MC1059A1 - Nouveau procede de preparation de la 2-aminomethyl pyrrolidine - Google Patents

Description

IBilSM.

BREVET D'INVENTION

Déposé par la Société Anonyme dites : SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES

DE L'ILE-DE-FRANCE

Ayant pour objet î NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE LA 2-AMINOMETHYL PYRROLIDINE

Priorité de la demande française : N° 74/07342, déposée le 4 mars. 1974

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de 2-aminométhyl pyrrolidine (V) et des intermédiaire de synthèse.

Le procédé de préparation de l'invention consiste en la réaction de la 2-pyrrolidone (I) avec un composé benzylé réactif, puis en la réaction de la N-benzyl 2-pyrrolidine (II) obtenu par un sulfate d'alkyle inférieur, un alcoolate alcalin, le nitrométhane, pour former la N-benzyl 2-nitrométhylène pyrrolidin (III), qui par réduction conduit à la N-benzyl 2-aminométhyl pyrrolidine (IV) puis à la 2-aminométhyl pyrrolidine (V).

2

10

Le procédé selon l'invention peut être illustré par le schéma suivant :

N/

H

(I)

-0 + X-CH

/ \

N.

CH.

(II)

o

~SD

(I) S04 (RI)2

(2) R20M

(3) CH NO £5 5 2

N

CH2 - NH2

CH,

N,

CH,

. CHNO,

/ \

(III)

/

N

H

H2 / catalyse ch2 - NH2

(IV) (V)

35 où X est un atome ou un groupement réactif tel qu'un atome d't logène ou un groupe tosyle,

R-j- est un groupe alkyle inférieur comprenant là) atomes de carbone,

R2 est un groupe alkyle,

30 M est un métal alcalin.

Comme composé benzylé réactif utilisé dans la première phase du procédé, on peut citer des halogénures de benzyle tels que chlorure, bromure, iodure, ou le p-toluène sulfonate de benzyle. L'action de ces composés sur la pyrrolidinone s'effectue 5 dans un solvant tel que benzène, toluène, xylène en milieu basique tel qu'un alcoolate alcalin.

Suivant le procédé de l'invention, on fait réagir sur la N-benzyl 2-pyrrolidone (il) un sulfate d'alkyle inférieur, un alcoolate alcalin, le nitrométhane pour obtenir le composé (III)..

10 Comme exemple de sulfate d'alkyle inférieur, on peut citer le sulfate diméthylique» diéthylique, dipropyliqu®, diisopropylique. L'alcoolate de métal alcalin est obtenu par aotion d'un alcool tel que méthanol, éthanol, propanol, isopropanol, butanol etc... sur un métal alcalin tel que sodium;' potassium..

15 Le produit obtenu de formule

20

Rl et. R2 ayant les significations préoitées, peut être isolé et .purifié. Il peut également être utilisé pour la réaction suivante 25 sans être isolé.

La réduction de la N-benzyl 2~nitro~méthylène pyrrolidine (III) conduit à la 2-aminométhyl pyrrolidine (v) par l'intermédiaire de la N-benzyl 2-aminométhyl pyrrolidine(IV) que l'on peut isoler et purifier.

50 Dans ce dernier cas, la réduction du composé (llï) en

(IV) peut être obtenue par réduction chimique au moyen de métaux tels que le fer, le zinc, en présence d'aoides tels que ohlorhy-drique ou acétique, ou par réduotion par de l'hydrogène en présence de catalyseurs tels que Nickel de Eaney, charbon palladié, noir 55 de platine etc... La pression d'hydrogénation utilisée varie de la pression atmosphérique à 150 atmosphères.

Il est également possible d'effectuer la réduction de la N-benzyl 2-nitrométhylène pyrrolidine .(.III) en 2-aminométhyl pyrrolidine (V) sans Isoler la N-benzyl 2-aminométhyl pyrrolidine 40 La réduction s'effectue en milieu acide par de l'hydro

gène en présence de catalyseurs, telle qu'elle est décrite ci-dessus.

La 2-aminométhyl pyrrolidine obtenue peut être transformée en sels par addition d'acide minéral telrque chlorhydrique, 5 bromhydrique, sulfurique, ou drun acide organique tel que acide oxalique, acide tartrique, acide maléique, etc...

Le procédé de la présente invention présente l'avantage de produire la 2-arainoraéthyl pyrrolidine à partir de la 2-pyrrolidone, produit de prix modique très courant, en un nombre d'étapes 10 réduit (j5, ou 4 si on isole l'intermédiaire (IV)) avec un très bon rendement et une très haute pureté.

La 2-aminométhyl pyrrolidine étant utilisée comme intermédiaire dans la synthèse de substances possédant d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, ie critère de pureté est ici essen-15 tiel.

Les exemples suivants illustrent sans la limiter la présente invention.

EXEMPLE"!

2-amlnométhyl pyrrolidine 20 a) N- benzyl 2-pyrrolidone

Dans un ballon de 6 litres contenant 2 100 ml d'éthanol, ont été introduits I38 g de sodium. A la fin de la réaction, le mélange a été refroidi à 15 - 20° C et 510 g de 2-pyrrolidone ont été introduits. Après évaporation de l'alcool sous pression réduite, 25 2 400 ml de xylène ont été ajoutés. Une partie du solvant a été distillé pour éliminer totalement l'alcool.

