MD3253401T2 - Tratarea acromegaliei cu octreotidă orală - Google Patents

Abstract

Metode pentru tratamentul acromegaliei la un subiect sunt descries în prezenta. Exemple de metode includ administrarea la subiect cel puţin o dată pe zi a cel puţin o doză octreotidă, în care octreotida din fiecare formă de dozare este 20 mg, şi în care administrarea are loc cu cel puţin o oră înaintea unei mese sau cel puţin 2 ore după o masă.

Description

APLICAŢII CONEXE

Această aplicaţie revendică prioritate sub 35 U.S.C. 119(e) faţă de cererea de brevet provizorie S.U.A. cu numărul de serie 62/111,369, înregistrată pe 3 Februarie, 2015 şi cererea de brevet provizorie S.U.A. cu numărul de serie 62/136,012, înregistrată pe 20 Martie, 2015.

DOMENIUL TEHNOLOGIC

Prezenta invenţie se referă la administrarea orală a medicamentului octreotidă pentru tratarea bolilor.

CONTEXT

Acromegalia, cauzată de obicei de un adenom hipofizar secretor de hormon de creştere, este o afecţiune cronică inexorabilă cu morbiditate şi mortalitate semnificativă (1). Hipersecreţia atât a GH, cât şi a hormonului său ţintă, IGF-I, duce la desfigurare extremităţilor cu creşterea osoasă excesivă, hipertensiune arterială, boli cardiace, cerebrovasculare şi respiratorii, artrită şi umflare a ţesuturilor (2,3). În plus faţă de creşterea tumorii pituitare şi/sau recurenţa post-chirurgicală, comorbidităţile de acromegalie apar în special cu hipersecreţia necontrolată de GH/IGF-I şi majoritatea sunt ameliorate prin controlul agresiv al nivelurilor de GH/IGF-I (4-6). Determinanţii mortalităţii prin acromegalie includ GH > 2,5 ng/mL şi IGF-I crescut, hipertensiune arterială, boli cardiovasculare şi cerebrovasculare, necesitatea înlocuirii cu glucocorticoizi şi radiaţii hipofizare prealabile (4, 5, 7, 8). Strategiile chirurgicale, radiologice şi medicale eficiente pentru a îmbunătăţi comorbiditatea şi mortalitatea necesită controlul GH/IGF-I (9-11),(12,13). Tratamentele prezintă eficacitate specifică pacientului şi fiecare manifestă efecte secundare unice (1,14-16).

Somatostatina inhibă secreţia hipofizară de GH (17). Octreotida a fost selectată ca medicament din cauza timpului său de înjumătăţire circulant prelungit în comparaţie cu somatostatina nativă (2 ore vs. 2 minute)(18), precum şi a absenţei hipersecreţiei acute de GH de tip rebound (19,20). Injecţiile de analogi ai somatostatinei care acţionează ca liganzi ai receptorului, denumite şi liganzi ai receptorului somatostatinei (SRL) includ preparate subcutanate cu eliberare imediată, intramusculare sau subcutanate profunde de octreotidă şi lanreotidă (16,21-23). Ambele vizează în principal receptorii somatotropi SSTR2 pentru a suprima secreţia de GH şi producţia ulterioară de IGF-I periferic (17,24,25). SRL-urile parenterale disponibile în prezent realizează în mod eficient controlul biochimic şi îmbunătăţirea simptomatică a acromegaliei, totuşi aceste injecţii neplăcute generează provocări pentru pacienţi şi pentru furnizorii de servicii medicale. Deşi s-au raportat încercări de a dezvolta octreotidă orală (26) (27), aceste formulări nu au fost evaluate în continuare. Melmed S. şi colab. dezvăluie, în Endocrine Reviews, 22 iunie 2014: „OR17-5: Eficacitatea şi siguranţa octreotidei orale în acromegalie: rezultatele unui studiu multicentric de fază III la 155 de pacienţi".

Hipertensiune intracraniană idiopatică (IIH), numită uneori sub denumirile mai vechi hipertensiune intracraniană benignă (BIH) sau pseudotumor cerebri (PTC), este o tulburare neurologică care se caracterizează prin creşterea presiunii intracraniene (presiunea în jurul creierului) în absenţa unei tumori sau a altor boli. Apare cel mai frecvent la femeile tinere obeze, dar cauza este necunoscută. Principalele simptome sunt cefaleea, greaţa şi vărsăturile, precum şi tinitusul pulsatil (sunete percepute în urechi, sunetul care apare în acelaşi ritm ca şi pulsul), vederea dublă şi alte simptome vizuale. Dacă IIH nu este tratată, poate duce la edem papilar (umflarea discului optic în ochi) care poate evolua spre pierderea vederii şi orbire. Două recenzii privind tratamentul IIH sunt Biousse J. Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:488-494 şi Lueck 2009 numărul 4, Cochrane Collaboration, publicat de John Wiley and Sons. Aceste recenzii notează că nu există un consens general cu privire la modul în care ar trebui gestionat IHH. Unele forme de management sunt foarte costisitoare sau au complicaţii semnificative sau ambele. Au fost propuse mai multe tratamente diferite, de la măsuri relativ conservatoare, cum ar fi terapia diuretică şi alte medicamente precum octreotida, acetrazolamida, până la tratamente mai invazive, cum ar fi fenestrarea tecii nervului optic, stentarea sinusurilor venoase cerebrale sau şuntarea lombo-peritoneală; puncţia lombară diagnostică este o intervenţie valoroasă dincolo de importanţa ei diagnostică, iar managementul greutăţii este critic acolo unde este cazul.

Utilizarea octreotidei injectate pentru această afecţiune a fost raportată de Panagopoulos et al., Neurologie, Neurofiziologie şi Neuroştiinţă 2007:1; şi de Deftereos şi colab., Cephalalgia, 2011, 31 (16), p. 1679). La utilizarea injecţiilor zilnice cu octreotidă, durerile de cap şi edemul papilar s-au diminuat, iar tulburările de vedere s-au îmbunătăţit la aproximativ 90% dintre pacienţii trataţi. Tratamentul a continuat timp de 6 luni şi apoi a scăzut treptat timp de încă 2 luni. Octreotida în formă depot cu eliberare prelungită (LAR) o dată pe lună a avut o rată de răspuns mai mică.

Utilizarea octreotidei orale în locul procedurilor invazive descrise mai sus (de exemplu, injecţii zilnice, intervenţii chirurgicale) ar fi un mare beneficiu pentru pacienţi.

Dureri de cap vasculare, un grup care include migrenele, se crede că implică funcţia anormală a vaselor de sânge sau a sistemului vascular al creierului. Cel mai frecvent tip de cefalee vasculară este cefaleea migrenoasă, care se caracterizează de obicei prin durere severă pe una sau ambele părţi ale capului, greaţă şi/sau vărsături şi tulburări de vedere şi intoleranţă la lumină. Alte tipuri de dureri de cap vasculare includ durerile de cap cluster şi durerile de cap cauzate de creşterea tensiunii arteriale. În special, nu există un tratament profilactic satisfăcător pentru aceste afecţiuni.

Octreotida injectabilă pentru durerile de cap cluster şi pentru migrene a fost descrisă cu rezultate diferite. (Matharu şi colab. Ann Neurol 2004 Oct ;56(4) 488-492; Levy şi colab. Cephalgia 2005 ian (1) 48-55. Miller şi colab. Am J Emerg Med 2009 27 februarie (2) 160-164. Utilizarea octreotidei orale este avută în vedere pentru tratamentul şi/sau pentru profilaxia durerilor de cap, în special a durerilor de cap vasculare.

REZUMAT

În conformitate cu revendicarea 1, prezenta invenţie furnizează octreotidă pentru utilizare într-o metodă de tratare a acromegaliei la un subiect la care tratamentul anterior cu un ligand al receptorului de somatostatină s-a dovedit a fi eficient şi tolerat, în care cel puţin o formă de dozare care cuprinde octreotidă este administrată pe cale orală subiectului de două ori pe zi, în care forma de dozare este formulată într-o suspensie uleioasă.

în care suspensia uleioasă cuprinde un mediu hidrofob şi o formă solidă, forma solidă cuprinzând:

octreotida;

cel puţin o sare a unui acid gras cu lanţ mediu având o lungime a lanţului de la 6 la 14 atomi de carbon, în care sarea acidului gras cu lanţ mediu este prezentă în suspensia uleioasă într-o cantitate de 11% până la 40% în greutate; şi

polivinilpirolidonă (PVP), în care PVP este prezentă în suspensia uleioasă într-o cantitate de 2% până la 20% în greutate;

în care octreotida în fiecare formă de dozare este de 20 mg,

în care administrarea are loc cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau cu cel puţin 2 ore după masă pentru a trata astfel subiectul şi

în care cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi este de 40 mg, 60 mg sau 80 mg.

Caracteristicile preferate sunt definite în revendicările dependente.

Pe parcursul acestei aplicaţii, diferite publicaţii, inclusiv brevete din Statele Unite, sunt menţionate după autor şi an, iar brevetele şi cererile după număr.

SCURTĂ DESCRIERE A DESENELOR

Figurile 1A-1D: Control biochimic. Boxplot al IGF-I (X ULN) (Fig. 1A, Fig. 1B) şi concentraţiile medii integrate de GH (ng/mL) (Fig. 1C, Fig. 1D), prin vizita în cohortele mITT (Fig. 1A, Fig. 1C) şi de doză fixă (Fig. 1B, Fig. 1D). Pentru populaţia mITT, subiecţii care termină devreme studiul în timpul creşterii dozei (n=41), apar la finalul creşterii dozei, iar pacienţii care termină devreme în timpul dozei fixe (n=8) apar la finalul creşterii dozei. Pentru populaţia cu doză fixă, pacienţii care încheie studiul devreme în timpul dozei fixe (n=8) şi cei care nu continuă în extensie (n=14), apar la sfârşitul nucleului. Tratamentul de final = finalul a 13 luni. Liniile punctate = screeningul GH şi IGF1 şi, respectiv, obiectivele primare.

Media = simbolul „+», Median = linie orizontală în interiorul casetei, prima cuartilă = partea inferioară a casetei, a treia cuartilă = partea superioară a casetei gard superior = a treia cuartilă + 1,5 IQR, gard inferior = prima cuartilă + 1,5 IQR. IQR = interval intercuartil. Mustăţile sunt trase la punctele cele mai extreme care se află între garduri.

Figura 2: Analiza farmacocinetică a 46 de subiecţi care urmează tratament OOC cronic la a doua vizită a fazei de doză fixă. PK a fost evaluată după doza OOC de dimineaţă pentru cele 3 regimuri de dozare testate. O singură capsulă de 20 mg pentru regimul de 20 mg BID (cercuri albastre; n=21), două capsule de 20 mg (40 mg total) de regim de 40 mg + 20 mg (triunghiuri roşii; n = 11) şi 2 capsule de 20 mg (40 mg total) de 40 mg de regim de dreptunghiuri verzi de 14 mg (n=14); Media aritmetică ± eroarea standard a concentraţiilor de octreotidă în plasmă sunt prezentate pe un grafic la scară logaritmică şi un rezumat al parametrilor PK pentru octreotidă este prezentat ca medie aritmetică ± SD (n).

Figura 3: Proporţia subiecţilor cu semne şi simptome de acromegalie, în funcţie de severitate în populaţia cu doză fixă de la screening până la sfârşitul tratamentului (inclusiv extinderea). Screening-ul, valoarea iniţială şi TA1 (prima administrare OOC) descriu simptome la injecţiile parenterale SRL. Sfârşitul nucleului şi sfârşitul tratamentului descriu simptomele în timpul OOC. Pentru această analiză, ultima valoare observată a OOC a fost reportată până la sfârşitul tratamentului.

Figura 4: O organigramă a studiului descris în Exemple.

DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENŢIEI

Tratamentul acromegaliei

Acromegalia este cauzată de o tumoare benignă (necanceroasă) (un adenom) în glanda pituitară care secretă în exces hormon de creştere (GH), ceea ce duce la niveluri crescute de factor de creştere-1 asemănător insulinei (IGF-1). Acest efect combinat al nivelurilor crescute de GH şi IGF-1 determină mărirea părţilor corpului, inclusiv a mâinilor, picioarelor şi trăsăturilor faciale, împreună cu morbidităţi grave, cum ar fi boli cardiovasculare, metabolice şi respiratorii. Dacă sunt expuşi la niveluri crescute pe termen lung de GH şi IGF-1, pacienţii cu acromegalie se confruntă cu un risc de deces crescut de două până la trei ori.

Tratamentul actual al acromegaliei este rezumat de Giustina şi colab. 2014 (Ref 13). Controlul biochimic al bolii, măsurat atât prin nivelurile de GH cât şi de IGF-1, este scopul principal al tratamentului. Alte obiective de management al bolii includ micşorarea tumorii şi îmbunătăţirea semnelor şi simptomelor clinice. Astfel, obiectivele principale ale tratamentului sunt controlul nivelurilor de GH şi IGF-1 şi controlul simptomelor de acromegalie.

Diferite forme de terapie farmaceutică sunt utilizate în domeniu pentru tratamentul acromegaliei: cele mai multe sunt bazate pe receptori, direcţionate către adenomul hipofizar (liganzii receptorului de somatostatină - SRL-uri - octreotidă, lanreotidă şi pasireotidă care sunt toate administrate prin injecţie) şi agonistul dopaminergic cabergolină administrat oral; şi unul este direcţionat către scăderea şi/sau blocarea efectelor GH la periferie, adică pegvisomantul antagonist al receptorului GH administrat prin injecţie. SRL-urile pot fi administrate în formulare cu eliberare lentă sau într-o formulare cu eliberare imediată.

Chirurgia este opţiunea de tratament primară dacă tumora este rezecabilă. SRL-urile (octreotidă injectabilă sau lanreotidă injectabilă) sunt tratamentul primar de primă linie după intervenţia chirurgicală şi sunt opţiunea de tratament primară dacă intervenţia chirurgicală nu este adecvată. Unii medici prescriu agonişti de dopamină ca tratament primar de primă linie după operaţie. SRL-urile şi agoniştii dopaminergici şi pegvisomantul pot fi, de asemenea, administraţi înainte de operaţie sau în loc de intervenţie chirurgicală.

Capsula de octreotidă descrisă aici este un produs oral indicat pentru terapia de întreţinere pe termen lung la pacienţii cu acromegalie la care tratamentul anterior cu analogi ai somatostatinei (prin injecţie) s-a dovedit a fi eficient şi tolerat. Scopul tratamentului în acromegalie este de a controla nivelurile de GH şi IGF-1 şi de a scădea nivelurile de GH şi IGF-1 cât mai aproape de normal.

Capsula de octreotidă orală trebuie administrată de preferinţă cu un pahar cu apă şi este administrată pe stomacul gol (adică, cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau cu cel puţin 2 ore după masă).

Pacienţii care primesc în prezent terapie prin injecţie cu analog de somatostatina pot fi trecuţi la capsule de octreotidă cu o doză iniţială de 20 mg BID administrată oral. Nivelurile sanguine ale IGF-1 şi simptomele clinice trebuie monitorizate. Dacă IGF-1 este normal şi simptomele clinice sunt controlate sau nivelul de răspuns (răspuns biochimic şi simptomatic) este menţinut, menţineţi doza orală de capsule de octreotidă la 20 mg BID (adică 40 mg pe zi). Doza poate fi ajustată la 60 mg pe zi (40 mg dimineaţa + 20 mg seara) dacă nivelurile de IGF-1 sunt crescute, după cum este determinat de medicul curant, sau în caz de exacerbare simptomatică. Monitorizarea este continuată, în timp ce se aplică algoritmul de mai sus pentru menţinerea sau creşterea dozei până la 40 mg BID este de 80 mg zilnic. Administrarea pe tot parcursul se face cu cel puţin 2 ore după masă sau cu cel puţin 1 oră înainte de masă.

