MD3606909T2 - Sare de sodiu a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei - Google Patents

Sare de sodiu a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei Download PDF

Info

Publication number
MD3606909T2
MD3606909T2 MDE20200181T MDE20200181T MD3606909T2 MD 3606909 T2 MD3606909 T2 MD 3606909T2 MD E20200181 T MDE20200181 T MD E20200181T MD E20200181 T MDE20200181 T MD E20200181T MD 3606909 T2 MD3606909 T2 MD 3606909T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
disease
salt
isopropyl
indacen
hexahydro
Prior art date
Application number
MDE20200181T
Other languages
English (en)
Inventor
David Miller
Angus Macleod
Rio Gancedo Susana Del
Samuel Alexander Stratford
Original Assignee
Inflazome Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inflazome Ltd filed Critical Inflazome Ltd
Publication of MD3606909T2 publication Critical patent/MD3606909T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la o sare de sodiu a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei şi la hidraţi, solvaţi şi forme polimorfe ale acesteia. Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la compoziţii farmaceutice cuprinzând acest compus şi la utilizarea acestui compus în tratamentul şi prevenirea tulburărilor medicale şi bolilor, mai ales prin inhibarea NLRP3.

Description

Domeniul tehnic al invenţiei
Prezenta invenţie se referă la o sare de sodiu a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei şi la hidraţi, solvaţi şi forme polimorfe ale acesteia. Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la compoziţii farmaceutice cuprinzând acest compus şi la utilizarea acestui compus în tratamentul şi prevenirea tulburărilor medicale şi bolilor, mai ales prin inhibarea NLRP3.
Stadiul tehnicii în domeniul care formează obiectul invenţiei
Familia de receptori asemănători NOD (NLR), inflamazomul proteina 3 care conţine domeniul pirină (NLRP3) este o componentă a procesului inflamator, iar activitatea sa aberantă este patogenă în afecţiuni moştenite, cum ar fi sindroamele periodice asociate cu criopirină (CAPS) şi bolile complexe, cum ar fi scleroza multiplă, diabetul de tip 2, boala Alzheimer şi ateroscleroza.
NLRP3 este o moleculă de semnalizare intracelulară care detectează mulţi factori derivaţi din agenţi patogeni, din mediu şi derivaţi din gazdă. La activare, NLRP3 se leagă la proteina puntiformă asociată cu apoptoza cu un domeniu de activare şi recrutare a caspazei (ASC). ASC polimerizează apoi pentru a forma un agregat mare cunoscut ca pată ASC. ASC polimerizată în schimb interacţionează cu cistein proteaza caspază-1 pentru a forma un complex denumit inflamazom. Aceasta are ca rezultat activarea caspazei-1, care scindează formele precursoare ale citokinelor proinflamatoare IL-1β şi IL-18 (denumite pro-IL-1β şi respectiv pro-IL-18) pentru a activa astfel aceste citokine. Caspaza-1 mediază, de asemenea, un tip de moarte a celulelor inflamatoare cunoscut ca piroptoză. Pata ASC poate să recruteze, de asemenea, şi să activeze caspaza-8, care poate să prelucreze pro-IL-1β şi pro-IL-18 şi să declanşeze moartea celulară apoptotică.
Caspaza-1 scindează pro-IL-1β şi pro-IL-18 la formele lor active, care sunt secretate din celulă. Caspaza-1 activă scindează, de asemenea, gasdermina-D pentru a declanşa piroptoza. Prin controlul său al căii morţii celulare piroptotice, caspaza-1 mediază, de asemenea, eliberarea moleculelor de alarmină, cum ar fi IL-33 şi proteina cu mobilitate crescută 1 casetă grup (HMGB1). Caspaza-1 scindează, de asemenea, IL-1R2 intracelulară având ca rezultat degradarea sa şi permiţând eliberarea IL-1α. În celulele umane, caspaza-1 poate să controleze, de asemenea, prelucrarea şi secretarea IL-37. Un număr de alte substraturi de caspază-1, cum ar fi componentele citoscheletului şi calea glicolizei pot să contribuie la inflamaţia dependentă de caspaza-1.
Petele ASC dependente de NLRP3 sunt eliberate în mediul extracelular unde acestea pot să activeze caspaza-1, să inducă prelucrarea substraturilor caspazei-1 şi să propage inflamaţia.
Citokinele active derivate din activarea inflamazomului NLRP3 sunt factori importanţi ai inflamaţiei şi interacţionează cu alte căi ale citokinei pentru a modela răspunsul imun la infecţie şi leziune. De exemplu, semnalizarea IL-1β induce secreţia citokinelor pro-inflamatoare IL-6 şi TNF. IL-1β şi IL-18 acţionează sinergic cu IL-23 pentru a induce producţia de IL-17 de către celulele de memorie CD4 Th17 şi de către celulele γδ T în absenţa implicării receptorilor celulelor T. IL-18 şi IL-12 acţionează, de asemenea, sinergic pentru a induce producţia de IFN-γ din celulele T de memorie şi celulele NK care conduc un răspuns Thi.
Bolile CAPS moştenite, sindromul Muckle-Wells (MWS), sindromul familial autoinflamator la rece (FCAS) şi boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID), sunt cauzate de mutaţii cu câştig de funcţie în NLRP3, definind astfel NLRP3 ca o componentă critică a procesului inflamator. NLRP3 a fost, de asemenea, implicat în patogeneza unui număr de boli complexe, incluzând în special tulburările metabolice, cum ar fi diabetul de tip 2, ateroscleroza, obezitatea şi guta.
Un rol pentru NLRP3 în bolile sistemului nervos central este în curs de dezvoltare, şi bolile pulmonare s-a dovedit, de asemenea, că sunt influenţate de NLRP3. În plus, NLRP3 are un rol în dezvoltarea bolii hepatice, bolii renale şi îmbătrânirii. Multe dintre aceste asocieri au fost definite utilizând şoareci Nlrp3-/-, însă au fost de asemenea perspective asupra activării specifice a NLRP3 în aceste boli. În diabetul zaharat de tip 2 (T2D), depunerea polipeptidei amiloide insulare în pancreas activează semnalizarea NLRP3 şi IL-1β, având ca rezultat moartea celulară şi inflamaţia.
S-a dovedit că mai multe molecule mici inhibă inflamazomul NLRP3. Gliburida inhibă producţia de IL-1β la concentraţii micromolare ca răspuns la activarea NLRP3 însă nu a NLRC4 sau NLRP1. Alţi inhibitori NLRP3 slabi caracterizaţi anterior includ partenolida, 3,4-metilendioxi-β-nitrostirenul şi dimetilsulfoxidul (DMSO), deşi aceşti agenţi au potenţă limitată şi sunt nespecifici.
Tratamentele curente pentru bolile legate de NLRP3 includ agenţi biologici care ţintesc IL-1. Aceştia sunt antagonistul receptorului IL-1 recombinant anakinra, anticorpul de neutralizare a IL-1β canakinumab şi receptorul momeală pentru IL-1 solubil rilonacept. Aceste abordări s-au dovedit de succes în tratamentul CAPS, şi aceşti agenţi biologici au fost utilizaţi în studii clinice pentru alte boli asociate cu IL-1β.
Unii compuşi conţinând diarilsulfoniluree au fost identificaţi ca medicamente inhibitoare ale eliberării citokinei (CRID) (Perregaux şi colab.; J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001). CRID sunt o clasă de compuşi conţinând diarilsulfoniluree care inhibă prelucrarea post-translaţională a IL-1β. Prelucrarea post-translaţională a IL-1β este însoţită de activarea caspazei-1 şi moartea celulară. CRID împiedică monocitele activate astfel încât caspaza-1 rămâne inactivă şi este conservată latenţa membranei plasmatice.
Anumiţi compuşi conţinând sulfoniluree sunt, de asemenea, dezvăluiţi ca inhibitori ai NLRP3 (vezi, de exemplu, Baldwin şi colab., J. Med. Chem., 59(5), 1691-1710, 2016; şi WO 2016/131098 A1, WO 2017/129897 A1, WO 2017/140778 A1, WO 2017/184604 A1, WO 2017/184623 A1, WO 2017/184624 A1 şi WO 2018/015445 A1). WO 2016/131098 A1 dezvăluie N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida.
Există necesitatea de a furniza compuşi cu proprietăţi farmacologice şi/sau fiziologice şi/sau fizico-chimice îmbunătăţite şi/sau cei care furnizează o alternativă utilă la compuşii cunoscuţi.
Rezumatul invenţiei
Un prim aspect al prezentei invenţii furnizează o sare de sodiu a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei, sau un hidrat sau solvat al acesteia.
Un al doilea aspect al prezentei invenţii furnizează o formă polimorfă a sării de sodiu a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei, sau a unui hidrat sau solvat al acesteia.
În anumite variante de realizare, forma polimorfă a celui de-al doilea aspect este o formă polimorfă a monohidratului sării monosodice a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei. Exemplele de astfel de forme polimorfe includ forma polimorfă denumită aici Forma 1.
În anumite variante de realizare, forma polimorfă a celui de-al doilea aspect este o formă polimorfă a sării monosodice anhidre a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei. Exemplele de astfel de forme polimorfe includ forma polimorfă denumită aici Forma 2. \tabUn al treilea aspect al prezentei invenţii furnizează un procedeu pentru prepararea sării de sodiu a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei, cuprinzând:
(a) contactarea acidului liber al N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei şi o sursă de ioni de sodiu în prezenţa unuia sau mai multor solvenţi polari pentru a forma un amestec; şi
(b) obţinerea unei sări de sodiu solide a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei din amestec.
Un al patrulea aspect al prezentei invenţii furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând o sare, hidrat sau solvat al primului aspect al invenţiei sau o formă polimorfă a celui de-al doilea aspect al invenţiei, şi un excipient acceptabil farmaceutic.
Alte aspecte ale prezentei invenţii furnizează utilizări medicale şi metode de tratament sau prevenire a unei boli, tulburări sau afecţiuni, mai ales prin inhibarea NLRP3.
Descrierea pe scurt a desenelor
Figura 1 prezintă analiza XRPD a sării din Exemplul 2.
Figura 2 prezintă analiza TGA şi DSC a sării din Exemplul 2.
Figura 3 prezintă analiza XRPD a sării din Exemplul 3.
Figura 4 prezintă analiza TGA şi DSC a sării din Exemplul 3.
Descrierea detaliată a invenţiei
Diferenţele dintre formele de sare ale unui compus activ farmaceutic pot să aibă efecte profunde asupra proprietăţilor formei solide a compusului. De exemplu, diferenţele pot să apară în ceea ce priveşte cristalinitatea, solubilitatea, rata de dizolvare intrinsecă, stabilitatea la depozitare, şi stabilitatea în medii apoase ale formei solide a unei substanţe în comparaţie cu compusul nesalifiat şi alte forme de sare ale aceluiaşi compus. Sărurile prezentei invenţii furnizează forme ale N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei, şi în special săruri de sodiu, care prezintă anumite avantaje faţă de alte săruri şi faţă de acidul liber însuşi.
Un prim aspect al prezentei invenţii furnizează o sare de sodiu a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei, sau un hidrat sau solvat al acesteia. N-((1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (denumită, de asemenea, acidul liber) are formula:
Sărurile primului aspect al prezentei invenţii cuprind sărurile având orice raport între baza conjugată a acidului liber şi ionul de sodiu, de exemplu, săruri monosodice, săruri disodice şi săruri hemisodice. Într-o variantă de realizare, sarea de sodiu a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei este o sare monosodică.
Sărurile primului aspect al prezentei invenţii pot fi anhidre sau sub forma unui hidrat (de exemplu, un hemihidrat, monohidrat, dihidrat sau trihidrat) sau alt solvat. Astfel de solvaţi pot fi formaţi cu solvenţi organici comuni, incluzând, însă fără să se limiteze la, solvenţi alcoolici, de exemplu, metanol, etanol sau izopropanol. Într-o variantă de realizare, sarea de sodiu a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei este un monohidrat sau anhidru. Într-o variantă de realizare, sarea de sodiu a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei este un monohidrat.
Sărurile, hidraţii şi solvaţii primului aspect al invenţiei pot fi în orice formă cristalină sau amorfă sau pot să existe ca orice amestec de forme cristaline şi amorfe. În variante de realizare în care o sare, hidrat şi/sau solvat al primului aspect al invenţiei există ca un amestec de forme cristaline şi amorfe, sarea, hidratul şi/sau solvatul pot să aibă un grad de cristalinitate. Aşa cum se utilizează aici, gradul de cristalinitate este procentul în greutate de sare, hidrat şi/sau solvat al primului aspect al invenţiei care este în una sau mai multe forme cristaline, exprimat ca un procent din greutatea totală a sării, hidratului şi/sau solvatului.
Sărurile, hidraţii şi solvaţii primului aspect al invenţiei prezintă, de preferinţă, un grad de cristalinitate de 50% sau mai mare (de exemplu, 60% sau mai mare, 70% sau mai mare, 80% sau mai mare, 90% sau mai mare, 95% sau mai mare, or 99% sau mai mare). Mai preferat, sărurile, hidraţii şi solvaţii primului aspect al invenţiei sunt cristalini. Aşa cum se utilizează aici, o sare, hidrat şi/sau solvat al primului aspect al invenţiei este denumit, de obicei, cristalin, dacă prezintă un grad de cristalinitate de 90% sau mai mare (de exemplu, 95% sau mai mare, sau 99% sau mai mare).
Într-o variantă de realizare, sarea de sodiu a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei este cristalină. Într-o variantă de realizare, sarea de sodiu a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei este o sare monosodică cristalină monohidrat a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei.
O sare cristalină, hidrat şi/sau solvat al primului aspect al invenţiei poate să existe în una sau mai multe forme polimorfe. Polimorfismul se referă la capacitatea unei substanţe solide de a exista în una sau mai multe structuri cristaline distincte (adică, cu una sau mai multe configuraţii distincte ale moleculelor una faţă de cealaltă în reţeaua cristalină). Diferite forme polimorfe ale unei substanţe pot să aibă diferite proprietăţi fizice, cum ar fi solubilitatea, rata de dizolvare intrinsecă şi comportamentul calorimetric (de exemplu, punct de topire). Diferite forme polimorfe pot să prezinte, de asemenea, diferenţe de stabilitate (de exemplu, diferenţe de stabilitate în ceea ce priveşte conversia în alte forme cristaline sau amorfe). Proprietăţile fizice ale unui ingredient activ farmaceutic pot să afecteze performanţa siguranţei şi eficacitatea produsului medicamentos. De aceea, este avantajos să se identifice forme polimorfe ale unei substanţe medicamentoase care să aibă proprietăţi acceptabile farmaceutic.
În consecinţă, un al doilea aspect al prezentei invenţii furnizează o formă polimorfă a sării de sodiu a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei, sau un hidrat sau solvat al acesteia.
Sărurile, hidraţii şi solvaţii primului aspect al invenţiei şi formele polimorfe ale celui de-al doilea aspect al invenţiei pot să conţină orice izotop stabil incluzând, însă fără să se limiteze la, 12C, 13C, 1H, 2H (D), 14N, 15N, 16O, 17O, 18O, 19F şi 127I, şi orice izotop radioactiv incluzând, însă fără să se limiteze la, 11C, 14C, 3H (T), 13N, 15O, 18F, 123I, 124I, 125I şi 131I.
În anumite variante de realizare, forma polimorfă a celui de-al doilea aspect este o formă polimorfă a monohidratului sării monosodice a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei. Exemplele de astfel de forme polimorfe includ forma polimorfă denumită aici Forma 1.
Forma 1 polimorfă poate fi caracterizată prin tehnici incluzând difracţia în pulbere cu raze X (XRPD), calorimetria cu scanare diferenţială (DSC) şi/sau analiza termogravimetrică (TGA).
Aşa cum se utilizează aici, datele XRPD sunt în mod tipic cele care pot fi obţinute utilizând radiaţia CuKα la 20°C. Aşa cum se utilizează aici, termenul "apropiat de" sau "aproximativ" atunci când se utilizează în legătură cu poziţia unui vârf XRPD se referă în mod tipic la poziţia stabilită ±0,2 °2θ.
Forma 1 polimorfă prezintă în mod tipic un spectru XRPD cuprinzând vârfuri la aproximativ: 4,3 °2θ, 8,7 °2θ, şi 20,6 °2θ. Mai tipic, Forma 1 polimorfă prezintă un spectru XRPD cuprinzând vârfuri la aproximativ: 4,3 °2θ, 7,3 °2θ, 8,7 °2θ, 16,5°2θ, şi 20,6 °2θ. Şi mai tipic, Forma 1 polimorfă prezintă un spectru XRPD cuprinzând vârfuri la aproximativ: 4,3 °2θ, 6,7°2θ, 7,3°2θ, 8,7°2θ, 15,8 °2θ, 16,5 °2θ, şi 20,6 °2θ. Încă şi mai tipic, Forma 1 polimorfă prezintă un spectru XRPD cuprinzând vârfuri la aproximativ: 4,3 °2θ, 6,7°2θ, 7,3°2θ, 8,7°2θ, 9,0°2θ, 15,8°2θ, 16,5 °2θ, 18,0 °2θ, şi 20,6 °2θ.
Forma 1 polimorfă prezintă în mod tipic un spectru XRPD în care primele 10 cele mai intense vârfuri includ 5 sau mai multe (de exemplu, 6 sau mai multe, 7 sau mai multe, 8 sau mai multe, 9 sau mai multe, sau 10) vârfuri care au o valoare 2θ aproximativă selectată dintre: 4,3°2θ, 6,2°2θ, 6,7°2θ, 7,3°2θ, 8,7°2θ, 9,0°2θ, 12,1°2θ, 15,8°2θ, 16,5 °2θ, 18,0°2θ, 18,1°2θ, 20,6 °2θ, 21,6°2θ, şi 24,5°2θ. Mai tipic, Forma 1 polimorfă prezintă un spectru XRPD în care primele 10 cele mai intense vârfuri includ 5 sau mai multe (de exemplu, 6 sau mai multe, 7 sau mai multe, 8 sau mai multe, 9 sau mai multe, sau 10) vârfuri care au o valoare 2θ aproximativă selectată dintre: 4,3 °2θ, 6,2 °2θ, 6,7 °2θ, 7,3 °2θ, 8,7°2θ, 9,0 °2θ, 12,1 °2θ, 15,8°2θ, 16,5 °2θ, 18,0°2θ, 20,6 °2θ, şi 21,6 °2θ. Şi mai tipic, Forma 1 polimorfă prezintă un spectru XRPD în care primele 10 cele mai intense vârfuri includ 5 sau mai multe (de exemplu, 6 sau mai multe, 7 sau mai multe, 8 sau mai multe, 9 sau mai multe, sau 10) vârfuri care au o valoare 2θ aproximativă selectată dintre: 4,3 °2θ, 6,2 °2θ, 6,7 °2θ, 7,3 °2θ, 8,7°2θ, 9,0°2θ, 15,8°2θ, 16,5°2θ, 18,0°2θ, şi 20,6 °2θ.
Forma 1 polimorfă poate să prezinte un spectru XRPD aproximativ în conformitate cu Tabelul 1 de mai jos:
Tabelul 1
Forma 1 Unghi/° 2θ Intensitate % 4,3 100,0 6,2 25,4 6,7 38,7 7,3 42,0 8,0 16,0 8,7 51,1 9,0 29,8 9,4 13,2 10,0 9,2 10,3 15,3 10,6 6,5 10,9 15,4 12,1 22,5 12,3 18,8 12,7 8,6 13,0 10,6 13,4 6,3 14,0 8,3 14,9 16,9 15,2 16,3 15,8 36,5 16,5 41,8 17,1 11,8 17,6 12,1 18,0 26,4 18,1 21,8 18,7 19,9 19,2 19,1 19,7 16,0 19,9 20,8 20,6 42,2 21,1 13,8 21,6 23,4 22,0 11,7 22,3 12,8 22,8 8,9 23,2 10,4 23,6 16,3 24,0 21,3 24,5 21,6 25,1 10,3 25,4 12,7 26,0 12,7 26,9 10,4 27,3 9,8
