MC720A1 - N-(tertiaire aminoalkyl)-2-alkylene (ou alkinyle)-oxy-benzamides et leur procédé de préparation - Google Patents

Description

X.

"N-( TERTIAIRE AMIN0-ALKYL)-2-ALKYLENE (OU ALKINYLE) OXY-EENZAMIDES ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION".

SOCIETE ANONYME DITE :

SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE.

La présente invention a pour objet les nouveaux N(tertiaire amino-alkyl)-2-alkylène (ou alkinyle) oxy-benzamid.es, leurs sels pharmacologiqueraent acceptables et le procédé de préparation de ces différentes classes de substances.

Les benzamides, objet de la présente invention, répondent à la formule générale suivante :

Y~V"X

dans laquelle

2.

- A est :

5

10

15

- n est :

- soit un radical alkylène de faible poids moléculaire tel que vinyle, propé-nyle, cycloheptényle

- soit un radical alkinyle de faible poids moléculaire tel que propargy le

- un nombre entier compris entre 1 et

- X, Y sont : - soit l'hydrogène, soit des halogènes identiques ou différents tels que Cl, Br, I, soit des radicaux araino, monoalkyl-amino ou dialkylamino de faible poids moléculaire.

- R^, R^ sont : - des radicaux alkyles identiques ou différents de faible poids moléculaire. Ils peuvent former avec l'azote un hétéro-cycle tel que morpholine, pipéridine, pipérazine, etc..

Les sels pharmacologiqueraent acceptables des bases décrites ci-dessus peuvent être :

. des sels d'addition avec un acide minéral ou organique 20 (tel que Acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide iodJhydrique, acide phosphorique, acide sulfurique, acide citrique, acide tartrique, acide lactique, acide acétique, acide éthane sulfonique, etc...

. ou des sels d'ammonium quaternaires obtenus en faisant réagir les bases ci-dessus décrites avec un agent alcoylant aliphatique 25 ou aromatique, tel que le Chlorure de méthyle, le bromure de méthyle,

l'iodure de méthyle, le sulfate diméthylique, le benzène sulfonate de méthyle, le p-toluène sulfonate de méthyle, le bromure d'éthyle, le bromure de propyle, le chlorure de benzyle, etc..

Les composés de l'invention possèdent d'intéressantes 30 propriétés pharmacologiques et peuvent, en particulier, être utilisés comme anesthésiques locaux. ; _

Conformément à l'invention, le procédé de préparation de ces composés consiste à partir d'un chlorure de 2-alkylène (ou alkinyle) ; oxy-benzoyle et à le traiter par une amino-alkylamine tertiaire, pour 35 obtenir le N(tertiaire amino-alkyl)-2-alkylène (ou alkinyle) oxy-benza-

mide correspondant. .

La préparation des composés suivants est donnée, à titre d'exemple, et ce sans limiter en rien l'invention.

EXEMPLE 1

N-(DIETHYLAMINOETHYL)-2-ALLYL0XY-3-5-DI3R0M0BEN2AMIDE

Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant à reflux, on introduit 132 g de chlorure de thionyle et 62 g d'acide 2-allyloxy-3~5-dibromobenzoîque. On chauffe doucement au bain d'eau à 40° C., puis à 38° C. jusqu'à dissolution totale. On refroidit et on ajoute le reste de l'acide (62 g.). On chauffe à 40° C., puis à 70° C. jusqu'à dissolution complète (environ deux heures). L'excès de chlorure de thionyle est alors distillé sous vide tout en maintenant le chauffage à 70° C.

On obtient 131 g. de chlorure de 2-allyloxy-3-5-dibromo-benzoyle (Rt : 100 %) - (F. : 42-43° C.).

