MC595A1 - Nouveaux dérivés de l'acide thiazolidine carboxylique - Google Patents

Description

602 .67.595

NOUVEAUX DERIVEZ DE L1 ACIDE THIAZOLIDIME CARBOXYLIQUE

Inventeur : Société Civile BREVETS, CHIME ET THERAPEUTIQUE 10, rue Huysmans à PARIS 6°

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de l'acide 5 thiazolidine carboxylique

CH0 - CH - COOH

1 2 l2

CH2

ainsi qu'à la préparation de ceux-cio 10 Ces dérivés résultent de la condensation de cet acide avec des ami,no alcools trisubëtitués à l'azote, pouvant conduire soit à la formation de sels, soit à la formation d'esters»

Les ami,no alcools donnent lieu à la formation des nouveaux dérivés selon l'invention et peuvent être représentés par la formule :

15 R1^ , \

- (CH2)n - CH2- OH

2

n devant être compris entre 1 et 3, R^ et R^représentant soit des groupements méthyliques ou ethyliques, soit faisant partie d'un même cycle 20 comprenant de 3 à 6 atomes dont éventuellement un heteroatome» Une pre mière variante de réalisation des produits de l'invention consiste à préparer les sels, par addition pure et simple d'une molécule d'acide thiazolidineccarboxylique à une molécule d'amino alcoolo A partir des axoino alcools correspondant à la définition ci-dessus, l'invention con-25 cerne plus particulièrement les sels suivants :

Le thiazolidine carboxylate de dimethyl amino ethanol C3 Hg S N COOH, (CH^ ïï-CHg-CH^OH

Le thiazolidine carboxylate de diethyl amino ethanol Hg S N COOH, (C2h5)2 ïï-CH2-Cïï2-0H

Le thiazolidine carboxylate de morpholino ethanol C5 Hg S W COOH, 0 /^)N-CH2-CH2-0H

Le thiazolidine carboxylate de piperidino ethanol C3 Hg S N COOH, ^~^U-CH2-CH2-0H

Une deuxième variante de réalisation des produits de l'invention consiste à préparer les esters, répondant à la formule

CH C00-CHo- (CH ) ?1

2

2 2 n R2

S ,,JT ïï —802

qui sont de préférence utilisés sous forme de sels avec des acides minéraux ou organiques j parmi les acides minéraux les acides chlorhy-driques ou sulfuriques sont les plus indiqués» Parmi les acides organiques on envisagera l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide oxalique j il est bien précisé toutefois que ces indications n'ont aucun caractère restrictif»

Parmi les esters correspondant à la formule ci-dessus, l'invention concerne plus particulièrement :

Le thiazolidine carboxylate de diethyla.mi.no ethyle ainsi que ses sels Le thiazolidine carboxylate de dimethylamino ethyle ainsi que ses sels Le thiazolidine carboxylate de piperidino ethyle ainsi que ses sels Le thiazolidine carboxylate de morpholino ethyle ainsi que ses sels Les produits selon l'invention qui présentent des propriétés remarquables vis à vis des organismes vivants, en particulier par leur action sur le système nerveux et par leur action détoxifiante, sont préparés selon deux voies sensiblement différentes selon qu'il s'agit des sels ou des esters»

1) Les sels, qui résultent de l'addition pure et simple des deux constituants molécule à molécule, peuvent être préparés par mise en contact de l'acide thiazolidine carboxylique avec 1'amino alcool correspondant au sein d'un solvant qui peut par exemple être de l'eau ; on peut également opérer une double décomposition entre un sel de l'acide thiazolidine carboxylique avec un cation et un anionate de l'amino alcool, en opérant au sein d'un solvant eToîpvenablement choisi, qui

^ - Y •••/

-3-

peut par exemple être de l'eau»

Enfin on peut obtenir les sels selon l'invention en faisant réagir un époxyde sur le sel de l'acide thiazolidine carboxylique et d'une aminé secondaire»

NH , R. et R0 ayant les significations énoncées plus haul

Xtp I d.

