MC806A1 - Procédé de préparation de benzamides hétérocycliques nouveaux - Google Patents
Procédé de préparation de benzamides hétérocycliques nouveauxInfo
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Description
9 1-
ORIGINAL
PROCEDE DE PREPARATION DE
BENZAMIDES HETEROCYCLIQUES NOUVEAUX
SOCIETE ANONYME DITE :
SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE
La présente invention concerne de nouveaux benzamides hétérocycliques répondant à la formule suivante :
Y
X
dans laquelle :
%sr
2
- A et R sont des radicaux allyle et alkyle inférieur
- X est un radical alkyle inférieur ou hydroxy
- Y est un halogène tel que Cl, Br, F.
- n est un nombre entier inférieur à 4 5 - m est un nombre entier inférieur à 4
L'invention comprend également
- les sels d'addition des bases ci-dessus décrites avec un acide minéral, par exemple : acide chlorhydrique, acide bromhy-drique, acide phosphorique ou organique, par exemple : acide citri-10 que, acide tartrique, acide lactique, acide acétique.
- ou les sels d'ammonium quaternaires obtenus en faisant réagir les bases ci-dessus décrites avec un agent alcoylant alipha-tique ou aromatique tel que le chlorure de méthyle, le bromure de méthyle, le sulfate diméthylique, le p-toluène-sulfonate de méthy-
15 le ainsi que les procédés de préparation des composés ci-dessus décrits.
Il demeure bien entendu que lorsque les composés de l'invention possèdent dans leur formule chimique un ou plusieurs carbones asymétriques, les formes dextrogyres et lévogyres font 20 partie de l'invention.
Les composés de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques telles que par exemple : antiémétiques, spasmogéniques, analgésiques.
La préparation des composés de la présente invention 25 consiste fondamentalement à partir d'un acide 2-alcoxy-benzoïque substitué que l'on amidifie par action d'une aminé hétérocyclique convenable en passant par l'intermédiaire, soit de l'ester, soit du chlorure d'ac ide.
La préparation des composés suivants est donnée à titre 30 d'exemple et ce, sans limiter en rien l'invention :
EXEMPLE I - N-(1 -éthyl-2-pyrrolidylrnéthyl)-2-méthoxy-4-rnéthyl-5-chlorobenzamide.
Stade A 2-hydroxy~4-méthyl-5-chloroacétophénone
Dans un ballon de 1 litre, on met 194 g (1 mole) de 35 2-chloro-5-acétoxy-toluène et 150 g de chlorure d'aluminium anhy dre. Il se produit un vif échauffement et la formation d'une masse pâteuse. On porte le mélange 1 h 30 à 120°C. On refroidit, ajoute par petites portions 1 litre 500 d'eau chaude. On acidifie à l'acide chlorhydrique, il se forme une huile jaune qui est décantée
40 et extraite au chlorure de méthylène. On lave la solution organique
/
à 1 acide chlorhydrique, dilue et sèche sur chlorure de calcium. On chasse sous vide le chlorure de méthylène et distille le résidu. On obtient 173 g (Rt. 72 $) de 2-hydroxy-4-méthyl-5-chloroacéto-phénone.
3
Stade B 2-méthoxy-4-méthyl-5-chloroacétophénone Dans un ballon de 2 litres, muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on met 153 g (0,82 mole) de 2-hydroxy-4-méthyl-5-chloroacétophc'none et 600 ml d'acétone. On 5 chauffe à 40°C et ajoute 103 g (0,82 mole) de sulfate di-méthylique et 115 g de carbonate de potassium. On porte le mélange à reflux pendant 2 heures et chasse l'acétone. On dilue avec 1 litre 500 d'eau. Le 2-méthoxy-4-méthyl-5-chloroacétophénone formé cristallise, il est essoré, lavé à l'eau. On obtient 107 g (Ht. 64 $>) de produit 10 (F : 80 - 81°C).
Stade G ac ide 2-méthoxy-4-méthyl-5-chlorobenzoïque Dans un ballon de 5 litres, on met 450 ml de soude à 30 % et 1800 ml d'eau. On refroidit à 0°C et fait passer dans le mélange 118 g de chlore. On ajoute alors le produit obtenu au stade B 15 par petites portions. On chauffe ensuite 1 heure à 60°C. Il y a dissolution du mélange et formation ensuite d'un précipité abondant du sel de sodium de l'acide benzo'ique formé. On le redissout à chaiid dans 3 litres 500 d'eau. On passe la solution au noir animal et précipite l'acide 2-méthoxy-4-methyl-5-chloro--benzolque 20 formé par addition d'acide chlorhydrique dilué. On essore le pré
cipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 62 g (Rt. 69 %] de produit (F : 133 - 13^°C).
