié sous 3°, présentant les particularités suivantes prises séparément ou selon les diverses combinaisons possibles :

   a) on fait réagir un isocyanate de benzène-suif onyle, un ester d'acide benzène-suifonyl-carbamique ou -thiocarbamique, un halogénure d'acide benzène-suifonyl-carbamique ou une bonzène-sulfonyl-urée, portant chacun le substituant X-CO-NR-Y-» avec une aminé portant le substituant R' ou, éventuellement, avec un sel d'une telle aminé ;

   b) on fait réagir un benzène-sulfonamide répondant à la formule

   X-C0-NR-Y-phénylène-S02-NH2 ou un sel d'un tel composé, avec un isocyanate, un ester carbamique ou thiocarbamique, un halogénure d'acide carbamique ou une urée, portant chacun le substituant R' ;

   c) on fait réagir un halogénure de benzène-sulfonyle portant le substituant X-CO-NR-Y- avec une urée, un éther d'iso-urée, un éther d'iso-thio-urée ou un acide parabanique portant chacun le substituant R', et on hydrolyse l'éther de benzène-sulfonyl-iso-urée ou de benzène-suifonvl-isothio-urée ou l'acide benzène-suifonyl-parabanique ;

   d) dans des benzène-sulfonyl-thio-urées convenablement substituées on échange l'atome de soufre contre un atome d'oxygène ;

   e) on oxyde des benzène-sulfinyl- ou des benzène-sulfényl-urées correspondantes ;

   - 47 -

   f) dans des benzène-sulfonyl-urées répondant

   à la formule

   \

   N-Y-phénylène-S02-NH-C0-NH-R'

   R/'

   on introduit le reste X-CO- par acylation.

   Q R I G i

   C

   28, boul. Princesso Chsiflaths. ià

   MONTE. - CARLO

   û.yj'wv, Z<