MD3368541T2 - Compoziții și procedee de inhibare a activității arginazei - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la o nouă clasă de compuşi, care prezintă activitate inhibitoare faţă de arginază şi la compoziţii farmaceutice care conţin compuşii invenţiei. De asemenea, în prezentul document sunt prezentate metode de tratare a cancerului cu inhibitori de arginaza, conform invenţiei.

Description

Aplicaţii conexe

Această cerere revendică avantajul priorităţii Cererii de Brevet Provizoriu Nr. 62/248.632 din SUA, depusă la 30 octombrie 2015;a Cererii de Brevet Provizoriu Nr.

62/281.964 din SUA, depusă la 22 ianuarie 2016; şi a Cererii de Brevet Provizoriu nr.

62/323.034 din SUA, depusă la 15 aprilie 2016.

Bazele invenţiei

Cancerul se caracterizează prin creşterea necontrolată a celulelor din corp, ceea ce conduce la invazia organelor esenţiale şi adeseori la moarte. Iniţial, tratamentul farmacologic al cancerului a utilizat agenţi citotoxici nespecifici care au ţintit toate celulele care se divid rapid, inclusiv celulele normale. Aceşti agenţi citotoxici nespecifici au efecte anti-tumorale, dar utilizarea lor este adesea limitată de toxicităţi severe. Pe măsură ce înţelegerea proteinelor şi a căilor care permit celulelor canceroase să prospere a evoluat, au fost dezvoltaţi agenţi mai noi mai orientati, care blochează anumite proteine care sunt activate în celulele canceroase.

Un domeniu emergent pentru dezvoltarea terapeuticii care abordează provocările prezentate în tratarea cancerelor este imuno-oncologia, denumită şi imunologie tumorală. Anumite tipuri de tumori au dezvoltat mecanisme pentru a evita distrugerea de către sistemul imunitar al organismului. Imunologia tumorală este o zonă terapeutică axată pe activarea propriului sistem imunitar pentru a ataca şi a ucide tumorile. Aminoacidul arginină care se gaseste în mod natural este implicat în imunologia tumorală, deoarece el este important pentru activarea, creşterea şi supravieţuirea celulelor T citotoxice care combat cancerul organismului. Cu toate acestea, nivelurile de arginină sunt epuizate în microambientul tumoral de către arginază, o enzimă produsă şi secretată de neutrofile şi celule supresoare derivate mieloide (MDSC) care se acumulează la pacienţii cu cancer cu histotipuri multiple. De fapt, au fost observate niveluri ridicate de enzimă arginază în plasma carcinomului celulei renale, a cancerului de sân, a leucemiei mielogenă cronică, a cancerului esofagian, a cancerului de prostată, cancer pulmonar cu celulă non-mică, glioblastomului şi la pacienţi cu leucemie mieloidă acută. Prin urmare, este necesar să se dezvolte inhibitori ai arginazei care să restabilească nivelurile de arginină în microambientul tumoral, promovând, prin urmare, activitatea celulelor T citotoxice de ucidere a tumorii.

WO 2012/058065 A1 prezintă compusul 54 şi utilizarea acestuia în tratamentul cancerului. Numarul de Înregistrare CAS 1374395-07-9 se referă la un compus cu Index Nume CA «3-Acid pirolidincarboxilic, 3-amino-4-(3-borpropil)-1-[(5,7-diclor-1, 2,3,4-tetrahidro-3-izochinolinil)carbonil]-, (3R,4S)-rel-«, Data de Inregistrare STN: 24 Mai 2012 (Ultima actualizare: 28 Mai 2012).

Rezumatul invenţiei

Invenţia furnizează un compus avand structura:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

În anumite exemple de realizare, invenţia furnizează o compoziţie farmaceutică care cuprinde compusul invenţiei sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

În anumite exemple de realizare, invenţia furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică care cuprinde compusul invenţiei şi un purtător acceptabil farmaceutic al acestuia.

În anumite exemple de realizare, invenţia furnizează un compus al invenţiei pentru utilizare într-o metodă de tratare a cancerului, metoda cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus al invenţiei sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Compusul invenţiei este unul dintr-o clasă de compuşi inhibitori ai arginazei care au o structură cu formula (I):

sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un promedicament ale acestuia,

în care:

Ra este H sau este selectat dintre alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, heterocicloalchil, (cicloalchil)alchil, (heterocicloalchil)alchil, aril, heteroaril, aralchil şi heteroaralchil opţional substituiţi;

Rb este H sau este selectat dintre alchil, alchenil, alchinil, acil, -C(O)O(alchil) şi -C(O) O(aril) opţional substituiţi;

fiecare Rc este selectat independent dintre H sau alchil, sau două apariţii ale Rc sunt luate împreună cu atomii -O-B-O- care intervin pentru a forma un inel conţinând bor opţional substituit;

X este O sau S;

R1 şi R2 sunt selectaţi fiecare în mod independent dintre H şi alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, (cicloalchil)alchil, heterocicloalchil, (heterocicloalchil)alchil, aril, heteroaril, aralchil şi heteroaralchil opţional substituiţi;

sau R1 şi R2 sunt luaţi împreună cu atomii care intervin pentru a forma un inel opţional substituit cu 5 până la 7 membri; şi

R3 este H sau alchil opţional substituit;

sau R1 şi R3 sunt luaţi împreună cu atomii care intervin pentru a forma un inel opţional substituit cu 5 până la 7 membri;

în care compusul nu este:

sau

sau

Scurtă Descriere a Desenelor

FIG. 1 este un grafic care prezintă volumul tumorii în timp. Compusul 10 inhibitor al arginazei, administrat ca un singur agent, încetineşte creşterea tumorii în raport cu proba martor la şoarecii implantaţi cu celule ale Carcinomului Lewis Lung.

FIG. 2 este un grafic care prezintă volumul tumorii în timp. Celule ale carcinomului murinic Madison109 au fost implantate la şoarecii balb/c şi şoarecilor li s-au dat doze oral cu Compusul 10 BID al vehiculului sau inhibitorului arginazei (N = 10 per grup).

FIG. 3 este un grafic care prezintă volumul tumorii în timp. Celule ale melanomului murin B 16F10 au fost implantate în C57. Şoarecii B1/6 şi şoarecilor li s-au dat doze oral cu compusul 10 BID al inhibitorului vehiculului sau al arginazei (N = 10 pe grup).

FIG. 4 constă din panourile A şi B şi prezintă creşterea celulelor de carcinom mamar 4T1 implantate orthotopic la şoarecii balb/c femele şi tratate cu oricare vehicul; Compus 10 (100 mg/kg PO BID); anti-CTLA-4 (5 mg/kg IP în Zile 2, 5, 8) plus anti-PD-1 (5 mg/kg IP în zilele 3, 6 şi 9); sau combinaţia Compusului 10 cu anti-CTLA-4 şi anti-PD-1 (N = 10 pe grup; * P <0,05; *** P <0,001, **** P <0,0001 faţă de vehicul).

FIG. 5 este un grafic care prezintă volumul tumorii în timp. Şoarecii femelă C57. B1/6 au fost implantate subcutanat cu 1 x 106 celule de melanom murin B16.F10. În ziua 2, şoarecii au fost randomizaţi în următoarele grupuri de n = 10 şoareci; 1) Vehiculul PO BID; 2) Compusul 10, 100 mg/kg PO BID; 3) Epacadostat, 100 mg/kg PO BID; sau 4) Compusul 10 şi Epacadostat (100 mg/kg PO BID fiecare). Tumorile au fost măsurate cu compasul de trei ori pe săptămână şi volumul tumorii a fost calculat folosind formula de volum a tumorii (mm3) = (a x b2 /2) unde „b» este cel mai mic diametru şi „a» este cel mai mare diametru perpendicular. Valoarea * P <0,05 (ANOVA).

FIG. 6 este un grafic care prezintă volumul tumorii în timp. Şoareci femele balb/c au fost implantate subcutanat cu celule de carcinom de colon murin 1 x 106 CT26. În ziua 2, şoarecii au fost randomizaţi în următoarele grupuri de n = 10 şoareci; 1) Vehicul PO BID începând cu ziua 2; 2) Compus 10, 100 mg/kg PO BID începând cu ziua 2; 3) Gemcitabină, 50 mg/kg IP în zilele 10 şi 16; sau 4) Compus 10 şi Gemcitabina în regimurile lor respective. Tumorile au fost măsurate cu compasul de trei ori pe săptămână şi volumul tumorii a fost calculat folosind formula de volum a tumorii (mm3) = (a x b2 /2) unde „b» este cel mai mic diametru şi „a» este cel mai mare diametru perpendicular. * Valoarea P <0,05 (ANOVA).

FIG. 7 este un grafic care prezintă volumul tumorii în timp. Şoareci femele balb/c au fost implantate subcutanat cu celule de carcinom de colon murin 1 x 106 CT26. În ziua 2, şoarecii au fost randomizaţi în următoarele grupuri de n = 10 şoareci; 1) Vehicul PO BID; 2) Compusul 10, 100 mg/kg PO BID; 3) anti-PD-Ll (clona 10f.9g2), 5 mg/kg IP în zilele 5, 7, 9, 11, 13 şi 15; sau 4) Compusul 10 şi anti-PD-L1. Tumorile au fost măsurate cu compasul de trei ori pe săptămână şi volumul tumorii a fost calculat folosind formula de volum a tumorii (mm3) = (a x b2 /2) unde „b» este cel mai mic diametru şi „a» este cel mai mare diametru perpendicular.

FIG. 8 prezintă procentul de supravieţuire în timp. Şoarecii femelă balb/c au fost implantate subcutanat cu 5 x 104 celule de carcinom pulmonar murison Madison 109. În ziua 2, şoarecii au fost randomizaţi în următoarele grupuri de n = 10 şoareci; 1) Vehicul PO BID; 2) Compus 10, 100 mg/kg PO BID; 3) Radiaţie a întregului corp (radiografie) 2 gy în Zilele 10-14 şi zilele 17-21; sau 4) Compusul 10 şi radiaţii. Tumorile au fost măsurate cu compasul de două ori pe săptămână şi volumul tumorii a fost calculat folosind formula de volum a tumorii (mm3) = (a x b2 /2) unde „b» este cel mai mic diametru şi „a» este cel mai mare diametru perpendicular. * Valoarea P <0,05 (test log-rank).

Descrierea detaliată a invenţiei

Prezenta invenţie furnizează un inhibitor cu moleculă mică a arginazei.

Compuşi ai invenţiei

Invenţia furnizează un compus având structura:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Compusul invenţiei este unul dintr-o clasă de compuşi avand o structură cu formula (I):

sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un promedicament al acestuia,

în care:

Ra este H sau este selectat dintre alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, heterocicloalchil, (cicloalchil)alchil, (heterocicloalchil)alchil, aril, heteroaril, aralchil şi heteroaralchil opţional substituiţi;

Rb este H sau este selectat dintre alchil, alchenil, alchinil, acil, -C(O)O(alchil) şi -C(O) O(aril) opţional substituiţi;

fiecare Rc este selectat independent dintre H sau alchil, sau două apariţii ale Rc sunt luate împreună cu atomii -O-B-O- care intervin pentru a forma un inel conţinând bor opţional substituit;

X este O sau S;

R1 şi R2 sunt selectaţi fiecare în mod independent dintre H şi alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, (cicloalchil)alchil, heterocicloalchil, (heterocicloalchil)alchil, aril, heteroaril, aralchil şi heteroaralchil opţional substituiţi;

sau R1 şi R2 sunt luaţi împreună cu atomii care intervin pentru a forma un inel opţional substituit cu 5 până la 7 membri; şi

R3 este H sau alchil opţional substituit;

sau R1 şi R3 sunt luaţi împreună cu atomii care intervin pentru a forma un inel opţional substituit cu 5 până la 7 membri;

în care compusul nu este:

Compusul invenţiei este de asemenea unul dintr-o subclasă de compuşi avand o structură cu formula (Ia):

O altă subclasă de compuşi are o structură cu formula (Ib):

Compusul invenţiei este de asemenea unul dintr-o subclasă de compuşi avand o structură cu formula (Ic):

O altă subclasă de compuşi are o structură cu formula (Id):

Compusul invenţiei este de asemenea unul dintr-o subclasă de compuşi avand o structură cu formula (Ie):

O altă subclasă de compuşi are o structură cu formula (If):

O altă subclasă de compuşi are o structură cu formula (Ig):

O altă subclasă de compuşi are o structură cu formula (Ih):

În oricare dintre formulele (I), (la) şi (lb), R2 poate fi H.

În oricare dintre formulele precedente, Ra poate fi H sau alchil opţional substituit.

substituit opţional.

În oricare dintre formulele precedente, Rb poate fi H sau alchil sau acil opţional substituit.

În oricare dintre formulele precedente, Rc poate fi H pentru fiecare împrejurare.

În oricare dintre formulele precedente, doua cazuri de Rc sunt luate împreună pentru a forma un dioxaborolan, dioxaborolanonă, dioxaborolandionă, dioxaborinan, dioxaborinanonă sau dioxaborinandionă opţional substituite.

În oricare dintre formulele precedente, X poate fi O.

În oricare dintre formulele precedente, dacă R1 este H, atunci R3 nu poate fi benzil.

În oricare dintre formulele precedente, R1 poate fi H.

În oricare dintre formulele precedente, dacă R1 este benzil, atunci R3 nu poate fi metil.

R1 poate fi aralchil, heteroaralchil, (cicloalkil)alchil, sau (heterocicloalchil)alchil opţional substituite.

R1 poate fi aralchil sau heteroaralchil opţional substituite.

R1 poate fi benzil.

R1 nu poate fi benzil substituit prin -CF3

R1 poate fi heteroaralchil, cum ar fi -CH2-(1H-imidazol-4-yl).

În oricare dintre formulele precedente, R1 poate fi alchil, alchenil sau alchinil opţional substituite.

R1 poate fi alchil, opţional substituit de unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre hidroxi, halo, haloalchil, alcoxi, -SH, -S-(alchil), - SeH, -Se- (alchil), aril, heteroaril, cicloalchil, heterocicloalchil, amino, acid carboxilic, ester, guanidino şi amido.

R1 poate fi alchil, opţional substituit de unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre hidroxi, halo, haloalchil, alcoxi, -SH, -S-(alchil), - SeH, -Se- (alchil), heteroaril, cicloalchil, heterocicloalchil, amino, acid carboxilic, ester, guanidino şi amido.

R1 poate fi alchil, opţional substituit de unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre hidroxi, alcoxi, haloalchil, şi -S-alchil).

R1 poate fi selectat din cicloalchil, heterocicloalchil, aril şi heteoaril opţional substituit.

R1 poate fi un lanţ lateral al aminoacizilor din Arg, His, Lys, Asp, Glu, Ser, Thr, Asn, Gln, Cys, Sec, Gly, Ala, Val, lle, Leu, Met, Phe , Tyr sau Trp.

R1 şi R2 pot fi luaţi împreună cu atomii care intervin pentru a forma un inel cu 5 până la 7 membri opţional substituit.

R1 şi R2 pot fi luaţi împreună cu atomii care intervin pentru a forma un inel opţional substituit cu 3 până la 7 membri, cum ar fi un inel cu 3 membri.

R3 poate fi H.

R1 şi R3 pot fi luaţi împreună cu atomii care intervin pentru a forma un inel cu 5 membri substituit.

R1 şi R3 pot fi luaţi împreună cu atomii care intervin pentru a forma un inel cu 6 sau 7 membri opţional substituit.

Opţional, R1 şi R3, luaţi împreună cu atomii care intervin

În anumite realizări, R1 şi R3 sunt luaţi împreună cu atomii care intervin, nu formează un inel tetrahidroizochinolinil, de ex.,

Optional, compusul cu formula (I) nu este:

Clasa de compuşi având o structură cu formula (I) poate avea o structură selectată dintre:

sau o sare acceptabilă farmaceutic sau promedicament ale acestora.

Compusul invenţiei poate fi furnizat ca un promedicament, de exemplu, în care un hidroxil din compusul principal este prezentat ca un ester sau un carbonat, un acid carboxilic prezent în compusul principal este prezentat ca un ester, sau o grupare amino este prezentată ca o amidă. Promedicamentul poate fi metabolizat în compusul activ activ in vivo (de exemplu, esterul este hidrolizat la hidroxilul sau acidul carboxilic corespunzător).

Acidul boronic poate exista sub formă de anhidridă ciclică sau liniară. Acidul boronic poate exista sub formă de anhidridă ciclică cu 6 membri, şi este cunoscut şi ca boroxină.

Compuşii inhibitorilor de arginază ai invenţiei pot fi racemici. Compuşii inhibitorilor de arginază pot fi îmbogăţiţi într-un enantiomer. De exemplu, un compus poate avea mai mult de 30% ee, 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee, sau chiar 95% ee sau mai mare.

Compuşii cu formula (I) au mai mult de un stereocentru. În consecinţă, compuşii pot fi îmbogăţiţi într-unul sau mai mulţi diastereomeri. De exemplu, un compus poate avea mai mult de 30% de, 40% de, 50% de, 60% de, 70% de, 80% de, 90% de, sau chiar 95% de sau mai mare. Compuşii pot avea în esenţă o configuraţie izomerică la unul sau mai multe centre stereogene şi pot avea multiple configuraţii izomerice la centrele stereogene rămase.

Excesul enantiomeric al stereocentrului purtător R1 poate fi de cel puţin 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee, 92% ee, 94% ee, 95% ee, 96% ee, 98% ee sau ee mai mare.

Aşa cum s-a utilizat aici, legăturile simple desenate fără stereochimie nu indică stereochimia compusului. Compusul cu formula (I) oferă un exemplu de compus pentru care nu este indicată nicio stereochimie.

Aşa cum s-a utilizat aici, legăturile non-wedge punctate sau îngroşate indică o configuraţie stereochimică relativă, dar nu absolută (de exemplu, nu face distincţia între enantiomerii unui diastereomer dat). De exemplu, în formula (la),

legăturile îngroşate, non-wedge indică faptul că grupul -CO2Ra şi grupul (CH2)3B (ORc)2 sunt configurate pentru a fi cis una cu cealaltă, dar legăturile îngroşate, non-wedge nu reprezintă configuraţia absolută (adică, R sau S) a compusului.

Aşa cum se utilizează aici, legăturile wedged punctate sau îngroşate indică configuraţia stereochimică absolută. De exemplu, în formula (Ic),

legătura îngroşată, wedge indică configuraţia absolută a stereocentrului la care este ataşată, în timp ce legăturile îngroşate, non-wedge indică faptul că grupul -CO2Ra şi

grupul (CH2)3B(ORc)2 sunt configurate pentru a fi cis unul faţă de celălalt, dar nu indică configuraţia absolută a acelor stereocentre. Prin urmare, compusul cu formula (Ic) reprezintă în total doi izomeri:

şi

Un preparat terapeutic al compusului cu formula (I) poate fi îmbogăţit pentru a furniza predominant un enantiomer al unui compus. Un amestec îmbogăţit enantiomeric poate cuprinde, de exemplu, cel puţin 60 mol procentual dintr-un enantiomer, sau mai preferabil cel puţin 75, 90, 95, sau chiar 99 mol procentual. Compusul îmbogăţit într-un enantiomer poate fi substanţial lipsit de celălalt enantiomer, în care substanţial lipsit înseamnă că substanţa în cauză constituie mai puţin de 10% sau mai puţin de 5% sau mai puţin de 4% sau mai puţin de 3 %, sau mai puţin de 2%, sau mai puţin de 1% în comparaţie cu cantitatea celuilalt enantiomer, de exemplu, în compoziţia sau în compusul în amestec. De exemplu, dacă o compoziţie sau un compus în amestec conţine 98 de grame dintr-un enantiomer şi 2 grame dintr-un al doilea enantiomer, s-ar spune că conţine 98 mol procentual din primul enantiomer şi doar 2% din al doilea enantiomer.

Un preparat terapeutic poate fi îmbogăţit pentru a asigura predominant un diastereomer al unui compus cu formula (I). Un amestec îmbogăţit diastereomeric poate cuprinde, de exemplu, cel puţin 60 mol procente dintr-un diastereomer, sau mai preferabil cel puţin 75, 90, 95 sau chiar 99 mol procente.

Compusul invenţiei poate prezenta un profil farmacocinetic îmbunătăţit în raport cu inhibitorii de arginază existenţi.

Compusul invenţiei poate prezenta biodisponibilitate îmbunătăţită în raport cu inhibitorii existenţi ai arginazei.

Utilizări Medicale

Câteva abordări specifice ale activării celulelor T au arătat o promisiune considerabilă recentă în tratamentul tumorilor. O astfel de abordare implică activarea celulelor T prin blocarea antigenului de suprafaţă a celulelor T CTLA-4 de către anticorpul ipilimumab. O a doua abordare este de a preveni activarea punctelor de control imunitar prin blocarea interacţiunii proteinei 1 de moarte programată a celulei, sau PD-1, exprimată pe celulele T şi ligandul acesteia, PD-L1 găsit pe multe tumori. O a treia abordare constă în activarea receptorului de celule T prin furnizarea de factori cheie de stimulare sau de nutrienţi, cum ar fi triptofanul.

S-a dovedit că inhibitorii dioxigenazei indoleaminei, sau IDO, restabilesc triptofanul extracelular fără de care receptorul celulelor T nu poate deveni activ.

Arginina, ca şi triptofanul, este un aminoacid care este fundamental pentru funcţia celulelor T citotoxice. Fără arginină, celulele T citotoxice specifice tumorii nu exprimă un receptor funcţional al celulelor T pe suprafaţa lor şi, prin urmare, nu sunt în măsură să activeze, să prolifereze sau să monteze un răspuns anti-tumoare eficient. Ca răspuns la factorii secretaţi de tumoare, celulele supresoare mieloide derivate, sau MDSC-urile, se acumulează în jurul tumorii şi secretă enzima arginaza, ceea ce conduce la epuizarea argininei din microambientul tumoral.

Epuizarea argininei datorită nivelului crescut de arginază a fost observată în carcinomul cu celule renale şi în leucemie mieloidă acută. În plus, s-au observat infiltrate semnificative de MDSC la tumori la pancreas, sân şi alte tipuri. Anumite variante de realizare a prezentei invenţii oferă o metodă de tratare a cancerului prin creşterea nivelului de arginină într-un microambient tumoral, permiţând astfel activarea celulelor T citotoxice ale corpului.

