MC733A1 - 2-alcoxy-4,5-azimidobenzamides et leur procédé de préparation - Google Patents
2-alcoxy-4,5-azimidobenzamides et leur procédé de préparationInfo
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Description
BREVET D'INVENTION
2-ALCOXY-4,5-AZIMID0 BENZAMIDES ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION Société Anonyme dite :
SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE
La présente invention a pour objet les nouveaux 2-alcoxy-4,5-azimido benzamidès,,leurs sels pharmacologiquement acceptables et le procédé de préparation de ces différentes classes de substances.
Les benzamides, objet de la présente invention^répondent à la
5
formule générale suivante :
CONH -(CII0) - A ^ n
OB
N
II
N
dans laquelle :
- A peut être - soit un radical mono ou dialkylamino de la y \
forme - N où R, et R9 identiques ou différents représentent l'hydrogène v i /
*2 .
ou des radicaux alkyle de 1 à 5 atomes de carbone. >
- 2 -
et R2 peuvent être liés ensemble pour former un cycle avec ou sans azote, oxygène ou soufre. Quand le cycle contient un atome d'azote , ce dernier peut être substitué par un groupement alkyle de 1 S 5 atomes de carbone. Les cycles ainsi formés sont par exençle : pyrrolidinyle, pipéridinyle, imidazolidinyle, 5 pipérazino, thiazolidinyle, N-méthyl-pyrrolidinyle, N-éthyl-pipéridinyle.
- soit un radical hétérocyclique de la forme
10
(cp2)-
J
m
N, 1
R
R représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone.
m est un nombre entier inférieur à 4.
- B peut être un radical alkyle ou alkényle de 1 à 5 atomes de carbone.
- n = 1 ou 2.
Les sels pharmacologiquement acceptables des bases décrites ci-dessus peuvent être :
- des sels d'addition avec un acide minéral, par exemple : acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide phosphorique ou organique
15 par exemple$acide citrique, acide tartrique, acide lactique, acide acétique.
- ou des sels d'ammonium quaternaires obtenus en faisant réagir les bases ci-dessus décrites avec un agent alcoylant aliphatique ou aromatique tel que le chlorure de méthyle, le bromure de méthyle, le sulfate diméthylique, le p-toluène sulfonate de méthyle ...
20 Les composés de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent, en particulier, être utilisés comme antiémétiques, spasmogéniques, analgésiques....
Il demeure bien entendu que lorsque les composés de l'invention possèdent dans leur formule chimique un ou plusieurs carhonesasymêtriques,les 25 formes dextrogyres et lévogyres font partie de l'invention.
16. .
Conformément à l'invention, le procédé de préparation de ces composés, consiste fondamentalement à traiter un 2-alcoxy-4,5-amino benzamide substitué, par un nitrite métallique en milieu acide. Les nitrites métalliques utilisés peuvent être par exemple des nitrites alcalins tels que le nitrite de sodium, le nitrite de potassium.... Les nitrites métalliques peuvent être remplacés par un autre agent de nitrosation tel que le nitrite d'amyle.
La préparation des composés suivants est donnée à titre d'exemple, et ce, sans limiter en rien l'invention.
EXEMPLE I N-(diéthylaminoëthyl)-2-méthoxy-4,5-azimidobenzamide Stade A_- 2-méthox£-4-acétamino-5-nitrobenzoate de_méth^le
Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on met 223 g (1 mol) de 2-méthoxy-4-acétaminobenzoate de méthyle, 350 ml d'acide acétique et 337 g d'anhydride acétique. On chauffe le mélange vers 40°C. pour obtenir une solution limpide. On refroidit à 15 - 20°C. et verse goutte à goutte par l'ampoule à brome 106 g (1 mol + 50 % excès) d'acide nitrique (d = 1,49). L'introduction terminée, on agite encore 1/2 heure à 40°C., refroidit et verse le mélange réactionnel dans' 5 litres d'eau.
On obtient 182 g (Rt : 68 %) de 2-méthoxy-4-acétamino-5-nitrobenzoate de méthyle (F. : 163 - 165°C.).
Stade B - N-Cdiéth^laminoéth^l^l^-mêthox^-^-amino-S-nitrobenzamide
Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on introduit 182 g (0,68 mol) de 2-méthoxy-4-acétamino-5-nitro-benzoate de méthyle et 600 ml de glycol, puis ajoute 236 g (0,68 mol x 3) de diéthylaminoéthylamine. La réaction est légèrement exothermique (X° = 31°C.). On obtient une suspension qu'on chauffe à 55°C. Au bout de 3/4 d'heure, tout est dissous et 1/2 heure après on observe la formation d'un précipité abondant.
