MC792A1 - Nouveau procédé de préparation de 1-alkyl-2-aminomethylpyrrolidines et leurs intermédiaires - Google Patents

Description

ORIGINAL i'8 41.70.792

1 883 m n 9 ^

NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE 1-ALKYL-2-AMINOMETHYLPYRROLIDINES ET LEURS INTERMEDIAIRES

SOCIETE ANONYME DITE :

SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE

La présente invention a trait à un nouveau procédé pour préparer des 1 -alkyl-2-aminométhylpyrrolidinss et leurs intermédiaires.

Le procédé de cette invention consiste à faire réagir une 1-alkyl-2-pyrrolidinone (l) avec un sulfate de dialkyle inférieur ou avec un fluoroborate de trialkyle inférieur oxoniura non ramifié, un alcoolate de métal alcalin et le nitrornéthane, de manière à obtenir une 1 -alkyl-2-nitrométhylène-pyrrolidine (II), et à réduire ce dernier composé par action d'un métal et d'un acide, ou par action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique d'hydrogénation, de façon à obtenir une 1-alkyl-2-aminométhylpyrroIidlne correspondante (III).

Le procédé de la présente invention est illustré par la suite des réactions suivantes :

2

-]r R-,

-0

(i)

(1) (r2)2so4 bf^OCR^),,

(2) MOR4

( i) ou

(ii)

(iii)

{?) CH^NOg (iv)

SN'

I

R,

métal/acide ou :CHNOg ^ /hydrogénation catalytique^

ou catalyseur métallique

(II)

'N'

I

R,

-ch2nh2

(III)

ou R^ est un groupement alkyle,

R2 est un groupement alkyle inférieur,

est un groupement alkyle inférieur à chaîne droite, R^ est un groupement alkyle,

5 M est un.métal alcalin.

La 1-éthyl~2»aminométh.ylpyrrolidine (III) un des composés préférentiels de l'invention a déjà été préparée en chauffant le chlorhydrate de 1-éthyl~3-chloropipéridine avec l'ammoniac (U.S. Patent N° 3.031.^52). Cependant, suivant cette 10 methode connue, l'isolement du produit principal est difficile,

en raison de la présence de sous-produits. Aussi, cette méthode n'est-elle pas utilisable pour préparer des intermédiaires pour produits pharmaceutiques où il est nécessaire d'obtenir des matières premières de haute pureté.

15 La présente invention, au contraire, permet de préparer ces composés sans sous-produits, à l'état de haute pureté.

La 1-méthyl-2-pyrrolidinone qui est utilisée comme produit de départ dans le présent procédé peut être obtenue, par exemple, par la méthode décrite dans les Chemical Abstracts, 20 Vol. 54, page 650b (i960).

La 1-éthyl-2-pyrrolidinone peut être préparée par la méthode décrite dans lesChemical Abstracts, Vol. 53, page 5235f (1959) .'De même, les autres 1 -alkyl-2-pyrrolidinones peuvent être obtenues suivant la même méthode. 25 La 1-éthyl-2-pyrrolidinone peut être obtenue en hydrogé-

nant la 1-vinyl-2-pyrrolidinone en présence d'un catalyseur métallique d'hydrogénation.

iC

La 1-vinyl-2-pyrrolidinone peut être également obtenue suivant le procédé décrit dans les Chemical Abstracts, Vol. 56, page 14.304b (1962). Comme catalyseur d'hydrogénation de la 1-vinyl-2-pyrrolidinone, on peut utiliser des oxydes de métaux sur support de noir animal, des métaux collo'idaux ou des métaux sur support approprié. Les catalyseurs les plus fréquemment utilisés sont le noir de platine, le rhodium sur alumine, le palladium sur noir animal et le nickel de Raney. L'hydrogénation catalytique de la 1-vinyl-2-pyrrolidinone est menée habituellement au sein d'un solvant tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol, le butanol, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou d'autres solvants inertes. Ces solvants peuvent s'utiliser seuls ou en mélange. La pression utilisée pour l'hydrogénation peut varier de la -pression atmosphérique à de hautes pressions. Mais, en général, une pression variant de la pression atmosphérique à quelques atmosphères est suffisante pour l'hydrogénation. Il est préférable d'arrêter l'hydrogénation quand la quantité calculée d'hydrogène a été absorbée. Le produit réactionnel ainsi obtenu, la 1-éthyl-2-pyrrolidinone peut être isolee après filtration du solvant et évaporation de ce dernier. Le produit obtenu peut être purifié. Toutefois cette opération n'est pas nécessaire pour mener à bien la réaction suivante.