C

Des exemples de réalisation des produits selon l'invention sont donnés ci-dessous, sans toutefois que les précisions apportées puissent être considérées comme ayant un caractère limitatif quant à la portée générale de l'invention»

Exemple 1 ~ THIAZOLIDINE CARBOXYLATE DE DIMETHYL AMINO ETHANOL» On prépare une solution aqueuse titrée de dimethyl amino ethanol et on y ajoute en tiédissant un équivalent d'acide thiazolidine carboxylique» Celui-ci se dissout» On obtient ainsi une solution qui peut éventuellement être concentrée, mais qui se prête telle quelle à toutes les utilisationsé

Son pH est de 8,0 à 8,2 pour une concentration de 15 à 2C^«

Exemple 2 - THIAZOLIDINE CARBOXYLATE DE DIETHYL AMINO ETHANOL.

On met en contact dans de l'eau chaude un équivalent de thiazolidine carboxylate de"baryum et 1 équivalent de sulfate de diethyl amino ethano] On tiédit, puis on filtre le sulfate de baryum formé» On obtient ainsi du thiazolidine carboxylate de diethyl amino ethanol en solution.

Le pH de celle-ci est de 8,0 à 8,2 pour une concentration de 15 à 2C^. On peut concentrer la solution à sec si on désire obtenir le produit à 100$, mais la solution telle quelle se prête à tous les usages»

Exemple 3 - THIAZOLIDINE CARBOXYLATE DE DIMETHYL AI-UNO ETHANOL. On prépare une solution titrée de dimethyl aminé dans l'eau, et on y dissout en tiédissant légèrement un équivalent d'acide thiazolidine carboxylique» On refroidit ensuite le mélange et introduit en agitant un équivalent d'oxyde d'ethylène. On laisse reposer une nuit. On concentre légèrement pour éliminer tout excès de dimethylamine ou d'oxyde d'ethylène, et on obtient ainsi une solution identique à celle obtenue selon l'exemple 1»

- 4 -

2) Pour préparer les esters selon la présente invention, il est nécessair* d'éliminer une molécule d'eau entre l'acide thiazolidine carboxylique « 1'amino alcool mis en oeuvre»

A cet effet on peut utiliser sans difficulté les procédés d'estérifica-5 tion habituellement utilisés en chimie organique. On peut en premier lieu faire réagir l'acide thiazolidine carboxylique sur 1'amino alcool en présence d'un agent déshydratant ou un catalyseur d'estérification, éventuellement en éliminant l'eau au fur et à mesure de sa formation, éventuellement par azéotropie<> On peut également déshydrater par la 10 chaleur les sels préparés selon la première partie de 1'invention»

Selon un procédé bien connu on peut également préparer un halogénure d< l'acide thiazolidine carboxylique, et ensuite condenser celui-ci avec 1'amino alcool désiré, en opérant en présence d'un solvant non susceptible de réagir avec 1'halogénure, par exemple du. benzène ou de l'ethe 15 Dans ce cas on obtient directement l'ester sous forme de sel de l'acidc halohydrique correspondant»

On peut également condenser un sel de l'acide thiazolidine carboxylique avec un halogénure d'amino alcoyle, au sein d'un solvant approprié» Cette réaction est particulièrement aisée à mettre en oeuvre par 20 l'emploi des chlorhydrates de chlorures des amino alcools, qui sont d'un accès commodeo

Il est également possible de recourir aux procédés de trans-estérifica-tion, en faisant réagir le thiazolidine carboxylate d'un alcool à bas poids moléculaire tel que le méthanol, ou éventuellement un sel de ce-25 lui-ci, avec l'amino alcool désiré, en éliminant l'alcool formé au couj de la réactionà Une autre possibilité de réalisation des esters selon l'invention consiste dans un premier temps à estérifier l'acide thiazolidine carboxylique avec un monohalogénure d'un glycol, pour obtenir un ester halogéné

30 CH2 CH-C00-(CHj - 0Ho- X

2 n 2

\ / m

CH2 X = Cl, Br, I, Tosyle que l'on fait ensuite réagir avec l'ami ne secondaire r ^ m 2

• o •/

- 5 -

selon la réaction

CH„ CH-C00-(CH„) -GH_- X + M: 4 <£ n 2

n 2

fil .Ijh

Des ezemples de réalisation des esters selon l'invention sont donnés ci-dessous, sans toutefois que les précisions apportées, en particulier en ce qui concerne les détails opératoires, puissent être considérés comme apportant une restriction à la portée générale des réalisations selon l'invention.

Exemple 4 - THIAZOLIDINE CARBOXYLATE DE DIMETHYL AMINO ETHYLE.