Forma 1 polimorfă are în mod tipic un profil TGA cuprinzând pierdere în greutate de aproximativ 4,6% până la aproximativ 5,0% (de exemplu, pierdere în greutate de aproximativ 4,7% până la aproximativ 4,9%, sau pierdere în greutate de aproximativ 4,8%) între 20°C şi 100°C.
Forma 1 polimorfă are în mod tipic un profil DSC cuprinzând o primă endotermă şi o a doua endotermă. Prima endotermă a Formei 1 polimorfe are în mod tipic un debut la o temperatură într-un interval de la aproximativ 41°C până la aproximativ 45°C (de exemplu, o temperatură într-un interval de la aproximativ 42°C până la aproximativ 44°C, sau la o temperatură de aproximativ 43°C). Prima endotermă a Formei 1 polimorfe are în mod tipic un vârf la o temperatură într-un interval de la aproximativ 72°C până la aproximativ 76°C (de exemplu, o temperatură într-un interval de la aproximativ 73°C până la aproximativ 75°C, sau la o temperatură de aproximativ 74°C). Prima endotermă a Formei 1 polimorfe are în mod tipic o modificare a entalpiei de aproximativ 69 J/g până la aproximativ 73 J/g (de exemplu, aproximativ 70 J/g până la aproximativ 72 J/g, sau aproximativ 71 J/g). A doua endotermă a Formei 1 polimorfe are în mod tipic un debut la o temperatură într-un interval de la aproximativ 177°C până la aproximativ 181°C (de exemplu, o temperatură într-un interval de la aproximativ 178°C până la aproximativ 180°C, sau la o temperatură de aproximativ 179°C). A doua endotermă a Formei 1 polimorfe are în mod tipic un vârf la o temperatură într-un interval de la aproximativ 188°C până la aproximativ 192°C (de exemplu, o temperatură într-un interval de la aproximativ 189°C până la aproximativ 191°C, sau la o temperatură de aproximativ 190°C). A doua endotermă a Formei 1 polimorfe are în mod tipic o modificare a entalpiei de aproximativ 13 J/g până la aproximativ 17 J/g (de exemplu, aproximativ 14 J/g până la aproximativ 16 J/g, sau aproximativ 15 J/g).
Forma 1 polimorfă poate fi obţinută printr-un procedeu cuprinzând:
(a) contactarea acidului liber al N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei şi o sursă de ioni de sodiu în prezenţa apei şi opţional un solvent organic aprotic polar pentru a forma o soluţie; sau dizolvarea sării monosodice a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei într-un amestec de solvenţi cuprinzând apă şi opţional un solvent organic aprotic polar pentru a forma o soluţie; şi
(b) obţinerea din soluţie a unei sări monosodice cristaline monohidrat a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei ca Forma 1 polimorfă.
Într-o variantă de realizare preferată, amestecul de solvenţi utilizat în etapa (a) cuprinde apă şi un solvent organic aprotic polar. Într-o variantă de realizare preferată, solventul organic aprotic polar este acetona. Raportul volumetric dintre apă şi solventul organic aprotic polar este în mod tipic de la 1:35 până la 1:1 (de exemplu, de la 1:20 până la 1:1, sau de la 1:15 până la 1:4, sau de la 1:13 până la 1:6, sau de la 1:11 până la 1:8, sau aproximativ 1:9). Într-o variantă de realizare preferată, acidul liber al N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei se tratează cu un amestec de solvenţi format din apă şi un solvent organic aprotic polar, urmată de adăugarea unei surse de ioni de sodiu pentru a forma o soluţie.
Într-o variantă de realizare preferată, în etapa (b), sarea monosodică cristalină monohidrat a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei, Forma 1 polimorfă, poate fi obţinută din soluţie prin adăugarea unui antisolvent adecvat, sau printr-o combinaţie de adăugare a unui antisolvent adecvat şi adăugare a cristalelor de însămânţare. Antisolvenţii preferaţi sunt dietileterul, diizopropileterul şi terţ-butil-metil-eterul. Este preferat în mod special terţ-butil-metil-eterul.
Alte procedee preferate pentru obţinerea Formei 1 polimorfe includ pe cele în care solventul organic aprotic polar, sursa de ioni de sodiu, mijloacele de obţinere a sării de sodiu solide şi alte caracteristici ale procedeului sunt aşa cum sunt descrise aici în ceea ce priveşte procedeul celui de-al treilea aspect al prezentei invenţii.
În anumite variante de realizare, forma polimorfă a celui de-al doilea aspect este o formă polimorfă a sării monosodice anhidre a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei. Exemplele de astfel de forme polimorfe includ forma polimorfă denumită aici Forma 2.
Forma 2 polimorfă are în mod tipic un spectru XRPD cuprinzând vârfuri la aproximativ: 5,1°2θ, 21,7°2θ, şi 22,7°2θ. Mai tipic, Forma 2 polimorfă prezintă un spectru XRPD cuprinzând vârfuri la aproximativ: 5,1°2θ, 17,9°2θ, 18,7°2θ, 21,7°2θ, şi 22,7°2θ. Şi mai tipic, Forma 2 polimorfă prezintă un spectru XRPD cuprinzând vârfuri la aproximativ: 5,1°2θ, 17,1 °2θ, 17,9 °2θ, 18,7 °2θ, 20,1 °2θ, 21,7°2θ, şi 22,7°2θ. Încă şi mai tipic, Forma 2 polimorfă prezintă un spectru XRPD cuprinzând vârfuri la aproximativ: 5,1°2θ, 8,9 °2θ, 17,1 °2θ, 17,9 °2θ, 18,7 °2θ, 20,1 °2θ, 20,6°2θ, 21,7 °2θ, şi 22,7°2θ.
Forma 2 polimorfă are în mod tipic un spectru XRPD în care primele 10 cele mai intense vârfuri includ 5 sau mai multe (de exemplu, 6 sau mai multe, 7 sau mai multe, 8 sau mai multe, 9 sau mai multe, sau 10) vârfuri care au o valoare 2θ aproximativă selectată dintre: 5,1°2θ, 6,6 °2θ, 7,7°2θ, 8,9 °2θ, 9,3°2θ, 10,3 °2θ, 16,2 °2θ, 17,1 °2θ, 17,9°2θ, 18,7 °2θ, 20,1 °2θ, 20,6°2θ, 21,7 °2θ, şi 22,7°2θ. Mai tipic, Forma 2 polimorfă prezintă un spectru XRPD în care primele 10 cele mai intense vârfuri includ 5 sau mai multe (de exemplu, 6 sau mai multe, 7 sau mai multe, 8 sau mai multe, 9 sau mai multe, sau 10) vârfuri care au o valoare 2θ aproximativă selectată dintre: 5,1°2θ, 6,6 °2θ, 8,9 °2θ, 10,3 °2θ, 16,2 °2θ, 17,1 °2θ, 17,9°2θ, 18,7 °2θ, 20,1 °2θ, 20,6 °2θ, 21,7 °2θ, şi 22,7 °2θ. Şi mai tipic, Forma 2 polimorfă prezintă un spectru XRPD în care primele 10 cele mai intense vârfuri includ 5 sau mai multe (de exemplu, 6 sau mai multe, 7 sau mai multe, 8 sau mai multe, 9 sau mai multe, sau 10) vârfuri care au o valoare 2θ aproximativă selectată dintre: 5,1°2θ, 8,9 °2θ, 16,2 °2θ, 17,1 °2θ, 17,9°2θ, 18,7 °2θ, 20,1 °2θ, 20,6°2θ, 21,7 °2θ, şi 22,7°2θ.
Forma 2 polimorfă poate să aibă un spectru XRPD aproximativ aşa cum este stabilit în Tabelul 2 de mai jos:
Tabelul 2
Forma 2 Unghi/° 2θ Intensitate % 5,1 100,0 6,6 15,3 7,7 15,0 8,9 19,1 9,3 15,0 10,3 15,1 11,0 10,3 11,9 10,5 13,2 10,1 13,9 11,5 14,7 11,4 16,2 15,7 17,1 20,6 17,9 22,5 18,7 21,8 20,1 21,1 20,6 20,4 21,7 22,6 22,7 23,3
Forma 2 polimorfă are în mod tipic un profil TGA cuprinzând pierdere în greutate de aproximativ 8,5% până la aproximativ 8,9% (de exemplu, pierdere în greutate de aproximativ 8,6% până la aproximativ 8,8%, sau pierdere în greutate de aproximativ 8,7%) între 20°C şi 160°C.
Forma 2 polimorfă are în mod tipic un profil DSC cuprinzând o primă endotermă, o a doua endotermă şi o a treia endotermă. Prima endotermă a Formei 2 polimorfă are în mod tipic un debut la o temperatură într-un interval de la aproximativ 61°C până la aproximativ 65°C (de exemplu, o temperatură într-un interval de la aproximativ 62°C până la aproximativ 64°C, sau la o temperatură de aproximativ 63°C). Prima endotermă a Formei 2 polimorfă are în mod tipic un vârf la o temperatură într-un interval de la aproximativ 73°C până la aproximativ 77°C (de exemplu, o temperatură într-un interval de la aproximativ 74°C până la aproximativ 76°C, sau la o temperatură de aproximativ 75°C). Prima endotermă a Formei 2 polimorfă are în mod tipic o modificare a entalpiei de aproximativ 1 J/g până la aproximativ 5 J/g (de exemplu, aproximativ 2 J/g până la aproximativ 4 J/g, sau aproximativ 3 J/g). A doua endotermă a Formei 2 polimorfă are în mod tipic un debut la o temperatură într-un interval de la aproximativ 93°C până la aproximativ 97°C (de exemplu, o temperatură într-un interval de la aproximativ 94°C până la aproximativ 96°C, sau la o temperatură de aproximativ 95°C). A doua endotermă a Formei 2 polimorfă are în mod tipic un vârf la o temperatură într-un interval de la aproximativ 99°C până la aproximativ 103°C (de exemplu, o temperatură într-un interval de la aproximativ 100°C până la aproximativ 102°C, sau la o temperatură de aproximativ 101°C). A doua endotermă a Formei 2 polimorfă are în mod tipic o modificare a entalpiei de aproximativ 0,5 J/g până la aproximativ 4 J/g (de exemplu, aproximativ 1 J/g până la aproximativ 3 J/g, sau aproximativ 2 J/g). A treia endotermă a Formei 2 polimorfă are în mod tipic un debut la o temperatură într-un interval de la aproximativ 180°C până la aproximativ 184°C (de exemplu, o temperatură într-un interval de la aproximativ 181°C până la aproximativ 183°C, sau la o temperatură de aproximativ 182°C). A treia endotermă a Formei 2 polimorfă are în mod tipic un vârf la o temperatură într-un interval de la aproximativ 196°C până la aproximativ 200°C (de exemplu, o temperatură într-un interval de la aproximativ 197°C până la aproximativ 199°C, sau la o temperatură de aproximativ 198°C). A treia endotermă a Formei 2 polimorfă are în mod tipic o modificare a entalpiei de aproximativ 25 J/g până la aproximativ 29 J/g (de exemplu, aproximativ 26 J/g până la aproximativ 28 J/g, sau aproximativ 27 J/g).
Forma 2 polimorfă poate fi obţinută printr-un procedeu cuprinzând:
(a) contactarea acidului liber al N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei cu o sursă de ioni de sodiu în prezenţa apei şi a unui solvent organic protic polar pentru a forma o soluţie; sau dizolvarea sării monosodice a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei într-un amestec de solvenţi cuprinzând apă şi un solvent organic protic polar pentru a forma o soluţie; şi
(b) obţinerea unei sări monosodice cristaline anhidre a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei ca Forma 2 polimorfă din soluţie.
Într-o variantă de realizare preferată, în etapa (a), sarea monosodică a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei este dizolvată într-un amestec de solvenţi cuprinzând apă şi un solvent organic protic polar pentru a forma o soluţie.
Într-o variantă de realizare preferată, solventul organic protic polar utilizat în etapa (a) este alcoolul izopropilic. Raportul volumetric dintre apă şi solventul organic protic polar este în mod tipic de la 1:35 până la 1:1 (de exemplu, de la 1:20 până la 1:1, sau de la 1:15 până la 1:4, sau de la 1:13 până la 1:6, sau de la 1:11 până la 1:8, sau aproximativ 1:10).
Alte procedee preferate pentru obţinerea Formei 2 polimorfe includ pe cele în care solventul organic protic polar, sursa de ioni de sodiu, mijloacele de obţinere a sării de sodiu solide şi alte caracteristici ale procedeului sunt aşa cum sunt descrise aici în ceea ce priveşte procedeul celui de-al treilea aspect al prezentei invenţii.
Un al treilea aspect al prezentei invenţii furnizează un procedeu pentru prepararea unei sări, hidrat sau solvat al primului aspect al invenţiei sau a unei forme polimorfe a celui de-al doilea aspect al invenţiei, procedeul cuprinzând:
(a) contactarea acidului liber al N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei cu o sursă de ioni de sodiu în prezenţa unuia sau mai multor solvenţi pentru a forma un amestec; şi
(b) obţinerea unei sări de sodiu solide a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei din amestec.
În anumite variante de realizare, unul sau mai mulţi solvenţi polari utilizaţi în etapa (a) sunt un amestec de solvenţi polari, de exemplu, un amestec de apă şi un solvent organic polar. În astfel de variante de realizare, raportul volumetric dintre apă şi solventul organic polar este în mod tipic de la 1:35 până la 1:1 (de exemplu, de la 1:20 până la 1:1, sau de la 1:15 până la 1:4, sau de la 1:13 până la 1:6, sau de la 1:11 până la 1:8, sau aproximativ 1:10, sau aproximativ 1:9).
Amestecul de solvenţi polari poate fi, de exemplu, un amestec de apă şi un solvent organic protic polar, sau un amestec de apă şi un solvent organic aprotic polar. Solvenţii organici protici polari adecvaţi includ acizi, cum ar fi acidul formic şi acidul acetic, şi alcooli, cum ar fi metanolul, etanolul, alcoolul izopropilic şi n-butanolul. Un solvent organic protic polar preferat este alcoolul izopropilic. Solvenţii organici aprotici polari adecvaţi includ N-metilpirolidona, tetrahidrofuranul, 2-metiltetrahidrofuranul, acetatul de etil, acetatul de metil, acetona, dimetilformamida, acetonitrilul, dimetilsulfoxidul şi carbonatul de propilenă. Un solvent organic aprotic polar preferat este acetona.
În unele variante de realizare, amestecul de solvenţi polari poate fi un amestec de apă şi alcool izopropilic. În unele variante de realizare, amestecul de solvenţi polari poate fi un amestec de apă şi acetonă.
Sursa de ioni de sodiu este în mod tipic o sarea de sodiu. În unele variante de realizare, sarea de sodiu este o sare de sodiu solidă. În alte variante de realizare, sarea de sodiu este o soluţie de compus conţinând ioni de sodiu. Sărurile de sodiu solide adecvate includ NaCl, NaOH, Na2CO3 şi NaHCO3. Soluţiile adecvate de compuşi conţinând ioni de sodiu includ soluţiile de metoxid de sodiu (NaOMe), etoxid de sodiu (NaOEt) şi terţ-butoxid de sodiu (NaOtBu) toţi în etanol, tetrahidrofuran, sau acetonă sau un amestec orice amestec al acestor solvenţi cu apă. Alte soluţii adecvate de compuşi conţinând ioni de sodiu includ NaCl, NaOH, Na2CO3 şi NaHCO3 în apă. O sursă preferată de ioni de sodiu este etoxidul de sodiu (NaOEt) în etanol sau NaOH în apă. O sursă şi mai preferată de ioni de sodiu este etoxidul de sodiu (NaOEt) în etanol.
În unele variante de realizare, în etapa (a), amestecul de reacţie format este o soluţie. În unele variante de realizare, în etapa (a), acidul liber al N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei se tratează cu un solvent polar sau cu un amestec de solvenţi polari, urmat de adăugarea unei surse de ioni de sodiu pentru a forma o soluţie.
În unele variante de realizare, etapa (a) este efectuată la o temperatură în intervalul de 5°C până la 100°C, sau în intervalul de 10°C până la 60°C, sau în intervalul de 15°C până la 30°C.
În unele variante de realizare, în etapa (b), sarea de sodiu solidă a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei poate fi obţinută din amestecul de reacţie prin evaporarea solventului sau a amestecului de solvenţi. În unele variante de realizare, sarea de sodiu solidă a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei poate fi obţinută din amestecul de reacţie prin adăugarea unui antisolvent adecvat. În astfel de variante de realizare, raportul volumetric dintre solvent sau amestecul de solvenţi şi antisolvent este în mod tipic de la 1:1 până la 1:10 (de exemplu, de la 1:1,5 până la 1:8, sau de la 1:2 până la 1:6, sau aproximativ 1:3, sau aproximativ 1:5). În unele variante de realizare, sarea de sodiu solidă a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei poate fi obţinută din amestecul de reacţie prin adăugarea cristalelor de însămânţare. În unele variante de realizare, sarea de sodiu solidă a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei poate fi obţinută din amestecul de reacţie printr-o combinaţie de adăugare a unui antisolvent adecvat şi adăugare a cristalelor de însămânţare.
Antisolvenţii adecvaţi includ solvenţii nepolari, cum ar fi hexanul, heptanul, ciclohexanul, toluenul, benzenul, 1,4-dioxanul, cloroformul, diclorometanul, dietileterul, diizopropileterul şi terţ-butil-metil-eterul. Sunt preferaţi dietileterul, diizopropileterul şi terţ-butil-metil-eterul. Este preferat în mod special terţ-butil-metil-eterul.
În unele variante de realizare, etapa (b) este efectuată la o temperatură în intervalul de 5°C până la 100°C, sau în intervalul de 10°C până la 60°C, sau în intervalul de 15°C până la 30°C.
Un al patrulea aspect al prezentei invenţii furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând o sare, hidrat sau solvat al primului aspect al invenţiei sau o formă polimorfă a celui de-al doilea aspect al invenţiei, şi un excipient acceptabil farmaceutic.
Procedeele convenţionale de selecţie şi preparare a formulărilor farmaceutice adecvate sunt descrise, de exemplu, în "Aulton's Pharmaceutics - The Design şi Manufacture of Medicines", M. E. Aulton şi K. M. G. Taylor, Churchill Livingstone Elsevier, Ed. a 4-a, 2013.
Excipienţii acceptabili farmaceutic incluzând adjuvanţi, diluanţi sau purtători care se pot utiliza în compoziţiile farmaceutice ale invenţiei sunt cele utilizate în mod convenţional în domeniul formulării farmaceutice, şi includ, însă nu se limitează la, zaharide, alcooli zaharici, amidonuri, schimbători de ioni, alumină, stearat de aluminiu, lecitină, proteine serice, cum ar fi albumina din ser uman, substanţe tampon, cum ar fi fosfaţii, glicerina, acidul sorbic, sorbatul de potasiu, amestecurile de gliceride parţiale de acizi graşi vegetali saturaţi, apă, săruri sau electroliţi, cum ar fi sulfatul de protamină, fosfatul acid de disodiu, fosfatul acid de potasiu, clorura de sodiu, sărurile de zinc, silicea coloidală, trisilicatul de magneziu, polivinilpirolidona, substanţele pe bază de celuloză, polietilenglicolul, carboximetilceluloza de sodiu, poliacrilaţii, cerurile, polimerii bloc polietilen-polioxipropilenici, polietilenglicolul şi lanolina.
Într-o variantă de realizare, compoziţia farmaceutică a celui de-al patrulea aspect al invenţiei cuprinde suplimentar unul sau mai mulţi agenţi activi suplimentari.
Într-o altă variantă de realizare, compoziţia farmaceutică a celui de-al patrulea aspect al invenţiei poate fi furnizat ca parte a unui ansamblu de componente, în care ansamblul de părţi cuprinde compoziţia farmaceutică a celui de-al patrulea aspect al invenţiei şi una sau mai multe compoziţii farmaceutice suplimentare, în care una sau mai multe compoziţii farmaceutice suplimentare cuprind fiecare un excipient acceptabil farmaceutic şi unul sau mai mulţi agenţi activi suplimentari.
