RS66942B1

RS66942B1 - Lečenje akromegalije oralnim oktreotidom

Info

Publication number: RS66942B1
Application number: RS20250454A
Authority: RS
Inventors: Roni Mamluk
Original assignee: Amryt Endo Inc
Priority date: 2015-02-03
Filing date: 2016-02-03
Publication date: 2025-07-31
Also published as: IL277235A; HRP20250645T1; US10238709B2; AU2024203939B2; US20220233630A1; HUE071943T2; US12246054B2; MA41462A; FI3253401T3; EP4527456A2; ZA201705877B; ES3029566T3; ZA202301198B; HK1247818A1; ZA201808086B; MA41462B1; US20240082343A1; US20190298792A1; CA2975599A1; SMT202500243T1

Description

Opis pronalaska

POVEZANE PRIJAVE

[0001] Ova prijava zahteva prioritet prema 35 U.S.C. 119(e) za privremenu prijavu za patent u SAD serijski broj 62/111,369, podnešena 3. februara 2015. i privremenu prijavu za patent u SAD serijski broj 62/136,012, podnešena 20. marta 2015.

OBLAST TEHNIKE

[0002] Ovaj pronalazak se odnosi na oralnu isporuku leka oktreotida za lečenje bolesti.

POZADINA PRONALASKA

[0003] Akromegalija, obično uzrokovana adenomom hipofize koji luči hormon rasta, je neumoljivo hronično stanje sa značajnim morbiditetom i mortalitetom (1). Hipersekrecija i GH i njegovog ciljnog hormona, IGF-I, dovodi do disfguracije akrale sa prekomernim rastom kostiju, hipertenzijom, srčanim, cerebrovaskularnim i respiratornim oboljenjima, artritisom i oticanjem tkiva (2,3). Pored rasta tumora hipofize i/ili post-hirurškog recidiva, komorbiditeti akromegalije se javljaju posebno sa nekontrolisanom hipersekrecijom GH/IGF-I, a većina se poboljšava agresivnom kontrolom nivoa GH/IGF-I (4-6). Odrednice mortaliteta od akromegalije uključuju GH >2,5 ng/mL i povišen IGF-I, hipertenziju, kardiovaskularne i cerebrovaskularne bolesti, potrebu za zamenom glukokortikoida i prethodno zračenje hipofize (4, 5, 7, 8). Efikasne hirurške, radijacijske i medicinske strategije za poboljšanje komorbiditeta i mortaliteta zahtevaju kontrolu GH/IGF-I (9-11), (12,13). Tretmani pokazuju efikasnost specifičnu za pacijenta i svaki manifestuje jedinstvene sporedne efekte (1,14-16).

[0004] Somatostatin inhibira lučenje GH hipofize (17). Oktreotid je izabran kao terapijski lek zbog njegovog produženog poluživota u cirkulaciji u poređenju sa prirodnim somatostatinom (2 sata naspram 2 minuta) (18), kao i zbog odsustva akutne ponovne hipersekrecije GH (19,20). Injekcije analoga somatostatina koji deluju kao receptorski ligandi, koji se takođe nazivaju ligandi somatostatin receptora (SRL) uključuju subkutano trenutno oslobađanje, intramuskularno ili duboko subkutani depo preparati oktreotida i lanreotida (16,21-23). Oba ciljaju uglavnom somatotrofne SSTR2 receptore da potisnu sekreciju GH i naknadnu proizvodnju perifernog IGF-I (17,24,25). Trenutno dostupni parenteralni SRL efikasno postižu biohemijsku kontrolu i simptomatsko poboljšanje akromegalije, ali ove neprijatne injekcije izazivaju izazove za pacijente i zdravstvene radnike. Iako su prijavljeni pokušaji da se razvije oralni oktreotid (26) (27), ove formulacije nisu dalje procenjene. Melmed S. i saradnici otkrivaju, u Endocrine Revievs, 22. juna 2014: "OR17-5: Efcacy and Safety of Oral Octreotide in Acromegaly: Results of a Multicenter Phase III Trial in 155 Patients"

[0005] Idiopatska intrakranijalna hipertenzija (IIH), ponekad nazvana starijim nazivima benigna intrakranijalna hipertenzija (BIH) ili pseudotumor cerebri (PTC), je neurološki poremećaj koji se karakteriše povećanim intrakranijalnim pritiskom (pritiskom oko mozga) u odsustvu tumora ili drugih bolesti. Najčešće se javlja kod gojaznih mladih žena, ali uzrok je nepoznat. Glavni simptomi su glavobolja, mučnina i povraćanje, kao i pulsirajući tinitus (zvukovi koji se percipiraju u ušima, pri čemu se zvuk javlja u istom ritmu kao i puls), dvostruki vid i drugi vizuelni simptomi. Ako se IIH ne leči, može dovesti do papiledema (otok optičkog diska u oku) koji može napredovati do gubitka vida i slepila. Dva osvrta na lečenju IIH su Biousse J. Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:488-494 i Lueck 2009 issue 4, The Cochrane Collaboration, koju su objavili John Wiley i sinovi. Ovi prikazi primećuju da ne postoji opšti konsenzus o tome kako treba upravljati IHH-om. Neki oblici upravljanja su veoma skupi ili imaju značajne komplikacije ili oboje. Predloženo je nekoliko različitih tretmana u rasponu od relativno konzervativnih mera kao što su diuretička terapija i drugi lekovi kao što su oktreotid, acetrazolamid do invazivnijih tretmana kao što je fenestracija omotača optičkog nerva, stentiranje cerebralnih venskih sinusa ili lumbo-peritonealni shunt; dijagnostička lumbalna punkcija je korisna intervencija koja prevazilazi njenu dijagnostičku važnost, a upravljanje težinom je kritično tamo gde je to potrebno.

[0006] Panagopoulos et al., Neurology, Neurophysiology and Neuroscience 2007:1; prijavili su upotrebu ubrizganog oktreotida za ovo stanje; i Deftereos et al., Cephalalgia, 2011, 31 (16), p. 1679). Nakon upotrebe dnevnih injekcija oktreotida, glavobolja i papiledem su se povukli, a smetnje vida su se poboljšale kod oko 90% lečenih pacijenata. Lečenje je nastavljeno 6 meseci, a zatim se smanjivalo tokom naredna 2 meseca. LAR depo oktreotid jednom mesečno imao je nižu stopu odgovora.

[0007] Upotreba oralnog oktreotida umesto invazivnih procedura opisanih iznad (npr. dnevne injekcije, operacija) bi bila od velike koristi za pacijente.

[0008] Smatra se da vaskularne glavobolje, grupa koja uključuje migrene, uključuju abnormalnu funkciju krvnih sudova mozga ili vaskularnog sistema. Najčešći tip vaskularne glavobolje je migrenska glavobolja koju obično karakteriše jak bol na jednoj ili obe strane glave, mučnina i/ili povraćanje i poremećen vid i netolerancija na svetlost. Druge vrste vaskularnih glavobolja uključuju klaster glavobolje i glavobolje uzrokovane porastom krvnog pritiska. Posebno ne postoji zadovoljavajući profilaktički tretman za ova stanja.

[0009] Injekcioni oktreotid za klaster glavobolje i za migrene je opisan sa različitim rezultatima. (Matharu et al Ann Neurol 2004, Oct;56(4) 488-492; Levi et al Cephalgia 2005 Jan (1) 48-55.Miller et al Am J Emerg Med 2009, Feb 27(2) 160-164) 160-164. Primena oralnog oktreotida je predviđena za lečenje i/ili za profilaksu glavobolje, posebno vaskularnih glavobolja.

SUŠTINA PRONALASKA

[0010] Prema patentnim zahtevom 1, ovaj pronalazak obezbeđuje oktreotid za upotrebu u postupku lečenja akromegalije kod subjekta kod koga se pokazalo da je prethodni tretman ligandom somatostatin receptora bio efikasan i tolerisan, pri čemu se najmanje jedan dozni oblik koji sadrži oktreotid daje oralno subjektu dva puta dnevno, pri čemu oblik za doziranje sadrži uljanu suspenziju koja je formulisana u kapsulu,

pri čemu uljana suspenzija sadrži hidrofobni medijum i čvrsti oblik, čvrsti oblik sadrži:

oktreotid;

najmanje jednu so masne kiseline srednjeg lanca koja ima dužinu lanca od 6 do 14 atoma ugljenika, pri čemu je so masne kiseline srednjeg lanca prisutna u uljanoj suspenziji u količini od 11% do 40% težine; i polivinilpirolidon (PVP), pri čemu je PVP prisutan u uljanoj suspenziji u količini od 2% do 20% težine;

pri čemu je oktreotid u svakom doznom obliku 20 mg,

pri čemu se primena vrši najmanje 1 sat pre obroka ili najmanje 2 sata posle obroka da bi se na taj način lečio subjekat,

i

pri čemu je ukupna količina oktreotida primenjenog dnevno 40 mg, 60 mg ili 80 mg.

[0011] Poželjne karakteristike su definisane u zavisnim patentnim zahtevima.

[0012] U ovoj prijavi, različite publikacije, uključujući patente Sjedinjenih Država, su referencirane prema autoru i godini, a patenti i prijave po broju.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0013]

Slike 1A-1D: Biohemijska kontrola. Dijagram okvira IGF-I (Ks ULN) (Slika 1A, Slika 1B) i srednje integrisane koncentracije GH (ng/mL) (Slika 1C, Slika 1D), posetom u mITT (Slika 1A, Slika 1C) i kohorti sa fiksnom dozom (Slika 1B, Slika). Za mITT populaciju, subjekti koji završavaju ispitivanje rano tokom eskalacije doze (n=41), pojavljuju se na kraju eskalacije doze, a pacijenti koji rano završavaju tokom fiksne doze (n=8) pojavljuju se na kraju osnovnog perioda lečenja. Za populaciju sa fiksnom dozom, pacijenti koji rano prekinu ispitivanje tokom fiksne doze (n=8), a oni koji ne nastavljaju u produžetku (n=14), pojavljuju se na kraju osnovnog perioda lečenja. Kraj tretmana = kraj 13 meseci. Isprekidane linije = skrining GH i IGF1 i primarne krajnje tačke, redom.

Simbol srednje vrednosti=’+’, medijana = horizontalna linija unutar okvira, 1. kvartil = dno dijagrama, 3. kvartil = vrh dijgrama Gornja granica= 3. kvartil+ 1,5 IKR, donja granica=1. kvartil+ 1,5 IKR. IKR = interkvartilni opseg. Whisker su izvučeni do najekstremnijih tačaka koje se nalaze između granica.

Slika 2: Farmakokinetička analiza kod 46 subjekata koji su podvrgnuti hroničnom OOC tretmanu u njihovoj drugoj poseti u fazi fx doze. PK je procenjena nakon jutarnje OOC doze za 3 testirana režima doziranja. Jedna kapsula od 20mg za režim od 20mgBID (plavi krugovi; n=21), dve kapsule od 20mg (ukupno 40mg) od 40mg 20mg (crveni trouglovi; n=11) i 2 kapsule od 20mg (ukupno 40 mg) režima od 40 mg dva puta dnevno (zeleni pravougaonici; n=14). Aritmetička sredina ± standardna greška koncentracije oktreotida u plazmi su predstavljene na grafikonu logaritamske skale, a rezime PK parametara za oktreotid je predstavljen kao aritmetička sredina ± SD (n).

Slika 3: Procenat subjekata sa znacima i simptomima akromegalije, prema ozbiljnosti u populaciji fiksne doze od skrininga do kraja lečenja (uključujući produženje). Skrining, početni nivo i TA1 (prva OOC primena) opisuju simptome na parenteralnim injekcijama SRL. Kraj jezgra i kraj lečenja prikazuju simptome dok ste na OOC. Za ovu analizu poslednja uočena vrednost na OOC je preneta do kraja tretmana.

Slika 4: Dijagram toka studije opisane u Primerima.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Lečenje akromegalije

[0014] Akromegalija je uzrokovana benignim (nekanceroznim) tumorom (adenomom) u hipofizi koji luči višak hormona rasta (GH), što dovodi do povišenih nivoa faktora rasta-1 sličnog insulinu (IGF-1). Ovaj kombinovani efekat povišenih nivoa GH i IGF-1 uzrokuje povećanje delova tela, uključujući ruke, stopala i crte lica, zajedno sa ozbiljnim bolestima kao što su kardiovaskularne, metaboličke i respiratorne bolesti. Ako su izloženi dugotrajno povišenim nivoima GH i IGF-1, pacijenti sa akromegalijom suočavaju se sa dva do tri puta većim rizikom od smrti.

[0015] Trenutni tretman akromegalije sumirali su Giustina et al 2014 (Ref 13). Biohemijska kontrola bolesti, merena i nivoima GH i IGF-1, je primarni cilj lečenja. Ostali ciljevi upravljanja bolesti uključuju smanjenje tumora i poboljšanje kliničkih znakova i simptoma. Stoga su glavni ciljevi lečenja kontrola nivoa GH i IGF-1 i kontrola simptoma akromegalije.

[0016] Različiti oblici farmaceutske terapije se koriste u tehnici za lečenje akromegalije: većina je zasnovana na receptorima, usmerena na adenom hipofize (ligandi receptora somatostatina - SRL - oktreotid, lanreotid i pasireotid koji se svi daju injekcijom) i dopaminski agonist kabergolin koji se daje oralno; a jedan je usmeren na smanjenje i/ili blokiranje GH efekata na periferiji, tj. pegvisomant antagonista GH receptora koji se daje injekcijom. SRL se mogu davati u formulaciji sa sporim oslobađanjem ili u formulaciji sa trenutnim oslobađanjem.

[0017] Operacija je primarna opcija lečenja ako je tumor resektabilan. SRL (injekcioni oktreotid ili injekcioni lanreotid) predstavlja prvu liniju terapije nakon operacije i primarna su opcija lečenja ako operacija nije odgovarajuća. Neki lekari propisuju agoniste dopamina kao terapiju prve linije nakon operacije. SRL i agonisti dopamina i pegvisomant se takođe mogu davati pre operacije ili umesto operacije.

[0018] Kapsula oktreotida koja je ovde opisana je oralni proizvod indikovan za dugotrajnu terapiju održavanja kod pacijenata sa akromegalijom kod kojih se pokazalo da je prethodni tretman analozima somatostatina (injekcijama) efikasan i tolerisan. Cilj lečenja akromegalije je kontrola nivoa GH i IGF-1 i snižavanje nivoa GH i IGF-1 na što je moguće bliže normalnom nivou.

[0019] Oralnu oktreotidnu kapsulu poželjno je primenjivati sa čašom vode, a primenjuje se na prazan stomak (tj. najmanje 1 sat pre obroka ili najmanje 2 sata posle obroka).