Le stade suivant du présent procédé consiste à faire réagir une 1-alkyl-2-pyrrolidinone (l) avec un sulfate de dialkyle inférieur ou un fluoroborate de trialkyle inférieur oxonium non ramifié, un alcoolate de métal alcalin et le nitrométhane, de façon à obtenir le composé (II)-.

Comme exemple de groupement alkyle dans les 1-alkyl-2-pyrrolidinone on peut citer les groupements méfhyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, etc. Les sulfates de dialkyle inférieur ayant la formule indiquée en (i) sont, par exemple, le sulfate diméthylique, diéthylique ou dipropylique.

La réaction de la 1-alkyl-2-pyrrolidinone avec le sulfate de dialkyle inférieur ne nécessite pas un solvant, mais elle peut être menée toutefois au sein d'un solvant tel que l'éther, le méthanol, l'éthanol, le benzène, etc. La réaction est menée dans une zone de température assez restreinte, allant de la température ambiante au chauffage du milieu réactionnel. Le produit ainsi obtenu a la structure chimique suivante :

k

10

(IV)

où R.j et Rg ont les mêmes significations qu'indiqué plu;

haut.

La réaction de la 1-alkyl-2-pyrrolidinone avec le fluoroborate de trialkyle inférieur oxoniuin non ramifié peut être menée avec ou sans solvant. Si on utilise un solvant, il est souhaitable de le choisir dans le groupement des éthers, du benzène ou de ses analogues. La température réactionnelle peut varier largement, et la réaction peut être menée à la température ambiante ou avec chauffage. Le produit obtenu a la structure chimique suivante :

15

20

25

©

—■0R3 BF4

(V)

R

1

où R^ et R-j ont les mêmes significations qu'indiqué ci-dessus.

Le fluoroborate de trialkyle inférieur oxonium non ramifié a la formule Indiquée en (ii) dans la suite de la réaction ci-dessus indiquée, où R-, est un groupement alkyle inférieur à chaîne droite tel que méthyle ou éthyle.

Le fluoroborate de trialkyle inférieur oxonium est habituellement préparé séparément, par exemple en a .-jeu tant goût-te à goutte du 1,2-époxy-3-ch'lorcpropane à une solution d'éthé-rate de trif.luorure de bore [3FVC(R,}0 où R, a la même uignifi-cation qu'indiqué ci-dessus] dans un éther à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé doucement à reflux, puis 1 ' éther est séparé par décantation dès r-. xc le fluoroborate de trialkyle inférieur oxonium non ramifié a commencé à se solidifier et précipiter. Ce dernier, après séparati; de l'éther, est lavé avec de 1'éther anhydre.

La réaction est représentée car le schéma suivant :

5

10

15

3 Cl-CH0CK~CH0

2V2

4 BF30(R3)2 + 2(R3)

©

3 bf4

©

oCR3)5

+

ClCHoCH-0

R^-0-CH«

l .? 2

b

2

où R^ a la même signification qu'indiqué plus haut.

En général, la présente réaction est menée au sein d'un solvant. On utilise de préférence l'éther anhydre, mais 1'éther peut être utilisé en combinaison avec d'autres solvants anhydres, tels que le benzène, le dioxarme ou le dichloroéthylène. Le produit ainsi obtenu (ïV ou V) est ensuite mis à réagir avec un alcoolate de métal alcalin obtenu par substitution par le sodium ou le potassium de l'atome d'hydrogène du groupement hydroxy d'un1" alcool tel-*que le'méthanol, l'éthanol, le propanol, l'iso-propanol ou le butanol. La réaction a lieu au sein d'un solvant. Le solvant le plus utilisé est un alcool, mais d'autres solvants inertes peuvent être utilisés. La température de réaction peut varier sur une large échelle. Elle est menée généralement avec refroidissement, à la température ambiante, ou avec chauffage. Le prôduit obtenu a la structure suivante :

25

0R2 ( ou OR-z )

(vi)

où R^ , R,

R-, et R^ ont la me me signification qu'indiqué plus haut.