Un al cincilea aspect al invenţiei furnizează o sare, hidrat sau solvat al primului aspect al invenţiei, o formă polimorfă a celui de-al doilea aspect al invenţiei, sau o compoziţie farmaceutică a celui de-al patrulea aspect al invenţiei, pentru utilizare în medicină, şi/sau pentru utilizare în tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni. În mod tipic, utilizarea cuprinde administrarea sării, hidratului, solvatului, formei polimorfe sau a compoziţiei farmaceutice unui subiect. Într-o variantă de realizare, utilizarea cuprinde co-administrarea unuia sau mai multor agenţi activi suplimentari.
Termenul "tratament", aşa cum se utilizează aici, se referă în egală măsură la terapia curativă, şi ameliorarea sau terapia paliativă. Termenul include obţinerea rezultatelor benefice sau fiziologice dorite, care pot fi stabilite clinic sau nu. Rezultatele clinice benefice sau dorite includ, însă nu se limitează la, ameliorarea simptomelor, prevenirea simptomelor, diminuarea întinderii bolii, stabilizarea (adică, neînrăutăţirea) unei afecţiuni, întârzierea sau încetinirea progresiei/agravării unei afecţiuni/simptome, ameliorarea sau uşurarea afecţiunii/simptomelor, şi remisia (fie că este parţială sau totală), fie că este detectabilă sau nedetectabilă. Termenul "uşurare", şi variaţiile acestuia, aşa cum se utilizează aici, înseamnă faptul că întinderea şi/sau manifestările nedorite ale unei afecţiuni fiziologice sau simptom sunt diminuate şi/sau progresia în timp este încetinită sau prelungită, în comparaţie cu non-administrarea unei sări, hidrat, solvat, formă polimorfă sau compoziţie farmaceutică a prezentei invenţii. Termenul "prevenire", aşa cum se utilizează aici, în legătură cu o boală, tulburare sau afecţiune, se referă la terapia profilactică sau preventivă, precum şi terapia de reducere a riscului dezvoltării bolii, tulburării sau afecţiunii. Termenul "prevenire" include atât evitarea apariţiei bolii, tulburării sau afecţiunii, cât şi întârzierea debutului bolii, tulburării sau afecţiunii. Orice evitare a apariţiei, întârziere a debutului, sau reducere a riscului, semnificativă statistic (p ≤ 0,05) măsurată printr-un control clinic controlat poate fi considerată o prevenire a bolii, tulburării sau afecţiunii. Subiecţii susceptibili la prevenire includ pe cei cu risc crescut de boală, tulburare sau afecţiune identificaţi cu markeri genetici sau biochimici. În mod tipic, markerii genetici sau biochimici sunt adecvaţi bolii, tulburării sau afecţiunii considerate şi pot să includă, de exemplu, biomarkerii inflamatori, cum ar fi proteina C-reactivă (CRP) şi proteina 1 chemoatractantă monocitară (MCP-1) în cazul inflamaţiei; colesterolul total, trigliceridele, rezistenţa la insulină şi peptida-C în cazul NAFLD şi NASH; şi mai general IL1β şi IL18 în cazul unei boli, tulburări sau afecţiuni care răspunde la inhibarea NLRP3.
Un al şaselea aspect al invenţiei furnizează utilizarea unei sări, hidrat sau solvat al primului aspect al invenţiei sau a unei forme polimorfe a celui de-al doilea aspect al invenţiei, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni. În mod tipic, tratamentul sau prevenirea cuprinde administrarea sării, hidratului, solvatului, formei polimorfe sau a medicamentului unui subiect. Într-o variantă de realizare, tratamentul sau prevenirea cuprinde co-administrarea unuia sau mai multor agenţi activi suplimentari.
Un al şaptelea aspect al invenţiei furnizează o metodă de tratament sau prevenire a unei boli, tulburări sau afecţiuni, metoda cuprinzând etapa de administrare a unei cantităţi eficiente a unei sări, hidrat sau solvat al primului aspect al invenţiei, a unei forme polimorfe a celui de-al doilea aspect al invenţiei, sau a unei compoziţii farmaceutice a celui de-al patrulea aspect, pentru a trata sau preveni astfel boala, tulburarea sau afecţiunea. Într-o variantă de realizare, metoda cuprinde suplimentar etapa de co-administrare a unei cantităţi eficiente a unuia sau mai multor agenţi activi suplimentari. În mod tipic, administrarea este la un subiect care are nevoie de aceasta.
Un al optulea aspect al invenţiei furnizează o sare, hidrat sau solvat al primului aspect al invenţiei, o formă polimorfă a celui de-al doilea aspect al invenţiei, sau o compoziţie farmaceutică a celui de-al patrulea aspect al invenţiei, pentru utilizare în tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni la un individ, în care individul are o mutaţie non-silenţioasă a liniei germinative sau somatice în NLRP3. Mutaţia poate fi, de exemplu, un câştig de funcţie sau altă mutaţie având ca rezultat activitate NLRP3 crescută. În mod tipic, utilizarea cuprinde administrarea sării, hidratului, solvatului, formei polimorfe sau a compoziţiei farmaceutice individului. Într-o variantă de realizare, utilizarea cuprinde co-administrarea unuia sau mai multor agenţi activi suplimentari. Utilizarea poate să cuprindă, de asemenea, diagnosticarea unui individ având o mutaţie non-silenţioasă a liniei germinative sau somatice în NLRP3, în care sarea, hidratul, solvatul, forma polimorfă sau compoziţia farmaceutică se administrează unui individ pe baza unui diagnostic pozitiv pentru mutaţie. În mod tipic, identificarea mutaţiei în NLRP3 la individ poate fi prin orice mijloc adecvat genetic sau biochimic.
Un al nouălea aspect al invenţiei furnizează utilizarea unei sări, hidrat sau solvat al primului aspect al invenţiei sau a unei forme polimorfe a celui de-al doilea aspect al invenţiei, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni la un individ, în care individul are o mutaţie non-silenţioasă a liniei germinative sau somatice în NLRP3. Mutaţia poate fi, de exemplu, un câştig de funcţie sau altă mutaţie având ca rezultat activitate NLRP3 crescută. În mod tipic, tratamentul sau prevenirea cuprinde administrarea sării, hidratului, solvatului, formei polimorfe sau a medicamentului individului. Într-o variantă de realizare, tratamentul sau prevenirea cuprinde co-administrarea unuia sau mai multor agenţi activi suplimentari. Tratamentul sau prevenirea poate să cuprindă, de asemenea, diagnosticarea unui individ având o mutaţie non-silenţioasă a liniei germinative sau somatice în NLRP3, în care sarea, hidratul, solvatul, forma polimorfă sau medicamentul se administrează unui individ pe baza unui diagnostic pozitiv pentru mutaţia. În mod tipic, identificarea mutaţiei în NLRP3 la individ poate fi prin orice mijloc adecvat genetic sau biochimic.
Un al zecelea aspect al invenţiei furnizează o metodă de tratament sau prevenire a unei boli, tulburări sau afecţiuni, metoda cuprinzând etapele de diagnosticare a unui individ având o mutaţie non-silenţioasă a liniei germinative sau somatice în NLRP3, şi de administrare a unei cantităţi eficiente a unei sări, hidrat sau solvat al primului aspect al invenţiei, a unei forme polimorfe a celui de-al doilea aspect al invenţiei, sau a unei compoziţii farmaceutice a celui de-al patrulea aspect al invenţiei, la individul diagnosticat pozitiv, pentru a trata sau preveni astfel boala, tulburarea sau afecţiunea. Într-o variantă de realizare, metoda cuprinde suplimentar etapa de co-administrare a unei cantităţi eficiente a unuia sau mai multor agenţi activi suplimentari. În mod tipic, administrarea este la un subiect care are nevoie de aceasta.
În variante de realizare generale, boala, tulburarea sau afecţiunea poate fi o boală, tulburare sau afecţiune a sistemului imunitar, a sistemului cardiovascular, a sistemului endocrin, a tractului gastrointestinal, a sistemului renal, a sistemului hepatic, a sistemului metabolic, a sistemului respirator, a sistemului nervos central, poate fi un cancer sau altă malignitate, şi/sau poate fi cauzată sau asociată cu un patogen.
Va fi apreciat faptul că aceste variante de realizare generale definite conform categoriilor largi de boli, tulburări şi afecţiuni nu se exclud reciproc. În această privinţă, orice boală, tulburare sau afecţiune poate fi clasificată în conformitate cu mai mult de una dintre variantele de realizare generale de mai sus. Un exemplu nelimitativ este diabetul de tip I care este o boală autoimună şi o boală a sistemului endocrin.
Într-o variantă de realizare a celui de-al cincilea, al şaselea, al şaptelea, al optulea, al nouălea sau al zecelea aspect al invenţiei, boala, tulburarea sau afecţiunea este receptivă la inhibarea NLRP3. Aşa cum se utilizează aici, termenul "inhibarea NLRP3" se referă la reducerea completă sau parţială a nivelului de activitate a NLRP3 şi include, de exemplu, inhibarea NLRP3 active şi/sau inhibarea activării NLRP3.
Există dovezi privind rolul IL-1 şi IL-18 indus de NLRP3 în răspunsurile inflamatorii care apar în legătură cu, sau ca urmare a, unei multitudini de diferite tulburări (Menu şi colab., Clinical and Experimental Immunology, 166: 1-15, 2011; Strowig şi colab., Nature, 481:278-286, 2012).
NLRP3 a fost implicată într-un număr de boli autoinflamatorii, incluzând febra mediteraneană familială (FMF), sindromul periodic asociat receptorului TNF (TRAPS), hiperimunoglobulinemia D şi sindromul febrei periodice (HIDS), artrita piogenică, piodermia cangrenoasă şi acneea (PAPA), sindromul Sweet, osteomielita non-bacteriană cronică (CNO), şi acneea vulgară (Cook şi colab., Eur. J. Immunol., 40: 595-653, 2010). În particular, mutaţiile NLRP3 s-a dovedit că sunt responsabile pentru un set de boli autoinflamatorii rare cunoscut ca CAPS (Ozaki şi colab., J. Inflammation Research, 8:15-27, 2015; Schroder şi colab., Cell, 140: 821-832, 2010; şi Menu şi colab., Clinical şi Experimental Immunology, 166: 1-15, 2011). CAPS sunt boli ereditare caracterizate prin febră recurentă şi inflamaţie şi sunt alcătuite din trei tulburări autoinflamatorii care formează un şir clinic neîntrerupt. Aceste boli, în ordinea creşterii gravităţii, sunt sindromul familial autoinflamator la rece (FCAS), sindromul Muckle-Wells (MWS), şi sindromul articular neurologic cutanat infantil cronic (CINCA; denumit, de asemenea, boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal, NOMID), şi toate s-a dovedit că rezultă din mutaţii cu câştig de funcţie în gena NLRP3, care conduce la secreţie crescută a IL-1β.
Un număr de boli autoimune s-a dovedit că implică NLRP3 incluzând, în special, scleroza multiplă, diabetul de tip-1 (T1D), psoriazisul, artrita reumatoidă (RA), boala Behcet, sindromul Schnitzler, sindromul activării macrofagelor (Masters Clin. Immunol. 2013; Braddock şi colab. Nat. Rev. Drug Disc. 2004 3: 1-10; Inoue şi colab., Immunology 139: 11-18, Coll şi colab. Nat. Med. 2015 21(3):248-55; şi Scott şi colab. Clin. Exp. Rheumatol 2016 34(1): 88-93), lupusul eritematos sistemic (Lu şi colab. J Immunol. 2017 198(3): 1119-29), şi scleroza sistemică (Artlett şi colab. Arthritis Rheum. 2011; 63(11): 3563-74). NLRP3 s-a arătat, de asemenea, că joacă un rol într-un număr de boli pulmonare incluzând tulburarea pulmonară obstructivă cronică (COPD), astmul (incluzând astmul rezistent la steroizi), azbestoza, şi silicoza (De Nardo şi colab., Am. J. Pathol., 184: 42-54, 2014 şi Kim şi colab. Am J Respir Crit Care Med. 2017 196(3): 283-97). NLRP3 s-a sugerat, de asemenea, că are un rol într-un număr de afecţiuni ale sistemului nervos central, incluzând boala Parkinson (PD), boala Alzheimer (AD), demenţa, boala Huntington, malaria cerebrală, leziunile cerebrale cauzate de meningita pneumococică (Walsh şi colab., Nature Reviews, 15: 84-97, 2014, şi Dempsey şi colab. Brain. Behav. Immun. 2017 61: 306-316), anevrismele intracraniene (Zhang şi colab. J. Stroke & Cerebrovascular Dis. 2015 24; 5: 972-979), şi leziunea craniană traumatică (Ismael şi colab. J Neurotrauma. 2018 Jan 2). Activitatea NRLP3 s-a dovedit, de asemenea, că este implicată în diverse boli metabolice incluzând diabetul de tip 2 (T2D), ateroscleroza, obezitatea, guta, pseudo-guta, sindromul metabolic (Wen şi colab., Nature Immunology, 13: 352-357, 2012; Duewell şi colab., Nature, 464: 1357-1361, 2010; Strowig şi colab., Nature, 481: 278-286, 2012), şi steatohepatita non-alcoolică (Mridha şi colab. J Hepatol. 2017 66(5): 1037-46). Un rol pentru NLRP3 prin intermediul IL-1β a fost, de asemenea, sugerat în ateroscleroză, infarct miocardic (van Hout şi colab. Eur. Heart J. 2017 38(11): 828-36), insuficienţă cardiacă (Sano şi colab. J AM. Coll. Cardiol. 2018 71(8): 875-66), anevrism aortic şi disecţie (Wu şi colab. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2017 37(4): 694-706), şi alte evenimente cardiovasculare (Ridker şi colab., N Engl J Med., doi: 10,1056/ NEJMoa1707914, 2017). Alte boli în care NLRP3 s-a dovedit a fi implicată includ: bolile oculare, cum ar fi degenerescenţa maculară atât umedă cât şi uscată legată de vârstă (Doyle şi colab., Nature Medicină, 18: 791-798, 2012 şi Tarallo şi colab. Cell 2012 149(4): 847-59), retinopatia diabetică (Loukovaara şi colab. Acta Ophthalmol. 2017; 95(8): 803-808) şi afectarea nervului optic (Puyang şi colab. Sci Rep. 2016 Feb 19;6:20998); bolile hepatice incluzând steatohepatita non-alcoolică (NASH) (Henao-Meija şi colab., Nature, 482: 179-185, 2012); reacţiile inflamatorii în plămâni şi piele (Primiano şi colab. J Immunol. 2016 197(6): 2421-33) incluzând hipersensibilitatea de contact (cum ar fi pemfigoidul bulos (Fang şi colab. J Dermatol Sci. 2016; 83(2): 116-23)), dermatita atopică (Niebuhr şi colab. Allergy 2014 69(8): 1058-67), hidrosadenita supurativă (Alikhan şi colab. 2009 J Am Acad Dermatol 60(4): 539-61), acneea vulgară (Qin şi colab. J Invest. Dermatol. 2014 134(2): 381-88), şi sarcoidoza (Jager şi colab. Am J Respir Crit Care Med 2015 191: A5816); reacţiile inflamatorii în articulaţii (Braddock şi colab., Nat. Rev. Drug Disc., 3: 1-10, 2004); scleroza laterală amiotrofică (Gugliandolo şi colab. Inflammation 2018 41(1): 93-103); fibroza chistică (Iannitti şi colab. Nat. Commun. 2016 7: 10791); accidentul vascular cerebral (Walsh şi colab., Nature Reviews, 15: 84-97, 2014); boala renală cronică (Granata şi colab. PLoS One 2015 10(3): e0122272); şi boli inflamatorii intestinale incluzând colita ulcerativă şi boala Crohn (Braddock şi colab., Nat. Rev. Drug Disc., 3: 1-10, 2004, Neudecker şi colab. J Exp. Med. 2017 214(6): 1737-52, şi Lazaridis şi colab. Dig. Dis. Sci. 2017 62(9): 2348-56). Inflamazomul NLRP3 s-a dovedit că este activat ca răspuns la stresul oxidativ, şi iradiere cu UVB (Schroder şi colab., Science, 327: 296-300, 2010). NLRP3 s-a dovedit, de asemenea, că este implicată în hiperalgezia inflamatorie (Dolunay şi colab., Inflammation, 40: 366-386, 2017).
Inflamazomul, şi în mod specific NLRP3, a fost propus, de asemenea, ca ţintă pentru modulare cu diverşi patogeni incluzând virusuri cum ar fi virusurile ADN (Amsler şi colab., Future Virol. (2013) 8(4), 357-370).
NLRP3 a fost, de asemenea, implicată în patogeneza multor cancere (Menu şi colab., Clinical şi Experimental Immunology 166: 1-15, 2011; şi Masters Clin. Immunol. 2013). De exemplu, multe studii anterioare au sugerat un rol pentru IL-1β în invazivitatea, creşterea şi metastaza cancerului, şi inhibarea IL-1β cu canakinumab s-a demonstrat că reduce incidenţa cancerului pulmonar şi mortalitatea totală cauzată de cancer într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (Ridker şi colab. Lancet, S0140-6736(17)32247-X, 2017). Inhibarea inflamazomului NLRP3 sau a IL-1β s-a demonstrat, de asemenea, că inhibă proliferarea şi migrarea celulelor de cancer pulmonar in vitro (Wang şi colab. Oncol Rep. 2016; 35(4): 2053-64). Un rol pentru inflamazomul NLRP3 s-a sugerat în sindroamele mielodisplazice (Basiorka şi colab. Blood. 2016 Dec 22;128(25):2960-2975) şi de asemenea, în carcinogeneza diferitelor altor cancere incluzând gliomul (Li şi colab. Am J Cancer Res. 2015; 5(1): 442-449), tumorile induse de inflamaţie (Allen şi colab. J Exp Med. 2010; 207(5): 1045-56 şi Hu şi colab. PNAS. 2010; 107(50): 21635-40), mielomul multiplu (Li şi colab. Hematology 2016 21(3): 144-51), şi carcinomul cu celule scuamoase ale capului şi gâtului (Huang şi colab. J Exp Clin Cancer Res. 2017 2; 36(1): 116). Activarea inflamazomului NLRP3 s-a demonstrat, de asemenea, că mediază chemorezistenţa celulelor tumorale la 5-Fluorouracil (Feng şi colab. J Exp Clin Cancer Res. 2017 21; 36(1): 81), şi activarea inflamazomului NLRP3 în nervii periferici contribuie la durerea neuropatică indusă de chimioterapie (Jia şi colab. Mol Pain. 2017; 13: 1-11).
NLRP3 s-a demonstrat, de asemenea, că este necesară pentru controlul eficient al infecţiilor patogene virale, bacteriene, fungice şi helmintice (Strowig şi colab., Nature, 481:278-286, 2012). În consecinţă, exemplele de boli, tulburări sau afecţiuni care pot să răspundă la inhibarea NLRP3 şi care pot fi tratate sau prevenite în conformitate cu al cincilea, al şaselea, al şaptelea, al optulea, al nouălea sau al zecelea aspect al prezentei invenţii includ:
(i) inflamaţia, incluzând inflamaţia care apare ca urmare a unei boli inflamatorii, de exemplu, o boală autoinflamatorie, inflamaţia care apare ca un simptom alunei tulburări non-inflamatorii, inflamaţia care apare ca urmare a unei infecţii, inflamaţia secundară traumatismelor, leziunilor sau autoimunităţii;
(ii) bolile auto-imune, cum ar fi encefalita acută diseminată, boala Addison, spondilita anchilozantă, sindromul anticorpului antifosfolipidic (APS), sindromul anti-sintetază, anemie aplastică, adrenalita autoimună, hepatita autoimună, ooforita autoimună, insuficienţa poliglandulară autoimună, tiroidita autoimună, boala celiacă, boala Crohn, diabetul de tip 1 (T1D), sindromul Goodpasture, boala Graves, sindromul Guillain-Barre (GBS), boala Hashimoto, purpura trombocitopenică idiopatică, boala Kawasaki, lupusul eritematos inclusiv lupusul eritematos sistemic (SLE), scleroza multiplă (MS) inclusiv scleroza multiplă progresivă primară (PPMS), scleroza multiplă progresivă secundară (SPMS) şi scleroza multiplă recidivant-remitentă (RRMS), miastenia gravă, sindromul opsoclonus mioclonus (OMS), nevrita optică, tiroidita Ord, pemfigus, anemia pernicioasă, poliartrita, ciroza biliară primară, artrita reumatoidă (RA), artrita psoriazică, artrita idiopatică juvenilă sau boala Still, artrita gutoasă refractară, sindromul Reiter, sindromul Sjögren, scleroza sistemică o tulburare sistemică a ţesutului conjunctiv, arterita Takayasu, arterita temporală, anemia hemolitică autoimună la cald, granulomatoza Wegener, alopecia universală, boala Behçet, boala Chagas, disfuncţia autonomă, endometrioza, hidrosadenita supurativă (HS), cistita interstiţială, neuromiotonia, psoriazisul, sarcoidoza, sclerodermia, colita ulcerativă, sindromul Schnitzler, sindromul activării macrofagelor, sindromul Blau, vitiligo sau vulvodinia;