[0020] Pacijenti koji trenutno primaju terapiju analogom somatostatina injekcijom mogu se preći na kapsule oktreotida sa početnom dozom od 20 mg dva puta dnevno oralno. Treba pratiti nivoe IGF-1 u krvi i kliničke simptome. Ako je IGF-1 normalan i klinički simptomi su pod kontrolom ili se nivo odgovora (biohemijski i simptomatski odgovor) održava, održavati dozu oralne kapsule oktreotida na 20 mg dva puta dnevno (tj. 40 mg dnevno). Doza se može podesiti na 60 mg dnevno (40 mg ujutro 20 mg uveče) ako su nivoi IGF-1 povećani, kako odredi lekar, ili u slučaju simptomatske egzacerbacije. Monitoring se nastavlja, uz primenu gore navedenog algoritma za održavanje ili povećanje doze do 40 mg dva puta dnevno je 80 mg dnevno. Celokupna primena se vrši najmanje 2 sata nakon obroka, ili najmanje 1 sat pre obroka.

[0021] U primeru koji nije u skladu sa pronalaskom, ako se primenjuje kapsula koja sadrži oko 30 mg oktreotida, tada se gornji algoritam koristi za prilagođavanje doze od 60 mg dnevno na 90 mg dnevno i maksimalno 120 mg dnevno; pri čemu se primena vrši najmanje 2 sata posle obroka, ili najmanje 1 sat pre obroka. Na primer, ako se primenjuje kapsula koja sadrži oko 30 mg oktreotida, onda se gornji algoritam koristi za prilagođavanje doze od 30 mg dnevno (uzeta samo jedna kapsula) na 60 mg dnevno do 90 mg dnevno i maksimalno 120 mg dnevno; pri čemu se primena vrši najmanje 2 sata posle obroka, ili najmanje 1 sat pre obroka.

[0022] U primeru koji nije u skladu sa pronalaskom, ako se daje kapsula koja sadrži manje od 20 mg oktreotida, npr. 10 mg, tada se gornji algoritam prilagođava istovremeno. Na primer, ako se primenjuje kapsula koja sadrži oko 10 mg oktreotida, tada se gornji algoritam koristi za prilagođavanje doze od 20 mg dnevno na 30 mg dnevno i maksimalno 60 mg dnevno po potrebi; pri čemu se primena vrši najmanje 2 sata posle obroka, ili najmanje 1 sat pre obroka.

[0023] Pacijenti koji nisu adekvatno kontrolisani nakon titracije doze mogu se vratiti na terapiju injekcijama u bilo kom trenutku. Inhibitori protonske pumpe (PPI), antagonisti H2-receptora i antacidi mogu dovesti do veće potrebe za dozom oralnog oktreotida da bi se postigao terapijski nivo.

[0024] Predmetni pronalazak stoga obezbeđuje oktreotid za upotrebu u postupku lečenja akromegalije kod subjekta kod koga se pokazalo da je prethodni tretman ligandom somatostatin receptora efikasan i tolerisan, pri čemu se najmanje jedan dozni oblik koji sadrži oktreotid daje subjektu oralno dva puta dnevno, pri čemu oblik za doziranje sadrži uljanu suspenziju koja je formulisana u kapsulu,

oktreotid;

najmanje jednu so masne kiseline srednjeg lanca koja ima dužinu lanca od 6 do 14 atoma ugljenika, pri čemu je medijum lančana so masne kiseline prisutna u uljanoj suspenziji u količini od 11% do 40% težine; i polivinilpirolidon (PVP), pri čemu je PVP prisutan u uljanoj suspenziji u količini od 2% do 20% težine;

pri čemu je oktreotid u svakom doznom obliku 20 mg,

pri čemu se primena vrši najmanje 1 sat pre obroka ili najmanje 2 sata posle obroka, da bi se na taj način lečio subjekat, i

[0025] Dozni oblik je u suštini farmaceutski proizvod u obliku u kome se stavlja na tržište za upotrebu, koji obično uključuje mešavinu aktivnih komponenti leka i komponenti koje nisu lekovi (ekscipijenti), zajedno sa drugim materijalom za višekratnu upotrebu koji se ne može smatrati ni sastojkom ni pakovanjem (kao što je omotač kapsule, na primer).

[0026] Uljana suspenzija kako se ovde koristi sadrži mešavinu hidrofobnog medijuma (lipofilna frakcija) i čvrstog oblika (hidrofilna frakcija) pri čemu čvrsti oblik obuhvata oktreotid; najmanje jednu so masne kiseline srednjeg lanca koja ima dužinu lanca od 6 do 14 atoma ugljenika, pri čemu je so masne kiseline srednjeg lanca prisutna u uljanoj suspenziji u količini od 11% do 40% težine; i polivinilpirolidon (PVP), pri čemu je PVP prisutan u uljanoj suspenziji u količini od 2% do 20% težine.

[0027] Oralne formulacije oktreotida koje sadrže uljanu suspenziju su opisane i tražene, na primer, u zajedničkom patentu SAD br. 8329198; videti na primer patentne zahteve 1-26.

[0028] Uljana suspenzija je formulisana u kapsulu, koja može biti enterički obložena. U jednom izvođenju kapsula se sastoji od uljane suspenzije. U drugom izvođenju, subjekat prima dozu svakih 8-16 sati (npr. svakih 12 sati). U drugom izvođenju, jedna primena se odvija najmanje 6, 8, 10 ili 12 sati pre druge primene. U poželjnoj izvođenju subjekat je čovek.

[0029] Radi jasnoće, primena dva puta dnevno obuhvata prvu administraciju i drugu administraciju. U daljem izvođenju prva primena uključuje jedan ili dva dozna oblika, a druga primena uključuje jedan ili dva dozna oblika, a preciznije, prva primena uključuje jedan oblik doze, a druga primena uključuje jedan oblik doze, ili prva primena uključuje dva oblika doze i druga primena uključuje jedan oblik doze, ili prva primena uključuje dva oblika doze, a druga primena uključuje dva oblika doze, a druga primena uključuje dva oblika doze. U izvođenjima pronalaska prva primena je ujutru (obično od 5 ujutru do podne), a druga primena je uveče (obično od 5 popodne do ponoći). Sve primene se vršiju najmanje 1 sat pre obroka ili najmanje 2 sata posle obroka.

[0030] Posebna izvođenja pronalaska su sledeća: jedan oblik doze se primenjuje dva puta dnevno; dva oblika doze se daju jednom dnevno i jedan oblik doze se daje jednom dnevno; i dva oblika doze se daju dva puta dnevno. Drugi primeri koji nisu u skladu sa pronalaskom su sledeći: jedan oblik doze se primenjuje jednom dnevno; dva oblika doze se daju jednom dnevno; tri ili više oblika doze se daju jednom dnevno; i dva ili više oblika doze (npr. tri oblika doze) se daju dva puta dnevno. Sve primene se vršiju najmanje 1 sat pre obroka ili najmanje 2 sata posle obroka.

[0031] U nekim izvođenjima pronalaska, primena može biti samoprimena; u drugim izvođenjima pronalaska ili negovatelj ili zdravstveni radnik mogu davati dozni oblik.

[0032] Svaki oblik doze sadrži 20 mg oktreotida. Ovo može biti oko 3% v/v oktreotida ili 3,3% v/v oktreotida. U određenim izvođenjima pronalaska ukupna količina oktreotida koja se primenjuje dnevno je 40 mg. U određenim izvođenjima pronalaska ukupna količina oktreotida koja se primenjuje dnevno je 60 mg. U određenim izvođenjima pronalaska ukupna količina oktreotida koja se primenjuje dnevno je 80 mg. U nekim primerima koji nisu u skladu sa pronalaskom, ukupna količina primenjenog oktreotida dnevno je od oko 90 do oko 110 mg (npr. od oko 95 do oko 105 mg, ili 100 mg). Sve primene se vršiju najmanje 1 sat pre obroka ili najmanje 2 sata posle obroka.

[0033] U nekim primerima koji nisu u skladu sa pronalaskom, svaki oblik doze sadrži od oko 27 do oko 33 mg oktreotida, npr. svaki oblik doze sadrži 30 mg oktreotida, što je oko 5% v/voktreotida ili 4,96% v/voktreotida. Ovo se može primeniti kao jedna, dve, tri ili četiri kapsule dnevno, pri čemu se primena vrši najmanje 1 sat pre obroka ili najmanje 2 sata posle obroka.

[0034] U drugim primerima koji nisu u skladu sa pronalaskom, svaki oblik doze sadrži manje od 20 mg oktreotida, npr. svaki oblik doze sadrži oko 10 mg. Ovo se može primeniti kao jedna, dve, tri ili četiri kapsule dnevno, pri čemu se primena vrši najmanje 1 sat pre obroka ili najmanje 2 sata posle obroka.

[0035] U daljim izvođenjima izvođenjima, postupak pronalaska se javlja tokom trajanja od najmanje 7 meseci, javlja se tokom trajanja od najmanje 13 meseci i tokom trajanja dužeg od 13 meseci. U posebnom izvođenju tretman je za dugotrajnu terapiju održavanja. Dugotrajna terapija održavanja kod subjekta koji pati od akromegalije nastavlja se sve dok subjekаt pati od akromegalije i dok se nivoi IGF-1 održavaju na jednakim ili manjim od 1,3 puta gornje granice normalnog opsega prilagođenog uzrastu (ULN). Dakle, trajanje može biti neograničeno. U posebnim izvođenjima, dugotrajna terapija održavanja može trajati najmanje jednu, dve, tri, četiri ili pet godina. U posebnom izvođenju nakon primene oktreotida, in vivo količina hormona rasta integrisana tokom 2 sata je jednaka ili manja od 2,5 ng/mL ili jednaka ili manja od 1,0 ng/mL.

[0036] U daljim izvođenjima, nakon davanja oktreotida, in vivo koncentracija IGF-I se dobija jednaka ili manja od 1,3 puta gornje granice normalnog opsega prilagođenog uzrastu (ULN), ili jednaka ili manja od 1,0 ili 1,1 ili 1,2 ili 1,4 ili 1,5 ili 1,6 puta veće od gornje granice normalnog opsega prilagođenog uzrastu (ULN).

[0037] U određenim izvođenjima, in vivo se postiže prosečna maksimalna koncentracija u plazmi nakon primene oktreotida od oko 3,5 ± 0,5 ng/mL. U određenim izvođenjima in vivo srednja vrednost površine ispod krive nakon primene oktreotida je oko 15 /-4 h k ng/mL.

[0038] U skladu sa ovim pronalaskom, subjekat je prethodno bio lečen analogom somatostatina (= ligandom somatostatin receptora), npr. injekcioni oktreotid ili lanreotid za injekcije ili injekcioni pasireotid i/ili agonist dopamina, npr. kabergolin i/ili antagonist GH receptora, npr. pegvisomant, a prethodni tretman se pokazao efikasnim i tolerantnim.

[0039] U određenim izvođenjima prethodni tretman subjekta je proizveo nivo IGF-1 kod subjekta jednak ili manji od 1,3 puta gornje granice normale (ULN), i/ili prethodni tretman subjekta proizveo je 2-časovni integrisani hormon rasta (GH) manji od 2,5 ng/mL ili manji od 1,0 ng/mL.

[0040] Oralnu oktreotidnu kapsulu treba davati na prazan stomak, odnosno najmanje 1 sat pre obroka ili najmanje 2 sata nakon obroka. U posebnim izvođenjima svih pronalazaka opisanih ovde, obrok sadrži 100 - 1000 kalorija, ili 300-600 kalorija koji mogu biti obrok sa visokim sadržajem masti ili visokokalorični obrok i mogu da sadrže ugljene hidrate i/ili masti i/ili proteine, npr. 100, 200, 300, 400 kalorija ili 500-1000 kalorija ili 700-800 kalorija.

[0041] Pronalazak takođe razmatra titriranje pacijenta koji pati od akromegalije da bi se odredila efikasna doza oktreotida. Takvo izvođenje pronalaska se odnosi na oralno davanje subjektu dva puta dnevno doznog oblika koji sadrži uljanu suspenziju koja sadrži oktreotid, pri čemu je oktreotid u svakom doznom obliku 20 mg, pri čemu je ukupna količina oktreotida primenjenog dnevno 40 mg; i nakon primene, procena nivoa IGF-1 (i/ili nivoa GH) kod subjekta i upoređivanje nivoa sa referentnim standardom; pri čemu ako je nivo IGF-1 (i/ili nivo GH) iznad referentnog standarda, povećanje ukupne količine oktreotida primenjenog dnevno na 60 mg; pri čemu se primena vrši najmanje 2 sata posle obroka, ili najmanje 1 sat pre obroka.

[0042] Drugo takvoa izvođenje pronalaska se odnosi na oralnu primenu subjektu dva puta dnevno najmanje jednog doznog oblika koji sadrži uljanu suspenziju koja sadrži oktreotid, pri čemu je oktreotid u svakom doznom obliku 20 mg, pri čemu je ukupna količina oktreotida primenjenog dnevno 60 mg; i nakon primene, procena nivoa IGF-1 (i/ili nivoa GH) kod subjekta i upoređivanje nivoa sa referentnim standardom; pri čemu ako je nivo IGF-1 (i/ili nivo GH) iznad referentnog standarda, povećanje ukupne količine oktreotida primenjenog dnevno na 80 mg; pri čemu se primena vrši najmanje 2 sata posle obroka ili najmanje 1 sat pre obroka.

[0043] U primeru koji nije u skladu sa pronalaskom, ako se primenjuje kapsula koja sadrži oko 30 mg oktreotida, tada se koristi gornji algoritam za prilagođavanje doze od 60 mg dnevno na 90 mg dnevno i maksimalno 120 mg dnevno; pri čemu se primena vrši najmanje 2 sata posle obroka, ili najmanje 1 sat pre obroka. U drugom primeru koji nije u skladu sa pronalaskom, ako se daje kapsula koja sadrži oko 30 mg oktreotida, onda se gornji algoritam koristi za prilagođavanje doze od 30 mg dnevno (uzeta samo jedna kapsula) na 60 mg dnevno (dve kapsule) do 90 mg dnevno (tri kapsule) i maksimalno 120 mg kapsula dnevno; pri čemu se primena vrši najmanje 2 sata posle obroka, ili najmanje 1 sat pre obroka.

[0044] U daljem primeru koji nije u skladu sa pronalaskom, ako se daje kapsula koja sadrži manje od 20 mg oktreotida, npr. 10 mg, tada se gornji algoritam prilagođava istovremeno.

[0045] U daljim izvođenjima pronalaska za titriranje, uljana suspenzija je formulisana u kapsulu; kapsula je enterički obložena; oralna primena je dva puta dnevno, uključujući prvu i drugu administraciju; subjektu se daje doza svakih 8-16 sati (npr. svakih 12 sati); jedna primena se odvija najmanje 6, 8, 10 ili 12 sati pre druge primene; a subjekat je čovek. U sledećem izvođenju pronalaska za titriranje, prva primena pre procene uključuje jedan ili dva dozna oblika, a druga primena uključuje jedan ili dva dozna oblika. U sledećem izvođenju pronalaska za titriranje, prva dnevna primena pre evaluacije uključuje jedan oblik doze, a druga dnevna primena pre evaluacije uključuje jedan oblik doze. U sledećem izvođenju pronalaska za titriranje, prva dnevna primena pre evaluacije uključuje dva oblika doze, a druga dnevna primena pre evaluacije uključuje jedan oblik doze. U sledećem izvođenju pronalaska za titriranje, prva dnevna primena nakon evaluacije uključuje dva oblika doza, a druga dnevna primena nakon evaluacije uključuje dva oblika doze. U sledećem izvođenju pronalaska, jedan oblik doze se primenjuje jednom dnevno, a dva oblika doze se primenjuju jednom dnevno, pre procene. U sledećem izvođenju pronalaska, dva oblika doze se daju dva puta dnevno nakon evaluacije. Primena se vrši najmanje 2 sata nakon obroka, ili najmanje 1 sat pre obroka.