Un mijloc de creştere a nivelului de arginină în microambientul tumoral este prin inhibarea arginazei. Inhibitorii arginazei, cum ar fi compuşii cu formula (I), pot promova un răspuns imun anti-tumoral prin restabilirea nivelelor de arginină, permiţând astfel activarea celulelor T citotoxice ale corpului.

În consecinţă, în anumite realizări, invenţia furnizează un compus al invenţiei pentru utilizare într-o metodă de tratare sau prevenire a cancerului, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus al invenţiei, sau o compoziţie farmaceutică care cuprinde respectivul compus.

În anumite exemple de realizare, cancerul care este tratat cu compusul invenţiei este Leucemia limfoblastică acută (ALL), Leucemia mieloidă acută (AML), Carcinomul adrenocortical, Cancerul anal, Cancerul apendicelui, Tumora Teratoidul atipic /rabdoidă, Carcinomul celular bazal, Cancer de canal biliar, Cancer de vezică urinară, Cancer osos, Tumoră cerebrală, Astrocitom, Tumori ale creierului şi măduvei spinării, Glioma tulpina cerebrală, Tumora sistem nervos central teratoid / rabdoidă, Tumori embrionare sistem nervos central, Cancer mamar, Tumori bronşice, Limfom Burkitt, Tumoră carcinoidă, Carcinomul primar necunoscut, Cancerul sistemului nervos central, Cancerul de col uterin, Cancerele copilăriei, Chordomul, Leucemia limfocitară cronică (CLL), Leucemia mielogenă cronică (LMC), Tulburări Cronice

mieloproliferative, Cancer de colon, Cancer colorectal, Craniofaringiom, Limfom cutanat cu celule T, Carcinom ductal in situ (DCIS), Tumori embrionare, Cancer endometrial, Ependimoblastom, Ependimom, Cancer esofagian, Esthesio- neuroblastom, Sarcom Ewing, Tumoră cu celule germinale extracraniene, Tumoră cu celule germinale extragonadale, Cancer extrahepatic al canalului biliar, Cancer al ochiului, Histiocitom fibros al osului, Cancer biliar, Cancer gastric, Tumoră carcinoidă gastrointestinală, Tumori gastrointestinale stromale (GIST), Tumoră cu celule germinale, Tumoră cu celule germinale extracraniene, Tumoră cu celule germinale extragonadale, Tumoră cu celule germinale ovariene, Tumoră trofoblastică de gestaţie, Gliom, Leucemie a celulelor păroase, Cancer de cap şi de gât, Cancer de inimă, Cancer hepatocelular, Histiocitoză, Cancer de celule Langerhans, Limfom Hodgkin, Cancer de hipofaringe, Melanom intraocular, Tumori de celulă insulară, Kaposi Sarcom, Cancer renal, Histiocitoză celulară Langerhans, Cancer laringian, Leucemie, Cancer de buze şi cavitate bucală, Cancer de ficat, Carcinom lobular in situ (LCIS), Cancer pulmonar, Limfom, Limfom legat de SIDA, Macroglobulinemie, Cancer de sân masculin, Medulloblastom, Meduloepiteliom, Melanom, Carcinomul celular Merkel, Mezoteliomul malign, Cancerul scuamoas metastatic al gâtului cu carcinomul ocult primar, Carcinom de tract median implicând gena NUT, Cancerul bucal, Sindromul de neoplazie endocrină multiplă, Neoplasmul celulelor plasmatice / mielom multiplu, Micozele fungoide, Sindromul mielodisplastic, Neoplasm mielodisplastic / mieloproliferativ, Leucemie mielogenă cronică (LMC), Leucemie mieloidă acută (AML), Mielom, Mielom multiplu, Tulburare mieloproliferativă cronică, Cancerul cavităţii nazale, Cancerul sinusului paranasal, Cancer nazofaringian, Neuroblastom, Limfom non-Hodgkin, Cancerul pulmonar cu celule mici, Cancer oral, Cancerul cavităţii bucale, Cancerul de buze, Cancerul orofaringian,

Osteosarcom, Cancer ovarian, Cancer pancreatic, Papilomatoza, Paragangliom, Cancer sinusal paranasal, Cancerul cavitatii nazale, Cancerul paratiroidian, Cancerul de penis, Cancer faringian, Feocromocitom, Tumori parenchimale pineale de diferenţiere intermediară, Pineoblastom, Tumoră hipofizară, Neoplasm al celulei plasmatice, Blastom pleuropulmonar, Cancer de sân, Limfom al sistemului nervos primar central (SNC), Cancer de prostată, Cancer rectal, Cancerul ureterului, Cancerul de celule tranzitorii, Retinoblastomul, Rabdomiosarcomul, Cancerul glandelor salivare, Sarcomul, Sindromul Sйzary, Cancerul de piele, Cancerul pulmonar cu celule mici, Cancerul intestinului subţire, Sarcomul cu ţesut moale, Carcinomul celulelor scuamoase, Cancerul scuamos al gâtului cu ocultă primară, Cancerul de stomac, Tumori neuroectodermale primitive supratentoriale, Limfom al celulelor T, Cancer testicular, Cancer la gât, Timom, Carcinom timic, Cancer tiroidian,

Cancerul celular tranzitoriu al pelvisului renal şi ureterului, Tumora trofoblastică gestaţională, Primarul necunoscut, Cancerul neobişnuit al copilăriei, Cancerul uretral, Cancerul uterin, Sarcomul uterin, Macroglobulinemia Waldenstrom sau Tumora Wilms.

În anumite exemple de realizări, cancerul tratat prin compusul invenţiei este o varietate de leucemie mieloidă acută (AML), cancer de vezică urinară, cancer de sân, cancer colorectal, leucemie mielogenă cronică (LMC), cancer esofagian, cancer gastric, cancer pulmonar, melanom, mezoteliom, carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC), cancer ovarian, cancer pancreatic, cancer de prostată, cancer renal sau cancer de piele.

În anumite exemple de realizări, cancerul tratat prin metodele invenţiei este o varietate de leucemie mieloidă acută (AML), cancer de sân, cancer colorectal, leucemie mielogenă cronică (LMC), cancer esofagian, cancer gastric, cancer pulmonar, melanom, carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC), cancer pancreatic, cancer de prostată sau cancer renal.

În anumite realizări, cancerul este selectat dintre cancerul vezicii urinare, cancerul de sân (inclusiv TNBC), cancerul de col uterin, cancerul colorectal, leucemia limfocitară cronică (CLL), limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL), adenocarcinomul esofagian, glioblastom, cancer la nivelul capului şi gâtului, leucemie (acută şi cronică), gliom de grad scăzut, cancer pulmonar (inclusiv adenocarcinom, cancer pulmonar cu celule mici şi carcinom cu celule scuamoase), limfom Hodgkin, limfom non-Hodgkin (NHL), melanom , mielom multiplu (MM), cancer ovarian, cancer pancreatic, cancer de prostată, cancer renal (inclusiv carcinom cu celule clare renale şi carcinom cu celule papilare renale) şi cancer al stomacului.

Terapia combinată este o modalitate importantă de tratament în multe situaţii de boală, cum ar fi cancerul. Progresele ştiinţifice recente au sporit înţelegerea noastră asupra proceselor fiziopatologice care stau la baza acestora şi a altor boli complexe. Această înţelegere sporită a oferit un impuls dezvoltării de noi abordări terapeutice folosind combinaţii de medicamente îndreptate către ţinte terapeutice multiple pentru a îmbunătăţi răspunsul la tratament, a minimiza dezvoltarea rezistenţei sau a minimiza evenimentele adverse. În situaţiile în care terapia combinată oferă avantaje terapeutice semnificative, există un interes tot mai mare în dezvoltarea combinaţiilor cu noi medicamente în investigare, cum ar fi inhibitorii arginazei.

Când se ia în considerare administrarea împreună a unor agenţi terapeutici multipli, trebuie să fim preocupaţi de ce fel de interacţiuni medicamentoase vor fi observate. Această acţiune poate fi pozitivă (atunci când efectul medicamentului este crescut) sau antagonistă (când efectul medicamentului este scăzut) sau poate fi produs un efect secundar nou care nici nu se produce singur.

Când interacţiunea determină o creştere a efectelor unuia sau ambelor medicamente, interacţiunea, gradul în care efectul final al medicamentelor combinate este mai mare decât administrarea fiecărui medicament în parte poate fi calculat, rezultând ceea ce se numeşte „index de combinare» (CI) (Chou şi Talalay, 1984). Un indice de combinare de sau aproximativ 1 este considerat „aditiv»; în timp ce o valoare mai mare de 1 este considerată „sinergică».

Prezenta invenţie furnizează un compus al invenţiei într-o metodă pentru terapia combinată în tratarea sau prevenirea cancerului care cuprinde un inhibitor al arginazei care este un compus al invenţiei şi unul sau mai mulţi agenţi chimio terapeutici suplimentari.

Anumite variante de realizare ale invenţiei se referă la tratarea cancerului care cuprinde administrarea conjugată a unui agent chimioterapeutic şi a unui compus al invenţiei.

În anumite realizări, agentul chimioterapeutic este un agent care stimulează imunitatea. De exemplu, agentul care stimulează imunitatea poate fi un agent pro-inflamator.

Agentul chimioterapeutic care poate fi administrat împreună cu inhibitorul arginazei care este un compus al invenţiei include aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, asparaginaza, AZD5363, vaccinul Bacillus Calmette-Guerin (bcg), bicalutamidă, bleomicină, bortezomib, buserelin, busulfan, campothecin, capecitabină, carboplatină, carfilzomib, carmustină, clorambucil, clorochina, cisplatină, cladribina, clodronat, cobimetinib, colchicina, ciclofosfamidă, cipoterona, catarabină, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicin, demetoxiviridin, dexametazona, dicloroacetat, dienestrol, dietilstilbestrol, docetaxel, doxorubicina, epacadostat, epirubicina, erlotinib, estradiol, estramustină, etoposid, everolimus, exemestan, filgrastim, fludarabina, fludrocortizon, fluorouracil, fluoximesterona, flutamida, gemcitabina, genistein, goserelin, hidroxiureea, idraubicin, ifosfamida,

imatinib, interferon, irinotecan, lenalidomida, letrozol, leucovorina, leuprolid, levamisol, lomustina, lonidamina, mechloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalan, mercaptopurina, mesna, metformin, metotrexat, miltefosina, mitomicina, mitotane, mitoxantrone, MK-2206, nilutamida, nocodazol, octreotida, olaparib, oxaliplatin, paclitaxel, pamidronat, pazopanib, pentostatin, pentifosină, plicamicină, pomalidomida, porfimer, procarbazina, raltitrexed, rituximab, rucaparib, selumetinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, suramina, talazoparib, tamoxifen, temozolomida,

tenipozida, testosteron, talidomida, tioguanina, tiotepa, diclorura de titanocen, topotecan, trametinib, trastuzumab, tretinoin, veliparib, vinblastine, vincristine, vindesine sau vinorelbine.

În anumite exemple de realizare, agentul chimioterapeutic care poate fi administrat cu inhibitorul de arginaza care este un compus al invenţiei include

abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, anatumomab mafenatox, apolizumab, atezolizumab, blinatumomab, catumaxomab, durvalumab, epacadostat, epratuzumab, ozogamicin inotuzumab, intelumumab, ipilimumab, isatuximab, lambrolizumab, nivolumab, ocaratuzumab, olatatumab, pembrolizumab, pidilizumab, ticilimumab, samalizumab sau tremelimumab.

În anumite exemple de realizare agentul chimioterapeutic este ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab sau pidilizumab.

Multe terapii combinate au fost dezvoltate pentru tratamentul cancerului. În anumite exemple de realizare, compuşii invenţiei pot fi administraţi împreună cu o terapie combinată. Exemple de terapii combinate cu care compuşii invenţiei pot fi administraţi împreună sunt incluşi în Tabelul 1.

Tabelul 1: Exemple de terapii combinate pentru tratamentul cancerului.

Denumire Agenţi terapeutici ABV Doxorubicin, Bleomicin, Vinblastină ABVD Doxorubicin, Bleomicin, Vinblastină, Dacarbazină AC (Breast) Doxorubicin, Ciclofosfamidă AC (Sarcoma) Doxorubicin, Cisplatin AC (Neuroblastoma) Ciclofosfamidă, Doxorubicin ACE Ciclofosfamidă, Doxorubicin, Etoposidă ACe Ciclofosfamidă, Doxorubicin AD Doxorubicin, Dacarbazină AP Doxorubicin, Cisplatin ARAC-DNR Citarabină, Daunorubicin B-CAVe Bleomicin, Lomustină, Doxorubicin, Vinblastină BCVPP Carmustină, Ciclofosfamidă, Vinblastină, Procarbazin, Prednison BEACOPP Bleomicin, Etoposidă, Doxorubicin, Ciclofosfamidă, Vincristină, Procarbazin, Prednison, Filgrastim BEP Bleomycin, Etoposidă, Cisplatin BIP Bleomicin, Cisplatin, Ifosfamidă, Mesna BOMP Bleomicin, Vincristină, Cisplatin, Mitomicin CA Citarabină, Asparaginază CABO Cisplatin, Metotrexat, Bleomicin, Vincristină CAF Ciclofosfamidă, Doxorubicin, Fluorouracil CAL-G Ciclofosfamidă, Daunorubicin,Vincristină, Prednison,Asparaginază CAMP Ciclofosfamidă, Doxorubicin, Metotrexat, Procarbazină CAP Ciclofosfamidă, Doxorubicin, Cisplatin CaT Carboplatin, Paclitaxel CAV Ciclofosfamidă, Doxorubicin, Vincristină CAVE ADD CAV şi Etoposidă CA-VP16 Ciclofosfamidă, Doxorubicin, Etoposidă cc Ciclofosfamidă, Carboplatin CDDP/VP-16 Cisplatin, Etoposidă

DenumireAgenţi terapeutici CEF Ciclofosfamidă, Epirubicin, Fluorouracil CEPP(B) Ciclofosfamidă, Etoposidă, Prednisone, with or without/ Bleomycin CEV Ciclofosfamidă, Etoposide, Vincristine CF Cisplatin, Fluorouracil or Carboplatin Fluorouracil CHAP Ciclofosfamidă sau Ciclofosfamidă, Altretamină, Doxorubicin, Cisplatin ChlVPP Clorambucil, Vinblastină, Procarbazină, Prednison CHOP Ciclofosfamidă, Doxorubicin, Vincristină, Prednison CHOP-BLEO Add Bleomicin la CHOP CISCA Ciclofosfamidă, Doxorubicin, Cisplatin CLD-BOMP Bleomicin, Cisplatin, Vincristină, Mitomicin CMF Metotrexat, Fluorouracil, Ciclofosfamidă CMFP Ciclofosfamidă, Metotrexat, Fluorouracil, Prednison CMFVP Ciclofosfamidă, Metotrexat, Fluorouracil, Vincristină, Prednison CMV Cisplatin, Metotrexat, Vinblastină CNF Ciclofosfamidă, Mitoxantronă, Fluorouracil CNOP Ciclofosfamidă, Mitoxantronă, Vincristină, Prednison COB Cisplatin, Vincristină, Bleomicin CODE Cisplatin, Vincristină, Doxorubicin, Etoposidă COMLA Ciclofosfamidă, Vincristină, Metotrexat, Leucovorin, Citarabine COMP Ciclofosfamidă, Vincristină, Metotrexat, Prednison Cooper Regim Ciclofosfamidă, Metotrexat, Fluorouracil, Vincristină, Prednison COP Ciclofosfamidă, Vincristină, Prednison COPE Ciclofosfamidă, Vincristină, Cisplatin, Etoposidă COPP Ciclofosfamidă, Vincristină, Procarbazin, Prednison CP(Leucemia cronică limfocitică) Chlorambucil, Prednison CP (Cancer ovarian) Ciclofosfamidă, Cisplatin CT Cisplatin, Paclitaxel CVD Cisplatin, Vinblastină, Dacarbazin CVI Carboplatin, Etoposidă, Ifosfamidă, Mesna CVP Ciclofosfamidă, Vincristină, Prednison CVPP Lomustin, Procarbazin, Prednison CYVADIC Ciclofosfamidă, Vincristină, Doxorubicin, Dacarbazin DA Daunorubicin, Citarabin DAT Daunorubicin, Citarabin, Tioguanină DAV Daunorubicin, Citarabin, Etoposidă DCT Daunorubicin, Citarabin, Tioguanină DHAP Cisplatin, Citarabin, Dexametazonă

DenumireAgenţi terapeutici DI Doxorubicin, Ifosfamidă DTIC/Tamoxifen Dacarbazin, Tamoxifen DVP Daunorubicin, Vincristină, Prednison EAP Etoposidă, Doxorubicin, Cisplatin EC Etoposidă, Carboplatin EFP Etoposidă, Fluorouracil, Cisplatin ELF Etoposidă, Leucovorin, Fluorouracil EMA 86 Mitoxantron, Etoposidă, Citarabin EP Etoposidă, Cisplatin EVA Etoposidă, Vinblastină FAC Fluorouracil, Doxorubicin, Ciclofosfamidă FAM Fluorouracil, Doxorubicin, Mitomicin FAMTX Metotrexat, Leucovorin, Doxorubicin FAP Fluorouracil, Doxorubicin, Cisplatin F-CL Fluorouracil, Leucovorin FEC Fluorouracil, Ciclofosfamidă, Epirubicin FED Fluorouracil, Etoposidă, Cisplatin FL Flutamidă, Leuprolid FZ Flutamidă, Goserelin acetat implant HDMTX Metotrexat, Leucovorin Hexa-CAF Altretamină, Ciclofosfamidă, Metotrexat, Fluorouracil ICE-T Ifosfamidă, Carboplatin, Etoposidă, Paclitaxel, Mesna IDMTX/6-MP Metotrexat, Mercaptopurină, Leucovorin IE Ifosfamidă, Etoposidă, Mesna IfoVP Ifosfamidă, Etoposidă, Mesna IPA Ifosfamidă, Cisplatin, Doxorubicin M-2 Vincristină, Carmustin, Ciclofosfamidă, Prednison, Melfalan MAC-III Metotrexat, Leucovorin, Dactinomicin, Ciclofosfamidă MACC Metotrexat, Doxorubicin, Ciclofosfamidă, Lomustin MACOP-B Metotrexat, Leucovorin, Doxorubicin, Ciclofosfamidă, Vincristină, Bleomicin, Prednison MAID Mesna, Doxorubicin, Ifosfamidă, Dacarbazin m-BACOD Bleomicin, Doxorubicin, Ciclofosfamidă, Vincristină, Dexametazonă, Metotrexat, Leucovorin MBC Metotrexat, Bleomicin, Cisplatin MC Mitoxantronă, Citarabin MF Metotrexat, Fluorouracil, Leucovorin MICE Ifosfamidă, Carboplatin, Etoposidă, Mesna

DenumireAgenţi terapeutici MINE Mesna, Ifosfamidă, Mitoxantronă, Etoposidă mini-BEAM Carmustin, Etoposidă, Citarabin, Melfalan MOBP Bleomicin, Vincristină, Cisplatin, Mitomicin MOP Mecloretamină, Vincristină, Procarbazin MOPP Mecloretamină, Vincristină, Procarbazin, Prednison MOPP/ABV Mecloretamină, Vincristină, Procarbazin, Prednison, Doxorubicin, Bleomicin, Vinblastină MP (multiple myeloma) Melfalan, Prednison MP (prostate cancer) Mitoxantrone, Prednison MTX/6-MO Metotrexat, Mercaptopurină MTX/6-MP/VP Metotrexat, Mercaptopurină, Vincristină, Prednison MTX-CDDPAdr Metotrexat, Leucovorin, Cisplatin, Doxorubicin MV (breast cancer) Mitomicin, Vinblastină MV (acute myelocytic leukemia) Mitoxantronă, Etoposidă M-VAC Methotrexate Vinblastină, Doxorubicin, Cisplatin MVP Mitomycin Vinblastină, Cisplatin MVPP Mecloretamină, Vinblastină, Procarbazin, Prednison NFL Mitoxantrone, Fluorouracil, Leucovorin NOVP Mitoxantrone, Vinblastină, Vincristină OPA Vincristină, Prednison, Doxorubicin OPPA Adaus Procarbazin la OPA. PAC Cisplatin, Doxorubicin PAC-I Cisplatin, Doxorubicin, Ciclofosfamidă PA-CI Cisplatin, Doxorubicin PC Paclitaxel, Carboplatin sau Paclitaxel, Cisplatin PCV Lomustin, Procarbazin, Vincristină PE Paclitaxel, Estramustin PFL Cisplatin, Fluorouracil, Leucovorin POC Prednison, Vincristină, Lomustin ProMACE Prednison, Metotrexat, Leucovorin, Doxorubicin, Cyclophosphamide, Etoposide ProMACE/cytaBOM Prednison, Doxorubicin, Ciclofosfamidă, Etoposidă, Citarabin, Bleomicin, Vincristină, Metotrexat, Leucovorin, Cotrimoxazol PRoMACE/MOPP Prednison, Doxorubicin, Ciclofosfamidă, Etoposidă, Mecloretamină, Vincristină, Procarbazin, Metotrexat, Leucovorin Pt/VM Cisplatin, Teniposidă PVA Prednison, Vincristină, Asparaginază PVB Cisplatin, Vinblastină, Bleomicin PVDA Prednison, Vincristină, Daunorubicin, Asparaginază

DenumireAgenţi terapeutici SMF Streptozocin, Mitomicin, Fluorouracil TAD Mecloretamină, Doxorubicin, Vinblastină, Vincristine, Bleomicin, Etoposidă, Prednison TCF Paclitaxel, Cisplatin, Fluorouracil TIP Paclitaxel, Ifosfamidă, Mesna, Cisplatin TTT Metotrexat, Citarabin, Hidrocortizon Topo/CTX Ciclofosfamidă, Topotecan, Mesna VAB-6 Ciclofosfamidă, Dactinomicin, Vinblastină, Cisplatin, Bleomicin VAC Vincristină, Dactinomicin, Ciclofosfamidă VACAdr Vincristină, Ciclofosfamidă, Doxorubicin, Dactinomicin, Vincristină VAD Vincristină, Doxorubicin, Dexametazonă VATH Vinblastină, Doxorubicin, Tiotepa, Flouximesteronă VBAP Vincristină, Carmustin, Doxorubicin, Prednison VBCMP Vincristină, Carmustin, Melfalan, Ciclofosfamidă, Prednison VC Vinorelbină, Cisplatin VCAP Vincristină, Ciclofosfamidă, Doxorubicin, Prednison VD Vinorelbină, Doxorubicin VelP Vinblastină, Cisplatin, Ifosfamidă, Mesna VIP Etoposidă, Cisplatin, Ifosfamidă, Mesna VM Mitomicin, Vinblastină VMCP Vincristină, Melfalan, Ciclofosfamidă, Prednison VP Etoposidă, Cisplatin V-TAD Etoposidă, Tioguanin, Daunorubicin, Citarabin 5+2 Citarabin, Daunorubicin, Mitoxantronă 7+3 Citarabine cu/, Daunorubicin sau Idarubicin sau Mitoxantronă "8 in 1" Metilprednisolon, Vincristină, Lomustin, Procarbazin, Hidroxiurea, Cisplatin, Citarabin, Dacarbazin

În anumite exemple de realizare, agentul chimioterapeutic administrat conjugat este ales dintr-un inhibitor al enzimei metabolice, cum ar fi transportorii de glucoză, hexokinază, piruvat kinază M2, lactat dehidrogenază 1 sau 2, piruvat dehidrogenază kinază, acid gras sintază şi glutaminază. În unele variante de realizare, inhibitorul inhibă lactatul dehidrogenază 1 sau 2 sau glutaminaza. În anumite realizări, inhibitorul este CB-839.