Stade D Chlorure de 2-méthoxy-4-méth.7l-5-chlorobenzoyle Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant, on intro-25 duit 87 g de chlorure de thion3rle et 31 g environ d'acide 2-méthoxy-4-méthyl-5-chlorobenzoïque et chauffe au bain d'eau à 30°C. Il y a dissolution pratiquement immédiate, puis reprécipitation. On ajoute encore 31 g d'acide. On obtient un précipité rose très épais. On ajoute alors 41 g de chlorure de thionyle et chauffe à 50 - 55°C. 30 Au bout de d'heure à cette température, comme tout n'est pas dissous, on pousse le chauffage jusqu'à la dissolution (70 - 75°C). On chasse ensuite sous vide au bain d'eau le chlorure de thionyle en excès. On obtient 79 g (Rt. 99 %) de chlorure de 2-méthoxy-4-méthyl-5-chlorobenzoyle (F : 106 - 107°C).
35 Stade E N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-
méthyl~5-chlorobsnzamide Dans un ballon de 1 litre muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on met 46 g (0,36 mole) de 1 -éthyl-2~aminométhylpyrrolidirie et 45 ml de méthyléthylcétone. 40 En maintenant la température du mélange vers 5°C, on verse goutte à goutte 79 g (0,36 mole) de chlorure de 2-méthoxy-4-méthyl~5-c-hlorobenzoyle dissous dans 400 ml de méthyléthylc étone. L'introduction demande 1 heure environ. Il y a alors précipitation du
4
chlorhydrate de N-(1-éthyl-2-pyrrolidylmé-hyl)-2~méthoxy-4-méthyl-5-chlorobenzaraide qui est essoré, lavé sur filtre à la méthyléthyl-cétone et séché à l'air. On obtient 114 g (Rt. 91 %) de produit sous la forme de cristaux blancs (F : 162 - 163°C) 5 EXEMPLE II N-( 1 -éthy1-2-pyrrolidylméthy 1 ^ -2-rr.éthoxy-4~
hydroxy—5-chlorobenzanids Stade A 2-hydrp:çy-4-benzyloxy'oer.zoate de méthyle
Dans un ballon de 3 litres muni d'un agitateur étanche, d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre, on intro-10 duit 251 g (1*5 mole) de 2-4-dihydroxybenzoate de méthyle et 1100 ml d'acétone. On obtient une solution à laquelle on ajoute 20 g de chlorure de benzyle. On chauffe à 40°C et introduit lentement 220 g de carbonate de potassium. On observe un léger échauffement, la température s'élevant jusqu'à 52°0. On ajoute alors 21 g d'iodure 15 de sodium. On chauffe ensuite au reflux 13 h 30. La réaction terminée, on distille 800 ml d'acétone et reprend le résidu par 3 litres 5 d'eau. Les sels minéraux se dissolvent et le dérivé benzylé précipite. Il est essoré, lavé à l'eau et séché. On obtient 382 g (Rt. 99 %) de 2-hydroxy-4-benzyloxybenzoate de méthyle. (F : 103°C) 20 Stade B 2-méthoxy-4-benzylox'rbenzoate de méthyle
Dans un ballon de 3 litres muni d'un agitateur étanche, d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre, on dissout 299 g (1,2 mole) de 2-hydroxy-4-benzyloxybenzoate de méthyle dans 800 ml d'acétone à chaud puis on ajoute 190 g de sulfate de méthyle, 192 g 25 de carbonate de potassium et 17 g d'iodure de sodium. On chauffe au reflux jusqu'à ce que 0,2 ml de solution claire dilué dans 2 ml d'alcool ne donne qu'une très faible coloration avec une trace de chlorure ferrique ou plus aucune coloration. La réaction dure 4 heures.