[0046] Svaki dozni oblik sadrži 20 mg oktreotida, što može biti oko 3% v/v oktreotida. U jednom izvođenju pronalaska, ukupna količina oktreotida primenjena dnevno pre evaluacije je 40 mg. U sledećem izvođenju pronalaska, ukupna količina oktreotida primenjena dnevno pre evaluacije je 60 mg.

[0047] U sledećem izvođenju pronalaska, ukupna količina oktreotida koja se primenjuje dnevno nakon procene je 60 mg. U sledećem izvođenju pronalaska, ukupna količina oktreotida koja se primenjuje dnevno nakon procene je 80 mg. U sledećem izvođenju pronalaska, procena se vrši najmanje dva meseca od početka terapije (tj. od početka primene doznih oblika), 2-5 meseci od početka terapije ili posle 5 meseci od početka terapije (npr. posle 5, 6, 7 ili 8 meseci ili više od početka terapije).

[0048] U specifičnom izvođenju pronalaska, nivoi IGF-1 u krvi i klinički simptomi se prate kada se oralna doza oktreotidnih kapsula od 40 mg (20 mg dva puta dnevno), i ako je IGF-1 normalan i klinički simptomi su kontrolisani ili se nivo odgovora (biohemijski i simptomatski odgovor) održava, onda se oralna doza oktreotidnih kapsula nastavlja na 40 mg (20 mg dva puta dnevno). U daljem specifičnom izvođenju pronalaska, nivoi IGF-1 u krvi i klinički simptomi se dalje prate kada je oralna doza oktreotidnih kapsula na 40 mg, i ako IGF-1 nije normalan i klinički simptomi nisu kontrolisani ili se nivo odgovora (biohemijski i simptomatski odgovor) ne održava, onda se oralna doza kapsule dnevno povećava do 60 mg (40 mg ujutro 20 mg uveče). U daljem specifičnom izvođenju pronalaska pronalaska, nivoi IGF-1 u krvi i klinički simptomi se dalje prate kada je oralna doza oktreotidnih kapsula 60 mg, i ako je IGF-1 normalan i klinički simptomi su kontrolisani ili se nivo odgovora (biohemijski i simptomatski odgovor) održava, onda se oralna doza oktreotida dnevno nastavlja na 60 mg. U daljem specifičnom izvođenju pronalaska, nivoi IGF-1 u krvi i klinički simptomi se dalje prate kada je oralna doza oktreotidnih kapsula na 60 mg, i ako IGF-1 nije normalan i klinički simptomi nisu kontrolisani ili nivo odgovora (biohemijski i simptomatski odgovor) se ne održava, onda se oralna doza oktreotida povećava na 80 mg (40 mg ujutro 40 mg uveče). U takvim izvođenjima, nivoi IGF-1 u krvi su normalni ako su nivoi IGF-1 u krvi jednaki ili manji od 1,3 puta više od gornje granice normalnog opsega prilagođenog uzrastu (ULN).

[0049] U daljem izvođenju pronalaska referentni standard je in vivo količina hormona rasta integrisana tokom 2 sata koja je jednaka ili manja od 2,5 ng/mL (na primer jednaka ili manja od 1,0 ng/mL). U sledećem izvođenju pronalaska, referentni standard je in vivo koncentracija IGF-I koja je jednaka ili manja od 1,3 puta gornje granice normalnog opsega prilagođenog uzrastu (ULN). U sledećem izvođenju pronalaska in vivo prosečna maksimalna koncentracija u plazmi nakon primene oktreotida nakon procene je oko 3,5 ± 0,5 ng/mL. U sledećem izvođenju pronalaska, in vivo prosečna vrednost površine ispod krive nakon primene oktreotida nakon evaluacije je oko 15 /- 4 h k ng/mL. U sledećem izvođenju pronalaska za titriranje, subjekat je prethodno imao tretman za akromegaliju koji je bio hirurški i/ili farmaceutski, npr. farmaceutski tretman je bio ligand receptora somatostatina, npr. oktreotid ili lanreotid i davan je injekcijom. U skladu sa ovim pronalaskom pokazalo se da je prethodni tretman subjekta analogom somatostatina bio efikasan i tolerantan. U sledećem izvođenju pronalaska prethodni farmaceutski tretman je bio pegvisomant ili agonist dopamina, npr. kabergolin.

[0050] U sledećem izvođenju pronalaska, prethodni tretman subjekta je proizveo nivo IGF-1 kod subjekta jednak ili manji od 1,0 do 1,5 puta gornje granice normale (ULN), npr. jednako ili manje od 1,3 puta gornje granice normale (ULN). U sledećem izvođenju pronalaska, pre tretmana subjekta, proizveden je 2-časovni integrisani hormon rasta (GH) manji od 2,5 ng/mL, npr. manje od 1,0 ng/mL.

[0051] Ovde je takođe otkrivena metoda predviđanja naknadnog odgovora na oralne oktreotidne kapsule kod pacijenta koji prima injekcioni tretman, na primer metoda predviđanja naknadnog odgovora na oralne oktreotidne kapsule koja sadrži uljanu suspenziju kod pacijenta koji pati od akromegalije, metoda koja obuhvata merenje stepena baznog nivoa SRL koji se može primeniti; i na taj način određivanje da li je verovatno da će pacijent reagovati na oralne oktreotidne kapsule. Željena osnovna kontrola može biti IGF-I ≤1ULN i GH<2,5ng/mL kada se pacijent održava na niskim do srednjim dozama injekcionih SRL-ova (oktreotid <30mg ili lanreotid <120mg).

Lečenje idiopatske intrakranijalne hipertenzije (IIH) - nije u skladu sa ovim pronalaskom

[0052] Ovde je takođe otkriven metod lečenja idiopatske intrakranijalne hipertenzije (IIH) kod subjekta, koji obuhvata oralnu primenu subjektu najmanje jednom dnevno najmanje jednog oblika doze koji sadrži uljanu suspenziju koja sadrži oktreotid, pri čemu je oktreotid u svakom doznom obliku od oko 3,05 mg do oko 105 mg (5,5, 10, 15, 20, 25, 30 or 35 mg), i pri čemu se primena vrši najmanje 1 sat pre obroka ili najmanje 2 sata posle obroka, da bi se na taj način lečio subjekat. U posebnom izvođenju, oktreotid u svakom doznom obliku je od oko 18 mg do oko 22 mg. Oktreotid u svakom doznom obliku može biti od oko 27 mg do oko 33 mg, npr. oko 30 mg.

[0053] Uljana suspenzija kako se ovde koristi sadrži mešavinu hidrofobnog medijuma (lipofilna frakcija) i čvrstog oblika (hidrofilna frakcija) pri čemu čvrsti oblik sadrži oktreotid i najmanje jednu so masne kiseline srednjeg lanca, i pri čemu je so masne kiseline srednjeg lanca prisutna u kompoziciji u količini od 10% ili više težine, kao što je 11-15%, ili 11%, 12%, 13%, 14%, 15% ili više težine. Uljana suspenzija može biti kao što je ovde opisano. Uljana suspenzija se može formulisati u kapsulu, koja može biti enterički obložena. U drugom primeru, kapsula se sastoji od uljane suspenzije. Subjektu se može dati doza svakih 8-16 sati (npr. svakih 12 sati). Jedna primena se može obaviti najmanje 6, 8, 10 ili 12 sati pre druge primene. Subjekat može biti čovek.

[0054] Radi jasnoće, primena dva puta dnevno obuhvata prvu administraciju i drugu administraciju. Prva primena može uključivati jedan ili dva dozna oblika, a druga primena može uključivati jedan ili dva dozna oblika, a tačnije prva primena uključuje jedan dozni oblik i druga primena uključuje jedan dozni oblik ili prva primena uključuje dva dozna oblika i druga primena uključuje jedan oblik doze ili prva primena uključuje dva dozna oblika, a druga primena uključuje dva dozna oblika. Prva primena može biti ujutru (obično od 5 do podne), a druga primena može biti uveče (obično od 17 do ponoći).

[0055] Posebni primeri su sledeći: jedan oblik doze se primenjuje dva puta dnevno; dva dozna oblika se daju jednom dnevno i jedan dozni oblik se daje jednom dnevno; a dva dozna oblika se daju dva puta dnevno. Alternativno: jedan oblik doze se primenjuje jednom dnevno; dva dozna oblika se daju jednom dnevno; tri ili više doznih oblika se daju jednom dnevno; i dva ili više oblika doze (npr. tri dozna oblika) se daju dva puta dnevno.

[0056] Davanje može biti samoprimenu ili oblik doze može davati negovatelj ili zdravstveni radnik.

[0057] Svaki dozni oblik može sadržati od oko 19 do oko 21 mg oktreotida i posebno 20 mg oktreotida koji je oko 3% v/v oktreotida ili 3,3% v/v oktreotida. Ukupna količina oktreotida koja se primenjuje dnevno može biti od oko 36 do oko 44 mg (npr. od oko 38 do oko 42 mg, ili 40 mg). Ukupna količina oktreotida koja se primenjuje dnevno može biti od oko 54 do oko 66 mg (npr. od oko 57 do oko 60 mg, ili oko 60 mg). Ukupna količina oktreotida koja se primenjuje dnevno može biti od oko 72 do oko 88 mg (npr. od oko 76 do oko 84 mg, ili 80 mg). Svaki dozni oblik može da sadrži od oko 5 do oko 35 mg oktreotida, na primer oko 5 ili 10 ili 15 ili 20 ili 25 ili 30 ili 35 mg oktreotida.

[0058] Metoda se može javiti u trajanju od najmanje 7 meseci ili više. Metoda se može postepeno ukidati nakon nekoliko meseci, npr. preko 2 meseca ili više. Metoda se može ukinuti nakon otprilike 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 meseci ili više.

[0059] Kapsula može da sadrži 20 mg oktreotida (što je oko 3% v/v oktreotida), ili može da sadrži oko 10 mg oktreotida ili oko 30 mg oktreotida.

[0060] Uljana suspenzija može sadržati mešavinu hidrofobnog medijuma (lipofilna frakcija) i čvrstog oblika (hidrofilna frakcija) pri čemu čvrsti oblik sadrži oktreotid i najmanje jednu so masne kiseline srednjeg lanca, i gde je so masne kiseline srednjeg lanca prisutna u kompoziciji u količini od 10% ili više (npr. u količini od 11%-16% ili više 11%, 12%, 13%,14%, 15%, 16% težine).

[0061] Nakon primene oktreotida, glavobolja se može ublažiti, smetnje vida mogu biti smanjene, papiledem može da se smanji, a pritisak otvaranja CSF može biti smanjen npr. do do 8-23 cm H2O poželjno 10-18 cm H2O.

[0062] Drugi SRL (npr. lanreotid) se može koristiti oralno za lečenje IIH. Prema tome, u postupku lečenja idiopatske intrakranijalne hipertenzije (IIH) kod subjekta, postupak može da obuhvata oralno davanje subjektu najmanje jednom dnevno najmanje jednog doznog oblika koji sadrži lanreotid da bi se na taj način lečio subjekat. Primena se može vršiti najmanje 1 sat pre obroka ili najmanje 2 sata nakon obroka.

[0063] Titriranje pacijenta koji boluje od IIH da bi se odredila efikasna doza oktreotida je takođe otkrivena.

[0064] Titriranje pacijenta sa idiopatskom intrakranijalnom hipertenzijom (IIH) može uključivati oralnu primenu subjektu najmanje jednom dnevno najmanje jednog doznog oblika koji se sastoji od uljane suspenzije koja sadrži oktreotid, pri čemu je oktreotid u svakom doznom obliku od oko 18 mg do oko 22 mg ukupne primljene količine, pri čemu je od oko 22 mg po danu 36 do oko 44 mg; i

nakon primene, procena IIH simptoma kod subjekta i upoređivanje nivoa sa referentnim standardom; pri čemu ako je IIH simptom iznad referentnog standarda, povećanje ukupne količine oktreotida primenjenog dnevno na od oko 54 do oko 66 mg; pri čemu se primena vrši najmanje 1 sat pre obroka ili najmanje 2 sata posle obroka.

[0065] Ako se primenjuje kapsula koja sadrži oko 30 mg oktreotida, tada se koristi gornji algoritam za prilagođavanje doze sa 60 mg dnevno na 90 mg dnevno i maksimalno 120 mg dnevno; pri čemu se primena vrši najmanje 2 sata posle obroka, ili najmanje 1 sat pre obroka. Ako se primenjuje kapsula koja sadrži oko 30 mg oktreotida, onda se gornji algoritam koristi za prilagođavanje doze od 30 mg dnevno (uzeta samo jedna kapsula) do 60 mg dnevno do 90 mg dnevno i maksimalno 120 mg dnevno; pri čemu se primena vrši najmanje 2 sata posle obroka, ili najmanje 1 sat pre obroka.

[0066] Ako se daje kapsula koja sadrži manje od 20 mg oktreotida, npr. 10 mg, tada se gornji algoritam prilagođava istovremeno.

[0067] Ovde je otkrivena metoda titriranja pacijenta sa idiopatskom intrakranijalnom hipertenzijom (IIH), metoda koja obuhvata oralnu primenu subjektu najmanje jednom dnevno najmanje jednog doznog oblika koji sadrži uljanu suspenziju koja sadrži oktreotid, pri čemu je oktreotid u svakom doznom obliku od oko 18 mg, ukupna količina od oko 12 mg dnevno primenjen oktreotid je od oko 54 do oko 66 mg; i nakon primene, procena simptoma IIH kod subjekta i upoređivanje nivoa sa normalnim referentnim standardom; pri čemu ako je simptom iznad referentnog standarda, povećanje ukupne količine oktreotida primenjenog dnevno na od oko 72 do oko 88 mg; pri čemu se primena vrši najmanje 2 sata posle obroka ili najmanje 1 sat pre obroka.