Le produit ainsi obtenu (VI) peut être isolé et purifié. Il peut toutefois être utilisé pour la réaction suivante sans isolement et sans purification. La réaction de ce composé avec le nitrornéthane peut être faite avec ou sans solvant. Le solvant utilisé au stade précédent est couramment utilisé. La température de réaction peut varier sur une large échelle. Ainsi, la réaction peut être menée avec refroidissement, à la température ambiante ou avec chauffage.

Les 1 -alkyl-2-nitroKiethylènepyrrolidine5 (II) peuvent être isolées et purifiées, mais elles peuvent être également utilisées telles quelles, sans isolement et sans purification, pour la réaction suivante.

6

La réduction des ï-alkyl-2-nitroniéthylèr.epyrrolidines (II) est obtenue par action d'un acide sur un métal ou par l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique d'hydrogénation. Comme métaux, dans le cas de la réduction par 5 un moyen chimique, on utilise principalement le fer et le zinc avec l'acide chlorhydrique ou acétique. La réaction est menée dans un solvant, l'acide utilisé jouant le rôle de solvant, et l'opération est menée avec chauffage. Dans le cas de l'hydrogénation cafcalytique, on utilise comme catalyseur d'hydrogénation 10 des noirs d'oxydes métalliques, des métaux colloldaux, des mé

taux sur support approprié. Les catalyseurs les plus fréquemment employés sont : le noir de platine, le rhodium sur alumine, le palladium sur charbon et le nickel de Raney. L'hydrogénation catalytique est menée au sein d'un solvant tel que l'eau, le 15 méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol, le butanol, le tétrahydro-

furanne, le dioxanne ou d'autres solvants inertes. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en combinaison. La pression d'hydrogénation peut varier de la pression atmosphérique à de hautes pressions. On utilise en général des pressions allant de 20 la pression atmosphérique à quelques atmosphères

Il est; préférable d'arrêter la réaction quand la quantité d'hydrogène a été absorbée. Le produit réactionnel (II!) est isolé après filtration du catalyseur, suivie d'une évaporation du solvant.

25 Les 1-alkyl-2-arninométhylpyrrolidines (III) ainsi obtenues peuvent être transformées en sels, par addition d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydri-que, l'acide sulfurique ; ou d'un acide organique tel que l'acidî oxalique, l'acide tartrique, l'acide maléique et l'acide picri-30 que.

Les exemples suivants sont donnés, pour illustrer la présente invention, mais ce, sans limiter en rien cette dernière.

EXEMPLE 1

a ) Préparation de la-1-é t hy 1 - 2 - py r r o 1 i d i n or, e 35 A une solution de 13^~ S de 1-vinyl-2-pyrrolidinone dans 70 ml de méthanol, on ajoute 3 g de nickel de Raney. Le mélange ainsi obtenu est hydrogéné à la pression atmosphérique et à la température ambiante, jusqu'à absorption d'un équivalent moléculaire d'hydrogène, ce qui demande environ 2 heures. Le 40 produit est filtré pour le séparer du nickel de Raney et le mé

thanol est évauoré\ sous oression réduite. Le résidu est distillé.

On obt ient 12,6 g de 1-éthyl-2-pyrrolid inone, sous la forme d'une huile (Eb/15 mm : 84- ~ 88°C).

b) Préparation de la 1-éthyl-2-n11rométhy1ènepyrroiIdine Une solution de 1-1,3 g de 1 -éthy] -2-pyrrol id inone dans 12,6 g de sulfate diméthylique est chauffée sous agitation pendant 1 h 30 à 60 - 63°C. Au produit ainsi obtenu, on verse goutte à goutte sous agitation et refroidissement, une solution de méthylate de sodium obtenue en dissolvant 2,3 fî de sodium dans 70 ml de méthanol anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 30mn, puis au mélange ainsi obtenu, on ajoute 9,2 g de nitrométhane et, après agitation pendant 1 heure à température-ambiante, le mélange réactionnel est laissé au repos pendant toute la nuit. Le méthanol est chassé sous vide. Au résidu, on ajoute 150 ml d'eau et on extrait 3 fois avec un total de 150 ml de chloroforme. .La couche chloroformîquc est séenée et le résidu, après évaporation du chloroforme, est la-.x à l'éther. On obtient ainsi 11,3 £. de 1 -éthyl~2-nitrométhylènopyr-r,olidînc (7 : 126 -123"C).