Dans un ballon de un litre muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 43 g de N-N-diéthyl-amino-éthylamine et 100 ml de méthyléthylcétone. On verse alors goutte à goutte la solution de 131 g. de chlorure de 2-allyloxy-3,5-d.ibromoben-zoyle dissous dans 100 ml de méthyléthylcétone en maintenant la température entre 5 e"t 10° C. On maintient le mélange sous agitation pendant 30 mi-nutes à 10° C., puis on laisse à température ambiante deux à trois heures.

La solution est alors reprise par 800 ml d'eau et la méthyléthylcétone est éliminée totalement par distillation. On traite la solutior au noir animal et on précipite la base par une quantité calculée de lessive de soude. On extrait à l'éther, on lave la solution éthérée à l'eau et on la sèche.

On distille ensuite l'éther jusqu'à poids constant. On obtient 131 g de N-(diéthylaminoéthyl)-2-allyloxy-3*5-dibromobenzamide. (Rdt : 81 %).

Pour obtenir le phosphate de N-(diéthylaminoéthyl)-2-allyl-oxy-3j5-<iibromobenzamide, on dissout les 131 g. de base obtenus dans 300 ml d'alcool méthylique, et on ajoute une solution de 36 g. d'acide phosphorique à 85 % dans 70 ml d'alcool méthylique. Le phosphate cristallise. On l'essore, on le lave à l'alcool méthylique et on le sèche.

On obtient des cristaux blancs de phosphate de N-(diéthyl-aminoéthyl)-2-allyloxy-3,5-dibromobenzamide. (Rdt. : 73 %)• (F•72-73° C.).

EXEMPLE II

N- (ETHYLPR0PYLAMIN0ETHYL)-2-ALLYLQXY-3,5-DIBROMOBENZAMlDE

Dans un ballon de un litre muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 36,5 S- de N-N-éthyl-propyléthylène diamine et 100 ml de méthyléthylcétone que l'on refroidit à + 5° C.

On yerse alors goutte à goutte une solution de 100 g. de chlorure de 2-allyloxy-3,5-dibromobenzoyle (préparé comme décrit à l'exemple précédent) dissous dans 100 ml de méthyléthylcétone, en maintenant la température entre 5 et 10° C. On maintient le mélange sous agitation pendant J>0 minutes à 10° C., puis on laisse à température ambiante deux à trois heures.

La solution est alors reprise par 800 ml d'eau et la méthyléthylcétone éliminée totalement par distillation. La solution brune obtenue est traitée au noir animal. La base est alors précipitée par une quantité calculée de lessive de soude. On extrait à l'éther, on lave la solution éthérée à l'eau, et on la sèche. On chasse totalement l'éther.

On obtient 117 S- de N-(éthyl-propylaminoéthyl)-2-allyloxy-3,5-dibromobenzamide. (Rdt. : 93#)»

La base obtenue est dissoute dans 190 ml d'alcool absolu. On y ajoute 30 g. d'acide oxalique. L'oxalate cristallise. Après refroidissement, il est lavé à l'alcool, puis à l'éther, et enfin séché à 40° C.. Après recristallisations successives à l'aide d'isopropanol, on obtient 57 g« d'oxalate de N-(éthyl-propylaminoéthyl)-2-allyloxy-3,5-dibromobenzamid (Rdt. : 43#). (F. s 118-119° C.).

EXEMPLE III

N- (PIPERIDINOETHYL)-2-ALLYL0XY-3,5-DICHLÔROBENZAMIDE .

Dans un ballon de 250 ml muni d'un réfrigérant à reflux, on introduit 87 g de chlorure de thionyle et 45 g d'acide 2-allyloxy-3,5-dichlorobenzolque. On chauffe doucement au bain d'eau jusqu'à dissolution

totale. On laisse refroidir et on ajoute le reste de l'acide (45 g.)« On porte alors à reflux pendant environ six heures. L'excès de chlorure de thionyle est distillé sous vide. On obtient 97 g de chlorure de 2-allyloxy-3,5-dichlorobenzoyle qui cristallise et est immédiatement dissous dans 60 ml de méthyléthylcétone.