Le mélange étant à la température de reflux, 759 g de chlorure de benzyle ont été introduits. Après avoir maintenu la température de réaction huit heures à la température de reflux, le 30 mélange a été refroidi, filtré. Le solvant a été distillé sous vide et après purification par distillation, 862 g de N-benzyl 2-pyrrolidone ont été obtenus (rendement 82 $ ; Eb/23 mm Hg =» 148 -1500 C).

b) N-benzyl 2-nltrométhylène pyrroiidine -35 Dans un ballon de 6 litrês ont été introduits 875 g de

N-benzyl 2-pyrrolidone et 630 g de sulfate dlméthylique. Après chauffage de ce mélange une heure et demie à 650 C, puis refroidissement vers 15° C, la solution de 115 g de sodium dans 3 500 ml de méthanol a été introduite. Le mélange réactionnel a été laissé sous 40 agitation trente minutes à température ambiante, puis 460 g de

nitrométhane ont été ajoutés. L'agitation ayant été maintenue pendant une heure, la solution a été laissée au repos pendant environ douze heures, puis le solvant évaporé sous vide.

Après addition de 800 ml d'eau au résidu, cristallisa-5 tion, filtration des cristaux formés, lavage à l'eau et séchage en étuve à 50° C, 764 g de N-benzyl 2-nitrométhylène pyrrolidine ont été obtenus, (rendement 71 ^ ; PF = 99° C).

c) 2-aminométhyl pyrrolidine

Dans un autoclave de 1 litre ont été introduits 61 g de 10 N-benzyl 2-nitrométhylène pyrrolidine, 3500 ml d'éthanol, de l'éthanol chlorhydrlque en quantité suffisante pour que.le nombre de moles d'acide chlorhydrlque introduites soit double de celui de ni-trométhylène pyrrolidine, 150 g environ de nickel de Raney, et de, l'hydrogène jusqu'à l'obtention d'une pression de 50 kg. L'auto-, 15 clave est laissé éous agitation une heure, puis de l'hydrogène est de nouveau introduit jusqu'à une pression de 145 kg. Après un chauffage du mélange cinq heures à 100° C, refroidissement, filtration du nickel, le solvant a été évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 200 ml de chlorure de méthylè-20 ne , puis de la soude à 40 56 et de la potasse en pastilles ont été ajoutées.

Après décantation, la phase organique a été sèchée, filtrée ; le solvant a été évaporé.

Par distillation, 17 g de 2-aminométhyl pyrrolidine ont 25 été obtenus (Eb/32 mm Hg =» 86 - 89° C ; rendement 60,7 %) •

EXEMPLE 2 2-amlnométhyl pyrrolidine a) identique a l'exemple 1.

b) identique à l'exemple 1.

30 c) N-benzyl 2-amlnométhyl pyrrolidine

Dans un autoclave de 5 litres ont été introduits 218 g de N-benzyl 2-nitrométhylène pyrrolidine, 900 ml de méthanol, 120g de nickel de Raney et l'hydrogène jusqu'à obtenir une pression de 40 kg.L'autoclave est laissé sous agitation durant une heure et de-35 mie ; le mélange est ensuite refroidi ; . après filtration et lavage du nickel avec du méthanol, évaporation du solvant, distillation du résidu, 179 g de N-benzyl 2-amlnométhyl pyrrolidine ont été obtenus (rendement 94 ^ ; Eb/7 mm Hg =» 137 ~ 140° c).

d) 2-aminométhyl pyrrolidine

40 Dans un autoclave de 1 litre ont été introduits 190 g de

N-benzyl 2-aminométhyl pyrrolidine, une solution de 160 ml d'acide chlorhydrlque (d = 1,18) dans 140 ml d'eau et 75 g environ de nickel de Raney et l'hydrogène jusqu'à obtenir une pression de 1350 kg. L'autoclave a été mis sous agitation, puis chauffé à 100° C. L'hy-5 drogène a de nouveau été introduit jusqu'à obtenir 100 kg de pression et l'autoclave laissé sous agitation durant une heure.

lavé à l'eau. Le filtrat a été évaporé à sec sous pression réduite, puis le résidu a été dissous dans 500 ml d'éthanol et la solution 10 a été neutralisée par une solution de 128 g de potasse en pastille dans 600 ml d'alcool éthylique.

lation du solvant sous vide, le résidu a été dissous dans du benzène. La solution benzènique a été sèchée, filtrée, le solvant distillé sous pression réduite. Par distillation du résidu, 78 g de 2-aminométhyl pyrrolidine ont été obtenus (rendement 78 ; Eb. =« I67 - 170.° C ; pureté par chromâtographie en phase vapeur t

Après refroidissement du mélange, le nickel a été filtré,

Après, filtration du chlorure de.potassium formé, distil-

17,6 £).

Claims (1)

1. REVENDICATION

   NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION PB 2-AMINOMETHYL PYRROLIDINE de formule :

   I

   H

   ch2nh2

   10 de ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques,

   caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-pyrrolidone sur un composé benzylé réactif de formule X-CH dans laquelle X représente un atome ou m groupenent réactif tels qu'un atome d'halogène ou un groupe tosyle, et en ce que la N-benzyl 2-pyrrolidone:, . 15 formée est traitée par un sulfate d'alkyle inférieur, un alcoolate alcalin, le nitrométhane, et en ce que la N-benzyl 2-nitrométhy-lène pyrrolidine obtenue est réduite en 2-aminométhyl pyrrolidine, soit directement par réduction catalytique, soit par l'intermédiaire de la N-benzyl 2-aminométhyl pyrrolidine par réduction chimique 20 ou catalytique, que l'on peut ou non isoler et qui est ensuite réduite pour former lart2-arrvinométhyl pyrrolidine,.

   moH OuC, ni !?ociétêidéfendes Scieritifiqt o o

   çes\\jo\s ni y

   Scientifiques et Industrielles de l'Ile-de-France Le Mandataire

   J. EPUEOAN