Într-un exemplu care nu este în conformitate cu invenţia, dacă se administrează o capsulă care conţine aproximativ 30 mg octreotidă, atunci algoritmul de mai sus este utilizat pentru a ajusta doza de la 60 mg zilnic la 90 mg zilnic şi maxim 120 mg zilnic; în care administrarea are loc la cel puţin 2 ore după masă sau cu cel puţin 1 oră înainte de masă. De exemplu, dacă se administrează o capsulă care conţine aproximativ 30 mg octreotidă, atunci algoritmul de mai sus este utilizat pentru a ajusta doza de la 30 mg pe zi (doar o capsulă luată) la 60 mg pe zi la 90 mg pe zi şi maximum 120 mg pe zi; în care administrarea are loc la cel puţin 2 ore după masă sau cu cel puţin 1 oră înainte de masă.

Într-un exemplu care nu este în conformitate cu invenţia, dacă se administrează o capsulă care conţine mai puţin de 20 mg octreotidă, de ex. 10 mg, apoi algoritmul de mai sus este ajustat concomitent. De exemplu, dacă se administrează o capsulă care conţine aproximativ 10 mg octreotidă, atunci algoritmul de mai sus este utilizat pentru a ajusta doza de la 20 mg zilnic la 30 mg zilnic şi maxim 60 mg zilnic, după cum este necesar; în care administrarea are loc la cel puţin 2 ore după masă sau cu cel puţin 1 oră înainte de masă.

Pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat după ajustarea dozei pot reveni oricând la terapie prin injecţii. Inhibitorii pompei de protoni (IPP), antagoniştii receptorilor H2 şi antiacidele pot duce la o doză mai mare de octreotidă orală pentru a atinge niveluri terapeutice.

Prezenta invenţie furnizează astfel octreotidă pentru utilizare într-o metodă de tratare a acromegaliei la un subiect la care tratamentul anterior cu un ligand al receptorului de somatostatină s-a dovedit a fi eficient şi tolerat, în care cel puţin o formă de dozare care cuprinde octreotidă este administrată pe cale orală subiectului de două ori pe zi, în care forma de dozare cuprinde o suspensie uleioasă care este formulată într-o capsulă.

în care suspensia uleioasă cuprinde un mediu hidrofob şi o formă solidă, forma solidă cuprinzând:

octreotida;

cel puţin o sare a unui acid gras cu lanţ mediu având o lungime a lanţului de la 6 la 14 atomi de carbon, în care sarea acidului gras cu lanţ mediu este prezentă în suspensia uleioasă într-o cantitate de 11% până la 40% în greutate; şi

polivinilpirolidonă (PVP), în care PVP este prezentă în suspensia uleioasă într-o cantitate de 2% până la 20% în greutate;

în care octreotida în fiecare formă de dozare este de 20 mg,

în care administrarea are loc cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau cu cel puţin 2 ore după masă, pentru a trata astfel subiectul şi

în care cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi este de 40 mg, 60 mg sau 80 mg.

O formă de dozare este în esenţă un produs farmaceutic în forma în care este comercializat pentru utilizare, implicând de obicei un amestec de componente active ale medicamentului şi componente nemedicamentoase (excipienţi), împreună cu alte materiale nereutilizabile care nu pot fi considerate nici ingredient, nici ambalaj (cum ar fi învelişul unei capsule, de exemplu).

Suspensia uleioasă aşa cum este utilizată aici cuprinde un amestec de mediu hidrofob (fracţie lipofilă) şi o formă solidă (fracţie hidrofilă) în care forma solidă cuprinde octreotida; cel puţin o sare a unui acid gras cu lanţ mediu având o lungime a lanţului de la 6 la 14 atomi de carbon, în care sarea acidului gras cu lanţ mediu este prezentă în suspensia uleioasă într-o cantitate de 11% până la 40% în greutate; şi polivinilpirolidonă (PVP), în care PVP este prezentă în suspensia uleioasă într-o cantitate de 2% până la 20% în greutate.

Formulările orale de octreotidă care cuprind o suspensie uleioasă au fost descrise şi revendicate, de exemplu în brevetul SUA co-atribuit cu numărul 8329198; vezi, de exemplu, revendicările 1-26.

Suspensia uleioasă este formulată într-o capsulă, care poate fi acoperită enteric. Într-un exemplu de realizare, capsula constă din suspensie uleioasă. Într-un alt exemplu de realizare subiectul este dozat la fiecare 8-16 ore (de exemplu, la fiecare 12 ore). Într-un alt exemplu de realizare, o administrare are loc cu cel puţin 6, 8, 10 sau 12 ore înainte de o a doua administrare. Într-o realizare preferată subiectul este un om.

Pentru claritate, administrarea de două ori pe zi cuprinde o primă administrare şi o a doua administrare. Într-un alt exemplu de realizare, o primă administrare include una sau două forme de dozare şi o a doua administrare include una sau două forme de dozare şi, mai particular, prima administrare include o formă de dozare şi a doua administrare include o formă de dozare, sau prima administrare include două forme de dozare şi a doua administrare include o formă de dozare, sau prima administrare include două forme de dozare şi a doua administrare include două forme de dozare. În exemplele de realizare ale invenţiei, prima administrare are loc dimineaţa (în mod normal, de la 5 dimineaţa până la prânz) şi a doua administrare este seara (în mod normal, de la 17:00 până la miezul nopţii). Toată administrarea are loc cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau cu cel puţin 2 ore după masă.

Realizările particulare ale invenţiei sunt după cum urmează: o formă de dozare este administrată de două ori pe zi; două forme de dozare sunt administrate o dată pe zi şi o formă de dozare este administrată o dată pe zi; şi două forme de dozare sunt administrate de două ori pe zi. Alte exemple care nu sunt în conformitate cu invenţia sunt următoarele: o formă de dozare este administrată o dată pe zi; se administrează două forme de dozare o dată pe zi; trei sau mai multe forme de dozare sunt administrate o dată pe zi; şi două sau mai multe forme de dozare (de exemplu, trei forme de dozare) sunt administrate de două ori pe zi. Toată administrarea are loc cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau cu cel puţin 2 ore după masă.

În unele exemple de realizare ale invenţiei, administrarea poate fi autoadministrare; în alte exemple de realizare ale invenţiei sau un îngrijitor, sau un profesionist din domeniul sănătăţii, poate administra forma de dozare.

Fiecare formă de dozare cuprinde 20 mg de octreotidă. Aceasta poate fi aproximativ 3% g/g octreotidă sau 3,3% g/g octreotidă. În anumite exemple de realizare ale invenţiei, cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi este de 40 mg. În anumite exemple de realizare ale invenţiei, cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi este de 60 mg. În anumite exemple de realizare ale invenţiei, cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi este de 80 mg. În unele exemple care nu sunt în conformitate cu invenţia, cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi este de la aproximativ 90 la aproximativ 110 mg (de exemplu, de la aproximativ 95 la aproximativ 105 mg, sau 100 mg). Toată administrarea are loc cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau cu cel puţin 2 ore după masă.

În unele exemple care nu sunt în conformitate cu invenţia, fiecare formă de dozare cuprinde de la aproximativ 27 până la aproximativ 33 mg de octreotidă, de ex. fiecare formă de dozare cuprinde 30 mg de octreotidă care este aproximativ 5% g/g octreotidă sau 4,96% g/g octreotidă. Aceasta poate fi administrată ca una, două, trei sau patru capsule pe zi, în care administrarea are loc cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau cu cel puţin 2 ore după masă.

În alte exemple care nu sunt în conformitate cu invenţia, fiecare formă de dozare cuprinde mai puţin de 20 mg octreotidă, de ex. fiecare formă de dozare cuprinde aproximativ 10 mg. Aceasta poate fi administrată ca una, două, trei sau patru capsule pe zi, în care administrarea are loc cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau cu cel puţin 2 ore după masă.

În alte exemple de realizare, metoda invenţiei se desfăşoară pe o durată de cel puţin 7 luni, se desfăşoară pe o durată de cel puţin 13 luni şi pe o durată mai mare de 13 luni. Într-un exemplu de realizare particular tratamentul este pentru terapie de întreţinere pe termen lung. Terapia de întreţinere pe termen lung la un subiect care suferă de acromegalie continuă atâta timp cât subiectul suferă de acromegalie şi nivelurile de IGF-1 sunt menţinute la niveluri egale sau mai mici de 1,3 ori limita superioară a intervalului normal ajustat în funcţie de vârstă (ULN). Astfel, durata poate fi nelimitată. În exemple de realizare particulare, terapia de întreţinere pe termen lung poate fi pentru cel puţin unul, doi, trei, patru sau cinci ani. Într-un exemplu de realizare particular, la administrarea octreotidei, se obţine o cantitate in vivo de hormon de creştere integrată timp de 2 ore, care este egală sau mai mică de 2,5 ng/mL sau egală sau mai mică de 1,0 ng/mL.

În alte exemple de realizare, la administrarea de octreotidă, o concentraţie de IGF-I in vivo se obţine egală sau mai mică de 1,3 ori limita superioară a intervalului normal ajustat în funcţie de vârstă (ULN), sau egală sau mai mică de 1,0 sau 1,1 sau 1,2 sau 1,4 sau 1,5 sau 1,6 ori limita superioară a intervalului normal ajustat în funcţie de vârstă (ULN).

În anumite exemple de realizare, este atinsă o concentraţie plasmatică maximă medie in vivo la administrarea octreotidei de aproximativ 3,5 +/- 0,5 ng/ml. În anumite exemple de realizare aria medie de sub curbă in vivo la administrarea octreotidei este de aproximativ 15 +/- 4 h x ng/mL.

În conformitate cu prezenta invenţie, subiectul a suferit un tratament anterior cu analog de somatostatină (= ligand al receptorului de somatostatină), de ex. octreotidă injectabilă sau lanreotidă injectabilă sau pasireotidă injectabilă şi/sau un agonist dopaminergic de ex. cabergolină şi/sau un antagonist al receptorului GH de ex. pegvisomant, iar tratamentul anterior s-a dovedit a fi eficient şi tolerat.

În exemple de realizare particulare, tratamentul anterior al subiectului a produs un nivel de IGF-1 la subiect egal sau mai mic cu de 1,3 ori limita superioară a normalului (ULN) şi/sau tratamentul anterior al subiectului a produs hormon de creştere integrat (GH) la 2 ore de mai puţin de 2,5 ng/mL sau mai puţin de 1,0 ng/mL

Capsula de octreotidă orală trebuie administrată pe stomacul gol, adică cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau cu cel puţin 2 ore după masă. În exemplele de realizare particulare ale tuturor invenţiilor descrise aici, o masă cuprinde 100 - 1000 calorii, sau 300-600 calorii, ceea ce poate fi o masă bogată în grăsimi sau o masă bogată în calorii şi poate cuprinde carbohidraţi şi/sau grăsimi şi/sau proteine, de ex. 100, 200, 300, 400 de calorii sau 500-1000 de calorii sau 700-800 de calorii.

Invenţia are în vedere, de asemenea, titrarea unui pacient care suferă de acromegalie pentru a determina doza eficientă de octreotidă. Un astfel de exemplu de realizare al invenţiei se referă la administrarea orală la subiect de două ori pe zi a unei forme de dozare cuprinzând suspensia uleioasă care cuprinde octreotidă, în care octreotida din fiecare formă de dozare este de 20 mg, în care cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi este de 40 mg; şi ulterior administrării, evaluarea unui nivel de IGF-1 (şi/sau a unui nivel de GH) la un subiect şi compararea nivelului cu un standard de referinţă; în care dacă nivelul IGF-1 (şi/sau nivelul GH) este peste standardul de referinţă, creşterea cantităţii totale de octreotidă administrată pe zi la 60 mg; în care administrarea are loc la cel puţin 2 ore după masă sau cu cel puţin 1 oră înainte de masă.

Un alt astfel de exemplu de realizare al invenţiei se referă la administrarea orală la subiect de două ori pe zi a cel puţin unei forme de dozare cuprinzând suspensia uleioasă care cuprinde octreotidă, în care octreotida din fiecare formă de dozare este de 20 mg, în care cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi este de 60 mg; şi ulterior administrării, evaluarea unui nivel de IGF-1 (şi/sau a unui nivel de GH) la un subiect şi compararea nivelului cu un standard de referinţă; în care dacă nivelul IGF-1 (şi/sau nivelul GH) este peste standardul de referinţă, creşterea cantităţii totale de octreotidă administrată pe zi la 80 mg; în care administrarea are loc la cel puţin 2 ore după masă sau cu cel puţin 1 oră înainte de masă.

Într-un exemplu care nu este în conformitate cu invenţia, dacă se administrează o capsulă care conţine aproximativ 30 mg octreotidă, atunci algoritmul de mai sus este utilizat pentru a ajusta doza de la 60 mg zilnic la 90 mg zilnic şi maxim 120 mg zilnic; în care administrarea are loc la cel puţin 2 ore după masă sau cu cel puţin 1 oră înainte de masă. Într-un alt exemplu care nu este în conformitate cu invenţia, dacă se administrează o capsulă care conţine aproximativ 30 mg octreotidă, atunci algoritmul de mai sus este utilizat pentru a ajusta doza de la 30 mg pe zi (doar o capsulă luată) la 60 mg pe zi (două capsule) la 90 mg pe zi (trei capsule) şi maximum 120 mg pe zi (patru capsule); în care administrarea are loc la cel puţin 2 ore după masă sau cu cel puţin 1 oră înainte de masă.

Într-un alt exemplu care nu este în conformitate cu invenţia, dacă se administrează o capsulă care conţine mai puţin de 20 mg octreotidă, de ex. 10 mg, algoritmul de mai sus este ajustat concomitent.

În alte exemple de realizare ale invenţiei de titrare, suspensia uleioasă este formulată într-o capsulă; capsula este acoperită enteric; administrarea orală este de două ori pe zi cuprinzând o primă şi a doua administrare; subiectul este dozat la fiecare 8-16 ore (de exemplu, la fiecare 12 ore); o administrare are loc cu cel puţin 6, 8, 10 sau 12 ore înainte de o a doua administrare; iar subiectul este un om. Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei de titrare, prima administrare înainte de evaluare include una sau două forme de dozare şi a doua administrare include una sau două forme de dozare. Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei de titrare, prima administrare zilnică înainte de evaluare include o formă de dozare şi a doua administrare zilnică înainte de evaluare include o formă de dozare. Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei de titrare, prima administrare zilnică înainte de evaluare include două forme de dozare şi a doua administrare zilnică înainte de evaluare include o formă de dozare. Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei de titrare, prima administrare zilnică după evaluare include două forme de dozare şi a doua administrare zilnică după evaluare include două forme de dozare. Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, o formă de dozare este administrată o dată pe zi şi două forme de dozare sunt administrate o dată pe zi, înainte de evaluare. Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei se administrează două forme de dozare de două ori pe zi după evaluare. Administrarea are loc la cel puţin 2 ore după masă sau cu cel puţin 1 oră înainte de masă.

Fiecare formă de dozare cuprinde 20 mg de octreotidă, care poate fi aproximativ 3% g/g octreotidă. Într-un exemplu de realizare a invenţiei, cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi înainte de evaluare este de 40 mg. Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi înainte de evaluare este de 60 mg.

Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi după evaluare este de 60 mg. Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi după evaluare este de 80 mg. Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, evaluarea are loc la cel puţin două luni de la începutul terapiei (adică de la începutul administrării formelor de dozare), 2-5 luni de la începutul terapiei sau după 5 luni de la începutul terapiei (de exemplu, după 5, 6, 7 sau 8 luni sau mai mult de la începutul terapiei).