Dans un ballon de deux litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on met 47 g. cle pipéridinoéthylamine dissous dans 650 ml de méthyléthylcétone, puis tout en maintenant la température entre 0 et 5° C., on verse la solution de chlorure d'acide préparée au préalable.

Lorsque la réaction est terminée, on filtre, on lave sur filtre avec deux fois 30 ml de méthyléthylcétone et on sèche à 50° C. On obtient 75 g de chlorhydrate de N(pipéridinoéthyl)2-allyloxy-3,5- di-chloro-benzamide. (Rdt. : 50*6 %). (F. : 163-165° C.).

EXEMPLE IV

N- (DIETHYLA.MINO-ETHYL ) -2 -PR0PARGYL0XY-3,5-DIBR0M0EENZAMIDE

Dans un ballon de 250 ml muni d'un réfrigérant à reflux, on met 28,6 g. de chlorure de thionyle et 13,5 g« d'acide 2-propargyloxy-3,5-dibromo benzoîque. On chauffe au bain d'eau à 40° C. jusqu'à dissolution totale (2 h.). On refroidit, puis on ajoute le reste de l'acide (13*5 g-). On chauffe tout d'abord à 40° C. puis jusqu'à 70° C. afin d'obtenir une dissolution complète (lh 30). On chasse ensuite l'excès de chlorure de thionyle sous vide. On obtient 28 g de chlorure de 2-propargyloxy-3,5-dibromobenzoyle.

Dans un ballon d'un litre muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 9,2 g. de N-N-(diéthyl-amino-éthylamine dans 30 ml de méthyléthylcétone anhydre. On verse alors goutte à goutte 28 g du chlorure d'acide dissous dans 80 ml de méthyléthylcétone en maintenant la température entre 5° et 10° C. On maintient le mélange sous agitation pendant 1/2 heure à 10° C., puis on laisse à température ambiante 2 à 3 heures. La solution est alors reprise par 200 ml d'eau. On chasse la méthyléthylcétone sous vide. On traite la solution au noir animal, on filtre et on précipite la base par une quantité calculée de lessive de soude. On filtre, on lave à l'eau et on sèche à 40° C.

On obtient 15 g. de N(diéthylamino-éthyl)-2-propargyloxy-3,5-dibromobenzamide. (Rdt. : 43,5 #)• (F. : 54° 5 C.).

EXEMPLE V

N-(DIETHYLAMIN0-ETHYL)-2-PROPARGYLOXY-3,5-DICHLOROBENZAMIDE

Dans un ballon de 2 litres.muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant à reflux, on met 195 g- d'acide 2-propargyloxy-3,5-dichlorobenzoïque, 284 g. de chlorure de thionyle, et quelques gouttes de diméthylformamide. On chauffe doucement au bain d'eau à 40° C. Jusqu'à dissolution totale. Au bout d'1 heure et demie, la réaction est terminée et on évapore totalement le chlorure de thionyle sous vide. On obtient 210 g. de chlorure de 2-propargyloxy-3,5-dichlorobenzoyle. (Rdt.: 100^), que l'on dissout dans $00 ml de méthyléthylcétone.

Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit : 92*3 S* de N-N-diéthylaminoéthylamine dissous dans 200 ml de méthyléthylcétone. On verse alors la solution de chlorure d'acide décrite ci-dessus, tout en maintenant la température entre 0 et 5° 0. On maintient ensuite le mélange entre 5 e"t 10° C., tout en agitant pendant 1/2 heure, puis à température ambiante, pendant 1 heure. Les cristaux obtenus sont essorés, lavés à plusieurs reprises avec de la méthyléthylcétone, puis séchés à 50° C. Le produit obtenu est dissous dans l'acétone à l'ébullition, passé au noir, filtré à chaud. La solution est refroidie à 0° C. et, au bout de 2 heures, les cristaux formés sont essorés, lavés à l'acétone glacée, puis séchés à 50° C.