(iii) cancerul, inclusiv cancerul pulmonar, cancerul pancreatic, cancerul gastric, sindromul mielodisplazic, leucemia, inclusiv leucemia limfocitară acută (ALL) şi leucemia mieloidă acută (AML), cancerul suprarenal, cancerul anal, cancerul de piele cu celule bazale şi scuamoase, cancerul biliar, cancerul de vezică, cancer osos, tumorile creierului şi măduvei spinării, cancerul de sân, cancerul de col uterin, leucemia limfocitară cronică (CLL), leucemia mieloidă cronică (CML), leucemia mielomonocitară cronică ( CMML), cancerul colorectal, cancerul endometrial, cancerul de esofag, familia de tumorile Ewing, cancerul de ochi, cancerul de vezică biliară, tumorile carcinoide gastrointestinale, tumora stromală gastrointestinală (GIST), boala trofoblastică de gestaţie, gliomul, limfomul Hodgkin, sarcomul Kaposi, cancerul de rinichi, cancerul laringeal şi hipofaringian, cancerul de ficat, tumora carcinoidă pulmonară, limfomul, inclusiv limfomul cutanat cu celule T, mezoteliomul malign, cancerul de piele melanom, cancerul de piele cu celule Merkel, mielomul multiplu, cancerul cavităţii nazale şi sinusurilor paranazale, cancerul nazofaringian, neuroblastomul, limfomul non-Hodgkin, cancerul pulmonar cu celule non-mici, cancerul oral şi orofaringian, osteosarcomul, cancerul ovarian, cancerul de penis, tumorile hipofizei, cancerul de prostată, retinoblastomul, rabdomiosarcomul, cancerul de glandă salivară, cancerul de piele, cancerul pulmonar cu celule mici, cancerul de intestin subţire, sarcomul ţesuturilor moi, cancerul de stomac, cancerul testicular, cancerul de timus, cancerul de tiroidă, inclusiv cancerul de tiroidă anaplazic, sarcomul uterin, cancerul vaginal, cancerul vulvar, macroglobulinemia Waldenstrom şi tumora Wilms;
(iv) infecţiile, inclusiv infecţiile virale (de exemplu, de la virusul gripal, virusul imunodeficienţei umane (HIV), alfavirus (cum ar fi virusul Chikungunya şi Ross River), flavivirusuri (cum ar fi virusul Dengue şi virusul Zika), virusurile herpetice (cum ar fi, virusul Epstein Barr, citomegalovirusul, virusul varicelo-zosterian, şi KSHV), virusurile variolei (cum ar fi, virusul vaccinia (virusul vaccinia modificat Ankara) şi virusul Myxoma), adenovirusuri (cum ar fi, Adenovirusul 5), sau papilomavirusul), infecţiile bacteriene (de exemplu, de la Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Bacillus anthracis, Bordatella pertussis, Burkholderia pseudomallei, Corynebacterium diptheriae, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes, Hemophilus gripae, Pasteurella multicida, Shigella dysenteriae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Rickettsia rickettsii, Legionella pneumophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Propionibacterium acnes, Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Borrelia burgdorferi sau Yersinia pestis), infecţiile fungice (de exemplu, de la Candida sau Aspergillus species), infecţiile cu protozoare (de exemplu, de la Plasmodium, Babesia, Giardia, Entamoeba, Leishmania sau Trypanosomes), infecţiile cu helminţi (de exemplu, de la schistozomi, viermi rotunzi, viermi laţi sau viermi plaţi) şi infecţiile cu prioni;
(v) bolile sistemului nervos central, cum ar fi boala Parkinson, boala Alzheimer, demenţa, boala neuronilor motori, boala Huntington, malaria cerebrală, leziunile cerebrale cauzate de meningita pneumococică, anevrismele intracraniene, leziunea craniană traumatică, şi scleroza laterală amiotrofică;
(vi) bolile metabolice, cum ar fi diabetul de tip 2 (T2D), ateroscleroza, obezitatea, guta, şi pseudo-guta;
(vii) bolile cardiovasculare, cum ar fi hipertensiunea, ischemia, leziunea de reperfuzie inclusiv leziunea de reperfuzie ischemică post-MI, accidentul vascular cerebral inclusiv accidentul vascular cerebral ischemic, atacul ischemic tranzitoriu, infarctul miocardic inclusiv infarctul miocardic recurent, insuficienţa cardiacă inclusiv insuficienţa cardiacă congestivă şi insuficienţa cardiacă cu fracţie de ejecţie conservată, embolismul, anevrismul, inclusiv anevrismul aortic abdominal, şi pericardita inclusiv sindromul Dressler;
(viii) bolile respiratorii incluzând tulburarea pulmonară obstructivă cronică (COPD), astmul, cum ar fi astmul alergic şi astmul rezistent la steroizi, azbestoza, silicoza, inflamaţia indusă de nanoparticule, fibroza chistică şi fibroza pulmonară idiopatică;
(ix) bolile hepatice incluzând boala ficatului gras non-alcoolică (NAFLD) şi steatohepatita non-alcoolică (NASH) incluzând fibroza avansată stadiile F3 şi F4, boala ficatului gras alcoolică (AFLD), şi steatohepatita alcoolică (ASH);
(x) bolile renale incluzând boala renală cronică, nefropatia cu oxalat, nefrocalcinoza, glomerulonefrita, şi nefropatia diabetică;
(xi) bolile oculare incluzând pe cele ale epiteliului ocular, degenerescenţa maculară legată de vârstă (AMD) (umedă şi uscată), uveita, infecţia corneei, retinopatia diabetică, afectarea nervului optic, ochii uscaţi, şi glaucomul;
(xii) bolile de piele incluzând dermatita, cum ar fi dermatita de contact şi dermatita atopică, hipersensibilitatea de contact, arsura solară, leziunile pielii, hidrosadenita supurativă (HS), alte boli de piele care produc chisturi, şi acneea conglobată;
(xiii) afecţiunile limfatice, cum ar fi limfangita şi boala Castleman;
(xiv) tulburările psihologice, cum ar fi depresia şi stresul psihologic;
(xv) boala grefă contra gazdă;
(xvi) alodinia incluzând alodinia mecanică; şi
(xvii) orice boală în care s-a determinat că individul poartă o mutaţie non-silenţioasă a liniei germinative sau somatice în NLRP3.
Într-o variantă de realizare, boala, tulburarea sau afecţiunea este selectată dintre:
(i) cancer;
(ii) o infecţie;
(iii) o boală a sistemului nervos central;
(iv) o boală cardiovasculară;
(v) o boală hepatică;
(vi) o boală oculară; sau
(vii) o boală de piele.
Mai tipic, boala, tulburarea sau afecţiunea este selectată dintre:
(i) cancer;
(ii) o infecţie;
(iii) o boală a sistemului nervos central; sau
(iv) o boală cardiovasculară.
Într-o variantă de realizare, boala, tulburarea sau afecţiunea este selectată dintre:
(i) acnee conglobată;
(ii) dermatită atopică;
(iii) boala Alzheimer;
(iv) scleroză laterală amiotrofică;
(v) degenerescenţă maculară legată de vârstă (AMD);
(vi) cancer tiroidian anaplastic;
(vii) sindroame periodice asociate cu criopirină (CAPS);
(viii) dermatită de contact;
(ix) fibroză chistică;
(x) insuficienţă cardiacă congestivă;
(xi) boală renală cronică;
(xii) boală Crohn;
(xiii) sindrom familial autoinflamator la rece (FCAS);
(xiv) boală Huntington;
(xv) insuficienţă cardiacă;
(xvi) insuficienţă cardiacă cu fracţie de ejecţie conservată;
(xvii) leziune ischemică de reperfuzie;
(xviii) artrită idiopatică juvenilă;
(xix) infarct miocardic;
(xx) sindromul activării macrofagelor;
(xxi) sindrom mielodisplazic;
(xxii) mielom multiplu;
(xxiii) boala neuronilor motori;
(xxiv) scleroză multiplă;
(xxv) sindrom Muckle-Wells;
(xxvi) steatohepatită non-alcoolică (NASH);
(xxvii) boală inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID);
(xxviii) boală Parkinson;
(xxix) artrită idiopatică juvenilă sistemică;
(xxx) lupus eritematos sistemic;
(xxxi) leziune craniană traumatică;
(xxxii) atac ischemic tranzitoriu; şi
(xxxiii) colită ulcerativă.
Într-o altă variantă de realizare tipică a invenţiei, boala, tulburarea sau afecţiunea este inflamaţie. Exemplele de inflamaţii care pot fi tratate sau prevenite în conformitate cu al cincilea, al şaselea, al şaptelea, al optulea, al nouălea sau al zecelea aspect al prezentei invenţii includ răspunsurile inflamatorii care apar în legătură cu, sau ca urmare a:
(i) unei afecţiuni a pielii, cum ar fi hipersensibilitatea de contact, pemfigoidul bulos, arsura solară, psoriazisul, dermatita atopică, dermatita de contact, dermatita de contact alergică, dermatita seboreică, lichenul plan, sclerodermia, pemfigusul, epidermoliza buloasă, urticaria, eritemele, sau alopecia;
(ii) o afecţiune a încheieturilor, cum ar fi osteoartrita, artrita idiopatică juvenilă sistemică, boala Still cu debut la adulţi, policondrita recidivantă, artrita reumatoidă, artrita cronică juvenilă, guta, sau o spondiloartropatie seronegativă (de exemplu, spondilita anchilozantă, artrita psoriazică sau boala Reiter);
(iii) o afecţiune musculară, cum ar fi polimiozita sau miastenia gravă;
(iv) o afecţiune a tractului gastrointestinal, cum ar fi boala intestinului inflamator (incluzând boala Crohn şi colita ulcerativă), ulcerul gastric, boala celiacă, proctita, pancreatita, gastro-enterita eozinofilă, mastocitoza, sindromul antifosfolipidic, sau o alergie alimentară care poate avea efecte îndepărtate faţă de intestin (de exemplu, migrena, rinita sau eczemele);
(v) o afecţiune a sistemului respirator, cum ar fi boala pulmonară obstructivă cronică (COPD), astmul (incluzând astmul bronşic, alergic, intrinsec, extrinsec sau provocat de praf, şi în special astmul cronic sau al fumătorilor înveteraţi, cum ar fi astmul tardiv şi hipersensibilitatea căilor aeriene), bronşita, rinita (incluzând rinita acută, rinita alergică, rinita atrofică, rinita cronică, rinita cazeoasă, rinita hipertrofică, rinita pumlentă, rinita sicca, rinita medicamentoasă, rinita membranoasă, rinita sezonieră, de exemplu, febra fânului, şi rinita vasomotorie), sinuzita, fibroza pulmonară idiopatică (IPF), sarcoidoza, plămânul fermierului, silicoza, azbestoza, sindromul detresei respiratorii la adult, pneumonita de hipersensibilitate, sau pneumonia interstiţială idiopatică;
(vi) o afecţiune vasculară, cum ar fi ateroscleroza, boala Behcet, vasculitele, sau granulomatoza wegener;
(vii) o afecţiune autoimună, cum ar fi lupusul eritematos sistemic, sindromul Sjogren, scleroza sistemică, tiroidita Hashimoto, diabetul de tip I, purpura trombocitopenică idiopatică, sau boala Graves;
(viii) o afecţiune oculară, cum ar fi uveita, conjunctivita alergică, sau conjunctivita vernală;
(ix) o afecţiune a sistemului nervos, cum ar fi scleroza multiplă sau encefalomielita;
(x) o infecţie sau afecţiune legată de infecţie, cum ar fi sindromul imunodeficienţei dobândit (SIDA), infecţia bacteriană sau cronică, infecţia parazitară acută sau cronică, infecţia virală acută sau cronică, infecţia fungică acută sau cronică, meningita, hepatita (A, B sau C, sau altă hepatită virală), peritonita, pneumonia, epiglotita, malaria, febra hemoragică dengue, leişmanioza, miozita streptococică, tuberculoza provocată de micobacterii, mycobacterium avium intracellulare, pneumonia cu pneumocystis carinii, orhita/epidimita, legionella, boala Lyme, gripa A, virusul epstein-barr, encefalita virală/meningita aseptică, sau boala inflamatorie pelvică;
(xi) o afecţiune renală, cum ar fi glomerulonefrita proliferativă mesangială, sindromul nefrotic, nefrita, nefrita glomerulară, insuficienţa renală acută, uremia, sau sindromul nefritic;
(xii) o afecţiune limfatică, cum ar fi boala Castleman; (xiii) o afecţiune a, sau implicând, sistemul(ui) imunitar, cum ar fi sindromul hiper IgE, leproza lepromatoasă, limfohistiocitoza hemofagocitică familială, sau boala grefă contra gazdă;
(xiv) o afecţiune hepatică, cum ar fi hepatita activă cronică, steatohepatita non-alcoolică (NASH), hepatita indusă de alcool, boala ficatului gras non-alcoolică (NAFLD), boala ficatului gras alcoolică (AFLD), steatohepatita alcoolică (ASH) sau ciroza biliară primară;
(xv) un cancer, incluzând acele cancere enumerate mai sus;
(xvi) o arsură, rană, traumă, hemoragie sau accident vascular cerebral;
(xvii) expunerea la radiaţii; şi/sau
(xviii) obezitatea; şi/sau
(xix) durerea, cum ar fi hiperalgezia inflamatorie.
Într-o variantă de realizare a celui de-al cincilea, al şaselea, al şaptelea, al optulea, al nouălea sau al zecelea aspect al prezentei invenţii, boala, tulburarea sau afecţiunea este o boală autoinflamatorie, cum ar fi sindroamele periodice asociate cu criopirină (CAPS), sindromul Muckle-Wells (MWS), sindromul familial autoinflamator la rece (FCAS), febra mediteraneană familială (FMF), boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID), sindromul periodic asociat receptorului factorului necrozei tumorale (TNF) (TRAPS), hiperimunoglobulinemia D şi sindromul febrei periodice (HIDS), deficienţa antagonistului receptorului interleukinei 1 (DIRA), sindromul Majeed, artrita piogenică, piodermia cangrenoasă şi sindromul acneic (PAPA), boala Still cu debut la adulţi (AOSD), haploinsuficienţa A20 (HA20), artrita granulomatoasă pediatrică (PGA), deficienţa anticorpului asociat PLCG2 şi dereglarea imună (PLAID), bolile autoinflamatorii asociate PLCG2, deficienţa de anticorpi şi dereglarea imună (APLAID), sau anemia sideroblastică cu imunodeficienţa celulelor B, febrele periodice şi întârzierea de dezvoltare (SIFD).
Exemplele de boli, tulburări sau afecţiuni care pot să răspundă la inhibarea NLRP3 şi care pot fi tratate sau prevenite în conformitate cu al cincilea, al şaselea, al şaptelea, al optulea, al nouălea sau al zecelea aspect al prezentei invenţii sunt enumerate mai sus. Unele dintre aceste boli, tulburări sau afecţiuni sunt mediate substanţial sau în întregime de activitatea inflamazomului NLRP3, şi IL-1β şi/sau IL-18 indusă de NLRP3. Ca urmare, astfel de boli, tulburări sau afecţiuni pot să răspundă, în mod special, la inhibarea NLRP3 şi poate fi adecvată, în mod special, pentru tratamentul sau prevenirea în conformitate cu al cincilea, al şaselea, al şaptelea, al optulea, al nouălea sau al zecelea aspect al prezentei invenţii. Exemplele de astfel de boli, tulburări sau afecţiuni includ sindroamele periodice asociate cu criopirină (CAPS), sindromul Muckle-Wells (MWS), sindromul familial autoinflamator la rece (FCAS), boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID), febra mediteraneană familială (FMF), artrita piogenică, piodermia cangrenoasă şi sindromul acneic (PAPA), hiperimunoglobulinemia D şi sindromul febrei periodice (HIDS), factorul necrozei tumorale (TNF) sindromul periodic asociat receptorului (TRAPS), artrită idiopatică juvenilă sistemică, boala Still cu debut la adulţi (AOSD), policondrita recidivantă, sindromul Schnitzler, sindromul Sweet, boala Behcet, sindromul anti-sintetază, deficienţa antagonistului receptorului interleukinei 1 (DIRA), şi haploinsuficienţa A20 (HA20).
În plus, unele dintre bolile, tulburările sau afecţiunile menţionate mai sus apar din cauza mutaţiilor în NLRP3, în special, având ca rezultat activitatea NLRP3 crescută. Ca urmare, astfel de boli, tulburări sau afecţiuni pot să răspundă, în mod special, la inhibarea NLRP3 şi poate fi adecvată, în mod special, pentru tratamentul sau prevenirea în conformitate cu al cincilea, al şaselea, al şaptelea, al optulea, al nouălea sau al zecelea aspect al prezentei invenţii. Exemplele de astfel de boli, tulburări sau afecţiuni includ sindroamele periodice asociate cu criopirină (CAPS), sindromul Muckle-Wells (MWS), sindromul familial autoinflamator la rece (FCAS), şi boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID).
Un al unsprezecelea aspect al invenţiei furnizează o metodă de inhibare a NLRP3, metoda cuprinzând utilizarea unei sări, hidrat sau solvat al primului aspect al invenţiei, a unei forme polimorfe a celui de-al doilea aspect al invenţiei, sau a unei compoziţii farmaceutice a celui de-al patrulea aspect al invenţiei, pentru a inhiba NLRP3.
Într-o variantă de realizare a celui de-al unsprezecelea aspect al prezentei invenţii, metoda cuprinde utilizarea unei sări, hidrat sau solvat al primului aspect al invenţiei, a unei forme polimorfe a celui de-al doilea aspect al invenţiei, sau a unei compoziţii farmaceutice a celui de-al patrulea aspect al invenţiei, în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi activi suplimentari.
Într-o variantă de realizare a celui de-al unsprezecelea aspect al prezentei invenţii, metoda este aplicată ex vivo sau in vitro, de exemplu, pentru a analiza efectul asupra celulelor de inhibare a NLRP3.
Într-o altă variantă de realizare a celui de-al unsprezecelea aspect al prezentei invenţii, metoda este aplicată in vivo. De exemplu, metoda poate să cuprindă etapa de administrare a unei cantităţi eficiente a unei sări, hidrat sau solvat al primului aspect al invenţiei, a unei forme polimorfe a celui de-al doilea aspect al invenţiei, sau a unei compoziţii farmaceutice a celui de-al patrulea aspect al invenţiei, pentru a inhiba astfel NLRP3. Într-o variantă de realizare, metoda cuprinde suplimentar etapa de co-administrare a unei cantităţi eficiente a unuia sau mai multor agenţi activi suplimentari. În mod tipic, administrarea se face unui subiect care are nevoie de aceasta.
Alternativ, metoda celui de-al unsprezecelea aspect al invenţiei poate fi o metodă de inhibare a NLRP3 la un subiect animal non-uman, metoda cuprinzând etapele de administrare a sării, hidratului, solvatului, formei polimorfe sau compoziţiei farmaceutice unui subiect animal non-uman şi opţional mutilarea sau sacrificarea ulterioară a subiectului animal non-uman. În mod tipic, o astfel de metodă cuprinde suplimentar etapa de analizarea uneia sau mai multor probe de ţesut sau fluid de la subiectul animal non-uman opţional mutilat sau sacrificat. Într-o variantă de realizare, metoda cuprinde suplimentar etapa de co-administrare a unei cantităţi eficiente a unuia sau mai multor agenţi activi suplimentari.