Le mélange réactionnel est maintenu 95 heures à 55°C.
. Tout est alors soluble dans l'acide acétique dilué.
On ajoute alors en agitant 600 ml d'eau à 40 - 456C. Puis on refroidit, essore le produit obtenu, lave avec 1,3 litre d'eau et sèche" à 60°C. On obtient 152 g (Rt : 63,5 %) de N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy~4-amino-5-nitro-benzamide (F. : 206 — 208°C.).
Stade Ç_-_N-Çdiéth^laminoéth^l)-2-méthoxy-4,5-diarninobenzamide
Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 152 g (0,49 mol) de N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino~5-nitrobenzamide, 230 ml d'eau et 49 ml d'acide chlo'rhydrique concentré. On obtient'une masse épaisse à laquelle on ajoute 94 g d'étain. Puis on chauffe à 50°C. et introduit 390 ml d'acide chlorhydrique par portions. La réaction est fortement exothermique. La température atteint 80 à 100°C. On refroidit si c'est nécessaire.
; L'introduction terminée, on chauffe sur bain-marie jusqu'à
ce que tout l'étain soit dissous.
Dans m ballon de 3 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 915 ml de lessive de soude puis on ajoute peu à peu la solution précédente au dessous de 40°C. La base se sépare sous forme d'une huile brune. Après refroidissement, elle est décantée, la solution aqueuse est extraite au chlorure de méthylène. La solution organique obtenue est lavée une fois à l'eau et séchée sur carbonate de potassium. Le chlorure de méthylène est alors distillé en terminant sous vide jusqu'à poids constant. On obtient 137 g (Rt. : 100 %) de N~(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4,5-diaminobenzamide.
Stade D - N-(diéthylaminoéthyl)-2-mëthoxy-4,5-azimidobenzamide
Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on met : 116 g (0,284 mol) de dichlorhydrate de N-(diéthylaniinoéthyl)-2-méthoxy-4,5-diaminobenzamide, 568 ml d'eau et 28 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe vers 40 -45°C. pour dissoudre le mélange. On refroidit ensuite à 0°C. et verse goutte à goutte par l'ampoule à brome 20 g (0,284 mol) de nitrite de sodium. L'addition terminée, on continue l'agitation pendant lheure et laisse remonter la température à 2iO°C. La solution obtenue est traitée au noir, filtrée et évaporée à sec. Le résidu solide est repris par 400 ml d'éthanol bouillant. .On filtre à chaud le chlorure de sodium restant. Par refroidissement et concentration de la solution alcoolique, le chlorhydrate de N-(diéthyl aminoéthyl)-2-méthoxy-4,5-azimido benzamide cristallise, il est essoré, lavé à l'alcool. C'est un solide blanc. _£F. : 189 - 191°C.) (Rt : 77,5 %).
EXEMPLE II
M- ( 1-é thy I-2-py rr o 1 idy lmé thy 1 ) -2-mé thoxy-4,5-azimi doben_zami de
Le stade A est semblable à celui décrit à l'exemple I.
Stade B - N-(l-ëthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitro benzamide
Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on introduit 140 g (0,52 mol) de 2-méthoxy-4-acétamino-5-nitro-benzoate de méthyle , 500 ml de glycol et 201 g (0,52 mol x 3) de l-éthyl-2- i aminométhylpyrrolidine. On obtient une épaisse suspension jaune qu'on chauffe ! à 55°C. et maintient à 55°C. pendant 120 heures. On n'observe pas de transformation apparente du précipité initial mais en fin de réaction une prise d'essai est totalement soluble dans l'acide acétique dilué.
• On refroidit alors vers 40°C. et ajoute 500 ml d'eau en agitant. On finit de refroidir vers 20°C. essore le produit obtenu, lave avec un litre d'eau et sèche à 50°C. On obtient 134 g (Rt : 80 %) de N-(l-
|
éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide. (F. : 188 -190°C.)
Stade C - N-(l-éthy1-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4,5-diaminobenzamide
!
Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, d'un ;
t thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 120 g (0,372 mol) de N-(l-éthy1-2-pyrrolidylméthy1)-2-méthoxy-4-amino-5-ni trobenzamide, 170 ml d'eau et 37 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe à 50°C. Le chlorhydrate formé est totalement soluble. On ajoute alors 71 g d'étain puis 290 ml d'acide chlorhydrique concentré. La réaction est légèrement j exothermique. La température atteint 65°C. En fin d'addition, il se forme j un épais précipité. On chauffe alors au bain-marie jusqu'à ce que tout |
l'étain soit dissous.
Dans un ballon de 2 litres, muni d'un agitateur, et d'un thermomètre, on introduit 680 ml de lessive de soude puis on ajoute peu à peu la bouillie précédente sans dépasser 40°C. La base se sépare sous forme d'une huile brune et il précipite quelques sels d'étain. On ajoute 200 ml de chlorure de méthylène pour dissoudre la base, et filtre les sels
La solution organique est décantée et la solution aqueuse est extraite une fois avec 200 ml de chlorure de méthylène et une fois avec 100 ml.
La solution organique est lavée une fois avec 100 ml"
d'eau et séchée sur carbonate de potassium. Le chlorure de méthylène est alors distillé en terminant sous vide jusqu'à poids constant. On obtient 100 g (Rt : 93 %) de N-(l-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4,5-diamino benzamide.
Stade D - N-(1-éthyl-2-pyrrolidylmëthy1)-2-méthoxy-4,5-azimidobenzamide
Dans un ballon dé 2 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et-d'une ampoule à brome, on introduit 112 g (0,278 mol) de dichlorhydrate de N-(l-éthyl-2-pyrrolidylméthy1)-2-méthoxy-4,5-diamino benzamide, 580 ml d'eau et 28 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe l'ensemble à 40 - 45°C. pour tout dissoudre, puis on refroidit à 0°C. On ajoute alors goutte à goutte par l'ampoule à brome 19 g (0,278 mol de nitrite de sodium dissous dans 28 ml d'eau. On continue l'agitation 1 h à 0°C. et laisse remonter à 20°C. On évapore à sec et reprend le résidu solide par 400 ml d'alcool absolu, on filtre à chaud le chlorure de sodium formé. La solution alcoolique est concentrée, le chlorhydrate de N-(l-éthyl-2-pyxrolidylméthyl)-2-méthoxy-4,5-azimido benzamide formé cristallise, il est essoré, lavé à l'alcool puis à l'éther. On obtient 55 g (Rt : 85 %) de produit sous la forme de cristaux blancs (F. 197 - 200°C
EXEMPLE III
N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4,5-azimidobenzamide dextrogyre
Le stade A est semblable à celui décrit à l'exemple I.
Stade B - N-(l-ëthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitro ■ benzamide dextrogyre
Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on met 80 g (0,3 mol) de 2-méthoxy-4-acétamino-5-nitrobenzoate de méthyle, 285 ml de glycol et 84 g (2,2 x 0,3 mol) de l-éthyl-2-amino-méthylpyrrolidine dextrogyre.
1,ê ■ '
On obtient une suspension jaune qu'on chauffe à 55°C. et maintient à cette température pendant 216 heures.
On refroidit alors vers 40°C. et ajoute 500 ml d'eau en agitant. On finit de refroidir vers 20°C., essore le produit obtenu, lave avec 1 litre d'eau et sèche à 50°C. On obtient 45 g (Rt : 58 %) de N-(l-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide dextrogyre (F. : 185 - 187°C.)
Stade C - N-(l-éth£l-2-p;£rrolidylméthyl)-2-méthox2~4,5-diaminobenzamide dextrogyre.
éthyl-2-pyrrolidylméthyl)- 2 - méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide dextrogyre s'effectue en autoclave au sein, de l'alcool à 95° et en présence de nickel Raney comme catalyseur. La réaction dure une heure. La pression de l'hydrogène au début est de 64 kg à 45°C.
En fin de réaction, la température a atteint 83°C. On filtre à chaud le nickel et on prépare le dichlorhydrate à l'aide de 40 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après recristallisation dans l'alcool, on obtient 110 g de dichlorhydrate de N-(l-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4,5-diaminobenzamide.dextrogyre. (Rt : 70 % ) (F. : 215°C.).
Stade_D_r_Nz(lrgthzl-2-EZrrolidZl2éthZl)r23éthoxZr£s5=azimidobenzamide thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 43 g (0,107 mol) de dichlorhydrate de N-(l-ëthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4,5-azimido-benzamide dextrogyre, 215 ml d'eau et 11 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe l'ensemble à 55°C. pour tout dissoudre, puis on refroidit à 0°C. On ajoute alors goutte à goutte par l'ampoule à brome 7,5 g (0,107 mol) de nitrite de sodium dissous dans 10 ml d'eau. On continue l'agitation 1 heure à 0°C. puis on laisse le mélange revenir à température ambiante.
