MC896A1 - Procédé de préparation de 1-alkyl-2-aminomethylpyrrolidines - Google Patents

Description

BREVET D'INVENTION

Procédé de préparation de l-alkyl-2-aminométhylpyrrolidines

FR AT MANN S. A.

La. présente invention a trait à un nouveau procédé de préparation des l-alkyl~ 2-aminométhylpyrrolidines et leurs intermédiaires.

Ce procédé est caractérisé essentiellement en ce que l'on fait réagir en milieu solvant une 1-alkyl-2-pyrrolidone avec le phosgène à une température comprise entre - 5°C et + 10°C, que l'on ajoute au produit obtenu dont la température a été rabaissé entre 0°C et - 20 C un alcoolate alcalin, que l'on ajoute du nitrométhane au mélange ramené à température ambiante, et que l'on réduit le groupement nitrométhylene obtenu en groupement aminométhyl.

- 2 -

r <.

Ceci permet la fabrication d'un corps chimique, utilisé notamment comme intermédiaire de synthèse, en évitant d'utiliser des procédés connus longs et délicats partant de la pyrrolidine comme matière première.

Le procédé objet de la présente invention est illustré par la suite des réaction suivantes:

(1) + coci2

(2) + 2MeOR,

(3) + CH NO 3 2

(1)

(2)

(3)

VN'

I

R

LGHNO. f métal + acide ou

(II)

H /hydrogénation 2

cataly tique

SN'

1

R.

CH NH 2 2

(III)

où R et R sont des groupements alkyles.

X Là

Me un métal alcalin tel que sodium, potassium, etc.

(10)

$

Suivant le procédé de l'invention ont fait récigir une 1-alkyl- 2-pyrrolidone (I) avec le phosgène, un alcoolate alcalin et le nitrométhane de façon à obtenir le composé (II).

- 3 -

Comme exemple de groupement alkyle (R^) dans les 1-alkyl-2-pyr-rolidones on peut citer les groupements méthyle, éthyle, propyle, isolpropyle, butyle, ou iso etc.

La réaction de la l-alkyl-2-pyrrolidone avec le phosgène peut être menée au sein d'un solvant tel que le benzène, le toluène, le xylène, etc. La réaction est menée à basse température entre - 5°C et + 10 C par exemple. Le produit obtenu a la structure chimique suivante:

©

C I

où R^ a la même signification qu'indiqué plus haut. Il peut être isolé et purifié. Il peut toutefois être utilisé pour la réaction suivante avec l'alcoolate alcalin et le nitrométhane sans isolement et sans purification. Le solvant utilisé au stade précédent est couramment conservé. Le traitement à l'alcoolate alcalin doit être mené à basse température, des températures comprises entre 0°C et - 20 C sont préférables. La réaction du produit obtenu:

CH CIL

2 £■

CH.

.CH,

CH

,„C — C 1

r ©

R,

oùRj et R^ ont les mêmes significations qu'indiqué plus haut avec le nitrométhane, se fait à température ambiante.

Les l-alkyl^2-.nitrométhylènepyrrolidines (II) peuvent être isolées et purifiées, mais elles peuvent être également utilisées telles quelles, sans isolement et sans purification, pour la réaction suivante: la réduction des 1-alkyl-2-nitrométhylènepyrrolidines (II) est obtenue par action d'un acide sur un métal ou par l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique d'hydrogénation. Comme métaux, dans le cas de la réduction par un moyen chimique, on utilise principalement le fer et le zinc avec l'acide chlorhydrique ou acétique. La réaction est menée dans un solvant, l'acide utilisé jouant le rôle de solvant, et l'opération est menée avec chauffage. Dans le cas de l'hydrogénation cata-lytique, on utilise comme catalyseur d'hydrogénation des noirs d'oxydes métalliques, des métaux, des métaux colloi'daux, des métaux sur support approprié. Les catalyseurs les plus fréquemment employés sont: le noir de platine, le rhodium sur alumine, le palladium sur charbon et le nickel de Raiïey. L'hydrogénation catalytique est menée au sein d'un solvant tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol, ie tétrahydro-furane, le dioxane ou d'autres solvants inertes. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en combinaison. La pression d'hydrogénation peut varier de la pression atmosphérique à de hautes pressions. On utilise en général des pressions allant de la pression atmosphérique à quelques atmosphères. • Il est préférable d'arrêter la réaction quand la quantité d'hydrogène calculée a été absorbée. Le produit réactionnel (III) est isolé après filtration t ■'

du catalyseur, suivie d'une évaporation du solvant.

Les 1-alkyl-2-aminométhylpyrrolidines (III) ainsi obtenues peuvent être transformées en sels, par addition d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou d'un acide organique tel que l'acide oxalique, l'acide tartrique,

l'acide maléique et l'acide picrique.

L'exemple suivant est donné pour illustrer la présente invention,

mais ce, sans limiter en rien cette dernière.

a) Préparation de la 1-éthyl-2-nitrométhylènepyrrolidine Dans un ballon à deux tubulures muni d'un agitateur mécanique, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre on met 23 g de 1-éthylpyrroli-done dissouts dans 100 ml de toluène anhydre. On refroidit à 0°C et introduit en maintenant la température entre 0 et 5 C 90 ml d'une solution benzénique à 21% de phosgène. A chaque goutte versée, il précipite un produit blanc et on note un dégagement gazeux de gaz carbonique. La durée de l'introduction est de une heure environ. L'introduction du phosgène terminée on maintient l'agitation pendant 3 heures à 0°C, puis refroidit à - 15°G est introduit goutte à goutte en maintenant la température entre - 5 et - 15 C une solution de 170 ml d'éthanol absolu dans lesquels ont été dissouts 9, 5 g de sodium. La durée d'introduction est d'une heure environ, car la réaction est très exothermique. Après dix minutes d'introduction de l'éthylate de soflium le chlorure de sodium commence à précipiter. Après la fin de la réaction, on laisse le mélange sous agitation jusqu'à ce qu'il

atteigne la température ambiante. On introduit alors sans refroidir et en dix minutes 18 g. de nitrométhane. On laisse agiter pendant deux heures puis laisse reposer pendant 12 heures environ. On dilue alors le mélange avec un litre d'eau. La couche organique qui est décantée est séparée. La phase aqueuse est extraite à trois reprises avec de chaque fois 150 ml/chloroforme. On réunit les phases organiques, les sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore sous vide à sec. Le résidu, bien cristallisé est repris par 100 ml d'éther ordinaire. Le produit est essoré et séché à 40°C. On obtient 25 g de 1-éthyl-2-nitrométhylènepyrrolidine (F : 131°C - Rt : 78%).

Analyse

Calculé : C % 53, 84 H % 7, 69 N % 17, 95 Trouvé : C % 53, 60 H % 7, 39 N % 18, 04

b) Préparation de la 1-éthyl-2-aminométhylpyrrolidine Aune solution de 25 g de 1-éthyl-2-nitrométhylènepyrrolidine dans 500 ml de méthanol, on ajoute enviton 5g de nickel de Raney et le mélange réactionnel est hydrogéné à la pression et à la température ambiante jusqu'à absorption de 4 équivalents moléculaires d'hydrogène ce qui demande environ 5 heures. Le nickel de Raney est séparé par filtration et le solvant est évaporé sous pression réduite. Par distillation du ré-sidu, on obtient 17g de 1-éthyl-2-aminométhylpyrrolidine, sous la forme d'huile (EU/2Q mm : 60 - 61° C), avec rendement de 65 pour cent.

Les produits préparés selon le procédé de l'invention constituent un stade intermédiaire, permettant la fabrication de principes actifs utilisables, notamment dans l'industrie pharmaceutique et particulier ment en gastro entérologie, en neurologie et en toutes autres applications.

Claims (1)

1. RESUME

   L'invention a pour objet:

   A. - Un procédé de préparation d'une 1-alkyl-2-aminométhypyrro-lidine, caractérisé par les points suivants considérés isolément ou en combinaison:

   1) On fait réagir en-milieu solvant une 1-alkyl- 2-pyrrolidone avec o o le phosgène à une température comprise entre - 5 C et + 10 C, on ajoute au produit obtenu dont la température a été rabaissée entre 0°C et - 20°C un alcoolate alcalin, on ajoute du nitrométhane au mélange ramené à température ambiante, et on réduit le groupement nitrométhylène obtenu en groupement aminométhyl.

   2) "Ledit solvant est le benzène, le toluène, ou 1e xylène.

   3) On isole et purifie ledit produit obtenu avant d'ajouter l'alcoolate alcalin.

   4) On isole et purifie le 1-alkyl-2-nitrométhylènepyrrolidine avant ladite réduction par hydrogénation.

   5) Ladite réduction est effectuée par hydrogénation catalytique au sein d'un solvant inerte.

   6) Le catalyseur est le noir de platine, ou le rhodium sur alumine,

   alladium sur charbon, ou le nickel de Raney.

   7j Ledit solvant inerte est l'eau, ou le méthanol, l'éthanol, l'isopropa-nol, le butanol, le tétrahydrofurane, ou le dioxane.

   8) Ladite réduction s'effectue à chaud par l'hydrogène produit in situ par action d'un acide sur un métal.

   9) Le phosgène ajouté est en solution dans ledit solvant.

   B.- Une utilisation d'une 1-alkyl-2-aminométhylpyrrolidine obtenue par le procédé selon 1, caractérisée par le fait qu'on la transforme en sel par addition d'un acide minéral ou organique.

   phgr Procuration