Un al doisprezecelea aspect al invenţiei furnizează o sare, hidrat sau solvat al primului aspect al invenţiei, o formă polimorfă a celui de-al doilea aspect al invenţiei, sau o compoziţie farmaceutică a celui de-al patrulea aspect al invenţiei, pentru utilizare în inhibarea NLRP3. În mod tipic, utilizarea cuprinde administrarea sării, hidratului, solvatului, formei polimorfe sau a compoziţiei farmaceutice unui subiect. Într-o variantă de realizare, sarea, hidratul, solvatul, forma polimorfă sau compoziţia farmaceutică se co-administrează cu unul sau mai mulţi agenţi activi suplimentari.
Un al treisprezecelea aspect al invenţiei furnizează utilizarea unei sări, hidrat sau solvat al primului aspect al invenţiei sau a unei forme polimorfe a celui de-al doilea aspect al invenţiei, la fabricarea unui medicament pentru inhibarea NLRP3. În mod tipic, inhibarea cuprinde administrarea sării, hidratului, solvatului, formei polimorfe sau a medicamentului unui subiect. Într-o variantă de realizare, sarea, hidratul, solvatul, forma polimorfă sau medicamentul se co-administrează cu unul sau mai mulţi agenţi activi suplimentari.
În oricare variantă de realizare a oricăruia dintre al cincilea până la al treisprezecelea aspect al prezentei invenţii care cuprinde utilizarea sau co-administrarea unuia sau mai multor agenţi activi suplimentari, acei unu sau mai mulţi agenţi activi suplimentari pot să cuprindă, de exemplu, unu, doi sau trei agenţi activi suplimentari diferiţi.
Acei unu sau mai mulţi agenţi activi suplimentari pot fi utilizaţi sau administraţi înainte de, simultan cu, secvenţial cu sau ulterior unul faţă de celălalt şi/sau faţă de sarea, hidratul sau solvatul primului aspect al invenţiei, forma polimorfă a celui de-al doilea aspect al invenţiei, sau compoziţia farmaceutică a celui de-al patrulea aspect al invenţiei. Atunci când acei unu sau mai mulţi agenţi activi suplimentari sunt administraţi simultan cu sarea, hidratul, solvatul, forma polimorfă sau compoziţia farmaceutică a prezentei invenţii, poate fi administrată o compoziţie farmaceutică a celui de-al patrulea aspect al invenţiei, în care compoziţia farmaceutică cuprinde suplimentar acei unu sau mai mulţi agenţi activi suplimentari.
Într-o variantă de realizare a oricăruia dintre al cincilea până la al treisprezecelea aspect al prezentei invenţii care cuprinde utilizarea sau co-administrarea unuia sau mai multor agenţi activi suplimentari, acei unu sau mai mulţi agenţi activi suplimentari sunt selectaţi dintre:
(i) agenţi chimioterapeutici;
(ii) anticorpi;
(iii) agenţi de alchilare;
(iv) anti-metaboliţi;
(v) agenţi anti-angiogenici;
(vi) alcaloizi din plante şi/sau terpenoide;
(vii) inhibitori ai topoizomerazei;
(viii) inhibitori mTOR;
(ix) stilbenoide;
(x) agonişti STING;
(xi) vaccinuri împotriva cancerului;
(xii) agenţi imunomodulatori;
(xiii) antibiotice;
(xiv) agenţi anti-fungici;
(xv) agenţi anti-helmintici; şi/sau
(xvi) alţi agenţi activi.
Va fi apreciat faptul că aceste variante de realizare generale definite conform categoriilor largi de agenţi activi nu se exclud reciproc. În această privinţă, orice agent activ particular poate fi clasificat în conformitate cu mai mult de una dintre variantele de realizare generale de mai sus. Un exemplu nelimitativ este urelumab care este un anticorp care este un agent imunomodulator pentru tratamentul cancerului.
În unele variante de realizare, acei unu sau mai mulţi agenţi chimioterapeutici sunt selectaţi dintre acetat de abirateronă, altretamină, amsacrină, anhidrovinblastină, auristatină, azatioprină, adriamicină, bexaroten, bicalutamidă, BMS 184476, bleomicină, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-t-butilamidă, cisplatină, carboplatină, carboplatină ciclofosfamidă, clorambucil, cachectină, cemadotină, ciclofosfamidă, carmustină, criptoficină, citarabină, docetaxel, doxetaxel, doxorubicină, dacarbazină (DTIC), dactinomicină, daunorubicină, decitabină, dolastatină, etopozidă, etopozidă fosfat, enzalutamidă (MDV3100), 5-fluorouracil, fludarabină, flutamidă, gemcitabină, hidroxiuree şi hidroxiuree-taxani, idarubicină, ifosfamidă, irinotecan, leucovorin, lonidamină, lomustină (CCNU), larotaxel (RPR109881), mecloretamină, mercaptopurină, metotrexat, mitomicină C, mitoxantronă, melfalan, mivobulin, 3',4'-didehidro-4'-dezoxi-8'-norvin-caleukoblastină, nilutamidă, oxaliplatină, onapristonă, prednimustină, procarbazină, paclitaxel, agenţi anti-canceroşi conţinând platină, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)benzen sulfonamidă, prednimustină, procarbazină, rizoxin, sertenef, streptozocină, stramustină fosfat, tretinoină, tasonermină, taxol, topotecan, tamoxifen, tenipozidă, taxan, tegafur/uracil, vincristină, vinblastină, vinorelbină, vindesină, vindesină sulfat, şi/sau vinflunină.
Alternativ sau în plus, acei unu sau mai mulţi agenţi chimioterapeutici pot fi selectaţi dintre fragment de complement CD59, fragment de fibronectină, gro-beta (CXCL2), heparinaze, fragment de heparin hexazaharidă, gonadotropina corionică umană (hCG), interferon alfa, interferon beta, interferon gamma, proteină inductibilă cu interferon (IP-10), interleukină-12, kringle 5 (fragment de plasminogen), inhibitori ai metaloproteinazei (TIMP), 2-metoxiestradiol, inhibitor al ribonucleazei placentare, inhibitor al activatorului plasminogenului, factor-4 trombocitar (PF4), fragment de prolactină 16 kD, proteină înrudită cu proliferina (PRP), diferite retinoide, tetrahidrocortizol-S, trombospondină-1 (TSP-1), factorul-beta de transformare a creşterii (TGF-β), vasculostatină, vasostatină (fragment de calreticulină), şi/sau citokine (inclusiv interleukine, cum ar fi interleukina-2 (IL-2), sau IL-10).
În unele variante de realizare, acei unu sau mai mulţi anticorpi pot să cuprindă unul sau mai mulţi anticorpi monoclonali. În unele variante de realizare, acei unu sau mai mulţi anticorpi sunt selectaţi dintre abciximab, adalimumab, alemtuzumab, atlizumab, basiliximab, belimumab, bevacizumab, bretuximab vedotină, canakinumab, cetuximab, ceertolizumab pegol, daclizumab, denosumab, eculizumab, efalizumab, gemtuzumab, golimumab, ibritumomab tiuxetan, infliximab, ipilimumab, muromonab-CD3, natalizumab, ofatumumab, omalizumab, palivizumab, panitumuab, ranibizumab, rituximab, tocilizumab, tositumomab, şi/sau trastuzumab.
În unele variante de realizare, acei unu sau mai mulţi agenţi de alchilare pot să cuprindă un agent capabil să alchileze grupările funcţionale nucleofile în condiţii prezente în celule, incluzând, de exemplu, celulele canceroase. În unele variante de realizare, acei unu sau mai mulţi agenţi de alchilare sunt selectaţi dintre cisplatină, carboplatină, mecloretamină, ciclofosfamidă, clorambucil, ifosfamidă şi/sau oxaliplatină. În unele variante de realizare, agentul de alchilare poate să funcţioneze prin afectarea funcţiei celulare prin formarea legăturilor covalente cu grupările amino, carboxil, sulfhidril, şi/sau fosfat din moleculele importante biologic. În unele variante de realizare, agentul de alchilare poate să funcţioneze prin modificarea unui ADN celular.
În unele variante de realizare, acei unu sau mai mulţi anti-metaboliţi pot să cuprindă un agent capabil să afecteze sau să împiedice sinteza ARN-ului sau ADN-ului. În unele variante de realizare, acei unu sau mai mulţi anti-metaboliţi sunt selectaţi dintre azatioprină şi/sau mercaptopurină.
În unele variante de realizare, acei unu sau mai mulţi agenţi anti-angiogenici sunt selectaţi dintre endostatină, inhibitori ai angiogeninei, angiostatină, angioarestină, angiostatină (fragment de plasminogen), factori anti-angiogenici derivaţi din membrana bazală de colagen (tumstatină, canstatină, sau arestină), antitrombina III anti-angiogenică, şi/sau inhibitorul derivat din cartilaj (CDI).
În unele variante de realizare, acei unu sau mai mulţi alcaloizi din plante şi/sau terpenoide pot să împiedice funcţia microtubulilor. În unele variante de realizare, acei unu sau mai mulţi alcaloizi din plante şi/sau terpenoide sunt selectaţi dintre un alcaloid vinca, o podofilotoxină şi/sau un taxan. În unele variante de realizare, acei unu sau mai mulţi alcaloizi vinca pot fi derivaţi din saschiu de Madagascar, Catharanthus roseus (cunoscut anterior ca Vinca rosea), şi pot fi selectaţi dintre vincristină, vinblastină, vinorelbină şi/sau vindesină. În unele variante de realizare, acei unu sau mai mulţi taxani sunt selectaţi dintre taxol, paclitaxel, docetaxel şi/sau ortataxel. În unele variante de realizare, acele una sau mai multe podofilotoxine sunt selectate dintre o etopozidă şi/sau tenipozidă.
În unele variante de realizare, acei unu sau mai mulţi inhibitori ai topoizomerazei sunt selectaţi dintre un inhibitor al topoizomerazei de tip I şi/sau un inhibitor al topoizomerazei de tip II, şi pot să interfereze cu transcrierea şi/sau replicarea ADN-ului prin interferare cu superînfăşurarea ADN-ului. În unele variante de realizare, acei unu sau mai mulţi inhibitori ai topoizomerazei de tip I pot să cuprindă o camptotecină, care poate fi selectată dintre exatecan, irinotecan, lurtotecan, topotecan, BNP 1350, CKD 602, DB 67 (AR67) şi/sau ST 1481. În unele variante de realizare, acei unu sau mai mulţi inhibitori ai topoizomerazei de tip II pot să cuprindă o epipodofilotoxină, care poate fi selectată dintre o amsacrină, etopozidă, etopozidă fosfat şi/sau tenipozidă.
În unele variante de realizare, acei unu sau mai mulţi inhibitori ai mTOR (ţintă mamalină a rapamicinei, cunoscută, de asemenea, ca ţintă mecanistică a rapamicinei) sunt selectaţi dintre rapamicină, everolimus, temsirolimus şi/sau deforolimus.
În unele variante de realizare, acele una sau mai multe stilbenoide sunt selectate dintre resveratrol, piceatannol, pinosilvină, pterostilben, alfa-viniferină, ampelopsină A, ampelopsină E, diptoindonesină C, diptoindonesină F, epsilon-vinferină, flexuosol A, gnetină H, hemsleianol D, hopeafenol, trans-diptoindonesină B, astringină, piceidă şi/sau diptoindonesină A.
În unele variante de realizare, acei unu sau mai mulţi agonişti STING (stimulator al genelor interferonului, cunoscut, de asemenea, ca proteină transmembranară (TMEM) 173) pot să cuprindă di-nucleotide ciclice, cum ar fi cAMP, cGMP, şi cGAMP, şi/sau di-nucleotide ciclice modificate care pot să includă una sau mai multe dintre următoarele caracteristici ale modificării: legătură 2'-O/3'-O, legătură fosforotioat, analog de adenină şi/sau guanină, şi/sau modificare 2'-OH (de exemplu, protejarea 2'-OH cu o grupare metil sau înlocuirea 2'-OH cu -F sau -N3).
În unele variante de realizare, acele unu sau mai multe vaccinuri împotriva cancerului sunt selectate dintre un vaccin împotriva HPV, un vaccin împotriva hepatitei B, Oncofag, şi/sau Provenge.
În unele variante de realizare, acei unu sau mai mulţi agenţi imunomodulatori pot să cuprindă un inhibitor al punctului de control imunitar. Inhibitorul punctului de control imunitar poate să ţintească un receptor al punctului de control imunitar, sau combinaţie de receptori cuprinzând, de exemplu, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, imunoglobulina celulelor T şi mucina 3 (TIM3 sau HAVCR2), galectina 9, fosfatidilserina, proteina genei 3 de activare a limfocitelor (LAG3), MHC clasa I, MHC clasa II, 4-1BB, 4-1BBL, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD27, CD70, TNFRSF25, TL1A, CD40, CD40L, HVEM, LIGHT, BTLA, CD160, CD80, CD244, CD48, ICOS, ICOSL, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2, TMIGD2, o butirofilină (inclusiv BTNL2), un membru al familiei Siglec, TIGIT, PVR, un receptor asemănător imunoglobulinei al celulelor ucigaşe, un ILT, un receptor asemănător imunoglobulinei al leucocitelor, NKG2D, NKG2A, MICA, MICB, CD28, CD86, SIRPA, CD47, VEGF, neuropilina, CD30, CD39, CD73, CXCR4, şi/sau CXCL12.
În unele variante de realizare, inhibitorul punctului de control imunitar este selectat dintre urelumab, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, varlilumab, CP-870893, pembrolizumab (PD1), nivolumab (PD1), atezolizumab (anterior MPDL3280A) (PD-Li), MEDI4736 (PD-Li), avelumab (PD-Li), PDR001 (PD1), BMS-986016, MGA271, lirilumab, IPH2201, emactuzumab, INCB024360, galunisertib, ulocuplumab, BKT140, bavituximab, CC-90002, bevacizumab, şi/sau MNRP1685A.
În unele variante de realizare, acele unu sau mai multe antibiotice sunt selectate dintre amikacină, gentamicină, kanamicină, neomicină, netilmicin, tobramicină, paromomicină, streptomicină, spectinomicină, geldanamicină, herbimicină, rifaximină, loracarbef, ertapenem, doripenem, imipenem, cilastatină, meropenem, cefadroxil, cefazolină, cefalotină, cefalotină, cefalexin, cefaclor, cefamandol, cefoxitin, cefprozil, cefuroximă, cefiximă, cefdinir, cefditoren, cefoperazonă, cefotaximă, cefpodoximă, ceftazidimă, ceftibuten, ceftizoximă, ceftriaxonă, cefepimă, ceftarolin fosamil, ceftobiprol, teicoplanină, vancomicină, telavancină, dalbavancină, oritavancină, clindamicină, lincomicină, daptomicină, azitromicină, claritromicină, diritromicină, eritromicină, roxitromicină, troleandomicină, telitromicină, spiramicină, aztreonam, furazolidonă, nitrofurantoină, linezolid, posizolidă, radezolidă, torezolidă, amoxicilină, ampicilină, azlocilină, carbenicilină, cloxacilină, dicloxacilină, flucloxacilină, mezlocilină, meticilină, nafcilină, oxacilină, penicilină G, penicilină V, piperacilină, temocilină, ticarcilină, calvulanat, ampicilină, subactam, tazobactam, ticarcilină, clavulanat, bacitracină, colistină, polimixină B, ciprofloxacină, enoxacină, gatifloxacină, gemifloxacină, levofloxacină, lomefloxacină, moxifloxacină, acid nalidixic, norfloxacină, ofloxacină, trovafloxacină, grepafloxacină, sparfloxacină, temafloxacină, mafenidă, sulfacetamidă, sulfadiazină, sulfadiazină de argint, sulfadimetoxină, sulfametoxazol, sulfanamidă, sulfasalazină, sulfizoxazol, trimetoprim-sulfametoxazol, sulfonamido-crisoidină, demeclociclină, minociclină, oxitetraciclină, tetraciclină, clofazimină, dapsonă, dapreomicină, cicloserină, etambutol, etionamidă, izoniazidă, pirazinamidă, rifampicină, rifabutină, rifapentină, streptomicină, arsfenamină, cloramfenicol, fosfomicină, acid fusidic, metronidazol, mupirocină, platensimicină, chinupristină, dalopristină, tiamfenicol, tigecicilină, tinidazol, trimetoprim, şi/sau teixobactină.
În unele variante de realizare, acele unu sau mai multe antibiotice pot să cuprindă unul sau mai multe antibiotice citotoxice. În unele variante de realizare, acele unul sau mai multe antibiotice citotoxice sunt selectate dintre o actinomicină, o antracendionă, o antraciclină, talidomidă, acid dicloroacetic, acid nicotinic, 2-dezoxiglucoză, şi/sau clofazimină. În unele variante de realizare, acele una sau mai multe actinomicine sunt selectate dintre actinomicină D, bacitracină, colistină (polimixină E) şi/sau polimixină B. În unele variante de realizare, acele una sau mai multe antracendione sunt selectate dintre mitoxantronă şi/sau pixantronă. În unele variante de realizare, acele una sau mai multe antracicline sunt selectate dintre bleomicină, doxorubicină (Adriamicină), daunorubicină (daunomicină), epirubicină, idarubicinăă, mitomicină, plicamicină şi/sau valrubicină.
În unele variante de realizare, acei unu sau mai mulţi agenţi anti-fungici sunt selectaţi dintre bifonazol, butoconazol, clotrimazol, econazol, ketoconazol, luliconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, albaconazol, efinaconazol, epoziconazol, fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol, propiconazol, ravusconazol, terconazol, voriconazol, abafungină, amorolfină, butenafină, naftifin, terbinafină, anidulafungină, caspofungină, micafungină, acid benzoic, ciclopirox, flucitozină, 5-fluorocitozină, griseofulvină, haloprogin, tolnaflat, acid undecilenic, şi/sau balsam de Peru.
În unele variante de realizare, acei unu sau mai mulţi agenţi anti-helmintici sunt selectaţi dintre benzimidazoli (inclusiv albendazol, mebendazol, tiabendazol, fenbendazol, triclabendazol, şi flubendazol), abamectină, dietilcarbamazină, ivermectină, suramină, pamoat de pirantel, levamisol, salicilanilide (incluzând niclozamidă şi oxiclozanidă), şi/sau nitazoxanidă.
În unele variante de realizare, alţi agenţi activi sunt selectaţi dintre agenţi inhibitori ai creşterii, agenţi anti-inflamatori (incluzând agenţii anti-inflamatori nesteroidieni), agenţii anti-psoriazici (incluzând antralina şi derivaţii săi), vitamine şi derivaţi de vitamine (incluzând retinoinde, şi liganzi ai receptorului VDR), corticosteroizi, blocatori ai canalelor ionice (incluzând blocatori ai canalelor de potasiu), regulatori ai sistemului imunitar (incluzând ciclosporina, FK 506, şi glucocorticoizii), agoniştii hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (cum ar fi leuprolidina, goserelina, triptorelina, histrelina, bicalutamida, flutamida şi/sau nilutamida), şi/sau hormoni (incluzând estrogenul).
Dacă nu se specifică altfel, în oricare dintre al cincilea până la al treisprezecelea aspect al invenţiei, subiectul poate fi orice om sau alt animal. În mod tipic, subiectul este un mamifer, mai tipic un om sau un mamifer domesticit, cum ar fi o vacă, un porc, un miel, o oaie, o capră, un cal, o pisică, un câine, un iepure, un şoarece etc. Cel mai tipic, subiectul este un om.
Oricare dintre medicamentele utilizate în prezenta invenţie pot fi administrate prin administrare orală, parenterală (incluzând administrarea intravenoasă, subcutanată, intramusculară, intradermică, intratraheală, intraperitoneală, intraarticulară, intracraniană şi epidurală), pe căi aeriene (aerosoli), rectală, vaginală, oculară sau topică (inclusiv administrarea transdermică, bucală, mucozală, sublinguală şi topică oculară).
În mod tipic, modul de administrare selectat este cel care este mai adecvat pentru tulburarea, boala, sau afecţiunea care trebuie tratată sau prevenită. Atunci când se administrează unul sau mai mulţi agenţi activi suplimentari, modul de administrare poate fi acelaşi ca, sau diferit de, modul de administrare a sării, hidratului, solvatului, formei polimorfe sau a compoziţiei farmaceutice a invenţiei.