Agenţii imuni ţintiţi (cunoscuţi şi sub numele de agenţi imuno-oncologici) acţionează împotriva tumorilor prin modularea celulelor imune. Domeniul imunoterapiei împotriva cancerului este în creştere rapidă, fiind identificate în mod constant noi ţinte (Chen şi Mellman, 2013; Morrissey şi colab., 2016; Kohrt şi colab., 2016). Prezenta invenţie oferă o combinaţie între un agent de imuno-oncologic şi un inhibitor al glutaminazei.

Exemple de agenţi imuno-oncologici includ agenţi care modulează punctele de control imun, cum ar fi 2B4, 4-lBB (CD137), AaR, B7-H3, B7-H4, BAFFR, BTLA, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CD80 , Ligand CD83, CD86, CD160, CD200, CDS, CEACAM, CTLA-4, GITR, HVEM, ICAM-1, KIR, LAG-3, LAIR1, LFA-1

(CD1 1a/CD18), LIGHT, NKG2C, NKp80, OX40, PD-1, PD-L1, PD-L2, SLAMF7, TGFRβ, TIGIT, Tim3 şi VISTA.

Agenţii de imuno-oncologici pot fi sub formă de anticorpi, peptide, molecule mici sau viruşi.

În unele exemple de realizare, agentul chimioterapeutic administrat conjugat este un agent terapeutic imuno-oncologic, cum ar fi un inhibitor al arginazei, CTLA-4, 2,3-dioxigenazei indoleaminei şi/sau PD-1/PD-L1. În anumite realizări, agentul terapeutic imuno-oncologic este abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, anatumomab mafenatox, apolizumab, atezolizumab, avelumab, blinatumomab, BMS-936559, catumaxomab, durvalumab, epacadostat

ozogamicină, intelumumab, ipilimumab, isatuximab, lambrolizumab, MED 14736,

MPDL3280A, nivolumab, ocaratuzumab, ofatumumab, olatatumab, pembrolizumab, pidilizumab, rituximab, ticilimumab, samalizumab sau tremelimumab. În mod alternativ, agentul terapeutic imuno-oncologic este abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, anatumomab mafenatox, apolizumab, atezolizumab, blinatumomab, catumaxomab, durvalumab, epacadostat, epratuzumab, indoximod, inotuzumabab, oabumum, imabum, , pembrolizumab, pidilizumab, ticilimumab, samalizumab sau tremelimumab. În unele exemple de realizare, agentul imuno-oncologic este indoximod, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab sau pidilizumab. În anumite realizări, agentul terapeutic imuno-oncologic este ipilimumab.

Exemplu de agenţi de imuno-oncologici sunt dezvăluiţi în Adams, J. L. şi colab. " Big Opportunities for Small Molecules in Immuno-Oncology» Nature Reviews Drug Discovery 2015, 14, pagina 603-621.

În anumite realizări, agentul chimioterapeutic administrat conjugat este un agent pro-inflamator. În anumite realizări, agentul pro-inflamator administrat cu inhibitorul arginazei care este compusul invenţiei este o citokină sau o chemokină.

Citokinele pro-inflamatoare sunt produse în mod predominant de macrofage activate şi sunt implicate în reglarea reacţiilor inflamatorii. Exemple de citokine pro-inflamatoare includ IL-1, IL-Ιβ, IL-6, IL-8, TNF-α şi IFN-y.

Chemokinele sunt un grup de citokine mici. Chemokinele pro-inflamatoare promovează recrutarea şi activarea mai multor linii de leucocite (de exemplu, limfocite, macrofage). Chemokinele sunt înrudite în structura primară şi au în comun mai multe reziduuri de aminoacizi conservate. În special, chemokinele includ de obicei două sau patru reziduuri de cisteină care contribuie la structura tridimensională prin formarea de legături disulfură. Chemokinele pot fi clasificate într-una din cele patru grupe: chemokine C-C, chemokine C-X-C, chemokine C şi chemokine C-X3-C. Chemokinele C-X-C includ o serie de chimioatractanţi puternici şi activatori ai neutrofilelor, cum ar fi interleukina 8 (IL-8), PF4 şi peptida-2 cu activarea neutrofilelor (NAP-2). Chimiochinele CC includ, de exemplu, RANTES (Regulat pe Activare, T Normal Exprimat şi Secretat), proteine inflamatoare macrofage 1-alfa şi 1-beta (ΜΙΡ-1α şi MIP-1β), eotaxină şi proteine chemotactice monocite umane 1 până la 3 (MCP-1, MCP-2, MCP-3), care au fost caracterizate ca chimioatractanţi şi activatori ai monocitelor sau limfocitelor. În consecinţă, exemple de chemokine pro-inflamatoare includ ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-1β, ΜΙΡ-1γ, MCP-1, MCP-2, MCP-3, IL-8, PF4, NAP-2, RANTES, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CXCL2, CXCL8 şi CXCL10.

În anumite exemple de realizare, metoda de tratare sau de prevenire a cancerului cuprinde suplimentar administrarea uneia sau mai multor metode non-chimice de tratament a cancerului, cum ar fi radioterapia, chirurgia, termoablarea, terapia cu ultrasunete focalizate, crioterapia sau o combinaţie ale celor de mai sus.

Căile celulare funcţionează mai mult ca nişte ţesături decât ca nişte super-autostrăzi. Există multiple redundanţe, sau rute alternative, care sunt activate ca răspuns la inhibarea unei căi. Această redundanţă promovează apariţia de celule sau organisme rezistente sub presiunea selectivă a unui agent ţintit, ceea ce duce la rezistenţa la medicamente şi recidiva clinică.

În anumite exemple de realizări ale invenţiei, agentul chimioterapeutic este administrat simultan cu inhibitorul arginazei. În anumite exemple de realizări, agentul chimioterapeutic este administrat în aproximativ 5 minute până la aproximativ 168 ore înainte sau după inhibitorul arginazei.

Prezenta invenţie furnizează compusul invenţiei pentru utilizare în terapii combinate care cuprind un agent de imuno-oncologie, selectat dintre inhibitori ai CTLA-4, indoleaminei 2,3-di oxigenazei şi PD-1/PD-L1 şi un inhibitor al arginazei care este compusul invenţiei. În anumite exemple de realizări, terapia combinată tratează sau previne cancerul

Sunt de asemenea descrise metode pentru tratarea sau prevenirea unei boli imunologice, care constă în administrarea unui subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus de Formula I, la, lb, Ic, Id, Ie, If, Ig sau Ih sau o compoziţie farmaceutică care cuprinde respectivul compus.

Boala imunologică poate fi selectată dintre spondilita anchilozantă, boala Crohn, eritema nodosum leprosum (ENL), boala grefă versus gazdă (GVHD), sindromul caşectizant asociat cu HIV, lupus eritematos, respingerea transplantului de organe, post policitemie, psoriazis , artrită psoriazică, ulceraţii recurente aftoase, artrită reumatoidă (RA), stomatită recurentă severă aftoasă, scleroză sistemică şi scleroză tuberotică.

Metoda pentru tratarea sau prevenirea unei boli imunologice cuprinde suplimentar administrarea conjugată a unui agent terapeutic imuno-oncologic, aşa cum este descris mai sus.

Sunt descrise de asemenea metode pentru tratarea sau prevenirea unei infecţii cronice, care cuprinde administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula I, la, lb, Ic, Id, Ie, If, Ig sau Ih), sau o compoziţie farmaceutică care cuprinde respectivul compus.

Infecţia cronică este selectată dintre infecţia vezicii urinare, sindromul de oboseală cronică, citomegalovirusul/virusul epstein barr, fibromialgia, virusul hepatitei B (VHB), virusul hepatitei C (VHC), virusul HIV/SIDA, infecţia cu micoplasma şi infecţii ale tractului urinar.

Metoda pentru tratarea sau prevenirea unei infecţii cronice, poate cuprinde administrarea conjugată a unui agent terapeutic imuno-oncologic, aşa cum este descris mai sus.

Arginaza joacă mai multe roluri majore în interiorul corpului. În plus faţă de modularea răspunsurilor imune, arginaza este implicată în reglarea nivelurilor de oxid nitric care generează vasodilataţie şi bronhodilataţie (Jung şi colab., 2010; Morris, 2010). Fibroza şi remodelarea se bazează, de asemenea, pe activitatea arginazei care funcţionează în procesele din amonte pentru producţia de prolină, colagen şi poliamină (Kitowska şi colab., 2008; Grasemann şi colab., 2015).

Este descrisă de asemenea o metodă pentru tratamentul sau prevenirea unei boli sau afecţiuni asociate cu expresia sau activitatea arginazei I, arginazei II sau a unei combinaţii a acestora la un subiect, cuprinzând administrarea către subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic de la cel puţin una cu formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un stereoizomer al acesteia.

Boala sau afectiunea pot fi selectate dintre tulburările cardiovasculare, tulburări sexuale, tulburări de vindecare a rănilor, tulburări gastro-intestinale,

tulburări autoimune, afecţiuni imune, infecţii, afecţiuni pulmonare şi afecţiuni hemolitice.

Boala sau afecţiunea poate fi o afecţiune cardiovasculară selectată dintre hipertensiunea arterială sistemică, boala pulmonară interstiţială, hipertensiunea arterială pulmonară (PAH), hipertensiunea arterială pulmonară la o altitudine mare, reperfuzia ischemiei (IR), infarctul miocardic şi ateroscleroza.

Boala sau afecţiunea poate fi hipertensiunea arterială pulmonară (HAP).

Boala sau afecţiunea poate fi infarctul miocardic sau ateroscleroza.

Boala sau afecţiunea poate fi o afecţiune pulmonară selectată dintre fibroza pulmonară indusă chimic, fibroza pulmonară idiopatică, fibroza chistică, boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) şi astmul.

Boala sau afecţiunea poate fi o afecţiune autoimună selectată dintre encefalomielită, scleroză multiplă, sindrom anti-fosfolipid 1, anemie hemolitică autoimună, poliradiculoneuropatie demielinizantă inflamatorie cronică, dermatită herpetiformă, dermatomiozită, miastenie gravis, pemfigus, reumatoid sindrom, rigiditate musculară, diabet de tip 1, spondilită anchilozantă, hemoglobinurie paroxistică nocturnă (PH), hemoglobinurie rece paroxistică, anemie hemolitică autoimună idiopatică severă şi sindrom Goodpasture.

Boala sau afecţiunea poate fi o tulburare imună aleasă dintre celulele T supresoare derivate mieloid (MDSC), disfuncţia celulelor T mediate, virusul imunodeficienţei umane (HIV), encefalomielita autoimună şi reacţia de transfuzie ABO nepotrivită.

Bboala sau afecţiunea poate fi disfuncţia celulelor T mediate de celule supresoare derivate mieloid (MDSC).

Boala sau afecţiunea poate fi o afecţiune hemolitică aleasă dintre siclemie, talasemii, sferocitoză ereditară, stomatocitoză, anemii hemolitice microangiopatice, deficienţă de piruvat kinază, anemie indusă de infecţie, bypass cardiopulmonar şi anemie mecanică indusă de valva cardiacă şi anemie indusă chimic.

Boala sau afecţiunea poate fi o afecţiune gastrointestinală aleasă dintre tulburările de motilitate gastrointestinală, cancerul gastric, boala inflamatorie a intestinului, boala Crohn, colita ulceroasă şi ulcerul gastric.

Boala sau afecţiunea poate fi o tulburare sexuală selectată din Boala Peyronie şi disfuncţia erectilă.

Boala sau afecţiunea poate fi o infecţie aleasă dintr-o infecţie parazitară, o infecţie virală şi o infecţie bacteriană. Infecţia bacteriană poate fi tuberculoza.

Boala sau afecţiunea poate fi leziune de reperfuzie ischemica (IR) aleasă din IR hepatic, IR rinichi şi IR miocardic.

Boala sau afecţiunea poate fi selectată dintre boala renală inflamatorie, psoriazis, leishmaniasis, boli neurodegenerative, vindecarea rănilor, virusul imunodeficienţei umane (HIV), virusul hepatitei B (HBV), infecţii cu H. pylori, tulburări fibrotice, artrită, candidoză, boală parodontală, keloizi, boala adenotonsilară, boala somnului african şi boala Chagas.

Boala sau afecţiunea poate fi o tulburare de vindecare a rănii, selectată dintre vindecarea rănilor infectate şi neinfectate.

Este decrisă de asemenea o metodă de identificare a unui agent terapeutic eficient pentru creşterea nivelului de arginină într-o tumoră, cuprinzând:

a) măsurarea unui prim nivel de arginină într-o tumoră;

b) contactarea tumorii cu un agent terapeutic, cum ar fi un compus cu formula (I); şi

c) măsurarea unui al doilea nivel de arginină în tumoră;

în care atunci când al doilea nivel de arginină este mai mare decât primul nivel de arginină, atunci agentul terapeutic este eficient pentru a creşte nivelul de arginină în tumoră.

Această metodă este realizată in vitro. În realizări alternative, această metodă este realizată in vivo.

De exemplu, atunci când metoda este condusă in vivo, etapa de a contacta tumora cu un agent terapeutic poate cuprinde administrarea agentului terapeutic unui subiect. Subiectul poate fi un om.

Un nivel de arginină poate fi măsurat, de exemplu, prin HPLC, spectrometrie de masă, LCMS sau alte tehnici analitice cunoscute de specialiştii în domeniu. Este descrisă de asemenea, o metodă de identificare a unui agent terapeutic eficient pentru creşterea nivelului de arginină într-o tumoră la un subiect, cuprinzând:

a) măsurarea unui prim nivel de arginină într-o tumoră a unui subiect;

b) administrarea către subiect a unui agent terapeutic, cum ar fi un compus cu formula (I); şi

c) măsurarea unui al doilea nivel de arginină în tumora subiectului;

în care atunci când al doilea nivel de arginină este mai mare decât primul nivel de arginină, atunci agentul terapeutic este eficient pentru a creşte nivelul de arginină în tumora subiectului.

Etapa de administrare poate cuprinde administrarea orală a agentului terapeutic. Alternativ, etapa de administrare poate cuprinde administrarea parenterală a agentului terapeutic. Alte metode de administrare sunt discutate aici.

Subiectul poate fi un om.

Aşa cum este utilizat aici, termenul "într-o tumoră" se referă la întreaga masă tumorală şi la microambientul tumorii. De exemplu, masa tumorală poate include, dar nu este în niciun fel limitată la, celule canceroase (tumorale), celule T, macrofage şi celule stromale. „microambientul tumoral "este un termen recunoscut în domeniu şi se referă la mediul celular în care există tumora, şi include, de exemplu, vasele de sânge înconjurătoare, celulele imune, alte celule, fibroblaste, molecule de semnalizare şi matricea extracelulară. Prin urmare, măsurarea argininei "într-o tumoră" se referă la măsurarea argininei în masa tumorii sau în microambientul acesteia.

În consecinţă, în anumite metode descrise aici, primul şi al doilea nivel de arginină pot fi măsurate în celulele tumorale.

Primul şi al doilea nivel de arginină pot fi măsurate în celulele stromale asociate cu tumora.

Agentul terapeutic este un compus cu Formula (I). Exemple de compuşi sunt descrişi aici.

Dacă agentul terapeutic este eficient pentru a creşte nivelul de arginină într-o tumoră, agentul terapeutic poate fi eficient pentru a trata tumora.

Este descrisă de asemenea o metodă de evaluare a răspunsului unei tumori la un agent al terapiei cu arginină, cuprinzând:

a) măsurarea unui prim nivel de arginină la o tumoră a unui pacient cu cancer;

b) administrarea catre pacient a unui agent al terapiei cu arginină; şi

c) măsurarea unui al doilea nivel de arginină în tumora pacientului, evaluând astfel răspunsul tumorii la agentul terapiei cu arginină.

Dacă al doilea nivel de arginină este mai mare decât primul nivel de arginină, atunci tumora este sensibilă la (de exemplu, este tratată de) agentul terapiei cu arginină. O creştere a argininei într-o masă tumorală sau în microambientul tumoral poate indica o creştere a numărului de celule T citotoxice sau o creştere a activităţii celulelor T citotoxice.

Un „agent al terapiei cu arginină», aşa cum este utilizat aici, înseamnă un agent terapeutic care poate provoca o creştere a nivelului de arginină în sistemul de interes (de exemplu, o masă tumorală şi microambientul acesteia). De preferinţă, agentul terapiei cu arginină este un inhibitor al arginazei. Mai preferabil, inhibitorul arginazei este un compus cu Formula (I).

Este descrisă o metodă de evaluare a eficacităţii anti-cancer a unui agent al terapiei cu arginină, cuprinzând:

a) măsurarea unui prim nivel de arginină la o tumoră a unui pacient cu cancer;

b) administrarea catre pacient a unui agent al terapiei cu arginină; şi

c) măsurarea unui al doilea nivel de arginină în tumora pacientului, evaluând astfel eficacitatea anti-cancer a unui agent al terapiei cu arginină.

Dacă al doilea nivel de arginină este mai mare decât primul nivel de arginină, atunci agentul terapiei cu arginină este eficient pentru tratarea cancerului la un pacient.

Agentul terapiei cu arginină este un inhibitor al arginazei.

Prezenta invenţie furnizează, de asemenea, un compus al invenţiei pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea cancerului, cuprinzând administrarea concomitentă la un subiect care are nevoie de aceasta, a unei cantităţi eficiente terapeutic de agent de terapie cu arginină şi unul sau mai mulţi agenţi chimioterapeutici suplimentari.

În anumite exemple de realizare, administrarea agentului terapiei cu arginină are ca efect o creştere a nivelului de arginină într-o tumoră a subiectului în raport cu nivelul de arginină din tumoră înainte de administrare.

În anumite exemple de realizare, administrarea agentului terapiei cu arginină are ca efect o creştere a nivelului de arginină în celulele tumorale ale subiectului în raport cu nivelul de arginină din celulele tumorale înainte de administrare.

În mod similar, administrarea agentului terapiei cu arginină poate produce o creştere a nivelului de arginină în celulele stromale asociate cu tumora subiectului faţă de nivelul de arginină din celulele stromale înainte de administrare.

Agentul terapiei cu arginină este un inhibitor al arginazei care este compusul invenţiei.

Sunt descrise de asemenea metode pentru evaluarea eficacităţii anti-cancer a unui regim de terapie combinată, cuprinzând:

a) măsurarea unui prim nivel de arginină într-o tumoră a unui pacient cu cancer;

b) administrarea concomitentă la pacient a unui agent de terapie cu arginină şi a unuia sau mai multor agenţi chimioterapeutici suplimentari; şi

c) măsurarea unui al doilea nivel de arginină în tumora pacientului, evaluând astfel eficacitatea anti-cancer a regimului terapiei combinate.

Dacă al doilea nivel de arginină este mai mare decât primul nivel de arginină, atunci regimul de terapie combinată este eficientă pentru tratarea cancerului la pacient.

Agentul terapiei cu arginină utilizat în regimul terapiei combinate poate fi un inhibitor al arginazei, cum ar fi un compus din oricare dintre formulele I, la, lb, Ic, Id, Ie, If, Ig sau Ih.

Regimul terapiei combinate poate fi mai eficient decât un regim terapeutic al inhibitorului arginazei ca un singur agent sau un regim terapeutic al agentului chimioterapeutic suplimentar ca un singur agent.

Definiţii

Termenul "acil" este recunoscut în domeniu şi se referă la un grup reprezentat de formula generală hidrocarbil C(O)-, de preferinţă alchil C(O)-.

Termenul "acilamino" este recunoscut în domeniu şi se referă la o grupare amino substituită cu o grupare acil şi poate fi reprezentat, de exemplu, cu formula

hidrocarbil C(O)NH-.

Termenul "aciloxi" este recunoscut în domeniu şi se referă la o grupare reprezentată de formula generală hidrocarbil C(O)O-, preferabil alchil C(O)O-.

Termenul "alcoxi" se referă la o grupare alchil, de preferinţă o grupare alchil inferioară, având un oxigen ataşat la aceasta. Grupările alcoxi reprezentative includ metoxi, etoxi, propoxi, tert-butoxi şi altele asemenea.

Termenul "alcoxialchil" se referă la o grupare alchil substituită cu o grupare alcoxi şi poate fi reprezentată de formula generală alchil-O-alchil.

Termenul "alchenil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupă alifatică ce conţine cel puţin o dublă legătură şi este destinată să includă atât "alchenile nesubstituite", cât şi "alchenile substituite", din care ultima se referă la părţile alchenil cu substituenti care înlocuiesc un hidrogen pe unul sau mai mulţi carboni ai grupării alchenil. Astfel de substituenţi pot apărea pe unul sau mai mulţi atomi de carbon care sunt incluşi sau nu incluşi într-una sau mai multe legături duble. Mai mult, astfel de substituenţi îi includ pe toţi cei vizaţi de grupările alchil, aşa cum este discutat mai jos, cu excepţia cazului în care stabilitatea este prohibitivă. De exemplu, se are în vedere substituirea grupărilor alchenil cu una sau mai multe grupări alchil, carbociclil, aril, heterociclil sau heteroaril.