[0068] U primerima metode titriranja, uljana suspenzija je formulisana u kapsulu; kapsula je enterički obložena; oralna primena je dva puta dnevno, uključujući prvu i drugu administraciju; subjektu se daje doza svakih 8-16 sati (npr. svakih 12 sati); jedna primena se vrši najmanje 6, 8, 10 ili 12 sati pre druge primene; a subjekat je čovek. Prva primena pre procene može uključivati jedan ili dva oblika doze, a druga primena može uključivati jedan ili dva oblika doze. Alternativno, prva dnevna primena pre evaluacije uključuje jedan oblik doze, a druga dnevna primena pre evaluacije uključuje jedan oblik doze. Alternativno, prva dnevna primena pre evaluacije uključuje dva oblika doze, a druga dnevna primena pre evaluacije uključuje jedan oblik doze. Alternativno, prva dnevna primena nakon evaluacije uključuje dva oblika doze, a druga dnevna primena nakon evaluacije uključuje dva oblika doze. Alternativno, jedan dozni oblik se daje jednom dnevno, a dva dozna oblika se daju jednom dnevno, pre evaluacije. Alternativno, dva dozna oblika se daju dva puta dnevno nakon evaluacije.

[0069] Svaki dozni oblik može da sadrži od oko 19 do oko 21 mg oktreotida, tačnije 20 mg oktreotida što je oko 3% v/v oktreotida. Alternativno, ukupna količina oktreotida koja se daje dnevno pre evaluacije je od oko 36 do oko 44 mg (npr. od oko 38 do oko 42 mg, ili 40 mg). Alternativno, ukupna količina oktreotida koja se daje dnevno pre evaluacije je od oko 54 do oko 66 mg (npr. od oko 57 do oko 63 mg, ili 60 mg).

[0070] Ukupna količina oktreotida koja se daje dnevno nakon evaluacije može biti od oko 54 do oko 66 mg (npr. od oko 57 do oko 63 mg, ili 60 mg). Alternativno, ukupna količina oktreotida primenjena dnevno nakon procene je od oko 72 do oko 88 mg (npr. od oko 76 do oko 84 mg, ili 80 mg). Procena se može obaviti oko nedelju dana ili mesec dana od početka terapije (tj. od početka primene doznih oblika), 2-5 meseci od početka terapije ili posle 5 meseci od početka terapije (npr. posle 5, 6, 7 ili 8 meseci ili više od početka terapije).

[0071] Uljana suspenzija može sadržati mešavinu hidrofobnog medijuma (lipofilna frakcija) i čvrstog oblika (hidrofilna frakcija) pri čemu čvrsti oblik sadrži oktreotid i najmanje jednu so masne kiseline srednjeg lanca, pri čemu je so masne kiseline srednjeg lanca prisutna u kompoziciji u količini od 10% ili više (npr. u količini od 11%-16% ili više 11%, 12%, 13%,14%, 15%, 16% težine). Na primer, kapsula može da sadrži 20 mg oktreotida što je oko 3% v/v oktreotida. Alternativno, kapsula može da sadrži oko 10 mg oktreotida ili oko 30 mg oktreotida.

[0072] Simptom IIH može biti jedan ili više od glavobolje, papiledema i poremećaja vida. Referentni standard može biti normalan za zdravu osobu koja ne boluje od IIH, npr. nema glavobolje, nema papiledema i nema poremećaja vida.

Lečenje vaskularnih glavobolja (nije u skladu sa ovim pronalaskom)

[0073] Ovde je takođe otkriven metod lečenja ili profilakse glavobolja, posebno vaskularnih glavobolja, za koje se smatra da uključuju abnormalnu funkciju krvnih sudova mozga ili vaskularnog sistema. Najčešći tip vaskularne glavobolje je migrenska glavobolja. Druge vrste vaskularnih glavobolja uključuju klaster glavobolje i glavobolje uzrokovane porastom krvnog pritiska.

[0074] Migrene se obično javljaju sa samoograničenom, ponavljajućom teškom glavoboljom povezanom sa autonomnim simptomima.

[0075] Klaster glavobolja je neurološki poremećaj koji se karakteriše ponavljajućim, jakim glavoboljama na jednoj strani glave, obično oko oka. Često postoje prateći autonomni simptomi tokom glavobolje, kao što su suzenje očiju, začepljenost nosa i oticanje oko oka, obično ograničeno na stranu glave sa bolom.

[0076] Primena oralnog oktreotida je predviđena za lečenje glavobolje, posebno vaskularnih glavobolja uključujući migrene i klaster glavobolje. Tako je ovde takođe otkriven metod lečenja glavobolje, posebno vaskularnih glavobolja, uključujući migrene i klaster glavobolje kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata oralno davanje subjektu najmanje jednom dnevno najmanje jednog doznog oblika koji sadrži oktreotid da bi se na taj način lečio subjekat. Primena se može vršiti najmanje 1 sat pre obroka ili najmanje 2 sata nakon obroka. Tretman može da obuhvata prekid glavobolje ili profilaktički tretman pri čemu se oralni oktreotid uzima na kontinuiranoj profilaktičkoj osnovi.

[0077] Drugi SRL (npr. lanreotid) se može koristiti oralno za lečenje glavobolje, posebno vaskularnih glavobolja uključujući migrene i klaster glavobolje. Stoga je ovde takođe otkriven metod lečenja glavobolja, posebno vaskularnih glavobolja, uključujući migrene i klaster glavobolje kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata oralno davanje subjektu najmanje jednom dnevno najmanje jednog doznog oblika koji sadrži lanreotid da bi se na taj način lečio subjekat. Primena se može desiti najmanje 1 sat pre obroka ili najmanje 2 sata nakon obroka. Tretman može da obuhvata prekid glavobolje ili profilaktički tretman pri čemu se oralni lanreotid uzima na kontinuiranoj profilaktičkoj osnovi.

[0078] Poseban primer je metoda profilaktičkog lečenja ili prekidanja glavobolje kod subjekta, metoda koja obuhvata oralnu primenu subjektu najmanje jednom dnevno najmanje jednog doznog oblika koji sadrži uljanu suspenziju koja sadrži oktreotid, pri čemu je oktreotid u svakom doznom obliku od oko 5 mg do oko 35 mg (na primer 5, 10, 15, 20, 25, 30 ili 35mg) i pri čemu se primena vrši najmanje 1 sat pre obroka ili najmanje 2 sata posle obroka, da bi se na taj način lečio subjekat. Glavobolja može biti vaskularna glavobolja, koja može biti migrena ili klaster glavobolja ili glavobolja može biti uzrokovana IIH.

[0079] Uljana suspenzija može biti formulisana u kapsulu, a kapsula može biti enterički obložena. Oralna primena može biti dva puta dnevno (npr. primena jednog ili dva oblika doze pri svakoj primeni), uključujući prvu i drugu primenu; subjektu se može dozirati svakih 8-16 sati (npr. svakih 12 sati); jedna primena se može obaviti najmanje 6, 8, 10 ili 12 sati pre druge primene; subjekat može biti čovek.

[0080] Prva primena može uključiti jedan ili dva oblika doze, a druga primena može uključiti jedan ili dva oblika doze. Prva primena može uključivati jedan oblik doze, a druga primena može uključivati jedan oblik doze; prva primena može uključivati dva oblika doze, a druga primena može uključivati jedan oblik doze; ili prva primena može uključivati dva oblika doze, a druga primena može uključivati dva oblika doze.

[0081] Jedan dozni oblik se može primenjivati dva puta dnevno ili dva oblika doze se mogu primeniti dva puta dnevno, ili jedan oblik doze se može primeniti jednom dnevno, a dva oblika doze se mogu primeniti jednom dnevno.

[0082] Svaki oblik doze može da sadrži od oko 19 do oko 21 mg oktreotida, npr. 20 mg oktreotida. Alternativno, svaki oblik doze može da sadrži od oko 27 do oko 33 mg oktreotida, npr. 30 mg oktreotida.

[0083] Ukupna količina oktreotida koja se primenjuje dnevno može biti od oko 36 do oko 44 mg (npr. od oko 38 do oko 42 mg, ili 40 mg); ili ukupna količina primenjenog oktreotida dnevno može biti od oko 54 do oko 66 mg (npr. od oko 57 do oko 63 mg, ili 60 mg); ili ukupna količina oktreotida koja se primenjuje dnevno može biti od oko 72 do oko 88 mg (npr. od oko 76 do oko 84 mg, ili 80 mg).

[0084] Ako se primenjuje kapsula koja sadrži oko 30 mg oktreotida, tada je doza 30 mg dnevno ili 60 mg dnevno ili 90 mg dnevno i maksimalno 120 mg dnevno; pri čemu se primena dešava najmanje 2 sata posle obroka, ili najmanje 1 sat pre obroka.

[0085] Svaki dozni oblik može da sadrži od oko 5 do oko 35 mg oktreotida, npr. oko 5 ili 10 ili 15 ili 20 ili 25 ili 30 ili 35 mg oktreotida.

[0086] Metoda se može javiti tokom trajanja od najmanje 7 meseci, za profilaktički tretman. Metoda se može suziti nakon nekoliko meseci.

[0087] Metoda se može javiti u trajanju od oko jednog dana, ili oko jednog do dva dana ili više za abortivni tretman. Kapsula može da sadrži 20 mg oktreotida što je oko 3% v/v oktreotida. Alternativno, kapsula može da sadrži 10 mg oktreotida ili 30 mg oktreotida.

[0088] Uljana suspenzija može sadržati mešavinu hidrofobnog medijuma (lipofilna frakcija) i čvrstog oblika (hidrofilna frakcija) pri čemu čvrsti oblik sadrži oktreotid i najmanje jednu so masne kiseline srednjeg lanca, i gde je so masne kiseline srednjeg lanca prisutna u kompoziciji u količini od 10% ili više (npr. u količini od 11%-16% ili više, kao što je 11%, 12%, 15%, 16% težine).

[0089] Nakon davanja oktreotida, glavobolja se može ublažiti ili profilaktički sprečiti.

[0090] Ovde je takođe otkriven metod profilaktičkog lečenja glavobolje kod subjekta, koji obuhvata davanje subjektu najmanje jednom dnevno najmanje jednog oblika doze koji sadrži oktreotid, da bi se na taj način lečio subjekat. Glavobolja može biti vaskularna glavobolja, npr. migrena ili klaster glavobolja; ili glavobolja može biti uzrokovana IIH; oktreotid se može primeniti oralno; a primena se može desiti najmanje 2 sata posle obroka, ili najmanje 1 sat pre obroka.

[0091] Ovde je takođe otkrivena metoda za prekid glavobolje kod subjekta, metoda koja se sastoji od oralne primene subjektu najmanje jednom dnevno najmanje jednog oblika doze koji sadrži oktreotid, da bi se na taj način lečio subjekat. Glavobolja može biti vaskularna glavobolja, npr. migrena ili klaster glavobolja, ili glavobolja može biti uzrokovana IIH; a primena se može desiti najmanje 2 sata posle obroka ili najmanje 1 sat pre obroka.

Uljana suspenzija

[0092] Uljana suspenzija kako se ovde koristi sadrži mešavinu hidrofobnog medijuma (lipofilna frakcija) i čvrstog oblika (hidrofilna frakcija) pri čemu čvrsti oblik sadrži oktreotid i najmanje jednu so masne kiseline srednjeg lanca.

[0093] So masne kiseline srednjeg lanca u čvrstom obliku ima dužinu lanca od oko 6 do oko 14 atoma ugljenika, i prisutna je u uljanoj suspenziji u količini od 11% do 40% težine. Na primer, so masne kiseline srednjeg lanca može biti natrijum heksanoat, natrijum heptanoat, natrijum oktanoat (natrijum kaprilat), natrijum nonanoat, natrijum dekanoat, natrijum undekanoat, natrijum dodekanoat, natrijum tridekanoat ili natrijum tetradekanoat, ili odgovarajuća kalijumova ili litijumova ili amonijumova so ili njihova kombinacija. U nekim izvođenjima, so masne kiseline je natrijum oktanoat (natrijum kaprilat). U nekim izvođenjima, so masne kiseline je natrijum oktanoat (natrijum kaprilat). So masne kiseline srednjeg lanca može biti prisutna u uljanoj suspenziji u količini od 12% do 18% težine, poželjno 15% težine. U specifičnom izvođenju, uljana suspenzija sadrži 15% v/v natrijum oktanoata. U drugom specifičnom izvođenju, uljana suspenzija sadrži 15% v/v natrijum dekanoata. Čvrsti oblik u uljanoj suspenziji dodatno sadrži polivinilpirolidon (PVP) prisutan u uljanoj suspenziji u količini od oko 2% do oko 20% težine, ili oko 5% do oko 15% težine ili oko 10% težine. U posebnom izvođenju polivinilpirolidon je PVP-12 i ima molekulsku masu od oko 2500-3000. U drugom izvođenju hidrofobni medijum sadrži gliceril trikaprilat, a u specifičnom izvođenju ovde se sastoji od uljane suspenzije g/50% v/v- trikaprilat. U drugom izvođenju hidrofobni medijum sadrži mineralno ulje, parafn, masnu kiselinu kao što je oktanska kiselina, monoglicerid, diglicerid, triglicerid, etar ili estar, ili njihovu kombinaciju. U drugom izvođenju triglicerid je dugolančani triglicerid, srednjelančani triglicerid ili triglicerid kratkog lanca. U drugom izvođenju triglicerid je triglicerid kratkog lanca ili triglicerid srednjeg lanca ili njihova smeša. U drugom izvođenju, triglicerid kratkog lanca je gliceril tributirat, a triglicerid srednjeg lanca je gliceril trikaprilat. U drugom izvođenju, hidrofobni medijum dalje sadrži jonski surfaktant ili nejonski surfaktant.

[0094] U daljim izvođenjima surfaktant je monoglicerid, kremofor, etar polietilen glikol masnog alkohola, estar sorbitan masne kiseline, estar polioksietilen sorbitan masne kiseline, Solutol HS15 (polioksietilenski estari 12-hidroksistearinske kiseline), ili kombinacija hidroksistearinske kiseline. U daljim izvođenjima metoda pronalaska, monoglicerid je gliceril monokaprilat, gliceril monokatnoat, gliceril monodekanoat, gliceril monolaurat, gliceril monomiristat, gliceril monopalmitat ili gliceril monooleat ili gliceril monostearat ili njihova kombinacija. U daljim izvođenjima postupka, estar polioksietilen sorbitan masne kiseline je polioksietilen sorbitan monooleat (takođe nazvan polisorbat 80 ili Tveen 80).

1

[0095] U daljim izvođenjima, uljana suspenzija sadrži 3% v/v polioksietilen sorbitan monooleata. U daljim izvođenjima hidrofobni medijum dodatno sadrži gliceril monokaprilat, a uljana suspenzija sadrži 4% v/v gliceril monokaprilata. U daljim izvođenjima hidrofobni medijum se u suštini sastoji od gliceril trikaprilata i gliceril monokaprilata. U daljim izvođenjima hidrofobni medijum sadrži triglicerid i monoglicerid; u nekim izvođenjima monoglicerid ima isti radikal masne kiseline kao triglicerid; u nekim izvođenjima triglicerid je gliceril trikaprilat, a monoglicerid je gliceril monokaprilat.

