ES3029566T3 - Treating acromegaly with oral octreotide - Google Patents

Abstract

Se describen aquí métodos para el tratamiento de la acromegalia en un sujeto. Algunos ejemplos de métodos incluyen la administración oral al sujeto, al menos una vez al día, de al menos una forma de dosificación que comprende octreotida, donde la dosis de octreotida en cada forma de dosificación es de 20 mg, y la administración se realiza al menos una hora antes o al menos dos horas después de una comida. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de la acromegalia con octreotida oral

Solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica prioridad, en virtud del 35 U.S.C. 119(e), de la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 62/111 369, presentada el 3 de febrero de 2015 y la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° de serie 62/136012, presentada el 20 de marzo de 2015.

Campo de la tecnología

La presente invención se refiere a la administración oral de fármacos de octreotida para tratar enfermedades.

Antecedentes

La acromegalia, causada generalmente por un adenoma hipofisario secretor de hormona del crecimiento, es una afección crónica inexorable con morbilidad y mortalidad significativas (1). La hipersecreción tanto de GH como de su hormona diana, la IGF-1, provoca desfiguración acral con crecimiento óseo excesivo, hipertensión, enfermedades cardiacas, cerebrovasculares y respiratorias, artritis e inflamación tisular (2, 3). Además del crecimiento del tumor hipofisario y/o la recurrencia posquirúrgica, las comorbilidades de la acromegalia se producen especialmente con la hipersecreción incontrolada de g H/IGF-1, y la mayoría se mejoran controlando agresivamente los niveles de GH/IGF-1 (4-6). Los factores determinantes de la mortalidad por acromegalia incluyen GH > 2,5 ng/ml y elevación de IGF-1, hipertensión, enfermedad cardiovascular y cerebrovascular, necesidad de sustitución de glucocorticoides y radiación hipofisaria previa (4, 5, 7, 8). Las estrategias quirúrgicas, radiológicas y médicas eficaces para mejorar la comorbilidad y la mortalidad requieren el control de la GH/IGF-1 (9-11 )(12, 13). Los tratamientos presentan una eficacia específica para cada paciente y cada uno manifiesta efectos secundarios distintivos (1, 14-16).

La somatostatina inhibe la secreción hipofisaria de GH (17). La octreotida fue seleccionada como producto terapéutico por su prolongada semivida circulante en comparación con la somatostatina nativa (2 horas frente a 2 minutos) (18), así como por la ausencia de hipersecreción aguda de GH de rebote (19,20). Las inyecciones de análogos de la somatostatina que actúan como ligandos del receptor, también denominados ligandos del receptor de la somatostatina ("somatostatin receptor ligands", SRL), incluyen preparados de liberación inmediata subcutánea, intramuscular o subcutánea profunda de octreotida y lanreotida (16, 21-23). Ambos se dirigen principalmente a los receptores SSTR2 somatotropos para reducir la secreción de GH y la posterior producción periférica de IGF-1 (17, 24, 25). Los SRL parenterales disponibles en la actualidad logran eficazmente el control bioquímico y la mejoría sintomática de la acromegalia, aunque estas molestas inyecciones suponen un problema para los pacientes y los profesionales sanitarios. Aunque se han notificado intentos de desarrollar octreotida oral (26) (27), estas formulaciones no se evaluaron más a fondo. Melmed S.et al.divulgan sus resultados en Endocrine Reviews, 22 de junio de 2014, "OR17-5: Efficacy and Safety of Oral Octreotide in Acromegaly: Results of a Multicenter Phase III Trial in 155 Patients".

La hipertensión intracraneal idiopática (HII), a veces denominada con los nombres más antiguos de hipertensión intracraneal benigna ("benign intracranial hypertension", BIH) o pseudotumor cerebral (PTC), es un trastorno neurológico que se caracteriza por un aumento de la presión intracraneal (presión alrededor del cerebro) en ausencia de un tumor u otras enfermedades. Es más frecuente en mujeres jóvenes obesas, pero se desconoce su causa. Los principales síntomas son cefalea, náuseas y vómitos , así como acúfenos pulsátiles (sonidos que se perciben en los oídos y que se producen al mismo ritmo que el pulso), visión doble y otros síntomas visuales. Si la HII no se trata, puede provocar un papiledema (inflamación del disco óptico del ojo) que puede progresar hasta la pérdida de visión y la ceguera. Dos artículos sobre el tratamiento de la HII son Biousse J., Neurol Neurosurg Psychiatry, 2012, 83:488-494 y Lueck, 2009, número 4, The Cochrane Collaboration, publicado por John Wiley and Sons. Estos artículos señalan que no existe un consenso general sobre cómo debe gestionarse la HII. Algunas formas de tratamiento son muy caras o presentan complicaciones importantes, o ambas cosas. Se han propuesto varios tratamientos diferentes que van desde medidas relativamente conservadoras, tales como la terapia diurética y otros fármacos, como la octreotida, la acetrazolamida, hasta tratamientos más invasivos como la fenestración de la vaina del nervio óptico, la colocación de endoprótesis vasculares en los senos venosos cerebrales o la derivación lumbo-peritoneal; la punción lumbar diagnóstica es una intervención valiosa más allá de su importancia diagnóstica, y el control del peso es fundamental cuando procede.

El uso de octreotida inyectada para esta afección ha sido notificado por Panagopouloset al.,Neurology, Neurophysiology and Neuroscience, 2007:1; y por Deftereoset al.,Cephalalgia, 2011, 31 (16), pág. 1679). Tras el uso de inyecciones diarias de octreotida, la cefalea y el papiledema remitieron y las alteraciones visuales mejoraron en aproximadamente el 90 % de los pacientes tratados. El tratamiento continuó durante 6 meses y luego se redujo gradualmente durante otros 2 meses. La octreotida en depósito de liberación prolongada LAR una vez al mes tuvo una tasa de respuesta inferior.

El uso de octreotida oral en lugar de los procedimientos invasivos descritos anteriormente (por ejemplo, inyecciones diarias, cirugía) sería un gran beneficio para los pacientes.

Las cefaleas vasculares, un grupo que incluye las migrañas, se cree que implican una función anómala de los vasos sanguíneos del cerebro o del sistema vascular. El tipo más común de cefalea vascular es la migraña, que suele caracterizarse por dolor intenso en uno o ambos lados de la cabeza, náuseas y/o vómitos y alteraciones de la visión e intolerancia a la luz. Otros tipos de cefaleas vasculares son las cefaleas en racimos y las provocadas por un aumento de la tensión arterial. En concreto, no existe ningún tratamiento profiláctico satisfactorio para estas afecciones.

Se ha descrito la octreotida inyectable para cefaleas en racimos y para migrañas con resultados variables (Matharuet al.,Ann. Neurol., octubre de 2004, 56(4), 488-492; Levyet al.,Cephalgia, enero de 2005 (1), 48-55; Milleret al.,Am. J. Emerg. Med., febrero de 2009, 27(2), 160-164. El uso de octreotida oral está previsto para el tratamiento y/o la profilaxis de las cefaleas, en particular las cefaleas vasculares.

Sumario

De acuerdo con la reivindicación 1, la presente invención proporciona octreotida para su uso en un procedimiento de tratamiento de la acromegalia en un sujeto en el que el tratamiento previo con un ligando del receptor de somatostatina ha demostrado ser eficaz y tolerado, en la que al menos una forma farmacéutica que comprende octreotida se administra por vía oral al sujeto dos veces al día, en la que la forma farmacéutica comprende una suspensión oleosa que se formula en una cápsula,

en la que la suspensión oleosa comprende un medio hidrófobo y una forma sólida, comprendiendo la forma sólida:

la octreotida;

al menos una sal de un ácido graso de cadena de longitud intermedia con una longitud de cadena de 6 a 14 átomos de carbono, en la que la sal de ácido graso de cadena de longitud intermedia está presente en la suspensión oleosa en una cantidad del 11 % al 40 % en peso; y

polivinilpirrolidona (PVP), en la que la PVP está presente en la suspensión oleosa en una cantidad del 2 % al 20 % en peso;

en la que la octreotida en cada forma farmacéutica es de 20 mg,

en la que la administración se produce al menos 1 hora antes de una comida o al menos 2 horas después de una comida para tratar así al sujeto, y

en la que la cantidad total de octreotida administrada al día es de 40 mg, 60 mg u 80 mg.

Las características preferidas se definen en las reivindicaciones dependientes.

A lo largo de esta solicitud, se hace referencia a diversas publicaciones, incluidas patentes de los Estados Unidos, por autor y año, y a patentes y solicitudes por número.

Breve descripción de los dibujos

Figuras 1A-1D: Control bioquímico. Diagrama de cajas de IGF-1 (X ULN) (figura 1A, figura 1B) y concentraciones medias integradas de GH (ng/ml) (figura 1C, figura 1D), por visita en las cohortes mITT (figura 1A, figura 1C) y de dosis fija (figura 1B, figura 1D). Para la población mITT, los sujetos que finalizan el ensayo prematuramente durante el aumento de la dosis (n = 41), aparecen al final del aumento de la dosis y los pacientes que finalizan prematuramente durante la dosis fija (n = 8) aparecen en Final del principal. Para la población de dosis fija, los pacientes que terminan el ensayo prematuramente durante la dosis fija (n = 8), y los que no continúan en la extensión (n = 14), aparecen en Final del principal. Final del tratamiento = al cabo de 13 meses. Líneas punteadas = GH e IGF1 cribado y criterios de valoración primarios, respectivamente. Media = símbolo "+", Mediana = línea horizontal dentro de la caja, 1er cuartil = parte inferior de la caja, 3er cuartil = parte superior de la caja, límite superior = 3er cuartil 1,5 IQR, límite inferior = 1er cuartil 1,5 IQR. IQR = rango intercuartílico. Los bigotes se extienden hasta los puntos más extremos que se encuentran entre los límites.

Figura 2: Análisis farmacocinético en 46 sujetos en tratamiento crónico con COO en su segunda visita de la fase de dosis fija. La PK se evaluó después de la dosis matinal de COO para las 3 pautas posológicas ensayadas. Una sola cápsula de 20 mg para la pauta de 20 mg BID (círculos azules; n = 21), dos cápsulas de 20 mg (40 mg en total) de la pauta de 40 mg 20 mg (triángulos rojos; n = 11), y 2 cápsulas de 20 mg (40 mg en total) de la pauta de 40 mg BID (rectángulos verdes; n = 14). La media aritmética ± error estándar de las concentraciones plasmáticas de octreotida se presentan en un gráfico de escala logarítmica y un resumen de los parámetros PK para la octreotida se presentan como media aritmética ± DE (n).

Figura 3: Proporción de sujetos con signos y síntomas de acromegalia, en función de la gravedad en la población de dosis fija desde el cribado hasta el final del tratamiento (incluida la extensión). El cribado, los valores iniciales y el TA1 (primera administración de COO) muestran los síntomas de las inyecciones parenterales de SRL. El final del tratamiento principal y el final del tratamiento representan los síntomas mientras se recibe COO. Para este análisis, el último valor observado mientras se recibe COO se arrastró hasta el final del tratamiento.

Figura 4: Diagrama de flujo del estudio descrito en los ejemplos.

Descripción detallada de la invención

Tratamiento de la acromegalia

La acromegalia está causada por un tumor benigno (no canceroso) (un adenoma) dentro de la glándula pituitaria que segrega un exceso de hormona del crecimiento ("growth hormone", GH), lo que conduce a niveles elevados de factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1). Este efecto combinado de niveles elevados de GH e IGF-1 provoca el agrandamiento de partes del cuerpo, incluidas las manos, los pies y los rasgos faciales, junto con morbilidades graves, tales como enfermedades cardiovasculares, metabólicas y respiratorias. Si se exponen a niveles elevados de GH e IGF-1 a largo plazo, los pacientes con acromegalia se enfrentan a un riesgo de muerte entre dos y tres veces mayor.

El tratamiento actual de la acromegalia se resume en Giustinaet al.,2014 (ref. 13). El control bioquímico de la enfermedad, medido tanto por los niveles de GH como de IGF-1, es el objetivo principal del tratamiento. Otros objetivos del tratamiento de la enfermedad son la reducción del tumor y la mejora de los signos y síntomas clínicos. Así pues, los principales objetivos del tratamiento son controlar los niveles de GH e IGF-1 y controlar los síntomas de la acromegalia.

Para el tratamiento de la acromegalia se utilizan diversas formas de tratamiento farmacéutico: la mayoría se basan en los receptores y se dirigen al adenoma hipofisario (los ligandos de los receptores de somatostatina, "somatostatin receptor ligands" o SRL, octreotida, lanreotida y pasireotida, que se administran por inyección) y el agonista de la dopamina cabergolina administrado por vía oral; y uno se dirige a disminuir y/o bloquear los efectos de la GH en la periferia, a saber, el antagonista de los receptores de GH pegvisomant administrado por inyección. Los SRL pueden administrarse en una formulación de liberación lenta o en una formulación de liberación inmediata.

La cirugía es la principal opción de tratamiento si el tumor es resecable. Los SRL (octreotida inyectable o lanreotida inyectable) son el tratamiento primario de primera línea después de la cirugía y son la opción de tratamiento primario si la cirugía no es apropiada. Algunos médicos prescriben agonistas dopaminérgicos como tratamiento primario de primera línea tras la cirugía. También pueden administrarse SRL y agonistas dopaminérgicos y pegvisomant antes de la cirugía o en lugar de ésta.