O grupare „alchil» sau „alcan» este o hidrocarbură nearomatică cu lanţ linear sau ramificat, care este complet saturată. De obicei, o grupare alchil liniară sau ramificată are de la 1 la aproximativ 20 de atomi de carbon, de preferinţă de la 1 la aproximativ 10, dacă nu este definit altfel. Exemple de grupări alchil cu catenă lineară şi ramificate includ metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sec-butil, tert-butil, pentil, hexil, pentil şi octil. O grupare alchil cu catenă lineară sau ramificată C1-C6 este de asemenea denumită o grupare "alchil inferior".

Mai mult decât atât, termenul "alchil" (sau "alchil inferior"), utilizat în întreaga descriere, exemple şi revendicări este destinat să includă atât "alchil nesubstituite", cât şi "alchil substituite", acesta din urmă referindu-se la părţile alchil cu substituenti care înlocuiesc unul sau mai mulţi hidrogeni pe unul sau mai mulţi atomi de carbon din coloana vertebrală a hidrocarburilor. Astfel de substituenţi, dacă nu se specifică altfel, pot include, de exemplu, un halogen, un hidroxil, un carbonil (cum ar fi un carboxil, un alcoxi carbonil, un formil sau un acil), un tiocarbonil (cum ar fi un tioester, un tioacetat sau un tioformat), un alcoxil, un fosforil, un fosfat, un fosfonat, un fosfinat, un amino, un amido, o amidină, o imină, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidril, un alchiltio, un sulfat , un sulfonat, un sulfamoil, un sulfonamido, un sulfonil, un heterociclil, un aralchil, un guanidino sau un fragment aromatic sau heteroaromatic. Se va înţelege de către specialiştii în domeniu că părţile substituite pe lanţul de hidrocarbură pot fi ele însele substituite, dacă este cazul. De exemplu, substituenţii unui alchil substituit pot include formele substituite şi nesubstituite de grupări amino, azido, imino, amido, fosforil (inclusiv fosfonat şi fosfinat), sulfonil (incluzând sulfat, sulfonamido, sulfamoil şi sulfonat), şi grupări silil, precum şi ca eterii, alchiltio, carbonili (incluzând cetone, aldehide, carboxilaţi şi esteri), -CF3, -CN şi altele asemenea. Exemplu de grupe alchil substituite este descris mai jos. Cicloalchilii pot fi în continuare substituiţi cu alchil, alchenil, alcoxi, alchiltio, aminoalchil, alchil substituit cu carbonil, -CF3, -CN şi altele asemenea.

Termenul "Cx-y" atunci când este utilizat în combinaţie cu un fragment chimic, cum ar fi acil, aciloxi, alchil, alchenil, alchinil sau alcoxi este destinat să includă grupuri care conţin de la x până la y carboni în lanţ. De exemplu, termenul "Cx-y alchil" se referă la grupări hidrocarbonate saturate substituite sau nesubstituite, incluzând grupări alchil cu catenă lineară şi grupări alchil cu catenă ramificată care conţin de la x până la y atomi de carbon în lanţ, incluzând grupări haloalchil, cum ar fi trifluorometil şi 2,2,2-trifluoroetil etc. Alchil C0 indică un hidrogen în care grupul este într-o poziţie terminală, o legătură dacă este internă. Termenii "C2-y alkenil" şi "C2-y alchinil" se referă la grupări alifatice nesaturate substituite sau nesubstituite analog în lungime şi posibilă substituţie la alchilii descrişi mai sus, dar care conţin cel puţin o dublă sau, respectiv, triplă legătură.

Termenul "alchilamino", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare amino substituită cu cel puţin o grupare alchil.

Termenul "alchiltio", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare tiol substituită cu o grupare alchil şi poate fi reprezentată prin formula generală alchilS-.

Termenul "alchinil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupă alifatică care conţine cel puţin o triplă legătură şi este destinată să includă atât "alchinilii nesubstituiţi", cât şi "alchinilii substituiţi", aceştia din urmă se referă la fragmentele alchinil având substituenti care înlocuiesc un hidrogen pe unul sau mai mulţi atomi de carbon din grupa alchinil. Astfel de substituenţi pot apărea pe unul sau mai mulţi atomi de carbon care sunt incluşi sau nu incluşi în una sau mai multe triple legături.

Mai mult, astfel de substituenţi includ pe toţi cei vizaţi de grupările alchil, aşa cum s-a discutat mai sus, cu excepţia cazului în care stabilitatea este prohibitivă. De exemplu, se are în vedere substituirea grupărilor alchinil cu una sau mai multe grupări alchil, carbociclil, aril, heterociclil sau heteroaril.

Termenul "amidă", aşa cum este utilizat aici, se referă la un grup

în care fiecare R10 reprezintă în mod independent o grupare hidrogen sau hidrocarbil, sau doi R10 sunt luaţi împreună cu atomul de N la care sunt ataşaţi completează un heterociclu având de la 4 la 8 atomi în structura inelului.

Termenii „amină» şi „amino» sunt recunoscuţi în domeniu şi se referă la amine nesubstituite şi substituite şi săruri ale acestora, de exemplu, un fragment care poate fi reprezentat de

în care fiecare R10 reprezintă în mod independent un atom de hidrogen sau o grupare hidrocarbil, sau doi R10 sunt luaţi împreună cu atomul de N la care sunt ataşaţi complet un heterociclu având de la 4 la 8 atomi din structura inelară.

Termenul "aminoalchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchil substituită cu o grupare amino.

Termenul "aralchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchil substituită cu o grupare aril.

Termenul "aril" aşa cum este utilizat aici include grupe aromatice cu un singur inel substituite sau nesubstituite în care fiecare atom al inelului este carbon. De preferinţă, inelul este un inel cu 5 până la 7 membri, mai preferabil un inel cu 6 membri. Termenul "aril" include, de asemenea, sisteme de inele policiclice având două sau mai multe inele ciclice în care două sau mai mulţi atomi de carbon sunt comuni pentru două inele adiacente în care cel puţin unul dintre inele este aromatic, de exemplu, celelalte inele ciclice pot fi cicloalchil, cicloalchenil, cicloalchinilii, arili, heteroarilii şi / sau heterociclilii. Grupele aril includ benzen, naftalen, fenantren, fenol, anilină şi altele asemenea.

Termenul "carbamat" este recunoscut în domeniu, şi se referă la un grup

în care R9 şi R10 reprezintă în mod independent hidrogen sau o grupare hidrocarbil, cum ar fi o grupare alchil, sau R9 şi R10, luaţi împreună cu atomul (atomii) interveniţi, completează un heterociclu având de la 4 la 8 atomi în structura inelului.

Termenii "carbociclu" şi "carbociclic", aşa cum sunt folosiţi aici, se referă la un inel saturat sau nesaturat în care fiecare atom al inelului este carbon. Termenul carbociclu include atât carbociclii aromatici cât şi carbociclii non-aromatici. Carbociclii non-aromatici includ atât inele cicloalcanice, în care toţi atomii de carbon sunt saturaţi, cât şi inele cicloalchene, care conţin cel puţin o dublă legătură. „Carbociclu» include inele monociclice cu 5-7 membri şi biciclice cu 8-12 membri. Fiecare inel al unui carbociclu biciclic poate fi selectat dintre inele saturate, nesaturate şi aromate. Carbociclul include molecule biciclice în care unul, doi sau trei sau mai mulţi atomi sunt împărţiţi între cele două inele. Termenul "carbociclu condensat" se referă la un carbociclu biciclic în care fiecare inel împărtăşeşte doi atomi adiacenţi cu celălalt inel. Fiecare inel al unui carbociclu fuzionat poate fi selectat dintre inele saturate, nesaturate şi aromatice. Într-o realizare exemplificativă, un inel aromatic, de exemplu, fenil, poate fi fuzionat cu un inel saturat sau nesaturat, de exemplu, ciclohexan, ciclopentan sau ciclohexen. Orice combinaţie de inele biciclice saturate, nesaturate şi aromatice, după cum permite valenţa, este inclusă în definiţia carbociclicului. Exemple de "carbocicluri" includ ciclopentan, ciclohexan, biciclo [2.2.1] heptan, 1,5-ciclooctadienă, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenă, biciclo [4.2.0] oct-3-ene, naftalen şi adamantan. Exemple de carbocicli fuzionaţi includ decalin, naftalinăen, 1,2,3,4-tetrahidronaftalină, biciclo [4.2.0]octan, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indan şi biciclo [4.1.0] hept-3-enă. „Carbociclii» pot fi susţinuţi în oricare sau mai multe poziţii capabile să poarte un atom de hidrogen.

O grupare "cicloalchil" este o hidrocarbură ciclică care este complet saturată.

"Cicloalchil" include inele monociclice şi biciclice. De obicei, o grupare cicloalchil monociclică are de la 3 până la aproximativ 10 atomi de carbon, mai caracteristic 3 până la 8 atomi de carbon, dacă nu este definit altfel. Cel de-al doilea inel al cicloalchilului biciclic poate fi selectat dintre inele saturate, nesaturate şi aromatice. Cicloalchil include molecule biciclice în care unul, doi sau trei sau mai mulţi atomi sunt împărţiţi între cele două inele. Termenul "cicloalchil condensat" se referă la un cicloalchil biciclic în care fiecare dintre inele împărtăşeşte doi atomi adiacenţi cu celălalt inel. Al doilea inel al unui cicloalchil biciclic fuzionat poate fi selectat dintre inelele saturate, nesaturate şi aromatice. O grupare "cicloalchenil" este o hidrocarbură ciclică care conţine una sau mai multe legături duble.

Termenul "(cicloalchil) alchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchil substituită cu o grupare cicloalchil.

Termenul "carbonat" este recunoscut în domeniu şi se referă la o grupare -OCO2-R10, în care R10 reprezintă o grupare hidrocarbil.

Termenul "carboxi", aşa cum este utilizat aici, se referă la un grup reprezentat de formula -CO2H.

Termenul "ester", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare -C(O)OR10 în care R10 reprezintă o grupare hidrocarbil.

Termenul "eter", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare hidrocarbil legată printr-un oxigen la o altă grupare hidrocarbil. În consecinţă, un substituent eter al unei grupări hidrocarbil poate fi hidrocarbil-O-. Eterii pot fi simetrici sau nesimetrici.

Exemple de eteri includ, dar nu se limitează la, heterociclu-O-heterociclu şi aril-O-heterociclu. Eteri includ grupări "alcoxialchil", care pot fi reprezentate de formula generală alchil-O-alchil.

Termenii "halo" şi "halogen", aşa cum sunt folosiţi aici, înseamnă halogen şi includ clor, fluor, brom şi iod.

Termenul "heteroaralchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchil substituită cu o grupare heteroaril.

Termenul "heteroalchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la un lanţ saturat sau nesaturat de atomi de carbon şi cel puţin un heteroatom, în care nu sunt adiacenţi doi heteroatomi.

Termenul "heteroaril" include structuri aromatice cu inel unic substituie sau nesubstituite, de preferinţă inele cu 5 până la 7 membri, mai preferabil inele cu 5 până la 6 membri, ale căror structuri inelare includ cel puţin un heteroatom, de preferinţă unu până la patru heteroatomi, mai preferabil unul sau doi heteroatomi. Termenii "heteroaril" includ, de asemenea, sisteme inelare policiclice având două sau mai multe inele ciclice în care doi sau mai mulţi atomi de carbon sunt comuni cu două inele adiacente, în care cel puţin unul dintre inele este heteroaromatic, de exemplu, celelalte inele ciclice pot fi cicloalchil, cicloalchenil, cicloalchinilil, aril, heteroarili şi / sau heterociclili. Grupările heteroalil includ, de exemplu, pirol, furan, tiofen, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridină, pirazină, piridazină şi pirimidină şi altele asemenea.

Termenul "heteroatom" aşa cum este utilizat aici înseamnă un atom al oricărui alt element în afară de carbon sau hidrogen. Heteroatomii preferaţi sunt azotul, oxigenul şi sulful.

Termenii "heterocicloalchil", "heterociclu" şi "heterociclic" se referă la structuri inelare non-aromatice substituite sau nesubstituite, de preferinţă inele cu 3 până la 10 membri, mai preferabil inele cu 3 până la 7 membri, ale căror structuri inelare includ cel puţin un heteroatom, de preferinţă unu până la patru heteroatomi, mai preferabil unul sau doi heteroatomi. Termenii "heterocicloalchil" şi "heterociclic" includ, de asemenea, sisteme de inele policiclice având două sau mai multe inele ciclice în care doi sau mai mulţi atomi de carbon sunt comuni la două inele adiacente, în care cel puţin unul dintre inele este heterociclic, de exemplu, celelalte inele ciclice pot fi cicloalchil, cicloalchenil, cicloalchinil, aril, heteroaril şi/sau heterocicli. Grupările heterocicloalchil includ, de exemplu, piperidina, piperazina, pirolidina, morfolina, lactonele, lactamele şi altele asemenea.

Termenul "(heterocicloalchil)alchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchil substituită cu o grupare heterocicloalchil.

Termenul "hidrocarbil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare care este legată printr-un atom de carbon care nu are un substituent =O sau =S şi are de obicei cel puţin o legătură carbon-hidrogen şi o catenă primară din atomi de carbon, dar poate include opţional heteroatomi. Astfel, grupuri precum metil, etoxi etil, 2-piridil şi trifluormetil sunt considerate a fi hidrocarbil în scopurile acestei cereri, dar substituenţi precum acetil (care are un substituent =O pe atomul de carbon care leagă) şi etoxi (care este legat prin atom de oxigen, nu prin atom de carbon) nu sunt. Grupările hidrocarbil includ, dar nu sunt limitate la aril, heteroaril, carbociclu, heterociclil, alchil, alchenil, alchinil şi combinaţii ale acestora.

Termenul "hidroxialchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchil substituită cu o grupare hidroxi.

Termenul "mai mic" atunci când este utilizat în combinaţie cu un fragment chimic, cum ar fi, acil, aciloxi, alchil, alchenil, alchinil sau alcoxi este destinat să includă grupări în care există 10 sau mai puţini atomi nonhidrogeni în substituent, de preferinţă şase sau mai puţini. Un „alchil inferior», de exemplu, se referă la o grupare alchil care conţine zece sau mai puţini atomi de carbon, de preferinţă şase sau mai puţini. În anumite exemple de realizare, substituenţii acil, aciloxi, alchil, alchenil, alchinil sau alcoxi definiţi aici sunt respectiv acil inferior, aciloxi inferior, alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior sau alcoxi inferior, indiferent dacă apar singuri sau în combinaţie cu alţi substituenţi, cum ar fi în prezentările hidroxialchil şi aralchil (caz în care, de exemplu, atomii din grupa aril nu sunt luaţi în calcul la numărarea atomilor de carbon în substituentul alchil).

Termenii "policiclil", "poli ciclu" şi "poli ciclic" se referă la două sau mai multe inele (de exemplu, cicloalchili, cicloalchenili, cicloalchinili, arili, heteroarili şi/sau heterociclili) în care doi sau mai mulţi atomi sunt comuni la două inele adiacente, de exemplu, inelele sunt "inele fuzionate". Fiecare inel al policiclului poate fi substituit sau nesubstituit. În anumite exemple de realizare, fiecare inel al policiclului conţine de la 3 până la 10 atomi în inel, de preferinţă de la 5 până la 7.

Termenul "silil" se referă la un fragment de siliciu cu trei fragmente hidrocarbil ataşate la acesta.

Termenul „substituit» se referă la fragmentele care au substituenţi care înlocuiesc un hidrogen pe unul sau mai mulţi atomi de carbon ai catenei. Se va înţelege că „substituţia» sau „substitui cu» include prevederea implicită că o astfel de substituţie este în conformitate cu valenţa permisă a atomului substituit şi a substituentului şi că substituţia are ca rezultat un compus stabil, de exemplu, care nu suferă spontan o transformare, cum ar fi prin rearanjare, ciclizare, eliminare etc. Aşa cum este utilizat aici, termenul "substituit" este considerat a include toţi substituenţii admisibili ai compuşilor organici. Într-un aspect larg, substituenţii admisibili includ substituenţi aciclici şi ciclici, ramificaţi şi neramificaţi, carbociclici şi heterociclici, aromatici şi non-aromatici ai compuşilor organici. Substituenţii admisibili pot fi unul sau mai mulţi şi aceiaşi sau diferiţi pentru compuşi organici adecvaţi. Pentru scopurile acestei invenţii, heteroatomii cum ar fi azotul pot avea substituenţi de hidrogen şi/sau orice substituenţi admisibili ai compuşilor organici descrişi aici care satisfac valenţele heteroatomilor. Substituenţii pot include orice substituenţi descrişi aici, de exemplu, un halogen, un hidroxil, un carbonil (cum ar fi un carboxil, un alcoxicarbonil, un formil o imină, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidril, un alchil, un sulfat, un sulfonat, un sau un acil), un tiocarbonil (cum ar fi un tioester, un tioacetat sau un tioformat), un alcoxil, un fosforil, un fosfat, un fosfonat, un fosfinat, un amino, un amido, o amidină, o imină, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidril, un alchiltio, un sulfat, un sulfonat, un sulfamoil, un sulfonamido, un sulfonil, un heterociclil, un aralchil sau un fragment aromatic sau heteroaromatic. Se va înţelege de către specialiştii în domeniu că substituenţii pot fi ei înşişi substituiţi, dacă este cazul. Cu excepţia cazului în care se menţionează în mod specific "nesubstituit", referirile la fragmentele chimice din prezenta sunt înţelese a include variante substituite. De exemplu, referirea la o grupare sau un fragment "aril" include implicit atât variante substituite, cât şi nesubstituite.

Termenul "sulfat" este recunoscut în domeniu şi se referă la gruparea -OSO3H, sau la o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.

Termenul "sulfonamidă" este recunoscut în domeniu şi se referă la gruparea reprezentată prin formulele generale

sau

în care R9 şi R10 reprezintă în mod independent hidrogen sau hidrocarbil, cum ar fi alchil, sau R9 şi R10 luaţi împreună cu atomul (atomii) interveniţi completează un heterociclu având de la 4 până la 8 atomi în structura inelelor.

Termenul "sulfoxid" este recunoscut în domeniu şi se referă la grupul -S(O)-R10, în care R10 reprezintă un hidrocarbil.

Termenul "sulfonat" este recunoscut în domeniu şi se referă la gruparea SO3H, sau la o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.

Termenul "sulfonă" este recunoscut în domeniu şi se referă la gruparea -S(O)2-R10 , în care R10 reprezintă un hidrocarbil.

Termenul "tioalchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchil substituită cu o grupare tiol.

Termenul "tioester", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare -C(O)SR10 sau -SC(O)R10 în care R10 reprezintă un hidrocarbil.

Termenul "tioeter", aşa cum este utilizat aici, este echivalent cu un eter, în care oxigenul este înlocuit cu un atom de sulf.

Termenul "uree" este recunoscut în domeniu şi poate fi reprezentat de formula generală

în care R9 şi R10 reprezintă independent hidrogen sau hidrocarbil, cum ar fi alchil, sau apariţia lui R9 luat împreună cu R10 şi atomul (atomii) interveniţi completează un heterociclu având de la 4 până la 8 atomi în structura inelului.

Termenul "dioxaborolan", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare chimică reprezentată de formula generală:

în care dioaxaborolanul este în mod opţional substituit în orice poziţie substituibilă de unul sau mai mulţi substituenţi incluzând, dar fără a se limita la, alchil (de exemplu, alchil substituit), hidroxialchil, alcoxil, carboxialchil, -COOH, aril, heteroaril, aralchil, heteroaralchil etc. Alternativ, dioxaborolanul poate fi substituit la două poziţii substituibile adiacente, astfel încât cei doi substituenţi, împreună cu atomii care intervin, formează un inel cicloalchil sau arii opţional substituit (cum ar fi, de exemplu, catecolatoboron-).

Termenul "dioxaborolanonă", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupă chimică reprezentată de formula generală:

în care dioxaborolanona este opţional substituită în orice poziţie substituibilă cu unul sau mai mulţi substituenţi incluzând, dar fără a se limita la, alchil (de exemplu, alchil substituit), hidroxialchil, alcoxil, carboxialchil, -COOH, aril, heteroaril, aralchil, heteroaralchil etc.

Termenul "dioxaborolandione", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare chimică reprezentată de formula generală:

Termenul "dioxaborinan", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare chimică reprezentată de formula generală:

în care dioxaborinanul este în mod opţional substituit în orice poziţie substituibilă de unul sau mai mulţi substituenţi incluzând, dar fără a se limita la, alchil (de exemplu, alchil substituit), hidroxialchil, alcoxil, carboxialchil, -COOH, aril, heteroaril, aralchil, heteroaralchil etc. Alternativ, dioxaborinanul poate fi substituit la două poziţii înlocuibile adiacente, astfel încât cei doi substituenţi, împreună cu atomii care intervin, formează un inel cicloalchil sau aril opţional substituit.

Termenul "dioxaborinanona", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare chimică reprezentată de formula generală:

în care dioxaborinanona este opţional substituită în orice poziţie substituibilă de unul sau mai mulţi substituenţi incluzând, dar nu se limitează la, alchil (de exemplu, alchil substituit), hidroxialchil, alcoxil, carboxialchil, -COOH, arii, heteroaril, aralchil, heteroaralchil etc.

Termenul "dioxaborinandione", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare chimică reprezentată de formula generală:

în care dioxaborinandionul este în mod opţional substituit în orice poziţie substituibilă de unul sau mai mulţi substituenţi incluzând, dar nu se limitează la, alchil (de exemplu, alchil substituit), hidroxialchil, alcoxil, carboxialchil, -COOH, aril, heteroaril, aralchil, heteroaralchil etc.