Într-un exemplu de realizare specific al invenţiei, nivelurile sanguine ale IGF-1 şi simptomele clinice sunt monitorizate atunci când doza orală de capsulă de octreotidă la 40 mg (20 mg BID) şi dacă IGF-1 este normal şi simptomele clinice sunt controlate sau nivelul de răspuns (răspuns biochimic şi simptomatic) este menţinut, atunci se continuă doza orală de octreotidă cu 40 mg BID (20 mg BID). Într-un alt exemplu de realizare specific al invenţiei, nivelurile sanguine ale IGF-1 şi simptomele clinice sunt monitorizate în continuare atunci când doza orală de capsulă de octreotidă este de 40 mg şi dacă IGF-1 nu este normal şi simptomele clinice nu sunt controlate sau nivelul de răspuns (răspuns biochimic şi simptomatic) nu este menţinut, atunci doza de octreotidă orală în capsulă este crescută chiar şi dimineaţa la 60 mg pe zi (40 mg dimineaţa + 20 mg seara). Într-un exemplu de realizare specific al invenţiei, nivelurile sanguine ale IGF-1 şi simptomele clinice sunt monitorizate în continuare atunci când doza orală de capsule de octreotidă este de 60 mg şi dacă IGF-1 este normal şi simptomele clinice sunt controlate sau nivelul de răspuns (răspuns biochimic şi simptomatic) este menţinut, atunci doza orală de capsule de octreotidă este continuată zilnic la 60 mg. Într-un exemplu de realizare specific al invenţiei, nivelurile sanguine ale IGF-1 şi simptomele clinice sunt monitorizate în continuare atunci când doza orală de capsulă de octreotidă este de 60 mg şi dacă IGF-1 nu este normal şi simptomele clinice nu sunt controlate sau nivelul de răspuns (răspuns biochimic şi simptomatic) nu este menţinut, atunci doza de octreotidă orală în capsulă este crescută la 80 mg pe zi (40 mg dimineaţa + 40 mg seara). În astfel de exemple de realizare nivelurile sanguine IGF-1 sunt normale dacă nivelurile sanguine IGF-1 sunt egale sau mai mici de 1,3 ori limita superioară a intervalului normal ajustat în funcţie de vârstă (ULN).

Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, standardul de referinţă este obţinerea unei cantităţi in vivo de hormon de creştere integrată pe parcursul a 2 ore care este egală sau mai mică de 2,5 ng/ml (de exemplu egală sau mai mică de 1,0 ng/ml). Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, standardul de referinţă este obţinerea unei concentraţii in vivo de IGF-I egală sau mai mică de 1,3 ori limita superioară a intervalului normal ajustat în funcţie de vârstă (ULN).

Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei concentraţia plasmatică maximă medie in vivo la administrarea de octreotidă după evaluare este de aproximativ 3,5 +/- 0,5 ng/mL. Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei aria medie sub curbă in vivo la administrarea octreotidei după evaluare este de aproximativ 15 +/- 4 h x ng/mL. Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei de titrare, subiectul a avut un tratament anterior pentru acromegalie, care a fost chirurgical şi/sau farmaceutic, de ex. tratamentul farmaceutic a fost un ligand al receptorului de somatostatină de ex. octreotidă sau lanreotidă şi a fost administrată prin injecţie. În conformitate cu prezenta invenţie, tratamentul anterior al subiectului cu un analog de somatostatină s-a dovedit a fi eficient şi tolerat. Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, tratamentul farmaceutic anterior a fost pegvisomant sau un agonist de dopamină, de ex. cabergolina.

Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, tratamentul anterior al subiectului a produs un nivel de IGF-1 la subiect egal sau mai mic de 1,0 până la 1,5 ori limita superioară a normalului (ULN), de ex. egală sau mai mică de 1,3 ori limita superioară a normalului (ULN). Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, tratamentul anterior al subiectului a produs hormon de creştere integrat (GH) la 2 ore de mai puţin de 2,5 ng/mL, de ex. mai puţin de 1,0 ng/ml.

De asemenea, este dezvăluită aici o metodă de prezicere a răspunsului ulterior la capsulele de octreotidă orală la un pacient care primeşte tratament injectabil, de exemplu o metodă de predicţie a răspunsului ulterior la capsulele de octreotidă orală cuprinzând suspensia uleioasă la un pacient care suferă de acromegalie, metoda cuprinzând măsurarea gradului de control de bază pe SRL-uri injectabile; şi prin aceasta determinând dacă pacientul este probabil să răspundă la capsulele de octreotidă orală. Controlul iniţial dorit poate fi IGF-I ≤1 ULN şi GH<2,5 ng/mL atunci când pacientul este menţinut la doze mici până la mijlocii de SRL injectabile (octreotidă < 30 mg sau lanreotidă < 120 mg).

Tratamentul hipertensiunii intracraniene idiopatice (IIH) - nu este în conformitate cu prezenta invenţie

De asemenea, aici este dezvăluită o metodă de tratare a hipertensiunii intracraniene idiopatice (IIH) la un subiect, metoda cuprinzând administrarea orală la subiect cel puţin o dată pe zi a cel puţin unei forme de dozare cuprinzând o suspensie uleioasă care cuprinde octreotidă, în care octreotida din fiecare formă de dozare este de la aproximativ 5 mg până la aproximativ 35 mg (de ex. 30 sau 35 mg) şi în care administrarea are loc cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau cu cel puţin 2 ore după masă, pentru a trata astfel subiectul. Într-o variantă particulară, octreotida în fiecare formă de dozare este de la aproximativ 18 mg până la aproximativ 22 mg. Octreotida în fiecare formă de dozare poate fi de la aproximativ 27 mg până la aproximativ 33 mg, de ex. aproximativ 30 mg.

Suspensia uleioasă, aşa cum este utilizată aici, cuprinde un amestec de mediu hidrofob (fracţie lipofilă) şi o formă solidă (fracţie hidrofilă) în care forma solidă cuprinde o octreotidă şi cel puţin o sare a unui acid gras cu lanţ mediu şi în care sarea de acid gras cu lanţ mediu este prezentă în compoziţie într-o cantitate de 10% sau mai mult în greutate, cum ar fi 11%-15%, sau 11%, 12%, 13%, 14%, 15% sau mai mult din greutate. Suspensia uleioasă poate fi aşa cum este descrisă aici. Suspensia uleioasă poate fi formulată într-o capsulă, care poate fi acoperită enteric. Într-un alt exemplu, capsula constă dintr-o suspensie uleioasă. Subiectul poate fi administrat la fiecare 8-16 ore (de exemplu, la fiecare 12 ore). O administrare poate avea loc cu cel puţin 6, 8, 10 sau 12 ore înainte de oa doua administrare. Subiectul poate fi un om.

Pentru claritate, administrarea de două ori pe zi cuprinde o primă administrare şi o a doua administrare. O primă administrare poate include una sau două forme de dozare şi o a doua administrare poate include una sau două forme de dozare şi, mai specific, prima administrare include o formă de dozare şi a doua administrare include o formă de dozare sau prima administrare include două forme de dozare şi a doua administrare include o formă de dozare sau prima administrare include două forme de dozare şi a doua administrare include două forme de dozare. Prima administrare poate fi dimineaţa (în mod normal, de la 5am până la prânz), iar a doua administrare poate fi seara (în mod normal, de la 5pm până la miezul nopţii).

Exemple particulare sunt următoarele: o formă de dozare este administrată de două ori pe zi; două forme de dozare sunt administrate o dată pe zi şi o formă de dozare este administrată o dată pe zi; şi două forme de dozare sunt administrate de două ori pe zi. Alternativ: o formă de dozare este administrată o dată pe zi; două forme de dozare sunt administrate o dată pe zi; trei sau mai multe forme de dozare sunt administrate o dată pe zi; şi două sau mai multe forme de dozare (de exemplu, trei forme de dozare) sunt administrate de două ori pe zi.

Administrarea poate fi auto-administrare sau un îngrijitor sau un profesionist din domeniul sănătăţii poate administra forma de dozare.

Fiecare formă de dozare poate cuprinde de la aproximativ 19 până la aproximativ 21 mg de octreotidă şi într-un caz particular 20 mg de octreotidă care este aproximativ 3% g/g octreotidă sau 3,3% g/g octreotidă. Cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi poate fi de la aproximativ 36 la aproximativ 44 mg (de exemplu, de la aproximativ 38 la aproximativ 42 mg, sau 40 mg). Cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi poate fi de la aproximativ 54 la aproximativ 66 mg (de exemplu, de la aproximativ 57 la aproximativ 63 mg, sau 60 mg). Cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi poate fi de la aproximativ 72 la aproximativ 88 mg (de exemplu, de la aproximativ 76 la aproximativ 84 mg, sau 80 mg). Fiecare formă de dozare poate cuprinde de la aproximativ 5 până la aproximativ 35 mg de octreotidă, de exemplu aproximativ 5 sau 10 sau 15 sau 20 sau 25 sau 30 sau 35 mg de octreotidă.

Metoda se poate desfăşura pe o durată de cel puţin 7 luni sau mai mult. Metoda poate fi redusă treptat după câteva luni, de ex. peste 2 luni sau mai mult. Metoda poate fi redusă treptat după aproximativ 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 sau 10 luni sau mai mult.

Capsula poate cuprinde 20 mg octreotidă (care este aproximativ 3% g/g octreotidă) sau poate cuprinde aproximativ 10 mg octreotidă sau aproximativ 30 mg octreotidă.

Suspensia uleioasă poate cuprinde un amestec de mediu hidrofob (fracţie lipofilă) şi o formă solidă (fracţie hidrofilă) în care forma solidă cuprinde o octreotidă şi cel puţin o sare a unui acid gras cu lanţ mediu şi în care sarea acidului gras cu lanţ mediu este prezentă în compoziţie într-o cantitate de 10% sau mai mult în greutate (de ex. 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16% din greutate).

La administrarea octreotidei, durerea de cap poate fi ameliorata, tulburarile de vedere pot fi reduse, edemul papilar poate scadea si presiunea de deschidere a LCR poate fi redusa, de ex. până la 8-23 cm H2O de preferinţă 10-18 cm H2O.

Un alt SRL (de exemplu, lanreotida) poate fi utilizat pe cale orală pentru a trata IIH. Astfel, într-o metodă de tratare a hipertensiunii intracraniene idiopatice (IIH) la un subiect, metoda poate cuprinde administrarea orală la subiect cel puţin o dată pe zi a cel puţin o formă de dozare care conţine lanreotidă pentru a trata astfel subiectul. Administrarea poate avea loc cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau cu cel puţin 2 ore după masă.

De asemenea, este dezvăluită titrarea unui pacient care suferă de IIH pentru a determina doza eficientă de octreotidă.

Titrarea unui pacient cu hipertensiune intracraniană idiopatică (IIH), poate cuprinde administrarea orală la subiect cel puţin o dată pe zi a cel puţin o formă de dozare care cuprinde o suspensie uleioasă care cuprinde octreotidă, în care octreotida din fiecare formă de dozare este de la aproximativ 18 mg până la aproximativ 22 mg, în care cantitatea totală de octreotidă administrată este de la aproximativ 36 mg până la aproximativ 44 mg pe zi; şi ulterior administrării, evaluarea unui simptom IIH la un subiect şi compararea nivelului cu un standard de referinţă; în care dacă simptomul IIH este peste standardul de referinţă, este crescută cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi de la aproximativ 54 la aproximativ 66 mg; în care administrarea are loc cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau cu cel puţin 2 ore după masă.

Dacă se administrează o capsulă care conţine aproximativ 30 mg octreotidă, atunci algoritmul de mai sus este utilizat pentru a ajusta doza de la 60 mg pe zi la 90 mg pe zi şi maximum 120 mg pe zi; în care administrarea are loc la cel puţin 2 ore după masă sau cu cel puţin 1 oră înainte de masă. Dacă se administrează o capsulă care conţine aproximativ 30 mg octreotidă, atunci algoritmul de mai sus este utilizat pentru a ajusta doza de la 30 mg pe zi (doar o capsulă luată) la 60 mg pe zi la 90 mg pe zi şi maximum 120 mg pe zi; în care administrarea are loc la cel puţin 2 ore după masă sau cu cel puţin 1 oră înainte de masă.

Dacă se administrează o capsulă care conţine mai puţin de 20 mg octreotidă de ex. 10 mg, atunci algoritmul de mai sus este ajustat concomitent.

Dezvăluită aici este o metodă de titrare a unui pacient cu hipertensiune intracraniană idiopatică (IIH), metoda cuprinzând administrarea orală la subiect cel puţin o dată pe zi a cel puţin unei forme de dozare care cuprinde o suspensie uleioasă care cuprinde octreotidă, în care octreotida din fiecare formă de dozare este de la aproximativ 18 mg până la aproximativ 22 mg, în care o cantitate totală de octreotidă administrată pe zi este de la aproximativ 54 până la aproximativ 66 mg; şi ulterior administrării, evaluarea unui simptom IIH la un subiect şi compararea nivelului cu un standard de referinţă normal; în care dacă simptomul este peste standardul de referinţă, creşterea cantităţii totale de octreotidă administrată pe zi de la aproximativ 72 la aproximativ 88 mg; în care administrarea are loc la cel puţin 2 ore după masă sau cu cel puţin 1 oră înainte de masă.

În exemplele metodei de titrare suspensia uleioasă este formulată într-o capsulă; capsula este acoperită enteric; administrarea orală este de două ori pe zi cuprinzând o primă şi a doua administrare; subiectul este dozat la fiecare 8-16 ore (de exemplu, la fiecare 12 ore); o administrare are loc cu cel puţin 6, 8, 10 sau 12 ore înainte de o a doua administrare; iar subiectul este un om. Prima administrare înainte de evaluare poate include una sau două forme de dozare şi a doua administrare poate include una sau două forme de dozare. Alternativ, prima administrare zilnică înainte de evaluare include o formă de dozare, iar a doua administrare zilnică înainte de evaluare include o formă de dozare. Alternativ, prima administrare zilnică înainte de evaluare include două forme de dozare şi a doua administrare zilnică înainte de evaluare include o formă de dozare. Alternativ, prima administrare zilnică după evaluare include două forme de dozare şi a doua administrare zilnică după evaluare include două forme de dozare. Alternativ, o formă de dozare este administrată o dată pe zi şi două forme de dozare sunt administrate o dată pe zi, înainte de evaluare. Alternativ, două forme de dozare sunt administrate de două ori pe zi după evaluare.

Fiecare formă de dozare poate cuprinde de la aproximativ 19 până la aproximativ 21 mg de octreotidă, mai specific 20 mg de octreotidă care este aproximativ 3% g/g octreotidă. Alternativ, cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi înainte de evaluare este de la aproximativ 36 la aproximativ 44 mg (de exemplu, de la aproximativ 38 la aproximativ 42 mg, sau 40 mg). Alternativ, cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi înainte de evaluare este de la aproximativ 54 la aproximativ 66 mg (de exemplu, de la aproximativ 57 la aproximativ 63 mg, sau 60 mg).

Cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi după evaluare poate fi de la aproximativ 54 la aproximativ 66 mg (de exemplu, de la aproximativ 57 la aproximativ 63 mg, sau 60 mg). Alternativ, cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi după evaluare este de la aproximativ 72 la aproximativ 88 mg (de exemplu, de la aproximativ 76 la aproximativ 84 mg, sau 80 mg). Evaluarea poate avea loc la aproximativ o săptămână sau o lună de la începerea terapiei (adică de la începutul administrării formelor de dozare), 2-5 luni de la începerea terapiei sau după 5 luni de la începerea terapiei (de exemplu, după 5, 6, 7 sau 8 luni sau mai mult de la începerea terapiei).

Suspensia uleioasă poate cuprinde un amestec de mediu hidrofob (fracţie lipofilă) şi formă solidă (fracţie hidrofilă) în care forma solidă cuprinde o octreotidă şi cel puţin o sare a unui acid gras cu lanţ mediu şi în care sarea acidului gras cu lanţ mediu este prezentă în compoziţie într-o cantitate de 10% sau mai mult în greutate (de ex. într-o cantitate de 11%-16% sau mai mult, cum ar fi 11%, 12%, 15%, 16% din greutate). De exemplu, capsula poate cuprinde 20 mg octreotidă care este aproximativ 3% g/g octreotidă. Alternativ, capsula poate cuprinde aproximativ 10 mg octreotidă sau aproximativ 30 mg octreotidă.

Simptomul IIH poate fi unul sau mai multe dintre cefalee, edem papilar şi tulburări vizuale. Standardul de referinţă poate fi normalul pentru o persoană sănătoasă care nu suferă de IIH de ex. fără dureri de cap, fără edem papilar şi fără tulburări de vedere.

Tratamentul durerilor de cap vasculare (nu este în conformitate cu prezenta invenţie)

De asemenea, aici este dezvăluită o metodă de tratare sau profilaxie a durerilor de cap, în special a durerilor de cap vasculare, despre care se crede că implică o funcţie anormală a vaselor de sânge sau a sistemului vascular al creierului. Cel mai frecvent tip de cefalee vasculară este cefaleea migrenoasă. Alte tipuri de dureri de cap vasculare includ durerile de cap în cluster şi durerile de cap cauzate de creşterea tensiunii arteriale.

Migrenele se prezintă de obicei cu dureri de cap severe, recurente, autolimitate, asociate cu simptome autonome.

Cefaleea în cluster este o tulburare neurologică caracterizată prin dureri de cap severe, recurente, pe o parte a capului, de obicei în jurul ochiului. Există adesea simptome autonome însoţitoare în timpul durerii de cap, cum ar fi lăcrimarea ochilor, congestia nazală şi umflarea în jurul ochiului, de obicei limitată la partea laterală dureroasă a capului.

Utilizarea octreotidei orale este avută în vedere pentru a trata durerile de cap, în special durerile de cap vasculare, inclusiv migrenele şi durerile de cap în cluster. Astfel, aici este dezvăluită, de asemenea, o metodă de tratare a durerilor de cap, în special a durerilor de cap vasculare, incluzând migrene şi dureri de cap în cluster la un subiect, metoda cuprinzând administrarea orală la subiect cel puţin o dată pe zi a cel puţin o formă de dozare care conţine octreotidă pentru a trata astfel subiectul. Administrarea poate avea loc cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau cu cel puţin 2 ore după masă. Tratamentul poate cuprinde întreruperea unei dureri de cap sau tratament profilactic în care octreotida orală este luată pe o bază profilactică continuă.

Un alt SRL (de exemplu, lanreotida) poate fi utilizat pe cale orală pentru a trata durerile de cap, în special durerile de cap vasculare, incluzând migrenele şi durerile de cap în cluster. Este dezvăluită, de asemenea, în prezenta descriere o metodă de tratare a durerilor de cap, în special a durerilor de cap de tip vascular, incluzând migrenele şi durerile de cap în cluster, la un subiect, metoda constând în administrarea orală către subiect, cel puţin o dată pe zi, a cel puţin unei forme farmaceutice care conţine lanreotidă, în scopul tratării acestuia. Administrarea poate avea loc cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau la cel puţin 2 ore după masă. Tratamentul poate consta în întreruperea unui episod de cefalee sau într-un tratament profilactic, în care lanreotida orală este administrată continuu în scop preventiv.

Un exemplu particular este o metodă de tratare profilactică sau de eliminare a durerii de cap la un subiect, metoda cuprinzând administrarea orală la subiect cel puţin o dată pe zi a cel puţin unei forme de dozare cuprinzând o suspensie uleioasă care cuprinde octreotidă, în care octreotida din fiecare formă de dozare este de la aproximativ 5 mg până la aproximativ 35 mg (de exemplu, 5, 10, 15, 20, 25, 30 sau 35 mg), şi în care administrarea are loc cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau cu cel puţin 2 ore după masă, pentru a trata astfel subiectul. Cefaleea poate fi o cefalee vasculară, care poate fi o migrenă sau o cefalee cluster sau durerea de cap poate fi cauzată de IIH.

Suspensia uleioasă poate fi formulată într-o capsulă, iar capsula poate fi acoperită enteric. Administrarea orală poate fi de două ori pe zi (de exemplu, administrarea uneia sau a două forme de dozare la fiecare administrare), cuprinzând o primă şi a doua administrare; subiectul poate fi administrat la fiecare 8-16 ore (de exemplu, la fiecare 12 ore); o administrare poate avea loc cu cel puţin 6, 8, 10 sau 12 ore înainte de o a doua administrare; subiectul poate fi un om.

Prima administrare poate include una sau două forme de dozare şi a doua administrare poate include una sau două forme de dozare. Prima administrare poate include o formă de dozare şi a doua administrare poate include o formă de dozare; prima administrare poate include două forme de dozare şi a doua administrare poate include o formă de dozare; sau prima administrare poate include două forme de dozare şi a doua administrare poate include două forme de dozare.

O formă de dozare poate fi administrată de două ori pe zi sau două forme de dozare pot fi administrate de două ori pe zi, sau o formă de dozare poate fi administrată o dată pe zi şi două forme de dozare pot fi administrate o dată pe zi.

Fiecare formă de dozare poate cuprinde de la aproximativ 19 până la aproximativ 21 mg de octreotidă, de ex. 20 mg de octreotidă. Alternativ, fiecare formă de dozare poate cuprinde de la aproximativ 27 până la aproximativ 33 mg de octreotidă, de ex. 30 mg de octreotidă

Cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi poate fi de la aproximativ 36 la aproximativ 44 mg (de exemplu, de la aproximativ 38 la aproximativ 42 mg, sau 40 mg); sau cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi poate fi de la aproximativ 54 la aproximativ 66 mg (de exemplu, de la aproximativ 57 la aproximativ 63 mg, sau 60 mg); sau cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi poate fi de la aproximativ 72 la aproximativ 88 mg (de exemplu, de la aproximativ 76 la aproximativ 84 mg, sau 80 mg).

Dacă se administrează o capsulă care conţine aproximativ 30 mg octreotidă, atunci doza este de 30 mg pe zi sau 60 mg pe zi sau 90 mg pe zi şi maxim 120 mg pe zi; în care administrarea are loc la cel puţin 2 ore după masă sau cu cel puţin 1 oră înainte de masă.

Fiecare formă de dozare poate cuprinde de la aproximativ 5 până la aproximativ 35 mg de octreotidă, de ex. aproximativ 5, sau 10, sau 15, sau 20, sau 25, sau 30, sau 35 mg de octreotidă.

Metoda se poate desfăşura pe o durată de cel puţin 7 luni, pentru tratament profilactic. Metoda poate fi redusă treptat după câteva luni.

Metoda se poate desfăşura pe o durată de aproximativ o zi, sau aproximativ una până la două zile sau mai mult pentru tratamentul abortiv. Capsula poate cuprinde 20 mg octreotidă care este aproximativ 3% g/g octreotidă. Alternativ, capsula poate cuprinde 10 mg octreotidă sau 30 mg octreotidă.

Suspensia uleioasă poate cuprinde un amestec de mediu hidrofob (fracţie lipofilă) şi o formă solidă (fracţie hidrofilă) în care forma solidă cuprinde o octreotidă şi cel puţin o sare a unui acid gras cu lanţ mediu şi în care sarea acidului gras cu lanţ mediu este prezentă în compoziţie într-o cantitate de 10% sau mai mult în greutate (de ex. o cantitate de 11%-16% sau mai mult, cum ar fi 11%, 12%, 15%, 16% din greutate).

La administrarea octreotidei, durerea de cap poate fi ameliorată sau prevenită profilactic.

De asemenea, aici este dezvăluită o metodă de tratare profilactică a durerii de cap la un subiect, metoda cuprinzând administrarea subiectului cel puţin o dată pe zi a cel puţin o formă de dozare cuprinzând octreotidă, pentru a trata astfel subiectul. Cefaleea poate fi o cefalee vasculară de ex. o migrenă sau o durere de cap în cluster; sau durerea de cap poate fi cauzată de IIH; octreotida poate fi administrată oral; iar administrarea poate avea loc la cel puţin 2 ore după masă, sau cu cel puţin 1 oră înainte de masă.

De asemenea, aici este dezvăluită o metodă de eliminare a unei dureri de cap la un subiect, metoda cuprinzând administrarea orală la subiect cel puţin o dată pe zi a cel puţin o formă de dozare cuprinzând octreotidă, pentru a trata astfel subiectul. Cefaleea poate fi o cefalee vasculară de ex. o migrenă sau o cefalee în cluster, sau durerea de cap poate fi cauzată de IIH; iar administrarea poate avea loc la cel puţin 2 ore după masă sau cu cel puţin 1 oră înainte de masă.

Suspensia uleioasă

Suspensia uleioasă aşa cum este utilizată aici cuprinde un amestec de mediu hidrofob (fracţie lipofilă) şi o formă solidă (fracţie hidrofilă) în care forma solidă cuprinde o octreotidă şi cel puţin o sare a unui acid gras cu lanţ mediu.

Sarea de acid gras cu lanţ mediu în formă solidă are o lungime a lanţului de la aproximativ 6 până la aproximativ 14 atomi de carbon şi este prezentă în suspensia uleioasă într-o cantitate de 11% până la 40% în greutate. De exemplu, sarea acidului gras cu lanţ mediu poate fi hexanoat de sodiu, heptanoat de sodiu, octanoat de sodiu (caprilat de sodiu), nonanoat de sodiu, decanoat de sodiu, undecanoat de sodiu, dodecanoat de sodiu, tridecanoat de sodiu sau tetradecanoat de sodiu sau o sare de potasiu sau de litiu sau de amoniu corespunzătoare sau o combinaţie a acestora. În unele exemple de realizare, sarea acidului gras este octanoat de sodiu (caprilat de sodiu). Sarea acidului gras cu lanţ mediu poate fi prezentă în suspensia uleioasă într-o cantitate de 12% până la 18% în greutate, de preferinţă 15% în greutate. Într-un exemplu de realizare specific, suspensia uleioasă cuprinde 15% g/g octanoat de sodiu. Într-un alt exemplu de realizare specific, suspensia uleioasă cuprinde 15% g/g decanoat de sodiu. Forma solidă din suspensia uleioasă cuprinde suplimentar polivinilpirolidonă (PVP) prezentă în suspensia uleioasă într-o cantitate de aproximativ 2% până la aproximativ 20% în greutate, sau aproximativ 5% până la aproximativ 15% în greutate sau aproximativ 10% în greutate. Într-un exemplu de realizare specific, polivinilpirolidona este PVP-12 şi are o greutate moleculară de aproximativ 2500-3000. Într-un alt exemplu de realizare, mediul hidrofob cuprinde gliceril tricaprilat şi într-un exemplu de realizare specific de aici suspensia uleioasă cuprinde 50-70% g/g tricaprilat de gliceril. Într-un alt exemplu de realizare, mediul hidrofob cuprinde un ulei mineral, parafină, un acid gras cum ar fi acidul octanoic, o monogliceridă, o digliceridă, o trigliceridă, un eter sau un ester sau o combinaţie a acestora. Într-un alt exemplu de realizare, triglicerida este o trigliceridă cu lanţ lung, o trigliceridă cu lanţ mediu sau o trigliceridă cu lanţ scurt. Într-un alt exemplu de realizare, triglicerida este o trigliceridă cu lanţ scurt sau o trigliceridă cu lanţ mediu sau un amestec al acestora. Într-un alt exemplu de realizare, triglicerida cu lanţ scurt este tributirat de gliceril şi triglicerida cu lanţ mediu este tricaprilat de gliceril. Într-un alt exemplu de realizare, mediul hidrofob mai cuprinde un surfactant ionic sau un surfactant neionic.

În alte exemple de realizare, surfactantul este o monogliceridă, un cremofor, un eter de alcool gras polietilenglicol, un ester de acid gras sorbitan, un ester de acid gras polioxietilen sorbitan, Solutol HS15 (esteri polioxietilenici ai acidului 12-hidroxistearic), sau poloxamer, sau o combinaţie a acestora. În alte exemple de realizare ale metodelor invenţiei, monoglicerida este monocaprilat de gliceril, monooctanoat de gliceril, monodecanoat de gliceril, monolaurat de gliceril, monomiristat de gliceril, monopalmitat de gliceril sau monooleat de gliceril sau monostearat de gliceril sau o combinaţie a acestora. În alte exemple de realizare ale metodei, esterul acidului gras polioxietilen sorbitan este monooleat de polioxietilen sorbitan (numit şi polisorbat 80 sau Tween 80).

În alte exemple de realizare, suspensia uleioasă cuprinde 3% g/g polioxietilen sorbitan monooleat. În alte exemple de realizare, mediul hidrofob conţine suplimentar monocaprilat de gliceril şi suspensia uleioasă cuprinde 4% g/g monocaprilat de gliceril. În alte exemple de realizare, mediul hidrofob constă în esenţă din tricaprilat de gliceril şi monocaprilat de gliceril. În alte exemple de realizare, mediul hidrofob cuprinde o trigliceridă şi o monogliceridă; în unele exemple de realizare, monoglicerida are acelaşi radical de acid gras ca şi triglicerida; în unele exemple de realizare, triglicerida este tricaprilat de gliceril iar monoglicerida este monocaprilat de gliceril.

În unele exemple de realizare, sarea acidului gras cu lanţ mediu din compoziţia solubilă în apă are acelaşi radical de acid gras ca monoglicerida cu lanţ mediu sau triglicerida cu lanţ mediu sau o combinaţie a acestora. În unele exemple de realizare, sarea acidului gras cu lanţ mediu este caprilat de sodiu (octanoat de sodiu) şi monoglicerida este monocaprilat de gliceril şi triglicerida este tricaprilat de gliceril. În unele exemple de realizare, suspensia uleioasă cuprinde clorură de magneziu.

Într-un exemplu de realizare particular formularea constă în principal dintr-o suspensie uleioasă care cuprinde un amestec de mediu hidrofob şi o formă solidă în care forma solidă cuprinde o cantitate eficientă terapeutic de octreotidă şi aproximativ 15% sare de acid gras cu lanţ mediu, de preferinţă octanoat de sodiu şi aproximativ 5-10%, preferabil 10% PVP-12; şi în care mediul hidrofob cuprinde aproximativ 20-80%, de preferinţă 30-70% trigliceride, preferabil tricaprilat de gliceril, sau tributirat de gliceril, sau ulei de ricin, sau un amestec al acestora, aproximativ 3-10% surfactanţi, de preferinţă aproximativ 6%, preferabil monocaprilat de gliceril şi Tween 80; în exemple de realizare particulare, octreotida este prezentă într-o cantitate mai mică de 33%, sau mai mică de 25%, sau mai mică de 10%, sau mai mică de 5%, sau mai mică de 1%. Forma solidă poate fi o particulă (de exemplu, constă în esenţă din particule sau constă din particule). Particula poate fi produsă prin liofilizare sau prin granulare. Într-un exemplu de realizare particular forma solidă poate fi o particulă şi poate fi produsă prin liofilizare sau prin granulare.

Într-o variantă suplimentară formularea constă în principal dintr-o suspensie uleioasă care cuprinde un amestec de mediu hidrofob şi o formă solidă în care forma solidă cuprinde o cantitate eficientă terapeutic de octreotidă şi aproximativ 15% sare de acid gras cu lanţ mediu, de preferinţă octanoat de sodiu şi aproximativ 5-10%, de preferinţă 10% PVP-12; şi în care mediul hidrofob cuprinde aproximativ 20-80%, de preferinţă 30-70% trigliceride cu lanţ mediu sau scurt, de preferinţă tricaprilat de gliceril sau tributirat de gliceril, aproximativ 0-50%, preferabil 0-30% ulei de ricin, aproximativ 3-10% surfactanţi, de preferinţă aproximativ 6%, de preferinţă monocaprilat de gliceril şi Tween 80; în exemple de realizare particulare octreotida este prezentă într-o cantitate mai mică de 33%, sau mai mică de 25%, sau mai mică de 10%, sau mai mică de 5% sau mai mică de 1%.

Forma de dozare orală

Octreotida orală este administrată într-o formă de dozare descrisă aici. Un exemplu de forme de dozare orală include o formă de dozare orală acoperită enteric care cuprinde o compoziţie care cuprinde o suspensie care cuprinde un amestec de mediu hidrofob şi o formă solidă în care forma solidă cuprinde o cantitate eficientă terapeutic de octreotidă, cel puţin o sare a unui acid gras cu lanţ mediu şi polivinilpirolidonă (PVP), în care compoziţia este prezentă într-o cantitate de polivinilpirolidonă în proporţie de 3% sau mai mult în greutate (de exemplu, aproximativ 3% până la aproximativ 20% în greutate sau aproximativ 5% până la aproximativ 15% în greutate) şi în care cel puţin o sare a unei sări de acid gras cu lanţ mediu este prezentă în compoziţie într-o cantitate de cel puţin 12% sau mai mult în greutate (de exemplu, aproximativ 12% până la 40% în greutate sau aproximativ 12% până la 18% în greutate). Într-un exemplu de realizare, mediul hidrofob cuprinde tricaprilat de gliceril şi forma solidă constă din polivinilpirolidonă cu o greutate moleculară de aproximativ 3000 şi octanoat de sodiu. Într-un exemplu de realizare, mediul hidrofob cuprinde suplimentar ulei de ricin sau monocaprilat de gliceril sau o combinaţie a acestora şi un surfactant. Într-un exemplu de realizare, mediul hidrofob constă din tricaprilat de gliceril, monocaprilat de gliceril şi monooleat de polioxietilen sorbitan.

Într-un exemplu de realizare, forma solidă constă în esenţă din octreotidă, polivinilpirolidonă cu o greutate moleculară de aproximativ 3000 şi octanoat de sodiu. Într-un exemplu de realizare, compoziţia cuprinde aproximativ 41% tricaprilat de gliceril, aproximativ 27% ulei de ricin, aproximativ 4% monocaprilat de gliceril, aproximativ 2% monooleat de polioxietilen sorbitan, aproximativ 15% octanoat de sodiu, aproximativ 10% polivinilpirolidonă cu o greutate moleculară de aproximativ 3000 şi aproximativ 1-3,5% în greutate octreotidă, de ex. 1,5%, sau 2%, sau 2,5%, sau 3%, sau 3,3% octreotidă. Într-un exemplu de realizare, compoziţia cuprinde aproximativ 65% tricaprilat de gliceril, aproximativ 4% monocaprilat de gliceril, aproximativ 2% monooleat de polioxietilen sorbitan, aproximativ 15% octanoat de sodiu, aproximativ 10% polivinilpirolidonă cu o greutate moleculară de aproximativ 3000 şi aproximativ 1-5,5% în greutate octreotidă, de exemplu 1,5%, sau 2%, sau 2,5%, sau 3%, sau 3,3%, sau 4%, sau 5%, sau 5,5% octreotidă. Într-un exemplu de realizare, compoziţia cuprinde o cantitate eficientă terapeutic de octreotidă, aproximativ 12-21% octanoat de sodiu, aproximativ 5-10% polivinilpirolidonă cu o greutate moleculară de aproximativ 3000, aproximativ 20-80% tricaprilat de gliceril, aproximativ 0-50% ulei de ricin şi aproximativ 3-10% surfactant. Într-un exemplu de realizare, compoziţia cuprinde o cantitate eficientă terapeutic de octreotidă, aproximativ 12-21% octanoat de sodiu, aproximativ 5-10% polivinilpirolidonă cu o greutate moleculară de aproximativ 3000, aproximativ 20-80% tricaprilat de gliceril şi aproximativ 3-10% surfactant.

Într-un exemplu de realizare, octreotida este prezentă într-o cantitate mai mică de 33% (de exemplu, mai puţin de 25%, mai puţin de 10%, mai puţin de 5%, mai puţin de 1%). Într-un exemplu de realizare, compoziţia cuprinde aproximativ 15% octanoat de sodiu, aproximativ 10% polivinilpirolidonă cu o greutate moleculară de aproximativ 3000, aproximativ 30-70% tricaprilat de gliceril şi aproximativ 6% surfactant. Într-un exemplu de realizare, surfactantul este monocaprilat de gliceril sau monooleat de polioxietilen sorbitan.

Într-un exemplu de realizare, forma solidă cuprinde o particulă sau o multitudine de particule. Într-un exemplu de realizare, forma solidă mai cuprinde un stabilizator.

Într-un exemplu de realizare, polivinilpirolidona are o greutate moleculară de aproximativ 3000.

Sarea acidului gras cu lanţ mediu are o lungime a lanţului de la aproximativ 6 până la aproximativ 14 atomi de carbon. Într-un exemplu de realizare, sarea acidului gras cu lanţ mediu este hexanoat de sodiu, heptanoat de sodiu, octanoat de sodiu, nonanoat de sodiu, decanoat de sodiu, undecanoat de sodiu, dodecanoat de sodiu, tridecanoat de sodiu sau tetradecanoat de sodiu, sau o sare de potasiu, sau de litiu, sau de amoniu corespunzătoare sau o combinaţie a acestora. Într-un exemplu de realizare, sarea acidului gras cu lanţ mediu este octanoat de sodiu. Într-un alt exemplu de realizare, sarea acidului gras cu lanţ mediu este decanoatul de sodiu.

Într-un exemplu de realizare, mediul uleios hidrofob cuprinde un ulei mineral, o parafină, un acid gras, o monogliceridă, o digliceridă, o trigliceridă, un eter sau un ester sau o combinaţie a acestora. Într-un exemplu de realizare, sarea acidului gras cu lanţ mediu este o sare de litiu, potasiu sau amoniu. Într-un exemplu de realizare, mediul uleios hidrofob cuprinde tricaprilat de gliceril. Într-un exemplu de realizare, compoziţia mai cuprinde un surfactant.

Compoziţiile descrise aici pot fi administrate unui subiect, adică unui om sau unui animal, pentru a trata subiectul cu o cantitate eficientă farmacologic sau terapeutic dintr-un agent terapeutic (octreotidă) descris aici. Animalul poate fi un mamifer, de exemplu, un şoarece, şobolan, porc, câine, cal, vacă sau oaie. Aşa cum sunt utilizaţi aici, termenii „cantitate eficientă din punct de vedere farmacologic» sau „cantitate eficientă terapeutic» sau „cantitate eficientă» înseamnă acea cantitate dintr-un medicament sau agent farmaceutic (agentul terapeutic) care va provoca răspunsul biologic sau medical al unui ţesut, sistem, animal sau om care este urmărit de către un cercetător sau clinician şi/sau opreşte ori încetineşte progresia afecţiunii tratate, sau care, în alt mod, vindecă complet ori parţial, acţionează paliativ asupra afecţiunii sau previne apariţia acesteia..

Aşa cum este utilizat aici, termenul "tratament" ca de exemplu în "metodă de tratament" sau "tratare" sau "a trata" se referă la tratament terapeutic, în care scopul este de a reduce sau inversa sau preveni simptomele unei boli sau tulburări. În unele exemple de realizare, compuşii sau compoziţiile dezvăluite aici sunt administrate înainte de debutul bolii sau tulburării. În unele exemple de realizare, compuşii sau compoziţiile dezvăluite aici sunt în timpul sau ulterior debutului bolii sau tulburării.

Funcţia şi avantajele acestor şi ale altor exemple de realizare vor fi înţelese mai pe deplin din exemplul următor. Acest exemplu este intenţionat să fie de natură ilustrativă şi nu trebuie considerat ca limitând domeniul de aplicare al sistemelor şi metodelor discutate aici.

EXEMPLU

O formulă nouă de octreotidă orală a fost testată pentru eficacitate şi siguranţă într-un studiu multicentric de fază III, deschis, cu titrare a dozei şi controlat faţă de valoarea de bază, pentru acromegalie.

Metode: 155 de pacienţi complet sau parţial controlaţi au fost înrolaţi [IGF-I <1,3 limita superioară a normalului (ULN) şi hormon de creştere integrat (GH) la 2 ore <2,5ng/mL] în timp ce li s-au administrat ligand injectabil al receptorului de somatostatină (SRL) timp de ≥3 luni. Subiecţii au fost trecuţi la 40 mg/zi capsule de octreotidă orală (OOC), doza a crescut la 60 şi până la 80 mg/zi, pentru a controla IGF-I. Dozele fixe ulterioare au fost menţinute pentru un tratament de bază de 7 luni, urmat de prelungire voluntară de 6 luni.

Rezultate: Din 151 de subiecţi evaluabili care au iniţiat OOC, 65% au menţinut răspunsul şi au atins obiectivul principal de IGF-I <1,3 ULN şi GH integrată medie <2,5ng/mL la sfârşitul perioadei de tratament de bază şi 62% la sfârşitul tratamentului (până la 13 luni). Efectul a fost durabil şi 85% dintre subiecţii controlaţi iniţial pe OOC, au menţinut acest răspuns până la 13 luni. Când au fost controlate pe OOC, nivelurile de GH au fost reduse în comparaţie cu valoarea iniţială şi simptomele legate de acromegalie s-au îmbunătăţit. Din cei 102 de subiecţi care au finalizat tratamentul de bază, 86% au ales să se înscrie în prelungirea de 6 luni. 26 de subiecţi au considerat eşecuri ale tratamentului (IGF-I ≥1,3 ULN), au terminat precoce şi 23 s-au retras pentru evenimente adverse, în concordanţă cu cele cunoscute pentru octreotidă sau legate de boală.

Concluzii: OOC, o peptidă terapeutică orală atinge eficacitatea în controlul IGF-I şi GH după trecerea de la SRL-uri injectabile, timp de până la 13 luni, cu un profil de siguranţă compatibil cu SRL-urile aprobate. OOC pare a fi eficientă şi sigură ca monoterapie pentru acromegalie.

Au fost utilizate capsule de octreotidă orală (OOC) care facilitează absorbţia intestinală de octreotidă printr-o formulare nouă de îmbunătăţire a permeabilităţii tranzitorii (TPE) (28). Capsula care conţine 20 mg de acetat de octreotidă nemodificat, formulată cu TPE, permite trecerea tranzitorie şi reversibilă a joncţiunii paracelulare strânse a moleculelor <70kDa. Limitarea dimensiunii şi durata limitată a permeabilităţii asigură excluderea agenţilor patogeni luminali şi a toxinelor endobacteriene (28). Ingestia de OOC de către voluntari sănătoşi a atins niveluri circulante de octreotidă şi expunere comparabile cu cele observate după injectarea subcutanată de octreotidă (29).

Întrucât o singură doză de 20 mg de OOC a suprimat nivelurile bazale de GH şi cele provocate de GHRH la voluntari sănătoşi (29), medicamentul a fost testat pentru eficacitate şi siguranţă într-un studiu de fază III, multicentric, deschis, cu titrare a dozei, controlat faţă de valoarea de bază, în acromegalie. Obiectivele au fost de a determina eficacitatea OOC în menţinerea răspunsului biochimic iniţial timp de până la 13 luni, la pacienţii cu acromegalie la care tratamentul anterior cu un SRL injectabil a fost eficient, adică să evalueze proporţia de subiecţi care menţin nivelurile de răspuns iniţial după trecerea la OOC.

Acest studiu deschis, cu menţinerea răspunsului, controlat faţă de valoarea iniţială, a fost efectuat pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea OOC la pacienţii cu acromegalie care s-a dovedit că tolerează şi răspund la SRL-urile injectabile. Acest studiu internaţional multicentric aprobat de IRB a continuat din martie 2012 până în noiembrie 2013 în 37 de locaţii timp de ~15 luni şi a inclus screening şi perioade de bază de ~2 luni, perioadă de tratament de bază de ≥7 luni, prelungire voluntară de 6 luni pentru pacienţii care au finalizat studiul de bază şi o perioadă de urmărire de 2 săptămâni.

Populaţia de pacienţi

Subiecţii aveau dovezi biochimice şi clinice confirmate pentru acromegalie activă şi li s-a cerut să primească o doză stabilă de SRL parenterale timp de cel puţin 3 luni înainte de screening. La screening, pacienţii au trebuit să demonstreze răspuns complet sau parţial la SRL-uri, definit ca IGF-I < 1,3 X ULN pentru vârstă şi răspuns GH integrat timp de 2 ore < 2,5 ng/mL. Pacienţii au fost excluşi dacă au primit antagonişti ai GH (în < 3 luni) sau agonişti dopaminergici (în < 2 luni), au primit radioterapie în decurs de 10 ani sau au fost supuşi unei intervenţii chirurgicale la nivelul hipofizei în decurs de 6 luni înainte de screening.

Perioadele de screening şi de referinţă

Screening-ul şi perioadele iniţiale (mediană 42 de zile) au permis evaluarea eligibilităţii subiectului şi stabilirea controlului iniţial al bolii (măsurători IGF-1 şi GH), în timp ce au primit injecţii parenterale cu SRL. Prima doză de OOC a fost administrată la ≥4 săptămâni după ultima injecţie cu SRL. În medie, ultima doză de SRL a fost administrată la aproximativ 2 săptămâni după vizita de screening şi cu 2 săptămâni înainte de vizita de referinţă.

Perioada de tratament

Perioada de tratament OOC a durat ≥13 luni şi a cuprins o creştere a dozei (2-5 luni) urmată de o perioadă de doză fixă (8-11 luni). Perioada de doză fixă a inclus perioadele de timp până la finalizarea fazelor de tratament de bază şi de extensie (la 7 şi, respectiv, 13 luni). Înscrierea în faza de extindere a fost voluntară. OOC a fost administrat dimineaţa şi seara (≥1 oră înainte de masă şi ≥2 ore după masă).

Escalarea dozei

Prima doză de OOC (20 mg + 20 mg) a fost administrată ≥ 4 săptămâni [media (SD) 33,3 (12,62), mediană (P25, P75) 31,0 (29,0, 35,0) zile] după ultima injecţie cu SRL. Creşterea dozei de OOC (la 40+20 mg şi, dacă este necesar, la 40+40 mg), au avut loc după 2 vizite succesive dacă IGF-I a fost controlat inadecvat la o doză stabilă, adică o creştere >20% faţă de nivelurile anterioare sau apariţia simptomelor de acromegalie. Vizitele au avut loc la fiecare 14 zile pentru măsurătorile IGF-I, iar rezultatele au fost utilizate pentru a ghida deciziile de dozare la vizita ulterioară. Nivelurile integrate de GH (măsurate la 2-4 ore după administrarea OOC) au fost măsurate cu fiecare creştere a dozei. Subiecţii pot reveni la terapia parenterală SRL în orice moment, fie pentru siguranţă, fie pentru eficacitate, la discreţia site-ului.

Doză fixă

Subiecţii au intrat în perioada de doză fixă când nivelurile de IGF-I au fost normalizate sau au revenit la nivelurile iniţiale, în timpul a ≥2 vizite succesive. Conform protocolului, subiecţilor controlaţi în mod adecvat care au finalizat perioada de tratament de bază li s-a oferit opţiunea de a continua o prelungire de 6 luni. La fiecare vizită lunară în timpul tratamentului de bază şi bilunar în timpul extinderii, IGF-I a fost măsurat şi simptomele de acromegalie au fost evaluate. Nivelurile integrate de GH au fost măsurate la începutul şi sfârşitul perioadei de doză fixă (nucleu şi extensie). Doza OOC eficientă optimă obţinută în timpul creşterii dozei a fost continuată pe durata perioadei de doză fixă, până la 13 luni.

Obiective şi analiză statistică

Obiectivul principal de eficacitate a fost descriptiv şi definit ca proporţia de respondenţi la sfârşitul tratamentului de bază, cu un IC exact de 95% în populaţia cu intenţie de tratare modificată (mITT) (adică toţi subiecţii care au avut ≥1 evaluare a eficacităţii după prima doză). Răspunsul a fost definit, în mod similar cu criteriile de includere, ca IGF-I <1,3 ULN pentru vârstă şi GH integrată <2,5ng/mL (utilizând imputarea Last Observation Carried Forward (LOCF)). La sfârşitul extensiei, obiectivul principal a fost proporţia de respondenţi, dintre toţi subiecţii care au intrat în extensie (extensie-ITT) şi pentru cei care au intrat în extensie ca respondenţi, cu un IC exact de 95%. Când măsurile continue au fost rezonabil de simetrice, au fost utilizate valorile medii şi SD, altfel sunt prezentate atât valorile medii, cât şi valorile mediane.

Obiectivele descriptive secundare şi exploratorii au inclus proporţia de subiecţi care au atins niveluri de răspuns categoric la sfârşitul tratamentului, pe baza nivelurilor de IGF-I şi/sau GH şi proporţia de subiecţi care au menţinut răspunsul, adică care au rămas respondenţi de la începutul dozei fixe până la sfârşitul perioadelor de tratament.

Simptomele de acromegalie (dureri de cap, astenie, transpiraţie, umflarea extremităţilor şi dureri articulare), au fost punctate după severitate la fiecare vizită: absent=0, uşoară=1, moderată=2, severă=3. S-a calculat proporţia subiecţilor cu îmbunătăţire, fără modificare sau înrăutăţire a scorurilor globale, precum şi a celor cu 1, 2 sau 3 simptome active de la momentul iniţial până la sfârşitul tratamentului.

Teste

IGF-I şi GH au fost măsurate central prin teste IDS-iSYS IGF-I(30) (IS-3900, Immunodiagnostic Systems, Boldon, Marea Britanie) şi IDS-iSYS hGH(31) (IS-3700, Immunodiagnostic Systems), la Endocrine Laboratory, Universität München, Germania, şi Solstas Lab (Greensboro, NC, SUA). Standardele recombinante (98/574 pentru GH şi 02/254 pentru IGF-I) au dat o variabilitate inter-test de 4-8,7% (IGF-I) şi 1,1-3,4% (GH) şi sensibilitate 8,8ng/mL (IGF-I) şi 0,04ng/mL (GH) (30,31). Nivelurile integrate de GH au fost calculate din media a 5 probe colectate la fiecare 30±5 minute timp de 2 ore, începând cu 2 ore după administrarea medicamentului (sau la momentul zero la screening şi vizitele iniţiale) (31). Măsurătorile IGF-I au fost testate dintr-o singură probă (timp zero) şi comparate cu intervalele de referinţă legate de vârstă (30). Evaluările de rutină ale siguranţei de laborator au fost efectuate la nivel central şi toate prelevările au fost după post ≥8 ore.

În timpul perioadei de doză fixă, 46 de subiecţi dintr-un subset de situsuri au fost supuşi evaluării farmacocinetice (PK).

REZULTATE

Caracteristici de referinţă

Subiecţii înrolaţi au primit injecţii cu SRL cu acţiune prelungită timp de 3 luni până la > 20 de ani, în toate intervalele de doză. Din cei 155 de subiecţi înrolaţi, 95 aveau IGF-1 ≤ 1 ULN şi GH < 2,5 ng/ml la momentul iniţial, dintre care 67 (43%) aveau GH < 1 ng/ml. 42 de subiecţi au intrat în studiu cu 1<IGF-1<1,3 şi GH <2,5ng/mL. În timp ce pacienţii eligibili trebuiau să îndeplinească criteriile de răspuns complet sau parţial la SRL-uri injectabile la screening pentru a intra în studiu, doar 88,7% dintre aceşti subiecţi au răspuns la SRL-uri injectabile la momentul iniţial şi 17 pacienţi (11%) au avut IGF-1≥1,3 ULN şi/sau GH > 2,5 ng/mL. (Vezi Tabelul 1). 81% dintre subiecţi au avut simptome active de acromegalie, în ciuda tratamentului cu injectabile.

Tabelul 1. Caracteristicile iniţiale ale tuturor subiecţilor înscrişi [N = 155]

Date demografice [n (%)] Control simptomatic şi biochimic Vârstă Simptome de acromegalie [n (%)] Medie (SD) 54,2 (11,54) Durere de cap 64 (41,3) Gen Transpiraţie 65 (41,9) Genul feminin 88 (56,8) Astenie 68 (43,9) Caracteristicile bolii [n (%)] Umflarea extremităţilor 58 (37,4) Durata acromegaliei Dureri articulare 87 (56,1) <10 ani 74 (47,7) Cel puţin un simptom 125 (80,6) 10 - <20 de ani 53 (34,2) Cel puţin două simptome 91 (61,3) ≥20 de ani 28 (18,1) Cel puţin trei simptome 67 (43,2) Tumoarea pituitară caracteristică IGF-I (ULN) Microadenom 51 (32,9) Medie (SD) 0,94 (0,250) Macroadenom intraselar 53 (34,2) Mediană (P25, P75) 0,89 (0,76, 1,07) Macroadenom extraselar 46 (29,7) GH (însemnând ng/ml) Alte 5 (3,2) Medie (SD) 0,93 (0,716) Tratament medical [n (%)] Mediană (P25, P75) 0,77 (0,44, 1,23) Tratamente anterioare pentru acromegalie Control biochimic [n (%)] Chirurgie 121 (78,1) IGF-I ≤1 ULN & GH <2,5ng/mL 95 (61) Medicamente, altele decât SRL-urile 61 (39,4) IGF-1≤1 ULN şi GH<1 ng/mL 67 (43) Radiaţii 13 (8,4) IGF-1≤1 ULN şi 1≤GH<2,5 ng/mL 28 (18) Chirurgie urmată de radiaţii 8 (5,2) 1 < IGF-I < 1,3 şi GH < 2,5 ng/mL 42 (27) Radiaţii urmate de intervenţie chirurgicală 1 (0,6) IGF-I ≥ 1,3 şi/sau GH ≥ 2,5 ng/mL 18 (12) Tratamentul anterior SRL-urilor [n (%)] Octreotidă LAR1 (mg) 97 (62,6) 10, 20 64 (66% de puncte pe octreotidă) 30, 40, 60 33 (34% de puncte pe octreotidă) Lanreotidă2 (mg) 58 (37.4) 60, 90 27 (47% de puncte pe lanreotidă) 120 31 (53% de puncte pe lanreotidă) Timp de primire a SRL-urilor parenterale [n (%)] <1 an 21 (13,5) 1-<5 ani 63 (40,6) 5 - <10 ani 37 (23,9) >=10 ani 34 (21,9) Subiecţii pe Combo cabergolină/pegvisomant3 [n (%)] 18 (11,6) 1 Sandostatină LAR, 2 Autogel Somatulină 3 Subiecţi sub terapie combinată cu cabergolină/pegvisomant în ultimele 6 luni înainte de screening.

Starea subiectului

235 pacienţii au fost examinaţi şi majoritatea celor care nu au îndeplinit criteriile de includere au avut IGF-I ≥1,3 ULN. 155 de subiecţi (67 de bărbaţi, 88 de femei) au fost înrolaţi, 151 au fost supuşi cel puţin unei evaluări biochimice după prima doză de OOC (mITT), 110 (71%) au intrat în perioada de doză fixă, 88 au ales să continue prelungirea de 6 luni şi 82 de subiecţi au finalizat tratamentul de 13 luni.

59 subiecţii au întrerupt tratamentul pe parcursul studiului, majoritatea (n=45; 76%), în perioada de creştere a dozei. Întreruperea timpurie s-a datorat eşecului tratamentului (IGF-I >1,3 ULN; n=26; 16,8%), evenimentelor adverse (n=23; 14,8%), opţiunii pacientului (n=7; 4,5%), pierderii din urmărire (n=2; 1,3%) şi la cererea sponsorului (n=1; 0,6%).

Eficacitate

În general, 65% dintre toţi subiecţii înrolaţi (populaţia mITT, N=151, 95% CI 58,4-74,2), au fost respondenţi până la 7 luni şi 62% au fost respondenţi până la 13 luni (95% CI 54,9-71,7), comparativ cu 88,7% la vizita iniţială pe când erau sub tratament cu SRL-uri injectabile. Analiza de sensibilitate (imputare multiplă a lanţului Markov Monte Carlo), a arătat un răspuns de 65,6%, în concordanţă cu analiza LOCF primară.

Efectul a fost durabil, deoarece 85% şi 89% dintre subiecţii care au intrat în faza de doză fixă şi, respectiv, în perioadele de prelungire ca răspuns, au menţinut răspunsul timp de până la 13 luni de tratament. 78,4% [95% CI 68,4, 86,5] dintre subiecţii care au intrat în extensie au fost respondenţi la sfârşitul tratamentului (până la 13 luni). La începutul fazei cu doză fixă 51/110 (46%) au fost trataţi cu 40 mg, 25/110 (23%) cu 60 mg şi 34/110 (31%) cu 80 mg. Răspunsul până la 13 luni, pentru acei pacienţi care au intrat în faza de doză fixă, a fost de 88% (95% CI 76,1-95,6), 84% (95% CI 63,9-95,5) şi 47% (95%CI 29,8-64,9), pentru 40mg, 60mg şi respectiv 80mg.

Tabelul 2 prezintă categoriile de răspuns biochimic la momentul iniţial şi la sfârşitul tratamentului pentru toţi pacienţii evaluabili. Nivelurile integrate de GH <2,5 ng/mL au fost atinse la 93% dintre subiecţii cu mITT la sfârşitul tratamentului faţă de 96% la momentul iniţial, în timp ce nivelurile de GH <1ng/mL au fost atinse la 78% dintre subiecţi faţă de 66% la momentul iniţial. Nivelurile de GH au scăzut de la 0,77 la momentul iniţial la 0,48 ng/mL la sfârşitul tratamentului. În timp ce GH a fost menţinută sau redusă la 93% dintre subiecţii înrolaţi, 64% au atins IGF-I <1,3XULN la sfârşitul tratamentului faţă de 91% la momentul iniţial. 65 de subiecţi (43% din mITT) au intrat în studiu cu IGF-1≤1 ULN şi GH<1ng/mL, iar 49 (32,5%) subiecţi au prezentat acest control la sfârşitul tratamentului.

Tabelul 2. IGF-I şi suprimarea medie integrată a GH la momentul iniţial şi la sfârşitul tratamentului

Linia de referinţă n (%) Sfârşitul tratamentului n (%) populaţia mITT N=151 N=151 IGF-I <1,3 ULN şi GH <2,5 ng/mL 134 (88,7) 93 (61,6) IGF-1≤1 ULN şi GH<1 ng/mL 65 (43,0) 49 (32,5) IGF-I≥1,3 ULN ŞI/SAU GH≥2,5 ng/mL 17 (11,3) 58 (38,4) IGF-I < 1,3 ULN 138 (91,4) 97 (64,2) IGF-I ≤ 1,0 ULN 96 (63,6) 57 (37,7) GH < 2,5 ng/ml 145 (96.0) 140 (92,7) GH < 1,0 ng/ml 100 (66.2) 117 (77,5) Nivelurile mediane de IGF -1 (Q1-Q3) 0,90 (0,76-1,07) 1,120 (0,870 - 1,440) Nivelurile mediane ale GH (Q1-Q3) 0,77 (0,44-1,23) 0,488 (0,244 - 0,870)

Tabelul 2 prezintă categoriile IGF-I şi GH la momentul iniţial şi la sfârşitul tratamentului (nucleu + extensie), pentru toţi subiecţii înrolaţi, cu cel puţin o măsură de eficacitate după prima doză OOC (populaţie mITT). Această analiză include, de asemenea, cei 59 de subiecţi care au terminat devreme pe parcursul studiului. Pentru această analiză au fost reportate ultimele concentraţii de IGF-I şi GH la tratament. mITT, Intenţie de tratament modificată; IGF-1, factor de creştere a insulinei -1; GH, hormon de creştere; ULN-Limita superioară a normalului. Q1-Q3, interval intercuartil

Tabelul 3 prezintă categoriile de răspuns biochimic la începutul dozei fixe şi la sfârşitul tratamentului de 13 luni pentru cei 110 subiecţi stabilizaţi pe OOC, care au intrat în faza cu doză fixă. Dintre aceşti subiecţi, 91 (83%) au răspuns la începutul fazei cu doză fixă şi 82 (75%) au răspuns la sfârşitul tratamentului (imputarea LOCF). În timpul fazei cu doză fixă, atât răspunsurile GH cât şi IGF1 au fost menţinute în mare măsură.

Tabelul 3. IGF-I şi suprimarea medie integrată a GH la începutul perioadei de doză fixă şi la sfârşitul tratamentului de 13 luni.

Începutul dozei fixe n (%) Sfârşitul tratamentului n (%) Populaţie cu doză fixă N=110 N=110 IGF-I <1,3 ULN şi GH <2,5 ng/mL 91 (82,7) 82 (74,5) IGF-I≥1,3 ULN SAU GH≥2,5 ng/mL 19 (17,3) 28 (25,5) IGF-I < 1.3 ULN 91 (82,7) 84 (76,4) IGF-I ≤ 1,0 ULN 59 (53,6) 52 (47,3) GH < 2,5 ng/ml 109 (99,1) 105 (95,5) GH < 1,0 ng/ml 97 (88,2) 90 (81,8) Nivelurile mediane de IGF -1 (Q1-Q3) 0,98 (0,79 - 1,19) 1,04 (0,83-1,26) Nivelurile mediane ale GH (Q1-Q3) 0.40 (0.23 - 0.66) 0,43 (0,23-0,76)

Tabelul 3 prezintă categoriile IGF-I şi GH la momentul iniţial şi la sfârşitul tratamentului (nucleu + extensie), pentru toţi subiecţii controlaţi pe OOC şi care intră în faza de doză fixă. Pentru această analiză au fost reportate ultimele concentraţii de tratament de IGF-I şi GH. IGF-1, factor de creştere -1 al insulinei; GH, hormon de creştere; ULN, Limita superioară a normalului. Q1-Q3, interval intercuartil.

Analiza exploratorie a arătat că gradul de control iniţial al SRL-urilor injectabile a prezis răspunsul ulterior la OOC. Combinaţia de IGF-I ≤1ULN/GH <2,5ng/mL şi doze mici până la mijlocii de SRL-uri injectabile (octreotidă < 30 mg sau lanreotidă < 120 mg), la screening, a dat o rată de răspuns OOC de 84,5% (49 din 58 de subiecţi).

Figurile 1A-1D arată că nivelurile medii de IGF-I au fost menţinute stabil între începutul şi sfârşitul perioadei de doză fixă, până la 13 luni atât în populaţia mITT cât şi în populaţia cu doză fixă. Creşterea uşoară a valorilor medii de la valoarea iniţială până la sfârşitul perioadei de escaladare a dozei în populaţia mITT reflectă acei subiecţi care nu au fost controlaţi cu OOC şi au întrerupt studiul devreme, toţi fiind incluşi în analiza mITT. Nivelurile mediane de GH la momentul iniţial (0,77 ng/mL), au fost atenuate în decurs de 2 ore de la prima doză de OOC la 0,40 ng/mL şi au rămas suprimate până la sfârşitul extinderii (0,49 ng/mL). În populaţia cu doză fixă, nivelurile mediane de GH au fost de 0,77 la momentul iniţial şi de 0,43 ng/mL la sfârşitul tratamentului.

80% dintre subiecţii care au intrat în doza fixă au îmbunătăţit sau au menţinut simptomele de acromegalie (26% s-au menţinut, 54% s-au îmbunătăţit). Proporţia subiecţilor cu cel puţin 1, 2 sau 3 simptome de acromegalie a scăzut de la 79%, 63% şi, respectiv, 45% la momentul iniţial la 68%, 48% şi 31% la sfârşitul tratamentului. Simptomele acromegaliei s-au îmbunătăţit, aşa cum a demonstrat scăderea de la momentul iniţial (la injectabile) la sfârşitul tratamentului (OOC), în proporţia subiecţilor cu simptome active de acromegalie.

Conformitate

Peste 94% dintre subiecţi s-au conformat pe deplin cu administrarea medicamentului studiat atât în perioada de tratament de bază, cât şi în perioada de prelungire, pe baza numărului de capsule, a jurnalelor zilnice şi a unui chestionar general privind administrarea medicamentelor şi obiceiurile alimentare.

Farmacocinetică

La 46 de subiecţi studiaţi în timpul fazei cu doză fixă, concentraţiile plasmatice medii ale octreotidei au crescut în funcţie de doză (vezi Figura 2), iar valorile minime ale octreotidei plasmatice medii (la momentul zero), au fost comparabile pentru regimurile de 40 şi 60 mg, fiecare dintre acestea reprezintă o doză anterioară de 20 mg administrată peste noapte, cu o concentraţie minimă medie mai ridicată pentru regimul de 80 mg, care corespunde unei doze anterioare de 40 mg administrată peste noapte. Timpul mediu aparent de înjumătăţire prin eliminare la starea de echilibru (t1⁄2) a variat de la 3,19 ± 1,07 (media ± SD, la 40 mg) la 4,47 ± 2,02 ore (la 80 mg)

Siguranţă

Din cei 155 de subiecţi din populaţia de siguranţă, 138 (89%) au prezentat un eveniment advers AE. Nouăzeci şi doi la sută dintre evenimente au fost uşoare până la moderate (vezi mai jos). Cele mai frecvent raportate sisteme de organe au inclus sistemul gastrointestinal, neurologic şi musculo-scheletal, în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al octreotidei (1,20). AE gastrointestinale frecvente (care apar la ≥5%) au fost greaţă, diaree, dispepsie, durere şi distensie abdominală, flatulenţă şi vărsături, care au apărut mai ales în primele două luni de tratament şi s-au rezolvat mai ales odată cu continuarea tratamentului (durata medie a AE = 13 zile). AE neurologice frecvente au fost cefaleea şi ameţelile şi la nivelul sistemului musculo-scheletic, artralgia şi durerile de spate. Infecţiile legate de sistemul gastrointestinal au inclus un singur caz de gastroenterită virală. Hipoglicemia sau hiperglicemia au fost raportate la 7 şi, respectiv, 11 subiecţi (4,5% şi 7%), niciunul dintre acestea nu a condus la întreruperea precoce a tratamentului. Tulburări hepatobiliare au fost raportate la 18 (11,6%); cu colelitiază la 12 (7,7%). Modificări semnificative din punct de vedere clinic nu au fost observate în parametrii de siguranţă de laborator, semnele vitale, ECG sau examinările fizice. Patruzeci şi şapte la sută dintre reacţiile adverse au apărut în primele 3 luni de tratament şi incidenţa a scăzut semnificativ în timp de la creşterea dozei până la faza de doză fixă.

Douăzeci şi unu de subiecţi (13,5%) au prezentat 39 de reacţii adverse grave. Două au fost considerate posibil legate de transaminazele hepatice OOC crescute şi icterul a apărut la un subiect cu deshidratare severă şi un subiect cu suspiciune de obstrucţie a căilor biliare. Au fost raportate patru afecţiuni maligne, dintre care niciuna nu a fost considerată legată de medicamentul studiat. Nu au fost raportate infecţii gastrointestinale grave.

Douăzeci şi trei de pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza unui AE, dintre care 19 erau legate de medicamentul de studiu, mai ales în primele 3 luni de tratament; zece întreruperi anterioare s-au datorat simptomelor gastrointestinale, inclusiv greaţă, diaree şi dureri abdominale. Au fost raportate două decese, niciunul dintre acestea nu a fost considerat legat de OOC. (Vezi mai jos). În general, siguranţa OOC a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al octreotidei şi cu povara bolii acromegalie, fără noi semnale de siguranţă emergente legate de formularea nouă şi calea de administrare.

Discuţie

La voluntari sănătoşi, 20 mg de OOA oral au produs o expunere sistemică la medicament (ASC) comparabilă cu o doză SC de 0,1 mg de octreotidă (29). Acum arătăm utilitatea clinică şi modul unic de acţiune al TPE, prin care o peptidă terapeutică este administrată oral în mod eficient şi în siguranţă.

S-a demonstrat că OOC prezintă eficacitate în controlul şi menţinerea nivelurilor de IGF-I şi GH integrat, timp de ≥13 luni la subiecţii cu acromegalie controlaţi biochimic, după trecerea de la SRL-uri injectabile. Obiectivul primar de eficacitate a fost atins de 65% dintre subiecţi la sfârşitul tratamentului de bază şi de 62% la sfârşitul a 13 luni, comparativ cu 89% pentru SRL-uri injectabile la momentul iniţial. Efectul a fost durabil şi 85% dintre cei 91 de subiecţi care au intrat în perioada de doză fixă ca respondenţi au menţinut acest răspuns timp de până la 13 luni. Aceste rezultate sunt comparabile cu cele raportate pentru 41 de pacienţi cu acromegalie care răspund la octreotidă injectabilă LAR (IGF-1≤1,2 şi GH <2,5ng/mL). 84% dintre aceştia au menţinut controlul iniţial IGF-I/GH la 6 luni (32).

Predictorii gradului de răspuns la OOC au inclus un control iniţial bun asupra SRL-urilor injectabile, (IGF-I ≤1ULN/GH<2,5ng/mL) şi doze mici până la mijlocii de SRL-uri injectabile. OOC a arătat, de asemenea, eficacitate în menţinerea răspunsului clinic; a fost observată o îmbunătăţire a severităţii simptomelor de acromegalie la subiecţii care au intrat în faza de doză fixă.

Deoarece activitatea şi siguranţa octreotidei sunt bine caracterizate, scopul principal a fost de a evalua siguranţa şi eficacitatea unei formulări orale de octreotidă. Tratamentul parenteral, dovedit a fi eficient, a fost retras şi înlocuit cu OOC. Deoarece menţinerea pe termen lung a răspunsului la terapia parenterală cu octreotidă este bine stabilită (33) şi tahifilaxia cu octreotidă nu apare în acromegalie, un control iniţial al respondenţilor SRL prezentat aici reflectă un design adecvat al studiului. Acest design anticipează, de asemenea, practica clinică prin care pacienţii eligibili pentru a primi OOC ar fi cei care răspund şi tolerează SRL-urile parenterale şi apoi au trecut la o formulare orală.

Populaţia de pacienţi înscrisă este reprezentativă pentru pacienţii cu acromegalie potriviţi pentru terapia OOC. În ciuda faptului că au fost controlaţi biochimic prin primirea injecţiilor cu SRL ca standard de îngrijire, 81% dintre subiecţi prezentau încă simptome persistente de acromegalie la momentul iniţial. Durata suprimării IGF-I reziduale după retragerea SRL cu acţiune prelungită nu este cunoscută, dar nu este de aşteptat peste 8-12 săptămâni de la întrerupere la un pacient cu boală activă (34). De fapt, nivelurile de GH pot reveni la 4-6 săptămâni după retragerea octreotidei LAR (35). În consecinţă, SRL a fost retras cu 4 săptămâni înainte de prima doză de test OOC şi răspunsul clinic şi biochimic a fost măsurat pentru ≥13 luni ulterioare. Câţiva factori suplimentari evidenţiază activitatea bolii la subiecţii înscrişi. Treizeci şi nouă la sută au avut IGF-I > 1 ULN la momentul iniţial. Dintre pacienţii înrolaţi, 41% erau trataţi cu cele mai mari doze de octreotidă şi lanreotidă parenterală pentru controlul bolii.

Nouăzeci de pacienţi (58%) au necesitat doze >40 mg OOC pentru a menţine răspunsul. În plus, creşterea dozei faţă de creşterea nivelurilor de IGF-I, precum şi normalizarea susţinută observată a IGF-I obţinută cu OOC pe durata de 13 luni a studiului, au atenuat îngrijorarea privind efectul de transfer parenteral al SRL.

Dozele OOC selectate pentru titrarea dozei pentru a permite controlul optim al IGF-I s-au bazat pe modelarea PK pentru a obţine o expunere terapeutică eficientă la octreotidă (21,36). Distribuţia populaţiei cu doză fixă în funcţie de cerinţele de doză OOC a fost similară cu experienţa cu SRL-uri injectabile, unde doze mai mari nu sunt de obicei necesare pentru un control adecvat (37,38). Analizele PK au demonstrat expunerea proporţională cu doza la octreotidă orală. Nivelurile de octreotide măsurate înainte de doza de dimineaţă reflectă nivelurile minime ale dozei de noapte anterioară şi au fost în intervalul dovedit că inhibă eficient secreţia de GH (21,36).

Rezultatele arată că în condiţii de post, OOC a suprimat nivelurile de GH la aproape toţi subiecţii. Cu toate acestea, spre deosebire de inhibarea GH, proporţia subiecţilor care menţin IGF-1 < 1,3 ULN a fost mai mică. Acest lucru sugerează că biodisponibilitatea OOC nu a fost o cauză a non-răspunsului. Generarea hepatică de IGF-I este log-liniară cu nivelurile de GH (39). Octreotida acţionează în primul rând asupra hipofizei pentru a suprima secreţia de GH, dar şi inhibă direct IGF-I hepatic (24,25), iar răspunsurile GH şi IGF-I uşor discordante observate sunt frecvent observate la injecţiile cu SRL. Răspunsul sporit al GH la OOC poate reflecta, de asemenea, că nivelurile de GH a jeun au fost măsurate în 2-4 ore după doza de OOC de dimineaţă, prin urmare este posibil să nu reflecte nivelurile minime. Aceste rezultate subliniază că receptorul somatotrop SSTR2 este o ţintă primară pentru ligandul oral şi indică controlul central al hipersecreţiei de GH prin OOC, similar cu acţiunea primară a injectabilelor.

Timpul scurt de înjumătăţire al GH şi natura pulsatilă a secreţiei de GH (40,41) confundă acurateţea evaluării nivelurilor de GH pe baza unui singur test de sânge. Valoarea limită de <2,5 ng/mL (integrată) pentru GH a fost aleasă pentru a distinge excesul de mortalitatea normală în acromegalie. IGF-I <1,3 ULN a fost ales din cauza variaţiilor mari ale valorilor IGF-I şi a provocării de a reproduce un IGF-I <1 ULN riguros chiar şi în cazul pacienţilor individuali (30,42).

Efectele secundare OOC sunt în mare măsură în concordanţă cu acromegalia subiacentă, precum şi cunoscute a fi asociate cu SRL-uri (16, 20) numai fără reacţii la locul injectării. Cele mai multe evenimente adverse au apărut în primele 60 de zile şi s-au rezolvat în cea mai mare parte după tratament. Se ştie că fluctuaţiile nivelurilor circulante ale octreotidei (de exemplu, după retragerea SRL-urilor injectabile şi urmate de iniţierea OOC) au ca rezultat efecte adverse tranzitorii (eticheta Sandostatin LAR). Simptomele gastrointestinale, asociate cu octreotida, au fost, de asemenea, în mare măsură tranzitorii şi raportate la începutul studiului şi s-au rezolvat la continuarea tratamentului. Evenimentele adverse nu au fost legate de doză. Nu au fost întâlnite semnale de siguranţă legate de calea de administrare sau AE legate de formulare.

Deoarece OOC prezintă control GH/IGF-I, respondenţii la injecţia parenterală de SRL ar putea fi trecuţi la OOC şi să evite povara injecţiilor. Deşi respectarea restricţiilor alimentare poate fi percepută ca o provocare pentru unii, avantajele unui preparat oral vs parenteral SRL includ comoditatea legată de uşurinţa de administrare, excluderea injecţiilor dureroase şi evitarea vizitelor lunare la clinică şi dependenţa de furnizorii de servicii medicale şi/sau de membrii familiei pentru injecţie. Mai mult, titrarea dozei şi controlul simptomatic ar putea fi realizate mai eficient cu un SRL oral decât cu un preparat de 30 de zile.

Această nouă tehnologie TPE a permis în siguranţă şi cu succes livrarea orală a unei peptide terapeutice care a obţinut efecte endocrine sistemice. OOC de două ori pe zi pare să ofere o opţiune sigură pentru monoterapie pentru acromegalie. Vezi Figura 4, care oferă o diagramă a studiului.

Prelevarea de probe farmacocinetice

În timpul celei de-a doua vizite lunare a fazei cu doză fixă şi după ce au primit regimul terapeutic timp de cel puţin 2 luni, 46 de subiecţi dintr-un subset de locuri au fost supuşi evaluării farmacocinetice (PK). Concentraţiile plasmatice ale octreotidei au fost determinate la 0 (predoză, până la 60 de minute înainte de administrarea medicamentului de dimineaţă)) şi ulterior la 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8 şi 12 ore după administrare. Concentraţiile plasmatice ale octreotidei au fost măsurate folosind o metodă validată LC/MS/MS prin PPD (Richmond, VA). Limita de cuantificare (LOQ) pentru concentraţiile plasmatice de octreotidă a fost de 0,0227 ng/mL.

Analiza farmacocinetică

Timpii efectivi de prelevare de sânge au fost utilizaţi pentru analizele farmacocinetice (PK) şi timpii pe protocol au fost utilizaţi pentru a calcula concentraţiile pentru afişajele grafice. Valori sub LLOQ până la momentul la care prima concentraţie cuantificabilă sau ultima dată au fost setate la zero. Valorile sub LLOQ care sunt încorporate între două valori cuantificabile au fost setate ca lipsă. Calculele PK au fost efectuate folosind SAS®. Parametrii PK au fost derivaţi din datele de timp real ale concentraţiei plasmatice, calculate utilizând analiza necompartimentală. Concentraţiile care lipseau sau nu pot fi raportate au fost tratate ca valori lipsă.

Parametrii PK C0, Cmax, Tmax, şi Tlag au fost preluate direct din datele privind timpul de concentrare. Constanta vitezei de eliminare, λz, a fost calculată ca negativ al pantei segmentului log-liniar terminal al curbei concentraţie plasmă-timp. Panta a fost determinată dintr-o regresie liniară a logaritmului natural al concentraţiilor plasmatice terminale în timp; pentru determinarea λz au fost selectate cel puţin 3 momente de timp ale concentraţiei plasmatice terminale, începând cu concentraţia finală ≥ LOQ, iar regresia trebuia să aibă un coeficient de determinare (r2) ≥0,9000. Gama de date utilizate pentru fiecare subiect a fost determinată prin inspecţia vizuală a unei diagrame semilogaritmice a concentraţiei în funcţie de timp. Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t1⁄2) a fost calculat conform următoarei ecuaţii:

Aria de sub curba la proba finală cu o concentraţie ≥ LOQ [ASC(0-t)] a fost calculată folosind metoda trapezoidală liniară.

Siguranţă

Au fost raportate două decese, niciunul dintre acestea nu a fost raportat ca fiind legat de medicamentul de studiu. Unul era un bărbat în vârstă de 37 de ani cu antecedente de 10 ani de intervenţii chirurgicale multiple pentru macroadenom hipofizar extraselar. La şase luni după iniţierea OOC, a avut o obstrucţie biliară suspectată şi, ulterior, a dezvoltat, de asemenea, sepsis şi insuficienţă multiplă de organe. La autopsie, nu a fost observată nicio dovadă de obstrucţie biliară. Al doilea a fost un bărbat de 60 de ani, cu factori de risc cardiovascular, diagnosticat cu cancer pancreatic după şase luni de studiu şi a suferit un infarct miocardic fatal.

Tabelul 4: Incidenţa evenimentelor adverse cele mai frecvente (≥ 5%) în funcţie de clasa de organe şi sisteme şi termenul preferat la toţi pacienţii înrolaţi (n=155), până la 13 luni de tratament.

Eveniment advers în funcţie de clasa de organe şi sisteme şi termenul preferat Număr de subiecţi (%) Tulburări gastrointestinale Greaţă 46 (29,7) Diaree 31 (20) Dureri abdominale superioare 15 (9,7) Dispepsie 14 (9) Durere abdominală 12 (7,7) Flatulenţă 10 (6,5) Distensie abdominală 10 (6,5) Vărsături 10 (6,5) Tulburări ale sistemului nervos Durere de cap 56 (36,1) Ameţeală 9 (5,8) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie 46 (29,7) Dureri de spate 9 (5,8) Tulburări generale şi afecţiuni la locul de administrare Astenie 38 (24,5) Edem periferic 26 (16,8) Oboseală 8 (5,2) Infecţii şi infestări Nazofaringită 12 (7,7) Gripă 11 (7,1) Infecţia căilor respiratorii superioare 11 (7,1) Tulburări ale pielii şi ţesutului subcutanat Hiperhidroză 36 (23,2) Tulburări hepatobiliare Colelitiază 12 (7,7) Tulburări vasculare Hipertensiune arterială 11 (7,1)

REFERINŢE:

1. Melmed S. Progres medical: Acromegalie. N Engl J Med 2006; 355:2558-2573

2. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G. Complicaţii sistemice ale acromegaliei: epidemiologie, patogeneză şi management. Endocr Rev 2004; 25:102-152

3. Ribeiro-Oliveira A, Jr., Barkan A. Faţa în schimbare a acromegaliei - progrese în diagnostic şi tratament. Nat Rev Endocrinol 2012; 8:605-611

4. Holdaway IM, Bolland MJ, Gamble GD. O meta-analiză a efectului scăderii nivelurilor serice de GH şi IGF-I asupra mortalităţii în acromegalie. Eur J Endocrinol 2008; 159:89-95

5. Sherlock M, Reulen RC, Aragon-Alonso A, Ayuk J, Clayton RN, Sheppard MC, Hawkins MM, Bates AS, Stewart PM. O schimbare de paradigmă în monitorizarea pacienţilor cu acromegalie: ultimul hormon de creştere disponibil poate supraestima riscul. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:478-485

6. Burgers AM, Biermasz NR, Schoones JW, Pereira AM, Renehan AG, Zwahlen M, Egger M, Dekkers OM. Meta-analiză şi metaregresie doză-răspuns: factor circulant de creştere asemănător insulinei I (IGF-I) şi mortalitate. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:2912-2920

7. Ayuk J, Clayton RN, Holder G, Sheppard MC, Stewart PM, Bates AS. Hormonul de creştere şi radioterapia pituitară, dar nu concentraţiile serice ale factorului I de creştere asemănător insulinei, prezic mortalitatea în exces la pacienţii cu acromegalie. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:1613-1617

8. Dekkers OM, Biermasz NR, Pereira AM, Romijn JA, Vandenbroucke JP. Mortalitatea în acromegalie: o metaanaliză. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:61-67

9. Jane JA, Jr., Starke RM, Elzoghby MA, Reames DL, Payne SC, Thorner MO, Marshall JC, Laws ER, Jr., Vance ML. Chirurgie transsfenoidală endoscopică pentru acromegalie: remisiune folosind criterii moderne, complicaţii şi predictori de rezultat. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:2732-2740

10. Lee CC, Vance ML, Xu Z, Yen CP, Schlesinger D, Dodson B, Sheehan J. Radiochirurgie stereotactică pentru acromegalie. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:1273-1281

11. van der Lely AJ, Biller BM, Brue T, Buchfelder M, Ghigo E, Gomez R, Hey-Hadavi J, Lundgren F, Rajicic N, Strasburger CJ, Webb SM, Koltowska-Haggstrom M. Siguranţa pe termen lung a pegvisomantului la pacienţii cu acromegalie: analiză cuprinzătoare a 12.888 de cazuri. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:1589-1597

12. Sherlock M, Woods C, Sheppard MC. Terapie medicală în acromegalie. Nat Rev Endocrinol 2011; 7:291-300

13. Giustina A, Chanson P, Kleinberg D, Bronstein MD, Clemmons DR, Klibanski A, van der Lely AJ, Strasburger CJ, Lamberts SW, Ho KK, Casanueva FF, Melmed S. Document de consens al experţilor: Acord privind tratamentul medical al acromegaliei. Nat Rev Endocrinol 2014; 10:243-248

14. Marko NF, LaSota E, Hamrahian AH, Weil RJ. Analiza comparativă a eficacităţii opţiunilor de tratament pentru microadenoamele hipofizare în acromegalie. Jurnalul de neurochirurgie 2012; 117:522-538

15. Melmed S. Patogeneza si tratamentul acromegaliei. J Clin Invest 2009; 119:3189-3202

16. Lamberts SW, Uitterlinden P, Verschoor L, van Dongen KJ, del Pozo E. Tratamentul pe termen lung al acromegaliei cu analogul somatostatinei SMS 201-995. N Engl J Med 1985; 313:1576-1580.

17. Shimon I, Yan X, Taylor JE, Weiss MH, Culler MD, Melmed S. Analogii selectivi de subtip al receptorului de somatostatină (SSTR) suprimă diferenţial hormonul de creştere in vitro şi prolactina în adenoamele hipofizare umane. Terapie potenţial nouă pentru tumorile hipofizare funcţionale. J Clin Invest 1997; 100:2386-2392

18. Bauer W, Briner U, Doepfner W, Haller R, Huguenin R, Marbach P, Petcher TJ, Pless. SMS 201-995: un analog octapeptidic foarte puternic şi selectiv al somatostatinei cu acţiune prelungită. Life Sci 1982; 31:1133-1140

19. Lamberts SW, Oosterom R, Neufeld M, del Pozo E. Analogul somatostatinei SMS 201-995 induce inhibarea cu acţiune lungă a secreţiei de hormon de creştere fără hipersecreţie de rebound la pacienţii cu acromegalie. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60:1161-1165

20. Freda PU. Analogi ai somatostatinei în acromegalie. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:3013-3018

21. Lancranjan I, Bruns C, Grass P, Jaquet P, Jervell J, Kendall-Taylor P, Lamberts SW, Marbach P, Orskov H, Pagani G, Sheppard M, Simionescu L. Sandostatin LAR: o opţiune terapeutică promiţătoare în tratamentul pacienţilor cu acromegalie. Metabolism 1996; 45:67-71

22. Ho KY, Weissberger AJ, Marbach P, Lazarus L. Eficacitatea terapeutică a analogului somatostatinei SMS 201-995 (octreotidă) în acromegalie. Efectele dozei şi ale frecvenţei şi siguranţa pe termen lung. Ann Intern Med 1990; 112:173-181

23. Chanson P, Borson-Chazot F, Kuhn JM, Blumberg J, Maisonobe P, Delemer B, Lanreotide Acromegalie Studiu G. Controlul nivelurilor de IGF-I cu dozare titrată de lanreotide Autogel peste 48 de săptămâni la pacienţii cu acromegalie. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 69:299-305

24. Murray RD, Kim K, Ren SG, Chelly M, Umehara Y, Melmed S. Acţiunile centrale şi periferice ale somatostatinei asupra axei hormonului de creştere-IGF-I. J Clin Invest 2004; 114:349-356

25. Pokrajac A, Frystyk J, Flyvbjerg A, Trainer PJ. Efectul independent de hipofiză al octreotidei asupra generării de IGF-I. Jurnalul European de Endocrinologie / Federaţia Europeană a Societăţilor Endocrine 2009;

26. Maggio ET, Grasso P. Livrarea orală a acetatului de octreotidă în Intravail (R) îmbunătăţeşte absorbţia, timpul de înjumătăţire şi biodisponibilitatea faţă de administrarea subcutanată la şoarecii masculi webster elveţieni. Regul Pept 2011; 167:233-238

27. Williams G, Ball JA, Burrin JM, Joplin GF, Bloom SR. Suprimarea eficientă şi de durată a hormonului de creştere în acromegalia activă cu administrarea orală a analogului somatostatinei SMS 201-995. Lancet 1986; 2:774-778

28. Tuvia S, Pelled D, Marom K, Salama P, Levin-Arama M, Karmeli I, Idelson GH, Landau I, Mamluk R. O formulă nouă de suspensie îmbunătăţeşte absorbţia intestinală a macromoleculelor prin mecanisme de transport tranzitorii şi reversibile. Pharm Res 2014;

29. Tuvia S, Atsmon J, Teichman SL, Katz S, Salama P, Pelled D, Landau I, Karmeli I, Bidlingmaier M, Strasburger CJ, Kleinberg DL, Melmed S, Mamluk R. Absorbţia orală a octreotidei la subiecţi umani: farmacocinetică comparabilă cu supresia hormonului de creştere parenterală şi hormonul de creştere eficient. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:2362-2369

30. Bidlingmaier M, Friedrich N, Emeny RT, Spranger J, Wolthers OD, Roswall J, Koerner A, Obermayer-Pietsch B, Hubener C, Dahlgren J, Frystyk J, Pfeiffer AF, Doering A, Bielohuby M, Wallaschofski H, Arafat AM. Intervale de referinţă pentru factorul de creştere asemănător insulinei-1 (IGF-1) de la naştere până la senescenţă: rezultate dintr-un studiu multicentric utilizând un nou test imunologic cu chimiluminiscenţă automată IGF-1, în conformitate cu recomandările internaţionale recente. J Clin Endocrinol Metab 2014:jc20133059

31. Manolopoulou J, Alami Y, Petersenn S, Schopohl J, Wu Z, Strasburger CJ, Bidlingmaier M. Test automatizat de hormon de creştere de 22 kD fără interferenţă de la Pegvisomant. Clin Chem 2012; 58:1446-1456

32. Chieffo C, Cook D, Xiang Q, Frohman LA. Eficacitatea şi siguranţa unui implant de octreotidă în tratamentul pacienţilor cu acromegalie. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:4047-4054

33. Cozzi R, Montini M, Attanasio R, Albizzi M, Lasio G, Lodrini S, Doneda P, Cortesi L, Pagani G. Tratamentul primar al acromegaliei cu octreotidă LAR: un studiu prospectiv pe termen lung (până la nouă ani) al eficacităţii sale în controlul activităţii bolii şi al contracţiei tumorii. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:1397-1403

34. Stewart PM, Stewart SE, Clark PM, Sheppard MC. Răspuns clinic şi biochimic după retragerea unei forme de injectare depozit, cu acţiune prelungită de octreotidă (Sandostatin-LAR). Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 50:295-299

35. Biermasz NR, van den Oever NC, Frolich M, Arias AM, Smit JW, Romijn JA, Roelfsema F. Sandostatin LAR în acromegalie: un interval de injecţie de 6 săptămâni suprimă secreţia de GH la fel de eficient ca un interval de 4 săptămâni. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58:288-295

36. Era JA. Tratamentul cu octreotide al acromegaliei. Horm Res 1990; 33 Suppl 1:1-5; discuţie 6

37. Fleseriu M. Rezultate clinice de eficacitate şi siguranţă pentru creşterea dozei liganzilor receptorilor de somatostatina la pacienţii cu acromegalie: o revizuire a literaturii. Pituitary 2011; 14:184-193

38. Turner HE, Thornton-Jones VA, Wass JA. Prelungirea sistematică a dozei de octreotide LAR: importanţa personalizării individuale a tratamentului la pacienţii cu acromegalie. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61:224-231

39. Barkan AL, Beitins IZ, Kelch RP. Factor de creştere asemănător insulinei plasmatice-I/somatomedină-C în acromegalie: corelaţie cu gradul de hipersecreţie a hormonului de creştere. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67:69-73.

40. Giustina A, Veldhuis JD. Fiziopatologia neuroreglării secreţiei de hormon de creştere la animalele de experiment şi la om. Endocr Rev 1998; 19:717-797

41. Reutens AT, Hoffman DM, Leung KC, Ho KK. Evaluarea şi aplicarea unui test extrem de sensibil pentru hormonul de creştere seric (GH) în studiul deficienţei de GH la adulţi. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:480-485

42. Clemmons DR. Declaraţie de consens privind standardizarea şi evaluarea testelor hormonului de creştere şi factorului de creştere asemănător insulinei. Clin Chem 2011; 57:555-559

După ce au fost descrise astfel mai multe aspecte ale cel puţin unui exemplu de realizare, este de apreciat că specialiştilor în domeniu le vor fi la îndemână diverse alterări, modificări şi îmbunătăţiri. Astfel de alterări, modificări şi îmbunătăţiri sunt destinate să facă parte din această dezvăluire şi sunt destinate să fie în scopul invenţiei. În consecinţă, descrierea de mai sus şi desenele sunt doar cu titlu de exemplu, iar domeniul de aplicare al invenţiei ar trebui determinat din construcţia corectă a revendicărilor anexate şi echivalentele acestora.

Claims (17)

1. Octreotidă pentru utilizare într-o metodă de tratare a acromegaliei la un subiect la care tratamentul anterior cu un ligand al receptorului de somatostatină s-a dovedit a fi eficient şi tolerat, în care cel puţin o formă de dozare cuprinzând octreotidă este administrată pe cale orală subiectului de două ori pe zi, în care forma de dozare cuprinde o suspensie uleioasă care este formulată într-o capsulă, în care suspensia uleioasă cuprinde un mediu hidrofob şi o formă solidă, forma solidă cuprinzând: octreotida; cel puţin o sare a unui acid gras cu lanţ mediu având o lungime a lanţului de la 6 la 14 atomi de carbon, în care sarea acidului gras cu lanţ mediu este prezentă în suspensia uleioasă într-o cantitate de 11% până la 40% în greutate; şi polivinilpirolidonă (PVP), în care PVP este prezentă în suspensia uleioasă într-o cantitate de 2% până la 20% în greutate; în care octreotida în fiecare formă de dozare este de 20 mg, în care administrarea are loc cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau cu cel puţin 2 ore după masă, pentru a trata astfel subiectul şi în care cantitatea totală de octreotidă administrată pe zi este de 40 mg, 60 mg sau 80 mg.

2. Octreotidă pentru utilizare conform revendicării 1, în care sarea acidului gras cu lanţ mediu este hexanoat de sodiu, heptanoat de sodiu, octanoat de sodiu, nonanoat de sodiu, decanoat de sodiu, undecanoat de sodiu, dodecanoat de sodiu, tridecanoat de sodiu sau tetradecanoat de sodiu.

3. Octreotidă pentru utilizare conform revendicării 2, în care sarea acidului gras cu lanţ mediu este octanoat de sodiu.

4. Octreotidă pentru utilizare conform revendicării 3, în care suspensia uleioasă cuprinde 15% în greutate octanoat de sodiu.

5. Octreotidă pentru utilizare conform revendicării 2, în care suspensia uleioasă cuprinde 15% în greutate decanoat de sodiu.

6. Octreotidă pentru utilizare conform revendicărilor 1-5, în care capsula este acoperită enteric.

7. Octreotidă pentru utilizare conform revendicărilor 1-6, în care subiectul este dozat dimineaţa şi seara, cuprinzând o primă şi o a doua administrare.

8. Octreotidă pentru utilizare conform revendicării 7, în care prima administrare include una sau două forme de dozare şi a doua administrare include una sau două forme de dozare.

9. Octreotidă pentru utilizare conform revendicării 8, în care - prima administrare include o formă de dozare şi a doua administrare include o formă de dozare, sau - prima administrare include două forme de dozare şi a doua administrare include o formă de dozare, sau - prima administrare include două forme de dozare şi a doua administrare include două forme de dozare.

10. Octreotidă pentru utilizare conform revendicărilor 1-7, în care o formă de dozare este administrată de două ori pe zi.

11. Octreotidă pentru utilizare conform revendicărilor 1-7, în care două forme de dozare sunt administrate de două ori pe zi.

12. Octreotidă pentru utilizare conform revendicărilor 1-7, în care o formă de dozare este administrată o dată pe zi şi două forme de dozare sunt administrate o dată pe zi.

13. Octreotidă pentru utilizare conform revendicărilor 1-12, în care metoda este pentru terapia de întreţinere pe termen lung la pacienţii cu acromegalie.

14. Octreotidă pentru utilizare conform revendicărilor 1-7, în care doza orală de capsule de octreotidă este de 40 mg pe zi şi dacă nivelurile sanguine de IGF-1 sunt normale şi simptomele clinice sunt controlate sau răspunsul biochimic şi simptomatic este menţinut, atunci doza orală de capsule de octreotidă este continuată la 40 mg pe zi (adică 20 mg BID); în care nivelurile sanguine IGF-1 sunt normale dacă nivelurile sanguine de IGF-1 sunt egale sau mai mici decât de 1,3 ori limita superioară a intervalului normal ajustat în funcţie de vârstă (ULN).

15. Octreotidă pentru utilizare conform revendicărilor 1-7, în care doza orală de capsule de octreotidă este de 40 mg pe zi şi dacă nivelurile sanguine de IGF-1 nu sunt normale şi simptomele clinice nu sunt controlate sau răspunsul biochimic şi simptomatic nu este menţinut, atunci doza orală de capsule de octreotidă este crescută la 60 mg zilnic (adică 40 mg dimineaţa şi 20 mg seara); în care nivelurile sanguine IGF-1 sunt normale dacă nivelurile sanguine ale IGF-1 sunt egale sau mai mici decât de 1,3 ori limita superioară a intervalului normal ajustat în funcţie de vârstă (ULN).

16. Octreotidă pentru utilizare conform revendicărilor 1-7, în care doza orală de capsule de octreotidă este de 60 mg şi în care dacă nivelurile sanguine de IGF-1 sunt normale şi simptomele clinice sunt controlate sau răspunsul biochimic şi simptomatic este menţinut, atunci doza orală de capsule de octreotidă este continuată la 60 mg zilnic; în care nivelurile sanguine de IGF-1 sunt normale dacă nivelurile sanguine IGF-1 sunt egale sau mai mici decât de 1,3 ori limita superioară a intervalului normal ajustat în funcţie de vârstă (ULN).

17. Octreotidă pentru utilizare conform revendicărilor 1-7, în care doza orală de capsule de octreotidă este de 60 mg pe zi şi în care dacă nivelurile sanguine de IGF-1 nu sunt normale şi simptomele clinice nu sunt controlate biochimic şi răspunsul simptomatic nu este menţinut, atunci doza orală de capsule de octreotidă este crescută la 80 mg (adică 40 mg dimineaţa şi 40 mg seara); în care nivelurile sanguine de IGF-1 sunt normale dacă nivelurile sanguine de IGF-1 sunt egale sau mai mici decât de 1,3 ori limita superioară a intervalului normal ajustat în funcţie de vârstă (ULN).