La cápsula de octreotida descrita en el presente documento es un producto oral indicado para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo en pacientes con acromegalia en los que el tratamiento previo con análogos de la somatostatina (por inyección) ha demostrado ser eficaz y tolerado. El objetivo del tratamiento de la acromegalia es controlar los niveles de GH e IGF-1 y reducirlos lo más cerca posible de lo normal.

La cápsula oral de octreotida debe administrarse preferentemente con un vaso de agua, y se administra con el estómago vacío (es decir, al menos 1 hora antes de una comida o al menos 2 horas después de una comida).

Los pacientes que actualmente reciben tratamiento con análogos de la somatostatina mediante inyección pueden cambiarse a octreotida en cápsulas con una dosis inicial de 20 mg BID administrada por vía oral. Deben controlarse los niveles sanguíneos de IGF-1 y los síntomas clínicos. Si el IGF-1 es normal y los síntomas clínicos están controlados o se mantiene el nivel de respuesta (respuesta bioquímica y sintomática), se mantendrá la dosis de octreotida oral en cápsulas a 20 mg BID (es decir, 40 mg diarios). La dosis puede ajustarse a 60 mg diarios (40 mg por la mañana 20 mg por la noche) si aumentan los niveles de IGF-1, según determine el médico tratante, o en caso de exacerbación sintomática. Se continúa el seguimiento y al mismo tiempo se aplica el algoritmo anterior para mantener o aumentar la dosis hasta 40 mg BID a 80 mg diarios. La administración tiene lugar al menos 2 horas después de una comida, o al menos 1 hora antes de una comida.

En un ejemplo que no está de acuerdo con la invención, si se administra una cápsula que contiene aproximadamente 30 mg de octreotida, entonces se utiliza el algoritmo anterior para ajustar la dosis de 60 mg diarios a 90 mg diarios y un máximo de 120 mg diarios, y la administración tiene lugar al menos 2 horas después de una comida o al menos 1 hora antes de una comida. Por ejemplo, si se administra una cápsula que contiene aproximadamente 30 mg de octreotida, se utiliza el algoritmo anterior para ajustar la dosis de 30 mg diarios (sólo una cápsula) a 60 mg diarios, 90 mg diarios y un máximo de 120 mg diarios; en este caso, la administración tiene lugar al menos 2 horas después de una comida o al menos 1 hora antes de una comida.

En un ejemplo que no está de acuerdo con la invención, si se administra una cápsula que contiene menos de 20 mg de octreotida, por ejemplo, 10 mg, entonces el algoritmo anterior se ajusta concomitantemente. Por ejemplo, si se administra una cápsula que contiene aproximadamente 10 mg de octreotida, se utiliza el algoritmo anterior para ajustar la dosis de 20 mg diarios a 30 mg diarios y un máximo de 60 mg diarios según sea necesario; en cuyo caso la administración tiene lugar al menos 2 horas después de una comida o al menos 1 hora antes de una comida.

Los pacientes que no están adecuadamente controlados tras la valoración de la dosis pueden volver al tratamiento mediante inyecciones en cualquier momento. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP), los antagonistas de los receptores H2 y los antiácidos pueden requerir una dosis mayor de octreotida oral para alcanzar niveles terapéuticos.

Así, la presente invención proporciona octreotida para su uso en un procedimiento de tratamiento de la acromegalia en un sujeto en el que el tratamiento previo con un ligando del receptor de somatostatina ha demostrado ser eficaz y tolerado, en la que al menos una forma farmacéutica que comprende octreotida se administra por vía oral al sujeto dos veces al día, en la que la forma farmacéutica comprende una suspensión oleosa que se formula en una cápsula,

en la que la suspensión oleosa comprende un medio hidrófobo y una forma sólida, comprendiendo la forma sólida:

la octreotida;

al menos una sal de un ácido graso de cadena de longitud intermedia con una longitud de cadena de 6 a 14 átomos de carbono, en la que la sal de ácido graso de cadena de longitud intermedia está presente en la suspensión oleosa en una cantidad del 11 % al 40 % en peso; y

polivinilpirrolidona (PVP), en la que la PVP está presente en la suspensión oleosa en una cantidad del 2 % al 20 % en peso;

en la que la octreotida en cada forma farmacéutica es de 20 mg,

en la que la administración tiene lugar al menos 1 hora antes de una comida o al menos 2 horas después de una comida, para tratar así al sujeto, y

en la que la cantidad total de octreotida administrada al día es de 40 mg, 60 mg u 80 mg.

Una forma farmacéutica es fundamentalmente un producto farmacéutico en la forma en la que se comercializa para su uso, que suele comprender una mezcla de componentes activos del fármaco y componentes no farmacológicos (excipientes), junto con otro material no reutilizable que puede no considerarse ni ingrediente ni envase (tal como la cubierta de una cápsula, por ejemplo).

La suspensión oleosa tal como se utiliza en el presente documento comprende una mezcla de un medio hidrófobo (fracción lipófila) y una forma sólida (fracción hidrófila) en la que la forma sólida comprende la octreotida; al menos una sal de un ácido graso de cadena de longitud intermedia con una longitud de cadena de 6 a 14 átomos de carbono, en la que la sal de ácido graso de cadena de longitud intermedia está presente en la suspensión oleosa en una cantidad del 11 % al 40 % en peso; y polivinilpirrolidona (PVP), en la que la<p>V<p>está presente en la suspensión oleosa en una cantidad del 2 % al 20 % en peso.

Se han descrito y reivindicado formulaciones orales de octreotida que comprenden una suspensión oleosa, por ejemplo, en la patente de EE. UU. transferida legalmente n.° 8329198; véanse, por ejemplo, las reivindicaciones 1 a 26.

La suspensión oleosa se formula en una cápsula, que puede tener un recubrimiento entérico. En una realización, la cápsula consiste en la suspensión oleosa. En otra realización, el sujeto recibe una dosis cada 8-16 horas (por ejemplo, cada 12 horas). En otra realización, una administración tiene lugar al menos 6, 8, 10 o 12 horas antes de una segunda administración. En una realización preferida, el sujeto es un ser humano.

Para mayor claridad, la administración dos veces al día comprende una primera administración y una segunda administración. En otra realización, una primera administración incluye una o dos formas farmacéuticas y una segunda administración incluye una o dos formas farmacéuticas, y más concretamente la primera administración incluye una forma farmacéutica y la segunda administración incluye una forma farmacéutica, o la primera administración incluye dos formas farmacéuticas y la segunda administración incluye una forma farmacéutica, o la primera administración incluye dos formas farmacéuticas y la segunda administración incluye dos formas farmacéuticas. En algunas realizaciones de la invención, la primera administración se efectúa por la mañana (normalmente desde las 5:00 a las 12:00 horas) y la segunda por la tarde (normalmente desde las 17:00 a las 24:00 horas). Toda la administración tiene lugar al menos 1 hora antes de una comida o al menos 2 horas después de una comida.

Algunas realizaciones concretas de la invención son las siguientes: una forma farmacéutica que se administra dos veces al día; dos formas farmacéuticas que se administran una vez al día y una forma farmacéutica que se administra una vez al día; y dos formas farmacéuticas que se administran dos veces al día. Otros ejemplos que no están de acuerdo con la invención son los siguientes: una forma farmacéutica que se administra una vez al día; dos formas farmacéuticas que se administran una vez al día; tres o más formas farmacéuticas que se administran una vez al día; y dos o más formas farmacéuticas (por ejemplo, tres formas farmacéuticas) que se administran dos veces al día. Toda la administración tiene lugar al menos 1 hora antes de una comida o al menos 2 horas después de una comida.

En algunas realizaciones de la invención, la administración puede ser mediante autoadministración; en otras realizaciones de la invención, un cuidador o profesional sanitario puede administrar la forma farmacéutica.

Cada forma farmacéutica comprende 20 mg de octreotida. Puede ser aproximadamente un 3%p/p de octreotida o un 3,3 % p/p de octreotida. En determinadas realizaciones de la invención, la cantidad total de octreotida administrada al día es de 40 mg. En determinadas realizaciones de la invención, la cantidad total de octreotida administrada al día es de 60 mg. En determinadas realizaciones de la invención, la cantidad total de octreotida administrada al día es de 80 mg. En algunos ejemplos que no están de acuerdo con la invención, la cantidad total de octreotida administrada por día es de aproximadamente 90 a aproximadamente 110 mg (por ejemplo, de aproximadamente 95 a aproximadamente 105 mg, o 100 mg). Toda la administración tiene lugar al menos 1 hora antes de una comida o al menos 2 horas después de una comida.

En algunos ejemplos que no están de acuerdo con la invención, cada forma farmacéutica comprende de aproximadamente 27 a aproximadamente 33 mg de octreotida, por ejemplo, cada forma farmacéutica comprende 30 mg de octreotida que es aproximadamente un 5 % p/p de octreotida o un 4,96 % p/p de octreotida. Puede administrarse en una, dos, tres o cuatro cápsulas al día, al menos una hora antes o dos horas después de una comida.

En otros ejemplos que no están de acuerdo con la invención, cada forma farmacéutica comprende menos de 20 mg de octreotida, por ejemplo, cada forma farmacéutica comprende aproximadamente 10 mg. Estas pueden administrarse en forma de una, dos, tres o cuatro cápsulas al día, en las que la administración tiene lugar al menos 1 hora antes de una comida o al menos 2 horas después de una comida.

En otras realizaciones, el procedimiento de la invención tiene lugar durante una duración de al menos 7 meses, durante una duración de al menos 13 meses y durante una duración de más de 13 meses. En una realización concreta, el tratamiento es una terapia de mantenimiento a largo plazo. La terapia de mantenimiento a largo plazo en un sujeto que padece acromegalia continúa mientras el sujeto padezca acromegalia y los niveles de IGF-1 se mantengan iguales o inferiores a 1,3 veces el límite superior del intervalo normal ajustado a la edad (ULN). Por tanto, la duración puede ser ilimitada. En particular, la terapia de mantenimiento a largo plazo puede durar al menos uno, dos, tres, cuatro o cinco años. En una realización concreta, tras la administración de octreotida se obtiene una cantidadin vivode hormona del crecimiento integrada durante 2 horas que es igual o inferior a 2,5 ng/ml o igual o inferior a 1,0 ng/ml.

En otras realizaciones, tras la administración de octreotida, se obtiene una concentraciónin vivode IGF-1 igual o inferior a 1,3 veces el límite superior del intervalo normal ajustado a la edad (ULN), o igual o inferior a 1,0 o 1,1 o 1,2 o 1,4 o 1,5 o 1,6 veces el límite superior del intervalo normal ajustado a la edad (ULN).

En determinadas realizaciones, se consigue una concentración plasmática máxima mediain vivotras la administración de octreotida de aproximadamente 3,5 /- 0,5 ng/ml. En determinadas realizaciones se obtiene un área media bajo la curvain vivotras la administración de octreotida de aproximadamente 15 /- 4 h x ng/ml.

De acuerdo con la presente invención, el sujeto ha recibido un tratamiento previo con un análogo de somatostatina (= ligando del receptor de somatostatina), por ejemplo, octreotida inyectable o lanreotida inyectable o pasireotida inyectable y/o un agonista de dopamina, por ejemplo, cabergolina y/o un antagonista del receptor de GH, por ejemplo, pegvisomant, y el tratamiento previo ha demostrado ser eficaz y tolerado.

En realizaciones concretas, el tratamiento previo del sujeto produjo un nivel de IGF-1 en el sujeto igual o inferior a 1,3 veces el límite superior de la normalidad (ULN) y/o el tratamiento previo del sujeto produjo un valor de hormona del crecimiento (GH) integrada en 2 horas inferior a 2,5 ng/ml o inferior a 1,0 ng/ml.

La cápsula oral de octreotida debe administrarse con el estómago vacío, es decir, al menos 1 hora antes de una comida o al menos 2 horas después de una comida. En determinadas realizaciones de todas las invenciones descritas en el presente documento, una comida comprende de 100 a 1000 calorías, o de 300 a 600 calorías, que puede ser una comida rica en grasas o una comida rica en calorías y puede comprender hidratos de carbono y/o grasas y/o proteínas, por ejemplo, 100, 200, 300, 400 calorías o 500-1 000 calorías o 700-800 calorías.

La invención también contempla valorar un paciente que padece acromegalia para determinar la dosis eficaz de octreotida. Tal realización de la invención se refiere a administrar por vía oral al sujeto dos veces al día una forma farmacéutica que comprende la suspensión oleosa que comprende octreotida, en la que la octreotida en cada forma farmacéutica es de 20 mg, en la que la cantidad total de octreotida administrada por día es de 40 mg; y después de la administración, evaluar un nivel de IGF-1 (y/o un nivel de GH) en un sujeto y comparar el nivel con un patrón de referencia; en donde si el nivel de IGF-1 (y/o el nivel de GH) está por encima del patrón de referencia, se aumenta la cantidad total de octreotida administrada por día a 60 mg; en donde la administración tiene lugar al menos 2 horas después de una comida o al menos 1 hora antes de una comida.

Otra de dichas realizaciones de la invención se refiere a administrar por vía oral al sujeto dos veces al día al menos una forma farmacéutica que comprende la suspensión oleosa que comprende octreotida, en donde la octreotida en cada forma farmacéutica es 20 mg, en donde la cantidad total de octreotida administrada por día es 60 mg; y después de la administración, evaluar un nivel de IGF-1 (y/o un nivel de GH) en un sujeto y comparar el nivel con un patrón de referencia; en donde si el nivel de IGF-1 (y/o el nivel de GH) está por encima del patrón de referencia, se aumenta la cantidad total de octreotida administrada por día a 80 mg; en donde la administración tiene lugar al menos 2 horas después de una comida o al menos 1 hora antes de una comida.