[0096] U nekim izvođenjima, so masne kiseline srednjeg lanca u kompoziciji rastvorljivoj u vodi ima isti radikal masne kiseline kao monoglicerid srednjeg lanca ili triglicerid srednjeg lanca ili njihova kombinacija. U nekim izvođenjima, so masne kiseline srednjeg lanca je natrijum-kaprilat (natrijum oktanoat), a monoglicerid je gliceril monokaprilat, a triglicerid je gliceril trikaprilat. U nekim izvođenjima, uljana suspenzija sadrži magnezijum hlorid.

[0097] U posebnom izvođenju formulacija se u suštini sastoji od uljane suspenzije koja sadrži mešavinu hidrofobnog medijuma i čvrstog oblika pri čemu čvrsti oblik sadrži terapeutski efikasnu količinu oktreotida i oko 15% soli masne kiseline srednjeg lanca, poželjno natrijum oktanoata, i oko 5-10% P-10% PVP; i gde hidrofobni medijum sadrži oko 20-80%, poželjno 30-70% triglicerida, poželjno gliceril trikaprilata ili gliceril tributirata ili ricinusovog ulja ili njihove mešavine, oko 3-10% surfaktanata, poželjno oko 6%, poželjno gliceril 80; u posebnim izvođenjima, oktreotid je prisutan u količini manjoj od 33%, ili manje od 25%, ili manje od 10%, ili manje od 5% ili manje od 1%. Čvrsti oblik može biti čestica (npr. sastoji se uglavnom od čestica ili se sastoji od čestica). Čestica se može proizvesti liofilizacijom ili granulacijom. U posebnom izvođenju čvrsti oblik može biti čestica i može se proizvesti liofilizacijom ili granulacijom.

[0098] U daljem izvođenju formulacija se u suštini sastoji od uljane suspenzije koja sadrži mešavinu hidrofobnog medijuma i čvrstog oblika pri čemu čvrsti oblik sadrži terapeutski efikasnu količinu oktreotida i oko 15% soli masne kiseline srednjeg lanca, poželjno natrijum oktanoata i oko 5-10% PVP; poželjno je oko 5-10% PVP; i pri čemu hidrofobni medijum sadrži oko 20-80%, poželjno 30-70% triglicerida srednjeg ili kratkog lanca, poželjno gliceril trikaprilata ili gliceril tributirata, oko 0-50% poželjno 0-30% ricinusovog ulja, poželjno oko 3-10% surfaktnih supstanci, poželjno oko 6% g. monokaprilat i Tveen 80; u posebnim rešenjima, oktreotid je prisutan u količini manjoj od 33%, ili manje od 25%, ili manje od 10%, ili manje od 5% ili manje od 1%.

Oralni dozni oblik

[0099] Oralni oktreotid se primenjuje u doznom obliku koji je ovde opisan. Primeri oralnih doznih oblika obuhvataju enterički obloženi oralni dozni oblik koji sadrži kompoziciju koja sadrži suspenziju koja sadrži mešavinu hidrofobnog medijuma i čvrstog oblika pri čemu čvrsti oblik sadrži terapeutski efikasnu količinu oktreotida, najmanje jednu so masne kiseline srednjeg lanca VP i poolidovina, pri čemu polivinilpirolidon je prisutan u kompoziciji u količini od 3% ili više (npr., oko 3% do oko 20% težine ili oko 5% do oko 15% težine), i pri čemu je najmanje jedna so soli masne kiseline srednjeg lanca prisutna u kompoziciji u količini od najmanje 12% ili više, oko 4% do oko 12% težine (npr. 18% težine). U jednom izvođenju, hidrofobni medijum sadrži gliceril trikaprilat, a čvrsti oblik se sastoji od polivinilpirolidona sa molekulskom masom od oko 3000 i natrijum oktanoata. U jednom izvođenju, hidrofobni medijum dodatno sadrži ricinusovo ulje ili gliceril monokaprilat ili njihovu kombinaciju i surfaktant. U jednom izvođenju, hidrofobni medijum se sastoji od gliceril trikaprilata, gliceril monokaprilata i polioksietilen sorbitan monooleata.

[0100] U jednom izvođenju, čvrsti oblik se u suštini sastoji od oktreotida, polivinilpirolidona sa molekulskom masom od oko 3000 i natrijum oktanoata. U jednom izvođenju, kompozicija sadrži oko 41% gliceril trikaprilata, oko 27% ricinusovog ulja, oko 4% gliceril monokaprilata, oko 2% polioksietilen sorbitan monooleata, oko 15% natrijum oktanoata, oko 10% polivinilpirolidona sa molekulskom masom od oko 3000, i oko 1-3,5% težine oktreotida, npr. 1,5% ili 2% ili 2,5% ili 3% ili 3,3% oktreotida. U jednom izvođenju, kompozicija sadrži oko 65% gliceril trikaprilata, oko 4% gliceril monokaprilata, oko 2% polioksietilen sorbitan monooleata, oko 15% natrijum oktanoata, oko 10% polivinilpirolidona sa molekulskom masom od oko 3000 i oko 1-5.5% oktreotida npr. 1,5% ili 2% ili 2,5% ili 3% ili 3,3% ili 4% ili 5% ili 5,5% oktreotida. U jednom izvođenju, kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu oktreotida, oko 12-21% natrijum oktanoata, oko 5-10% polivinilpirolidona sa molekulskom masom od oko 3000, oko 20–80% gliceril-trikaprilata, oko 0–50% ricinusovog ulja i oko 3–10% surfaktanta. U jednom izvođenju, kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu oktreotida, oko 12–21% natrijum-oktonoata, oko 5–10% polivinilpirolidona sa molekulskom masom od oko 3000, oko 20–80% gliceril-trikaprilata i oko 3–10% surfaktanta.

[0101] U jednom izvođenju, oktreotid je prisutan u količini manjoj od 33% (npr., manje od 25%, manje od 10%, manje od 5%, manje od 1%). U jednom izvođenju, kompozicija sadrži oko 15% natrijum oktanoata, oko 10% polivinilpirolidona sa molekulskom masom od oko 3000, oko 30-70% gliceril trikaprilata i oko 6% surfaktanta. U jednom izvođenju, surfaktant je gliceril monokaprilat ili polioksietilen sorbitan monooleat.

[0102] U jednom izvođenju, čvrsti oblik sadrži česticu ili veći broj čestica. U jednom izvođenju, čvrsti oblik dalje sadrži stabilizator.

[0103] U jednom izvođenju, polivinilpirolidon ima molekulsku masu od oko 3000.

[0104] So masne kiseline srednjeg lanca ima dužinu lanca od oko 6 do oko 14 atoma ugljenika. U jednom izvođenju, so masne kiseline srednjeg lanca je natrijum heksanoat, natrijum heptanoat, natrijum oktanoat, natrijum nonanoat, natrijum dekanoat, natrijum undekanoat, natrijum dodekanoat, natrijum tridekanoat ili natrijum tetradekanoat, ili odgovarajuća kalijumova ili litijumova ili amonijumova so ili njihova kombinacija. U jednom izvođenju, so masne kiseline srednjeg lanca je natrijum oktanoat. U drugom izvođenju, so masne kiseline srednjeg lanca je natrijum dekanoat.

[0105] U jednom izvođenju, hidrofobni uljani medijum sadrži mineralno ulje, parafin, masnu kiselinu, monoglicerid, diglicerid, triglicerid, etar ili estar, ili njihovu kombinaciju. U jednom izvođenju, so masne kiseline srednjeg lanca je litijumova, kalijumova ili amonijumova so. U jednom izvođenju, hidrofobni uljani medijum sadrži gliceril trikaprilat. U jednom izvođenju, kompozicija dalje sadrži surfaktant.

[0106] Kompozicije opisane ovde mogu da se daju subjektu, tj. čoveku ili životinji, da bi se subjekat lečio farmakološki ili terapeutski efikasnom količinom terapeutskog agensa (oktreotida) opisanog ovde. Životinja može biti sisar, na primer, miš, pacov, svinja, pas, konj, krava ili ovca. Kako se ovde koristi, termini "farmakološki efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina" ili "efikasna količina" označavaju količinu leka ili farmaceutskog agensa (terapeutskog agensa) koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili čoveka koju traži istraživač ili kliničar i/ili zaustavlja ili smanjuje napredak stanja koje se leči ili koji na drugi način potpuno ili delimično leči ili deluje palijativno na razvoj stanja, ili sprečava razvoj stanja.

[0107] Kako se ovde koristi, izraz "lečenje" kao na primer u "metodu lečenja" ili "terapiji" ili "lečenju" odnosi se na terapeutski tretman, pri čemu je cilj smanjenje ili poništavanje ili sprečavanje simptoma bolesti ili poremećaja. U nekim izvođenjima, jedinjenja ili kompozicije opisane ovde se primenjuju pre početka bolesti ili poremećaja. U nekim izvođenjima, jedinjenja ili kompozicije koje su ovde otkrivene su tokom ili nakon početka bolesti ili poremećaja.

[0108] Funkcija i prednosti ovih i drugih izvođenja biće potpunije shvaćene iz sledećeg primera. Ovaj primer treba da bude ilustrativan po prirodi i ne treba ga smatrati ograničavajućim pogledu obima sistema i metoda opisanih u ovom dokumentu.

PRIMER

[0109] Nova oralna formulacija oktreotida ispitivana je u pogledu efikasnosti i bezbednosti u multicentričnoj, otvorenoj studiji faze III sa titracijom doze i kontrolom u odnosu na početnu vrednost, sprovedenoj kod pacijenata sa akromegalijom.

[0110] Metode: Uključeno je 155 pacijenata kod kojih je bolest bila potpuno ili delimično kontrolisana [IGF-I <1,3 gornje granice normale (ULN) i 2-časovni integrisani hormon rasta (GH) <2,5ng/mL] dok su primali injekcioni ligand somatostatin receptora (SRL) tokom ≥3 meseca. Subjekti su prebačeni na oralne kapsule oktreotida (OOC) u dozi od 40 mg/dan, a doza je potom povećavana na 60 mg, i do najviše 80 mg/dan, u cilju kontrole nivoa IGF-I. Naredne fiksne doze su održavane tokom 7 meseci osnovnog tretmana, nakon čega je usledilo dobrovoljno produženje za 6 meseci.

[0111] Rezultati: Od 151 subjekta koji se mogu evaluirati i koji su započeli OOC, 65% je zadržalo odgovor i postiglo je primarni cilj IGF-I <1,3 ULN i srednji integrisani GH <2,5ng/mL na kraju osnovnog perioda lečenja i 62% na kraju celokupnog lečenja (do 13 meseci). Efekat je bio trajan i 85% ispitanika prvobitno kontrolisanih na OOC, zadržalo je ovaj odgovor do 13 meseci. Kada su kontrolisani na OOC, nivoi GH su smanjeni u poređenju sa početnom linijom i poboljšani su simptomi povezani sa akromegalirom. Od 102 subjekta koji su završili osnovni tretman, 86% je izabralo da učestvuje u produženju od 6 meseci. 26 subjekta smatrano neuspešnim u lečenju (IGF-I ≥1,3 ULN), prekinulo je terapiju ranije, a 23 odustalo zbog neželjenih događaja, u skladu sa neželjenim efektima koji su poznati za oktreotid ili bolest.

[0112] Zaključci: OOC, oralni terapeutski peptid postiže efikasnost u kontroli IGF-I i GH nakon prelaska sa injekcionih SRL-ova, do 13 meseci, sa bezbednosnim profilom koji je u skladu sa odobrenim SRL. Čini se da je OOC efikasan i siguran kao monoterapija akromegalije.

[0113] Korišćene su oralne oktreotidne kapsule (OOC) koje olakšavaju intestinalnu apsorpciju oktreotida pomoću nove formulacije pojačivača prolazne permeabilnosti (TPE) (28). Kapsula koja sadrži 20 mg nemodifikovanog oktreotid acetata formulisanog sa TPE omogućava prolaz molekula manjih od 70 kDa kroz paracelularne tesne spojnice na prolazan i reverzibilan način. Ograničenje veličine i ograničeno trajanje permeabilnosti osiguravaju da su luminalni patogeni i endobakterijski toksini isključeni (28). Gutanjem OOC-a od strane zdravih dobrovoljaca postignuti su nivoi oktreotida u cirkulaciji i izloženost leka uporedivi sa onima koji se dobijaju nakon subkutane injekcije oktreotida (29).

[0114] Pošto je pojedinačna doza od 20 mg OOC potisnula bazalne i GHRH izazvane GH nivoe kod zdravih dobrovoljaca (29), lek je zatim ispitan u pogledu efikasnosti i bezbednosti u multicentričnoj, otvorenoj studiji faze III, sa titracijom doze i kontrolom u odnosu na početne vrednosti, kod pacijenata sa akromegalijom. Ciljevi su bili da se utvrdi efikasnost OOC u održavanju osnovnog biohemijskog odgovora do 13 meseci, kod pacijenata sa akromegalijom kod kojih je prethodni tretman sa injekcionim SRL bio efikasan, tj. da se proceni udeo subjekata koji održavaju nivo osnovnog odgovora nakon prelaska na OOC.

[0115] Ova otvorena studija sa održavanjem odgovora, kontrolisana u odnosu na početne vrednosti, sprovedena je da bi se procenila bezbednost i efikasnost OOC kod pacijenata sa akromegalijom za koje je dokazano da tolerišu i dobro reaguju na injekcione analoge somatostatinskih receptora (SRL). Ova multicentrična međunarodna studija koju je odobrila IRB nastavila se od marta 2012. do novembra 2013. na 37 lokacija tokom ~15 meseci i uključivala je skrining i početne periode od ~2 meseca, period osnovnog lečenja od ≥7 meseci, dobrovoljno produženje od 6 meseci za pacijente koji su završili osnovnu studiju i period praćenja od 2 nedelje.

Populacija pacijenata

[0116] Subjekti su imali potvrđene biohemijske i kliničke dokaze za aktivnu akromegaliju i od njih se zahtevalo da primaju stabilnu dozu parenteralnih SRL najmanje 3 meseca pre skrininga. Prilikom skrininga, pacijenti su morali da pokažu potpun ili delimičan odgovor na SRL, definisan kao IGF-I < 1,3 Ks GH GH odgovor za uzrast i integrisani GH/m sata više od 2,5 ng sata/min. Pacijenti su isključeni ako su primali antagoniste GH (u roku od <3 meseca) ili agoniste dopamina (unutar <2 meseca), primali radioterapiju u roku od 10 godina ili su bili podvrgnuti operaciji hipofize u roku od 6 meseci pre skrininga.

Skrining i osnovni periodi

[0117] Periodi skrininga i osnovne linije (medijan 42 dana) omogućili su procenu podobnosti subjekta i uspostavljanje osnovne kontrole bolesti (merenja IGF-1 i GH), dok su primali parenteralne SRL injekcije. Prva OOC doza je primenjena ≥4 nedelje nakon poslednje SRL injekcije. U proseku, poslednja doza SRL je data otprilike 2 nedelje nakon skrining posete i 2 nedelje pre početne posete.