Pentru administrare orală, sarea, hidratul, solvatul, forma polimorfă sau compoziţia farmaceutică a prezentei invenţii va fi furnizată, în general, sub formă de tablete, capsule, capsule gelatinoase tari sau moi, caplete, comprimate de supt sau pastile de supt, sub formă de pulbere sau granule, sau ca o soluţie, suspensie, sau dispersie apoasă.
Tabletele pentru utilizare orală pot să includă ingredientul activ amestecat cu excipienţi acceptabili farmaceutic, cum ar fi diluanţii inerţi, agenţii de dezintegrare, lianţii, lubrifianţii, îndulcitorii, aromatizanţii, coloranţii şi conservanţii. Diluanţii inerţi adecvaţi includ carbonatul de sodiu şi calciu, fosfatul de sodiu şi calciu, şi lactoza. Amidonul de porumb şi acidul alginic sunt agenţi de dezintegrare adecvaţi. Lianţii pot să includă amidon şi gelatină. Lubrifiantul, dacă este prezent, poate fi stearatul de magneziu, acidul stearic sau talcul. Dacă se doreşte, tabletele pot fi acoperite cu un material, cum ar fi monostearatul de gliceril sau distearatul de gliceril, pentru a întârzia absorbţia în tractul gastrointestinal. Tabletele pot fi, de asemenea, tablete efervescente şi/sau care se dizolvă.
Capsulele pentru utilizare orală includ capsulele gelatinoase tari în care ingredientul activ este amestecat cu un diluant solid, şi capsulele gelatinoase moi în care ingredientul activ este amestecat cu apă sau un ulei, cum ar fi uleiul de arahide, parafina lichidă sau uleiul de măsline.
Pulberile sau granulele pentru utilizare orală pot fi furnizate în saşete sau tuburi. Soluţiile, suspensiile sau dispersiile apoase pot fi preparate prin adăugarea apei peste pulberi, granule, sau tablete.
Orice formă adecvată pentru administrare orală poate să includă opţional îndulcitori, cum ar fi zahăr, aromatizanţi, coloranţi şi/sau conservanţi.
Formulările pentru administrare rectală se pot prezenta sub forma unui supozitor cu o bază adecvată cuprinzând, de exemplu, unt de cacao sau un salicilat.
Formulările adecvate pentru administrare vaginală se pot prezenta sub formă de pesare, tampoane, creme, geluri, paste, formulări sub formă de spume sau spray-uri conţinând în afară de ingredientul activ purtători care sunt cunoscuţi în domeniu ca adecvaţi.
Pentru utilizare parenterală, sarea, hidratul, solvatul sau forma polimorfă a prezentei invenţii va fi furnizată, în general, într-o soluţie sau suspensie apoasă sterilă, tamponată la un pH adecvat şi izotonicitate. Vehiculele apoase adecvate includ soluţia Ringer şi clorura de sodiu izotonică sau glucoza. Suspensiile apoase conform invenţiei pot să includă agenţi de suspendare, cum ar fi derivaţii de celuloză, alginatul de sodiu, polivinilpirolidona şi guma tragacantă, şi un agent de umectare, cum ar fi lecitina. Conservanţii adecvaţi pentru suspensii apoase includ p-hidroxibenzoatul de etil şi n-propil. Sarea, hidratul, solvatul, forma polimorfă sau compoziţia farmaceutică a invenţiei pot fi, de asemenea, prezentate ca o formulare lipozomică.
Pentru administrare oculară, sarea, hidratul, solvatul sau forma polimorfă a invenţiei va fi furnizată, în general, într-o formă adecvată pentru administrare topică, de exemplu, sub formă de picături. Formele adecvate pot să includă soluţii oftalmice, soluţii care formează geluri, pulberi sterile pentru reconstituire, suspensii oftalmice, unguente oftalmice, emulsii oftalmice, geluri oftalmice şi inserţii oculare. Alternativ, sarea, hidratul, solvatul sau forma polimorfă a invenţiei poate fi furnizată într-o formă adecvată pentru alte tipuri de administrare oculară, de exemplu, ca preparate intraoculare (inclusiv ca soluţii de irigare, ca formulări injectabile intraoculare, intravitroase, sau juxtasclerale, sau ca implanturi intravitroase), sub formă de pachete sau scuturi corneene, ca formulări injectabile intracameral, subconjunctival, sau retrobulbar, sau ca formulări iontoforetice.
Pentru administrare transdermică sau altă administrare topică, sarea, hidratul, solvatul, forma polimorfă sau compoziţia farmaceutică a invenţiei va fi furnizată, în general, sub formă de unguente, cataplasme (comprese), paste, pulberi, pansamente, creme, plasturi sau bandaje.
Suspensiile şi soluţiile adecvate pot fi utilizate în inhalatoare pentru administrare pe cale aeriană (aerosoli).
Doza de sare, hidrat, solvat sau formă polimorfă a prezentei invenţii va varia, desigur, cu boala, tulburarea sau afecţiunea care trebuie tratată sau prevenită. În general, o doză adecvată va fi în intervalul de 0,01 până la 500 mg pe kilogram greutate corporală a primitorului pe zi. Doza dorită se poate prezenta ca un interval adecvat, cum ar fi o dată la două zile, o dată pe zi, de două ori pe zi, de trei ori pe zi sau de patru ori pe zi. Doza dorită poate fi administrată în formă de dozare unitară, de exemplu, conţinând 1 mg până la 50 g de ingredient activ pe formă de dozare unitară.
Pentru evitarea îndoielilor, în măsura în care este practicabilă orice variantă de realizare a unui aspect dat al prezentei invenţii poate să apară în combinaţie cu orice altă variantă de realizare a aceluiaşi aspect al prezentei invenţii. În plus, în măsura în care este practicabilă, trebuie înţeles faptul că orice variantă de realizare preferată, tipică sau opţională a oricărui aspect al prezentei invenţii ar trebui, de asemenea, considerată ca o variantă de realizare preferată, tipică sau opţională a oricărui alt aspect al prezentei invenţii.
Exemple
Toţi solvenţii, reactanţii şi compuşii au fost cumpăraţi şi utilizaţi fără purificare suplimentară dacă nu se specifică altfel.
Tehnicile de difracţie în pulbere cu raze X (XRPD), cromatografie de ioni (IC), titrare Karl Fischer (KF), analiză termogravimetrică (TGA), calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) şi cromatografie de lichid de înaltă performanţă (HPLC) la care se face referire în exemple au fost efectuate în următoarele condiţii: XRPD difractogramele au fost colectate pe un difractometru Bruker D8 utilizând radiaţia CuKα (40 kV, 40 mA) şi un goniometru θ-2θ echipat cu un monocromator din Ge. Raza incidentă a trecut printr-o fantă de divergenţă de 2,0 mm urmată de o fantă anti-dispersie de 0,2 mm şi lamă de cuţit. Raza difractată a trecut printr-o fantă de primire de 8,0 mm cu fante Soller de 2,5° urmată de detectorul Lynxeye. Software-ul utilizat pentru colectarea datelor şi analiză a fost Diffrac Plus XRD Commander şi respectiv Diffrac Plus EVA. Probele s-au analizat în condiţii ambientale ca probe de plăci subţiri utilizând pulberea aşa cum s-a primit. Proba s-a preparat pe o placă de siliciu lustruită, cu fond zero (510) prin presare uşoară pe suprafaţa plată sau ambalată într-o cavitate tăiată. Proba s-a rotit în propriul său plan. Detaliile metodei de colectare a datelor s utilizate sunt:
• Interval unghiular: 2 până la 42° 2θ • Dimensiunea pasului: 0,05° 2θ • Timp de colectare: 0,5 s/pas (timp de colectare total: 6,40 min) Datele IC au fost colectate pe un Metrohm 930 Compact IC Flex cu autosampler 858 Professional şi monitor de unitate de dozare 800 Dosino, utilizând software-ul IC MagicNet. Probele cântărite cu exactitate au fost preparate sub formă de soluţii stoc într-un solvent adecvat. Cuantificarea a fost obţinută prin comparaţie cu soluţiile standard ale concentraţiei cunoscute a ionului analizat. Analizele au fost efectuate în duplicat şi se dă o medie a valorilor, cu excepţia cazului în care se specifică altfel.
Metoda IC pentru cromatografie cationică
Parametru Valoare Tip de metodă Schimb cationic Coloană Metrosep C 4 - 250 (4,0 x 250 mm) Temperatură coloană (°C) Ambiantă Injectare (µl) Variată Detecţie Detector de conductivitate Debit (ml/min) 0,9 Eluent Acid azotic 1,7 mM Acid dipicolinic 0,7 mM într-o soluţie apoasă 5% de acetonă
Metodă IC pentru cromatografia anionică
Parametru Valoare Tip de metodă Schimb anionic Coloană Metrosep A Supp 5 - 150 (4,0 x 150 mm) Temperatură coloană (°C) Ambiantă Injectare (µl) Variată Detecţie Detector de conductivitate Debit (ml/min) 0,7 Eluent Carbonat de sodiu 3,2 mM Bicarbonat de sodiu 1,0 mM într-o soluţie apoasă 5% de acetonă
Analiza KF s-a efectuat pe un procesor de eşantion cu cuptor Metrohm 874 la 150 °C cu 851 Titrano Coulometer utilizând reactiv pentru cuptor Hydranal Coulomat AG şi purjare cu azot. Probele solide cântărite au fost introduse într-un flacon de probe sigilat. Aproximativ 10 mg de probă s-au utilizat pe titrare şi s-au efectuat determinări în duplicat. Este prezentată o medie a acestor rezultate cu excepţia cazului în care se specifică altfel. Colectarea datelor şi analiza s-au efectuat utilizând software-ul Tiamo.
Datele TGA au fost colectate pe un TA Instruments Discoveri TGA, echipat cu un autosampler cu 25 de poziţii. În mod tipic, 5-10 mg din fiecare probă s-au încărcat pe o tavă DSC din aluminiu pre-tarată şi încălzită la 10 °C/min de la temperatura ambiantă până la 350 °C. S-a menţinut peste probă o purjare cu azot la 25 ml/min. Software-ul de control al instrumentului a fost TRIOS, iar datele au fost analizate utilizând analiza TRIOS sau Universal.
Datele DSC au fost colectate pe un TA Instruments Q2000 echipat cu un autosampler cu 50 de poziţii. În mod tipic, 0,5-3 mg din fiecare probă, într-o tavă din aluminiu cu ştift, s-au încălzit la 10 °C/min de la 25 °C până la 300 °C. S-a menţinut peste probă o purjare de azot uscat la 50 ml/min. DSC cu temperatură modulată s-a efectuat utilizând o rată de încălzire fundamentală de 2 °C/min şi parametrii de modulare a temperaturii de ±0,636 °C (amplitudine) la fiecare 60 de secunde (perioadă). Software-ul de control al instrumentului a fost Advantage pentru Q Series şi Thermal Advantage şi datele au fost analizate utilizând analiza Universal sau TRIOS.
Analiza de puritate HPLC cu fază inversă s-a efectuat pe un sistem Agilent seria HP1100 echipat cu un detector de matrice cu diode şi utilizând software-ul ChemStation.
Metoda HPLC pentru determinările de puritate chimică
Parametru Valoare Tip de metodă Fază inversă cu eluare în gradient Preparare probă Generală: 0,5 mg/ml în acetonitril : apă 1:1 Studiu de degradare forţată: 0,2 & 0,5 mg/ml în diferite medii Coloană Supelco Ascentis Express C18, 100 x 4,6 mm, 2,7 µm Temperatură coloană (°C) 25 Injectare (µl) 5 Lungime de undă, Lăţimea benzii (nm) 255,90 Debit (ml/min) 2 Faza A 0,1% TFA în apă Faza B 0,085% TFA in acetonitril Orar (min) % Faza A % Faza B 0 95 5 6 5 95 6,2 95 5 8 95 5
Exemplul 1: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă monosodică monohidrat (Forma 1)
Acidul liber al N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei s-a cântărit în patru flacoane (50 mg pe flacon). NaOH (1M în apă) (vezi Tabelul 3 pentru echivalenţi/volum adăugat) şi apă (4 ml) s-au adăugat în fiecare dintre flacoanele de probe. Condiţiile la care au fost supuse aceste probe sunt rezumate în Tabelul 3. Probele s-au menţinut sub agitare în soluţie timp de 3 ore. Apoi s-a încercat să se elimine apa pe un evaporator rotativ, însă după 3 ore cantitatea de apă eliminată a fost foarte mică. Soluţiile au fost apoi răspândite pe lame de sticlă pentru a se evapora la temperatura camerei. Solidele formate au fost colectate şi analizate prin XRPD, 1H-RMN, HPLC, IC şi KF. Analiza IC şi KF au confirmat formarea sării monosodice, monohidrat. Analiza XRPD a confirmat formarea Formei 1 polimorfe.
Tabelul 3
Exemplu Condiţii de reacţie Puritate HPLC 1A 1,1 echiv. NaOH (142 µl) 97,1% menţinută la RT 1B 1,0 echiv. NaOH (129 µl) 96,8% adăugare de bază la 50 °C, apoi răcire la 5 °C imediat 1C 1,0 echiv. NaOH (129 µl) 96,7% adăugare de bază la 40 °C, apoi răcire la 5 °C imediat 1D 1,0 echiv. NaOH (129 µl) 96,7% adăugare de bază la 25 °C timp de 1 oră, apoi răcire la 5 °C
Exemplul 2: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă monosodică monohidrat (Forma 1)
Acidul liber al N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei (50 mg) a fost tratat cu un amestec de solvenţi 9:1 (v:v) de acetonă şi apă (0,5 ml). Suspensia rezultată a fost agitată la 25 °C înainte de a se adăuga NaOEt (1,1 echiv, soluţie EtOH 1M). S-a adăugat suplimentar soluţie de NaOEt până la dizolvare completă (total 1,3 echiv. NaOEt). S-a adăugat antisolvent t-butil metil eter (0,25 ml) la fiecare probă înainte de germeni de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă monosodică monohidrat Forma 1 polimorfă (∼2-4%). S-a adăugat suplimentar antisolvent t-butil metil eter pentru a obţine un solvent final: raport antisolvent de 1:3 (exemplul 2A) şi 1:5 (exemplul 2B). Probele au fost apoi agitate la 25 °C timp de 2 ore înainte de izolarea solidelor printr-o frită PE. Probele au fost apoi depozitate sub vid la temperatura camerei timp de 18 ore urmat de analiza prin XRPD, 1H-RMN, HPLC, IC, KF, TGA şi DSC.
Tabelul 4
Exemplul Solvent final: raport antisolvent Randament Puritate HPLC 2A 1:3 34% 98,1% 2B 1:5 85% 97,6%
Analiza IC şi KF au confirmat formarea sării monosodice, monohidrat. Analiza XRPD a confirmat formarea Formei 1 polimorfe. Spectrele XRPD sunt prezentate în Figura 1. Spectrele TGA şi DSC sunt prezentate în Figura 2.
Spectrele XRPD prezentate în Figura 1 au fost obţinute direct după prepararea produsului, după depozitare timp de 1 săptămână şi timp de 5 săptămâni la 40°C şi 75% umiditate relativă, şi după depozitare timp de 1 săptămână şi timp de 5 săptămâni la 25°C şi 97% umiditate relativă. Spectrele XRPD prezentate în Figura 1 indică faptul că produsul obţinut în Exemplul 2 prezintă stabilitate faţă de conversia în alte forme polimorfe după depozitare la temperatură şi umiditate ridicate.
Exemplul 3: N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă monosodică anhidră (Forma 2)
Sarea monosodică a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei (500 mg) a fost tratată cu un amestec de solvenţi 10:1 (v:v) de alcool izopropilic şi H2O (30 ml), şi amestecul de reacţie s-a lăsat sub agitare la 25 °C timp de 30 de minute. Soluţia limpede rezultată s-a evaporat apoi pentru a produce un produs cristalin, care a fost analizat prin XRPD, 1H-RMN, HPLC, IC, KF, TGA şi DSC.
Analiza IC şi KF au confirmat formarea sării monosodice, anhidre. Puritatea HPLC a fost 96,5%. Analiza XRPD a confirmat formarea Formei 2 polimorfe. Spectrele XRPD sunt prezentate în Figura 3. Spectrele TGA şi DSC sunt prezentate în Figura 4.
Spectrele XRPD prezentate în Figura 3 au fost obţinute direct după prepararea produsului, după depozitare timp de 1 săptămână la 40°C şi 75% umiditate relativă, şi după depozitare timp de 1 săptămână la 25°C şi 97% umiditate relativă. Figura 3 prezintă, de asemenea, spectrul XRPD pentru Forma 1 polimorfă pentru raportare. Spectrele XRPD prezentate în Figura 3 indică faptul că forma monosodică anhidră (Forma 2) obţinută în Exemplul 3 este stabilă la temperatură ridicată (40°C), şi se transformă în forma monosodică monohidrat (Forma 1) la umiditate ridicată (97% RH).
Exemplul comparativ 1: Acidul liber al N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- ilcarbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei
Acidul liber al N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei s-a preparat aşa cum este descris în WO 2016/131098 A1.
Exemplul comparativ 2: Sarea de potasiu a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei
Acidul liber al N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei (100 mg) s-a cântărit şi s-a adăugat KOH (1,1 echiv, soluţie apoasă 1M, 283 µl). S-a adăugat apă şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei până când s-a obţinut o soluţie limpede. Amestecul de reacţie a fost lăsat sub agitare timp de 2 ore, şi apoi apa a fost îndepărtată pe evaporatorul rotativ peste noapte pentru a produce un solid, care a fost analizat prin XRPD, 1H-RMN, HPLC şi IC.
Analiza IC a confirmat formarea sării de potasiu. Puritatea HPLC a fost 96,3%. Analiza XRPD a relevat un material complet amorf fără vârfuri de difracţie distincte.
Încercările de a transforma sarea de potasiu într-o substanţă cristalină prin evaporare din acetonitril sau alcool izopropilic nu au avut succes, producând în fiecare caz o gumă.
Exemplu de evaluare 1
Sarea de sodiu a Exemplului 2 şi acidul liber al Exemplului comparativ 1 s-au evaluat pentru solubilitate în apă, stabilitate în medii apoase şi rata de dizolvare intrinsecă. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 5.
Tabelul 5
Analiza Exemplul 2 Exemplul comparativ 1 Solubilitate apoasă 81 mg/ml <0,5 mg/ml Stabilitate în medii apoase (24 ore la temperatura camerei) Nicio degradare semnificativă 37% degradare Stabilitate în medii apoase (24 ore la 50°C) 2,7% degradare 94% degradare Rata de dizolvare intrinsecă (la pH 2) 10 µg/min·mm2 4 µg/min·mm2
Solubilitatea apoasă termodinamică a fost măsurată în apă. Sarea de sodiu s-a descoperit că este solubilă în apă (81 mg/ml) cu un pH rezultat de 9,7. Acidul liber s-a descoperit că este foarte slab solubil în apă (<0,5 mg/ml).
Pentru a măsura stabilitatea în medii apoase, sarea de sodiu a fost dizolvată în apă la o concentraţie de 0,2 mg/ml. Din cauza solubilităţii foarte slabe a acidului liber, acidul liber a fost dizolvat într-un amestec 1:1 de apă şi acetonitril la aceeaşi concentraţie de 0,2 mg/ml. Probele au fost menţinute la 50°C într-un flacon din chihlimbar şi la temperatura camerei într-un flacon din chihlimbar, precum şi un flacon transparent. Sarea de sodiu s-a descoperit că este stabilă în medii apoase, în timp ce acidul liber s-a descoperit că este nestabil.
Rata de dizolvare intrinsecă a fost măsurată printr-o procedură stabilită în Farmacopeea SUA, capitolul 1087. Rata de dizolvare intrinsecă a sării de sodiu s-a dovedit a fi cel puţin de două ori mai mare decât cea a acidului liber.
Sărurile de sodiu ale Exemplelor 1, 2 şi 3 au proprietăţi îmbunătăţite în comparaţie cu acidul liber şi sarea de potasiu a Exemplelor comparative 1 şi 2. Aceste proprietăţi îmbunătăţite includ cristalinitatea, solubilitatea apoasă, rata de dizolvare intrinsecă, stabilitatea la depozitare la temperatură ridicată şi/sau umiditate relativă ridicată, şi stabilitate în medii apoase.