Dans un appareil à réaction comportant un dispositif de chauffage, un agitateur et un réfrigérant ascendant muni d'un dispositif de séparation azéotropique, on charge 1 molécule d'acide thiazolidine carboxylique, 1,1 ml de dimethyl amino ethanol et 550 ml de xylèneo On fait refluer le mélange en séparant l'eau formée au fur et à mesure. La réaction terminée on laisse refoirdir. On lave à l'eau pour éliminer l'excès de dimethyl amino ethanol ; par concentration on obtient l'ester sous forme d'une huile épaisse. Celle-ci peut facilement être transformée en ses sels. Par exemple le chlorhydrate s'obtient aisément par barbottage d'acide chlorhydrique gazeux dans une solution ethérée de la base. Il peut être recristallisé dans l'alcool isopro-pylique o Le rendement atteint facilement 70 à 75$»

Exemple 5 - CHLORHYDRATE DE THIAZOLIDINE CARBOXYLATE DE DIETHYL AMINO ETHYLE»

Dans un appareil à réaction muni d'un dispositif d'agitation et d'un bain permettant le refroidissement et le chauffage, on charge une molécule de dimethyl amino ethanol et 300 ml de benzène. On refroidit à + 5°, et on introduit doucement par une ampoule à brome un équivalent de chlorure de thiazolidine carboxyle préparé en traitant à froi le chlorhydrate de l'acide avec un léger escès de chlorure de thionyl L'addition terminée on laisse réagir encore 2 ho à froid puis porter le mélange 3 h. à 50°. On refrc' " ' ' e le chlorhydrate formé»

• o •

/

Une recristallisation dans l'alcool isopropylique permet d'obtenir celui-ci à l'état pur avec un rendement de 60 à 7<$>o

Exemple 6 « THIAZOLIDINE CARBOXYLATE DE MORPHOLINO ETHELE On dissout dans 700 cm3 d'alcool ethylique anhydre 46 go de sodium méta lique. On ajoute ensuite une molécule d'acide thiazolidine carboxylique. On agite pendant quelques minutes, puis on ajoute une molécule de chloro ethyl morpholine chlorhydrate. On porte ensuite à reflux pendant 6 heures» Il se forme un abondant précipité de chlorure de sodium, et le mélange primitivement très alcalin devient pratiquement neutre.» On concentre sous vide, rajoute de l'eau et de l'ether. Le thiazolidine carboxylate de morpholino ethyle s'obtient aisément par lavage par concentration de la solution ethérée» Il peut ensuite être transformé en chlorhydrate qui est cristallisé dans l'alcool isopropyliqueo Le rendement atteint 15fo«

Exemple 7 - THIAZOLIDINE CARBOXYLATE DE PIPERIDINO ETHYLE Dans un appareil muni d'une colonne à distiller comportant un deflegma-teur et un réfrigérant descendant, on chauffe à reflux une molécule de thiazolidine carboxylate de methyle avec un excès de monochlorhydrine du glycol, en séparant le methanol au fur et à mesure de sa formation. La réaction terminée on concentre sous vide l'excès de monochlorhydrine du glycol, et on chauffe le résidu avec un excès de pipéridine plusieurs heures à reflux. On laisse ensuite refroidir, ajoute du benzène et lave le mélange avec de l'eau froide alcalinisée avec du carbonate de soude, puis à l'eauo Les lavages terminés on sèche et on concentre. On obtient l'ester sous forme d'une huile épaisse qui est aisément transformée en chlorhydrate selon les techniques usuelles»

Outre la préparation des produits selon les procédés exposés ci-dessus, l'invention les concerne en tant que produits nouveaux dans la mesure où ils nbnt pas été décrits jusqu'à présent»

Claims (1)

1. RESUME

   L'invention est relative à de nouveaux dérivés de condensation de l'acide thiazolidine carboxylique avec des amino alcools trisubstitués à l'azote, donnant ainsi lieu soit à la formation de sels, soit à la formation d'esters j l'invention concerne également les sels des esters basiques obtenus dans ce deuxième cas, avec les acides minéraux ou organiques» Parmi les produits pouvant être ainsi obtenus, l'invention concerne plus particulièrement les sels et les esters de l'acide thiazolidine carboxylique avec le dimethyl amino ethanol, le diethyl amino ethanol, le dimethyl amino propanol, le piperidino ethanol, le morpholino ethanol» Les produits selon l'invention présentent d'intéressantes propriétés sur le système nerveuxà

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   Original comportant 7 feuilles