En un ejemplo que no está de acuerdo con la invención, si se administra una cápsula que contiene aproximadamente 30 mg de octreotida, entonces se utiliza el algoritmo anterior para ajustar la dosis de 60 mg diarios a 90 mg diarios y un máximo de 120 mg diarios, y la administración tiene lugar al menos 2 horas después de una comida o al menos 1 hora antes de una comida. En otro ejemplo que no está de acuerdo con la invención, si se administra una cápsula que contiene aproximadamente 30 mg de octreotida, entonces se utiliza el algoritmo anterior para ajustar la dosis de 30 mg diarios (sólo una cápsula tomada) a 60 mg diarios (dos cápsulas) a 90 mg diarios (tres cápsulas) y un máximo de 120 mg diarios (cuatro cápsulas); en donde la administración tiene lugar al menos 2 horas después de una comida o al menos 1 hora antes de una comida.

En otro ejemplo que no está de acuerdo con la invención, si se administra una cápsula que contiene menos de 20 mg de octreotida, por ejemplo, 10 mg, entonces el algoritmo anterior se ajusta concomitantemente.

En otras realizaciones de la valoración de la invención, la suspensión oleosa se formula en una cápsula; la cápsula tiene un recubrimiento entérico; la administración oral es dos veces al día que comprende una primera y segunda administración; el sujeto recibe una dosis cada 8-16 horas (por ejemplo, cada 12 horas); una administración tiene lugar al menos 6, 8, 10 o 12 horas antes de una segunda administración; y el sujeto es un ser humano. En otra realización de la valoración de la invención, la primera administración previa a la evaluación incluye una o dos formas farmacéuticas y la segunda administración incluye una o dos formas farmacéuticas. En otra realización de la valoración de la invención, la primera administración diaria antes de la evaluación incluye una forma farmacéutica y la segunda administración diaria antes de la evaluación incluye una forma farmacéutica. En otra realización de la valoración de la invención, la primera administración diaria antes de la evaluación incluye dos formas farmacéuticas y la segunda administración diaria antes de la evaluación incluye una forma farmacéutica. En otra realización de la valoración de la invención, la primera administración diaria después de la evaluación incluye dos formas farmacéuticas y la segunda administración diaria después de la evaluación incluye dos formas farmacéuticas. En otra realización de la invención, una forma farmacéutica se administra una vez al día y dos formas farmacéuticas se administran una vez al día, antes de la evaluación. En otra realización de la invención, se administran dos formas farmacéuticas dos veces al día después de la evaluación. La administración tiene lugar al menos 2 horas después de una comida o al menos 1 hora antes de una comida.

Cada forma farmacéutica comprende 20 mg de octreotida, que puede ser aproximadamente un 3 % p/p de octreotida. En una realización de la invención, la cantidad total de octreotida administrada al día antes de la evaluación es de 40 mg. En otra realización de la invención, la cantidad total de octreotida administrada al día antes de la evaluación es de 60 mg.

En otra realización de la invención, la cantidad total de octreotida administrada al día después de la evaluación es de 60 mg. En otra realización de la invención, la cantidad total de octreotida administrada por día después de la evaluación es de 80 mg. En otra realización de la invención, la evaluación tiene lugar al menos dos meses después del inicio de la terapia (es decir, desde el inicio de la administración de las formas farmacéuticas), de 2 a 5 meses después del inicio de la terapia o después de 5 meses después del inicio de la terapia (por ejemplo, después de 5, 6, 7 u 8 meses o más desde el inicio de la terapia).

En una realización específica de la invención, se controlan los niveles sanguíneos de IGF-1 y los síntomas clínicos cuando la dosis de una cápsula de octreotida oral es de 40 mg (20 mg BID), y si IGF-1 es normal y los síntomas clínicos están controlados o se mantiene el nivel de respuesta (respuesta bioquímica y sintomática), entonces la dosis de una cápsula de octreotida oral se mantiene en 40 mg (20 mg BID). En otra realización específica de la invención, se siguen controlando los niveles sanguíneos de IGF-1 y los síntomas clínicos cuando la dosis de octreotida oral en cápsula es de 40 mg, y si el IGF-1 no es normal y los síntomas clínicos no están controlados o no se mantiene el nivel de respuesta (respuesta bioquímica y sintomática), entonces la dosis de octreotida oral en cápsula se aumenta a 60 mg diarios (40 mg por la mañana+20 mg por la noche). En otra realización específica de la invención, se siguen controlando los niveles sanguíneos de IGF-1 y los síntomas clínicos cuando la dosis de octreotida oral en cápsula es de 60 mg, y si el IGF-1 es normal y los síntomas clínicos están controlados o se mantiene el nivel de respuesta (respuesta bioquímica y sintomática), entonces la dosis de octreotida oral en cápsula se mantiene en 60 mg diarios. En otra realización específica de la invención, se siguen controlando los niveles sanguíneos de IGF-1 y los síntomas clínicos cuando la dosis de octreotida oral en cápsula es de 60 mg, y si el IGF-1 no es normal y los síntomas clínicos no están controlados o no se mantiene el nivel de respuesta (respuesta bioquímica y sintomática), entonces la dosis de octreotida oral en cápsula se aumenta a 80 mg (40 mg por la mañana+40 mg por la noche). En tales realizaciones, los niveles de IGF-1 en sangre son normales si los niveles de IGF-1 en sangre son iguales o inferiores a 1,3 veces el límite superior del intervalo normal ajustado a la edad (ULN).

En otra realización de la invención, el patrón de referencia es una cantidadin vivode hormona del crecimiento integrada a lo largo de 2 horas que es igual o inferior a 2,5 ng/ml (por ejemplo, igual o inferior a 1,0 ng/ml). En otra realización de la invención, el patrón de referencia es una concentraciónin vivode IGF-1 igual o inferior a 1,3 veces el límite superior del intervalo normal ajustado a la edad (ULN). En otra realización de la invención, la concentración plasmática máxima mediain vivotras la administración de octreotida después de la evaluación es de aproximadamente 3,5 /- 0,5 ng/ml. En otra realización de la invención, el área media bajo la curvain vivotras la administración de octreotida después de la evaluación es de aproximadamente 15 /- 4 h x ng/ml. En otra realización de la valoración de la invención, el sujeto ha recibido un tratamiento previo para la acromegalia que era quirúrgico y/o farmacéutico, por ejemplo, el tratamiento farmacéutico fue un ligando del receptor de somatostatina, por ejemplo, octreotida o lanreotida, y se administró por inyección. De acuerdo con la presente invención, el tratamiento previo del sujeto con un análogo de la somatostatina ha demostrado ser eficaz y tolerado. En otra realización de la invención, el tratamiento farmacéutico previo fue pegvisomant o un agonista dopaminérgico, por ejemplo, cabergolina.

En otra realización de la invención, el tratamiento previo del sujeto produjo un nivel de IGF-1 en el sujeto igual o inferior a 1,0 a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN), por ejemplo, igual o inferior a 1,3 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En otra realización de la invención, el tratamiento previo del sujeto produjo un valor de hormona del crecimiento (GH) integrada en 2 horas inferior a 2,5 ng/ml, por ejemplo, inferior a 1,0 ng/ml.

En el presente documento también se divulga un procedimiento para predecir la respuesta posterior a las cápsulas orales de octreotida en un paciente que recibe un tratamiento inyectable, por ejemplo, un procedimiento para predecir la respuesta posterior a las cápsulas orales de octreotida que comprenden la suspensión oleosa en un paciente que padece acromegalia, comprendiendo el procedimiento medir el grado de control inicial en SRL inyectables; y determinando de este modo si es probable que el paciente responda a las cápsulas orales de octreotida. El control inicial deseado puede ser IGF-1 < 1 ULN y GH < 2,5 ng/ml cuando el paciente se mantiene con dosis bajas a intermedias de SRL inyectables (octreotida < 30 mg o lanreotida < 120 mg).

Tratamiento de la hipertensión intracraneal idiopática (HII) - no conforme a la presente invención

En el presente documento también se divulga un procedimiento para tratar la hipertensión intracraneal idiopática (HII) en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar por vía oral al sujeto al menos una vez al día al menos una forma farmacéutica que comprende una suspensión oleosa que comprende octreotida, en el que la octreotida en cada forma farmacéutica es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 35 mg (por ejemplo, 5, 10, 15, 20, 25, 30 o 35 mg), y en el que la administración tiene lugar al menos 1 hora antes de una comida o al menos 2 horas después de una comida, para tratar así al sujeto. En una realización concreta, la octreotida en cada forma farmacéutica es de aproximadamente 18 mg a aproximadamente 22 mg. La octreotida en cada forma farmacéutica puede ser de aproximadamente 27 mg a aproximadamente 33 mg, por ejemplo, aproximadamente 30 mg.

La suspensión oleosa tal como se utiliza en el presente documento comprende una mezcla de un medio hidrófobo (fracción lipófila) y una forma sólida (fracción hidrófila) en la que la forma sólida comprende una octreotida y al menos una sal de un ácido graso de cadena de longitud intermedia, y en la que la sal de ácido graso de cadena de longitud intermedia está presente en la composición en una cantidad del 10 % o más en peso, tal como del 11 %-15 %, o del 11 %, del 12 %, del 13 %, del 14 %, del 15 % o más en peso. La suspensión oleosa puede ser como se describe en el presente documento. La suspensión oleosa puede formularse en una cápsula con recubrimiento entérico. En otro ejemplo, la cápsula consiste en una suspensión oleosa. El sujeto puede recibir una administración cada 8-16 horas (por ejemplo, cada 12 horas). Una administración puede tener lugar al menos 6, 8, 10 o 12 horas antes de una segunda administración. El sujeto puede ser un ser humano.

Para mayor claridad, la administración dos veces al día comprende una primera administración y una segunda administración. Una primera administración puede incluir una o dos formas farmacéuticas y una segunda administración puede incluir una o dos formas farmacéuticas, y más concretamente la primera administración incluye una forma farmacéutica y la segunda administración incluye una forma farmacéutica o la primera administración incluye dos formas farmacéuticas y la segunda administración incluye una forma farmacéutica o la primera administración incluye dos formas farmacéuticas y la segunda administración incluye dos formas farmacéuticas. La primera administración puede ser por la mañana (normalmente desde las 5:00 a las 12:00 horas) y la segunda por la tarde (normalmente desde las 17:00 a las 24:00 horas).

Algunos ejemplos concretos son los siguientes: una forma farmacéutica se administra dos veces al día; dos formas farmacéuticas se administran una vez al día y una forma farmacéutica se administra una vez al día; y dos formas farmacéuticas se administran dos veces al día. Como alternativa: una forma farmacéutica se administra una vez al día; dos formas farmacéuticas se administran una vez al día; tres o más formas farmacéuticas se administran una vez al día; y dos o más formas farmacéuticas (por ejemplo, tres formas farmacéuticas) se administran dos veces al día.

La administración puede ser mediante autoadministración o un cuidador o profesional sanitario puede administrar la forma farmacéutica.

Cada forma farmacéutica puede comprender de aproximadamente 19 a aproximadamente 21 mg de octreotida y, en particular, 20 mg de octreotida que es aproximadamente un 3 % p/p de octreotida o un 3,3 % p/p de octreotida. La cantidad total de octreotida administrada al día puede ser de aproximadamente 36 a aproximadamente 44 mg (por ejemplo, de aproximadamente 38 a aproximadamente 42 mg, o 40 mg). La cantidad total de octreotida administrada al día puede ser de aproximadamente 54 a aproximadamente 66 mg (por ejemplo, de aproximadamente 57 a aproximadamente unos 63 mg, o 60 mg). La cantidad total de octreotida administrada al día puede ser de aproximadamente 72 a aproximadamente 88 mg (por ejemplo, de aproximadamente 76 a aproximadamente 84 mg, u 80 mg). Cada forma farmacéutica puede comprender entre aproximadamente 5 y aproximadamente 35 mg de octreotida, por ejemplo, aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30 o 35 mg de octreotida.

El procedimiento puede tener lugar durante una duración de al menos 7 meses o más. El procedimiento puede reducirse gradualmente al cabo de unos meses, por ejemplo, durante 2 meses o más. El procedimiento puede reducirse gradualmente después de aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 meses o más.

La cápsula puede comprender 20 mg de octreotida (que es aproximadamente un 3 % p/p de octreotida), o puede comprender aproximadamente 10 mg de octreotida o aproximadamente 30 mg de octreotida.

La suspensión oleosa puede comprender una mezcla de un medio hidrófobo (fracción lipófila) y una forma sólida (fracción hidrófila) en la que la forma sólida comprende una octreotida y al menos una sal de un ácido graso de cadena de longitud intermedia, y en la que la sal de ácido graso de cadena de longitud intermedia está presente en la composición en una cantidad del 10 % o más en peso (por ejemplo, en una cantidad del 11 %-16 % o más, como del 11 %, del 12 %, del 13 %, del 14 %, del 15 %, del 16 % en peso).

Tras la administración de la octreotida, la cefalea puede aliviarse, las alteraciones visuales pueden reducirse, el papiledema puede remitir y la presión de apertura del LCR puede reducirse, por ejemplo, a 8-23 cm H<2>O, preferentemente 10-18 cm H<2>O.