Period lečenja

[0118] Period tretmana OOC je trajao ≥13 meseci i obuhvatao je eskalacija doze (2-5 meseci) nakon čega je usledio period fiksne doze (8-11 meseci). Period fiksne doze uključivao je vremenske periode do završetka faze osnovnog i produženog tretmana (sa 7 i 13 meseci respektivno). Upis u fazu proširenja bio je dobrovoljan. OOC je davan ujutru i uveče (≥1 sat pre obroka i ≥2 sata nakon obroka).

Eskalacija doze

[0119] Prva OOC doza (20mg 20mg) je primenjena ≥4 nedelje nakon poslednje SRL injekcije [srednja (SD) 33,3 (12,62), medijana (P25, P75) 31,0 (29,0, 35,0) dana]. Eskalacije doze OOC (na 40 20 mg, i po potrebi na 40 40 mg) sprovedene su nakon 2 uzastopne posete ukoliko je IGF-I bio neadekvatno kontrolisan na stabilnoj dozi, tj. >20% povećanje u odnosu na prethodne nivoe ili do pojave simptoma akromegalije. Posete su se dešavale svakih 14 dana za merenja IGF-I, a rezultati su korišćeni za donošenje odluka o doziranju pri sledećoj poseti. Integrisani nivoi GH (mereni 2-4 sata nakon primene OOC) mereni su sa svakim povećanjem doze. Subjekti se mogu vratiti na parenteralnu SRL terapiju u bilo kom trenutku, bilo zbog bezbednosti ili efikasnosti, prema proceni na ispitivačkom mestu.

Fixed-Dose

[0120] Subjekti su ušli u period fiksne doze kada su nivoi IGF-I normalizovani ili vraćeni na početne nivoe, tokom ≥2 uzastopne posete. Prema protokolu, adekvatno kontrolisanim subjektima koji su završili osnovni period lečenja je ponuđena opcija da nastave sa produženjem od 6 meseci. Prilikom svake mesečne posete tokom osnovnog lečenja i dvaput mesečno tokom produžetka, meren je IGF-I i procenjeni su simptomi akromegalije. Integrisani nivoi GH mereni su na početku i na kraju perioda fiksne doze (osnovni i produženi period lečenja). Optimalno efikasna OOC doza postignuta tokom eskalacije doze je nastavljena tokom perioda fiksne doze, do 13 meseci.

Ciljevi ispitivanja i statistička analiza

[0121] Primarni cilj efikasnosti bila je deskriptivna i definisana kao procenat onih koji su odgovorili terapiju na kraju osnovnog perioda lečenja, sa intervalom poverenja (CI) od tačno 95% u modifikovanoj populaciji za nameru lečenja (mITT) (tj. svi subjekti koji su imali ≥1 procenu efikasnosti posle prve doze). Odgovor je definisan, slično kriterijumima za uključivanje kao IGF-I <1,3 ULN za uzrast i integrisani GH <2,5ng/mL (uz korišćenje metode imputacije poslednje zabeležene (LOCF)). Na kraju produženog perioda lečenja, primarni cilj je bio procenat onih koji su odgovorili na terapiju, od svih subjekata koji su ušli u produžetak lečenja (extension -ITT), i udeo onih koji su ušli u produžetak kao osobe koje su odgovorile, sa CI od tačno 95%. Kada su kontinuirane mere bile razumno simetrične, korišćene su srednje vrednosti i SD, u suprotnom su predstavljene i srednje vrednosti i vrednosti medijane.

1

[0122] Sekundarni i istraživački deskriptivni ciljevi uključivali su procenat subjekata koji su postigli nivoe kategoričkog odgovora na kraju lečenja, na osnovu nivoa IGF-I i/ili GH, i proporciju subjekata koji su zadržali odgovor, tj. koji su ostali reagujući od početka perioda sa fiksnom dozom do kraja lečenja.

[0123] Simptomi akromegalije (glavobolja, astenija, znojenje, oticanje ekstremiteta i bol u zglobovima), ocenjeni su po težini pri svakoj poseti: odsutan=0, blagi=1, umeren=2, teški=3. Izračunat je procenat ispitanika sa poboljšanjem, bez promene ili pogoršanja ukupnih rezultata, kao i onih sa 1, 2 ili 3 aktivna simptoma od početka do kraja lečenja.

Analitičke metode

[0124] IGF-I i GH su mereni centralizovano pomoću DS-iSYS IGF-I(30) (IS-3900, Immunodiagnostic Systems, Boldon, UK) and IDS-iSYS hGH(31) (IS-3700, Immunodiagnostic Systems) analiza, Endocrine Laboratory, Universität München, Germany, and Solstas Lab (Greensboro, NC, USA). Rekombinantni standardi (98/574 za GH i 02/254 za IGF-I) dali su varijabilnost među testovima od 4-8,7% (IGF-I) i 1,1-3,4% (GH), i osetljivost 8,8 ng/mL (IGF-I) i 0.04ng/mL (GH) (30,31). Integrisani nivoi GH su izračunati iz srednje vrednosti od 5 uzoraka prikupljenih svakih 30±5 minuta tokom 2 sata počevši od 2 sata nakon doziranja leka (ili u nultom vremenu tokom skrininga i poseta na početku) (31). Merenja IGF-I su analizirana iz jednog uzorka (nulto vreme) i upoređena sa referentnim opsegom vezanim za uzrast (30). Rutinske laboratorijske procene bezbednosti vršene su centralizovano, a sva uzorkovanja su bila nakon ≥8-časovnog gladovanja.

[0125] Tokom perioda fiksne doze, 46 subjekata na odabranim centrima bilo je uključeno u farmakokinetičku (PK) evaluaciju

REZULTATI

Osnovne karakteristike

[0126] Uključeni subjekti su primali dugotrajne SRL injekcije od 3 meseca do > 20 godina u svim rasponima doza. Od 155 uključenih subjekata, 95 je imalo IGF-1 ≤ 1 ULN i GH < 2,5 ng/mL na početku, od kojih je 67 (43%) imalo GH <1 ng/mL. U studiju su ušla 42 ispitanika sa 12,5 ng/mL. (Vidi tabelu 1). 81% ispitanika imalo je aktivne simptome akromegalije uprkos lečenju injekcijama.

Tabela 1. Osnovne karakteristike svih upisanih subjekata [N = 155]

1 Raspodela ispitanika

[0127] Pregledano je 235 subjekta i većina onih koji nisu ispunili kriterijume za uključivanje imali su IGF-I ≥1,3ULN. Uključeno je 155 subjekta (67 muškaraca, 88 žena), 151 subjekat je prošao najmanje jednu biohemijsku procenu nakon prve OOC doze (mITT), 110 (71%) je ušlo u period fiksne doze, 88 je izabrano da nastavi u produžetku od 6 meseci, a 82 subjekta su završila 13-mesečni tretman.

[0128] 59 subjekata je prekinulo lečenje tokom studije, većina (n=45; 76%), tokom perioda eskalacije doze. Rani prekidi su bili zbog neuspeha lečenja (IGF-I >1,3 ULN; n=26; 16,8%), neželjenih događaja (n=23; 14,8%), izbora pacijenta (n=7; 4,5%), izgubljenog u praćenju (n=2; 1,3%) i zahteva sponzora (n=1; 0,6%).

Efikasnost

[0129] Sve u svemu, 65% svih upisanih subjekata (mITT populacija, N=151, 95% CI 58,4-74,2), reagovalo je do 7 meseci, a 62% je reagovalo do 13 meseci (95% CI 54,9-71,7), u poređenju sa 88.7% na početnom pregledu dok su bili na injekcionim SRL-ima. Analiza osetljivosti (Markov Chain Monte Carlo višestruka imputacija) pokazala je 65.6% odgovora, što je u skladu sa primarnom analizom LOCF.

[0130] Efekat je bio dugotrajan jer je 85% i 89% subjekata koji su ušli u faze sa fiksnom dozom i produženim tretmanom, respektivno, zadržalo odgovor do 13 meseci lečenja. 78,4% [95% CI 68,4 - 86,5] subjekata koji su ušli u produženu fazu su pokazali odgovor na kraju tretmana, (koji je trajao do 13 meseci). Na početku faze fiksne doze 51/110 (46%) je lečeno sa 40 mg, 25/110 (23%) i sa 60mg i 34/110 (31%) sa 80mg. Z Odgovor na tretman do 13 meseci za pacijente koji su ušli u fiksnu dozu bio je 88% (95% CI 76,1 - 95,6) za dozu od 40 mg, 84% (95% CI 63,9 - 95,5) za dozu od 60 mg, i 47% (95% CI 29,8 - 64,9) za dozu od 80 mg.

[0131] Tabela 2 prikazuje kategorije biohemijskog odgovora na početku i na kraju lečenja za sve pacijente koji se mogu proceniti. Integrisani nivoi GH <2,5 ng/mL postignuti su kod 93% mITT subjekata na kraju tretmana u odnosu na 96% na početku lečenja, dok su nivoi GH <1ng/mL postignuti kod 78% ispitanika u odnosu na 66% na početku lečenja. GH nivoi su smanjeni sa 0,77/mL na početku lečenja na 0.48ng/mL na kraju lečenja. Dok je GH održavan ili smanjen kod 93% uključenih subjekata, 64% je postiglo IGF-I <1,3KSULN na kraju lečenja u odnosu na 91% na početku. 65 ispitanika (43% mITT) je ušlo u studiju sa IGF-1≤1 ULN i GH<1ng/mL, a 49 (32,5%) ispitanika je pokazalo ovu kontrolu na kraju lečenja.

Tabela 2. IGF-I i srednja integrisana supresija GH na početku i na kraju lečenja

[0132] Tabela 2 prikazuje kategorije IGF-I i GH na početku i na kraju lečenja (početak produžetak), za sve uključene subjekte, sa najmanje jednom merom efikasnosti na dozi posle prve OOC (mITT populacija). Ova analiza takođe uključuje 59 subjekata koji su rano prekinuli lečenje tokom studija. Za ovu analizu prenete su poslednje koncentracije IGF-I i GH na tretmanu. mITT, modifikovana namera za lečenje; IGF-1, faktor rasta insulina -1; GH, hormon rasta; ULN-Gornja granica normale. K1-K3, interkvartilni opseg.

1

[0133] Tabela 3 prikazuje kategorije biohemijskog odgovora na početku fiksne doze i na kraju 13 meseci lečenja za onih 110 subjekata stabilizovanih na OOC, koji su ušli u fazu fiksne doze. Od ovih subjekata, 91 (83%) je reagovalo na početku faze fiksne doze, a 82 (75%) je reagovalo na kraju lečenja (LOCF imputacija). Tokom faze fiksne doze, i GH i IGF1 odgovori su uglavnom održani.

Tabela 3. IGF-I i srednja integrisana supresija GH na početku perioda

sa fiksnom dozom i na kraju 13-mesečnog lečenja

[0134] Tabela 3 prikazuje kategorije IGF-I i GH na početnoj liniji i na kraju lečenja (jezgro produženje), za sve subjekte koji su kontrolisani na OOC i koji ulaze u fazu fiksne doze. Za ovu analizu prenete su poslednje koncentracije IGF-I i GH u tretmanu. IGF-1, faktor rasta insulina -1; GH, hormon rasta; ULN, gornja granica normale. K1-K3, interkvartilni opseg.

[0135] Eksploratorna analiza je pokazala da stepen početne kontrole postignute injekcionim SRL-ovima predviđa kasniji odgovor na OOC. Kombinacija IGF-I ≤1ULN/GH<2,5ng/mL i niskih do srednjih doza injekcionih SRL-ova (oktreotid <30mg ili lanreotid <120mg), na skriningu, dala je stopu odgovora na OOC od 84,5% (49 od 58 ispitanika).

[0136] Slike 1A-1D pokazuju da su se srednji nivoi IGF-I stabilno održavali između početka i kraja perioda fiksne doze, do 13 meseci u populaciji mITT i fiksne doze. Blago povećanje srednjih vrednosti od početne vrednosti prema kraju perioda eskalacije doze u mITT populaciji se odnosi na one subjekte koji nisu bili pod kontrolom na OOC i koji su rano prekinuli studiju, a svi su uključeni u mITT analizu. Srednji nivoi GH na početnoj liniji (0,77 ng/mL) su oslabljeni u roku od 2 sata od prve OOC doze na 0,40 ng/mL i ostali su potisnuti do kraja produženja (0,49 ng/mL). U populaciji sa fiksnom dozom, srednji nivoi GH su bili 0,77 na početku i 0,43 ng/mL na kraju tretmana.

[0137] 80% subjekta koji su ušli u fiksnu dozu je poboljšalo ili zadržalo simptome akromegalije (26% je održalo, 54% poboljšalo). Procenat ispitanika sa najmanje 1, 2 ili 3 simptoma akromegalije smanjio se sa 79%, 63% i 45% na početku lečenja na 68%, 48% i 31% na kraju lečenja. Simptomi akromegalije su se poboljšali kao što je pokazano smanjenjem od početne vrednosti (na injekcijama) do kraja lečenja (OOC), u proporciji subjekata sa aktivnim simptomima akromegalije.

Usklađenost

[0138] Preko 94% subjekata je u potpunosti poštovalo davanje ispitivanog leka i u glavnom periodu lečenja i u produžetku, na osnovu broja kapsula, dnevnih dnevnika i upitnika o opštoj primeni leka i navikama u ishrani.

Farmakokinetika

[0139] Kod 46 subjekata proučavanih tokom faze fiksne doze, srednje koncentracije oktreotida u plazmi su se povećavale zavisno od doze (videti sliku 2), a srednje najniže vrednosti oktreotida u plazmi (u nultom trenutku), bile su uporedive za režime od 40 i 60 mg, od kojih svaki predstavlja prethodnu srednju dozu od kojih svaki predstavlja prethodnu dozu od 20 mg preko noći, sa većom srednjom koncentracijom za režim od 80 mg, što predstavlja dozu od 40 mg pre noći. Srednje prividno poluvreme eliminacije u stabilnom stanju (t1⁄2) kretalo se od 3,19 ± 1,07 (srednja vrednost ± SD, na 40 mg) do 4,47 ± 2,02 sata (na 80 mg).

1

Bezbednost

[0140] Od 155 subjekta iz bezbednosne populacije, 138 (89%) je iskusilo AE. Devedeset dva procenta događaja su bili blagi do umereni (vidi dole). Najčešće prijavljeni sistemi organa su gastrointestinalni, neurološki i muskuloskeletni, u skladu sa poznatim oktreotidnim bezbednosnim profilom (1,20). Uobičajene gastrointestinalne nuspojave (javljaju se u ≥5%) bile su mučnina, dijareja, dispepsija, bol i distenzija u stomaku, umor i povraćanje, koji su se uglavnom javljali u prva dva meseca lečenja, a uglavnom su se povlačili nastavkom lečenja (srednje trajanje AE = 13 dana). Uobičajene neurološke neželjene reakcije bile su glavobolja i vrtoglavica i u mišićno-skeletnom sistemu, artralgija i bol u leđima. Infekcije povezane sa gastrointestinalnim sistemom uključivale su jedan slučaj virusnog gastroenteritisa. Hipoglikemija ili hiperglikemija su prijavljeni kod 7 odnosno 11 ispitanika (4,5% i 7%), od kojih nijedno nije dovelo do prevremenog prekida. Hepatobilijarni poremećaji su prijavljeni kod 18 (11,6%); sa holelitijazom u 12 (7,7%). Klinički značajne promene nisu primećene u laboratorijskim bezbednosnim parametrima, vitalnim znacima, EKG-u ili fizičkim pregledima. Četrdeset sedam procenata AE se dogodilo u prva 3 meseca lečenja, a incidencija se značajno smanjila tokom vremena od eskalacije doze do faze fiksne doze.