30 On distille alors 600 ml d'acétone et reprend le résidu par 2 litres d'eau. Les sels minéraux se dissolvent et l'ester méthyle cristallise. Il est essoré, lavé à l'eau et séché. On obtient 283 g (Rt. 90 %) de 2-méthoxy-4-benzyloxybenzoate de méthyle. (F : 91°C)
35 Stade C 2-méthoxy-4-hydroxybenzoate de méthyle
Le produit obtenu au stade B est hydrogéné à l'autoclave au sein de l'alcool avec le nickel de Raney comme catalyseur. L'hydrogénation se fait à 50°C et dure 2 h 30. On refroidit, essore le nickel et chasse l'alcool sous vide. Le 2-méthôxy-4-hydroxy-40 benzoate de méthyle formé cristallise et sera utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade D 2-méthox3.r-4-hydroxy-5-chlorobenzoate de méthyle Dans un ballon d'un litre muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on introduit 55 g (0,3 mole) de 2-méthoxy-4-hydroxybenzoate
Itf
5
de méthyle et 300 ml d'acide acétique. On chauffe vers 60 - 70°C pour tout dissoudre et refroidit à 35°C : l'ester recristallise. On ajoute alors 40 g de chlorosuccinimide par portions, puis on chauffe à 50 - 55°C. Tout se dissout puis l'ester chloré cristal-5 lise. Le mélange est maintenu 20 heures environ à 50 - 55°C. H ne reste alors en solution que des traces de chlorosuccinimide. On refroidit, ajoute J litres d'eau, essore, lave à l'eau, et sèche. On obtient 59 g (Rt. 90 %) de 2-méthoxy-4-hydroxy-5-chlorobenzoate de méthyle.
10 Stade E N-(1-éthyl-2-pyrrolldylméthyl)-2-méthoxy-4-
hydroxy-5-chlorobenzam ide Dans un ballon de 500 ml surmonté d'une colonne de Vigreux de 40 cm, on introduit 57 g (0,25 mole) de 2-méthoxy-4-hydroxy-5-chlorobenzoate de méthyle, 200 ml de xylène et 67 g (0,26 mole x 2) 15 de 1-éthyl-2-aminométhylpyrrolidine. Tout se dissout puis on observe une légère recristallisation. On chauffe et distille lentement à 64°C, l'alcool méthylique formé, sous forme d'azéotrope, avec le xylène. En 1 heure on distille 12 ml de mélange azéotropique puis en 1 heure encore, un peu de xylène à 1j50°C. Au total, on a 47 ml 20 de distillât qui contiennent 9 ml d'alcool. Le xylène et 1'aminé en excès sont ensuite distillés sous vide. On obtient 129 S d'un liquide brun. Le produit obtenu est redissous dans 150 ml d'eau chaude et acidifié par 65 ml HC1 concentré. Par refroidissement, le chlorhydrate cristallise. Il est essoré vers 10°C et lavé avec 25 30 ml d'eau glacée. On obtient 80 g (Rt. 98 $) de chlorhydrate de
N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-hydroxy-5-chlorobenzamide (F : 207 - 208°C)
EXEMPLE III N-( 1 -éthyl-2-pyrrolidylrnéthyl ) -2-méthoxy-4-hydroxy-5-chlorobenzaniide dextrogyre 30 Les stades A à D sont semblables à ceux décrits à l'exemple
Stade E
Dans un ballon de 500 ml muni d'une colonne de Vigreux de 40 cm, on introduit 40 g (0,184 mole) de 2-méthoxy-4-hydroxy-5-chlorobenzoate de méthyle, 160 ml de xylène et 35,5 g de 1-éthyl-35 2-aminométhylpyrrolidine dextrogyre et on chauffe doucement. Tout se dissout dès le début du chauffage. On distille alors l'alcool méthylique formé sous forme d'azéotrope méthanol - xylène à 61 -63°C. En fin de réaction, on distille un peu de xylène. En 90 minutes, on a distillé 40 ml contenant 7 ml d'alcool méthylique. Le 40 xylène et 1'aminé en excès sont alors distillés sous vide. Le résidu est solide. Il est repris par 300 ml d'eau, essoré, lavé jusqu'à neutralité à la phénol phtaléine et séché à 60°C. On obtient 58 g (Rt. 100 %) de N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-4-hydroxy-5-
6
chlorobenzaralde à l'état de base qu'on transforme en chlorhydrate. A cet effet, on dissout la base dans 200 ml d'alcool absolu et verse une solution alcoolique de 14,5 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 40 ml d'alcool. Le chlorhydrate cristallise, il est essoré, lavé à l'alcool et séché à l'air. C'est un solide blanc. (F : 228°C) ; a] D =■ + 8° (5 % eau)
EXEMPLE IV N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-
hydroxy-5-chlorobenzamide lévogyre Les stades A et D sont semblables à ceux décrits à l'exemple II.