Otro SRL (por ejemplo, lanreotida) puede usarse por vía oral para tratar la HII. Así, en un procedimiento de tratar la hipertensión intracraneal idiopática (HII) en un sujeto, el procedimiento puede comprender la administración oral al sujeto al menos una vez al día de al menos una forma farmacéutica que contiene lanreotida para así tratar al sujeto. La administración puede tener lugar al menos 1 hora antes de una comida o al menos 2 horas después de una comida.

También se divulga la valoración de un paciente que padece HII para determinar la dosis eficaz de octreotida.

Valorar un paciente que tiene hipertensión intracraneal idiopática (HII) puede comprender administrar por vía oral al sujeto al menos una vez al día al menos una forma farmacéutica que comprende una suspensión oleosa que comprende octreotida, en donde la octreotida en cada forma farmacéutica es de aproximadamente 18 mg a aproximadamente 22 mg, en donde la cantidad total de octreotida administrada por día es de aproximadamente 36 mg a aproximadamente 44 mg; y después de la administración, evaluar un síntoma de HII en un sujeto y comparar el nivel con un patrón de referencia; en donde si el síntoma de HII está por encima del patrón de referencia, se aumenta la cantidad total de octreotida administrada por día de aproximadamente 54 a aproximadamente 66 mg; en donde la administración tiene lugar al menos 1 hora antes de una comida o al menos 2 horas después de una comida.

Si se administra una cápsula que contiene aproximadamente 30 mg de octreotida, entonces se utiliza el algoritmo anterior para ajustar la dosis de 60 mg diarios a 90 mg diarios y un máximo de 120 mg diarios; en donde la administración tiene lugar al menos 2 horas después de una comida, o al menos 1 hora antes de una comida. Si se administra una cápsula que contiene aproximadamente 30 mg de octreotida, se utiliza el algoritmo anterior para ajustar la dosis de 30 mg al día (sólo una cápsula) a 60 mg al día a 90 mg al día y un máximo de 120 mg al día; la administración tiene lugar al menos 2 horas después de una comida o al menos 1 hora antes de una comida.

Si se administra una cápsula que contiene menos de 20 mg de octreotida, por ejemplo, 10 mg, entonces el algoritmo anterior se ajusta concomitantemente.

En el presente documento se divulga un procedimiento de valoración de un paciente que tiene hipertensión intracraneal idiopática (HII), comprendiendo el procedimiento administrar por vía oral al sujeto al menos una vez al día al menos una forma farmacéutica que comprende una suspensión oleosa que comprende octreotida, en el que la octreotida en cada forma farmacéutica es de aproximadamente 18 mg a aproximadamente 22 mg, en el que la cantidad total de octreotida administrada por día es de aproximadamente 54 mg a aproximadamente 66 mg; y después de la administración, evaluar un síntoma de HII en un sujeto y comparar el nivel con un patrón de referencia normal; en el que si el síntoma está por encima del patrón de referencia, se aumenta la cantidad total de octreotida administrada por día de aproximadamente 72 a aproximadamente 88 mg; en el que la administración tiene lugar al menos 2 horas después de una comida o al menos 1 hora antes de una comida.

En algunos ejemplos del procedimiento de valoración, la suspensión oleosa se formula en una cápsula; la cápsula tiene un recubrimiento entérico; la administración oral es dos veces al día comprendiendo una primera y segunda administración; el sujeto recibe una dosis cada 8-16 horas (por ejemplo, cada 12 horas); una administración tiene lugar al menos 6, 8, 10 o 12 horas antes de una segunda administración; y el sujeto es un ser humano. La primera administración antes de la evaluación puede incluir una o dos formas farmacéuticas y la segunda administración puede incluir una o dos formas farmacéuticas. Como alternativa, la primera administración diaria antes de la evaluación incluye una forma farmacéutica y la segunda administración diaria antes de la evaluación incluye una forma farmacéutica. Como alternativa, la primera administración diaria antes de la evaluación incluye dos formas farmacéuticas y la segunda administración diaria antes de la evaluación incluye una forma farmacéutica. Como alternativa, la primera administración diaria después de la evaluación incluye dos formas farmacéuticas y la segunda administración diaria después de la evaluación incluye dos formas farmacéuticas. Como alternativa, se administra una forma farmacéutica una vez al día y dos formas farmacéuticas una vez al día, antes de la evaluación. Como alternativa, se administran dos formas farmacéuticas dos veces al día después de la evaluación.

Cada forma farmacéutica puede comprender de aproximadamente 19 a aproximadamente 21 mg de octreotida, más concretamente 20 mg de octreotida que es aproximadamente un 3 % p/p de octreotida. Como alternativa, la cantidad total de octreotida administrada por día antes de la evaluación es de aproximadamente 36 a aproximadamente 44 mg (por ejemplo, de aproximadamente 38 a aproximadamente 42 mg, o 40 mg). Como alternativa, la cantidad total de octreotida administrada por día antes de la evaluación es de aproximadamente 54 a aproximadamente 66 mg (por ejemplo, de aproximadamente 57 a aproximadamente 63 mg, o 60 mg).

La cantidad total de octreotida administrada por día después de la evaluación puede ser de aproximadamente 54 a aproximadamente 66 mg (por ejemplo, de aproximadamente 57 a aproximadamente 63 mg, o 60 mg). Como alternativa, la cantidad total de octreotida administrada por día después de la evaluación es de aproximadamente 72 a aproximadamente 88 mg (por ejemplo, de aproximadamente 76 a aproximadamente 84 mg, u 80 mg). La evaluación puede tener lugar aproximadamente una semana o un mes después del inicio de la terapia (es decir, desde el inicio de la administración de las formas farmacéuticas), de 2 a 5 meses después del inicio de la terapia o después de 5 meses desde el inicio de la terapia (por ejemplo, después de 5, 6, 7 u 8 meses o más desde el inicio de la terapia).

La suspensión oleosa puede comprender una mezcla de un medio hidrófobo (fracción lipófila) y una forma sólida (fracción hidrófila) en la que la forma sólida comprende una octreotida y al menos una sal de un ácido graso de cadena de longitud intermedia, y en la que la sal de ácido graso de cadena de longitud intermedia está presente en la composición en una cantidad del 10 % o más en peso (por ejemplo, en una cantidad del 11 %-16 % o más, tal como del 11 %, del 12 %, del 15 %, del 16 % en peso ). Por ejemplo, la cápsula puede comprender 20 mg de octreotida, lo que equivale aproximadamente a un 3 % p/p de octreotida. Como alternativa, la cápsula puede comprender aproximadamente 10 mg de octreotida o aproximadamente 30 mg de octreotida.

El síntoma de HII puede ser uno o más de cefalea, papiledema y alteración visual. El patrón de referencia puede ser el normal para una persona sana que no padezca HII, por ejemplo, sin cefalea, sin papiledema y sin alteraciones visuales.

Tratamiento de las cefaleas vasculares (no conforme a la presente invención)

En el presente documento también se divulga un procedimiento de tratamiento o profilaxis de cefaleas, en particular cefaleas vasculares, que se cree que implican una función anómala de los vasos sanguíneos del cerebro o del sistema vascular. El tipo más común de cefalea vascular es la migraña. Otros tipos de cefaleas vasculares son las cefaleas en racimos y las provocadas por un aumento de la tensión arterial.

Las migrañas se suelen presentar con cefalea intensa autolimitada y recurrente asociada a síntomas autonómicos.

La cefalea en racimos es un trastorno neurológico caracterizado por cefaleas recurrentes e intensas en un lado de la cabeza, normalmente alrededor del ojo. Durante la cefalea suelen aparecer síntomas autonómicos acompañantes, tales como lagrimeo, congestión nasal e hinchazón alrededor del ojo, que suelen limitarse al lado de la cabeza donde se produce el dolor.

El uso de octreotida oral está previsto para tratar cefaleas, en particular cefaleas vasculares, incluidas migrañas y cefaleas en racimos. Así en el presente documento también se divulga un procedimiento para tratar cefaleas, en particular cefaleas vasculares, incluidas migrañas y cefaleas en racimos, en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar por vía oral al sujeto al menos una vez al día al menos una forma farmacéutica que contiene octreotida para tratar así al sujeto. La administración puede tener lugar al menos 1 hora antes de una comida o al menos 2 horas después de una comida. El tratamiento puede consistir en interrumpir una cefalea o en un tratamiento profiláctico en el que la octreotida oral se toma de forma profiláctica continua.

Otro SRL (por ejemplo, lanreotida) puede usarse por vía oral para tratar cefaleas, en particular cefaleas vasculares, incluidas migrañas y cefaleas en racimos. Así, en el presente documento también se divulga un procedimiento de tratar cefaleas, en particular cefaleas vasculares, incluidas migrañas y cefaleas en racimos, en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar por vía oral al sujeto al menos una vez al día al menos una forma farmacéutica que contiene lanreotida para tratar así al sujeto. La administración puede tener lugar al menos 1 hora antes de una comida o al menos 2 horas después de una comida. El tratamiento puede comprender interrumpir una cefalea o bien un tratamiento profiláctico en el que la lanreotida oral se toma de forma profiláctica continua.

Un ejemplo concreto es un procedimiento para tratar profilácticamente o interrumpir la cefalea en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar por vía oral al sujeto al menos una vez al día al menos una forma farmacéutica que comprende una suspensión oleosa que comprende octreotida, en el que la octreotida en cada forma farmacéutica es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 35 mg (por ejemplo, 5, 10, 15, 20, 25, 30 o 35 mg), y en el que la administración tiene lugar al menos 1 hora antes de una comida o al menos 2 horas después de una comida, para tratar así al sujeto. La cefalea puede ser una cefalea vascular, que puede ser una migraña o una cefalea en racimos, o la cefalea puede estar causada por una HII.

La suspensión oleosa puede formularse en una cápsula, y la cápsula puede tener un recubrimiento entérico. La administración oral puede ser dos veces al día (por ejemplo, administrando una o dos formas farmacéuticas en cada administración), comprendiendo una primera y una segunda administración; el sujeto puede recibir una dosis cada 816 horas (por ejemplo, cada 12 horas); una administración puede tener lugar al menos 6, 8, 10 o 12 horas antes de una segunda administración; el sujeto puede ser un ser humano.

La primera administración puede incluir una o dos formas farmacéuticas y la segunda administración puede incluir una o dos formas farmacéuticas. La primera administración puede incluir una forma farmacéutica y la segunda una forma farmacéutica; la primera administración puede incluir dos formas farmacéuticas y la segunda una forma farmacéutica; o la primera administración puede incluir dos formas farmacéuticas y la segunda dos formas farmacéuticas.

Una forma farmacéutica puede administrarse dos veces al día o dos formas farmacéuticas pueden administrarse dos veces al día, o una forma farmacéutica puede administrarse una vez al día y dos formas farmacéuticas pueden administrarse una vez al día.

Cada forma farmacéutica puede comprender de aproximadamente 19 a aproximadamente 21 mg de octreotida, por ejemplo, 20 mg de octreotida. Como alternativa, cada forma farmacéutica puede comprender de aproximadamente 27 a aproximadamente 33 mg de octreotida, por ejemplo, 30 mg de octreotida.

La cantidad total de octreotida administrada al día puede ser de aproximadamente 36 a aproximadamente 44 mg (por ejemplo, de aproximadamente 38 a aproximadamente 42 mg, o 40 mg); o la cantidad total de octreotida administrada al día puede ser de aproximadamente 54 a aproximadamente 66 mg (por ejemplo, de aproximadamente 57 a aproximadamente 63 mg, o 60 mg); o la cantidad total de octreotida administrada al día puede ser de aproximadamente 72 a aproximadamente 88 mg (por ejemplo, de aproximadamente 76 a aproximadamente 84 mg, u 80 mg).

Si se administra una cápsula que contiene aproximadamente 30 mg de octreotida, entonces la dosis es de 30 mg diarios o 60 mg diarios o 90 mg diarios y un máximo de 120 mg diarios; en donde la administración tiene lugar al menos 2 horas después de una comida o al menos 1 hora antes de una comida.

Cada forma farmacéutica puede comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 35 mg de octreotida, por ejemplo, aproximadamente 5 o 10 o 15 o 20 o 25 o 30 o 35 mg de octreotida.

El procedimiento puede tener lugar durante una duración de al menos 7 meses para el tratamiento profiláctico. El procedimiento puede reducirse al cabo de unos meses.

El procedimiento puede llevarse a cabo durante una duración de aproximadamente un día, o de aproximadamente uno a dos días o más para el tratamiento de interrupción. La cápsula puede comprender 20 mg de octreotida, lo que equivale aproximadamente a un 3% p/p de octreotida. Como alternativa, la cápsula puede comprender 10 mg de octreotida o 30 mg de octreotida.

La suspensión oleosa puede comprender una mezcla de un medio hidrófobo (fracción lipófila) y una forma sólida (fracción hidrófila) en la que la forma sólida comprende una octreotida y al menos una sal de un ácido graso de cadena de longitud intermedia, y en la que la sal de ácido graso de cadena de longitud intermedia está presente en la composición en una cantidad del 10 % o más en peso (por ejemplo, en una cantidad del 11 %-16 % o más, tal como del 11 %, del 12 %, del 15 %, del 16 % en peso ).

Tras la administración de octreotida, la cefalea puede aliviarse o prevenirse profilácticamente.