[0141] Dvadeset i jedan subjekat (13,5%) iskusio je 39 ozbiljnih neželjenih efekata. Dva su smatrana mogućim povezanim sa OOC-povišenim hepatičkim transaminazama i žutica se javila kod ispitanika sa teškom dehidracijom i kod ispitanika sa sumnjom na opstrukciju žučnih kanala. Prijavljena su četiri maligna oboljenja, od kojih se nijedan nije smatrao povezanim sa ispitivanim lekom. Nisu prijavljene ozbiljne gastrointestinalne infekcije.

[0142] Dvadeset tri pacijenta su prekinula lečenje zbog AE, od kojih je 19 bilo povezano sa ispitivanim lekom, uglavnom u prva 3 meseca lečenja; deset ranijih prekida je bilo zbog gastrointestinalnih simptoma, uključujući mučninu, dijareju i bol u stomaku. Prijavljena su dva smrtna slučaja, od kojih se nijedna nije smatrala povezanim sa OOC-om. (Vidi dole). Sve u svemu, bezbednost OOC-a bila je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom oktreotida i opterećenjem bolesti akromegalije, bez novih bezbednosnih signala koji se odnose na novu formulaciju i način primene.

Diskusija

[0143] Kod zdravih dobrovoljaca 20 mg oralne OOA je dalo sistemsku izloženost leku (AUC) uporedivu sa 0,1 mg SC dozom oktreotida (29). Sada prikazujemo kliničku primenu i jedinstven mehanizam delovanja TPE, pomoću kojeg se terapeutski peptid efikasno i bezbedno primenjuje oralnim putem.

[0144] Dokazano se da OOC pokazuje efikasnost u kontroli i održavanju nivoa IGF-I i integrisanog GH tokom ≥13 meseci kod biohemijski kontrolisanih subjekata akromegalije nakon prelaska sa injekcionih SRL-ova. Primarnu krajnju tačku efikasnosti postiglo je 65% ispitanika na kraju osnovnog tretmana i 62% na kraju 13 meseci, u poređenju sa 89% dok su bili na injekcionim SRL-ovima na početku studije. Efekat je bio trajan i 85% od 91 ispitanika koji su ušli u period fiksne doze kao odgovorači, su zadržali ovaj odgovor do 13 meseci. Ovi rezultati su uporedivi sa onima prijavljenim za 41 pacijenta sa akromegalijom koji reaguju na injekcioni oktreotid LAR (IGF-1≤1.2 i GH < 2.5ng/mL). 84% njih je zadržalo kontrolu IGF-I/GH na početnom nivou nakon 6 meseci (32).

[0145] Prediktori stepena reagovanja na OOC uključivali su dobru početnu kontrolu SRL za injekcije (IGF-I ≤1ULN/GH<2,5ng/mL) i niske do srednje doze SRL za injekcije. OOC je takođe pokazao efikasnost u održavanju kliničkog odgovora; poboljšana težina simptoma akromegalije je zabeležena kod subjekata koji su ušli u fazu fiksne doze.

[0146] Pošto su aktivnost i bezbednost oktreotida dobro okarakterisane, primarni cilj je bio da se proceni bezbednost i efikasnost oralne formulacije oktreotida. Parenteralni tretman, koji se pokazao efikasnim, je povučen i zamenjen OOC. Pošto je dugotrajno održavanje odgovora na parenteralnu terapiju oktreotidom dobro utvrđeno (33) i oktreotidna tahifilaksa se ne javlja kod akromegalije, Kontrola u odnosu na početno stanje kod pacijenata koji su odgovarali na terapiju SRL-ovima, prikazana ovde, predstavlja odgovarajući dizajn studije. Ovaj dizajn takođe predviđa kliničku praksu u kojoj bi pacijenti koji ispunjavaju uslove za primanje OOC bili oni koji reaguju i tolerišu parenteralne SRL, a zatim prelaze na oralnu formulaciju.

[0147] Upisana populacija pacijenata je reprezentativna za pacijente sa akromegalijom pogodnim za OOC terapiju. Uprkos tome što su biohemijski kontrolisani primanjem SRL injekcija kao standarda nege, 81% ispitanika je i dalje pokazivalo uporne simptome akromegalije na početku. Trajanje rezidualne supresije IGF-I nakon povlačenja dugotrajnog SRL nije poznato, ali se ne očekuje nakon 8-12 nedelja od povlačenja kod pacijenata sa aktivnom bolešću (34). U stvari, nivoi GH mogu da se vrate između 4-6 nedelja nakon povlačenja oktreotida LAR (35). Shodno tome, SRL je povučen 4 nedelje pre prve OOC test doze i klinički i biohemijski odgovor je izmeren tokom ≥13 narednih meseci. Nekoliko dodatnih faktora naglašava aktivnost bolesti upisanih subjekata. Trideset devet procenata je imalo IGF-I >1 ULN na početku. Od uključenih pacijenata, 41% je lečeno najvišim dozama parenteralnog oktreotida i lanreotida za kontrolu bolesti.

1

[0148] Devedeset pacijenata (58%) zahtevalo je doze od >40 mg OOC da bi se održao odgovor. Štaviše, povećanje doze protiv porasta nivoa IGF-I, kao i uočena trajna normalizacija IGF-I postignuta sa OOC tokom 13-mesečnog trajanja studije, umanjili su zabrinutost zbog efekta parenteralnog prenosa SRL.

[0149] OOC doze odabrane za titraciju doze kako bi se omogućila optimalna kontrola IGF-I zasnovane su na PK modeliranju kako bi se postigla efikasna terapijska izloženost oktreotidu (21,36). Distribucija populacije fiksne doze prema zahtevima za OOC dozom bila je slična iskustvu sa injekcionim SRL gde veće doze obično nisu potrebne za adekvatnu kontrolu (37,38). PK analize su pokazale da je izloženost oralnom oktreotidu proporcionalna dozi. Nivoi oktreotida izmereni pre jutarnje doze odražavaju najniže nivoe prethodne noćne doze i bili su u opsegu za koji je pokazano da efikasno inhibira lučenje GH(21,36).

[0150] Rezultati pokazuju da je u uslovima gladovanja OOC potisnuo nivoe GH kod skoro svih subjekata. Međutim, za razliku od inhibicije GH, procenat ispitanika koji su održavali IGF-1 < 1,3 ULN bio je manji. Ovo sugeriše da bioraspoloživost OOC nije bila uzrok neodgovora. Generacija hepatičkog IGF-I je log-linearna sa nivoima GH (39). Oktreotid deluje prvenstveno na hipofizu kako bi potisnuo lučenje GH, ali takođe direktno inhibira jetreni IGF-I (24,25), a uočeni blagi neskladni odgovori GH i IGF-I se obično primećuju kod injekcionih SRL-ova. Pojačani odgovor GH na OOC takođe može uticati na to da su nivoi GH natašte izmereni u roku od 2-4 sata nakon jutarnje doze OOC, pa stoga možda neće uticati na najniže nivoe. Ovi rezultati naglašavaju da je somatotrofni SSTR2 receptor primarna meta za oralni ligand i ukazuju na centralnu kontrolu hipersekrecije GH od strane OOC, slično primarnom delovanju injekcija.

[0151] Kratak poluživot GH i pulsirajuća priroda sekrecije GH (40,41) ometaju tačnost procene nivoa GH na osnovu jednog testa krvi. Granična vrednost od <2,5 ng/mL (integrisani GH) izabrana je kako bi se razlikovao višak hormona od normalne smrtnosti kod akromegalije. Vrednost IGF-I <1,3 ULN izabrana je zbog velikih varijacija u nivoima IGF-I i izazova postizanja i ponavljanja stroge vrednosti IGF-I <1 ULN čak i kod istog pacijenta (30,42).

[0152] Neželjeni efekti OOC-a su uglavnom u skladu sa simptomima osnovne bolesti — akromegalije — kao i sa poznatim neželjenim efektima povezanim sa SRL terapijom (16,20), s tim da ne dolazi do reakcija na mestu injekcije. Većina neželjenih događaja javila se u prvih 60 dana i uglavnom se povukla tokom lečenja. Poznato je da fluktuacije u cirkulišućim nivoima oktreotida (npr. nakon povlačenja injekcionih SRL-a i nakon početka OOC) dovode do prolaznih neželjenih efekata (oznaka Sandostatina LAR). Gastrointestinalni simptomi, povezani sa oktreotidom, bili su veoma prolazni i prijavljeni su u ranoj fazi studije i nestali nakon nastavka lečenja. Neželjeni događaji nisu bili povezani sa dozom. Nisu pronađeni sigurnosni signali u vezi sa načinom primene ili neželjeni efekti u vezi sa formulacijom.

[0153] Pošto OOC pokazuje kontrolu GH/IGF-I, osobe koje reaguju na parenteralnu SRL injekciju mogu se prebaciti na OOC i izbeći teret injekcija. Iako bi se pridržavanje ograničenja u ishrani moglo smatrati izazovnim za neke, prednosti oralnog u odnosu na parenteralno SRL preparata uključuju pogodnost uz lakoću administracije, sprečavanje bolnih injekcija i izbegavanje mesečnih poseta klinici i zavisnost od pružalaca zdravstvenih usluga i/ili članova porodice za injekcije. Štaviše, titracija doze i simptomatska kontrola mogu se postići efikasnije sa oralnim SRL nego sa 30-dnevnim preparatom.

[0154] Ova nova TPE tehnologija bezbedno i uspešno je omogućila oralnu isporuku terapeutskog peptida koji je postigao sistemske endokrine efekte. Čini se da OOC dvaput dnevno nudi bezbednu opciju za monoterapiju akromegalije. Pogledajte sliku 4, koja daje dijagram toka studije.

Farmakokinetičko uzorkovanje

[0155] Tokom druge mesečne posete u fazi fiksne doze, i nakon što su primali terapijski režim najmanje 2 meseca, 46 ispitanika na podskupu lokacija prošlo je farmakokinetičku (PK) evaluaciju. Koncentracije oktreotida u plazmi određivane su u vremenskim tačkama: 0 (pre-doze, do 60 minuta pre jutarnje primene leka), zatim 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8 i 12 sati nakon primene. Koncentracije oktreotida u plazmi merene su korišćenjem validirane LC/MS/MS metode od strane PPD (Richmond, VA). Granica kvantifikacije (LOQ) za koncentracije oktreotida u plazmi iznosila je 0,0227 ng/mL.

Farmakokinetička analiza

[0156] Stvarno vreme uzorkovanja krvi korišćeno je za farmakokinetičke (PK) analize, dok su vremena definisana protokolom korišćena za izračunavanje koncentracija radi grafičkog prikaza. Vrednosti ispod donje granice kvantifikacije (LLOQ) do vremena kada je prva kvantifikovana koncentracija zabeležena, kao i u poslednjoj tački merenja, postavljene su na nulu. Vrednosti ispod LLOQ koje su se nalazile između dve kvantifikovane vrednosti postavljene su kao nedostajuće. PK proračuni su rađeni korišćenjem softverskog paketa SAS®. PK parametri izvedeni su iz stvarnih vremenskih tačaka koncentracija u plazmi, a izračunati su primenom nekompartmentalne analize. Koncentracije koje su nedostajale ili nisu bile dostupne za izveštavanje tretirane su kao nedostajuće vrednosti.

1

[0157] PKparametri C0,Cmaks,Tmaksi Tlagsu uzeti direktno iz podataka o vremenu koncentracije. Konstanta brzine eliminacije, λz, izračunata je kao negativna vrednost nagiba terminalnog log-linearnog segmenta krive koncentracije u plazmi i vremena. Nagib je određen iz linearne regresije prirodnog logaritma terminalnih koncentracija u plazmi u odnosu na vreme; najmanje 3 vremenske tačke terminalne koncentracije u plazmi, počevši od finalne koncentracije ≥ LOQ, izabrane su za određivanje λz i regresija je morala da ima koeficijent determinacije (r<2>) ≥0,9000. Opseg podataka korišćenih za svakog subjekta određen je vizuelnom inspekcijom polulogaritamskog grafikona koncentracije u odnosu na vreme. Poluvreme eliminacije (t1⁄2) je izračunato prema sledećoj jednačini:

Površina ispod krive do konačnog uzorka sa koncentracijom ≥ LOK [AUC(0-t)] izračunata je metodom linearnog trapeza.

Bezbednost

[0158] Prijavljena su dva smrtna slučaja, od kojih nijedan nije prijavljen kao povezan sa ispitivanim lekom. Jedan je bio 37-godišnji muškarac sa 10-godišnjom istorijom višestrukih operacija zbog ekstraselarnog makroadenoma hipofize. Šest meseci nakon početka OOC-a imao je sumnju na bilijarnu opstrukciju, a kasnije je takođe razvio sepsu i višestruku insuficijenciju organa. Na obdukciji nisu primećeni dokazi o opstrukciji žuči. Drugi je bio 60-godišnji muškarac sa kardiovaskularnim faktorima rizika, kome je dijagnostikovan rak pankreasa nakon šest meseci studije, i doživeo je fatalni infarkt miokarda.

Tabela 4: Učestalost najčešćih (≥ 5%) neželjenih događaja prema klasi organskih sistema i željenom terminu kod svih uključenih pacijenata (n=155), do 13 meseci lečenja.

2

REFERENCE:

[0159]

1. “Melmed S. Medical progress: Acromegaly. N Engl J Med 2006; 355:2558-2573”

2. “Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr Rev 2004; 25:102-152”

3. “Ribeiro-Oliveira A, Jr., Barkan A. The changing face of acromegaly--advances in diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol 2012; 8:605-611”

4. “Holdaway IM, Bolland MJ, Gamble GD. A meta-analysis of the efect of lowering serum levels of GH and IGF-I on mortality in acromegaly. Eur J Endocrinol 2008; 159:89-95”

5. “Sherlock M, Reulen RC, Aragon-Alonso A, Ayuk J, Clayton RN, Sheppard MC, Hawkins MM, Bates AS, Stewart PM. A paradigm shift in the monitoring of patients with acromegaly: last available growth hormone may overestimate risk. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:478-485”

6. “Burgers AM, Biermasz NR, Schoones JW, Pereira AM, Renehan AG, Zwahlen M, Egger M, Dekkers OM. Metaanalysis and dose-response metaregression: circulating insulin-like growth factor I (IGF-I) and mortality. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:2912-2920”

7. “Ayuk J, Clayton RN, Holder G, Sheppard MC, Stewart PM, Bates AS. Growth hormone and pituitary radiotherapy, but not serum insulin-like growth factor-I concentrations, predict excess mortality in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:1613-1617”

8. “Dekkers OM, Biermasz NR, Pereira AM, Romijn JA, Vandenbroucke JP. Mortality in acromegaly: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:61-67”

9. “Jane JA, Jr., Starke RM, Elzoghby MA, Reames DL, Payne SC, Thorner MO, Marshall JC, Laws ER, Jr., Vance ML. Endoscopic transsphenoidal surgery for acromegaly: remission using modern criteria, complications, and predictors of outcome. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:2732-2740”

10. “Lee CC,Vance ML,XuZ,Yen CP,Schlesinger D, DodsonB,Sheehan J.Stereotactic radiosurgery for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:1273-1281”

11. “van der Lely AJ, Biller BM, Brue T, Buchfelder M, Ghigo E, Gomez R, Hey-Hadavi J, Lundgren F, Rajicic N, Strasburger CJ, Webb SM, Koltowska-Haggstrom M. Long-term safety of pegvisomant in patients with acromegaly: comprehensive review of 1288 subjects in ACROSTUDY. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:1589-1597”

12. “Sherlock M, Woods C, Sheppard MC. Medical therapy in acromegaly. Nat Rev Endocrinol 2011; 7:291-300”

13. “Giustina A, Chanson P, Kleinberg D, Bronstein MD, Clemmons DR, Klibanski A, van der Lely AJ, Strasburger CJ, LambertsSW,HoKK,CasanuevaFF, MelmedS.Expert consensus document:Aconsensus on the medical treatment of acromegaly. Nat Rev Endocrinol 2014; 10:243-248”

14. “Marko NF, LaSota E, Hamrahian AH, Weil RJ. Comparative efectiveness review of treatment options for pituitary microadenomas in acromegaly. Journal of neurosurgery 2012; 117:522-538”

15. “Melmed S. Acromegaly pathogenesis and treatment. J Clin Invest 2009; 119:3189-3202”

16. “Lamberts SW, Uitterlinden P, Verschoor L, van Dongen KJ, del Pozo E. Long-term treatment of acromegaly with the somatostatin analogue SMS 201-995. N Engl J Med 1985; 313:1576-1580.”

17. “Shimon I, Yan X, Taylor JE, Weiss MH, Culler MD, Melmed S. Somatostatin receptor (SSTR) subtypeselective analogues diferentially suppress in vitro growth hormone and prolactin in human pituitary adenomas. Novel potential therapy for functional pituitary tumors. J Clin Invest 1997; 100:2386-2392”

18. “Bauer W, Briner U, Doepfner W, Haller R, Huguenin R, Marbach P, Petcher TJ, Pless. SMS 201-995: a very potent and selective octapeptide analogue of somatostatin with prolonged action. Life Sci 1982; 31:1133-1140”

19. “Lamberts SW, Oosterom R, Neufeld M, del Pozo E. The somatostatin analog SMS 201-995 induces longacting inhibition of growth hormone secretion without rebound hypersecretion in acromegalic patients. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60:1161-1165”

20. “Freda PU. Somatostatin analogs in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:3013-3018” 21. “Lancranjan I, Bruns C, Grass P, Jaquet P, Jervell J, Kendall-Taylor P, Lamberts SW, Marbach P, Orskov H, Pagani G, Sheppard M, Simionescu L. Sandostatin LAR: a promising therapeutic tool in the management of acromegalic patients. Metabolism 1996; 45:67-71”

22. “Ho KY, Weissberger AJ, Marbach P, Lazarus L. Therapeutic efcacy of the somatostatin analog SMS 201-995 (octreotide) in acromegaly. Efects of dose and frequency and long-term safety. Ann Intern Med 1990; 112:173-181”

23. “Chanson P, Borson-Chazot F, Kuhn JM, Blumberg J, Maisonobe P, Delemer B, Lanreotide Acromegaly Study G. Control of IGF-I levels with titrated dosing of lanreotide Autogel over 48 weeks in patients with acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 69:299-305”

24. “Murray RD, Kim K, Ren SG, Chelly M, Umehara Y, Melmed S. Central and peripheral actions of somatostatin on the growth hormone-IGF-I axis. J Clin Invest 2004; 114:349-356”

25. “Pokrajac A, Frystyk J, Flyvbjerg A, Trainer PJ. Pituitary-independent efect of octreotide on IGF-I generation. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies 2009;”

26. “Maggio ET, Grasso P. Oral delivery of octreotide acetate in Intravail(R) improves uptake, half-life, and bioavailability over subcutaneous administration in male Swiss webster mice. Regul Pept 2011; 167:233-238” 27. “Williams G, Ball JA, Burrin JM, Joplin GF, Bloom SR. Efective and lasting growth-hormone suppression in active acromegaly with oral administration of somatostatin analogue SMS 201-995. Lancet 1986; 2:774-778” 28. “Tuvia S, Pelled D, Marom K, Salama P, Levin-Arama M, Karmeli I, Idelson GH, Landau I, Mamluk R. A Novel Suspension Formulation Enhances Intestinal Absorption of Macromolecules Via Transient and Reversible Transport Mechanisms. Pharm Res 2014;”

29. “TuviaS,Atsmon J, TeichmanSL, KatzS,SalamaP,Pelled D, Landau I,Karmeli I,Bidlingmaier M, Strasburger CJ, Kleinberg DL, Melmed S, Mamluk R. Oral octreotide absorption in human subjects: comparable pharmacokinetics to parenteral octreotide and efective growth hormone suppression. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:2362-2369”

30. “Bidlingmaier M, Friedrich N, Emeny RT, Spranger J, Wolthers OD, Roswall J, Koerner A, Obermayer-Pietsch B, Hubener C, Dahlgren J, Frystyk J, Pfeifer AF, Doering A, Bielohuby M, Wallaschofski H, Arafat AM. Reference Intervals forInsulin-likeGrowth Factor-1 (IGF-1)From Birth toSenescence: ResultsFrom a MulticenterStudy Using a New Automated Chemiluminescence IGF-1 Immunoassay Conforming to Recent International Recommendations. J Clin Endocrinol Metab 2014:jc20133059”

31. “Manolopoulou J, Alami Y, Petersenn S, Schopohl J, Wu Z, Strasburger CJ, Bidlingmaier M. Automated 22-kD growth hormone-specifc assay without interference from Pegvisomant. Clin Chem 2012; 58:1446-1456” 32. “Chiefo C, Cook D, Xiang Q, Frohman LA. Efcacy and safety of an octreotide implant in the treatment of patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:4047-4054”

33. “Cozzi R, Montini M,Attanasio R,Albizzi M, Lasio G, LodriniS, DonedaP, Cortesi L,Pagani G.Primary treatment of acromegaly with octreotide LAR: a long-term (up to nine years) prospective study of its efcacy in the control of disease activity and tumor shrinkage. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:1397-1403”

34. “Stewart PM, Stewart SE, Clark PM, Sheppard MC. Clinical and biochemical response following withdrawal of a long-acting, depot injection form of octreotide (Sandostatin-LAR). Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 50:295-299”

35. “Biermasz NR, van den Oever NC, Frolich M, Arias AM, Smit JW, Romijn JA, Roelfsema F. Sandostatin LAR in acromegaly: a 6-week injection interval suppresses GH secretion as efectively as a 4-week interval. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58:288-295”

36. “Wass JA. Octreotide treatment of acromegaly. Horm Res 1990; 33 Suppl 1:1-5; discussion 6” 37. “Fleseriu M. Clinical efcacy and safety results for dose escalation of somatostatin receptor ligands in patients with acromegaly: a literature review. Pituitary 2011; 14:184-193”

38. “Turner HE, Thornton-Jones VA, Wass JA. Systematic dose-extension of octreotide LAR: the importance of individual tailoring of treatment in patients with acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61:224-231” 39. “Barkan AL, Beitins IZ, Kelch RP. Plasma insulin-like growth factor-I/somatomedin-C in acromegaly: correlation with the degree of growth hormone hypersecretion. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67:69-73.” 40. “Giustina A, Veldhuis JD. Pathophysiology of the neuroregulation of growth hormone secretion in experimental animals and the human. Endocr Rev 1998; 19:717-797”

41. “Reutens AT, Hofman DM, Leung KC, Ho KK. Evaluation and application of a highly sensitive assay for serum growth hormone (GH) in the study of adult GH defciency. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:480-485” 42. “Clemmons DR. Consensus statement on the standardization and evaluation of growth hormone and insulin-like growth factor assays. Clin Chem 2011; 57:555-559”

[0160] Dakle, nakon opisa nekoliko aspekata bar jednog primera realizacije, treba imati u vidu da će stručnjacima iz ove oblasti biti jasno da su razne izmene, modifikacije i unapređenja moguće. Takve izmene, modifikacije i unapređenja deo su ovog pronalaska i smatraju se unutar njegovog obima. Shodno tome, prethodni opis i crteži su samo kao primer, a obim pronalaska treba da se odredi iz odgovarajuće konstrukcije priloženih patentnih zahteva i njihovih ekvivalenata.

2

Claims

Patentni zahtevi:

1. Oktreotid za upotrebu u metodu lečenja akromegalije kod subjekta kod koga se pokazalo da je prethodni tretman ligandom somatostatin receptora bio efikasan i tolerisan, pri čemu se najmanje jedan dozni oblik koji sadrži oktreotid daje oralno subjektu dva puta dnevno, pri čemu je u obliku uljne suspenzije, koja je u formulaciji kapsule,

pri čemu uljna suspenzija sadrži hidrofobni medijum i čvrsti oblik, a čvrsti oblik sadrži:

oktreotid;

najmanje jednu so masne kiseline srednjeg lanca koja ima dužinu lanca od 6 do 14 atoma ugljenika, pri čemu je medijum lančana so masne kiseline prisutna u uljnoj suspenziji u količini od 11% do 40% težine; i polivinilpirolidon (PVP), pri čemu je PVP prisutan u uljnoj suspenziji u količini od 2% do 20% težine; pri čemu je oktreotid u svakom doznom obliku 20 mg,

pri čemu se primena vrši najmanje 1 sat pre obroka ili najmanje 2 sata posle obroka, da bi se na taj način lečio subjekat,

i pri čemu je ukupna količina oktreotida primenjenog dnevno, 40 mg, 60 mg ili 80 mg.

2. Oktreotid za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je so masne kiseline srednjeg lanca natrijum heksanoat, natrijum heptanoat, natrijum oktanoat, natrijum nonanoat, natrijum dekanoat, natrijum undekanoat, natrijum dodekanoat, natrijum tridekanoat ili natrijum tetradekanoat.

3. Oktreotid za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je so masne kiseline srednjeg lanca natrijum oktanoat.

4. Oktreotid za upotrebu prema patentnom zahtevu 3, pri čemu 15 % od težine uljne suspenzije obuhvata, natrijum oktanoat.

5. Oktreotid za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, pri čemu 15 % od težine uljne suspenzije obuhvata natrijum dekanoat.

6. Oktreotid za upotrebu prema patentnim zahtevima od 1 do 5, pri čemu je kapsula enterički obložena.

7. Oktreotid za upotrebu prema patentnim zahtevima od 1 do 6, pri čemu se subjektu daje doza ujutru i uveče, uključujući prvu i drugu primenu.

8. Oktreotid za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu prva primena uključuje jedan ili dva dozna oblika, a druga primena uključuje jedan ili dva dozna oblika.

9. Oktreotid za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu:

- prva primena uključuje jedan dozni oblik i druga primena uključuje jedan dozni oblik, ili

- prva primena uključuje dva dozna oblika i druga primena uključuje jedan dozni oblik, ili

- prva primena uključuje dva dozna oblika i druga primena uključuje dva dozna oblika.

10. Oktreotid za upotrebu prema patentnim zahtevima od 1 do 7, pri čemu se jedan dozni oblik primenjuje dva puta dnevno.

11. Oktreotid za upotrebu prema patentnim zahtevima od 1 do 7, pri čemu se dva dozna oblika primenjuju dva puta dnevno.

12. Oktreotid za upotrebu prema patentnim zahtevima od 1 do 7, pri čemu se jedan dozni oblik primenjuje jednom dnevno i dva dozna oblika se primenjuju jednom dnevno.

13. Oktreotid za upotrebu prema patentnim zahtevima od 1 do 12, pri čemu se metod odnosi na dugotrajno održavanu terapiju pacijenata sa akromegalijom.

14. Oktreotid za upotrebu prema patentnim zahtevima od 1 do 7, pri čemu je oralna doza oktreotidnih kapsula 40 mg dnevno i ako su nivoi IGF-1 u krvi normalni i klinički simptomi su kontrolisani ili se održava biohemijski i simptomatski odgovor, tada se doza oralne kapsule oktreotida nastavlja sa 40 mg dnevno (tj. 20 mg dva puta dnevno ); pri čemu su nivoi IGF-1 u krvi normalni ako su nivoi IGF-1 u krvi jednaki ili manji od 1,3 puta gornje granice normalnog opsega prilagođenog uzrastu (ULN).

15. Oktreotid za upotrebu prema patentnim zahtevima od 1 do 7, pri čemu je oralna doza oktreotidnih kapsula 40 mg dnevno i ako nivoi IGF-1 u krvi nisu normalni i klinički simptomi nisu kontrolisani ili se ne održava biohemijski i simptomatski odgovor, tada se doza oralne kapsule oktreotida povećava na 60 mg dnevno (tj. 40 mg ujutro i 20 mg uveče); pri čemu su nivoi IGF-1 u krvi normalni ako su nivoi IGF-1 u krvi jednaki ili manji od 1,3 puta od gornje granice normalnog opsega prilagođenog uzrastu (ULN).

16. Oktreotid za upotrebu prema patentnim zahtevima od 1 do 7, pri čemu je oralna doza oktreotidnih kapsula 60 mg, i pri čemu ako su nivoi IGF-1 u krvi normalni i klinički simptomi se kontrolišu ili se održava biohemijski odgovor i simptomatski odgovor, tada se oralna doza oktreotidnih kapsula nastavlja sa 60 mg dnevno; pri čemu su nivoi IGF-1 u krvi normalni ako su nivoi IGF-1 u krvi jednaki ili manji od 1,3 puta od gornje granice normalnog opsega prilagođenog uzrastu (ULN).

17. Oktreotid za upotrebu prema patentnim zahtevima od 1 do 7, pri čemu je oralna doza oktreotidnih kapsula 60 mg dnevno, i pri čemu ako su nivoi IGF-1 u krvi nisu normalni i klinički simptomi nisu kontrolisani, biohemijski i simptomatski odgovor se ne održava, tada se doza oralne kapsule oktreotida povećava na 80 mg dnevno (tj. 40 mg ujutro i 40 mg uveče); pri čemu su nivoi IGF-1 u krvi normalni ako su nivoi IGF-1 u krvi jednaki ili manji od 1,3 puta od gornje granice normalnog opsega prilagođenog uzrastu (ULN).