On obtient 170 g. de N-(diéthylaminoéthyl)-2-propargyl-oxy-3*5-dichlorobenzamide. (Rdt. : 56 %). (F. : 110-111° C.).

EXEMPLE VI

BROMOMETHYLATE DE N- (DIETHYLAMINOETHYL ) -2 -PROPARGYLOXY-3 » 5-PIBROMOEENZAMIDE

15,5 g. de 2-propargyloxy-3,5-dibromobenzamide sont dissous dans 15 ml d'acétone. On ajoute 10 g. de bromure de méthyle dissous dans 20 ml d'acétone. Le mélange est maintenu au repos pendant 24 heures. Il se produit une importante cristallisation. On essore, on lave sur filtre avec de l'acétone glacé, et on sèche à température ambiante.

On obtient 16 g. de bromométhylate de N-(diéthylaminoéthyl)-2-propargyl-oxy-3,5-dibromobenzamide. (F. : 110° C.).

EXEMPLE VII

BROMOMETHYLATE DE N-(DIETHYLAMINOSTHYL)-2-PR0PARGYL0XY-3» 5-DICHL0R0BENZAMID 24,5 g. de 2-propargyloxy-3,5-dichlorobenzamide sont dissous dans 50 ml d'acétone. On ajoute 16 g. de bromure de méthyle dissous-dans 32 ml d'acétone. Il se produit une cristallisation immédiate de bromométhy ate de N-(diéthylaminoéthyl)-2-propargyloxy-3,5-dichlorobenzamide. On laisse reposer le mélange pendant 24 heures. On essore et on lave sur filtr

Les composés de la présente invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques et cliniques, en vue de déterminer, d'une part leur non-toxicité, et d'autre part leur activité.

Les toxicités aiguës étudiées chez la souris ont montré que la toxicité des composés, objet de la présente invention, est tout à fait compatible avec leur emploi en thérapeutique.

A titre d'exemple, on a résumé dans le tableau ci-dessous les toxicités de deux composés de l'invention, par comparaison avec celles de la procaîne, de la tétracaTne et de la xyloeaïne.

Produits

D.L. 50 en mg/kg.

(Composés à l'état de base)

IV

IP

se

PO

N-(diéthylaminoéthyl)2-allyl-oxy-3,5-dibromobenzamide

9,3

55,5 .

70,2

N-(dié thylaminoéthy1)-2-pro-pargyloxy-3,5-dibromobenzamide

14

76-81

108

162-182

Procaîne

42,9

182

450

987

Tétracaîne

6,3

51

29

334

Xylocaîne

19,4

111

166

454

Les propriétés anesthésiques locales des composés de la présente invention ont été mises en évidence, d'après les différents -tests décrits ci-après :

1°) L'anesthésie locale de surface a été déterminée par la méthode de Regnier qui consiste à étudier la suppression du réflexe oculo-palpébral sur la cornée de lapin.

.Sur un lot de dix lapins, on mesure la profondeur de l'anesthésie cornéenne obtenue après instillation dans.l'oeil de deux gouttes de la solution aqueuse du produit à étudier, par comparaison à celle produite par deux solutions aqueuses de chlorhydrate de cocaïne à des concentrations différentes. L'expérience est réalisée en essai croisé à une semaine d'intervalle.

8.

Les résultatSjrésumés dans les tableaux ci-aprèSj sont donnés à titre d'exemple, Le nombre moyen horaire de coups de crin sur la cornée ne produisant aucune réaction, indique l'intensité de l'anesthésie, Un nombre égal à 1300 correspond à une anesthésie totale pendant 60 minutes. Un nombre égal à 13 correspond à une absence d'anesthésie.

Produits

Concentration

îïbre moyen horaire de coups de crin

Equivalence en cocaïne de la concentration testée,

Cocaïne

1 %

943

N-(diéthylaminoé-

thyl)-2~allyloxy-

3,5-dibromob enza-mide

0,1%

1065

1,22 %

Cocaïne

0,5 %

714

Dfapr§s ces résultats, on peut déduire le pouvoir anes-thésique local de ce composé par rapport à la cocaïne.