En el presente documento también se divulga un procedimiento para tratar profilácticamente la cefalea en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto al menos una vez al día al menos una forma farmacéutica que comprende octreotida, para tratar así al sujeto. La cefalea puede ser una cefalea vascular, por ejemplo, una migraña o una cefalea en racimos; o la cefalea puede estar causada por HII; la octreotida puede administrarse por vía oral; y la administración puede tener lugar al menos 2 horas después de una comida, o al menos 1 hora antes de una comida.

En el presente documento también se divulga un procedimiento para interrumpir una cefalea en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar por vía oral al sujeto al menos una vez al día al menos una forma farmacéutica que comprende octreotida, para tratar así al sujeto. La cefalea puede ser una cefalea vascular, por ejemplo, una migraña o una cefalea en racimos, o la cefalea puede estar causada por una HII; y la administración puede tener lugar al menos 2 horas después de una comida o al menos 1 hora antes de una comida.

La suspensión oleosa

La suspensión oleosa, tal como se utiliza en el presente documento, comprende una mezcla de un medio hidrófobo (fracción lipófila) y una forma sólida (fracción hidrófila), en la que la forma sólida comprende una octreotida y al menos una sal de un ácido graso de cadena de longitud intermedia.

La sal de ácido graso de cadena de longitud intermedia en la forma sólida tiene una longitud de cadena de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, y está presente en la suspensión oleosa en una cantidad del 11 % al 40 % en peso. Por ejemplo, la sal de ácido graso de cadena de longitud intermedia puede ser hexanoato de sodio, heptanoato de sodio, octanoato de sodio (caprilato de sodio), nonanoato de sodio, decanoato de sodio, undecanoato de sodio, dodecanoato de sodio, tridecanoato de sodio o tetradecanoato de sodio, o una sal correspondiente de potasio, litio o amonio, o una combinación de las mismas. En algunas realizaciones, la sal de ácido graso es octanoato de sodio (caprilato de sodio). La sal de ácido graso de cadena de longitud intermedia puede estar presente en la suspensión oleosa en una cantidad del 12 % al 18 % en peso, preferentemente el 15 % en peso. En una realización específica, la suspensión oleosa comprende un 15 % p/p de octanoato de sodio. En otra realización específica, la suspensión oleosa comprende un 15 % p/p de decanoato de sodio. La forma sólida en la suspensión oleosa comprende además polivinilpirrolidona (PVP) presente en la suspensión oleosa en una cantidad de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 20 % en peso, o de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 15 % en peso o aproximadamente el 10 % en peso. En una realización específica, la polivinilpirrolidona es PVP-12 y tiene un peso molecular de aproximadamente 2500-3000. En otra realización, el medio hidrófobo comprende tricaprilato de glicerilo y, en una realización específica, la suspensión oleosa comprende el 50-70 % p/p de tricaprilato de glicerilo. En otra realización, el medio hidrófobo comprende un aceite mineral, una parafina, un ácido graso, tal como ácido octanoico, un monoglicérido, un diglicérido, un triglicérido, un éter o un éster, o una combinación de los mismos. En otra realización, el triglicérido es un triglicérido de cadena larga, un triglicérido de cadena de longitud intermedia o un triglicérido de cadena corta. En otra realización, el triglicérido es un triglicérido de cadena corta, un triglicérido de cadena de longitud intermedia o una mezcla de ambos. En otra realización, el triglicérido de cadena corta es el tributirato de glicerilo y el triglicérido de cadena de longitud intermedia es el tricaprilato de glicerilo. En otra realización, el medio hidrófobo comprende además un tensioactivo iónico o un tensioactivo no iónico.

En otras realizaciones, el tensioactivo es un monoglicérido, un cremóforo, un éter de alcohol graso de polietilenglicol, un éster de ácido graso de sorbitán, un éster de ácido graso de sorbitán polioxietilenado, Solutol HS15 (ésteres polioxietilenados de ácido 12-hidroxiesteárico), o un poloxámero o una combinación de los mismos. En otras realizaciones de los procedimientos de la invención, el monoglicérido es monocaprilato de glicerilo, monooctanoato de glicerilo, monodecanoato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo, monooleato de glicerilo o monoestearato de glicerilo o una combinación de los mismos. En otras realizaciones del procedimiento, el éster de ácido graso de sorbitán polioxietilenado es monooleato de sorbitán polioxietilenado (también denominado polisorbato 80 o Tween 80).

En otras realizaciones la suspensión oleosa comprende un 3 % p/p de monooleato de sorbitán polioxietilenado. En otras realizaciones, el medio hidrófobo contiene además monocaprilato de glicerilo y la suspensión oleosa comprende un 4 % p/p de monocaprilato de glicerilo. En otras realizaciones, el medio hidrófobo consiste fundamentalmente en tricaprilato de glicerilo y monocaprilato de glicerilo. En otras realizaciones, el medio hidrófobo comprende un triglicérido y un monoglicérido; en algunas realizaciones, el monoglicérido tiene el mismo radical ácido graso que el triglicérido; en algunas realizaciones, el triglicérido es tricaprilato de glicerilo y el monoglicérido es monocaprilato de glicerilo.

En algunas realizaciones, la sal de ácido graso de cadena de longitud intermedia en la composición hidrosoluble tiene el mismo radical ácido graso que el monoglicérido de cadena de longitud intermedia o el triglicérido de cadena de longitud intermedia o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la sal de ácido graso de cadena de longitud intermedia es caprilato de sodio (octanoato de sodio) y el monoglicérido es monocaprilato de glicerilo y el triglicérido es tricaprilato de glicerilo. En algunas realizaciones, la suspensión oleosa comprende cloruro de magnesio.

En una realización concreta, la formulación consiste fundamentalmente en una suspensión oleosa que comprende una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, en la que la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de octreotida y aproximadamente un 15% de sal de ácido graso de cadena de longitud intermedia, preferentemente octanoato de sodio, y aproximadamente un 5-10 %, preferentemente 10 % de PVP-12; y en la que el medio hidrófobo comprende aproximadamente un 20-80 %, preferentemente un 30-70 % de triglicéridos, preferentemente tricaprilato de glicerilo o tributirato de glicerilo o aceite de ricino o una mezcla de los mismos, aproximadamente un 3-10% de tensioactivos, preferentemente aproximadamente un 6%, preferentemente monocaprilato de glicerilo y Tween 80; en determinadas realizaciones, la octreotida está presente en una cantidad inferior al 33 %, o inferior al 25 %, o inferior al 10 %, o inferior al 5 % o inferior al 1 %. La forma sólida puede ser una partícula (por ejemplo, puede consistir fundamentalmente en partículas o estar formada por partículas). La partícula puede producirse por liofilización o por granulación. En una realización concreta, la forma sólida puede ser una partícula y puede producirse por liofilización o por granulación.

En otra realización, la formulación consiste fundamentalmente en una suspensión oleosa que comprende una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, en la que la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de octreotida y aproximadamente un 15 % de sal de ácido graso de cadena de longitud intermedia, preferentemente octanoato de sodio, y aproximadamente un 5-10%, preferentemente un 10%, de PVP-12; y en la que el medio hidrófobo comprende aproximadamente un 20-80 %, preferentemente un 30-70 % de triglicéridos de cadena de longitud intermedia o corta, preferentemente tricaprilato de glicerilo o tributirato de glicerilo, aproximadamente un 0 50 %, preferentemente un 0-30 % de aceite de ricino, aproximadamente un 3-10 % de tensioactivos, preferentemente un 6 %, preferentemente monocaprilato de glicerilo y Tween 80; en determinadas realizaciones, la octreotida está presente en una cantidad inferior al 33 %, o inferior al 25 %, o inferior al 10 %, o inferior al 5 % o inferior al 1 %.

Forma farmacéutica oral

La octreotida oral se administra en una forma farmacéutica descrita en el presente documento. Un ejemplo de forma farmacéutica oral ejemplar incluye una forma farmacéutica oral con recubrimiento entérico que comprende una composición que comprende una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, en la que la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de octreotida, al menos una sal de un ácido graso de cadena de longitud intermedia y polivinilpirrolidona (PVP), en la que la polivinilpirrolidona está presente en la composición en una cantidad del 3 % o más en peso (por ejemplo, aproximadamente del 3 % a aproximadamente el 20 % en peso o aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 15 % en peso), y en la que dicha al menos una sal de un ácido graso de cadena de longitud intermedia está presente en la composición en una cantidad de al menos el 12 % o más en peso (por ejemplo, aproximadamente del 12 % al 40 % en peso o aproximadamente del 12 % al 18 % en peso). En una realización, el medio hidrófobo comprende tricaprilato de glicerilo y la forma sólida consiste en polivinilpirrolidona con un peso molecular de aproximadamente 3000, y octanoato de sodio. En una realización, el medio hidrófobo comprende además aceite de ricino o monocaprilato de glicerilo o una combinación de los mismos y un tensioactivo. En una realización, el medio hidrófobo consiste en tricaprilato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo y monooleato de sorbitán polioxietilenado.

En una realización, la forma sólida consiste fundamentalmente en octreotida, polivinilpirrolidona con un peso molecular de aproximadamente 3000, y octanoato de sodio. En una realización, la composición comprende aproximadamente el 41 % de tricaprilato de glicerilo, aproximadamente el 27 % de aceite de ricino, aproximadamente el 4 % de monocaprilato de glicerilo, aproximadamente el 2 % de monooleato de sorbitán polioxietilenado, aproximadamente el 15% de octanoato de sodio, aproximadamente el 10% de polivinilpirrolidona con un peso molecular de aproximadamente 3000, y aproximadamente el 1-3,5 % en peso de octreotida, por ejemplo, el 1,5 % o el 2 % o el 2,5 % o el 3 % o el 3,3 % de octreotida. En una realización, la composición comprende aproximadamente el 65 % de tricaprilato de glicerilo, aproximadamente el 4 % de monocaprilato de glicerilo, aproximadamente el 2 % de monooleato de sorbitán polioxietilenado, aproximadamente el 15% de octanoato de sodio, aproximadamente el 10% de polivinilpirrolidona con un peso molecular de aproximadamente 3000 y aproximadamente el 1-5,5% en peso de octreotida, por ejemplo, el 1,5 % o el 2 % o el 2,5 % o el 3 % o el 3,3 % o el 4 % o el 5 % o el 5,5 % de octreotida. En una realización, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de octreotida, aproximadamente el 12-21 % de octanoato de sodio, aproximadamente el 5-10 % de polivinilpirrolidona con un peso molecular de aproximadamente 3000, aproximadamente el 20-80 % de tricaprilato de glicerilo, aproximadamente el 0-50 % de aceite de ricino y aproximadamente el 3-10 % de tensioactivo. En una realización, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de octreotida, aproximadamente el 12-21 % de octanoato de sodio, aproximadamente el 5-10% de polivinilpirrolidona con un peso molecular de aproximadamente 3000, aproximadamente el 20-80 % de tricaprilato de glicerilo y aproximadamente el 3-10 % de tensioactivo.

En una realización, la octreotida está presente en una cantidad de menos del 33 % (por ejemplo, menos del 25 %, menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 1 %). En una realización, la composición comprende aproximadamente un 15% de octanoato de sodio, aproximadamente un 10% de polivinilpirrolidona con un peso molecular de aproximadamente 3000, aproximadamente un 30-70 % de tricaprilato de glicerilo y aproximadamente un 6 % de tensioactivo. En una realización, el tensioactivo es monocaprilato de glicerilo o monooleato de sorbitán polioxietilenado.

En una realización, la forma sólida comprende una partícula o una pluralidad de partículas. En una realización, la forma sólida comprende además un estabilizador.

En una realización, la polivinilpirrolidona tiene un peso molecular de aproximadamente 3000.

La sal de ácido graso de cadena de longitud intermedia tiene una longitud de cadena de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono. En una realización, la sal de ácido graso de cadena de longitud intermedia es hexanoato de sodio, heptanoato de sodio, octanoato de sodio, nonanoato de sodio, decanoato de sodio, undecanoato de sodio, dodecanoato de sodio, tridecanoato de sodio o tetradecanoato de sodio, o una sal correspondiente de potasio, litio o amonio, o una combinación de las mismas. En una realización, la sal de ácido graso de cadena de longitud intermedia es octanoato de sodio. En otra realización, la sal de ácido graso de cadena de longitud intermedia es decanoato de sodio.

En una realización, el medio oleoso hidrófobo comprende un aceite mineral, una parafina, un ácido graso, un monoglicérido, un diglicérido, un triglicérido, un éter o un éster, o una combinación de los mismos. En una realización, la sal de ácido graso de cadena de longitud intermedia es una sal de litio, potasio o amonio. En una realización, el medio oleoso hidrófobo comprende tricaprilato de glicerilo. En una realización, la composición comprende además un tensioactivo.

Las composiciones descritas en el presente documento pueden administrarse a un sujeto, es decir, un ser humano o un animal, para tratar al sujeto con una cantidad farmacológica o terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico (octreotida) descrito en el presente documento. El animal puede ser un mamífero, por ejemplo, un ratón, una rata, un cerdo, un perro, un caballo, una vaca o una oveja. Las expresiones "cantidad farmacológicamente eficaz", "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" se refieren a la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico (el agente terapéutico) que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano buscada por un investigador o médico y/o detendrá o reducirá el progreso de la afección que se está tratando o que, de otro modo, curará total o parcialmente o actuará paliativamente sobre la afección, o impedirá el desarrollo de la afección.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "tratamiento", tal como, por ejemplo, en "procedimiento de tratamiento" o "tratar" se refiere al tratamiento terapéutico, en el que el objetivo es reducir o revertir o prevenir los síntomas de una enfermedad o trastorno. En algunas realizaciones, los compuestos o composiciones divulgados en el presente documento se administran antes de la aparición de la enfermedad o trastorno. En algunas realizaciones, los compuestos o composiciones divulgados en el presente documento se aplican durante o después de la aparición de la enfermedad o trastorno.