c ) Pré parât ion de la _1 -éthyl -P-amlnori^-'hyl py r roi kl inc A une solution de 23*4 g de 1 -éthyl •~2-r.itrométh;-lc-ne-pyrrolidine dans 500 ml de méthanol, on ajoute environ. 5 S de-nickel de Raney et le mélange réactionnel est hydrogéné à la pression et à la température ambiantes, jusqu1 à absorption de

4 équivalents moléculaires d'hydrogène, ce qui demande environ

5 heures. Le nickel de Raney est séparé par filtration et le solvant est évaporé sous pression réduite. Par distillation du résidu, on obtient 15,7 g de 1 ~éthyl-2-a:nknonéthylpyrrolidine, sous la forme d'une huile (Eb/16 mm : 58 - 60"C).

Le chromatogràmme gaz-liquide de ce produit montre un simple pic et son spectre infrarouge est identique à celui d'un échantillon de produit préparé suivant la méthode décrite dans le brevet U.S. N° 3-031.452.

EXEMPLE 2

a) Préparation de la 1 -.éthyl ~ 2 -n i t romé thy1 cne pyr r-c 1 id :• ne A une solution de 45,5 g d1étherate de trifluorure de bore dans 150 ml d'éther anhydre on ajoute goutte à goutte, sous agitation et à la température ambiante, 22,2 g de 1,2-épc::y-3~ chloropropane ; puis le mélange réaction:.si est agité à la température' ambiante pendant 2 heures. L'éther est séparé par décantation et le résidu est lavé à 1'éther anhydre plusieurs fois. Au fluoroborate de triéthyloxonium ainsi obtenu, on ajoute goutte

8

à goutte 22,6 g de 1'-dthyl-2-pyrrol id inone en refroidissant le mélange par un bain de clace. Le mélange réactionnel est ensuite agité à la température ambiante pendant >Oim, puis laissé au repos pendant 2 heures, L'éther qui s'est formé au cours de la réaction est séparé par décantation, puis le résidu est versé goutte à goutte et en refroidissant dans une solution de 5 g de sodium dans 100 ml d'éthanol anhydre, La solution résultante est agitée pendant j50mn, à la môme température et après refroidissement à l'aide de glace, es: mélangés à 18 g de nitrométhane. On agite le mélange réactionnel J. heures à la température ambiante et on laisse reposer une nuit. L'éthanol est distillé sous pression réduite ; le résidu est repris par l'eau., puis entrait au chloroforme. -La couche chloroformique est séchée et distillée

sous'pression réduite. Le résida obtenu est lavé à 1'éthe: obtient 27,2 g de 1 -éthyl«2-nitreméthyle::epyrroliciine (F : 125 -127°C ) :

:ton x r;:::" 349 ^ f

E

: • ( >

mo

Analyse pour ^'2°o :

Calculée : Trouvée

53,31 3'',12

H £ 7,7" 7,05

K '$■ 17,9'i 17,98

b) Pré oara t ion de la 1 - ; •-;;1 - 2 ~ sa ' r, o;-',.. t h y 1 ;

A une solution de 23," g de 1 éià-yl~2-r:it;v;;':.éthyièï.e-pyrroiidine dans 500 ml de mathancl, en ajoute 5 g do nickel de Raney, Le mélange réactionnel est hydrogéné à la pression et à la température ambiantes pendant environ 5 heures, jusqu'à absorption de 4 équivalents mol éculairos o ' hyd rogrne. Le mélange réactionnel est filtré pour sépare" le nickel de Raney et le solvant distillé sous pression réduite. Par distillation du résidu, on obtient 15*7 g de 1 -éthyl -2-am.in -jméthyl py rrol id ine,

sous la forme d'une huile (Eb/16 mm : 58 - 60°C),

Le ohromatogramme gaz-liquide de ce produit montre un simple pic et le spectre infrarouge du produit est identique à celui obtenu avec un échantillon préparé suivant la méthode décrite dans, le brevet U.S. 1-1° 3.021.452.

EXEMPLE p a) Préparation de la 1 -méthyi--2~nltron. jehylenepyr^o ' Min-:

A une solution de 91 g d'éthérate de trifluorure de bore dans 300 ml d ' éther anhydre, on ajoute goutte à goutte et: sous

agitation 44,5 g de 1,2-ép.oxy-3 -chloropropane. L'opération est menée à la température ambiante. Après 2 heures d'agitation, l'éther est séparé par décantation et le résidu est lavé à 1'éther anhydre plusieurs fois. Au fluoroborate de triéthyloxo-nium, on ajoute goutte à goutte et en refroidissant par un bain de glace 39,6 g de 1-méthyi-2-pyrrolidinone. Le mélange réaction nel est agité à l'a température ambiante pendant JOrnn, puis laiss au repos pendant 2 heures. L'éther qui se forme durant le cours de la réaction est séparé par décantation et le résidu est ajouté goutte à goutte à une solution de 10g de sodium dans 200 rai d'éthanol anhydre et ce, sous refroidissement. La solution résul tante est agitée pendant 30 mn à la même température et on ajoute ensuite 36 g de nitrométhane. Le ni g 1 ange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 3 heures, puis laissé au repos pendant une nuit', L'éthanol est distille sous vide et le résidu est additionné, d ' eau puis extrait au chloroforme. La couche chloroformique est séchée et distillée sous vide. Le résidu est lavé à l'éther. On obtient ainsi ■Ml- g de 1 -méthyi-2-nitrométhy-1 ène py r r o 1 id in e ( F : . 15 4 0 C ).

b) Préparation de la 1 -îîiéthyl-2-aminoiriéthylpyrrolidine La 1-méthyi -2-nitrométliylpyrrolid ine traitée d'une manière similaire à.- celle décrite à l'exemple 2 b) donne la 1-méthyi-2-aminométhylpyrrolid ine, sous la forme d'une huile (Eb/18 mm : 5o°C).

10

Claims (2)

REVENDICATIONS

1.- Un procéda de préparation de 1-alkyl-2~aminométhyl-pyrrolidines, de formule

-Cl T mit 2 2

R.

OU.R-.J est un groupement alkyle,

qui consiste à faire réagir une 1-alkyl-2-pyrrolid inone de formule :

■N"

R.,

où R.j a la même définition que ci-donsug,

avec un sulfate de dialkyle inférieur de formule : : (-?)2S04

où Rg est un groupement alkyle inférieur ou un fluoroborate de trialkyle inférieur oxonium non ramifié, de forr.ul--:

3T^0(R3)5

où -est. un groupement alkyle inférieur à chaîne droit un alcoolate de métal alcalin et le nitrcmétr.'jne, et à réduire la 1 - al lQr 1 -2 -n i t rotrié thy 1 ène pyr roi id ino résultante, de formule :

où a la meme cU

. J.Ii J. iUi»

C I -'Cl 8 S S

11

2.- Un procédé de préparation d'une 1 -alkyl-2-aminoi;:-'thyl-■pyrrol id ine, de Formule :

-en nh

R,

où R^ est un groupement alkyle,

qui consiste à réduire une 1-alkyl~2~nitrométhylènepyrrolidine de formule :

R

1

où R.j a la môme définition que ci-de s ou s. 3.- Un procédé de préparation d'une 1 -éthyl -2-amino;;;éthyl -pyrrolidine-qui. consiste à réduire la 1-vinyl-2-pyrrolidinone en 1. -éthyl -2-pyrr o"l id inone et à faire réagir le composé résultant avec un sulfate de dialkyle inférieur de formule :

(Rp)o30„

d d -t où R0 est un groupement alkyle inférieur ou un fluoroborate de trialkyle inférieur oxonium non ramifié, de formule

Br jj_0(R-,

où R-. est un groupement alkyle inférieur a chaîne droit un alcoolate de métal alcalin et le nitrométhane, et à réduire la 1-éthyl-2-nitrométhylènepyrrolidine obtenue. h.- Un composé de formule :

R-

où R^ est un groupement alkyle.

SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRTFT J F,S DE L'ILE-DE-FRANCE Le Mandataire