Stade E
Dans un ballon de 500 ml muni d'une colonne de Vigreux de 40 cm, on introduit 32 g (0,15 mole) de 2-méthoxy-4-hydroxy-5-chlorobenzoate de méthyle, 120 ml de xylène et 23 g de 1-éthyl-2~ aminométhylpyrrolidine lévogyre et on chauffe doucement. On obtient une solution. On distille alors l'alcool méthylique formé sous forme d'azéotrope méthanol - xylène à 60 - 62°C en 1 heure environ. En fin de réaction, on distille encore 10 ml de xylène à 135°C.
Dans le distillât, on récupère 5 ml d'alcool pour 6 ml en théorie.
Le xylène et l'aminé en excès sont alors distillés sous vide. Le résidu solide est repris par 600 ml d'eau, essoré, lavé jusqu'à neutralité à la phénol phtaléine et séché à 45°C. Ce produit est dissous dans 130 ml d'alcool absolu et on verse 4,9 g d'acide chlorhydrique sec dissous dans 30 ml d'alcool + 4 ml d'eau. Le chlorhydrate de N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)~2-méthoxy-4-hydroxy-5-chlorobenzamide lévogyre formé cristallise. Il est essoré, lavé à l'alcool. C'est un solide blanc pesant 44 g (Rt. 89 %) (F : 217 - 220°C) ; a D = - 8° (5 ^ eau)
EXEMPLE V Bromométhylate de N — (1-éthyl-2-pyrrolidyl-
méthy1)-2-méthoxy-4-hydroxy-5-chlorobenz amide 55 g (0,175 mole) de N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-hydroxy-5-chlorobenzamide sont dissous à chaud dans 165 ml d'alcool absolu, puis la solution obtenue est refroidie. On ajoute 18 g de bromure de méthyle et laisse réagir 84 heures. On trouve alors dans la solution 0,158 mole de Br~. On observe quelques cristaux gélatineux en suspension. La totalité de l'alcool est alors distillée. Le résidu obtenu commence à cristalliser au bout de trois jours. Il est alors repris par 50 ml d'alcool absolu, essoré, lavé et séché à l'âir. On obtient un solide blanc, (F : 185 - Icô0^-constitué par le bromométhylate de N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-hydroxy-5-chlorobenzamide.
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études phar-macologiques et cliniques, en vue de déterminer d'une part leur
7
non toxicité et d'autre part, leur activité antiémétique.
Les toxicités aiguës qui ont été étudiées chez la souris ont montré que les composés, objet de la présente invention ont une toxicité tout à fait compatible avec un emploi thérapeutique. On les a résumés à titre d'exemple dans le tableau suivant :
COMPOSES
DLç-q en mg/kg composé à l'état de base
Per os intrave in eux intrapé-ritonéal sous-cutané
N (1-éthyl~2-pyrrolidyl-méthyl)-2-méthoxy-4-méthyl-5-chlorobenzamide
302-322
29,5-28,6
102-107
201-204
N (1-éthyl-2-pyrrolidyl-méthyl)-2-méthoxy-4-hydroxy-5-chlorobenzamide racémique
886-931
143-139
2019-280
448-470
N (1-éthyl-2-pyrrolidyl-m é thy 1)-2-méth oxy-4-hydr oxy -5-chlorobenzamide dextrogyre
113-122
i
N (1-éthyl-2-pyrrolidyl-méthyl)-2-méthoxy-4-hydroxy-5-chlorobenzamide lévogyre
140-144
Bromométhylate de N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-hydroxy-5-chlorobenzamide
60-61,5
L'action antiéraétique de ces composés sur les centres du vomissement a été étudié chez le chien à l'aide de 1'apomorphine suivant la technique de CHEN et ENSOR, reprise par DUCROT et P. DEGOURT. On a opéré sur des lots de 4 chiens.
L'apomorphine a été administrée par voie sous-cutanée à la dose de 0,10 mg/kg. Les composés à étudier sont administrés 30 minutes auparavant également par voie sous-cutanée. Les vomissements ont été dénombrés dans les 30 minutes suivant l'injection de l'apomorphine .