La función y las ventajas de estas y otras realizaciones se comprenderán mejor a partir del siguiente ejemplo. Este ejemplo pretende ser ilustrativo y no debe considerarse que limita el alcance de los sistemas y procedimientos tratados en el presente documento.

Ejemplo

Se ensayó la eficacia y la seguridad de una nueva formulación oral de octreotida en un estudio multicéntrico de fase III abierto con valoración de las dosis y controlado por valores iniciales para la acromegalia.

Procedimientos: Se incluyeron 155 pacientes completa o parcialmente controlados [IGF-1 <1,3 límite superior de la normalidad (ULN), y hormona del crecimiento (GH) integrada a las 2 horas < 2,5 ng/ml] que estaban recibiendo ligando inyectable del receptor de somatostatina (SRL) durante >3 meses. A los sujetos se les cambió a cápsulas orales de octreotida (COO) de 40 mg/día, con dosis escalonadas hasta 60 y hasta 80 mg/día, para controlar el IGF-1. Las dosis fijas posteriores se mantuvieron durante 7 meses de tratamiento principal, seguidos de una prórroga voluntaria de 6 meses.

Resultados: De los 151 sujetos evaluables que iniciaron COO, el 65 % mantuvo la respuesta y alcanzó el criterio de valoración primario de IGF-1 <1,3 ULN y GH media integrada < 2,5 ng/ml al final del periodo de tratamiento principal y el 62% al final del tratamiento (hasta 13 meses). El efecto fue duradero y el 85% de los sujetos controlados inicialmente con COO mantuvieron esta respuesta hasta los 13 meses. Cuando se controlaron con COO, los niveles de GH se redujeron en comparación con el valor inicial y mejoraron los síntomas relacionados con la acromegalia. De los 102 sujetos que completaron el tratamiento principal, el 86% decidió inscribirse en la extensión de 6 meses. Veintiséis sujetos considerados fracasos del tratamiento (IGF-1 >1,3 ULN) terminaron prematuramente y 23 se retiraron por acontecimientos adversos, coherentes con los conocidos para octreotida o relacionados con la enfermedad.

Conclusiones: La COO es un péptido terapéutico oral que logra eficacia en el control de IGF-1 y GH tras el cambio desde SRL inyectables, durante un máximo de 13 meses, con un perfil de seguridad coherente con los SRL aprobados. La COO parece ser eficaz y segura como monoterapia de la acromegalia.

Se emplearon cápsulas orales de octreotida (COO) que facilitan la absorción intestinal de octreotida mediante una novedosa formulación potenciadora de la permeabilidad transitoria ("transient permeability enhancer", TPE) (28). La cápsula que contiene 20 mg de acetato de octreotida no modificado formulada con TPE permite el paso por la unión estrecha paracelular transitorio y reversible de moléculas <70 kDa. La limitación del tamaño y la duración limitada de la permeabilidad garantizan la exclusión de patógenos luminales y toxinas endobacterianas (28). La ingestión de COO por voluntarios sanos alcanzó niveles circulantes de octreotida y una exposición comparables a los observados tras la inyección subcutánea de octreotida (29).

Dado que una dosis única de 20 mg de COO redujo los niveles iniciales y los niveles de GH provocados por GHRH en voluntarios sanos (29), se comprobó la eficacia y seguridad del fármaco en un estudio de fase III, multicéntrico, abierto, con valoración de la dosis y controlado por valores iniciales, de la acromegalia. Los objetivos fueron determinar la eficacia de la COO en el mantenimiento de la respuesta bioquímica inicial durante un máximo de 13 meses, en pacientes con acromegalia en los que el tratamiento previo con un SRL inyectable había sido eficaz, es decir, evaluar la proporción de sujetos que mantenían los niveles de respuesta iniciales tras el cambio a la COO.

Este estudio abierto, de mantenimiento de la respuesta, controlado por los valores iniciales y de retirada se llevó a cabo para evaluar la seguridad y eficacia de la COO en pacientes con acromegalia que habían demostrado tolerar y responder a los SRL inyectables. Este estudio multicéntrico internacional aprobado por el IRB continuó desde marzo de 2012 hasta noviembre de 2013 en 37 centros durante aproximadamente 15 meses e incluyó cribado, y periodos iniciales de aproximadamente 2 meses, periodo de tratamiento principal de >7 meses, extensión voluntaria de 6 meses para los pacientes que completaron el estudio principal, y un periodo de seguimiento de 2 semanas.

Población de pacientes

Los sujetos presentaban evidencia bioquímica y clínica confirmada de acromegalia activa y debían haber recibido una dosis estable de SRL parenteral durante al menos 3 meses antes del cribado. En el momento del cribado, los pacientes debían demostrar una respuesta completa o parcial a los SRL, definida como IGF-1 <1,3 X ULN para la edad y respuesta integrada de GH durante 2 horas < 2,5 ng/ml. Se excluyó a los pacientes que recibieron antagonistas de la GH (en un plazo de <3 meses) o agonistas dopaminérgicos (en un plazo de <2 meses), que recibieron radioterapia en un plazo de 10 años o que se sometieron a cirugía hipofisaria en un plazo de 6 meses antes del cribado.

Periodos de cribado e inicial

Los periodos de cribado e inicial (mediana de 42 días) permitieron evaluar la elegibilidad de los sujetos y establecer el control inicial de la enfermedad (mediciones de IGF-1 y GH), mientras recibían inyecciones parenterales de SRL. La primera dosis de COO se administró >4 semanas después de la última inyección de SRL. Por término medio, la última dosis de SRL se administró aproximadamente 2 semanas después de la visita de cribado y 2 semanas antes de la visita inicial.

Período de tratamiento

El periodo de tratamiento con COO duró >13 meses y comprendió un aumento de dosis (2-5 meses), seguido de un periodo de dosis fija (8-11 meses). El periodo de dosis fija incluyó los periodos de tiempo hasta la finalización de las fases de tratamiento principal y de extensión (a los 7 y 13 meses, respectivamente). La inscripción en la fase de ampliación fue voluntaria. La COO se administró por la mañana y por la noche ( >1 hora antes de una comida y >2 horas después de una comida).

Aumento de dosis

La primera dosis de COO (20 mg 20 mg) se dispensó >4 semanas [media (DE) 33,3 (12,62), mediana (P25,P75) 31,0 (29,0, 35,0) días] después de la última inyección de SRL. Los aumentos de la dosis de COO (hasta 40+20 mg y, en caso necesario, hasta 40+40 mg) se produjeron tras 2 visitas sucesivas si el IGF-1 no se controlaba adecuadamente con una dosis estable, es decir, si se producía un aumento >20 % respecto a los niveles previos o si aparecían síntomas de acromegalia. Se realizaron visitas cada 14 días para realizar mediciones de IGF-1, y los resultados se utilizaron para orientar las decisiones de dosificación en la visita siguiente. Los niveles integrados de GH (medidos 2 4 horas después de la administración de COO) se midieron con cada aumento de dosis. Los sujetos podrían volver a la terapia parenteral con SRL en cualquier momento, ya sea por seguridad o eficacia, a discreción del centro.

Dosis fija

Los sujetos entraron en el periodo de dosis fija cuando los niveles de IGF-1 se normalizaron o volvieron a los niveles iniciales, durante >2 visitas sucesivas. Según el protocolo, a los sujetos adecuadamente controlados que completaron el periodo de tratamiento principal se les ofreció la opción de continuar una prórroga de 6 meses. En cada visita mensual durante el tratamiento principal y bimensualmente durante la extensión, se midió el IGF-1 y se evaluaron los síntomas de la acromegalia. Los niveles integrados de GH se midieron al principio y al final del periodo de dosis fija (principal y extensión). La dosis de COO óptimamente eficaz alcanzada durante el aumento de la dosis se mantuvo durante el periodo de dosis fija, hasta un máximo de 13 meses.

Criterios de valoración y análisis estadístico

El criterio principal de valoración de la eficacia fue descriptivo y se definió como la proporción de respondedores al final del tratamiento principal, con una CI exacta del 95 % en la población modificada por intención de tratar (mITT) (es decir, todos los sujetos que se sometieron a >1 evaluación de la eficacia después de la primera dosis). La respuesta se definió, de forma similar a los criterios de inclusión, como IGF-1 <1,3 ULN para la edad y GH integrada < 2,5 ng/ml (utilizando la imputación de última observación realizada ("Last Observation Carried Forward", LOCF)). Al final de la extensión, el criterio de valoración primario fue la proporción de respondedores de todos los sujetos que entraron en la extensión (extensión-ITT), y para los que entraron en la extensión como respondedores, con una CI exacta del 95 %. Cuando las medidas continuas eran razonablemente simétricas, se utilizaron los valores medios y la DE; de lo contrario, se presentan los valores medios y la mediana.

Los criterios de valoración descriptivos secundarios y exploratorios incluyeron la proporción de sujetos que alcanzaron niveles de respuesta categóricos al final del tratamiento, basados en los niveles de IGF-1 y/o GH, y la proporción de sujetos que mantuvieron la respuesta, es decir, que siguieron siendo respondedores desde el inicio del periodo de dosis fija hasta el final del periodo de tratamiento.

Los síntomas de la acromegalia (cefalea, astenia, sudoración, hinchazón de extremidades y dolor articular), se puntuaron por intensidad en cada visita: ausente = 0, leve = 1, moderado = 2, intenso = 3. Se calculó la proporción de sujetos con mejoría, sin cambios o empeoramiento en las puntuaciones globales, así como aquellos con 1, 2 o 3 síntomas activos desde el inicio hasta el final del tratamiento.

Ensayos

Se midieron IGF-1 y GH de forma centralizada mediante ensayos IDS-iSYS IGF-1(30) (IS-3900, Immunodiagnostic Systems, Boldon, Reino Unido) e IDS-iSYS hGH(31) (IS-3700, Immunodiagnostic Systems), en el Laboratorio Endocrino, Universidad de Múnich, Alemania, y Solstas Lab (Greensboro, NC, EE. UU.). Los patrones recombinantes (98/574 para GH y 02/254 para IGF-1) produjeron una variabilidad interensayo del 4-8,7 % (IGF-1) y del 1,1 -3,4 % (GH), y una sensibilidad de 8,8 ng/ml (IGF-1) y 0,04 ng/ml (GH) (30,31). Los niveles integrados de GH se calcularon a partir de la media de 5 muestras recogidas cada 30 ± 5 minutos durante 2 horas comenzando 2 horas después de la administración del fármaco (o en el tiempo cero en las visitas de cribado e inicial) (31). Las mediciones de IGF-1 se analizaron a partir de una única muestra (tiempo cero) y se compararon con los intervalos de referencia relacionados con la edad (30). Las evaluaciones habituales de seguridad de laboratorio se realizaron de forma centralizada, y todas las muestras se tomaron tras >8 horas de ayuno.

Durante el periodo de dosis fija, 46 sujetos en un subconjunto de centros se sometieron a una evaluación farmacocinética (PK).

Resultados

Características iniciales

Los sujetos inscritos habían estado recibiendo inyecciones de SRL de acción prolongada durante 3 meses a >20 años en todos los intervalos de dosis. De los 155 sujetos inscritos, 95 tenían IGF-1 < 1 ULN y GH < 2,5 ng/ml al inicio del estudio, de los cuales 67 (43 %) tenían GH < 1 ng/ml. Entraron en el estudio 42 sujetos con 1 < IGF-1 <1,3 y GH < 2,5 ng/ml. Aunque los pacientes elegibles tenían que cumplir criterios de respuesta completa o parcial a los SRL inyectables en el cribado para entrar en el estudio, sólo el 88,7 % de estos sujetos respondían a los SRL inyectables al inicio y 17 pacientes (11 %) tenían IGF-1 > 1,3 ULN y/o GH > 2,5 ng/ml (véase la tabla 1). El 81 % de los sujetos presentaban síntomas activos de acromegalia a pesar del tratamiento con inyectables.

Tabla 1. Características iniciales de todos los sujetos inscritos [N = 155]

Disposición de los sujetos

Se cribaron 235 pacientes y la mayoría de los que no cumplían los criterios de inclusión tenían IGF-1 > 1,3 ULN. Se reclutaron 155 sujetos (67 varones, 88 mujeres), 151 se sometieron al menos a una evaluación bioquímica tras la primera dosis de COO (mITT), 110 (71 %) entraron en el periodo de dosis fija, 88 eligieron continuar en la extensión de 6 meses y 82 sujetos completaron 13 meses de tratamiento.

Cincuenta y nueve sujetos interrumpieron el tratamiento durante el desarrollo del estudio, la mayoría (n = 45; 76 %), durante el periodo de aumento de la dosis. Los abandonos prematuros se debieron al fracaso del tratamiento (IGF-1 > 1,3 ULN; n = 26; 16,8 %), acontecimientos adversos (n = 23; 14,8 %), elección del paciente (n = 7; 4,5 %), pérdida de seguimiento (n = 2; 1,3 %) y solicitud del patrocinador (n = 1; 0,6 %).

Eficacia

En general, el 65% de todos los sujetos inscritos (población mITT, N = 151, CI del 95% 58,4-74,2) fueron respondedores hasta los 7 meses, y el 62 % fueron respondedores hasta los 13 meses (CI del 95 % 54,9-71,7), en comparación con el 88,7 % en la visita inicial mientras recibían SRL inyectables. El análisis de sensibilidad (imputación múltiple Markov Chain Monte Carlo) mostró una respuesta del 65,6 %, coherente con el análisis primario LOCf.

El efecto fue duradero, ya que el 85 % y el 89 % de los sujetos que entraron en los periodos de dosis fija y de extensión, respectivamente, como respondedores mantuvieron la respuesta durante hasta 13 meses de tratamiento. El 78,4 % [CI del 95%: 68,4; 86,5] de los sujetos que entraron en la extensión respondieron al final del tratamiento (hasta 13 meses). Al inicio de la fase de dosis fija, 51/110 (46 %) fueron tratados con 40 mg, 25/110 (23 %) con 60 mg y 34/110 (31 %) con 80 mg. La respuesta hasta los 13 meses para aquellos pacientes que entraron en la dosis fija fue del 88 % (CI del 95 %: 76,1-95,6), 84 % (CI del 95 %: 63,9-95,5) y 47 % (CI del 95 %: 29,8-64,9), para 40 mg, 60 mg y 80 mg, respectivamente.

La tabla 2 representa las categorías de respuesta bioquímica al inicio y al final del tratamiento para todos los pacientes evaluables. Se alcanzaron niveles integrados de GH < 2,5 ng/ml en el 93 % de los sujetos mITT al final del tratamiento frente al 96 % al inicio, mientras que se alcanzaron niveles de GH < 1 ng/ml en el 78 % de los sujetos frente al 66 % al inicio. Los niveles de GH disminuyeron de 0,77 en el inicio hasta 0,48 ng/ml al final del tratamiento. Mientras que la GH se mantuvo o se redujo en el 93 % de los sujetos reclutados, el 64 % alcanzó una IGF-1 < 1,3 XULN al final del tratamiento frente al 91 % al inicio. Sesenta y cinco sujetos (43 % del mITT) entraron en el estudio con IGF-1 < 1 ULN y GH < 1 ng/ml, y 49 (32,5 %) sujetos presentaban este control al final del tratamiento.

Tabla 2. IGF-1 y supresión media integrada de GH al inicio y al final del tratamiento

La tabla 2 muestra las categorías de IGF-1 y GH al inicio y al final del tratamiento (principal extensión), para todos los sujetos inscritos, con al menos una medida de eficacia después de la primera dosis de COO (población mITT). Este análisis también incluye a los 59 sujetos que abandonaron prematuramente el estudio. Para este análisis se tuvieron en cuenta las últimas concentraciones de IGF-1 y GH en el tratamiento. mITT: intención de tratar modificada; IGF-1: factor de crecimiento insulínico-1; GH: hormona del crecimiento; ULN: límite superior de la normalidad. Q1-Q3, rango intercuartílico

La tabla 3 representa las categorías de respuesta bioquímica al inicio de la dosis fija y al final de los 13 meses de tratamiento para aquellos 110 sujetos estabilizados con COO, que entraron en la fase de dosis fija. De estos sujetos, 91 (83 %) respondieron al inicio de la fase de dosis fija y 82 (75 %) respondieron al final del tratamiento (imputación LOCF). Durante la fase de dosis fija, tanto las respuestas de GH como de IGF1 se mantuvieron en gran medida.

Tabla 3. IGF-1 y supresión media integrada de GH al inicio del periodo de dosis fija y al final del tratamiento de 13 meses

La tabla 3 muestra las categorías de IGF-1 y GH al inicio y al final del tratamiento (principal extensión) para todos los sujetos controlados con COO y que entraron en la fase de dosis fija. Para este análisis se utilizaron las últimas concentraciones de IGF-1 y GH durante el tratamiento. IGF-1, factor de crecimiento insulínico-1; GH, hormona del crecimiento; ULN, límite superior de la normalidad. Q1-Q3, rango intercuartílico.

El análisis exploratorio demostró que el grado de control inicial en SRL inyectables predijo la respuesta posterior a la COO. La combinación de IGF-1 < 1 ULN/GH < 2,5 ng/ml y dosis bajas a intermedias de SRL inyectables (octreotida < 30 mg o lanreotida < 120 mg) en el momento del cribado produjo una tasa de respuesta a la COO del 84,5 % (49 de 58 sujetos).

Las figuras 1A-1D demuestran que los niveles medios de IGF-1 se mantuvieron de forma estable entre el inicio y el final del periodo de dosis fija y hasta 13 meses tanto en la población mITT como en la de dosis fija. El ligero aumento de los valores medios con respecto a los valores iniciales hacia el final del periodo de aumento de la dosis en la población mITT refleja los sujetos que no pudieron controlarse con la COO y abandonaron el estudio prematuramente, todos los cuales se incluyeron en el análisis mITT La mediana de los niveles de GH al inicio del estudio (0,77 ng/ml) se atenuó a las 2 horas de la primera dosis de COO a 0,40 ng/ml y permaneció reducida al final de la extensión (0,49 ng/ml). En la población de dosis fija, los niveles medios de GH fueron de 0,77 al inicio y de 0,43 ng/ml al final del tratamiento.

El 80 % de los sujetos que entraron en la dosis fija mejoraron o mantuvieron los síntomas de acromegalia (un 26 % los mantuvieron, un 54 % los mejoraron). La proporción de sujetos con al menos 1, 2 o 3 síntomas de acromegalia disminuyó del 79 %, del 63 % y del 45 %, respectivamente, al inicio hasta el 68 %, el 48 % y el 31 % al final del tratamiento. Los síntomas de la acromegalia mejoraron, como demuestra el descenso desde el inicio (con inyectables) hasta el final del tratamiento (COO) en la proporción de sujetos con síntomas activos de acromegalia.

Conformidad

Más del 94 % de los sujetos cumplieron totalmente con la administración del fármaco del estudio, tanto en el periodo de tratamiento principal como en la extensión, según los recuentos de cápsulas, los diarios y un cuestionario general de administración de fármacos y hábitos alimentarios.

Farmacocinética

En 46 sujetos estudiados durante la fase de dosis fija, las concentraciones plasmáticas medias de octreotida aumentaron de forma dependiente de la dosis (véase la figura 2), y los valores valle plasmáticos medios de octreotida (a tiempo cero) fueron comparables para los regímenes de 40 y 60 mg, cada uno de los cuales representa una dosis previa de 20 mg durante la noche, con una media valle más alta para el régimen de 80 mg, que representa una dosis previa de 40 mg durante la noche. La semivida de eliminación aparente media (t1^ ) en estado estacionario osciló entre 3,19 ± 1,07 (media ± DE, con 40 mg) y 4,47 ± 2,02 horas (con 80 mg).

Seguridad

De 155 sujetos en la población de seguridad, 138 (89 %) experimentaron un AA. El 92 % de los acontecimientos fueron de leves a moderados (véase más adelante). Los problemas en sistemas orgánicos notificados con mayor frecuencia fueron gastrointestinales, neurológicos y musculoesqueléticos, en consonancia con el perfil de seguridad conocido de la octreotida (1,20). Los AA gastrointestinales más frecuentes (>5 %) fueron náuseas, diarrea, dispepsia, dolor y distensión abdominal, flatulencia y vómitos, que se produjeron sobre todo en los dos primeros meses de tratamiento y se resolvieron en su mayoría al continuar éste (mediana de duración de los AA = 13 días). Los AA neurológicos más frecuentes fueron cefalea y mareo, y en el sistema musculoesquelético, artralgia y dolor de espalda. Las infecciones relacionadas con el sistema gastrointestinal incluyeron un único caso de gastroenteritis vírica. Se notificaron hipoglucemias o hiperglucemias en 7 y 11 sujetos respectivamente (un 4,5 % y un 7 %), ninguna de las cuales condujo a una interrupción prematura. Se notificaron trastornos hepatobiliares en 18 (11,6 %), con colelitiasis en 12 (7,7 %). No se observaron alteraciones clínicamente significativas en los parámetros de seguridad de laboratorio, las constantes vitales, el ECG o los exámenes físicos. El 47 % de los AA se produjeron en los 3 primeros meses de tratamiento y la incidencia disminuyó significativamente con el tiempo desde la fase de aumento de dosis hasta la fase de dosis fija.

Veintiún sujetos (13,5 %) experimentaron 39 AA graves. Dos de ellos se consideraron posiblemente relacionados con la COO: se produjo una elevación de las transaminasas hepáticas e ictericia en un sujeto con deshidratación grave y en un sujeto con sospecha de obstrucción de la vía biliar. Se notificaron cuatro neoplasias malignas, ninguna de las cuales se consideró relacionada con el fármaco del estudio. No se notificaron infecciones gastrointestinales graves.

Veintitrés pacientes interrumpieron el tratamiento debido a un AA, 19 de los cuales estaban relacionados con el fármaco del estudio, la mayoría en los 3 primeros meses de tratamiento; diez interrupciones tempranas se debieron a síntomas gastrointestinales, que incluyeron náuseas, diarrea y dolor abdominal. Se informó de dos muertes, ninguna de las cuales se consideró relacionada con la COO (véase a continuación). En general, la seguridad de la COO fue coherente con el perfil de seguridad conocido de la octreotida y la carga de enfermedad de la acromegalia, sin nuevas señales de seguridad emergentes relacionadas con la nueva formulación y vía de administración.

Análisis

En voluntarios sanos, 20 mg de COO oral produjeron una exposición sistémica al fármaco (AUC) comparable a una dosis de 0,1 mg de octreotida subcutánea (29). Los inventores ahora han demostrado la utilidad clínica y el modo de acción único del TPE, por el que un péptido terapéutico se administra por vía oral de forma eficaz y segura.

Se ha demostrado que la COO muestra eficacia en el control y mantenimiento de los niveles de IGF-1 y GH integrada durante >13 meses en sujetos con acromegalia bioquímicamente controlada tras cambiar desde SRL inyectables. El criterio principal de valoración de la eficacia fue alcanzado por el 65 % de los sujetos al final del tratamiento principal y por el 62%al final de los 13 meses, en comparación con el 89%que recibía SRL inyectables al inicio del estudio. El efecto fue duradero y el 85 % de los 91 sujetos que entraron en el periodo de dosis fija como respondedores mantuvieron esta respuesta hasta 13 meses. Estos resultados son comparables a los notificados en 41 pacientes con acromegalia que respondieron a octreotida LAR inyectable (IGF-1 <1,2 y GH < 2,5 ng/ml). El 84% de ellos mantuvieron el control inicial de IGF-1/GH a los 6 meses (32).

Los predictores del grado de capacidad de respuesta a la COO incluyeron un buen control inicial con SRL inyectables (IGF-1 < 1 ULN/GH < 2,5 ng/ml) y dosis bajas a intermedias de SRL inyectables. La COO también mostró eficacia en el mantenimiento de la respuesta clínica; se observó una mejora de la gravedad de los síntomas de la acromegalia en los sujetos que entraron en la fase de dosis fija.

Dado que la actividad y la seguridad de la octreotida están bien caracterizadas, el objetivo principal fue evaluar la seguridad y la eficacia de una formulación oral de octreotida. Se retiró el tratamiento parenteral, que había demostrado su eficacia, y se sustituyó por la COO. Dado que el mantenimiento a largo plazo de la respuesta al tratamiento parenteral con octreotida está bien establecido (33) y que la taquifilaxia por octreotida no se produce en la acromegalia, el control inicial de los pacientes que responden al tratamiento con SRL que se muestra en el presente documento refleja un diseño de estudio adecuado. Este diseño también anticipa la práctica clínica, en la que los pacientes elegibles para recibir la COO serían aquellos que responden y toleran los SRL parenterales y luego se cambian a una formulación oral.

La población de pacientes inscritos es representativa de los pacientes con acromegalia adecuados para el tratamiento con COO. A pesar de estar controlados bioquímicamente al recibir inyecciones de SRL como tratamiento de referencia, el 81 % de los sujetos seguían presentando síntomas persistentes de acromegalia al inicio del estudio. Se desconoce la duración de la reducción residual de IGF-1 tras la retirada de SRL de acción prolongada, pero no se espera que supere las 8-12 semanas desde la retirada en un paciente con enfermedad activa (34). De hecho, los niveles de Gh pueden revertir entre 4 y 6 semanas después de la retirada de octreotida LAR (35). En consecuencia, se retiraron los SRL 4 semanas antes de la primera dosis de ensayo de COO y se midió la respuesta clínica y bioquímica durante >13 meses posteriores. Varios factores adicionales ponen de relieve la actividad de la enfermedad de los sujetos inscritos. El 39 % tenía IGF-1 > 1 ULN al inicio del estudio. De los pacientes inscritos, el 41 % estaban siendo tratados con las dosis más altas de octreotida y lanreotida parenterales para el control de la enfermedad.

Noventa pacientes (58 %) requirieron dosis de COO >40 mg para mantener la respuesta. Además, el aumento de la dosis frente al aumento de los niveles de IGF-1, así como la normalización sostenida de IGF-1 observada con COO durante los 13 meses de duración del estudio, disiparon la preocupación del efecto de arrastre de los SRL parenterales.

Las dosis de COO seleccionadas para la valoración de dosis para permitir un control óptimo de IGF-1 se basaron en la modelización PK para lograr una exposición terapéutica eficaz a la octreotida (21,36). La distribución de la población de dosis fija según los requisitos de dosis de COO fue similar a la experiencia con los SRL inyectables, en los que no suelen requerirse dosis más altas para un control adecuado (37, 38). Los análisis PK demostraron una exposición proporcional a la dosis de octreotida oral. Los niveles de octreotida medidos antes de la dosis de la mañana reflejan los niveles valle de la dosis de la noche anterior, y se encontraban dentro del intervalo que ha demostrado inhibir eficazmente la secreción de GH (21, 36).

Los resultados muestran que en condiciones de ayuno, la COO redujo los niveles de GH en casi todos los sujetos. Sin embargo, en contraste con la inhibición de GH, la proporción de sujetos que mantenían IGF-1 < 1,3 ULN fue menor. Esto sugiere que la biodisponibilidad de las COO no fue una causa de falta de respuesta. La generación hepática de IGF-1 es semilogarítmica con los niveles de GH (39). La octreotida actúa principalmente sobre la hipófisis para reducir la secreción de GH, pero también inhibe directamente la IGF-1 hepática (24, 25), y las respuestas leves discordantes observadas de GH e IGF-1 se observan habitualmente con las inyecciones de s Rl . La mayor respuesta de la GH a la COO también puede reflejar que los niveles de GH en ayunas se midieron entre 2 y 4 horas después de la dosis matinal de COO, por lo que pueden no reflejar los niveles mínimos. Estos resultados subrayan que el receptor somatotropo SSTR2 es una diana primaria para el ligando oral y apuntan a un control central de la hipersecreción de GH por la COO, similar a la acción primaria de los inyectables.

La corta semivida de la GH y la naturaleza pulsátil de la secreción de GH (40, 41) confunden la precisión de la evaluación de los niveles de GH basada en un único análisis de sangre. Se eligió el valor de corte de <2,5 ng/ml (integrado) para la GH para distinguir el exceso de mortalidad de la normal en la acromegalia. Se eligió IGF-1 < 1,3 ULN debido a las amplias variaciones de los valores de IGF-1 y al problema de reproducir un IGF-1 < 1 ULN riguroso incluso en pacientes individuales (30, 42).

Los efectos secundarios de la COO son en gran medida coherentes con la acromegalia subyacente, así como se sabe que están asociados con los SRL (16, 20) sólo que sin reacciones en el lugar de la inyección. La mayoría de los acontecimientos adversos se produjeron en los primeros 60 días y en su mayoría se resolvieron con el tratamiento. Se sabe que las fluctuaciones en los niveles circulantes de octreotida (por ejemplo, después de la retirada de los SRL inyectables y seguido de la iniciación de la COO) dan lugar a AA transitorios (etiqueta de sandostatina LAR). Los síntomas gastrointestinales, asociados a la octreotida, también fueron en gran medida transitorios y se notificaron al principio del estudio, resolviéndose con la continuación del tratamiento. Los acontecimientos adversos no estaban relacionados con la dosis. No se encontraron señales de seguridad relacionadas con la vía de administración ni AA relacionados con la formulación.

Puesto que la COO puede controlar la GH/IGF-1, los respondedores a la inyección parenteral de SRL podrían cambiarse a la COO y evitar la carga de inyecciones. Aunque el cumplimiento de las restricciones alimentarias puede ser percibido como un problema para algunos, las ventajas de un preparado oral frente a un preparado parenteral de SRL incluyen la comodidad con la facilidad de administración, evitando inyecciones dolorosas y obviando las visitas mensuales al hospital y la dependencia de los proveedores de atención médica y/o miembros de la familia para la inyección. Además, la valoración de la dosis y el control sintomático podrían lograrse más eficazmente con un SRL oral que con un preparado de 30 días.

Esta novedosa tecnología de TPE permitió la administración oral segura y satisfactoria de un péptido terapéutico que logró efectos endocrinos sistémicos. La COO dos veces al día parece ofrecer una opción segura para la monoterapia de la acromegalia. Véase la figura 4, que ofrece un diagrama de flujo del estudio.

Muestreo farmacocinético

Durante la segunda visita mensual de la fase de dosis fija y después de recibir el régimen terapéutico durante al menos 2 meses, 46 sujetos en un subconjunto de centros se sometieron a una evaluación farmacocinética (PK). Las concentraciones plasmáticas de octreotida se determinaron a las 0 h (antes de la dosis, hasta 60 minutos antes de la administración del fármaco por la mañana) y posteriormente a las 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8 y 12 horas después de la dosis. Las concentraciones plasmáticas de octreotida se midieron mediante un procedimiento de LC/MS/MS validado por PPD (Richmond, VA). El límite de cuantificación ("limit of quantitation", LOQ) para las concentraciones plasmáticas de octreotida fue de 0,0227 ng/ml.

Análisis farmacocinético

Para los análisis farmacocinéticos (PK) se utilizaron los tiempos reales de muestreo de sangre, y para calcular las concentraciones para las representaciones gráficas se utilizaron los tiempos por protocolo. Los valores por debajo del LLOQ hasta el momento en que se produjo la primera concentración cuantificable o en el último momento se ajustaron a cero. Los valores por debajo del LLOQ que se insertan entre dos valores cuantificables se establecieron como omitidos. Los cálculos de PK se realizaron utilizando SAS®. Los parámetros PK se obtuvieron a partir de los datos de concentración plasmática en tiempo real, calculados mediante análisis no compartimental. Las concentraciones que faltaban o no podían notificarse se trataron como valores omitidos.

Los parámetros PK C<0>, Cmáx, Tmáx y Tlag se tomaron directamente de los datos de tiempo de concentración. La constante de velocidad de eliminación, Az, se calculó como el negativo de la pendiente del segmento semilogarítmico terminal de la curva de concentración plasmática-tiempo. La pendiente se determinó a partir de una regresión lineal del logaritmo natural de las concentraciones plasmáticas terminales frente al tiempo; para la determinación de Az se seleccionaron al menos 3 puntos temporales de concentración plasmática terminal, comenzando con la concentración final > LOQ, y la regresión debía tener un coeficiente de determinación (r2) > 0,9000. El intervalo de datos utilizado para cada sujeto se determinó mediante inspección visual de un gráfico semilogarítmico de la concentración frente al

tiempo. La semivida de eliminación(VA)se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación:AzEl área bajo la curva a la muestra final con una concentración > LOQ [AUC(0-t)] se calculó utilizando el procedimiento lineal trapezoidal.

Seguridad

Se notificaron dos muertes, ninguna de las cuales se notificó como relacionada con el medicamento del estudio. Una de ellos correspondió a un varón de 37 años con un historial de 10 años de múltiples cirugías por macroadenoma hipofisario extraselar. Seis meses después de iniciar la administración de la COO sufrió una presunta obstrucción biliar y posteriormente también desarrolló sepsis y fallo multiorgánico. En la autopsia no se observaron indicios de obstrucción biliar. La segunda correspondió a un varón de 60 años con factores de riesgo cardiovascular, al que se le diagnosticó cáncer de páncreas a los seis meses del estudio y sufrió un infarto de miocardio mortal.

Tabla 4: Incidencia de los acontecimientos adversos más frecuentes (>5 %) por clase de órgano del sistema y término preferido en todos los pacientes inscritos (n = 155), hasta los 13 meses de tratamiento

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Habiendo descrito varios aspectos de al menos una realización, debe apreciarse que los expertos en la materia podrán intuir con facilidad diversas alteraciones, modificaciones y mejoras. Tales alteraciones, modificaciones y mejoras se consideran parte de la presente divulgación y se pretende que estén dentro del alcance de la invención. Por consiguiente, la descripción anterior y los dibujos son sólo ilustrativos, y el alcance de la invención debe determinarse a partir de la correcta interpretación de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. La octreotida para su uso en un procedimiento de tratamiento de la acromegalia en un sujeto en el que el tratamiento previo con un ligando del receptor de somatostatina ha demostrado ser eficaz y tolerado, en la que al menos una forma farmacéutica que comprende octreotida se administra por vía oral al sujeto dos veces al día, en la que la forma farmacéutica comprende una suspensión oleosa que se formula en una cápsula,

en la que la suspensión oleosa comprende un medio hidrófobo y una forma sólida, comprendiendo la forma sólida:

la octreotida;

al menos una sal de un ácido graso de cadena de longitud intermedia con una longitud de cadena de 6 a 14 átomos de carbono, en la que la sal de ácido graso de cadena de longitud intermedia está presente en la suspensión oleosa en una cantidad del 11 % al 40 % en peso; y

polivinilpirrolidona (PVP), en la que la PVP está presente en la suspensión oleosa en una cantidad del 2 % al 20 % en peso;

en la que la octreotida en cada forma farmacéutica es de 20 mg,

en la que la administración tiene lugar al menos 1 hora antes de una comida o al menos 2 horas después de una comida, para tratar así al sujeto, y

en la que la cantidad total de octreotida administrada al día es de 40 mg, 60 mg u 80 mg.

2. La octreotida para su uso según la reivindicación 1, en la que la sal de ácido graso de cadena de longitud intermedia es hexanoato de sodio, heptanoato de sodio, octanoato de sodio, nonanoato de sodio, decanoato de sodio, undecanoato de sodio, dodecanoato de sodio, tridecanoato de sodio o tetradecanoato de sodio.

3. La octreotida para su uso según la reivindicación 2, en la que la sal de ácido graso de cadena de longitud intermedia es octanoato de sodio.

4. La octreotida para su uso según la reivindicación 3, en la que la suspensión oleosa comprende un 15 % en peso de octanoato de sodio.

5. La octreotida para su uso según la reivindicación 2, en la que la suspensión oleosa comprende un 15 % en peso de decanoato de sodio.

6. La octreotida para uso según las reivindicaciones 1 a 5, en la que la cápsula tiene un recubrimiento entérico.

7. La octreotida para su uso según las reivindicaciones 1 a 6, en la que el sujeto recibe una dosis por la mañana y otra por la noche, que comprenden una primera y una segunda administración.

8. La octreotida para su uso según la reivindicación 7, en la que la primera administración incluye una o dos formas farmacéuticas y la segunda administración incluye una o dos formas farmacéuticas.

9. La octreotida para su uso según la reivindicación 8, en la que:

- la primera administración incluye una forma farmacéutica y la segunda administración incluye una forma farmacéutica, o

- la primera administración incluye dos formas farmacéuticas y la segunda administración incluye una forma farmacéutica, o

- la primera administración incluye dos formas farmacéuticas y la segunda administración incluye dos formas farmacéuticas.

10. La octreotida para su uso según las reivindicaciones 1 a 7, en la que una forma farmacéutica se administra dos veces al día.

11. La octreotida para su uso según las reivindicaciones 1 a 7, en la que dos formas farmacéuticas se administran dos veces al día.

12. La octreotida para su uso según las reivindicaciones 1 a 7, en la que una forma farmacéutica se administra una vez al día y dos formas farmacéuticas se administran una vez al día.

13. La octreotida para su uso según las reivindicaciones 1 a 12, en la que el procedimiento es para un tratamiento de mantenimiento a largo plazo en pacientes con acromegalia.

14. La octreotida para su uso según las reivindicaciones 1 a 7, en la que la dosis de octreotida oral en cápsula es de 40 mg diarios y si los niveles de IGF-1 en sangre son normales y los síntomas clínicos están controlados o se mantiene la respuesta bioquímica y sintomática, entonces la dosis de octreotida oral en cápsula se mantiene a 40 mg diarios (es decir, 20 mg BID); en la que los niveles de IGF-1 en sangre son normales si los niveles de IGF-1 en sangre son iguales o inferiores a 1,3 veces el límite superior del intervalo normal ajustado a la edad (ULN).

15. La octreotida para su uso según las reivindicaciones 1 a 7, en la que la dosis de octreotida oral en cápsula es de 40 mg diarios y si los niveles de IGF-1 en sangre no son normales y los síntomas clínicos no están controlados o no se mantiene la respuesta bioquímica y sintomática, entonces la dosis de octreotida oral en cápsula se aumenta a 60 mg diarios (es decir, 40 mg por la mañana y 20 mg por la noche); en la que los niveles de IGF-1 en sangre son normales si los niveles de IGF-1 en sangre son iguales o inferiores a 1,3 veces el límite superior del intervalo normal ajustado a la edad (ULN).

16. La octreotida para su uso según las reivindicaciones 1 a 7, en la que la dosis de octreotida oral en cápsula es de 60 mg, y en la que si los niveles de IGF-1 en sangre son normales y los síntomas clínicos están controlados o se mantiene la respuesta bioquímica y sintomática, entonces la dosis de octreotida oral en cápsula se mantiene a 60 mg diarios; en la que los niveles de IGF-1 en sangre son normales si los niveles de IGF-1 en sangre son iguales o inferiores a 1,3 veces el límite superior del rango normal ajustado a la edad (ULN).

17. La octreotida para su uso según las reivindicaciones 1 a 7, en la que la dosis de octreotida oral en cápsula es de 60 mg diarios, y en la que si los niveles de IGF-1 en sangre no son normales y los síntomas clínicos no están controlados y no se mantiene la respuesta bioquímica y sintomática, entonces la dosis de octreotida oral en cápsula se aumenta a 80 mg (es decir, 40 mg por la mañana y 40 mg por la noche); en la que los niveles de IGF-1 en sangre son normales si los niveles de IGF-1 en sangre son iguales o inferiores a 1,3 veces el límite superior del intervalo normal ajustado a la edad (ULN).