"Grup de protecţie" se referă la un grup de atomi care, atunci când sunt ataşaţi unui grup funcţional reactiv dintr-o moleculă, maschează, reduc sau împiedică reactivitatea grupului funcţional. De obicei, o grupare protectoare poate fi îndepărtată selectiv, după cum se doreşte, pe parcursul unei sinteze. Exemple de grupuri de protecţie pot fi găsite în Greene şi Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, Ediţia a 3-a, 1999, John Wiley & Sons, NY şi Harrison şi colab., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols.1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Grupurile reprezentative de protecţie ale azotului includ, dar nu se limitează la, formil, acetil, trifluoroacetil, benzil, benziloxicarbonil ("CBZ"), terţ-butoxicarbonil ("Boc"), trimetilsilil ("TMS"), 2-trimetilsilil-etansulfonil (" TES "), grupări tritil şi tritil substituite, aliloxicarbonil, 9-fluorenilmetiloxicarbonil (" FMOC "), nitro-veratiloxicarbonil (" NVOC ") şi altele asemenea. Grupările reprezentative pentru protejarea hidroxilului includ, dar nu sunt limitate la acelea, pe acele care grupa hidroxil este fie acilată (esterificată), fie alchilată, cum ar fi eteri de benzil şi tritil, precum şi alchil eteri,

eteri tetrahidropiranili, eteri de trialchilsilil (de exemplu, grupuri TMS sau TIPS), eteri glicolici, cum ar fi derivaţii de etilen glicol şi propilenglicol şi eterii alilil.

Aşa cum s-a utilizat aici, un tratament terapeutic care „împiedică» o tulburare sau o afecţiune se referă la un compus care, într-un eşantion statistic, reduce apariţia tulburării sau a afecţiunii în proba tratată în raport cu un eşantion martor netratat sau întârzie debutul sau reduce severitatea unuia sau mai multor simptome ale tulburării sau afecţiunii în raport cu proba martor netratată.

Termenul "tratare" include tratamente profilactice şi/sau terapeutice. Termenul de tratament "profilactic sau terapeutic" este recunoscut în domeniu şi include administrarea la gazdă a uneia sau a mai multor compoziţii ale subiectului. Dacă este administrat înainte de manifestarea clinică a afecţiunii nedorite (de exemplu, boală sau o altă afecţiune nedorită a animalului gazdă), atunci tratamentul este profilactic (adică protejează gazda împotriva dezvoltării afecţiunii nedorite), în timp ce, dacă este administrat după manifestarea afecţiunii nedorite, tratamentul este terapeutic (adică este destinat să diminueze, să amelioreze sau să stabilizeze afecţiunea nedorită existentă sau efectele secundare ale acesteia).

Termenul "promedicament" este destinat să cuprindă compuşi care, în condiţii fiziologice, sunt transformaţi în agenţi activi terapeutic din prezenta invenţie care este compusul invenţiei. O metodă obişnuită de a face un promedicament este să includă unul sau mai multe fragmente selectate care sunt hidrolizate în condiţii fiziologice pentru a dezvălui molecula dorită. Promedicamentul poate fi transformat printr-o activitate enzimatică a animalului gazdă. De exemplu, esteri sau carbonaţi (de exemplu, esteri sau carbonaţi ai alcoolilor sau acizilor carboxilici) pot fi promedicamente preferate. Alternativ, amidele (de exemplu, o amidă a unei grupări amino) pot fi un promedicament. Unii sau toţi compuşii cu formula I într-o formulare reprezentată mai sus pot fi înlocuiţi cu promedicamentul corespunzător, de exemplu, atunci când un hidroxil din compusul de bază este prezentat ca un ester sau un carbonat sau acid carboxilic prezent în compusul de bază este prezentat ca un ester.

Promedicamente ale compusului invenţiei cuprind compuşi în care acidul boric este esterificat sau altfel modificat pentru a forma un derivat al acidului boric capabil să hidrolizeze în condiţii fiziologice acidul boric de bază. De exemplu, promedicamente ale compusului invenţiei includ "esteri" de tartrat sau citrat ai acizilor borici, inclusiv în cazul în care borul formează un borciclu prin legarea la doi heteroatomi ai fragmentului de tartrat sau citrat. În mod analog, promedicamente ale compusului invenţiei pot include esterii ai acidul mandelic sau acidului oxalic ai acizilor borici de bază. Esterii ai acidului boric reprezentativi sunt ilustraţi mai jos:

Compoziţii farmaceutice

În anumite realizări, invenţia furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus al invenţiei, cum ar fi un compus cu formula I, la, lb, Ic, Id, adică, dacă, Ig sau Ih, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; şi un purtător acceptabil farmaceutic.

În anumite variante de realizare, prezenta invenţie oferă un preparat farmaceutic adecvat pentru utilizare la un pacient uman, cuprinzând orice compus al invenţiei (de exemplu, un compus cu formula I, la, lb, Ic, Id, Ie, Dacă, Ig sau Ih ) şi unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic. În anumite realizări, preparatele farmaceutice pot fi utilizate în tratarea sau prevenirea unei afecţiuni sau a unei boli aşa cum este descris în prezenta. În anumite variante de realizare, preparatele farmaceutice au o activitate pirogenică suficient de mică pentru a fi potrivite pentru utilizare la un pacient uman.

Un exemplu de realizare al prezentei invenţii prevede un kit farmaceutic cuprinzând un compus al invenţiei, cum ar fi un compus cu formula I, la, lb, Ic, Id, adică, dacă, Ig sau Ih, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi opţional, indicaţii privind administrarea compusului.

Compoziţiile şi metodele prezentei invenţii pot fi utilizate pentru a trata un individ care are nevoie de acestea. În anumite realizări, individul este un mamifer precum un om sau un mamifer neuman. Când este administrat unui animal, cum ar fi un om, compoziţia sau compusul sunt administrate de preferinţă ca o compoziţie farmaceutică care cuprinde, de exemplu, un compus al invenţiei şi un purtător acceptabil farmaceutic. Purtătorii acceptabili din punct de vedere farmaceutic sunt bine cunoscuţi în domeniu şi includ, de exemplu, soluţii apoase precum apă sau soluţie salină tamponată fiziologic sau alţi solvenţi sau vehicule precum glicoli, glicerol, uleiuri cum ar fi uleiul de măsline sau esteri organici injectabili. În anumite exemple de realizare preferate, atunci când astfel de compoziţii farmaceutice sunt destinate administrării umane, în special pentru căile de administrare invazive (adică rutele, cum ar fi injecţia sau implantarea, care evită transportul sau difuzarea printr-o barieră epitelială), soluţia apoasă este lipsită de pirogen, sau substanţial lipsit de pirogen.

Excipienţii pot fi aleşi, de exemplu, pentru a efectua eliberarea întârziată a unui agent sau pentru a viza selectiv una sau mai multe celule, ţesuturi sau organe. Compoziţia farmaceutică poate fi sub formă de unitate de dozare, cum ar fi tableta, capsula (inclusiv capsula de stropire şi capsula de gelatină), granulă, liofil pentru reconstituire, pulbere, soluţie, sirop, supozitor, injecţie sau altele asemenea. Compoziţia poate fi de asemenea prezentă într-un sistem de administrare transdermică, de exemplu, un plasture de piele. Compoziţia poate fi, de asemenea, prezentă într-o soluţie adecvată pentru administrare topică, cum ar fi o picătură.

Un purtător acceptabil farmaceutic poate conţine agenţi acceptabili fiziologic care acţionează, de exemplu, pentru a stabiliza, creşte solubilitatea sau pentru a creşte absorbţia unui compus cum ar fi un compus al invenţiei. Aceşti agenţi fiziologic acceptabili includ, de exemplu, carbohidraţi, cum ar fi glucoza, zaharoza sau dextransul, antioxidanţi, cum ar fi acidul ascorbic sau glutationul, agenţi de chelare, proteine cu greutate moleculară mică sau alţi stabilizatori sau excipienţi. Alegerea unui purtător acceptabil farmaceutic, incluzând un agent acceptabil fiziologic, depinde, de exemplu, de calea de administrare a compoziţiei. Preparatul sau compoziţia farmaceutică poate fi un sistem de eliberare a medicamentelor autoemulsificante sau un sistem de administrare a medicamentului selfmicroemulsificant. Compoziţia farmaceutică (preparat) poate fi, de asemenea, un lipozom sau o altă matrice polimerică, care poate fi încorporat în el, de exemplu, un compus al invenţiei.

Lipozomii, de exemplu, care cuprind fosfolipide sau alte lipide, sunt purtători netoxici, fiziologic şi metabolizabili, care sunt relativ simple de făcut şi de administrat.

Expresia "acceptabilă farmaceutic" este utilizată aici pentru a se referi la acei compuşi, materiale, compoziţii şi / sau forme de dozare care sunt, în limitele unei judecăţi medicale solide, potrivite pentru utilizare în contact cu ţesuturile fiinţelor umane şi animalelor fără exces toxicitatea, iritarea, răspunsul alergic sau o altă problemă sau complicaţie, proporţional cu un raport benefic / risc rezonabil.

Expresia "purtător acceptabil farmaceutic", aşa cum este utilizat aici, înseamnă a material, compoziţie sau vehicul acceptabil farmaceutic, cum ar fi un material de umplere lichid sau solid, diluant, excipient, solvent sau material de încapsulare. Fiecare transportator trebuie să fie „acceptabil» în sensul de a fi compatibil cu celelalte ingrediente ale formulării şi de a nu dăuna pacientului. Câteva exemple de materiale care pot servi ca

purtătorii acceptabili farmaceutic includ: (1) zaharuri, cum ar fi lactoză, glucoză şi zaharoză; (2) amidonuri, cum ar fi amidon de porumb şi amidon de cartofi; (3) celuloză şi derivaţii săi, cum ar fi carboximetil celuloza de sodiu, etil celuloză şi acetat de celuloză; (4) tragacant praf; (5) malţ; (6) gelatină; (7) talc; (8) excipienţi, cum ar fi untul de cacao şi

ceară de supozitoare; (9) uleiuri, cum ar fi uleiul de arahide, uleiul de seminţe de bumbac, uleiul de şofran, uleiul de susan, uleiul de măsline, uleiul de porumb şi soia; (10) glicoli, cum ar fi propilenglicol; (11) polioli, cum ar fi glicerina, sorbitolul, manitolul şi polietilenglicolul; (12) esteri, cum ar fi oleat de etil şi laurat de etil; (13) agar; (14) agenţi de tamponare, cum ar fi hidroxidul de magneziu şi hidroxidul de aluminiu; (15) acid alginic; (16) apă fără pirogen; (17) soluţie salină izotonică; (18) Soluţia Ringer; (19) alcool etilic; (20) soluţii tampon fosfat; şi (21) alte substanţe non-toxice compatibile utilizate în formulări farmaceutice.

O compoziţie farmaceutică (preparat) poate fi administrată unui subiect prin oricare dintre mai multe căi de administrare, inclusiv, de exemplu, pe cale orală (de exemplu, gropi ca în soluţii sau suspensii apoase sau neapoase, tablete, capsule

(inclusiv capsule de stropire şi capsule de gelatină), bolusuri, pulberi, granule, paste pentru aplicare pe limbă); absorbţia prin mucoasa bucală (de exemplu, sublingual); anal, rectal sau vaginal (de exemplu, sub formă de farfurie, cremă sau spumă); parenteral (incluzând intramuscular, intravenos, subcutanat sau intratecal ca, de exemplu, o soluţie sterilă sau o suspensie); nasally; intraperitoneal; subcutanat; transdermic (de exemplu, ca plasture aplicat pe piele); şi topic (de exemplu, sub formă de cremă, unguent sau spray aplicat pe piele sau ca picătură de ochi). Compusul poate fi de asemenea formulat pentru inhalare. În anumite exemple de realizare, un compus poate fi pur şi simplu dizolvat sau suspendat în apă sterilă. Detalii despre căile de administrare adecvate şi compoziţiile potrivite pentru acestea pot fi găsite, de exemplu, în brevetul US Nr. 6.110.973, 5.763.493, 5.731.000, 5.541.231, 5.427.798, 5.358.970 şi 4.172.896, precum şi în brevetele citate aici.

Formulările pot fi prezentate în mod convenabil sub formă de dozare unitară şi pot fi preparate prin orice metode bine cunoscute în domeniul farmaciei.

Cantitatea de ingredient activ care poate fi combinată cu un material purtător pentru a produce o singură formă de dozare va varia în funcţie de gazda ce urmează a fi tratată, de modul particular de administrare. Cantitatea de ingredient activ care poate fi combinată cu un material purtător pentru a produce o singură formă de dozare va fi, în general, acea cantitate de compus care produce un efect terapeutic. În general, din sută la sută, această cantitate va varia de la aproximativ 1% la aproximativ nouăzeci şi nouă procente din ingredientul activ, de preferinţă de la aproximativ 5 până la 70 procente, cel mai preferat de la aproximativ 10 procente la aproximativ 30 de procente.

Metodele de preparare a acestor formulări sau compoziţii includ etapa de asociere a unui compus activ, cum ar fi un compus al invenţiei, cu purtătorul şi, opţional, unul sau mai multe ingrediente accesorii. În general, formulările sunt preparate prin asocierea uniformă şi intimă a unui compus din prezenta invenţie cu purtători lichizi, sau purtători solizi fin divizaţi, sau ambii, şi apoi, dacă este necesar, modelarea produsului.

Formulările conform invenţiei potrivite pentru administrare orală pot fi sub formă de capsule (inclusiv capsule de presărare şi capsule de gelatină), caşete, pastile, tablete, pastile (folosind o bază aromată, de obicei zaharoză şi salcâm sau tragacanta), liofil, pulberi, granule sau ca o soluţie sau o suspensie într-un lichid apos sau non-apos sau ca o emulsie lichidă ulei-în-apă sau apă-în-ulei, sau ca elixir sau sirop sau ca pastile (folosind o bază inertă, cum ar fi gelatină şi glicerină, sau zaharoză şi salcâm) şi/sau sub formă de spălături bucale şi altele asemenea, fiecare conţinând o cantitate predeterminată de compus din prezenta invenţie ca ingredient activ. Compoziţiile sau compuşii pot fi administraţi, de asemenea, sub formă de bol, excipient sau pastă.

Pentru a prepara forme solide de dozare pentru administrare orală (capsule (inclusiv capsule de presărare şi capsule de gelatină), tablete, pastile, drajeuri, pulberi, granule şi altele asemenea), ingredientul activ este amestecat cu unul sau mai mulţi purtători acceptabili farmaceutic, cum ar fi citratul de sodiu sau fosfat dicalcic şi/sau oricare dintre următoarele: (1) umpluturi sau agenţi de gonflare, cum ar fi amidonuri, lactoză, zaharoză, glucoză, manitol şi/sau acid silicic; (2) lianţi, cum ar fi, de exemplu, carboximetilceluloză, alginaţi, gelatină, polivinil pirolidonă, zaharoză şi/sau salcâm; (3) umectanţi, cum ar fi glicerină; (4) agenţi anti-aglomeranţi, cum ar fi agar-agar, carbonat de calciu, amidon de cartofi sau tapioca, acid alginic, anumiţi silicaţi şi carbonat de sodiu; (5) agenţi de retardare a soluţiei, cum ar fi parafină; (6) acceleratori de absorbţie, cum ar fi compuşi de amoniu cuaternar; (7) agenţi de umectare, cum ar fi, de exemplu, alcoolul cetilic şi monostearatul de glicerină; (8) absorbanţi, cum ar fi caolinul şi argila bentonitică; (9) lubrifianţi, cum ar fi talc, stearat de calciu, stearat de magneziu, polietilenglicoli solizi, lauril sulfat de sodiu şi amestecuri ale acestora; (10) agenţi de complexare, cum ar fi ciclodextrinele modificate şi nemodificate; şi (11) agenţi de colorare. În cazul capsulelor (inclusiv capsule de presărare şi capsule de gelatină), tablete şi pilule, compoziţiile farmaceutice pot cuprinde şi agenţi tampon. Compoziţii solide de tip similar pot fi, de asemenea, utilizate ca materiale de umplutură în capsule de gelatină moi şi dure umplute folosind excipienţi ca lactoză sau zaharuri din lapte, precum şi polietilenglicoli cu greutate moleculară mare şi altele asemenea.

O tabletă poate fi făcută prin compresie sau turnare, opţional cu unul sau mai multe ingrediente accesorii. Tabletele comprimate pot fi preparate folosind liant (de exemplu, gelatină sau hidroxipropilmetil celuloză), lubrifiant, diluant inert, conservant, agent anticoagulant (de exemplu, amidon glicolat de sodiu sau carboximetil celuloză de sodiu reticulat), agent activ de suprafaţă sau de dispersare. Tabletele turnate pot fi făcute prin modelarea într-o maşină adecvată a unui amestec de compus în pulbere umectat cu un diluant lichid inert.

Tabletele şi alte forme de dozare solide ale compoziţiilor farmaceutice, cum ar fi drajeurile, capsulele (inclusiv capsulele de presărare şi capsulele de gelatină), pastile şi granule, pot fi opţional marcate sau preparate cu acoperiri şi învelişuri, cum ar fi acoperiri pelicule enterice şi alte acoperiri bine cunoscute în domeniul farmaceutic de formulare. Ele pot fi, de asemenea, formulate astfel încât să asigure eliberarea lentă sau controlată a ingredientului activ din aceasta folosind, de exemplu, hidroxipropilmetil celuloză în proporţii variate pentru a oferi profilul de eliberare dorit, alte matrice polimerice, lipozomi şi/sau microsfere. Acestea pot fi sterilizate, de exemplu, prin filtrare printr-un filtru care reţine bacteriile sau prin încorporarea agenţilor de sterilizare sub formă de compoziţii solide sterile care pot fi dizolvate în apă sterilă sau un alt mediu injectabil steril imediat înainte de utilizare. Aceste compoziţii pot conţine, de asemenea, în mod opţional, agenţi opacifianţi şi pot fi dintr-o compoziţie care eliberează doar ingredientul (ingredientele) activ sau numai preferenţial într-o anumită porţiune din tractul gastro-intestinal, opţional, într-o manieră întârziată. Exemple de încorporare a compoziţiilor care pot fi utilizate includ substanţe polimerice şi ceruri. Ingredientul activ poate fi, de asemenea, sub formă microcapsulată, dacă este cazul, cu unul sau mai mulţi excipienţi descrişi mai sus. Formele de dozare lichide utile pentru administrarea orală includ emulsii acceptabile farmaceutic, liofile pentru reconstituire, microemulsii, soluţii, suspensii, siropuri şi elixiruri. În plus faţă de ingredientul activ, formele de dozare lichide pot conţine diluanţi inerţi utilizaţi în mod obişnuit în domeniu, cum ar fi, de exemplu, apă sau alţi solvenţi, ciclodextrine şi derivaţi ai acestora, agenţi de solubilizare şi emulgatori, cum ar fi alcoolul etilic, alcoolul izopropilic, carbonat de etil, acetat de etil, alcool benzilic, benzoat de benzil, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, uleiuri (în special, uleiuri din seminţe de bumbac, nucă, porumb, germen (de exemplu, germeni de grâu), ulei de măsline, de ricin şi de susan), glicerină, alcool tetrahidrofuril, polietilen glicoli şi esteri ai acizilor graşi ai sorbitanului şi amestecuri ale acestora.

Pe lângă diluanţii inerţi, compoziţiile orale pot include, de asemenea, adjuvanţi, cum ar fi agenţi de umectare, agenţi de emulsionare şi suspendare, agenţi de îndulcire, aromatizare, colorare, parfumare şi agenţi conservanţi.

Suspensiile, pe lângă compuşii activi, pot conţine agenţi de suspendare, cum ar fi, de exemplu, alcooli izostearil etoxilaţi, esteri de polioxietilenă sorbitol şi sorbitan, celuloză microcristalină, metahidroxid de aluminiu, bentonită, agar-agar şi tragacanta, şi amestecuri ale acestora.

Formulările compoziţiilor farmaceutice pentru administrare rectală, vaginală sau uretrală pot fi prezentate ca un supozitor, care poate fi preparat prin amestecarea unuia sau mai multor compuşi activi cu unul sau mai mulţi excipienţi sau purtători neiritanti adecvaţi, care includ, de exemplu, unt de cacao, polietilenglicol, o ceară supozitoare sau un salicilat şi care este solid la temperatura camerei, dar lichid la temperatura corpului şi, prin urmare, se va topi în rect sau în cavitatea vaginală şi va elibera compusul activ.

Formulările compoziţiilor farmaceutice pentru administrare la gură pot fi prezentate ca o apă de gură, sau un spray oral sau un unguent oral.

Alternativ sau suplimentar, compoziţiile pot fi formulate pentru a fi livrate printr-un cateter, stent, sârmă sau alt dispozitiv intraluminal. Livrarea prin astfel de dispozitive poate fi utilă în special pentru livrarea la vezică, uretră, ureter, rect sau intestin.

Formulările care sunt adecvate pentru administrarea vaginală includ, de asemenea, pesare, tampoane, creme, geluri, paste, spume sau formulări de pulverizare care conţin astfel de purtători care sunt cunoscuţi în domeniu a fi adecvaţi.

Formele de dozare pentru administrarea topică sau transdermică includ pulberi, spray-uri, unguente, paste, creme, loţiuni, geluri, soluţii, plasturi şi inhalanţi. Compusul activ poate fi amestecat în condiţii sterile cu un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi cu orice conservanţi, substanţe tampon sau propulsori care pot fi necesari.

Unguentele, pastele, cremele şi gelurile pot conţine, pe lângă un compus activ, excipienţi, cum ar fi grăsimi animale şi vegetale, uleiuri, ceară, parafine, amidon, tragacanta, derivaţi de celuloză, polietilenglicoli, siliconi, bentonite, acid silicic, talc şi oxid de zinc, sau amestecuri ale acestora.

Pulberile şi spray-urile pot conţine, pe lângă un compus activ, excipienţi precum lactoză, talc, acid silicic, hidroxid de aluminiu, silicati de calciu şi pulbere de poliamidă sau amestecuri ale acestor substanţe. Sprayurile pot conţine suplimentar propulsori obişnuiţi, cum ar fi clorofluorohidrocarburi şi hidrocarburi volatile nesubstituite, cum ar fi butan şi propan.

Plasturile transdermice au avantajul suplimentar de a asigura livrarea controlată a unui compus din prezenta invenţie către corp. Astfel de forme de dozare pot fi realizate prin dizolvarea sau dispersarea compusului activ în mediul adecvat. Amplificatorii de absorbţie pot fi, de asemenea, utilizaţi pentru a creşte fluxul compusului prin piele. Viteza unui astfel de flux poate fi controlată fie furnizând o membrană de control al vitezei, fie dispersând compusul într-o matrice polimerică sau un gel.

Formulările oftalmice, unguentele oculare, pulberile, soluţiile şi altele asemenea sunt de asemenea avute în vedere ca fiind în sfera de aplicare a acestei invenţii. Exemple de formulări oftalmice sunt descrise în Publicaţia U.S. nr. 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 şi 2005/004074 şi Brevetul U.S. nr. 6.583.124. Dacă se doreşte, formulările oftalmice lichide au proprietăţi similare cu cele ale fluidelor lacrimale, umorului apos sau umorului vitros sau sunt compatibile cu astfel de fluide. O cale preferată de administrare este administrarea locală (e-g-, administrarea topică, cum ar fi picăturile de ochi sau administrarea prin implant).