Les chiffres suivants ont été extraits des résultats expérimentaux pour plusieurs des composés de la présente invention :
8
COMPOSES
Taux de protection à la dose de 250n-g/Kg (base)
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-méthyl-5-chlorobenzamide
100 %
N ( 1 -éthyl-2-pyrrolidylrnéthyl ) -2-méthoxy-4-hydroxy-5-chlorobenzamide racémique
100 %
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-hydroxy-5-chlorobenzamide dextrogyre
—i o o
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-hydroxy-5-chlorobenz amide 1évogyre
100 %
Les résultats expérimentaux ont été confirmés en clinique où les produits ont été administrés sous la forme de comprimés ou d'ampoules d'un sel pharmacologiquement acceptable.
Les traitements n'ont donné lieu dans les conditions cliniques correspondant à la pharmacodynamie, à aucune manifestation d'intolérance médicamenteuse. Les vomissements ont cessé rapidement et n'ont pas réapparu après l'arrêt du traitement.
Les composés antiémétiques selon la présente invention peuvent être administrés sous la forme d'un sel pharmacologiquement acceptable à l'état de comprimés dragéifiés, ampoules injectables pu pour aérosols, suppositoires, saccharure granulé, sirop édulco-rant.
Claims (14)
1.- Un membre du groupe constitué par des benzamides hétérocycliques répondant à la formule suivante :
X
dans laquelle :
- A et R sont des radicaux allyle ou alkyle inférieur
- X est un radical alkyle inférieur ou hydroxy
- Y est un halogène tel que Cl, Br, F.
- n est un nombre entier inférieur à 4
- m est un nombre entier inférieur à Plains i que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique et leurs sels d'ammonium quaternaires.
Lorsque les composés de l'invention possèdent dans leur formule chimique un ou plusieurs carbones asymétriques, les formes dextrogyres et lévogyres font partie de l'invention.
2.- - N — (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-méthyl-5-chlorobenzamide.
3>.- - N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-hydroxy-5-, chlorobenzamide racémique.
4.- - N — (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-hydroxy-5-
chlorobenzamide dextrogyre.
5.- - N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-hydroxy-5-
chlorobenzamide lévogyre.
6.- - Bromométhylate de N — (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-
méthoxy-4-hydroxy-5-chlorobenzamide.
7.- Un procédé de préparation des composés suivant 1 . - à 6.-à partir d'un acide 2-alcoxy-benzoIque substitué que l'on amidifie par action d'une aminé hétérocyclique convenable en passant par
1 "-intermédiaire, soit de l'ester, soit du chlorure d'acide.
V
10
8.- Un procédé de préparation suivant J.- du :
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-méthyl-5-chlorobenzamide.
9.- Un procédé de préparation suivant 7.- du :
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-hydroxy-5-chlorobenzarnide racémique.
10.- Un procédé de préparation suivant 7.- du :
N (1-éthyl-2-pyrrolidylmétnyl)-2-méthoxy-4-hydroxy-5-chlorobenzamide dextrogyre.
11.- Un procédé de préparation suivant 7-- du :
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-méthoxy-4-hydroxy-5-chlorobenzamide lévogyre.
12.- Un procédé de préparation des sels d'ammonium quaternaires en faisant réagir les composés suivant 1.- avec un agent alcoylant aliphatique ou aromatique tel que le chlorure de méthyle, le bromure de méthyle, le sulfate diméthylique, le p-toluène sulfonate de méthyle.
13.- Un procédé de préparation suivant 12.- du :
Bromométhylate de N (1-éthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-méthoxy-4-hydroxy-5-chlorobenzamide.
14.- Médicaments suivant 1.- sous la forme de comprimés, ampoules, suppositoires, saccharure granulé, sirop.
(jVi ^
SOCIETE D ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE
Le Mandataire
2^4 W-yniJ Kl h/u£g -
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1969 JUL 24 1/ 57
ABREGE DESCRIPTIF
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UAL
PROCEDE DE PREPARATION DE BENZAMIDES HETEROCYCLIQUES NOUVEAUX
Société Anonyme dite :
SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L*ILE-DE-FRANCE
Nouveaux benzamides hétérocycliques répondant à la formule générale suivante :
Y
X
et leur procédé de préparation
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|
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Family Applications (1)
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