Produits

Index d'activité anesthésique

locale de surface

»

Cocaïne

1

N-(diéthylaminoéthyl)2-allyl-

oxy-3,5-d ib romob enz amide

12

•

28) LTanesthésie tronculaire a été effectuée par injection intramusculaire du produit à étudier dans la loge du sciatique chez le rat. Le critère de lTanesthësie est le non retrait de la patte postérieure après pincement des orteils médians avec une pince de Péan sans mors.

9-

On traite trois lots de dix rats mâles par des concentrations croissantes de l'anesthésique à étudier. On mesure dans chaque le le pourcentage d'animaux ne réagissant pas au pincement de la patte, ce qui permet de déterminer la dose, efficace 50 anesthésique, Les expériences sont effectuées sur deux composés de l'invention cités en exemple pa-comparaison à la xylocaïne,

Produits

Concentrations - en mg/ml

%

d'anesthésie

C.E.50 en mg/r base

N-(diéthylaminoéthyl) ~2-allyloxy-3,5-di-

bromo-benzamide

Expérience n° 1

2 1

0,5

73 % 53 % 30 %

0,76

N-(diéthylaminoéthyl) -2-propargyloxy-3,5-dibromo-benzamide

3

1,5 0,75

67 %

57 %

43 % (après 60 n&)

1,06

Xylocaïne

8 4 2

73 % 63 % 40 %

2,3

N-$ié thy larainoéthyl) -2~allyloxy-3,5-di-bromobenzamide

Expérience n° 2

1

0,5 0,25

63 % 37 % 3 %

0,57

N-^iéthylaminoéthyl) -2-propargyloxy-3, 5-dib romo-b enz amide

4 2 1

87 %

.53%

53 % (après 60hïi)

1,2

Xylocaïne

8 4 2

73 %

53 %

43 % (après 30 mn)

2,7

DTaprès ces résultats, on peut déduire le pouvoir anes-.thésique local de ces deux composés par rapport à la xylocaïne.

10.

Produits

Index d'activité

N-(diéthylarainoéthyl)2-allyloxy--. 3,5-dibromobenz amide

5

- 5,9

N~ (diéthylamino-éthyl}-2-propargy-loxy-3,5-dibromobenzamide

2,2

- '2,25

Xylocaïne

1

3°) La recherche de l'anesthésie d'infiltration s'effectue par injection intradermique dans la peau du dos de cobaye. Le critëri de l'anesthésie est la suppression du frisson peaucier produit par la piqûre d'une épingle. On effectue des injections intradermiques de 0,2 ml de solution des produits à étudier à des concentrations croissantes, â des lots de 10 cobayes. La profondeur de l'anesthésie est mesurée par rapport à la procaïne.

Produits

Concent rat ions

Nbre moyen de

%

C.E. 50

en mg/ml coups d'épingle d'anes-

en'mg/m

pour 30 mn thésie base

N- (diéthylaniinoéthyl)

2,5

34

94

-2~allyloxy-3,5-di-

1

31,45

87

0,37

bromo-benzàmide

0,5

20,15

56

0,25

6,75

22,5

Procaïne

5

26,3

73

2,5

18,45

51

, 1,25

12,05

33

0,625

0,7

2

On peut déduire de ces résultats l'index d'activité anesthêsique locale d'infiltration de ce composé par rapport à la procaïi

Produits

Index d'activité anesthêsique

*

locale d'infiltration

Procaïne

1

Les résultats expérimentaux ont été confirmés en clinique où les produits de l'invention ont été administrés sous forme de comprimés, ampoules, pommades ou aérosols d'un de leurs sels pharmacologiquement acceptables.

z • ■

r

Claims (1)

12.

RESUME

1) Un membre du groupe constitué par des N-(tertiaire araino-alkyl)-2-alkylène (ou alkinyle) oxy-benzamides, de formule générale :

C0NH(CH2)n-

OA

S

■Ni

R,

■R,

dans laquelle :

10

A est : - soit un radical alkylène de faible poids moléculaire tel que vinyle, propényle, cyclo-heptényle..,

- soit un radical alkinyle de faible poids moléculaire tel que propargyle^ .

X, Y sont: - soit l'hydrogène, soit des halogènes identiques ou différents tels que Cl, Br, I, soit des radicaux amino, monoalkylamino ou dialkyl-amino de faible poids moléculaire.

15

^1* ^2 son^ : " ^es ra<iicaux alkyles identiques ou différents de faible poids moléculaire. Ils peuvent former avec l'azote un hétérocycle tel que morpholine, pipéridine, pipérazine, etc..;- n est : - un nombre-entier compris entre 1 et;20;ainsi que par leurs sels d'addition d'acide et leurs sels d'ammonium quaternaires pharmacologiquement acceptables.;13.;2) Un procédé de préparation des N-(tertiaire amino-alkyl). 2-alkylène (ou alkinyle) oxy-benzamides, de formule générale :;R,;CONH(CH ) -2 n;N';•R,;OA;Dans la formule^ ci-de s sus :;- A est : - soit un radical alkylène de faible poids moléculaire tel que vinyle, propényle, cycloheptényle...;- soit un radical alkinyle de faible poids moléculaire tel que propargyle....;- X, Y sont : - soit l'hydrogène, soit des halogènes identiques ou différents tels que Cl, Br, I, soit des radicaux amino, monoalkylamino ou dialkylamino de faible poids moléculaire.;sont : - des radicaux alkyle identiques ou différents de faible poids moléculaire. Ils peuvent former avec l'azote un hétérocycle tel que morpholine, pipéridine, pipérazine, e t c. «»;- n est î - un nombre entier compris entre 1 et 3»;Consistant fondamentalement à partir d'un chlorure de 2-alkylène (ou alkinyle) oxy-benzamide, et à le traiter par une aminoalkylamine., tertiaire. •;3) N-(diéthylaminoéthyl)-2-allyloxy-3,5-dibromobenzamide.;4) Un procédé de préparation suivant 2) de N-(diéthyl-aminoé thy1)-2-allyloxy-3,5-dibromobenzamide.;- R1# R2;14 !;5") N-(éthylpropylaminoéthyl)-2-allyloxy-3>5-dibromo-;benzamide.;6) Un procédé de préparation suivant 2) de N-(éthyl-propylaminoéthyl)-2-allyloxy-3j5-dibromobenzarnide.;7) N-(pipéridinoéthyl)-2-allyloxy-3>5-dichlorobenzamide.;8) Un procédé de préparation suivant 2) de N(pipéridino-éthyl)2-allyloxy-3,5-dichloro-benzamide.;9) N-(diéthylamino-éthyl)-2-propargyloxy-3,5~dibromoben-;zamide.;10) Un procédé de préparation suivant 2) de N-(diéthyl-amino-éthyl )-2-propargyloxy-3>"5-dibromobenzamide.;11) N-(dié thylaraino-é thy1)-2-propargyloxy-3 * 5-dichloro-

nenzamide.

12) Un procédé de préparation suivant 2) de N-(diéthyl-aminoéthyl)-2-propargyloxy-3,5-dichlorobenzamide.

13) Bromométhylate de N-(diéthylarainoéthy1)-2-propargyl-oxy-3#5-dibromobenzamide.

14) Un procédé de préparation suivant 2) de bromométhylate de N-(diéthylaminoéthyl)-2-propargyloxy-3,5-dibromobenzamide.

15) Bromométhylate de N-(diéthylaminoéthyl)-2-propargyl-oxy-3j5-dichlorobenzamide.

16) Un procédé de préparation suivant 2) de bromométhylate de N-ÉLiéthylaminoéthyl)-2-propargyloxy-3,5-dichlorobenzamide.

SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE

Le Mandataire :

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J. EPURAN !