Expresiile „administrare parenterală» şi „administrat parenteral», aşa cum sunt utilizate aici, înseamnă moduri de administrare, altele decât administrarea enterală şi topică, de obicei prin injecţie şi includ, fără limitare, injecţie şi infuzie intravenos, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, transtraheal, subcutanat, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subarahnoid, intraspinal şi intrasternal. Compoziţiile farmaceutice adecvate pentru administrare parenterală includ unul sau mai mulţi compuşi activi în combinaţie cu una sau mai multe soluţii izotonice, apoase sau neapoase sterile acceptabile farmaceutic, dispersii, suspensii sau emulsii sau pulberi sterile care pot fi reconstituite în soluţii injectabile sterile sau dispersii chiar înainte de utilizare, care pot conţine antioxidanţi, substanţe tampon, agenţi bacteriostaţi, soluţii care fac formularea izotonică cu sângele destinatarului sau agenţi de suspendare sau de îngroşare.

Exemple de vehicule apoase şi neapoase adecvate care pot fi utilizate în compoziţiile farmaceutice ale invenţiei includ apă, etanol, polioli (cum ar fi glicerol, propilenglicol, polietilenglicol şi altele asemenea) şi amestecuri adecvate ale acestora, uleiuri vegetale, cum ar fi ulei de măsline şi esteri organici injectabili, cum ar fi oleatul de etil. Fluiditatea adecvată poate fi menţinută, de exemplu, prin utilizarea materialelor de acoperire, cum ar fi lecitina, prin menţinerea dimensiunii de particulş necesară în cazul dispersiilor şi prin utilizarea de agenţi tensioactivi.

Aceste compoziţii pot conţine, de asemenea, adjuvanţi cum ar fi conservanţi, agenţi de umectare, agenţi de emulsionare şi agenţi de dispersie. Prevenirea acţiunii

microorganismele poate fi asigurată prin includerea diferitor agenţi antibacterieni şi antifungici, de exemplu, paraben, clorobutanol, fenol, acid sorbic şi altele asemenea. Poate fi de asemenea de dorit să fie incluşi în compoziţii agenţi izotonici, cum ar fi zaharuri, clorură de sodiu şi altele asemenea. În plus, absorbţia prelungită a formei farmaceutice injectabile poate fi realizată prin includerea agenţilor care întârzie absorbţia, cum ar fi monostearatul de aluminiu şi gelatina.

În unele cazuri, pentru a prelungi efectul unui medicament, este de dorit să încetinească absorbţia medicamentului din injecţia subcutanată sau intramusculară. Acest lucru se poate realiza prin utilizarea unei suspensii lichide de material cristalin sau amorf cu solubilitate redusă în apă. Viteza de absorbţie a medicamentului depinde apoi de rata de dizolvare a acestuia, care, la rândul ei, poate depinde de dimensiunea cristalului şi de forma cristalină. Alternativ, absorbţia întârziată a unei forme de medicament administrate parenteral se realizează prin dizolvarea sau suspendarea medicamentului într-un vehicul uleios.

Formele injectabile Depot sunt realizate prin formarea matricelor microencapsulate ale compuşilor subiecţi în polimeri biodegradabili, cum ar fi poliactida-poliglicolida. În funcţie de raportul dintre medicament şi polimer şi de natura polimerului particular folosit, rata de eliberare a medicamentului poate fi controlată. Exemple de alţi polimeri biodegradabili includ poli (ortoesteri) şi poli (anhidride). Formulările injectabile Depot sunt de asemenea preparate prin înfăşurarea medicamentului în lipozomi sau microemulsii care sunt compatibile cu ţesutul corpului.

Pentru utilizare în această invenţie, compuşii activi pot fi administraţi ca atare sau ca o compoziţie farmaceutică care conţine, de exemplu, 0,1 până la 99,5% (mai preferabil, 0,5 până la 90%) de ingredient activ în combinaţie cu un purtător acceptabil farmaceutic.

Metodele de introducere pot fi furnizate şi de dispozitivele reîncărcabile sau biodegradabile. Diverse dispozitive polimerice cu eliberare lentă au fost dezvoltate şi testate in vivo în ultimii ani pentru administrarea controlată de medicamente, inclusiv biofarmaceutice proteinice. O varietate de polimeri biocompatibili (inclusiv hidrogelii), incluzând atât polimeri biodegradabili cât şi nedegradabili, pot fi folosiţi pentru a forma un implant pentru eliberarea susţinută a unui compus la un anumit situs ţintă.

Nivelele reale de dozare ale ingredientelor active din compoziţiile farmaceutice pot fi variate astfel încât să se obţină o cantitate de ingredient activ care este eficientă pentru a obţine răspunsul terapeutic dorit pentru un anumit pacient, compoziţie şi mod de administrare, fără a fi toxic pentru pacient.

Nivelul de dozare selectat va depinde de o varietate de factori, incluzând activitatea compusului particular sau a combinaţiei de compuşi utilizaţi, sau esterul, sarea sau amida acestora, calea de administrare, timpul de administrare, rata de excreţie a particularului compus (compuşi) utilizat, durata tratamentului, alte medicamente, compuşi şi/sau materiale utilizate în combinaţie cu compusul particular utilizat, vârsta, sexul, greutatea, starea, starea generală de sănătate şi antecedentele medicale ale pacientul tratat şi factori similari bine cunoscuţi în domeniul medical.

Medicul sau medicul veterinar cu competenţă obişnuită în domeniu poate determina cu uşurinţă şi poate prescrie cantitatea eficientă terapeutic din compoziţia farmaceutică necesară. De exemplu, medicul sau medicul veterinar ar putea începe cu doze din compoziţia farmaceutică sau compus la nivele mai mici decât cele necesare pentru a obţine efectul terapeutic dorit şi creşte treptat doza până la obţinerea efectului dorit. Prin "cantitate eficientă terapeutic" se înţelege concentraţia unui compus care este suficient pentru a produce efectul terapeutic dorit. Este în general înţeles că cantitatea eficientă a compusului va varia în funcţie de greutatea, sexul, vârsta şi istoricul medical al subiectului. Alţi factori care influenţează cantitatea eficientă pot include, dar nu se limitează la, severitatea stării pacientului, tulburarea tratată, stabilitatea compusului şi, dacă se doreşte ca un alt tip de agent terapeutic să fie administrat cu compusul de invenţie.

O doză totală mai mare poate fi livrată de mai multe administrări ale agentului. Metodele pentru a determina eficacitatea şi dozarea sunt cunoscute de specialiştii în domeniu (Isselbacher şi colab. ( 1996) Harrison's Principles of Internal Medicine, 13 ed., 1814-1882).

În general, o doză zilnică adecvată de compus activ utilizat în compoziţiile şi metodele invenţiei va fi acea cantitate de compus care este cea mai mică doză eficientă pentru a produce un efect terapeutic. O astfel de doză eficientă va depinde, în general, de factorii descrişi mai sus.

Dacă se doreşte, doza zilnică eficientă de compus activ poate fi administrată ca una, două, trei, patru, cinci, şase sau mai multe sub-doze administrate separat la intervale adecvate de-a lungul zilei, opţional, în forme de dozare unitară. În anumite exemple de realizare ale prezentei invenţii, compusul activ poate fi administrat de două sau de trei ori pe zi. În exemple de realizare preferate, compusul activ va fi administrat o dată pe zi.

Pacientul care primeşte acest tratament este orice animal care are nevoie, inclusiv primatele, în special oamenii, şi alte mamifere precum ecvideele, bovinele, porcii şi oile; şi păsări de curte şi animale de companie în general.

În anumite exemple de realizare, compuşii invenţiei pot fi folosiţi singuri sau administraţi împreună cu un alt tip de agent terapeutic. Aşa cum este utilizat aici, sintagma „administrare conjugată» se referă la orice formă de administrare a doi sau mai mulţi compuşi terapeutici diferiţi, astfel încât al doilea compus este administrat în timp ce compusul terapeutic administrat anterior este încă eficient în organism {de exemplu, cei doi compuşi sunt simultan eficienţi la pacient, care pot include efecte sinergice ale celor doi compuşi). De exemplu, diferiţii compuşi terapeutici pot fi administraţi fie în aceeaşi formulare, fie într-o formulare separată, fie concomitent sau secvenţial. În anumite exemple de realizare, diferiţii compuşi terapeutici pot fi administraţi în decurs de o oră, 12 ore, 24 ore, 36 ore, 48 ore, 72 ore sau o săptămână unul de altul. Astfel, o persoană care primeşte un astfel de tratament poate beneficia de un efect combinat al diferiţilor compuşi terapeutici.

În anumite exemple de realizare, administrarea în comun a compuşilor invenţiei cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari (de exemplu, unul sau mai mulţi agenţi chimioterapeutici suplimentari asigură o eficacitate îmbunătăţită în raport cu fiecare administrare individuală a compusului invenţiei sau a unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari. În anumite astfel de variante de realizare, administrarea conjugată asigură un efect aditiv, în care un efect aditiv se referă la suma fiecăruia dintre efectele administrării individuale a compusului invenţiei şi a unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari.

Această invenţie include utilizarea sărurilor acceptabile farmaceutic ale compuşilor invenţiei în compoziţiile şi metodele prezentei invenţii. Termenul "sare acceptabilă farmaceutic", aşa cum este utilizat aici, include săruri derivate din acizi anorganici sau organici incluzând, de exemplu, acizii clorhidric, hidrobromic, sulfuric, nitric, percloric, fosforic, formic, acetic, lactic, maleic, fumaric, succinic, tartric, glicolic , salicilic, citric, metansulfonic, benzensulfonic, benzoici, malonic, trifluoroacetic, tricloroacetic, naftalen-2-sulfonic, oxalic, mandelici şi alţii. Formele de sare acceptabile farmaceutic pot include forme în care raportul dintre moleculele care cuprinde sarea nu este 1:1. De exemplu, sarea poate cuprinde mai mult de o moleculă de acid anorganic sau organic pe moleculă de bază, cum ar fi două molecule de acid clorhidric per moleculă de compus al invenţiei. Ca un alt exemplu, sarea poate cuprinde mai puţin de o moleculă de acid anorganic sau organic pe moleculă de bază, cum ar fi două molecule de compus al invenţiei per moleculă de acid tartric.

În realizări suplimentare, sărurile avute în vedere din invenţie includ, dar nu sunt limitate la, săruri alchil, dialchil, trialchil sau tetraalchil amoniu. În anumite exemple de realizare, sărurile avute în vedere ale invenţiei includ, dar nu sunt limitate la, L-arginina, benentamina, benzatina, betaina, hidroxid de calciu, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina, hidrabamina, lH-imidazol, litiu, L-lizina, magneziu, 4-(2-hidroxietil) morfolină, piperazină, potasiu, 1-(2-hidroxietil)pirolidină, sodiu, trietanolamină, trometamină şi săruri de zinc. În anumite exemple de realizare, sărurile avute în vedere din invenţie includ, dar nu se limitează la, săruri de Na, Ca, K, Mg, Zn sau alte săruri metalice.

Sărurile de adiţie acidă acceptabile farmaceutic pot exista şi sub formă de diferiţi solvaţi, cum ar fi cu apă, metanol, etanol, dimetilformamidă şi altele asemenea. Se pot prepara de asemenea şi amestecuri de astfel de solvaţi. Sursa unui astfel de solvat poate fi de la solventul de cristalizare, inerent în solventul de preparare sau cristalizare, sau incidental pentru un astfel de solvent.

În compoziţii pot fi prezenţi de asemenea lubrifianţi, cum ar fi lauril sulfat de sodiu şi stearat de magneziu, precum şi agenţi de colorare, agenţi de eliberare, agenţi de acoperire, agenţi de îndulcire, aromatizare şi parfumare, conservanţi şi antioxidanţi.

Exemple de antioxidanţi acceptabili farmaceutic includ: (1) antioxidanţi solubili în apă, cum ar fi acidul ascorbic, clorhidratul de cisteină, bisulfatul de sodiu, metabisulfitul de sodiu, sulfitul de sodiu şi altele asemenea; (2) antioxidanţi solubili în ulei, cum ar fi palmitat ascorbil, hidroxianisol butilat (BHA), hidroxitoluen butilat (BHT), lecitină, galat de propil, alfa-tocoferol şi altele asemenea; şi (3) agenţi de chelare a metalelor, cum ar fi acidul citric, acidul tetraacetic etilendiaminic (EDTA), sorbitolul, acidul tartric, acidul fosforic şi altele asemenea.

Invenţia fiind acum în general descrisă, se va înţelege mai uşor prin referire la următoarele exemple care sunt incluse doar în scopuri de ilustrare a anumitor aspecte şi forme de realizare ale prezentei invenţii şi nu sunt destinate să limiteze invenţia.

Exemple

Exemplul 1: Metode sintetice

Schema de mai jos şi procedurile experimentale subsecvente ilustrează o metodă generală care poate fi utilizată pentru a prepara exemple incluse în invenţie. Variaţii ale metodei pot fi preferate în funcţie de forma de sare dorită. De exemplu, dacă se doreşte sare de acid clorhidric, intermediarul 8 poate fi tratat cu hidrogen gaz în prezenţa de paladiu pe carbon pentru a da aminoacidul intermediar 9. Tratamentul ulterior cu acid clorhidric apos dă inhibitorul ţintă 10 al arginazei drept sare a acidului clorhidric.

Dacă se doreşte baza liberă, intermediarul 8 poate fi utilizat într-o procedură modificată. Aici, tratamentul cu acid trifluoroacetic urmat de acid izobutilboronic dă amina 12 intermediară. Reducerea ulterioară a azidului şi deprotejarea esterului benzilic folosind hidrogen gaz în prezenţa de paladiu pe carbon dă inhibitorul de arginază ţintă 13 ca bază liberă. O descriere detaliată a acestor metode este prezentată mai jos.

Sinteza acidului (3R, 4S)-3-amino-1-((S)-2-aminopropanoil)-4 (3-borpropil) pirolidin-3-carboxilic, sare dihidroclorură (10).

Etapa 1. Sinteza terţ-Butil-trans-3-alil-4-hidroxipirolidină-1-carboxilat (2, racemic):

Bromura de allil magneziu (1.037 ml, 713 mmol, 0,69 M în eter dietilic) a fost răcită la 0°C şi tratată cu grijă cu tert-butil 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3- carboxilat (60 g, 323,9 mmoli) în dietil eter anhidru (324 ml, 1 M). După adăugarea completă, amestecul de reacţie a fost agitat timp de 15 minute, stins lent cu clorură de amoniu apoasă saturată (500 ml), extras cu dietil eter (2 x 400 ml), uscat pe MgS04, filtrat şi concentrat. Purificarea prin cromatografie rapidă pe coloană (20-40% acetat de etil în heptan) a dat terţ-butil-trans-3-alil-4-hidroxipirolidină-1- carboxilat (2, 64,33 g, randament 87%) sub formă de ulei galben pal. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δΗ: 5,80 (1 H, m), 5,06 (2H, m), 4,07 (1H, m), 3,57 (2H, m), 3,22 (1H, m), 3,08 (1H, m), 2.26- 2.10 (2H, m) şi 1,45 (9H, s).

Etapa 2: Sinteza terţ-butil-3-alil-4-oxopirolidină-1-carboxilat (3, racemic):

În timp ce se află într-o atmosferă de azot uscat, o soluţie răcită cu gheaţă de terţ-butil-trans-3-alil-4-hidroxipirolidină-1-carboxilat (2,60 g, 264 mmol) şi

diizopropiletilamină (132,2 ml, 799,8 mmol) în diclorometan (750 ml, 0,35 M) a fost tratată prin picurare cu o soluţie de complex de trioxid de sulf piridină (94,95 g, 596,6 mmoli) în DMSO anhidru (750 ml) la o viteză necesară pentru a menţine amestecul de reacţie sub 10°C. După adăugarea completă, amestecul a fost agitat la 3°C timp de 15 min, stins cu apă (380 ml) şi extras cu acetat de etil (500 ml, apoi 2 x 300 ml). Soluţia organică combinată a fost spălată de două ori cu apă (200 ml), o dată cu clorură de sodiu apoasă saturată (200 ml), uscată (MgS04) şi concentrată. Uleiul brut rezultat a fost distilat la 105°C (0,4 mm Hg) pentru a se obţine terţ-butil 3-alil-4-oxopirrolidină-1-carboxilat (3,58 g, 83% randament) sub formă de ulei incolor. 1H- NMR (CDCl3, 400 MHz): δΗ: 5,74 (1H, m), 5,09 (2H, m), 4,02 (1H, m), 3,88 (1H, d, J = 19,4 Hz), 3,68 (1H, d , J = 19,4 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 9,4, 8,3 Hz), 2,65 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,18 (1H, m) şi 1,45 (9H, s).

Etapa 3: Sinteza acidului trans-4-Allyl-3-azido-1-(terţ-butoxicarbonil)pirolidină-3- acidcarboxilic (4, racemic)

O soluţie de cloroform (26,86 ml, 333 mmol) şi TMS-C1 (32,86 ml, 257,1 mmol) în THF anhidru (300 ml) a fost răcită la -78°C. După agitarea timp de 10 min, s-a adăugat LHMDS (1M în THF, 249 ml, 249 mmoli) într-o viteză astfel încât temperatura să rămână sub -60°C (aproximativ 30 min). După agitarea încă 30 min la -60 până la -70°C (amestecul de reacţie devine opalescent), soluţia a fost încălzită la -20°C (amestecul de reacţie devine clar) şi tratată cu terţ-butil-3-alil-4-oxopirolidină-1-carboxilat (3,30 g, 133,2 mmol) în DMF (90 ml) şi acetat de tetrabutilamoniu (3,69 g, 12,24 mmoli) în DMF (90 ml) la o viteză astfel încât temperatura reacţiei interne să rămână sub - 20°C ( amestecul de reacţie devine opalescent). După terminarea adăugării, amestecul de reacţie a fost încălzit la temperatura camerei sub agitare până la consumarea materiei prime cetonice (prin TLC), apoi a fost turnat în NH4CI apos saturat şi a fost extras cu EtOAc (3 x 100 ml). Straturile organice combinate au fost spălate succesiv cu NH4CI apos saturat şi NaCl apos saturat (2 x 80 ml), uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat.

În timp ce se afla sub azot, intermediarul brut protejat cu TMS a fost dizolvat în THF uscat (300 ml), răcit la 0°C şi tratat cu atenţie cu acid acetic (7,5 ml, 130,9 mmoli) şi TBAF (1M în THF, 133,2 ml, 133,2 mmol ) prin picurare. După adăugarea completă, masa de reacţie a fost agitată încă 10 min la 0°C apoi turnată în NaHCO3 apos saturat şi extrasă cu EtOAc (3 x 100 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu NaCl apos saturat, au fost uscate pe MgSO4, au fost filtrate şi concentrate pentru a se obţine intermediarul alcool brut.

Alcoolul brut a fost dizolvat în dioxan (200 ml), răcit la 0°C şi tratat cu o soluţie pre-răcită (0°C) de azid de sodiu (14,04 g, 399,5 mmol) şi NaOH (15,98 g, 399,5 mmol) în apă (200 ml) prin picurare. Amestecul de reacţie rezultat a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei sub agitare peste noapte, apoi stins cu NH4CI apos saturat şi a fost extras cu EtOAc (500 ml). Stratul apos a fost separat şi extras cu EtOAc (2 x 300 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă şi NaCl apos saturat, au fost uscate pe MgSO4, au fost filtrate şi concentrate pentru a da acid brut trans-4-alil-3-azido-1-(tert-butoxicarbonil)pirolidină-3-acid carboxilic (4, brut 45g) care a fost utilizat fără purificare suplimentară. 1H-RMN(CDCl3, 400 MHz): δΗ: 5,80 (1 H, m), 5,06 (2H, m), 4,05 (1H, dd, J = 9.9, 4.9 Hz), 3,59 (2H, m), 3,22 (1 H , dd, J = 11,6, 4,4 Hz), 3,08 (1 H, dd, J = 11,0, 5,2 Hz), 2,24-2,04 (2H, m), 1,65 (1H, br s, OH) şi 1,45 (9H, s).

Etapa 4: Sinteza trans-3-Benzil-1-(terţ-butil)-4-alil-3-azidopirolidină-1,3-dicarboxilat

O soluţie de trans-4-alil-3-azido-1-(terţ-butoxicarbonil)pirolidină-3-acid carboxilic brut (4, 39,5 g, 133 mmoli - cantitate calculată presupunând un randament de 100% din etapele anterioare) şi K2CO3 (92,04 g, 666 mmol) în acetonitril (317 ml) a fost răcit la 0°C şi a fost tratat cu bromură de benzil (17,52 ml, 146,5 mmoli). După agitarea peste noapte la temperatura camerei, soluţia a fost concentrată, dizolvată în EtOAc (600 ml), spălată cu NaCl apos saturat, uscată pe MgSO4, filtrată şi concentrată. Purificarea prin cromatografie pe silicagel (10 până la 30% EtOAc în hexan) a dat trans-3-benzil-1-(tert-butil)-4-alil-3-azidopirolidină-1,3-dicarboxilat sub formă de lichid galben (5, 40 g , Randament de 78%).

Produsul a fost separat în enantiomerii săi utilizând o coloană de ADH Chiral Technologies Chiralpak cu alcool izopropilic şi hexani (2:98) ca eluant. Analiza enantiomerilor separaţi folosind o coloană ADH Chiralpak analitică (4,6 x 250 mm) cu acelaşi eluent şi un debit de 1,0 ml/min şi detecţie UV (210 nm) a dat enantiomerul dorit (3-benzil-1-(terţ-butil)(3R,4S)-4-alil-3-azidopirolidină-1,3-dicarboxilat, 5a) cu un timp de retenţie de 13,5 min şi enantiomerul nedorit (3-benzil-1-(terţ-butil)(3S, 4R) -4-alil-3-azidopirolidină-1,3-dicarboxilat, 5b) la 10,3 min, fiecare cu un exces enantiomeric de aproximativ 98%. 1H- NMR (CDCl3, 400 MHz): δΗ: 7,37 (5H, s), 5,62 (1H, m), 5,25 (2H, m), 5,00 (2H, m), 3,88 (1H, dd, J = 37,2, 12,0 Hz), 3,58 (1H, ddd, J = 37,2, 11,0, 7,0 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 21,4, 12,0 Hz), 3,28 (1H, ddd, J = 28,3, 11,0, 5,4 Hz), 2,41 (1H, m), 2,11 (1H, m), 1,80 (1H, m) şi 1,44 (9H, s).

Etapa 5: Sinteza (3R,4S)-3-Benzil 1-terţ-butil 3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)pirolidină-1,3-dicarboxilat (6)

O soluţie agitată de 3-benzil-(terţ-butil)(3R,4S)-4-alil-3-azidopirolidină-1,3- dicarboxilat (5a, 16,4 g, 42,4 mmol) în clorură de metilen anhidră (130 ml) ), în atmosferă de azot, a fost tratată cu bi (1, 5-ciclooctadienă) diclorură (0,75 g, 1,12 mmol) şi 1,2-bis(difenilfosfino)etan (0,894 g, 2,24 mmol) şi masa de reacţie a fost agitată timp de 30 minute la temperatura camerei şi apoi răcită la -25°C. S-a adăugat prin picurare 4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan (9,83 ml, 67,75 mmol), iar apoi masa de reacţie a fost lăsată să se încălzească lent la temperatura camerei şi sub agitare timp de 20 de ore. S-a adăugat apă (60 ml) şi masa de reacţie a fost agitată timp de 10 minute şi apoi clorura de metilen a fost îndepărtată sub presiune redusă. Faza apoasă rămasă a fost extrasă cu acetat de etil (3 x 100 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură, uscată pe sulfat de magneziu anhidru, filtrată şi concentrată în vid. Solidul rezidual a fost trecut printr-un strat scurt de silicagel, eluat cu 15% până la 30% acetat de etil în hexan, pentru a da (3R,4S)-3-benzil 1-terţ-butil 3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)pirolidină-1,3-dicarboxilat (6, 12,5 g, 57%). 1H- NMR (CDCl3, 400 MHz): δΗ: 7,35 (5H, m), 5,23 (2H, m), 3,85 (1H, dd, J = 39,3, 11,8 Hz), 3,60 (1H, m), 3,37 (1H, m, dd, J = 24,3, 11,8 Hz), 3,25 (1H, ddd, J = 40, 10,6, 6,6 Hz), 2,33 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,39-1,26 (3H, m), 1,21 (12H, s), 1,07 (1H, m) şi 0,68 (2H, m).

Etapa 6: Sinteza (3R,4S) 3-Benzil-3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)propil)pirolidină-3-carboxilat, sare de acid trifluoroacetic (7).

O soluţie de (3R,4S)-3-benzil 1-terţ-butil 3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)pirolidina-1,3-dicarboxilat (6, 10,2 g, 19,8 mmoli) a fost dizolvată în clorură de metilen anhidră (160 ml), răcită la 0°C şi tratată cu acid trifluoroacetic (40 ml). Amestecul de reacţie a fost apoi lăsat să se încălzească, agitat la temperatura camerei timp de 4 ore şi apoi concentrat sub presiune redusă pentru a da un ulei vâscos. Uleiul rezultat a fost azeotropat cu toluen uscat (3 x 100 ml) pentru a îndepărta acidul trifluoroacetic rezidual şi apoi uscat sub vid înalt pentru a da (3R,4S)-3-benzil-3-azido-4 (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil) pirolidină-3-carboxilat, sare de acid trifluoroacetic (7) sub formă de ulei foarte vâscos (10,56 g), care se transformă încet în sticlă. 1H- NMR (CDCl3, 400 MHz): δΗ: 9,7 (1H, br m (exch), NH), 7,55 (1H, br s (exch), NH), 7,38 (5H, m), 5,31 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,26 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,77 (1 H, d, J = 12,5 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 11,8, 7,8 Hz), 3,32 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,18 (1H, m), 2,54 (1H, m), 1,45-1,26 (3H, m), 1,22 (12H, s), 1,02 (1H, m) şi 0,63 (2H , t, J = 7,4 Hz).

Etapa 7: Sinteza (3R, 4S)-3-Benzil-3-azido-1 ((S)-2-((terţ-butoxilcarbonil)amino) propanioil)-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)pirolidină-3-carboxilat (8)

La o soluţie sub agitare de (3R,4S)-3-benzil-3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)pirolidină 3-carboxilat, sare de acid trifluoracetic (7, 10,56 g, 19,8 mmoli) în clorură de metilen anhidră (150 ml) s-a adăugat DMAP (50 mg, catalitic) şi HOBt (50 mg, catalitic) şi N- (terţ-butoxicarbonil)-L-alanină (5,62 g, 29,7 mmoli). Masa de reacţie a fost răcită la 0°C într-o atmosferă de azot uscat şi apoi tratată cu EDCI (5,69 g, 29,7 mmol) şi trietilamină (8,3 ml, 59,4 mmol). Masa de reacţie a fost agitată la 0°C timp de 1 oră şi apoi lăsată să se încălzească la temperatura camerei şi agitată timp de 16 ore la această temperatură. Masa de reacţie a fost turnată în apă (100 ml), agitată timp de 20 min şi apoi fazele au fost separate. Faza apoasă a fost extrasă cu 3 x 50 ml clorură de metilen. Faza organică combinată a fost spălată cu apă, acid clorhidric 1 N şi saramură, apoi uscată pe sulfat de magneziu anhidru, filtrată şi concentrată în vid. Uleiul rezidual a fost trecut printr-un strat de silicagel, eluând cu 5% până la 50% acetat de etil în hexani, pentru a da (3R, 4S)-3-benzil-3-azido-1-((S)-2-((terţ-butoxilcarbonil)amino)propanioil)-4-(3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)propil)pirolidină-3-carboxilat (8) ca un ulei incolor (9,50 g, 82%), văzut ca un amestec 1:1 de rotameri prin NMR la temperatura camerei; 1H- NMR (CDCl3, 400 MHz): δΗ: 7,56 (5H, m), 5,40 (0,5 H, d, J = 8,0 Hz, NH) şi 5,34 (0,5 H, d, J = 8,0 Hz, NH), 5,29 - 5.19 (2H, m), 4,39 (0,5 H, dq, J = 7.2, 7,0 Hz) şi 4,30 (0,5 H, dq, J = 7.2, 7.0 Hz), 4,06 (0,5H, d, J = 13,0 Hz) şi 3,89 (0,5 H, d, J = 11,1 Hz), 3,81 (0,5H, dd, J = 12,0, 7,3 Hz) şi 3,69 (0,5H, J = 10,0, 7,0 Hz), 3,61 (0,5H, d, J = 11,1 Hz) ) şi 3,47 (0,5H, d, J = 13,0 Hz), 3,54 (0,5H, dd, J = 10.0, 6.0 Hz) şi 3,33 (0,5H, dd, J = 12,0, 6,3 Hz), 2,41 (H, m), 1,43 (4,5H, s) şi 1,42 (4,5H, s), 1,40-1,28 (3H, m), 1,31 (1,5H, d, J = 6,8 Hz) şi 1,20 (1,5H, J = 6,8 Hz) , 1,22 (12H, s), 1,04 (1H, m) şi 0,67 (2H, m).

Etapa 8: Sinteza (3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-((tert-butoxilcarbonil)amino)propanioil)-4- (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)pirolidină-3- acid carboxilic (9).

(3R,4S -3-benzil-3-azido-1-((S)-2-((terţ-butoxilcarbonil)amino)propanioil)-4-(3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)pirolidină-3-carboxilat (8, 9.48 g, 16,2 mmol) a fost dizolvat într-un amestec 1:1 de acetat de etil şi etanol (120 ml).

S-a adăugat 10% paladiu pe cărbune (500 mg) şi soluţia a fost degazată sub vid şi purjată cu hidrogen (balon cu hidrogen). Această procedură de purjare a fost repetată 3x şi apoi masa de reacţie a fost agitată într-o atmosferă cu hidrogen timp de 5 ore. Masa de reacţie a fost plasată din nou în vid pentru a îndepărta hidrogenul rezidual şi apoi a fost filtrată printr-un strat de celită, cu 4 x 30 ml spălări cu etanol. Soluţia a fost concentrată până la ~ 20 ml sub vid şi apoi filtrată printr-un filtru cu seringă de 4µ, pentru a îndepărta urmele de paladiu. Soluţia a fost concentrată până la uscare sub vid şi folosită fără purificare suplimentară. LC-MS: ESI + (0,1% HCOOH în IPA/apă): m / z pentru C22H40BN3O7: 469,3 aşteptat, observat 492,3 (M + Na)+ , 470,3 (M + H)+, 414,2 (M + H- iBu) <+>, 370,3 (M + H-Boc) <+>, ESI-: 468,0 (M-H)-.

Etapa 9: Sinteza (3R,4S)-3-Amino-1-((S)-2-aminopropanioil)-4-(3- boronopropil)pirolidină-3- acid carboxilic, sare dihidroclorură (10).

O suspensie de (3R, 4S)-3-amino-1-((S)-2-((tert-butoxilcarbonil)amino) propanioil)-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)pirolidină-3-acid carboxilic (din etapa anterioară) în acid clorhidric 4N (50 ml) a fost agitat la 50°C timp de 16 ore şi apoi răcit la temperatura camerei. Masa de reacţie a fost diluată cu încă 50 ml de apă şi apoi spălată 5x cu clorură de metilen. Faza apoasă a fost concentrată la sec sub presiune redusă, păstrând baia de apă la sau sub 50°C. Uleiul rezultat a fost dizolvat în apă (30 ml) şi concentrat. Această procedură s-a repetat 2x cu alicote de 30 ml de apă şi apoi s-a uscat sub vid pentru a da o spumă galbenă pal.

Răşina hidroxidică Dowex 550A-UPW (75 g) a fost spălată cu apă, metanol (2x) şi apă şi apoi aspirată. Reziduul de spumă din reacţia de hidroliză a fost dizolvat în apă (100 ml) şi tratat cu răşina Dowex spălată (75 g) şi a fost agitat timp de 60 min, până când o probă de soluţie apoasă nu a mai rezultat pozitiv cu pata de ninhidrină. Amestecul a fost filtrat şi răşina a fost spălată succesiv cu apă, metanol, clorură de metilen, metanol, clorură de metilen, metanol şi, în final, apă şi uscat scurt prin aspiraţie.

Răşina a fost apoi agitată cu acid clorhidric 2N (50 ml) timp de 15 minute şi apa a fost decantată într-o pâlnie fritată/balon şi păstrată. Aceasta s-a repetat de trei ori cu acid clorhidric 2N (3 x 50 ml), iar ultima răşină agitată a fost filtrată şi clătită cu apă (20 ml). Filtratul apos combinat a fost concentrat în vid şi spuma reziduală a fost dizolvată de trei ori în apă (20 ml) şi concentrată pentru a elimina HCl rezidual.

Solidul spumos alb incert a fost apoi dizolvat în 30 ml apă, congelat la -78°C şi liofilizat până la uscare (36 ore) pentru a obţine produsul, (3R,4S)-3-amino-1-((S)- 2- aminopropanioil)-4-(3-boronopropil)pirolidină-3-acid carboxilic, sare dihidroclorură (10) ca sare dihidroclorură, sub formă de pulbere albă (4,90 g, 84% în 2 etape). Compusul final a fost obţinut sub forma unui amestec 3:2 de rotameri, la temperatura camerei. 1H- NMR (D2O, 400 MHz): δΗ: 4,16-4,04 (1,6H, m), 3,95 (0,4H, m), 3,85 (0,6H, m), 3,68 (0,4H, m), 3,47- 3,35 (1,6H, m), 3,18 (0,4H, m), 2,58 (0,6H, m) şi 2,47 (0,4H, m), 1,52 (1H, m), 1,38 (1,2 H, d, J = 7,3 Hz) şi 1,34 (1,8H, d, J = 7,0 Hz), 1,32-1,09 (3H, m) şi 0,64 (2H, m). LC-MS: ESI + (0,1% HCOOH în IPA/apă): m / z pentru C11H22BN3O5: aşteptat 287,2, observat 288,2 (M+H)+, 270,2 (M+H-H2O)+, 252,2 ( M+ H-2H2O)+, ESI-: 268.2 (M-H-H2O) -.

Sinteza acidului (3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-(3-boronopropil) pirolidină-3-carboxilic (13)

Etapa 1: Sinteză (3R, 4S)-benzil-1-((S)-2-aminopropanoil)-3-azido-4-(3 (4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2)-dioxaborolan-2-il)propil)pirolidină-3-carboxilat, sare TFA (11).

O soluţie de (3R, 4S) -benzil-3-azido-1-((S)-2-((terţ-butoxicarbonil)amino) propanoil)-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)pirolidină-3-carboxilat (30,04 g, 51,31 mmol) în diclorometan anhidru (250 ml) a fost răcit la 0°C şi apoi o soluţie de TFA (50 ml) în diclorometan (50 ml) a fost adăugată prin picurare timp de 10 minute. Soluţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei şi apoi a fost agitată la această temperatură timp de 3 ore, până când TLC a arătat consumul complet al materiei prime. Amestecul de reacţie a fost concentrat în vid pentru a da un ulei galben pal. Acest ulei a fost dizolvat în toluen (100 ml) şi concentrat. Procedura azeotropă a fost repetată de trei ori, pentru a da produsul (11), sub formă de sare TFA, (30,85 g) sub formă de ulei galben pal. 1H-RMN (400 MHz, D4-MeOH) δ: 7,39 (4H, m), 7,15 (1H, m), 5,29 (2H, dd, J = 14, 12 Hz), 4,25-3,20 (5H, m), 2,51 (1 H, m), 1,50-1,25 (6H, incluzând 1,47 (1,5H, d, J = 7,0 Hz) şi 1,31 (1,5H, d, J = 6,9 Hz (rotameri alanină)), 1,20 (12H, s)), 1,07 (1H, m) şi 0,65 (2H, m).

LCMS (ESI + ve): C24H36BN5O5 m/z calculat 485,3, găsit 486,2 (MH+).

Etapa 2: sinteza acidului (3 - ((3S, 4R) -l - ((S) -2-aminopropanoil) -4-azido-4- ((benziloxi) carbonil) pirolidin-3-il) propil) boronic, sare clorhidrat.

Sarea TFA a (3R, 4S)-benzil-1-((S)-2-aminopropanoil)-3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)pirolidină-3-carboxilat (30,76 g, 51,31 mmol), a fost dizolvat într-un amestec bifazic de metanol (200 ml) şi hexan (400 ml). S-a adăugat acid izobutilboronic (18,31 g, 179,6 mmol) şi apoi acid clorhidric 2N (50,85 ml, 101,7 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat puternic la temperatura camerei timp de 16 ore. Faza metanolică a fost separată şi spălată cu hexan (5 x 100 ml) şi apoi concentrată în vid pentru a da acid boronic, sub formă de sare clorhidrat, sub formă de spumă albă. 1H- NMR (400 MHz, D2O) δ: 7,48-7,42 (5H, m), 5,31 (2H, m), 4,22 (1H, dd, J = 13, 6.5 Hz), 3,95-3,10 (4H, m), 2,71-2,51 (1H, m), 1,40-1,25 (3H, m), 1,25 - 0,98 (4H, m inclusiv 1,20 (1,5H, d, J = 6,9 Hz) şi 1,07 (1,5H, d, J = 6,9 Hz (rotameri alanină))) şi 0,69 (2H, m). LCMS (ESI + ve): C18H26BN5O m/z calculat 403,2, găsit 404,2 (MH+).

Etapa 3: sinteza (3-((3S, 4R)-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-azido-4-((benziloxi) carbonil)pirolidină-3-il)propil)acid boronic (12).

Sarea clorhidrat a (3-((3S, 4R)-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-azido-4- ((benziloxi)carbonil)pirolidină-3-il)propil)acidului boronic, din etapa anterioară, a fost dizolvată în 30 ml apă şi apoi pH-ul soluţiei a fost ajustat la pH 9 prin adăugarea atentă a carbonatului solid de potasiu. Soluţia rezultată a fost saturată prin adăugarea de clorură de sodiu solidă şi apoi a fost extrasă cu diclorometan (5 x 100 ml). Faza diclorometan combinată a fost uscată pe sulfat de magneziu, filtrată şi concentrată în vid pentru a da produsul (12), ca bază liberă a acestuia, sub forma unei spume solide albă (19,4 g, 48,11 mmol, 94%). 1H-RMN (400 MHz, D4-MeOH) δ: 7,44 -7,36 (5H, m), 5,31 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,27 (1H, d, J = 1,8 Hz) 4,05 (1H, dd , J = 12,5 Hz), 3,80 (1H, m), 3,69-3,55 (2H, m), 3,45-3,30 (1H, m), 2,51 (1H, m), 1,40-1,05 (7H, m, inclusiv 1,22 (1,5H, d, J = 6,8 Hz) şi 1,07 (1,5H, d, J = 6,8 Hz (rotameri alanină))) şi 0,63 (2H, m). LCMS (ESI + ve): C18H26BN5O5 m/z calculat 403,2, găsit 404,7 (MH+).

Etapa 4: sinteza de (3R, 4S) -3-amino-l - ((S) -2-aminopropanoil) -4- (3-boronopropil) - il) pirolidin-3-carboxilat (13).

Esterul benzil azido, (3-((3S, 4R)-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-azido-4-

((benziloxi)carbonil)pirolidină-3-il) propil) acidul boronic (9,70 g, 24,06 mmoli) a fost suspendat într-un amestec de apă (300 ml) şi acetat de etil (30 ml) şi a fost agitat puternic. S-a adăugat 10% paladiu pe cărbune (2,6 g, 0,1 ech.) şi apoi amestecul agitat a fost evacuat sub vid uşor şi spălat cu hidrogen. Procedura de evacuare/spălare a fost repetată 3x pentru a îndepărta aerul şi a-l schimba cu hidrogen şi apoi reacţia a fost agitată viguros peste noapte la temperatura camerei sub un balon cu hidrogen, moment în care, analiza LCMS a unei alicote filtrate a arătat reducerea completă a azidei şi a grupărilor de ester benzilic. Amestecul de reacţie a fost pus sub vid pentru a îndepărta hidrogenul şi apoi a fost spălat cu azot, filtrat printr-un strat de celită (cu 3 spălări de apă) şi apoi soluţia a fost concentrată la aproximativ 50 ml în vid. Soluţia apoasă rezultată a fost filtrată printr-un filtru de 4 microni (pentru a îndepărta urmele Pd) şi apoi concentrată în vid pentru a da compusul din titlu (13) sub formă de pulbere albă (6,45 g, 93%).

1H- NMR (400 MHz, D2O) δ: 4,12 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,92 (1H, m), 3,60-3,22 (2H, m), 2,47-2,18 (1H, m), 1,58-1,31 (6H, m incluzând 1,46 (3H, d, J = 6,9 Hz)), 1,24-1,19 (1H, m) şi 0,79 (2H, m). LCMS (ESI + ve): C11H20BN3O5 m/z calculat 287,2, găsit 269,9 (MH+-H20), 251,9 (MH+- 2H2O) şi (ESI -ve): C11H20BN3O5 m/z calculat 287,2, găsit 267,7 (M-H-H2O).

(3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-amino-3-metilbutanoil)-4-(3-boronopropil)pirolidină-3- acid carboxilic, dihidroclorură (14) (non conform cu invenţia)

(3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-amino-3-metilbutanoil)-4-(3-boronopropil)pirolidină- 3-acidul carboxilic, dihidroclorură a fost preparat într-un mod analog celui descris în procedeul pentru compusul 10, cu excepţia (terţ-butoxicarbonil)-L-valină a fost utilizat ca acid carboxilic în reacţia cu 7. Compusul final a fost obţinut sub formă de amestec de rotameri, la temperatura camerei. 1H- NMR (D2O, 400 MHz): δΗ: 4,10 (1H, m), 3,96-3,87 (2H, m), 3,42-3,36 (1H, m), 3,07-2,91 (1H, m), 2,55 (0,7H , m) şi 2,40 (0,3H, m), 2,11 (1H, m), 1,51 (1H, m), 1,34-1,10 (3H, m), 0,92 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,87 ( 3H, d, J = 6,9 Hz), 0,65 (2H, m). LC-MS: ESI + (0,1% HCOOH în IPA/apă): m/z pentru C11H26BN3O5: aşteptat 315,2, observat 326,3 (M+H+HCOOH-H2O)+, 298,3 (M + H-H2O)+, 280,3 (M+H-2H2O)+, ESI-: 296,2 (M-H-H2O)-.

(3R, 4S)-3-amino-1-((S)-2-amino-3-hidroxipropanoil)-4-(3-boronopropil)pirolidină-3- acid carboxilic, dihidroclorură (15) (non conform cu invenţia)

[0285]

(3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-amino-3-hidroxipropanoil)-4-(3-boronopropil) pirolidină-3-acid carboxilic, dihidroclorură a fost preparat într-o manieră analogă cu cea prezentată în procedeul pentru compusul 10, cu excepţia (S)-3-(terţ-butoxicarbonil)-2,2-dimetiloxazolidin-4-acid carboxilic a fost utilizat ca acid carboxilic în reacţia cu 7. Compusul final a fost izolat ca amestec de 2:1 de rotameri la temperatura camerei. 1H- NMR (D2O, 400 MHz): δΗ: 4,21 (1H, m), 4,11 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 11,5, 8,6 Hz), 3,86-3,74 (2H, m), 3,47 (1H, m), 3,04-2,96 (1H, m), 2,56 (0,7H, m) şi 2,44 (0,3H, m), 1,51 (1H, m), 1,29-1,12 (3H, m), 0,64 (2H, m). LC-MS: ESI + (0,1% HCOOH în IPA/apă): m/z pentru C11H22BN3O6: 303,16 aşteptat, observat 314,2 (M+H+HCOOH-H2O)+, 286,2 (M+H-H2O)+, 268.2 (M+H-2H2O) <+>, ESI-: 284.1 (M-H-H20) -.

trans-3-amino-1-((S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)propanoil)-4-(3-boronopropil) pirolidină-3-acid carboxilic, trihidroclorură (16) (non conform cu invenţia)

trans-3-amino-1-((S)-2-amino-3-1lH-imidazol-4-il)propanoil)-4-(3- boronopropil)pirolidină-3-acid carboxilic triclorhidrat a fost preparat într-o manieră analogă celei descrise în procedura pentru compusul 10, cu excepţia (terţ-butoxicarbonil)-L-histidină care a fost utilizat ca acid carboxilic, iar racemic 5 a fost utilizat în loc de 5a. 1H- NMR (D2O, 400 MHz): δΗ: 8,57 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,20-3,70 (3H, m), 3,51 (1H, m ), 3,37-3,24 (3H, m), 2,58 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,39-1,11 (3H, m) şi 0,68 (2H, m). LC-MS: ESI + (0,1% HCOOH în IPA /apă): m / z pentru C14 H24BN5O5: aşteptat 353,18, observat 354,41 (M+H)+, 336,44 (M+H-H2O)+, 318,49 (M+H-2H2O)+.