Claims (17)

1. Sare de sodiu a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă, sau un hidrat sau solvat al acesteia.
2. Sare conform revendicării 1, în care sarea este o sare monosodică.
3. Sare conform revendicării 1 sau 2, în care sarea este un monohidrat.
4. Sare conform oricăreia dintre revendicările 1 la 3, în care sarea este cristalină.
5. Sare conform oricăreia dintre revendicările 1 la 4, în care sarea este o sare monosodică cristalină monohidrat a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei.
6. Formă polimorfă a sării conform revendicării 5, având un spectru XRPD cuprinzând vârfuri la: 4,3 °2θ, 8,7 °2θ, şi 20,6 °2θ, toate ±0,2 °2θ.
7. Formă polimorfă a sării conform revendicării 5 sau 6, având un spectru XRPD în care primele 10 vârfuri cele mai intense includ 5 sau mai multe vârfuri care au o valoare 2θ selectată dintre: 4,3 °2θ, 6,2 °2θ, 6,7 °2θ, 7,3 °2θ, 8,7 °2θ, 9,0 °2θ, 12,1 °2θ, 15,8 °2θ, 16,5 °2θ, 18,0 °2θ, 18,1 °2θ, 20,6 °2θ, 21,6 °2θ, şi 24,5 °2θ, toate ±0,2 °2θ.
8. Procedeu pentru prepararea sării de sodiu a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei, cuprinzând:
(a) contactarea acidului liber al N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei şi o sursă de ioni de sodiu în prezenţa unuia sau mai multor solvenţi polari pentru a forma un amestec; şi
(b) obţinerea unei sări de sodiu solide a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei din amestec.
9. Procedeu conform revendicării 8, în care unul sau mai mulţi solvenţi polari utilizaţi în etapa (a) cuprind apă şi un solvent organic aprotic polar.
10. Procedeu pentru prepararea unei sări monosodice cristaline monohidrat a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei în formă polimorfă conform revendicării 6 sau 7, cuprinzând:
(a) contactarea acidului liber al N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei cu o sursă de ioni de sodiu în prezenţa apei şi opţional a unui solvent organic aprotic polar pentru a forma o soluţie; sau dizolvarea sării monosodice a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei într-un amestec de solvenţi cuprinzând apă şi opţional un solvent organic aprotic polar pentru a forma o soluţie; şi
(b) obţinerea unei sări monosodice cristaline monohidrat a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei în formă polimorfă conform revendicării 6 sau 7 din soluţie.
11. Procedeu conform revendicării 9 sau 10, în care solventul organic aprotic polar utilizat în etapa (a) este acetona.
12. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 8 la 11, în care sarea de sodiu a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei este obţinută în etapa (b) prin adăugarea unui antisolvent.
13. Procedeu conform revendicării 12, în care antisolventul este terţ-butil-metil-eterul.
14. Compoziţie farmaceutică cuprinzând o sare conform oricăreia dintre revendicările 1 la 5, sau o formă polimorfă conform revendicării 6 sau 7, şi un excipient acceptabil farmaceutic.
15. Sare conform oricăreia dintre revendicările 1 la 5, sau formă polimorfă conform revendicării 6 sau 7, sau compoziţie farmaceutică conform revendicării 14, pentru utilizare în medicină.
16. Sare conform oricăreia dintre revendicările 1 la 5, sau formă polimorfă conform revendicării 6 sau 7, sau compoziţie farmaceutică conform revendicării 14, pentru utilizare în tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni, în care boala, tulburarea sau afecţiunea este selectată dintre:
(i) inflamaţia;
(ii) o boală auto-imună;
(iii) cancer;
(iv) o infecţie;
(v) o boală a sistemului nervos central;
(vi) o boală metabolică;
(vii) o boală cardiovasculară;
(viii) o boală respiratorie;
(ix) o boală hepatică;
(x) o boală renală;
(xi) o boală oculară;
(xii) o boală de piele;
(xiii) o afecţiune limfatică;
(xiv) o tulburare psihologică;
(xv) boală grefă contra gazdă;
(xvi) alodinie; şi
(xvii) orice boală în care s-a determinat că individul poartă o mutaţie non-silenţioasă a liniei germinative sau somatice în NLRP3.
17. Sare conform oricăreia dintre revendicările 1 la 5, sau formă polimorfă conform revendicării 6 sau 7, sau compoziţie farmaceutică conform revendicării 14, pentru utilizare în tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni, în care boala, tulburarea sau afecţiunea este selectată dintre:
(i) sindroamele periodice asociate cu criopirină (CAPS);
(ii) sindromul Muckle-Wells (MWS);
(iii) sindromul familial autoinflamator la rece (FCAS);
(iv) boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID);
(v) febra mediteraneană familială (FMF);
(vi) artrita piogenică, piodermia cangrenoasă şi sindromul acneic (PAPA);
(vii) hiperimunoglobulinemia D şi sindromul febrei periodice (HIDS);
(viii) factorul necrozei tumorale (TNF) sindromul periodic asociat receptorului (TRAPS);
(ix) artrita idiopatică juvenilă sistemică;
(x) boala Still cu debut la adulţi (AOSD);
(xi) policondrita recidivantă;
(xii) sindromul Schnitzler;
(xiii) sindromul Sweet;
(xiv) boala Behcet;
(xv) sindromul anti-sintetază;
(xvi) deficienţa antagonistului receptorului interleukinei 1 (DIRA); şi
(xvii) haploinsuficienţa A20 (HA20).
MDE20200181T 2018-04-23 2019-04-23 Sare de sodiu a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei MD3606909T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1806578.9A GB201806578D0 (en) 2018-04-23 2018-04-23 Novel compound
PCT/EP2019/060311 WO2019206871A1 (en) 2018-04-23 2019-04-23 A sodium salt of n-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-1 -isopropyl-1 h-pyrazole-3-sulfonamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3606909T2 true MD3606909T2 (ro) 2020-08-31