La réduction de 150 g (0,4 mol) de chlorhydrate de N-(l-
Dans un ballon de 1 litre muni d'un agitateur, d'un
- 8 -
La solution alcoolique est concentrée. Le chlorhydrate du benzamide formé cristallise, il est essoré, lavé à l'alcool puis à l'éther. On obtient 23 g (Rt : 63 %) de chlorhydrate de N-(l-éthyl~2-pyrrolidylméthyl)-2-mathoxy-4,5-azimidobenzamide dextrogyre ( F. : 170 -172°C.) - = + 5° (solution aqueuse à 5 %).
EXEMPLE IV
N-(l-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4,5-azimidobenzamide levogyre
En opérant de la même manière qu'à l'exemple III, mais
✓
en remplaçant 1'aminé dextrogyre par de l'amine levogyre., on obtient le 10 dichlorhydrate de N-(l-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4,5-azimido benzamide levogyre, dont les caractéristiques sont :
(F. : 170 - 172°C.)
= - 5° 4 (solution aqueuse à 5 %)
EXEMPLE V
15 N-(éthyl-propylaminoéthyl)-2-méthoxy-4,5-azimidobenzamide
Le stade A est le même qu'à l'exemple I.
Stade B - N-Céth^l-grog^laminoéth^l^-Z^méthox^-^-amino-S-nitrobenzamide
Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur et d'un j thermomètre, on met 188 g (0,7 mol) de 2-méthoxy-4-acétamino-5-nitro- j
1
20 benzoate de méthyle et 700 ml de glycol, puis ajoute 273 g ( 3 x 0,7 mol)
d'éthyl-propyléthylène diamine. J
f !
On chauffe la suspension obtenue à 55°C. et on maintient cette température pendant 72 heures.
i i
L'ester se dissout partiellement en début de réaction 25 puis le benzamide formé .commence à précipiter. A la fin de la réaction,
tout est soluble dans l'acide acétique dilué.
On ajoute alors 700 ml d'eau à 50°C. puis, après refroidissement , on essore, lave le produit obtenu et sèche à 50°C. On obtient 177 g (Rt : 78,5 %) de N-(éthyl-propylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide (F. : 195°C.).
Stade ^-^-(éth^l-grog^laminoéth^l)-2-méthox^lfiiS-diaminobenzamide thermomètre et d'une ampoule à brome, on met 165 g (0,5 mol) de N-(éthyl-propylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, 230 ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le chlorhydrate formé se dissout. On ajoute alors 94 g d'étain. On chauffe à 55°C. et ajoute 390 ml d'acide chlorhydrique concentré par petites portions. La réaction est. fortement exothermique. L'introduction terminée, on chauffe au bain-marie jusqu'à dissolution totale de l'étain.
thermomètre et d'une ampoule à brome,on met 915 ml de lessive de soude puis ajoute peu à peu la solution précédente sans dépasser 40°C. La base se sépare sous forme d'une pâte qui est redissoute dans 150 ml de chlorure de méthylène. La solution aqueuse est extraite au chlorure de méthylène. La solution organique obtenue est lavée à l'eau et séchée sur carbonate de potassium. Le chlorure de méthylène est alors distillé en terminant sous vide jusqu'à poids constant. On obtient 131 g (Rt : 90 %) de N-(éthyl-propylaminoéthyl)-2-méthoxy-4,5-diaminobenzamide.
Stade D - N-(éthyl-propylaminoéthyl)-2-méthoxy-4,5-azimidobenzamide
Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on met 106 g (0,258 mol) de dichlorhydrate de N-(éthyl-propylaminoéthyl)-2-méthoxy-4,5-diaminobenzamide, 516 ml d'eau et 26 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe pour dissoudre le mélange. On refroidit ensuite à 0°C. et verse goutte à goutte par l'ampoule à brome 18 g (0,258 mol) de nitrite de soude dissous dans 20 ml d'eau. L'addition terminée, on maintient le mélange sous agitation et à 0°C. pendant 1 heure puis, on laisse 1' ensemble revenir à température ambiante.
Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, d'un
Dans un ballon de 3 litres muni d'un agitateur, d'un
- 10 -
La solution est alors traitée au noir, filtrée, évaporée à sec. Le résidu solide est repris par 300 ml d'éthanol bouillant. On filtre à chaud le chlorure de sodium restant. Après refroidissement et concentration de la solution alcoolique, le chlorhydrate de N-(éthyl-propylaminoéthyl) 2-méthoxy-4,5-azimidobenzamide cristallise . Il est essoré , lavé à 1'
alcool. C'est un solide blanc. (F. : 155°C.)
EXEMPLE VI
Iodométhylate'de N-.(diéthylamlnoéthyl)-2-méthoxy-4,5-azimidobenzamide
Dans un ballon de 250 ml, on met 33 g (0,113 mol) de N-(diéthylaminoéthyl)-2~méthoxy-4,5-azimidobenzamide dissous dans 66 ml d'alcool méthylique, 19 g (0,113 mol + 20 %) de iodure de méthyle dissous dans 38 ml d'alcool méthylique. On mélange et on laisse le ballon bien bouché au repos 136 heures. Le produit cristallise. On essore, sèche, recristallise dans l'acétone et obtient finalement 1'iodométhylate de N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4,5-azimidobenzamide. (F. : 205°C.)
- 11 -
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études ' pharmacologiques et cliniques, en vue de déterminer d'une part, leur non toxicité et, d'autre part, leur activité antiéiaétique.
Les toxicités aiguës qui ont été étudiées chez la souris 5- ont montré que les composés objets de la présente invention ont une toxicité tout à fait compatible avec un emploi thérapeutique. On les a résumées à titre d'exemple dans le tableau suivant :
DL 50 en mg/kg à l'état de composé base
Composés
Per os intra intra-
sous--
veineux péritonéal cutané
N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4,5-azimidobenzamide
1500 (30%
mortalité)
143-146
387-400
600 -576
N-(l~éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4,5-az imid ob enzamid e
1517
69
214-216
330-321
N-(l-éthyl-2~pyrrolidylméthyl)-2-mé thoxy-4,5-az imid obenzamide dextrogyre
)
■
84 - 85
248
339
N-(l-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-nié thoxy- 4,5 -a z imid obenzamid e levogyre
83 - 84
207
243
L'action antiéiaétique de ces composés sur les centres du ' vomissement a été étudie chez le chien à l'aide de 1'apomorphine suivant 10 la technique de CHEN et EîJSOR, reprisé par DUCROX et P. DECOURT. On a opéré sur des lots-de 4 chiens. ,
j
L'apomorphine a été administrée par voie sous-cutanée à la dose de 0,10 mg/kg. Lés composés à étudier sont administrés 30 minutes auparavant également par voie sous-cutanée. Les vomissements ont été j
15 dénombrés dans les 30 minutes suivant l'injection de l'apomorphine. ;
f
î
<- î
1
' Les chiffres suivants ont été extraits des résultats :
H- £•expérimentaux pour plusieurs des composés de la présente invention :
- 12 -
Composés
Taux de protection à la dose de 250 yg/kg (base)
N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4,5-azimidobenzaraide
100 %
N-(1-é thy1-2-pyrrolidylméthy1)-2-mé thoxy-4,5-azimidobenzamide
100 %
N-(l-éthyl-2~pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4,5-azimidobenzamide dextrogyre
100 %
N-(l-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4,5-azimidobenzamide levogyre
100 %
Les composés de la présente invention possèdent 1' intéressante propriété pharmacologique de ne pas être cataleptiques.
Ainsi pour deux composés de l'invention, l'activité cataleptique du produit a donné les résultats suivants : (résultats mesurés au maximum de 5 l'effet, soit après 300 à 360 un.)
Composés voie
Dose efficace 50 en mg/kg
N-(d iéthylaminoêthy1)-2-méthoxy-4,5-azimidobenzamide
N-(l-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4,5-azimidobenzamide sous-cutanée sous-cutanée effet de 20 % à 200 mg/kg
84,8
Les résultats expérimentaux ont été confirmés en clinique où les produits ont été administrés sous la forme de comprimés ou d'ampoules d'un sel pharmacologiquement acceptable.
Les traitements n'ont donné lieu dans les conditions cliniques correspondant à la pharmacodynamie, à aucune manifestation d' intolérance médicamenteuse. Les vomissements ont cessé rapidement et n'ont pas réapparu après l'arrêt du traitement. Ainsi, chez un homme de 70 ans atteint d'une grave recto-colite avec vomissements répétés lors de 1' alimentation, on a administré 2 ampoules par jour à 10 mg de chlorhydrate de N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy~4,5-azimidobenzamide. La tolérance a été excellente et on a noté en deux jours une diminution très nette des vomissements permettant la réalimentation du malade. Les vomissements ont complètement cessé au bout de 4 jours de traitement.
Chez une femme de 55 ans atteinte d'un cancer mammaire et traitée aux moutardes à l'azote, les vomissements dûs au traitement ont cessé en deux j.ours après l'administration de 3 ampoules par jour à 10 mg de chlorhydrate de N-(l-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-mëthoxy-4,5-azimidobenzamide.
Les composés antiémétiques selon la présente invention peuvent être administrés sous la forme d'un sel pharmacologiquement acceptable à l'état de comprimés dragéifiés, ampoules injectables ou pour aérosols, suppositoires, saccharure granulé, sirop avec édùlcorant.
Claims (1)
- - 14 -R' E S U M E101) - un membre du groupe constitué par des 2-alcoxy-4,5-azîmidobenzamides i de formule générale :CONH (CIL,) - A ^ n"OB_NHdans laquelle :- A peut être . - soit unradical mono ou dialkylamino de la forme :Z*1 ,;-N où R, et R„ identiques ou différents représentent 1 hydrogéné;v 1;2;ou des radicaux alkyle de 1 à 5 atomes de carbone.;R^ et R2 peuvent être liés ensemble pour former un cycle avec ou sans azote,, oxygène ou soufre. Quand le cycle contient un atome d'azote, ce dernier peut être substitué par un groupement alkyle de 1 à 5 atomes de carbone. Les cycles ainsi formés sont par exemple : pyrrolidinyle, pipéridinyle, imidazolidinyle, pipêrazino, thiazolidinyle, N-méthyl-pyrrolidinyle, N-éthyl-pipéridinyle.;- soit unradical hétérocyclique de la forme :;(CH,) 2'm;S N /;15 R représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone.;m est un nombre entier inférieur à 4;- B peut être un radical alkyle ou alkényle de 1 à 5 atomes de carbone.;n = 1 ou 2;n-e •;Il demeure bien entendu que lorsque les composés de l'invention possèdent dans leur formule chimique un ou plusieurs carbone asymétriques, les formes dextrogyres et lêvogyres font partie de l'invention.;2) - Les sels d'addition avec un acide minéral ou organique et les sels d'ammonium quaternaires pharmacologiquement acceptables des benzamides décrits dans le claim 1.;3) - N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4,5-azimidobenzamide .;• 4) - N-(l-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2~méthoxy-4,5-azimidobenzamide.;5) - N-(l-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-inéthoxy-4,5-azimidobenzamide dextrogyre,;6) - N-(l-éthyl~2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4,5-azimidobenzamide levogyre *7) - N-(l-éthyl-propylaiainoéthyl)-2-méthoxy-4,5-azimidobenzamide ,8) - Iodométhylate de N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4,5-azimidobenzamide •.9) — Un procédé de préparation des 2-alcoxy-4,5-azimidobenzamides décrits dans le claim 1, qui consiste fondamentalement à traiter un 2-alcoxy-4,5-aminobenzamide substitué par un nitrite métallique en milieu acide.10) — Un procédé de préparation des sels d'addition avec un acide minéral ou organique et des sels d'ammonium quaternaires des composés décrits dans le claim 1.11) - Un procédé de préparation suivant 9) de H-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4,5-az imidobenzamide.- 16 -12) - Un procédé de préparation suivant 9) de N-(l-éthyl-2-pyrrolidyl-méthy1)-2-méthoxy-4,5-az imidob enz ami de „13) - Un procédé de préparation suivant 9) de N-(l-éthyl-2-pyrrolidyl-mé thy1)2-mé thoxy-4,5-az imidob enzamide dextrogyre,14) - Un procédé de préparation suivant S) de N-(l-éthyl-2-pyrrolidyl-méthyl)-2-méthoxy-4,5-azimidobenzamide levogyre .15) - Un procédé de préparation suivant 9) de N-(l-éthyl-2-propyl~ aminoéthyl)-2-mé'thoxy-4,5-azimidobenzamide,16) - Un procédé de préparation suivant 9) de iodométhylate de N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4,5-azimidobenzamide.^ -SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSERIEEIfiS DE L'ILE-^E-ERANŒLe Mandataire :lJean EPURiN <
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