(3R, 4S)-3-amino-4-(3-boronopropil) -l-glicilpirolidină-3-acid carboxilic (17). (non conform cu invenţia)

(3R, 4S)-3-amino-4-(3-boronopropil)-1-glicilpirolidină-3-acid carboxilic a fost preparat într-un mod analog celui descris în procedura pentru compusul 13, cu excepţia (terţ-butoxicarbonil)glicina utilizat ca acid carboxilic în reacţia cu 7. Compusul final a fost izolat ca un amestec de 3:2 de rotameri la temperatura camerei. 1H- NMR (D2O, 400 MHz): δΗ: 4,08-3,83 (2H, m), 3,91 (2H, d, J = 4,6 Hz), 3,63-3,53 (1H, m), 3,40-3,22 (1H, m) , 2,57-2,37 (1H, m), 1,61 (1H, m), 1,50-1,35 (2H, m), 1,25 (1H, m) şi 0,78 (2H, m). LC-MS: ESI + (0,1% HCOOH în IPA/apă): m/z pentru C10H20BN3O5: aşteptat 273,15, observat 256,2 (M+H-H2O)+, 238,2 (M+H-2H2O)+; ESI-: 254.2 (M-H-H2O)-.

(3R, 4S)-3-amino-1-(2-amino-2-metilpropanoil)-4-(3-boronopropil)pirolidină-3- acid carboxilic (18) (non conform cu invenţia)

(3R, 4S)-3-amino-1-(2-amino-2-metilpropanoil)-4-(3-boronopropil)pirolidină-3- acid carboxilic a fost preparat într-un mod analog celui stabilit în procedura pentru compusul 13 , cu excepţia acidului 2- ((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoic care a fost utilizat ca acid carboxilic în reacţia cu 7. Compusul final a fost izolat sub forma unui amestec de 2.1 rotameri la temperatura camerei. 1H-NMR (D2O, 400 MHz): δΗ: 4,38-3,88 (2H, m), 3,72-3,3,63 (1H, m), 3,40-3,08 (1H, m), 2,75-2,52 (1H, m), 1,71 şi 1,69 (4H, s şi 2H, s, CMe2 2:1 rotameri), 1,64 (1H, m), 1,55-1,41 (2H, m), 1,31 (1H, m) şi 0,81 (2H, m). LC-MS: ESI+ (0,1% HCOOH în IPA/apă): m/z pentru C12H24BN3O5: 301,18 aşteptat, observat 284,0 (M+H-H2O)+, 266,0 (M+H-2H2O)+, ESI-: 281,8 (M-H-H2O)-.

(3R, 4S)-3-amino-1-((S)-2-aminobutanoil)-4-(3-boronopropil)pirolidină-3-acid carboxilic (19) (non conform cu invenţia)

(3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-aminobutanoil)-4-(3-boronopropil)pirolidină-3-acid carboxilic a fost preparat într-un mod analog celui stabilit în procedura pentru compusul 13, cu excepţia acidului (S)-2-((terţ-butoxicarbonil)amino)butanoic care a fost folosit ca acid carboxilic în reacţia cu 7. Compusul final a fost izolat ca amestec 2:1 de rotameri la temperatura camerei. 1H-NMR (D2O, 400 MHz): δΗ: 4,07-3,87 (3H, m), 3,62-3,27 (2H, m), 2,45-2,17 (1H, m), 1,80 (2H, m), 1,58 (1H, m), 1,50-1,33 (2H, m), 1,21 (1H, m), 0,99 (3H, m) şi 0,79 (2H, m). LC-MS: ESI+ (0,1% HCOOH în IPA/ apă): m/z pentru C12H24BN3O5: 301.18 aşteptat, observat 284.2 (M+H-H2O)+; ESI-: 282,4 (M-H-H2O)-.

(3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-(3-boronopropil)pirolidina-3- acid carboxilic (20) (non conform cu invenţia)

(3R,4S)-3-amino-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-(3-boronopropil) pirolidină-3-acid carboxilic a fost preparat într-un mod analog celui prezentat în procedura pentru compusul 13, cu excepţia acidului (S)-2-((terţ-butoxicarbonil) amino)-3,3-dimetilbutanoic care a fost utilizat ca acid carboxilic în reacţia cu 7. Compusul final a fost izolat ca amestec de 2:1 de rotameri la temperatura camerei. 1H-NMR (D20, 400 MHz): δΗ 4.21-3.92 (2H, m), 3,81 [(0,67H, s) şi 3,71 (0,33H, s) 2:1 rotameri CHN], 3,66-3,33 (2H, m), 2,47-2,17 (1H, m), 1,59 (1H, m), 1,51-1,35 (2H, m), 1,23 (1H, m), 1,06 şi 1,04 [(6H, s) şi (3H, s) tBu 2:1 rotameri) şi 0,81 (2H, m). LC-MS: ESI + (0,1% HCOOH în IPA/apă): m/z pentru C14H28BN3O5: aşteptat 329,21, observat 312,4 (M+H-H2O)+, 294,4 (M+H-2H2O)+, ESI-: 310,4 (M-H-H2O)-.

(3R,4S)-3-amino-1-(1-aminociclopropan-1-carbonil)-4-(3-boronopropil)pirolidină-3- acid carboxilic (21) (non conform cu invenţia)

(3R,4S)-3-amino-1-(1-aminociclopropan-1-carbonil)-4-(3-boronopropil) pirolidină-3-acid carboxilic a fost preparat într-un mod analog celui descris în procedura pentru compusul 13 , cu excepţia (S)-2-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-acid ciclopropilacetic a fost utilizat ca acid carboxilic în reacţia cu 7. Compusul final a fost izolat ca un amestec de 3:2 de rotameri la temperatura camerei. 1H-NMR (D2O, 400 MHz): δΗ: 4,37-3,99 (2H, m), 3,85-3,30 (2H, m), 2,54-2,38 (1H, m), 1,61 (1H, m), 1,47-1,33 (2H, m), 1,24 (1H, m), 1,09 (1H, m) 0,97 (1H, m), 0,89 (2H, m) şi 0,81 (2H, m). LC-MS: ESI+ (0,1% HCOOH în IPA/apă): m/z pentru C12H22BN3O5: asteptat 299,17, observat 282,1 (M+H-H2O)+, 264,1 (M+H-2H2O)+, ESI-: 280.2 (M-H-H2O)-.

Exemplul 2: Studii de Biodisponibilitate Orală

Soluţiile de dozare compuse au fost preparate la 2,5 şi 5 mg/ml în apă. Şoarecii C57BL/6 şoareci (16-20 g) de la Charles River Laboratories (Hollister, California) au fost adăpostiţi în cuşti cel puţin 3 zile înainte de administrare. Pe parcursul studiului, dieta dietetică iradiată cu PicoLab 5053 a fost asigurată ad libitum pe tot parcursul studiului. Compuşii au fost administraţi o dată la animalele corespunzătoare prin administrare orală fie la 25, fie la 50 mg/kg (10 ml/kg). Au fost colectate probe de sânge (3 animale pe punct de timp) la 30 min şi 1, 2, 4, 8 ore post-doză pentru studiile de 25 mg/kg şi la 1 oră pentru studiile de 50 mg/kg. Probele de sânge au fost menţinute pe gheaţă umedă şi apoi centrifugate timp de 10 min într-o centrifugă refrigerată. Plasma rezultată a fost separată, transferată în tuburi de polipropilenă marcate şi depozitată congelată într-un set de congelator pentru a se menţine sub -70°C până la analiză.

Probele de plasmă au fost analizate printr-un sistem LC-MS. S-au amestecat 50 µl dintr-o probă de plasmă cu 100 μl acetonitril/apă (80:20) cu 0,1% TFA conţinând 100 ng/ml de standard intern. Amestecul a fost supus unui vortex şi centrifugat. 30 μl de supernatant au fost transferaţi pe o placă cu 96 de godeuri conţinând 90 μl de apă cu 0,1% acid formic. 20 μl din soluţia rezultată au fost injectaţi într-un SCIEX QTRAP4000 LC/MS/MS echipat cu o sursă de ionizare electropulverizare pentru cuantificare.

Parametrii PK orali au fost calculaţi prin analiza non-compartimentală a datelor concentraţie-timp folosind software-ul Phoenix WinNonLin 6.3 (Pharsight, Mountain View, CA). Zona sub curba concentraţie-timp (AUC) a fost estimată folosind o metodă trapezoidală liniară şi de deconectare, calculată de la timpul de dozare până la ultima concentraţie măsurabilă.

AUC pentru compuşi exemplificatori este prezentat mai jos:

Valină Alanină \tab\tab\tab\tab Serină AUC = 13701 AUC = 13727 \tab\tab\tabAUC = 14784

Trifluorometil N-metil\tab\tab\tab Prolină fenilalanină fenilalanină\tab\tab AUC = 4930 AUC = 5783\tab\tab\tab AUC = 262

În comparaţie cu prolina, trifluormetil fenilalanina şi compuşii derivaţi de N-metilfenilalanină, expunerea orală pentru derivaţii de alanină, valină şi serină sunt mai favorabile.

Exemplul 3: Studii farmacocinetice

Farmacocinetica compuşilor invenţiei a fost studiată după administrarea unei singure doze (50 mg/kg) la un singur punct de timp (1 oră) la şoareci. Concentraţiile plasmatice au fost determinate aşa cum este descris în Exemplul 2. Rezultatele compuşilor exemplificatori sunt prezentate mai jos:

Conc. plasmă = 6.43 µM Conc. plasmă = 1.63 µM\tab Conc. plasmă = 0.34 µM

Conc. plasmă = 4.98 µM Conc. plasmă = 18.07 µM\tab Conc. plasmă = 26.50 µM

Conc. plasmă = 53.90 µM Conc. plasmă = 32.80 µM\tab Conc. plasmă = 31.95 µM

Conc. plasmă = 28.67 µM Conc. plasmă = 32.13 µM\tab Conc. plasmă = 22.27 µM

Conc. plasmă = 22.33 µM Conc. plasmă = 8.96 µM\tab Conc. plasmă = 30.33 µM

Conc. plasmă = 14.43 µM Conc. plasmă = 30.83 µM\tab Conc. plasmă = 10.24 µM

Conc. plasmă = 0.74 µM Conc. plasmă = 8.24 µM\tab Conc. plasmă = 14.83 µM

Conc. plasmă = 65.60 µM Conc. plasmă = 41.03 µM

Exemplul 4: Activitatea anti-tumorala cu un singur agent A Compusului 10

Studiul de eficacitate a carcinomului pulmonar Lewis

Femele de şoareci C57.B1/6 (n = 40) au fost implantate subcutanat cu 1x106 celule de Lewis Lung Carcinoma suspendate în PBS. A doua zi după implantare, şoarecii au fost randomizaţi în 4 grupuri de n = 10 şoareci pentru a primi următoarele tratamente dozate oral de două ori pe zi până la sfârşitul studiului: 1) Vehicul (apă); 2) Compusul 10 la 50 mg/kg formulat în apă; 3) Compusul 10 la 100 mg/kg formulat în apă; sau 4) Compusul 10 la 200 mg/kg formulat în apă. Tumorile au fost măsurate de trei ori pe săptămână cu etriere digitale şi volume de tumori calculate cu următoarea formulă: volumul tumorii (mm3) = (a x b2/2) unde „b» este cel mai mic diametru şi „a» este diametrul perpendicular cel mai mare. *** Valoarea P <0,001, **** Valoarea P <0,0001 (test T pe două feţe). Rezultatele sunt prezentate în Fig. 1.

Studiu de eficienţă Madison 109

Femele de şoareci balb/c (n = 20) au fost implantate subcutanat cu 5 x 104

celule de carcinom plămân murin Madison 109 suspendate în PBS. A doua zi după implantare, şoarecii au fost randomizaţi în 2 grupuri de n = 10 şoareci pentru a primi următoarele tratamente dozate oral de două ori pe zi până la sfârşitul studiului: 1) Vehicul (apă); sau 2) Compusul 10 la 100 mg/kg formulat în apă. Tumorile au fost măsurate de trei ori pe săptămână cu etriere digitale şi volume de tumori calculate cu următoarea formulă: volumul tumorii (mm3) = (a x b2/2) unde „b» este cel mai mic diametru şi „a» este diametrul perpendicular cel mai mare. * Valoarea P <0,05 (test T pe două feţe). Rezultatele sunt prezentate în Fig. 2.

Studiu de eficacitate B16

Femele de şoareci C57.B1/6 (n = 20) au fost implantate subcutanat cu 2 x 106 celule de melanom murin B16F10suspendate în PBS. A doua zi după implantare, şoarecii au fost randomizaţi în 2 grupuri de n = 10 şoareci pentru a primi următoarele tratamente dozate oral de două ori pe zi până la sfârşitul studiului: 1) Vehicul (apă); sau 2) Compusul 10 la 100 mg/kg formulat în apă. Tumorile au fost măsurate de trei ori pe săptămână cu etriere digitale şi volume de tumori calculate cu următoarea formulă: volumul tumorii (mm3) = (a x b2/2) unde „b» este cel mai mic diametru şi „a» este diametrul perpendicular cel mai mare. *** Valoarea P <0,001 (test T pe două feţe). Rezultatele sunt prezentate în Fig. 3.

Exemplul 5: Studii de terapie combinată 4T1

Femele de şoareci balb/c (n = 40) au fost implantate în gâtul de grăsime mamară cu 1 x 105 celule carcinom mamar murine 4T1 suspendate în PBS. În ziua următoare implantării, şoarecii au fost randomizaţi în 4 grupuri de n = 10 şoareci fiecare pentru a primi următoarele tratamente: 1) Vehicul (apă) dozat oral de două ori pe zi până la sfârşitul studiului; 2) Compusul 10 la 100 mg/kg, formulat în apă, dozat de două ori pe zi până la sfârşitul studiului; 3) Combinaţia de anti-PD-1 (clonă RMPI-14) dozat IP la 5 mg/kg în zilele 3, 6 şi 9 post-implant plus anti-CTLA-4 (clona 9H10) doză IP la 5 mg/kg în zilele 2, 5 şi 8 post-doză; sau 4) combinaţia triplă a compusului 10 plus anti-PD-1 plus anti-CTLA-4 la regimurile lor respective. Tumorile au fost măsurate de trei ori pe săptămână cu etriere digitale şi volume de tumori calculate cu următoarea formulă: volumul tumorii (mm3) = (a x b2/2) unde „b» este cel mai mic diametru şi „a» este diametrul perpendicular cel mai mare. *** Valoarea P <0,001 (test T pe două feţe). În ziua 25, şoarecii au fost sacrificaţi şi plămânii au fost perfuzaţi cu India Ink (25% în PBS) apoi au fost recoltaţi şi au fost fixaţi în 100% etanol: 10% formalină tamponată neutralizată: amestec de acid acetic la un raport de 10: 1: 0,5. Numărul metastazelor pulmonare a fost contorizat manual într-un mod orb. Rezultatele sunt prezentate în Fig. 4.

Claims (29)

1. Un compus având structura:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

2. O compoziţie farmaceutică cuprinzand compusul din revendicarea 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

3. Compoziţia farmaceutică din revendicarea 2, cuprinzand suplimentar un purtator acceptabil farmaceutic.

4. Un compus din revendicarea 1 pentru utilizare într-o metodă de tratare a cancerului, metoda cuprinzand administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficientă terapeutic a compousului din revendicarea 1 sau a unei sări acceptabilă farmaceutic a acestuia.

5. Compusul pentru utilizare conform revendicării 4, în care metodă de tratare a cancerului cuprinde administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficientă terapeutic a compoziţiei farmaceutice din revendicarea 2 sau revendicarea 3.

6. Compusul pentru utilizare conform revendicării 4 sau revendicării 5, în care cancerul este selectat dintre leucemie mieloidă acută (AML), cancer de vezică urinară, cancer de sân, cancer colorectal, leucemie mielogenă cronică (LMC), cancer esofagian, cancer gastric, cancer pulmonar, melanom, mezoteliom, carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC), cancer ovarian, cancer pancreatic, cancer de prostată, cancer renal, cancer al pielii, cancer al canalului biliar, mielom multiplu, carcinom adrenocortical, cancer la nivelul capului şi gâtului şi cancer endometrial.

7. Compusul pentru utilizare conform revendicării 6, în care cancerul este selectat dintre cancer de vezică urinară, cancer colorectal, cancer esofagian, cancer gastric, cancer pulmonar, melanom, mezoteliom, carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC), cancer ovarian, cancer renal, cancer al canalului biliar, mielom multiplu, carcinom adrenocortical, cancer la nivelul capului şi gâtului şi cancer endometrial.

8. Compusul pentru utilizare conform revendicării 7, în care cancerul este cancer de vezică urinară.

9. Compusul pentru utilizare conform revendicării 7, în care cancerul este cancer colorectal.

10. Compusul pentru utilizare conform revendicării 7, în care cancerul este cancer esofagian.

11. Compusul pentru utilizare conform revendicării 7, în care cancerul este cancer gastric.

12. Compusul pentru utilizare conform revendicării 7, în care cancerul este cancer pulmonar.

13. Compusul pentru utilizare conform revendicării 7, în care cancerul este melanom.

14. Compusul pentru utilizare conform revendicării 7, în care cancerul este mezoteliom.

15. Compusul pentru utilizare conform revendicării 7, în care cancerul este carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC).

16. Compusul pentru utilizare conform revendicării 7, în care cancerul este cancer ovarian.

17. Compusul pentru utilizare conform revendicării 7, în care cancerul este cancer renal.

18. Compusul pentru utilizare conform revendicării 7, în care cancerul este cancer al canalului biliar.

19. Compusul pentru utilizare conform revendicării 7, în care cancerul este mielom multiplu.

20. Compusul pentru utilizare conform revendicării 7, în care cancerul este carcinom adrenocortical.

21. Compusul pentru utilizare conform revendicării 7, în care cancerul este cancerul l nivelul capului şi gâtului.

22. Compusul pentru utilizare conform revendicării 7, în care cancerul este cancer endometrial.

23. Compusul pentru utilizare conform oricareia din revendicările 4-22, în care metoda de tratare a cancerului mai cuprinde administrarea împreună a unuia sau mai multor agenţi chimioterapeutici suplimentari.

24. Compusul pentru utilizare conform revendicării 23, în care unul sau mai mulţi agenţi chimioterapeutici includ aminoglutetimidă, amsacrină, anastrozol, asparaginază, AZD5363, vaccinul Bacillus Calmette-Guerin (bcg), bicalutamidă, bleomicină, bortezomib, buserelin, busulfan, campotecin, capecitabină, carfilzomib, carmustina, clorambucil, clorochina, cisplatin, cladribină, clodronat, cobimetinib, colchicina, ciclofosfamida, ciproteron, citarabină, dacarbazină, dactinomicină, daunorubicin, demetoxiviridin, dexametazona, dicloroacetat, dienestrol, dietilstilbestrol, docetaxel, doxorubicină, epirubicină, erlotinib, estradiol, estramustină, etoposida, everolimus, exemestan, filgrastim, fludarabină, fludrocortizon, fluorouracil, fluoximesteronă, flutamidă, gemcitabină, genisteină, goserelină, hidroxiurea, idarubicină, ifosfamidă, imatinib, interferon, irinotecan, lebalidomida, letrozol, leucovorin, leuprolid, levamizol, lomustin, lonidamină, mecloretamină, medroxiprogesteron, megestrol, melfalan, mercaptopurină, mesna, metformină, metotrexat, miltefosină, mitomicină, mitotan, mititorantonă, MK-2206, nilutamidă, nocodazol, octreotidă, olaparib, oxaliplatin, paclitaxel, pamidronat, pazopanib, pentostatin, perifozin, plicamicin, pomalidomida, porfimer, procarbazină, raltitrexed, rituximab, rucaparib, selumetinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, suramin, talazoparib, tamoxifen, temozolomidă, temsirolimus, teniposid, testosteron, talidomid, tioguanina, tiotepa, diclorura de titanocen, topotecan, trametinib, trastuzumab, tretinoină, veliparib, vinblastina, vincristină, vindesină sau vinorelbină.

25. Compusul pentru utilizare conform revendicării 23, în care unul sau mai mulţi agenţi chimioterapeutici includ abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, anatumomab mafenatox, apolizumab, atezolizumab, avelumab, blinatumomab, BMS-936559, catumaxomab, durvalumam, epacadostat, epratuzumab, indoximod, inotuzumab ozogamicin, intelumumab, ipilimumab, isatuximab, lambrolizumab, MED 14736, MPDL3280A, nivolumab, ocaratuzumab, ofatumumab, olatatumab, pembrolizumab, pidilizumab, rituximab, ticilimumab, samalizumab sau tremelimumab.

26. Compusul pentru utilizare conform revendicării 23, în care unul sau mai mulţi agenţi chimioterapeutici includ abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, anatumomab mafenatox, apolizumab, blinatumomab, catumaxomab, durvalumam, epratuzumab, inotuzumab ozogamicin, intelumumab, ipilimumab, isatuximab, lambrolizumab, nivolumab, ocaratuzumab, olatatumab, pembrolizumab, pidilizumab, ticilimumab, samalizumab sau tremelimumab.

27. Compusul pentru utilizare conform revendicării 23, în care unul sau mai mulţi agenţi chimioterapeutici includ ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, sau pidilizumab.

28. Compusul pentru utilizare conform oricăreia din revendicările 4-27, în care metoda de tratare a cancerului mai cuprinde şi administrarea uneia sau mai multor metode non-chimice de tratament al cancerului.

29. Compusul pentru utilizare conform revendicării 28, în care una sau mai multe metode non-chimice de tratament al cancerului sunt selectate dintre terapia de iradiere, chirurgicală, termoablaţie, terapia cu fascicul de ultrasunete, crioterapia sau o combinaţie acestora.