Family

ID=62236309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20200181T MD3606909T2 (ro) 2018-04-23 2019-04-23 Sare de sodiu a N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei

Country Status (28)

Country Link
US (2) US10973803B2 (ro)
EP (2) EP3722281A1 (ro)
JP (1) JP7382958B2 (ro)
KR (1) KR20210005589A (ro)
CN (1) CN112020495B (ro)
AR (1) AR114827A1 (ro)
AU (1) AU2019257973A1 (ro)
BR (1) BR112020021650A2 (ro)
CA (1) CA3097832A1 (ro)
CY (1) CY1123260T1 (ro)
DK (1) DK3606909T3 (ro)
ES (1) ES2811228T3 (ro)
GB (1) GB201806578D0 (ro)
HR (1) HRP20201263T1 (ro)
HU (1) HUE050369T2 (ro)
LT (1) LT3606909T (ro)
MA (2) MA48051B1 (ro)
MD (1) MD3606909T2 (ro)
ME (1) ME03822B (ro)
MX (1) MX2020011196A (ro)
PL (1) PL3606909T3 (ro)
PT (1) PT3606909T (ro)
RS (1) RS60646B1 (ro)
SI (1) SI3606909T1 (ro)
SM (1) SMT202000448T1 (ro)
TW (1) TW201943704A (ro)
UY (1) UY38186A (ro)
WO (1) WO2019206871A1 (ro)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3047336A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Jecure Therapeutics, Inc. Chemical compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
AU2017416068A1 (en) 2017-05-24 2019-10-31 The Provost, Fellows, Foundation Scholars, And Other Members Of Board, Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Novel compounds and uses
US11370776B2 (en) 2017-07-07 2022-06-28 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
US11518739B2 (en) 2017-08-15 2022-12-06 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
JP2020531448A (ja) 2017-08-15 2020-11-05 インフレイゾーム リミテッド 新規なスルホンアミドカルボキサミド化合物
US11542255B2 (en) 2017-08-15 2023-01-03 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
WO2019034693A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
MX2020001776A (es) 2017-08-15 2020-03-24 Inflazome Ltd Sulfonilureas y sulfoniltioureas como inhibidores de nlrp3.
KR20200087759A (ko) 2017-11-09 2020-07-21 인플라좀 리미티드 신규한 설폰아마이드 카복스아마이드 화합물
US12221434B2 (en) 2017-11-09 2025-02-11 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
US12030879B2 (en) 2018-03-02 2024-07-09 Inflazome Limited Sulfonyl acetamides as NLRP3 inhibitors
EP3759078A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
EP3759077A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
US11834433B2 (en) 2018-03-02 2023-12-05 Inflazome Limited Compounds
WO2019166632A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
US12168653B2 (en) 2018-03-02 2024-12-17 Inflazome Limited Sulfonamide derivates as NLRP3 inhibitors
GB201806578D0 (en) 2018-04-23 2018-06-06 Inflazome Ltd Novel compound
SG11202012159TA (en) 2018-07-20 2021-01-28 Hoffmann La Roche Sulfonylurea compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
EP3823974A1 (en) 2018-07-20 2021-05-26 F. Hoffmann-La Roche AG Sulfonimidamide compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
GB201817038D0 (en) 2018-10-19 2018-12-05 Inflazome Ltd Novel processes
CN114630664A (zh) * 2019-11-07 2022-06-14 英夫拉索姆有限公司 神经炎症或炎性脑部病症的治疗和预防
WO2021089776A1 (en) * 2019-11-07 2021-05-14 Inflazome Limited Treatment and prevention of a traumatic brain disorder
WO2021089781A1 (en) * 2019-11-07 2021-05-14 Inflazome Limited Treatment or prevention of psychiatric brain disorders using the nlrp3 inhibitor n-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-1 -isopropyl-1 h-pyrazole-3-sulfonamide
CN114599356A (zh) * 2019-11-07 2022-06-07 英夫拉索姆有限公司 自身炎症性病症的治疗
WO2021089768A2 (en) * 2019-11-07 2021-05-14 Inflazome Limited Novel treatment
GB201916237D0 (en) * 2019-11-07 2019-12-25 Inflazome Ltd Novel treatment
WO2022023907A1 (en) 2020-07-31 2022-02-03 Novartis Ag Methods of selecting and treating patients at elevated risk of major adverse cardiac events
WO2025153532A1 (en) 2024-01-16 2025-07-24 NodThera Limited Nlrp3 inhibitors and glp-1 agonists combination therapies

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4802908A (en) * 1987-01-22 1989-02-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal 2-(1H)-pyrazinones
WO2001019390A1 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Pfizer Products Inc. Combination treatment with il-1ra and diaryl sulphonyl urea compounds
TW201311693A (zh) * 2011-09-02 2013-03-16 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 化學激活激素受體活性調節劑
KR102727059B1 (ko) 2015-02-16 2024-11-05 더 유니버서티 어브 퀸슬랜드 설포닐우레아와 관련 화합물 및 그 용도
FR3046933B1 (fr) 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
CN109071454B (zh) 2016-02-16 2023-02-17 昆士兰大学 磺酰脲和相关化合物及其用途
US11597706B2 (en) 2016-04-18 2023-03-07 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
ES2940611T3 (es) 2016-04-18 2023-05-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP
EP3272739A1 (en) 2016-07-20 2018-01-24 NodThera Limited Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
GB201806578D0 (en) 2018-04-23 2018-06-06 Inflazome Ltd Novel compound
GB201817038D0 (en) 2018-10-19 2018-12-05 Inflazome Ltd Novel processes

Also Published As

Publication number Publication date
SMT202000448T1 (it) 2020-09-10
JP7382958B2 (ja) 2023-11-17
EP3606909A1 (en) 2020-02-12
ME03822B (me) 2021-04-20
AU2019257973A1 (en) 2020-11-19
KR20210005589A (ko) 2021-01-14
BR112020021650A2 (pt) 2021-01-26
US20210315862A1 (en) 2021-10-14
US20200237723A1 (en) 2020-07-30
UY38186A (es) 2019-11-29
HRP20201263T1 (hr) 2021-02-05
MA51082A (fr) 2021-05-19
JP2021522195A (ja) 2021-08-30
PL3606909T3 (pl) 2020-11-16
EP3722281A1 (en) 2020-10-14
SI3606909T1 (sl) 2020-09-30
CN112020495A (zh) 2020-12-01
CN112020495B (zh) 2024-05-17
US10973803B2 (en) 2021-04-13
MA48051B1 (fr) 2020-08-31
DK3606909T3 (da) 2020-08-24
HUE050369T2 (hu) 2020-11-30
LT3606909T (lt) 2020-10-12
MX2020011196A (es) 2020-11-13
GB201806578D0 (en) 2018-06-06
PT3606909T (pt) 2020-07-09
EP3606909B1 (en) 2020-05-27
RS60646B1 (sr) 2020-09-30
CA3097832A1 (en) 2019-10-31
TW201943704A (zh) 2019-11-16
ES2811228T3 (es) 2021-03-11
CY1123260T1 (el) 2021-12-31
WO2019206871A1 (en) 2019-10-31
AR114827A1 (es) 2020-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10973803B2 (en) Sodium salt of N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonamide
US11905252B2 (en) Compounds
US12221434B2 (en) Sulfonamide carboxamide compounds
US11518739B2 (en) Sulfonamide carboxamide compounds
US11926600B2 (en) Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
US11884645B2 (en) Sulfonyl acetamides as NLRP3 inhibitors
US20220289692A1 (en) Nlrp3 inhibitors
US11834433B2 (en) Compounds
US20220106288A1 (en) Novel sulfoneurea compounds
US20220289766A1 (en) Macrocyclic sulfonylurea derivatives useful as nlrp3 inhibitors
US20210163412A1 (en) Novel sulfoneurea compounds
US20200399242A1 (en) Novel compounds
CN113423429A (zh) Nlrp3炎性体抑制
US20210047302A1 (en) Novel compounds
HK40016590B (en) A sodium salt of n-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-1-isopropyl-1h-pyrazole-3-sulfonamide
HK40016590A (en) A sodium salt of n-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-1-isopropyl-1h-pyrazole-3-sulfonamide
HK40064383A (en) Nlrp3 inhibitors
HK40053336A (en) Nlrp3 inflammasome inhibition

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees