RS60646B1 - Natrijumova so n-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1h-pirazol-3-sulfonamida - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na natrijumovu so N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida i na njene hidrate, solvate i polimorfne oblike. Predmetni pronalazak odnosi se i na farmaceutske kompozicije koje sadrže ovo jedinjenje i na upotrebu ovog jedinjenja u lečenju i prevenciji medicinskih poremećaja i oboljenja, posebno inhibicijom NLRP3.

Osnov pronalaska

[0002] NLRP3 inflamazom (NLRP3 je za: NOD-like receptor (NLR) family, pyrin domaincontaining protein 3, pirin-domen sadržavajući protein 3 iz porodice receptora sličnih NOD), komponenta je inflamatornog procesa, a njegova aberantna aktivnost patogena je u naslednim poremećajima kao što je periodični sindrom povezan sa kriopirinom (cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS) i kompleksnim oboljenjima kao što su multipla skleroza, dijabetes tipa 2, Alzheimerova bolest i ateroskleroza.

[0003] NLRP3 je unutarćelijski signalni molekul koji prepoznaje mnoge faktore poreklom iz patogena, okoline i domaćina. Posle aktivacije, NLRP3 se vezuje za ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase activation and recruitment domain, speck-slični protein povezan sa apoptozom, koji sadrži domen za aktivaciju i regrutovanje kaspaze). ASC se zatim polimerizuje da bi formirao veliki agregat poznat kao ASC speck. Polimerizovani ASC tada interaguje sa cistein proteazom kaspazae-1 kako bi se formirao kompleks nazvan inflamazom. To za rezultat ima aktivaciju kaspaze-1 koja seče prekursorske oblike proinflamatornih citokina IL-1β i IL-18 (označene kao pro-IL-1β, odnosno pro-IL-18) čime se ovi citokini aktiviraju. Kaspaza-1 takođe posreduje u tipu inflamatorne ćelijske smrti koja je poznata kao piroptoza. ASC speck može da regrutuje i aktivira i kaspazu-8 koja može da obradi pro-IL-1β i pro-IL-18 i pokrene apoptotsku smrt ćelije.

[0004] Kaspaza-1 seče pro-IL-1β i pro-IL-18 u njihove aktivne oblike koji se sekretuju iz ćelije. Aktivna kaspaza-1 seče i gasdermin-D čime se pokreće piroptoza. Kontrolišući put piroptotske ćelijske smrti, kaspaza-1 posreduje i u oslobađanju alarminskih molekula kao što su IL-33 i HMGB1 (high mobility group box 1 protein, grupa proteina visoke mobilnosti 1). Kaspaza-1 seče i unutarćelijski IL-1R2 što dovodi do njegove degradacije i omogućava oslobađanje IL-1α. U ćelijama ljudi, kaspaza-1 može takođe da kontroliše obradu i sekreciju IL-37. Brojni drugi supstrati kaspaze-1, kao što su komponente citoskeleta i glikolitičkog puta, mogu doprineti inflamaciji zavisnoj od kaspaze-1.

[0005] NLRP3-zavisni ASC speck oslobađaju se u vanćelijsku sredinu gde mogu aktivirati kaspazu-1, indukovati obradu supstrata kaspaze-1 i proširiti inflamaciju.

[0006] Aktivni citokini nastali posle aktivacije NLRP3 inflamazoma, važni su vodiči inflamacije i interaguju sa drugim citokinskim putevima, uobličavajući imunski odgovor na infekciju i povredu. Na primer, signalizacija IL-1β indukuje sekreciju proinflamatornih citokina IL-6 i TNF. IL-1β i IL-18 dejstvuju sinergistički sa IL-23 u indukovanju proizvodnje IL-17 u memorijskim CD4 Th17 ćelijama i γδ T ćelijama, u odsustvu angažovanja T-ćelijskog receptora. IL-18 i IL-12 dejstvuju sinergistički i u indukovanju proizvodnje IFN-γ u memorijskim T ćelijama i NK ćelijama, pokrećući Th1 odgovor.

[0007] Nasledne CAPS bolesti, Muckle-Wellsov sindrom (Muckle-Wells syndrome, MWS), porodični hladni autoinflamatorni sindrom (familial cold autoinflammatory syndrome, FCAS) i multisistemsko inflamatorno oboljenje sa početkom u neonatalnom periodu (neonatal-onset multisystem inflammatory disease, NOMID), izazvane su mutacijama sticanja funkcije u NLRP3, što NLRP3 definiše kao kritičnu komponentu inflamatornog procesa. NLRP3 uključen je i u patogenezu brojnih složenih oboljenja, posebno metaboličkih poremećaja kao što su dijabetes tipa 2, ateroskleroza, gojaznost i giht.

[0008] Sve je jasnija uloga koju NLRP3 ima u oboljenjima centralnog nervnog sistema, a pokazano je da NLRP3 utiče i na bolesti pluća. Pored toga, NLRP3 ima ulogu u razvoju bolesti jetre, bolesti bubrega i starenju. Mnoge od ovih veza definisane su korišćenjem Nlrp3<-/->miševa, ali bilo je i podataka o specifičnoj aktivaciji NLRP3 u ovim oboljenjima. U dijabetesu tipa 2 (type 2 diabetes mellitus, T2D), deponovanje amiloidnog polipeptida u ostrvcima pankreasa aktivira NLRP3 i IL-1β signalizaciju, dovodeći do ćelijske smrti i inflamacije.

[0009] Pokazano je da nekoliko malih molekula inhibira NLRP3 inflamazom. Gliburid u mikromolarnim koncentracijama inhibira proizvodnju IL-1β u odgovoru na aktivaciju NLRP3, ali ne i u odgovoru na aktivaciju NLRC4 ili NLRP1. Drugi ranije okarakterisani slabi inhibitori NLRP3 uključuju partenolid, 3,4-metilendioksi-β-nitrostiren i dimetil sulfoksid (dimethyl sulfoxide, DMSO), iako ova sredstva imaju ograničenu snagu i nisu specifična.

[0010] Sadašnji načini lečenja bolesti povezanih sa NLRP3 uključuju biološka sredstva koja ciljaju IL-1. To su: rekombinantni antagonist IL-1 receptora anakinra, neutralizujuće anti-IL-1β antitelo canakinumab i solubilni lažni IL-1 receptor rilonacept. Ovi pristupi pokazali su se kao uspešni u lečenju CAPS, i ova biološka sredstva korišćena su u kliničkim ispitivanjima u vezi sa drugim bolestima povezanim sa IL-1β.

[0011] Neka jedinjenja koja sadrže diarilsulfonilureu identifikovana su kao lekovi koji inhibiraju oslobađanje citokina (cytokine release inhibitory drugs, CRID) (Perregaux et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001). CRID su klasa jedinjenja koja sadrže diarilsulfonilureu, koja inhibiraju posttranslacionu obradu IL-1β. Posttranslaciona obrada IL-1β udružena je sa aktivacijom kaspaze-1 i ćelijskom smrću. CRID inaktivira aktivirane monocite, tako da kaspaza-1 ostaje neaktivna, a latencija ćelijske membrane očuvana.

[0012] Određena jedinjenja koja sadrže sulfonilureu objavljena su i kao inhibitori NLRP3 (vidi na primer, Baldwin et al., J. Med. Chem., 59(5), 1691-1710, 2016; i WO 2016/131098 A1, WO 2017/129897 A1, WO 2017/140778 A1, WO 2017/184604 A1, WO 2017/184623 A1, WO 2017/184624 A1 i WO 2018/015445 A1). WO 2016/131098 A1 objavljuje N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid.

[0013] Postoji potreba za obezbeđivanjem jedinjenja sa poboljšanim farmakološkim i/ili fiziološkim i/ili fizičko-hemijskim osobinama i/ili jedinjenja koja bi predstavljaju korisnu alternativu poznatim jedinjenjima.

Kratak opis pronalaska

[0014] Prvi aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje natrijumovu so N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida, ili njen hidrat ili solvat.

[0015] Drugi aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje polimorfni oblik natrijumove soli N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida, ili njenog hidrata ili solvata.

[0016] U određenim primerima izvođenja, polimorfna forma iz drugog aspekta je polimorf N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid mononatrijumova so monohidrat. Primeri takvih polimorfa uključuju polimorf označen u ovom tekstu kao Forma 1.

[0017] U određenim primerima izvođenja, polimorfna forma iz drugog aspekta je polimorf N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid mononatrijumova so anhidrat. Primeri takvih polimorfa uključuju polimorf označen u ovom tekstu kao Forma 2.

[0018] Treći aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje postupak za pripremanje natrijumove soli N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida, koji uključuje:

dovođenje u kontakt N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida kao slobodne kiseline i izvora natrijumovih jona, u prisustvu jednog ili više polarnih rastvarača, da bi se formirala mešavina; i

(b) dobijanje, iz mešavine, čvrste natrijumove soli N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida.

[0019] Četvrti aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje so, hidrat ili solvat iz prvog aspekta pronalaska ili polimorfnu formu iz drugog aspekta pronalaska, i farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.

[0020] Dodatni aspekti predmetnog pronalaska obezbeđuju medicinske upotrebe i metode lečenja bolesti, poremećaja ili stanja, posebno inhibicijom NLRP3.

Kratak opis crteža

[0021]

Slika 1 prikazuje XRPD analizu soli iz Primera 2.

Slika 2 prikazuje TGA i DSC analizu soli iz Primera 2.

Slika 3 prikazuje XRPD analizu soli iz Primera 3.

Slika 4 prikazuje TGA i DSC analizu soli iz Primera 3.

Detaljan opis pronalaska

[0022] Razlike između oblika soli aktivnog farmaceutskog jedinjenja mogu bitno uticati na osobine čvrstog oblika jedinjenja. Na primer, mogu se pojaviti razlike u kristalnosti, rastvorljivosti, osnovna brzina rastvaranja, stabilnosti u uslovima skladištenja, i stabilnosti u vodenom medijumu čvrstog oblika supstance, u poređenju sa jedinjenjem kada nije u obliku soli ili u poređenju sa istim jedinjenjem kada je u obliku druge soli. Soli predmetnog pronalaska obezbeđuju oblike N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida, i posebno natrijumove soli, koje imaju određene prednosti u odnosu na druge soli, kao i na samu slobodnu kiselinu.

[0023] Prvi aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje natrijumovu so N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida, ili njen hidrat ili solvat. N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid (označen i kao slobodna kiselina) ima formulu:

[0024] Soli iz prvog aspekta predmetnog pronalaska obuhvataju soli koje imaju bilo koji odnos konjugatne baze slobodne kiseline i natrijumovog jona, na primer mononatrijumove soli, dinatrijumove soli i heminatrijumove soli. U jednom primeru izvođenja, natrijumova so N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida je mononatrijumova so.

[0025] Soli iz prvog aspekta predmetnog pronalaska mogu biti anhidrovane ili u formi hidrata (npr. hemihidrat, monohidrat, dihidrat ili trihidrat) ili drugog solvata. Takvi solvati mogu se formirati sa uobičajenim organskim rastvaračima, uključujući, ali ne ograničavajući se na alkoholne rastvarače npr. metanol, etanol ili izopropanol. U jednom primeru izvođenja, natrijumova so N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida je monohidrat ili anhidrat. U jednom primeru izvođenja, natrijumova so N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida je monohidrat.

[0026] Soli, hidrati i solvati iz prvog aspekta pronalaska mogu biti u bilo kojoj kristalnoj ili amorfnoj formi ili mogu postojati kao bilo koja mešavina kristalnih i amorfnih formi. U primerima izvođenja u kojima so, hidrat i/ili solvat iz prvog aspekta pronalaska postoje kao mešavina kristalnih i amorfnih formi, so, hidrat i/ili solvat mogu imati određeni stepen kristalnosti. Kako se koristi u ovom tekstu, stepen kristalnosti je težinski procenat soli, hidrata i/ili solvata iz prvog aspekta pronalaska, u jednoj ili više kristalnih formi, izražen kao procenat ukupne težine soli, hidrata i/ili solvata.

[0027] Soli, hidrati i solvati iz prvog aspekta pronalaska poželjno imaju stepen kristalnosti od 50% ili više (npr.60% ili više, 70% ili više, 80% ili više, 90% ili više, 95% ili više, ili 99% ili više). Poželjnije, soli, hidrati i solvati iz prvog aspekta pronalaska su kristalni. Kako se koristi u ovom tekstu so, hidrat i/ili solvat iz prvog aspekta pronalaska tipično se označavaju kao kristalni ako imaju stepen kristalnosti 90% ili više (npr.95% ili više, ili 99% ili više).

[0028] U jednom primeru izvođenja, natrijumova so N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida je kristalna. U jednom primeru izvođenja, natrijumova so N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida je kristalna mononatrijumova so N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida monohidrat.

[0029] Kristalna so, hidrat i/ili solvat iz prvog aspekta pronalaska mogu postojati u jednoj ili više polimorfnih formi. Polimorfizam se odnosi na sposobnost čvrste supstance da postoji u jednoj ili više različitih kristalnih struktura (tj. sa jednim ili više različitih aranžmana molekula u kristalnoj rešetki). Različiti polimorfi supstance mogu imati različite fizičke osobine kao što su rastvorljivost, osnovna brzina rastvaranja i kalorimetrijsko ponašanje (npr. tačka topljenja). Različiti polimorfi mogu ispoljavati i razlike u stabilnosti (npr. razlike u stabilnosti u pogledu konverzije u druge kristalne ili amorfne forme). Fizičke osobine aktivnog farmaceutskog sastojka mogu uticati na neškodljivost i efikasnost proizvedenog leka. Stoga je poželjno identifikovati polimorfne forme lekovite supstance, koje imaju farmaceutski prihvatljive osobine.

[0030] Prema tome, drugi aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje polimorfnu formu natrijumove soli N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida, ili njenog hidrata ili solvata.

[0031] Soli, hidrati i solvati iz prvog aspekta pronalaska i polimorfne forme iz drugog aspekta pronalaska mogu sadržati bilo koji stabilni izotop, uključujući, ali ne ograničavajući se na<12>C,<13>C,<1>H,<2>H (D),<14>N,<15>N,<16>O,<17>O,<18>O,<19>F i<127>I, i bilo koji radioizotop, uključujući, ali ne ograničavajući se na<11>C,<14>C,<3>H (T),<13>N,<15>O,<18>F,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I.

[0032] U određenim primerima izvođenja, polimorfna forma iz drugog aspekta je polimorf N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid mononatrijumova so monohidrat. Primeri takvih polimorfa uključuju polimorf označen u ovom tekstu kao Forma 1.

[0033] Polimorf Forma 1 može se okarakterisati tehnikama koje obuhvataju difrakciju X-zraka na prahu (X-ray powder diffraction, XRPD), diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (differential scanning calorimetry, DSC) i/ili termogravimetrijsku analizu (thermogravimetric analysis, TGA).

[0034] Kako se koristi u ovom tekstu, XRPD podaci su tipično oni koji se mogu dobiti korišćenjem CuKα radijacije na 20 °C. Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "približan" ili "približno", kada se koristi u vezi sa pozicijom XRPD pika, tipično označava navedenu poziciju ±0.2 °2θ.

[0035] Polimorf Forma 1 tipično ima XRPD spektar koji uključuje pikove na približno: 4.3 °2θ, 8.7 °2θ, i 20.6 °2θ. Tipičnije, polimorf Forma 1 ima XRPD spektar koji uključuje pikove na približno: 4.3 °2θ, 7.3 °2θ, 8.7 °2θ, 16.5°2θ, i 20.6 °2θ. Još tipičnije, polimorf Forma 1 ima XRPD spektar koji uključuje pikove na približno: 4.3 °2θ, 6.7°2θ, 7.3°2θ, 8.7°2θ, 15.8 °2θ, 16.5 °2θ, i 20.6 °2θ. Još tipičnije, polimorf Forma 1 ima XRPD spektar koji uključuje pikove na približno: 4.3 °2θ, 6.7°2θ, 7.3°2θ, 8.7°2θ, 9.0°2θ, 15.8°2θ, 16.5 °2θ, 18.0 °2θ, i 20.6 °2θ.

[0036] Polimorf Forma 1 tipično ima XRPD spektar u kojem 10 najizraženijih pikova uključuje 5 ili više (npr. 6 ili više, 7 ili više, 8 ili više, 9 ili više, ili 10) pikova koji imaju približnu 2θ vrednost odabranu između: 4.3°2θ, 6.2°2θ, 6.7°2θ, 7.3°2θ, 8.7°2θ, 9.0°2θ, 12.1°2θ, 15.8°2θ, 16.5 °2θ, 18.0°2θ, 18.1°2θ, 20.6 °2θ, 21.6°2θ, i 24.5°2θ. Tipičnije, polimorf Forma 1 ima XRPD spektar u kojem 10 najizraženijih pikova uključuje 5 ili više (npr.6 ili više, 7 ili više, 8 ili više, 9 ili više, ili 10) pikova koji imaju približnu 2θ vrednost odabranu između: 4.3 °2θ, 6.2 °2θ, 6.7 °2θ, 7.3 °2θ, 8.7°2θ, 9.0 °2θ, 12.1 °2θ, 15.8°2θ, 16.5 °2θ, 18.0°2θ, 20.6 °2θ, i 21.6 °2θ. Još tipičnije, polimorf Forma 1 ima XRPD spektar u kojem 10 najizraženijih pikova uključuje 5 ili više (npr. 6 ili više, 7 ili više, 8 ili više, 9 ili više, ili 10) pikova koji imaju približnu 2θ vrednost odabranu između: 4.3 °2θ, 6.2 °2θ, 6.7 °2θ, 7.3 °2θ, 8.7°2θ, 9.0°2θ, 15.8°2θ, 16.5°2θ, 18.0°2θ, i 20.6 °2θ.

[0037] Polimorf Forma 1 može imati XRPD spektar približno kako je navedeno u Tabeli 1 u nastavku ovog teksta:

Tabela 1

[0038] Polimorf Forma 1 tipično ima TGA profil koji uključuje gubitak težine od oko 4.6% do oko 5.0% (npr. gubitak težine od oko 4.7% do oko 4.9%, ili gubitak težine od oko 4.8%), između 20 °C i 100 °C.

[0039] Polimorf Forma 1 tipično ima profil DSC koji uključuje prvi endoterm i drugi endoterm. Prvi endoterm polimorfa Forma 1 tipično se pojavljuje na temperaturi u rasponu od oko 41 °C do oko 45 °C (npr. na temperaturi u rasponu od oko 42 °C do oko 44 °C, ili na temperaturi od oko 43 °C). Prvi endoterm polimorfa Forma 1 tipično ima pik na temperaturi u rasponu od oko 72 °C do oko 76 °C (npr. na temperaturi u rasponu od oko 73 °C do oko 75 °C, ili na temperaturi od oko 74 °C). Prvi endoterm polimorfa Forma 1 tipično ima promenu entalpije od oko 69 J/g do oko 73 J/g (npr. oko 70 J/g do oko 72 J/g, ili oko 71 J/g). Drugi endoterm polimorfa Forma 1 tipično se pojavljuje na temperaturi u rasponu od oko 177 °C do oko 181 °C (npr. na temperaturi u rasponu od oko 178 °C do oko 180 °C, ili na temperaturi od oko 179 °C). Drugi endoterm polimorfa Forma 1 tipično ima pik na temperaturi u rasponu od oko 188 °C do oko 192 °C (npr. na temperaturi u rasponu od oko 189 °C do oko 191 °C, ili na temperaturi od oko

1

190 °C). Drugi endoterm polimorfa Forma 1 tipično ima promenu entalpije od oko 13 J/g do oko 17 J/g (npr. oko 14 J/g do oko 16 J/g, ili oko 15 J/g).

[0040] Polimorf Forma 1 može se dobiti postupkom koji uključuje:

(a) dovođenje u kontakt N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida kao slobodne kiseline, i izvora natrijumovih jona u prisustvu vode i opciono polarnog aprotičkog organskog rastvarača da se formira rastvor; ili rastvaranje N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid mononatrijumove soli u mešavini rastvarača koja uključuje vodu i opciono polarni aprotički organski rastvarač da se formira rastvor; i

(b) dobijanje kristalne mononatrijumove soli N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid monohidrata kao polimorfa Forma 1, iz rastvora.

[0041] U poželjnom primeru izvođenja, mešavina rastvarača upotrebljena u koraku (a) uključuje vodu i polarni aprotički organski rastvarač. U poželjnom primeru izvođenja polarni aprotički organski rastvarač je aceton. Zapreminski odnos vode prema polarnom aprotičkom organskom rastvaraču je tipično od 1:35 do 1:1 (npr. od 1:20 do 1:1, ili od 1:15 do 1:4, ili od 1:13 do 1:6, ili od 1:11 do 1:8, ili oko 1:9). U poželjnom primeru izvođenja, N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid kao slobodna kiselina, tretira se mešavinom rastvarača koju čine voda i polarni aprotički organski rastvarač, posle čega sledi dodavanje izvora natrijumovih jona da se formira rastvor.

[0042] U poželjnom primeru izvođenja, u koraku (b), polimorf Forma 1, kristalna mononatrijumova so N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida monohidrat, može se dobiti iz rastvora, dodavanjem pogodnog antirastvarača, ili kombinacijom dodavanja pogodnog antirastvarača i dodavanja jezgara kristalizacije. Poželjni antirastvarači su dietil etar, diizopropil etar i tert-butil metil etar. Posebno je poželjan tert-butil metil etar.

[0043] Drugi poželjni postupci za dobijanje polimorfa Forma 1 uključuju one u kojima su polarni aprotički organski rastvarač, izvor natrijumovih jona, načini dobijanja čvrste natrijumove soli i druge osobine postupka onakvi kako je opisano u ovom tekstu u vezi sa postupkom iz trećeg aspekta predmetnog pronalaska.

[0044] U određenim primerima izvođenja, polimorfna forma iz drugog aspekta je polimorf N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid mononatrijumova so anhidrat. Primeri takvih polimorfa uključuju polimorfe označene u ovom tekstu kao Forma 2.

[0045] Polimorf Forma 2 tipično ima XRPD spektar koji uključuje pikove na približno: 5.1°2θ, 21.7°2θ, i 22.7°2θ. Tipičnije, polimorf Forma 2 ima XRPD spektar koji uključuje pikove na približno: 5.1°2θ, 17.9°2θ, 18.7°2θ, 21.7°2θ, i 22.7°2θ. Još tipičnije, polimorf Forma 2 ima XRPD spektar koji uključuje pikove na približno: 5.1°2θ, 17.1 °2θ, 17.9 °2θ, 18.7 °2θ, 20.1 °2θ, 21.7°2θ, i 22.7°2θ. Još tipičnije, polimorf Forma 2 ima XRPD spektar koji uključuje pikove na približno: 5.1°2θ, 8.9 °2θ, 17.1 °2θ, 17.9 °2θ, 18.7 °2θ, 20.1 °2θ, 20.6°2θ, 21.7 °2θ, i 22.7°2θ.

[0046] Polimorf Forma 2 tipično ima XRPD spektar u kojem 10 najizraženijih pikova uključuje 5 ili više (npr. 6 ili više, 7 ili više, 8 ili više, 9 ili više, ili 10) pikova koji imaju približnu 2θ vrednost odabranu između: 5.1°2θ, 6.6 °2θ, 7.7°2θ, 8.9 °2θ, 9.3°2θ, 10.3 °2θ, 16.2 °2θ, 17.1 °2θ, 17.9°2θ, 18.7 °2θ, 20.1 °2θ, 20.6°2θ, 21.7 °2θ, i 22.7°2θ. Tipičnije, polimorf Forma 2 ima XRPD spektar u kojem 10 najizraženijih pikova uključuje 5 ili više (npr.6 ili više, 7 ili više, 8 ili više, 9 ili više, ili 10) pikova koji imaju približnu 2θ vrednost odabranu između: 5.1°2θ, 6.6 °2θ, 8.9 °2θ, 10.3 °2θ, 16.2 °2θ, 17.1 °2θ, 17.9°2θ, 18.7 °2θ, 20.1 °2θ, 20.6 °2θ, 21.7 °2θ, i 22.7 °2θ. Još tipičnije, polimorf Forma 2 ima XRPD spektar u kojem 10 najizraženijih pikova uključuje 5 ili više (npr. 6 ili više, 7 ili više, 8 ili više, 9 ili više, ili 10) pikova koji imaju približnu 2θ vrednost odabranu između: 5.1°2θ, 8.9 °2θ, 16.2 °2θ, 17.1 °2θ, 17.9°2θ, 18.7 °2θ, 20.1 °2θ, 20.6°2θ, 21.7 °2θ, i 22.7°2θ.

[0047] Polimorf Forma 2 može imati XRPD spektar približno kako je navedeno u Tabeli 2 u nastavku ovog teksta.

Tabela 2

[0048] Polimorf Forma 2 tipično ima TGA profil koji uključuje gubitak težine od oko 8.5% do oko 8.9% (npr. gubitak težine od oko 8.6% do oko 8.8%, ili gubitak težine od oko 8.7%) između 20 °C i 160 °C.

[0049] Polimorf Forma 2 tipično ima DSC profil koji uključuje prvi endoterm, drugi endoterm i treći endoterm. Prvi endoterm polimorfa Forma 2 tipično se pojavljuje na temperaturi u rasponu od oko 61 °C do oko 65 °C (npr. na temperaturi u rasponu od oko 62 °C do oko 64 °C, ili na temperaturi od oko 63 °C). Prvi endoterm polimorfa Forma 2 tipično ima pik na temperaturi u rasponu od oko 73 °C do oko 77 °C (npr. na temperaturi u rasponu od oko 74 °C do oko 76 °C, ili na temperaturi od oko 75 °C). Prvi endoterm polimorfa Forma 2 tipično ima promenu entalpije od oko 1 J/g do oko 5 J/g (npr. oko 2 J/g do oko 4 J/g, ili oko 3 J/g). Drugi endoterm polimorfa Forma 2 tipično se pojavljuje na temperaturi u rasponu od oko 93 °C do oko 97 °C (npr. na temperaturi u rasponu od oko 94 °C do oko 96 °C, ili na temperaturi od oko 95 °C). Drugi endoterm polimorfa Forma 2 tipično ima pik na temperaturi u rasponu od oko 99 °C do oko 103 °C (npr. na temperaturi u rasponu od oko 100 °C do oko 102 °C, ili na

1

temperaturi od oko 101 °C). Drugi endoterm polimorfa Forma 2 tipično ima promenu entalpije od oko 0.5 J/g do oko 4 J/g (npr. oko 1 J/g do oko 3 J/g, ili oko 2 J/g). Treći endoterm polimorfa Forma 2 tipično se pojavljuje na temperaturi u rasponu od oko 180 °C do oko 184°C (npr. na temperaturi u rasponu od oko 181 °C do oko 183 °C, ili na temperaturi od oko 182 °C). Treći endoterm polimorfa Forma 2 tipično ima pik na temperaturi u rasponu od oko 196 °C do oko 200 °C (npr. na temperaturi u rasponu od oko 197 °C do oko 199 °C, ili na temperaturi od oko 198 °C). Treći endoterm polimorfa Forma 2 tipično ima promenu entalpije od oko 25 J/g do oko 29 J/g (npr. od oko 26 J/g do oko 28 J/g, ili oko 27 J/g).

[0050] Polimorf Forma 2 može se dobiti postupkom koji uključuje:

(a) dovođenje u kontakt N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida kao slobodne kiseline, i izvora natrijumovih jona u prisustvu vode i polarnog protičkog organskog rastvarača, da se formira rastvor; ili rastvaranje N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid mononatrijumove soli u mešavini rastvarača koja uključuje vodu i polarni protički organski rastvarač, da se formira rastvor; i

(b) dobijanje kristalne mononatrijumove soli N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida anhidrata kao polimorfa Forma 2, iz rastvora.

[0051] U poželjnom primeru izvođenja, u koraku (a), N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid mononatrijumova so rastvori se u mešavini rastvarača koja uključuje vodu i polarni protički organski rastvarač, da se formira rastvor.

[0052] U poželjnom primeru izvođenja, polarni protički organski rastvarač upotrebljen u koraku (a) je izopropil alkohol. Zapreminski odnos vode prema polarnom protičkom organskom rastvaraču je tipično od 1:35 do 1:1 (npr. od 1:20 do 1:1, ili od 1:15 do 1:4, ili od 1:13 do 1:6, ili od 1:11 do 1:8, ili oko 1:10).

[0053] Drugi poželjni postupci za dobijanje polimorfa Forma 2 uključuju one u kojima su polarni protički organski rastvarač, izvor natrijumovih jona, načini dobijanja čvrste natrijumove soli i druge osobine postupka onakvi kako je opisano u ovom tekstu u vezi sa postupkom iz trećeg aspekta predmetnog pronalaska.

[0054] Treći aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje postupak za pripremanje soli, hidrata ili solvata iz prvog aspekta pronalaska ili polimorfne forme iz drugog aspekta pronalaska, postupak uključuje:

(a) dovođenje u kontakt N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida kao slobodne kiseline, i izvora natrijumovih jona u prosustvu jednog ili više polarnih rastvarača, da se formira mešavina; i

(b) dobijanje, iz mešavine, čvrste natrijumove soli N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida.

[0055] U određenim primerima izvođenja, jedan ili više polarnih rastvarača upotrebljenih u koraku (a) predstavljaju mešavinu polarnih rastvarača, npr. mešavinu vode i polarnog organskog rastvarača. U takvim primerima izvođenja, zapreminski odnos vode prema polarnom organskom rastvaraču je tipično od 1:35 do 1:1 (npr. od 1:20 do 1:1, ili od 1:15 do 1:4, ili od 1:13 do 1:6, ili od 1:11 do 1:8, ili oko 1:10, ili oko 1:9).

[0056] Mešavina polarnih rastvarača može biti, na primer, mešavina vode i polarnog protičkog organskog rastvarača, ili mešavina vode i polarnog aprotičkog organskog rastvarača. Pogodni polarni protički organski rastvarači uključuju kiseline kao što su mravlja kiselina i sirćetna kiselina, i alkohole kao što su metanol, etanol, izopropil alkohol i n-butanol. Poželjni polarni protički organski rastvarač je izopropil alkohol. Pogodni polarni aprotički organski rastvarači uključuju N-metilpirolidon, tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidrofuran, etil acetat, metil acetat, aceton, dimetilformamid, acetonitril, dimetil sulfoksid i propilen karbonat. Poželjni polarni aprotički organski rastvarač je aceton.

[0057] U nekim primerima izvođenja, mešavina polarnih rastvarača može biti mešavina vode i izopropil alkohola. U nekim primerima izvođenja, mešavina polarnih rastvarača može biti mešavina vode i acetona.

[0058] Izvor natrijumovih jona je tipično natrijumova so. U nekim primerima izvođenja, natrijumova so je čvrsta natrijumova so. U drugim primerima izvođenja, natrijumova so je rastvor jedinjenja koje sadrži natrijumov jon. Pogodne čvrste natrijumove soli uključuju NaCl, NaOH, Na2CO3i NaHCO3. Pogodni rastvori jedinjenja koja sadrže natrijumov jon uključuju natrijum metoksid (NaOMe), natrijum etoksid (NaOEt) i natrijum tert-butoksid (NaO<t>Bu), svi u etanolu, tetrahidrofuranu ili acetonu, ili mešavini bilo kojeg od ovih rastvarača sa vodom. Drugi pogodni rastvori jedinjenja koja sadrže natrijumov jon uključuju NaCl, NaOH, Na2CO3i NaHCO3u vodi. Poželjan izvor natrijumovih jona je natrijum etoksid (NaOEt) u etanolu ili NaOH u vodi. Poželjniji izvor natrijumovih jona je natrijum etoksid (NaOEt) u etanolu.

[0059] U nekim primerima izvođenja, u koraku (a), formirana reakciona mešavina je rastvor. U nekim primerima izvođenja, u koraku (a), N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid kao slobodna kiselina, tretira se polarnim

1

rastvaračem ili mešavinom polarnih rastvarača, posle čega sledi dodavanje izvora natrijumovih jona da bi se formirao rastvor.

[0060] U nekim primerima izvođenja, korak (a) odvija se na temperaturi u rasponu od 5 °C do 100 °C, ili u rasponu od 10 °C do 60 °C, ili u rasponu od 15 °C do 30 °C.

[0061] U nekim primerima izvođenja, u koraku (b), čvrsta natrijumova so N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida može se dobiti iz reakcione mešavine evaporacijom rastvarača ili mešavine rastvarača. U nekim primerima izvođenja, čvrsta natrijumova so N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida može se dobiti iz reakcione mešavine dodavanjem pogodnog antirastvarača. U takvim primerima izvođenja, zapreminski odnos rastvarača ili mešavine rastvarača prema antirastvaraču je tipično od 1:1 do 1:10 (npr. od 1:1.5 do 1:8, ili od 1:2 do 1:6, ili oko 1:3, ili oko 1:5). U nekim primerima izvođenja, čvrsta natrijumova so N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida može se dobiti iz reakcione mešavine dodavanjem jezgara kristalizacije. U nekim primerima izvođenja, čvrsta natrijumova so N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida može se dobiti iz reakcione mešavine kombinacijom dodavanja pogodnog antirastvarača i dodavanja jezgara kristalizacije.

[0062] Pogodni antirastvarači uključuju nepolarne rastvarače kao što su heksan, heptan, cikloheksan, toluen, benzen, 1,4-dioksan, hloroform, dihlorometan, dietil etar, diizopropil etar i tert-butil metil etar. Poželjni su dietil etar, diizopropil etar i tert-butil metil etar. Posebno je poželjan tert-butil metil etar.

[0063] U nekim primerima izvođenja, korak (b) se izvodi na temperaturi u rasponu od 5 °C do 100 °C, ili u rasponu od 10 °C do 60 °C, ili u rasponu od 15 °C do 30 °C.

[0064] Četvrti aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje so, hidrat ili solvat iz prvog aspekta pronalaska ili polimorfnu formu iz drugog aspekta pronalaska, i farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.

[0065] Konvencionalne procedure za izbor i pripremanje pogodnih farmaceutskih formulacija opisane su, na primer, u "Aulton's Pharmaceutics - The Design and Manufacture of Medicines", M. E. Aulton and K. M. G. Taylor, Churchill Livingstone Elsevier, 4<th>Ed., 2013.

[0066] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti, uključujući adjuvanse, razblaživače ili nosače, koji se mogu koristiti u farmaceutskim kompozicijama pronalaska su oni koji se uobičajeno koriste u oblasti farmaceutskog formulisanja i uključuju, ali se ne ograničavaju na šećerne alkohole, skrobove, izmenjivače jona, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, serumproteine kao što je humani serum albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicerin,

1

sorbinsku kiselinu, kalijum sorbat, parcijalne gliceridne mešavine zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili elektrolite kao protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, cinkove soli, koloidni silicijum, magnezijum trisilikat, polivinilpirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilcelulozu, poliakrilate, voskove, polietilen-polioksipropilen-blok polimere, polietilen glikol i lanolin.

[0067] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija iz četvrtog aspekta pronalaska uključuje još i jedno ili više dodatnih aktivnih sredstava.

[0068] U još jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija iz četvrtog aspekta pronalaska može biti obezbeđena kao deo kompleta delova, pri čemu komplet uključuje farmaceutsku kompoziciju iz četvrtog aspekta pronalaska i jednu ili više dodatnih farmaceutskih kompozicija, gde svaka od jedne ili više dodatnih farmaceutskih kompozicija uključuje farmaceutski prihvatljivi ekscipijent i jedno ili više dodatnih aktivnih sredstava.

[0069] Peti aspekt pronalaska obezbeđuje so, hidrat ili solvat iz prvog aspekta pronalaska, polimorfnu formu iz drugog aspekta pronalaska, ili farmaceutsku kompoziciju iz četvrtog aspekta pronalaska, za upotrebu u medicini, i/ili za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti, poremećaja ili stanja. Tipično, upotreba uključuje primenu soli, hidrata, solvata, polimorfne forme ili farmaceutske kompozicije kod subjekta. U jednom primeru izvođenja, upotreba uključuje uporednu primenu jednog ili više dodatnih aktivnih sredstava.

[0070] Izraz "tretman/lečenje" kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se podjednako na kurativnu terapiju i na terapiju ublažavanja ili palijativnu terapiju. Izraz uključuje ostvarivanje korisnih ili željenih fizioloških rezultata koji se mogu, ali ne moraju ispoljiti klinički. Korisni ili željeni klinički rezultati uključuju, ali se ne ograničavaju na ublažavanje simptoma, preveniranje simptoma, smanjenje obima oboljenja, stabilizaciju (tj., odsustvo pogoršanja) stanja, odlaganje ili usporavanje napredovanja/pogoršanja stanja/simptoma, ublažavanje ili palijaciju stanja/simptoma, i remisiju (delimičnu ili potpunu), bilo da je detektabilna ili ne. Izraz "palijacija", i njegove varijante, u ovom tekstu označavaju da su obim i/ili neželjene manifestacije fiziološkog stanja ili simptoma smanjeni i/ili je vremenski tok napredovanja usporen ili produžen, u odnosu na stanje kada se ne primenjuju so, hidrat, solvat, polimorfna forma ili farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska. Izraz "prevencija", kako se koristi u ovom tekstu u vezi sa bolešću, poremećajem ili stanjem, odnosi se na profilaktičku ili preventivnu terapiju, kao i na terapiju za smanjenje rizika za razvijanje bolesti, poremećaja ili stanja. Izraz "prevencija" uključuje i izbegavanje pojave bolesti, poremećaja ili stanja, i odlaganje pojave bolesti, poremećaja ili stanja. Svako statistički značajno (p ≤ 0.05) izbegavanje pojave, odlaganje pojave ili smanjenje rizika, mereno u kontrolisanim kliničkim

1

studijama, može se smatrati prevencijom bolesti, poremećaja ili stanja. Subjekti koji podležu prevenciji obuhvataju one kod kojih postoji povišen rizik za pojavu bolesti, poremećaja ili stanja, što se utvrđuje na osnovu genetičkih ili biohemijskih markera. Tipično, genetički ili biohemijski markeri su odgovarajući za bolest, poremećaj ili stanje o kojima je reč i mogu uključivati, na primer, biomarkere inflamacije kao što su C-reaktivni protein (C-reactive protein, CRP) i monocitni hemoatraktantni protein 1 (monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1) u slučaju inflamacije; ukupni holesterol, trigliceride, insulinsku rezistenciju i C-peptid u slučaju NAFLD i NASH; i opštije IL1β i IL18 u slučaju bolesti, poremećaja ili stanja koji odgovaraju na inhibiciju NLRP3.

[0071] Šesti aspekt pronalaska obezbeđuje upotrebu soli, hidrata ili solvata iz prvog aspekta pronalaska ili polimorfne forme iz drugog aspekta pronalaska, u izradi medikamenta za lečenje ili prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja. Tipično, lečenje ili prevencija uključuju primenu soli, hidrata, solvata, polimorfne forme ili medikamenta kod subjekta. U jednom primeru izvođenja, lečenje ili prevencija uključuju uporednu primenu jednog ili više dodatnih aktivnih sredstava.

[0072] Sedmi aspekt pronalaska obezbeđuje metod lečenja ili prevencije bolesti, poremećaja ili stanja, metod uključuje korak primene efikasne količine soli, hidrata ili solvata iz prvog aspekta pronalaska, polimorfne forme iz drugog aspekta pronalaska ili farmaceutske kompozicije iz četvrtog aspekta, čime se leče ili preveniraju bolest, poremećaj ili stanje. U jednom primeru izvođenja, metod uključuje još i korak uporedne primene efikasne količine jednog ili više dodatnih aktivnih sredstava. Tipično, primena se vrši kod subjekta kod kojeg postoji potreba za tim.

[0073] Osmi aspekt pronalaska obezbeđuje so, hidrat ili solvat iz prvog aspekta pronalaska, polimorfnu formu iz drugog aspekta pronalaska, ili farmaceutsku kompoziciju iz četvrtog aspekta pronalaska, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti, poremećaja ili stanja kod individue, pri čemu individua ima germinativnu ili somatsku neutišanu mutaciju u NLRP3. Mutacija može biti, na primer, mutacija sticanja funkcije ili druga mutacija koja rezultuje povećanom aktivnošću NLRP3. Tipično, upotreba uključuje primenu soli, hidrata, solvata, polimorfne forme ili farmaceutske kompozicije kod individue. U jednom primeru izvođenja, upotreba uključuje uporednu primenu jednog ili više dodatnih aktivnih sredstava. Upotreba može uključivati i dijagnostikovanje germinativne ili somatske neutišane mutacije u NLRP3 kod individue, pri čemu se so, hidrat, solvat, polimorfna forma ili farmaceutska kompozicija primenjuju kod individue na osnovu pozitivne dijagnoze mutacije. Tipično, identifikovanje

1

mutacije u NLRP3 kod individue može se obaviti na bilo koji pogodan genetički ili biohemijski način.

[0074] U devetom aspektu pronalaska obezbeđuje se upotreba soli, hidrata ili solvata iz prvog aspekta pronalaska ili polimorfne forme iz drugog aspekta pronalaska, u izradi medikamenta za lečenje ili prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja kod individue, pri čemu individua ima germinativnu ili somatsku neutišanu mutaciju u NLRP3. Mutacija može biti, na primer, mutacija sticanja funkcije ili druga mutacija koja rezultuje povećanom aktivnošću NLRP3. Tipično, tretman ili prevencija uključuju primenu soli, hidrata, solvata, polimorfne forme ili medikamenta kod individue. U jednom primeru izvođenja, tretman ili prevencija uključuju uporednu primenu jednog ili više dodatnih aktivnih sredstava. Tretman ili prevencija mogu uključivati i dijagnostikovanje germinativne ili somatske neutišane mutacije u NLRP3 kod individue, pri čemu se so, hidrat, solvat, polimorfna forma ili medikament primenjuju kod individue na osnovu pozitivne dijagnoze mutacije. Tipično, identifikovanje mutacije u NLRP3 kod individue može se obaviti na bilo koji pogodan genetički ili biohemijski način.

[0075] Deseti aspekt pronalaska obezbeđuje metod lečenja ili prevencije bolesti, poremećaja ili stanja, metod uključuje korake dijagnostikovanja germinativne ili somatske neutišane mutacije u NLRP3 kod individue, i primenu efikasne količine soli, hidrata ili solvata iz prvog aspekta pronalaska, polimorfne forme iz drugog aspekta pronalaska, ili farmaceutske kompozicije iz četvrtog aspekta pronalaska, kod pozitivno dijagnostikovane individue, da bi se time lečili ili prevenirali bolest, poremećaj ili stanje. U jednom primeru izvođenja, metod uključuje još i korak uporedne primene efikasne količine jednog ili više dodatnih aktivnih sredstava. Tipično, primena se vrši kod subjekta kod kojeg postoji potreba za tim.

[0076] U opštim primerima izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje mogu biti bolest, poremećaj ili stanje imunskog sistema, kardiovaskularnog sistema, endokrinog sistema, gastrointestinalnog trakta, bubrežnog sistema, hepatičkog sistema, metaboličkog sistema, respiratornog sistema, centralnog nervnog sistema, mogu biti kancer ili drugi maligniteti i/ili mogu biti izazvani ili udruženi sa patogenom.

[0077] Podrazumeva se da se ovi opšti primeri izvođenja, definisani u skladu sa širokim kategorijama bolesti, poremećaja ili stanja, međusobno ne isključuju. U tom smislu, svaka određena bolest, poremećaj ili stanje može se kategorisati prema više od jednog gornjih opštih primera izvođenja. Neograničavajući primer je dijabetes tipa I koji je autoimunska bolest i bolest endokrinog sistema.

[0078] U jednom primeru izvođenja petog, šestog, sedmog, osmog, devetog ili desetog aspekta pronalaska, bolest, poremećaj ili stanje odgovaraju na inhibiciju NLRP3. Kako se koristi u

1

ovom tekstu, izraz "inhibicija NLRP3" odnosi se na potpuno ili delimično smanjenje nivoa aktivnosti NLRP3 i uključuje, na primer, inhibiciju aktivnog NLRP3 i/ili inhibiciju aktivacije NLRP3.

[0079] Postoje podaci o ulozi NLRP3-indukovanih IL-1 i IL-18 u inflamatornim odgovorima koji su povezani ili su rezultat velikog broja različitih poremećaja (Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 166: 1-15, 2011; Strowig et al., Nature, 481:278-286, 2012).

[0080] NLRP3 je uključen u brojne autoinflamatorne bolesti, uključujući porodičnu mediteransku groznicu (familial mediterranean fever, FMF), periodični sindrom povezan sa receptorom za TNF (TNF receptor associated periodic syndrome, TRAPS), sindrom hiperimunoglobulinemije D i periodične groznice (hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome, HIDS), piogeni artritis, pioderma gangrenosum i akne (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne, PAPA), Sweetov sindrom, hronični nebakterijski osteomijelitis (chronic nonbacterial osteomyelitis, CNO), i acne vulgaris (Cook et al., Eur. J. Immunol., 40: 595-653, 2010). Preciznije, nađeno je da su mutacije u NLRP3 odgovorne za čitav "paket" retkih autoinflamatornih oboljenja poznatih kao CAPS (Ozaki et al., J. Inflammation Research, 8:15-27, 2015; Schroder et al., Cell, 140: 821-832, 2010; i Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 166: 1-15, 2011). CAPS su nasledne bolesti koje se karakterišu povratnom groznicom i inflamacijom i uključuju tri autoinflamatorna poremećaja koja formiraju klinički kontinuum. Ove bolesti su, redom prema svojoj jačini, porodični hladni autoinflamatorni sindrom (FCAS), Muckle-Wellsov sindrom (MWS), i hroničn, kožni, neurološki i zglobni sindrom kod dece (chronic infantile cutaneous neurological articular syndrome, CINCA; nazvan i multisistemska inflamatorna bolest sa početkom u neonatalnom periodu, NOMID), i za sve njih je pokazano da su rezultat mutacije sticanja funkcije u genu NLRP3, koja dovodi do povećane sekrecije IL-1β.

[0081] Pokazano je da su brojne autoimunske bolesti povezane sa NLRP3, uključujući, posebno, multiplu sklerozu, dijabetes tipa 1 (type-1 diabetes, T1D), psorijazu, reumatoidni artritis (rheumatoid arthritis, RA), Behcetovu bolest, Schnitzlerov sindrom, sindrom aktivacije makrofaga (Masters Clin. Immunol. 2013; Braddock et al. Nat. Rev. Drug Disc. 2004 3: 1-10; Inoue et al., Immunology 139: 11-18, Coll et al. Nat. Med.2015 21(3):248-55; i Scott et al. Clin. Exp. Rheumatol 201634(1): 88-93), ssistemski eritemski lupus (Lu et al. J Immunol.2017 198(3): 1119-29), i sistemsku sklerozu (Artlett et al. Arthritis Rheum. 2011; 63(11): 3563-74). Isto tako, pokazano je da NLRP3 ima ulogu u brojnim bolestima pluća uključujući hronični opstruktivni poremećaj pluća (chronic obstructive pulmonary disorder, COPD), astmu (uključujući astmu rezistentnu na steroide), azbestozu, i silikozu (De Nardo et al., Am. J. Pathol.,

2

184: 42-54, 2014 i Kim et al. Am J Respir Crit Care Med.2017 196(3): 283-97). Sugerisano je i to da NLRP3 ima ulogu u brojnim stanjima centralnog nervnog sistema, uključujući Parkinsonovu bolest (Parkinson's disease, PD), Alzheimerovu bolest (Alzheimer's disease, AD), demenciju, Huntingtonovu bolest, cerebralnu malariju, oštećenje mozga usled pneumokoknog meningitisa (Walsh et al., Nature Reviews, 15: 84-97, 2014, i Dempsey et al. Brain. Behav. Immun. 2017 61: 306-316), intrakranijalne aneurizme (Zhang et al. J. Stroke & Cerebrovascular Dis. 2015 24; 5: 972-979), i traumatske povrede mozga (Ismael et al. J Neurotrauma.2018 Jan 2). Pokazano je da je aktivnost NRLP3 uključena u različite metaboličke bolesti uključujući dijabetes tipa 2 (T2D), aterosklerozu, gojaznost, giht, pseudogiht, metabolički sindrom (Wen etal., Nature Immunology, 13: 352-357, 2012; Duewell et al., Nature, 464: 1357-1361, 2010; Strowig et al., Nature, 481: 278-286, 2012), i nealkoholni steatohepatitis (Mridha et al. J Hepatol. 2017 66(5): 1037-46). Uloga NLRP3 preko IL-1β sugerisana je i u aterosklerozi, infarktu miokarda (van Hout et al. Eur. Heart J.201738(11): 828-36), slabljenu rada srca (Sano et al. J AM. Coll. Cardiol. 201871(8): 875-66), aneurizmi aorte i disekciji aorte (Wu et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2017 37(4): 694-706), i drugim kardiovaskularnim događajima (Ridker et al., N Engl J Med., doi: 10.1056/ NEJMoa1707914, 2017). Druge bolesti u kojima je pokazano učešće NLRP3 uključuju: bolesti oka kao što su makularna degeneracija povezana sa starenjem, vlažna i suva (Doyle et al., Nature Medicine, 18: 791-798, 2012 i Tarallo et al. Cell 2012149(4): 847-59), diabetička retinopatija (Loukovaara et al. Acta Ophthalmol. 2017; 95(8): 803-808) i oštećenje optičkog nerva (Puyang et al. Sci Rep.2016 Feb 19;6:20998); bolesti jetre uključujući nealkoholni steatohepatitis (non-alcoholic steatohepatitis, NASH) (Henao-Meija et al., Nature, 482: 179-185, 2012); inflamatorne reakcije pluća i kože (Primiano et al. J Immunol. 2016 197(6): 2421-33) uključujući kontaktnu hiperosetljivost (kao što je bulozni pemfigoid (Fang et al. J Dermatol Sci.2016; 83(2): 116-23)), atopični dermatitis (Niebuhr et al. Allergy 201469(8): 1058-67), gnojno zapaljenje znojnih žlezdi (Alikhan et al.

2009 J Am Acad Dermatol 60(4): 539-61), acne vulgaris (Qin et al. J Invest. Dermatol. 2014 134(2): 381-88), i sarkoidozu (Jager et al. Am J Respir Crit Care Med 2015 191: A5816); inflamatorne reakcije u zglobovima (Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc., 3: 1-10, 2004); amiotrofičnu lateralnu sklerozu (Gugliandolo et al. Inflammation 201841(1): 93-103); cističnu fibrozu (Iannitti et al. Nat. Commun. 2016 7: 10791); moždani udar (Walsh et al., Nature Reviews, 15: 84-97, 2014); hronično oboljenje bubrega (Granata et al. PLoS One 201510(3): e0122272); i zapaljensku bolest creva uključujući ulcerativni kolitis i Crohnovu bolest (Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc., 3: 1-10, 2004, Neudecker et al. J Exp. Med.2017214(6): 1737-52, i Lazaridis et al. Dig. Dis. Sci. 2017 62(9): 2348-56). Nađeno je da se NLRP3 inflamazom aktivira u odgovoru na oksidativni stres, i UVB ozračivanje (Schroder et al., Science, 327: 296-300, 2010). Isto tako, pokazano je da je NLRP3 povezan sa inflamatornom hiperalgezijom (Dolunay et al., Inflammation, 40: 366-386, 2017).

[0082] Inflamazom, i NLRP3 specifično, predloženi su kao ciljevi za modulaciju različitim patogenima uključujući viruse kao što su DNK virusi (Amsler et al., Future Virol. (2013) 8(4), 357-370).

[0083] NLRP3 uključen je i u patogenezu mnogih kancera (Menu et al., Clinical and Experimental Immunology 166: 1-15, 2011; i Masters Clin. Immunol. 2013). Na primer, nekoliko prethodnih studija ukazalo je na ulogu IL-1β u invazivnosti, rastu i metastaziranju kancera, a bilo je pokazano da inhibicija IL-1β canakinumabom smanjuje incidencu kancera pluća i ukupnu smrtnost od kancera u nasumičnoj, dvostruko slepoj studiji koja je uključivala upotrebu placeba kao kontrole (Ridker et al. Lancet, S0140-6736(17)32247-X, 2017). Pokazano je da inhibicija NLRP3 inflamazoma ili IL-1β inhibira proliferaciju i migraciju ćelija kancera pluća in vitro (Wang et al. Oncol Rep. 2016; 35(4): 2053-64). Sugerisana je uloga NLRP3 inflamazoma u mijelodisplastičnim sindromima (Basiorka et al. Blood. 2016 Dec 22;128(25):2960-2975) kao i u karcinogenezi raznih drugih kancera uključujući gliom (Li et al. Am J Kancer Res.2015; 5(1): 442-449), tumore indukovane inflamacijom (Allen et al. J Exp Med. 2010; 207(5): 1045-56 i Hu et al. PNAS.2010; 107(50): 21635-40), multipli mijelom (Li et al. Hematology 201621(3): 144-51), i karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata (Huang et al. J Exp Clin Kancer Res. 20172; 36(1): 116). Isto tako, pokazano je da aktivacija NLRP3 inflamazoma posreduje u hemiorezistenciji tumorskih ćelija na 5-fluorouracil (Feng et al. J Exp Clin Kancer Res. 2017 21; 36(1): 81), a da aktivacija NLRP3 inflamazoma u perifernim nervima doprinosi neuropatskom bolu izazvanom hemioterapijom (Jia et al. Mol Pain. 2017; 13: 1-11).

[0084] Pokazano je takođe da je NLRP3 potreban za efikasnu kontrolu infekcija patogenim virusima, bakterijama, gljivicama i helmintima (Strowig et al., Nature, 481:278-286, 2012). Prema tome, primeri bolesti, poremećaja ili stanja koji mogu da odgovaraju na inhibiciju NLRP3 i koji se mogu lečiti ili prevenirati u saglasnosti sa petim, šestim, sedmim, osmim, devetim ili desetim aspektom predmetnog pronalaska uključuju:

(i) inflamaciju, uključujući inflamaciju koja se pojavljuje kao rezultat inflamatornog poremećaja, npr. autoinflamatorne bolesti, inflamaciju koja se pojavljuje kao simptom neinflamatornog poremećaja, inflamaciju koja se pojavljuje kao rezultat infekcije, ili inflamaciju koja je posledica traume, povrede ili autoimunosti;

(ii) autoimunske bolesti kao što su akutni diseminirani encefalitis, Addisonova bolest, ankilozni spondilitis, antifosfolipidni sindrom (antiphospholipid antibody syndrome, APS), antisintetazni sindrom, aplastična anemija, autoimunski adrenalitis, autoimunski hepatitis, autoimunski ooforitis, autoimunski poliglandularni sindrom, autoimunski tiroiditis, celijačna bolest, Crohnova bolest, dijabetes tipa 1 (type 1 diabetes, T1D), Goodpastureov sindrom, Gravesova bolest, Guillain-Barre sindrom (Guillain-Barre syndrome, GBS), Hashimotova bolest, idiopatska trombocitopenijska purpura, Kawasakijeva bolest, eritemski lupus uključujući sistemski eritemski lupus (systemic lupus erythematosus, SLE), multipla skleroza (multiple sclerosis, MS) uključujući primarnu progresivnu multiplu sklerozu (primary progressive multiple sclerosis, PPMS), sekundarnu progresivnu multiplu sklerozu (secondary progressive multiple sclerosis, SPMS) i relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS), miastenija gravis, opsoklonus-mioklonus sindrom (opsoclonus myoclonus syndrome, OMS), optički neuritis, Ordov tiroiditis, pemfigus, perniciozna anemija, poliartritis, primarna bilijarna ciroza, reumatoidni artritis (RA), psorijatički artritis, juvenilni idiopatski artritis ili Stillova bolest, refraktorni gihtni artritis, Reiterov sindrom, Sjögrenov sindrom, sistemska skleroza sistemski vezivno-tkivni poremećaj, Takayasu arteritis, temporalni arteritis, topla autoimunska hemolitička anemija, Wegenerova granulomatoza, alopecia universalis, Behçetova bolest, Chagasova bolest, disautonomija, endometrioza, gnojno zapaljenje znojnih žlezdi (hidradenitis suppurativa, HS), intersticijalni cistitis, neuromiotonija, psorijaza, sarkoidoza, skleroderma, ulcerativni kolitis, Schnitzlerov sindrom, sindrom aktivacije makrofaga, Blauov sindrom, vitiligo ili vulvodinija;

(iii) kancer uključujući kancer pluća, kancer pankreasa, kancer želuca, mijelodisplastični sindrom, leukemiju uključujući akutnu limfocitnu leukemiju (acute lymphocytic leukaemia, ALL) i akutnu mijeloidnu leukemiju (acute myeloid leukaemia, AML), kancer nadbubrežne žlezde, analni kancer, kancer bazalnih i skvamoznih ćelija kože, kancer žučnog kanala, kancer mokraćne bešike, kancer kosti, tumore mozga i kičmene moždine, kancer dojke, kancer cerviksa, hroničnu limfocitnu leukemiju (chronic lymphocytic leukaemia, CLL), hroničnu mijeloidnu leukemiju (chronic myeloid leukaemia, CML), hroničnu mijelomonocitnu leukemiju (chronic myelomonocytic leukaemia, CMML), kolorektalni kancer, kancer endometrijuma, kancer jednjaka, Ewingovu porodicu tumora, kancer oka, kancer žučne kesice, gastrointestinalne karcinoidne tumore, gastrointestinalni stromalni tumor

2

(gastrointestinal stromal tumour, GIST), gestacionu trofoblastnu bolest, gliom, Hodgkinov limfom, Kaposijev sarkom, kancer bubrega, laringealni i hipofaringealni kancer, kancer jetre, karcinoidni tumor pluća, limfom uključujući kožni limfom T ćelija, maligni mezoteliom, melanomski kancer kože, kancer Merkelovih ćelija kože, multipli mijelom, kancer nosne šupljine i paranazalnih sinusa, nazofaringealni kancer, neuroblastom, ne-Hodgkinov limfom, nesitnoćelijski kancer pluća, kancer usne duplje i orofarinksa, osteosarkom, kancer ovarijuma, kancer penisa, tumore hipofize, kancer prostate, retinoblastom, rabdomiosarkom, kancer pljuvačne žlezde, kancer kože, sitnoćelijski kancer pluća, kancer tankog creva, sarkom mekih tkiva, kancer želuca, kancer testisa, kancer timusa, tiroidni kancer uključujući anaplastični tiroidni kancer, sarkom uterusa, vaginalni kancer, kancer vulve, Waldenstromovu makroglobulinemiju, i Wilmsov tumor;

(iv) infekcije uključujući virusne infekcije (npr. izazvane virusom influence, virusom humane imunodeficijencije (human immunodeficiency virus, HIV), alfavirusima (kao što su Chikungunya i Ross River virus), flavivirusima (kao što su Dengue virus i Zika virus), herpes virusima (kao što su Epstein Barr virus, citomegalovirus, varičela-zoster virus, i KSHV), poksvirusima (kao što su vaccinia virus (modifikovani vaccinia virus Ankara) i Myxoma virus), adenovirusima (kao što je Adenovirus 5), ili papilomavirusima), bakterijske infekcije (npr. izazvane bakterijama Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Bacillus anthracis, Bordatella pertussis, Burkholderia pseudomallei, Corynebacterium diptheriae, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes, Hemophilus influenzae, Pasteurella multicida, Shigella dysenteriae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Rickettsia rickettsii, Legionella pneumophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Propionibacterium acnes, Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Borrelia burgdorferi ili Yersinia pestis), gljivične infekcije (npr. izazvane gljivicama vrsta Candida ili Aspergillus), infekcije protozoama (npr. izazvane protozoama Plasmodium, Babesia, Giardia, Entamoeba, Leishmania ili Trypanosomes), infekcije helmintima (npr. izazvane šistozomom, valjkastim crvima, pljosnatim crvima ili metiljima), infekcije prionima;

(v) bolesti centralnog nervnog sistema kao što su Parkinsonova bolest, Alzheimerova bolest, demencija, bolest motornih neurona, Huntingtonova bolest, cerebralna malarija, oštećenje mozga usled pneumokoknog meningitisa, intrakranijalne aneurizme, traumatska povreda mozga, i amiotrofična lateralna skleroza;

(vi) metaboličke bolesti kao što su dijabetes tipa 2 (T2D), ateroskleroza, gojaznost, giht, i pseudogiht;

(vii) kardiovaskularne bolesti kao što su hipertenzija, ishemija, reperfuziona povreda uključujući post-MI ishemično-reperfuziono oštećenje, moždani udar uključujući ishemijski moždani udar, prolazni ishemijski napad, infarkt miokarda uključujući rekurentni infarkt miokarda, srčana slabost uključujući kongestivnu srčanu slabost i srčanu slabost sa očuvanom ejekcionom frakcijom, embolija, aneurizme uključujući aneurizmu andominalne aorte, i perikarditis uključujući Dresslerov sindrom;

(viii) respiratorne bolesti uključujući hronični opstruktivni poremećaj pluća (COPD), astmu kao što su alergijska astma i astma rezistentna na steroide, azbestozu, silikozu, inflamaciju indukovanu nanočesticama, cističnu fibrozu i idiopatsku plućnu fibrozu; (ix) bolesti jetre uključujući nealkoholnu masnu jetru (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) i nealkoholni steatohepatitis (NASH) uključujući odmakle stadijume fibroze F3 i F4, alkoholnu masnu jetru (alcoholic fatty liver disease, AFLD), i alkoholni steatohepatitis (alcoholic steatohepatitis, ASH);

(x) bolesti bubrega uključujući hroničnu bolest bubrega, oksalatnu nefropatiju, nefrokalcinozu, glomerulonefritis, i dijabetičku nefropatiju;

(xi) očne bolesti uključujući bolesti očnog epitela, makularnu degeneraciju povezanu sa starenjem (AMD) (suvu i vlažnu), uveitis, infekciju kornee, diabetičku retinopatiju, oštećenje optičkog nerva, suvo oko, i glaukom;

(xii) bolesti kože uključujući dermatitis kao što su kontaktni dermatitis i atopijski dermatitis, kontaktnu preosetljivost, opekotine od sunca, kožne lezije, gnojno zapaljenje znojnih žlezdi (HS), druga cistična oboljenja kože, i acne conglobata;

(xiii) stanja limfnog sistema kao što su limfangitis i Castlemanova bolest;

(xiv) psihološke poremećaje kao što su depresija i psihički stres;

(xv) bolest kalema protiv domaćina;

(xvi) alodiniju uključujući mehaničku alodiniju; i

(xvii) svaku bolest u kojoj je određeno da individua nosi germinativnu ili somatsku neutišanu mutaciju u NLRP3.

[0085] U jednom primeru izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje biraju se između:

(i) kancera

2

(ii) infekcije;

(iii) bolesti centralnog nervnog sistema;

(iv) kardiovaskularnog oboljenja;

(v) bolesti jetre;

(vi) bolesti oka; ili

(vii) bolesti kože.

[0086] Tipičnije, bolest, poremećaj ili stanje biraju se između:

(i) kancera

(ii) infekcije;

(iii) bolesti centralnog nervnog sistema; ili

(iv) kardiovaskularnog oboljenja

[0087] U jednom primeru izvođenja, bolest, poremećaj ili stanje biraju se između:

(i) acne conglobata;

(ii) atopijskog dermatitisa;

(iii) Alzheimerove bolesti;

(iv) amiotrofične lateralne skleroze;

(v) makularne degeneracije povezane sa starenjem (AMD);

(vi) anaplastičnog tiroidnog kancera;

(vii) periodičnog sindroma povezanog sa kriopirinom (CAPS);

(viii) kontaktnog dermatitisa;

(ix) cistične fibroze;

(x) kongestivne srčane slabosti;

(xi) hronične bolesti bubrega;

(xii) Crohnove bolesti;

(xiii) porodičnog hladnog autoinflamatornog sindroma (FCAS);

(xiv) Huntingtonove bolesti;

(xv) srčane slabosti;

(xvi) srčane slabosti sa očuvanom ejekcionom frakcijom;

(xvii) ishemijsko-reperfuzione povrede;

(xviii) juvenilnog idiopatskog artritisa;

(xix) infarkta miokarda;

2

(xx) sindroma aktivacije makrofaga;

(xxi) mijelodisplastičnog sindroma;

(xxii) multiplog mijeloma;

(xxiii) bolesti motornog neurona;

(xxiv) multiple skleroze;

(xxv) Muckle-Wellsovog sindroma;

(xxvi) nealkoholnog steatohepatitisa (NASH);

(xxvii) multisistemske inflamatorne bolesti sa početkom u neonatalnom periodu (NOMID);

(xxviii) Parkinsonove bolesti;

(xxix) sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa;

(xxx) sistemskog eritemskog lupusa;

(xxxi) traumatske povrede mozga;

(xxxii) prolaznog ishemijskog napada; i

(xxxiii) ulcerativnog kolitisa.

[0088] U sledećem tipičnom primeru izvođenja pronalaska, bolest, poremećaj ili stanje je inflamacija. Primeri inflamacije koja se može lečiti ili prevenirati u skladu sa petim, šestim, sedmim, osmim, devetim ili desetim aspektom predmetnog pronalaska uključuju inflamatorne odgovore koji se sreću u vezi sa ili kao rezultat:

(i) kožnih stanja kao što su kontaktna hiperosetljivost, bulozni pemfigoid, opekotine od sunca, psorijaza, atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, alergijski kontaktni dermatitis, seboreični dermatitis, lichen planus, skleroderma, pemfigus, epidermolysis bullosa, koprivnjača, eritem, ili alopecija;

(ii) stanja u vezi sa zglobovima kao što su osteoartritis, sistemski juvenilni idiopatski artritis, Stillova bolest sa početkom kod odraslih osoba, relapsirajući polihondritis, reumatoidni artritis, juvenilni hronični artritis, giht, ili seronegativna spondiloartropatija (npr. ankilozni spondilitis, psorijatički artritis ili Reiterova bolest);

(iii) stanja mišićnog sistema kao što su polimiozitis ili miastenija gravis;

(iv) stanja gastrointestinalnog trakta kao što su inflamatorna bolest creva (uključujući Crohnovu bolest i ulcerativni kolitis), čir želuca, celijačna bolest, proktitis, pankreatitis, eozinofilni gastroenteritis, mastocitoza, antifosfolipidni sindrom, ili alergija vezana za hranu koja može imati efekte na mestima udaljenim od creva (npr., migrena, rinitis ili ekcem);

2

(v) stanja respiratornog sistema kao što su hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), astma (uključujući bronhijalnu, alergijsku, topičnu, atopičnu ili astmu usled prašine, i posebno hroničnu ili upornu astmu, na primer kasnu astmu i preterani odgovor vazdušnih puteva), bronhitis, rinitis (uključujući akutni rinitis, alergijski rinitis, atrofički rinitis, hronični rinitis, kazeozni rinitis, hipertrofični rinitis, purulentni rinitis, suvi rinitis, medikamentozni rinitis, membranozni rinitis, sezonski rinitis npr. polenska groznica i vazomotorni rinitis), sinuzitis, idiopatska plućna fibroza (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), sarkoidoza, farmerova bolest, silikoza, azbestoza, sindrom akutnog respiratornog distresa kod odraslih, hipersenzitivni pneumonitis, ili idiopatska intersticijalna pneumonija;

(vi) vaskularnih stanja kao što su ateroskleroza, Behcetova bolest, vaskulitisi, ili Wegenerova granulomatoza;

(vii) autoimunskih stanja kao što su sistemski eritemski lupus, Sjogrenov sindrom, sistemska skleroza, Hashimotov tiroiditis, dijabetes tipa I, idiopatska trombocitopenijska purpura, ili Gravesova bolest;

(viii) stanja oka kao što su uveitis, alergijski konjunktivitis, ili vernalni konjunktivitis; (ix) stanja nervnog sistema kao što su multipla skleroza ili encefalomijelitis;

(x) infekcija ili stanja povezanih sa infekcijom, kao što su sindrom stečene imunodeficijencije (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS), akutna ili hronična bakterijska infekcija, akutna ili hronična parazitska infekcija, akutna ili hronična virusna infekcija, akutna ili hronična gljivična infekcija, meningitis, hepatitis (A, B ili C, ili drugi virusni hepatitis), peritonitis, pneumonija, epiglotitis, malarija, denga hemoragična groznica, lejšmanijaza, streptokokni miozitis, infekcija izazvana mikobakterijom tuberkuloze, infekcija izazvana Mycobacterium avium-intracellulare, pneumonija izazvana Pneumocystis carinii, orhitis/epididimitis, infekcija legionelom, Lymska bolest, influenza A, infekcija izazvana Epstein-Barr virusom, virusni encefalitis/aseptični meningitis, ili inflamatorno oboljenje pelvisa;

(xi) bubrežnih stanja kao što su mezangijski proliferativni glomerulonefritis, nefrotički sindrom, nefritis, glomerularni nefritis, akutna bubrežna insuficijencija, uremija, ili nefritični sindrom;

(xii) stanja limfnog sistema kao što je Castlemanova bolest;

(xiii) stanja imunskog sistema ili u vezi sa imunskim sistemom, kao što su hiper IgE sindrom, lepromatozna lepra, porodična hemofagocitna limfohistiocitoza, ili bolest kalema protiv domaćina;

2

(xiv) stanja jetre kao što su hronični aktivni hepatitis, nealkoholni steatohepatitis (NASH), alkoholom indukovani hepatitis, nelakoholna masna jetra (NAFLD), alkoholna masna jetra (AFLD), alkoholni steatohepatitis (ASH) ili primarna bilijarna ciroza;

(xv) kancera, uključujući kancere navedene ranije u ovom tekstu;

(xvi) opekotina, rana, trauma, hemoragija ili moždanog udara;

(xvii) izloženosti radijaciji; i/ili

(xviii) gojaznosti; i/ili

(xix) bola kao što je inflamatorna hiperalgezija.

[0089] U jednom primeru izvođenja petog, šestog, sedmog, osmog, devetog ili desetog aspektam predmetnog pronalaska, bolest, poremećaj ili stanje je autoinflamatorna bolest kao na primer periodični sindrom povezan sa kriopirinom (CAPS), Muckle-Wellsov sindrom (MWS), porodični hladni autoinflamatorni sindrom (FCAS), porodična mediteranska groznica (FMF), multisistemska inflamatorna bolest sa početkom u neonatalnom periodu (NOMID), periodični sindrom povezan sa receptorom za faktor nekroze tumora (TNF) (TRAPS), sindrom hiperimunoglobulinemije D i periodične groznice (HIDS), deficijencija antagonista receptora za interleukin 1 (deficiency of interleukin 1 receptor antagonist, DIRA), Majeedov sindrom, piogeni artritis, pioderma gangrenosum i akne (PAPA), Stillova bolest sa početkom u adultnom periodu (AOSD), haploinsuficijencija A20 (haploinsufficiency of A20, HA20), pedijatrijski granulomatozni artritis (pediatric granulomatous arthritis, PGA), deficijencija antitela i imunska disregulacija povezane sa PLCG2 (PLCG2-associated antibody deficiency and immune dysregulation PLAID), autoinflamacija, deficijencija antitela i imunska disregulacija povezane sa PLCG2 (PLCG2-associated autoinflammatory, antibody deficiency and immune dysregulation, APLAID), ili sideroblastna anemija sa imunodeficijencijom B-ćelija, periodičnim groznicama i zaostajanjem u razvoju (sideroblastic anaemia with B-cell immunodeficiency, periodic fevers and developmental delay SIFD).

[0090] Primeri bolesti, poremećaja ili stanja koji mogu odgovarati na inhibiciju NLRP3 i koji se mogu lečiti ili prevenirati u skladu sa petim, šestim, sedmim, osmim, devetim ili desetim aspektom predmetnog pronalaska navedeni su ranije u ovom tekstu. Neki od ovih bolesti, poremećaja ili stanja suštinski su ili potpuno posredovani aktivnošću NLRP3 inflamazoma, i NLRP3-indukovanim IL-1β i/ili IL-18. Kao rezultat, takvi bolesti, poremećaji ili stanja mogu naročito dobro odgovarati na inhibiciju NLRP3 i mogu biti posebno pogodni za lečenje ili prevenciju u skladu sa petim, šestim, sedmim, osmim, devetim ili desetim aspektom

2

predmetnog pronalaska. Primeri takvih bolesti, poremećaja ili stanja uključuju periodični sindrom povezan sa kriopirinom (CAPS), Muckle-Wellsov sindrom (MWS), porodični sindrom autoinflamatorne prehlade (FCAS), multisistemsku inflamatornu bolest sa početkom u neonatalnom periodu (NOMID), porodičnu mediteransku groznicu (FMF), piogeni artritis, pioderma gangrenosum i akne (PAPA), sindrom hiperimunoglobulinemije D i periodične groznice (HIDS), periodični sindrom povezan sa receptorom za faktor nekroze tumora (TNF) (TRAPS), sistemski juvenilni idiopatski artritis, Stillovu bolest sa početkom u adultnom periodu (AOSD), relapsirajući polihondritis, Schnitzlerov sindrom, Sweetov sindrom, Behcetovu bolest, antisintetazni sindrom, deficijenciju antagonista receptora za interleukin 1 (DIRA), i haploinsuficijenciju A20 (HA20).

[0091] Pored toga, neki od ovih bolesti, poremećaja ili stanja navedenih ranije, nastaju usled mutacija u NLRP3, posebno, dovodeći do povišene aktivnosti NLRP3. Kao rezultat, takve bolesti, poremećaji ili stanja mogu naročito dobro odgovarati na inhibiciju NLRP3 i mogu biti posebno pogodni za lečenje ili prevenciju u skladu sa petim, šestim, sedmim, osmim, devetim ili desetim aspektom predmetnog pronalaska. Primeri takvih bolesti, poremećaja ili stanja uključuju periodični sindrom povezan sa kriopirinom (CAPS), Muckle-Wellsov sindrom (MWS), porodični hladni autoinflamatorni sindrom (FCAS) i multisistemsku inflamatornu bolest sa početkom u neonatalnom periodu (NOMID).

[0092] Jedanaesti aspekt pronalaska obezbeđuje metod inhibiranja NLRP3, metod uključuje upotrebu soli, hidrata ili solvata iz prvog aspekta pronalaska, polimorfne forme iz drugog aspekta pronalaska, ili farmaceutske kompozicije iz četvrtog aspekta pronalaska, za inhibiranje NLRP3.

[0093] U jednom primeru izvođenja jedanaestog aspekta predmetnog pronalaska, metod uključuje upotrebu soli, hidrata ili solvata iz prvog aspekta pronalaska, polimorfne forme iz drugog aspekta pronalaska, ili farmaceutske kompozicije iz četvrtog aspekta pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sredstava.

[0094] U jednom primeru izvođenja jedanaestog aspekta predmetnog pronalaska, metod se obavlja ex vivo ili in vitro, na primer da bi se analizirao efekat inhibicije NLRP3 na ćelije.

[0095] U sledećem primeru izvođenja jedanaestog aspekta predmetnog pronalaska, metod se obavlja in vivo. Na primer, metod može uključivati korak primene efikasne količine soli, hidrata ili solvata iz prvog aspekta pronalaska, polimorfne forme iz drugog aspekta pronalaska, ili farmaceutske kompozicije iz četvrtog aspekta pronalaska, čime se inhibira NLRP3. U jednom primeru izvođenja, metod uključuje još i korak uporedne primene efikasne količine jednog ili više dodatnih aktivnih sredstava. Tipično, primena se vrši kod subjekta kod kojeg postoji potreba za tim.

[0096] Alternativno, metod iz jedanaestog aspekta predmetnog pronalaska može biti metod inhibiranja NLRP3 kod životinjskog subjekta koji nije čovek, metod uključuje korake primene soli, hidrata, solvata, polimorfne forme ili farmaceutske kompozicije kod životinjskog subjekta koji nije čovek i zatim opciono povređivanje ili žrtvovanje životinjskog subjekta koji nije čovek. Tipično, taj metod uključuje još i korak analiziranja jednog ili više uzoraka tkiva ili tečnosti iz opciono povređenog ili žrtvovanog životinjskog subjekta koji nije čovek. U jednom primeru izvođenja, metod uključuje još i korak uporedne primene efikasne količine jednog ili više dodatnih aktivnih sredstava.

[0097] Dvanaesti aspekt pronalaska obezbeđuje so, hidrat ili solvat iz prvog aspekta pronalaska, polimorfnu formu iz drugog aspekta pronalaska, ili farmaceutsku kompoziciju iz četvrtog aspekta pronalaska za upotrebu u inhibiranju NLRP3. Tipično, upotreba uključuje primenu soli, hidrata, solvata, polimorfne forme ili farmaceutske kompozicije, kod subjekta. U jednom primeru izvođenja, so, hidrat, solvat, polimorfna forma ili farmaceutska kompozicija primenjuju se uporedno sa jednim ili više dodatnih aktivnih sredstava.

[0098] Trinaesti aspekt pronalaska obezbeđuje upotrebu soli, hidrata ili solvata iz prvog aspekta pronalaska ili polimorfne forme iz drugog aspekta pronalaska, u izradi medikamenta za inhibiranje NLRP3. Tipično, inhibicija uključuje primenu soli, hidrata, solvata, polimorfne forme ili medikamenta kod subjekta. U jednom primeru izvođenja, so, hidrat, solvat, polimorfna forma ili medikament primenjuju se uporedno sa jednim ili više dodatnih aktivnih sredstava.

[0099] U bilo kojem primeru izvođenja nekog od petog do trinaestog aspekta predmetnog pronalaska, koji uključuje upotrebu ili uporednu primenu jednog ili više dodatnih aktivnih sredstava, jedno ili više dodatnih aktivnih sredstava može uključivati na primer jedno, dva ili tri dodatna aktivna sredstva.

[0100] Jedno ili više dodatnih aktivnih sredstava može se upotrebiti ili primeniti pre, istovremeno, sekvencijalno ili u nizu jedno sa drugim i/ili sa solju, hidratom ili solvatom iz prvog aspekta pronalaska, polimorfnom formom iz drugog aspekta pronalaska, ili farmaceutskom kompozicijom iz četvrtog aspekta pronalaska. Kada se jedno ili više dodatnih aktivnih sredstava primenjuje istovremeno sa solju, hidratom, solvatom, polimorfnom formom ili farmaceutskom kompozicijom predmetnog pronalaska, može se primeniti farmaceutska kompozicija iz četvrtog aspekta pronalaska, koja uključuje još i jedno ili više dodatnih aktivnih sredstava.

1

[0101] U jednom primeru izvođenja bilo kojeg od petog do trinaestog aspekta predmetnog pronalaska koji uključuje upotrebu ili uporednu primenu jednog ili više dodatnih aktivnih sredstava, jedno ili više dodatnih aktivnih sredstava bira se između:

(i) hemioterapijskih sredstava;

(ii) antitela;

(iii) alkilirajućih sredstava;

(iv) antimetabolita;

(v) antiangiogenih sredstava;

(vi) biljnih alkaloida i/ili terpenoida;

(vii) inhibitora topoizomeraze;

(viii) mTOR inhibitora;

(ix) stilbenoida;

(x) STING agonista;

(xi) kancerskih vakcina;

(xii) imunomodulatornih sredstava;

(xiii) antibiotika;

(xiv) antigljivičnih sredstava;

(xv) antihelmintika; i/ili

(xvi) drugih aktivnih sredstava.

[0102] Podrazumeva se da se ovi opšti primeri izvođenja, definisani prema širokim kategorijama aktivnih sredstava, međusobno ne isključuju. U tom smislu, svako pojedinačno aktivno sredstvo može se kategorisati u skladu sa više nego jednim gore navedenim opštim primerom izvođenja. Neograničavajući primer je urelumab, antitelo koje je imunomodulatorno sredstvo za lečenje kancera.

[0103] U nekim primerima izvođenja, jedno ili više hemioterapijskih sredstava bira se između abirateron acetata, altretamina, amsakrina, anhidrovinblastina, auristatina, azatioprina, adriamicina, beksarotena, bikalutamida, BMS 184476, bleomicina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-t-butilamida, cisplatina, karboplatina, karboplatin ciklofosfamida, hlorambucila, kahektina, cemadotina, ciklofosfamida, karmustina, kriptoficina, citarabina, docetaksela, doksetaksela, doksorubicina, dakarbazina (DTIC), daktinomicina, daunorubicina, decitabina, dolastatina, etopozida, etopozid fosfata, enzalutamida (MDV3100), 5-fluorouracila, fludarabina, flutamida, gemcitabina, hidroksiuree i hidroksiureataksana, idarubicina, ifosfamida, irinotekana, leukovorina, lonidamina, lomustina (CCNU), larotaksela

2

(RPR109881), mehloretamina, merkaptopurina, metotreksata, mitomicina C, mitoksantrona, melfalana, mivobulina, 3',4'-didehidro-4'-deoksi-8'-norvin-kaleukoblastina, nilutamida, oksaliplatina, onapristona, prednimustina, prokarbazina, paklitaksela, antikancerskih sredstava koja sadrže platinu, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoksifenil)benzen sulfonamida, prednimustina, prokarbazina, rizoksina, sertenefa, streptozocina, stramustin fosfata, tretinoina, tasonermina, taksola, topotekana, tamoksifena, tenipozida, taksana, tegafura/uracila, vinkristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, vindesin sulfata, i/ili vinflunina.

[0104] Alternativno ili dodatno, jedno ili više hemioterapijskih sredstava može se birati između CD59 fragmenta komplementa, fibronektinskog fragmenta, gro-beta (CXCL2), heparinaze, heparin heksasaharidnog fragmenta, humanog horionskog gonadotropina (human chorionic gonadotropin, hCG), interferona alfa, interferona beta, interferona gama, interferoninducibilnog proteina (interferon inducible protein, IP-10), interleukina-12, kringle 5 (fragmenta plazminogena), inhibitora metaloproteinaze (TIMP), 2-metoksiestradiola, inhibitora ribonukleaze iz humane placente, inhibitora plazminogen-aktivatora, faktora krvnih pločica-4 (platelet factor-4, PF4), prolaktinskog fragmenta od 16 kD, proteina povezanog sa proliferinom (proliferin-related protein, PRP), različitih retinoida, tetrahidrokortizola-S, trombospondina-1 (TSP-1), transformišećeg faktora rasta-beta (transforming growth factorbeta, TGF-β), vaskulostatina, vazostatina (kalretikulinski fragment), i/ili citokina (uključujući interleukine, na primer interleukin-2 (IL-2), ili IL-10).

[0105] U nekim primerima izvođenja, jedno ili više antitela može uključivati jedno ili više monoklonskih antitela. U nekim primerima izvođenja, jedno ili više antitela bira se između abciksimaba, adalimumaba, alemtuzumaba, atlizumaba, basiliksimaba, belimumaba, bevacizumaba, bretuksimab vedotina, canakinumaba, cetuksimaba, ceertolizumab pegola, daklizumaba, denosumaba, ekulizumaba, efalizumaba, gemtuzumaba, golimumaba, ibritumomab tiuksetana, infliksimaba, ipilimumaba, muromonab-CD3, natalizumaba, ofatumumaba, omalizumaba, palivizumaba, panitumuaba, ranibizumaba, rituksimaba, tocilizumaba, tositumomaba, i/ili trastuzumaba.

[0106] U nekim primerima izvođenja, jedno ili više alkilirajućih sredstava može uključivati sredstvo sposobno da alkilira nukleofilne funkcionalne grupe pod uslovima prisutnim u ćelijama, uključujući, na primer, kancerske ćelije. U nekim primerima izvođenja, jedno ili više alkilirajućih sredstava bira se između cisplatina, karboplatina, mehloretamina, ciklofosfamida, hlorambucila, ifosfamida i/ili oksaliplatina. U nekim primerima izvođenja, alkilirajuće sredstvo može da funkcioniše tako što ometa funkciju ćelije formiranjem kovalentnih veza sa amino, karboksil, sulfhidril, i/ili fosfatnim grupama u biološki važnim molekulima. U nekim primerima izvođenja, alkilirajuće sredstvo može da funkcioniše tako što modifikuje ćelijsku DNK.

[0107] U nekim primerima izvođenja, jedan ili više antimetabolita može uključivati sredstvo sposobno da utiče ili spreči sintezu RNK ili DNK. U nekim primerima izvođenja, jedan ili više antimetabolita bira se između azatioprina i/ili merkaptopurina.

[0108] U nekim primerima izvođenja, jedno ili više antiangiogenih sredstava bira se između endostatina, inhibitora angiogenina, angiostatina, angioarestina, angiostatina (plazminogenskog fragmenta), antiangiogenih faktora izvedenih iz kolagena bazalne membrane (tumstatin, kanstatin, ili arestin), antiangiogenog antitrombina III, i/ili inhibitora poreklom iz hrskavice (cartilage-derived inhibitor, CDI).

[0109] U nekim primerima izvođenja, jedan ili više biljnih alkakloida i/ili terpenoida može prevenirati funkciju mikrotubula. U nekim primerima izvođenja, jedan ili više biljnih alkakloida i/ili terpenoida bira se između vinka alkaloida, podofilotoksina i/ili taksana. U nekim primerima izvođenja, jedan ili više vinka alkaloida može biti poreklom iz madagaskarskog zimzelena, Catharanthus roseus (ranije poznat kao Vinca rosea), i može se birati između vinkristina, vinblastina, vinorelbina i/ili vindesina. U nekim primerima izvođenja, jedan ili više taksana bira se između taksola, paklitaksela, docetaksela i/ili ortataksela. U nekim primerima izvođenja, jedan ili više podofilotoksina bira se između etopozida i/ili tenipozida.

[0110] U nekim primerima izvođenja, jedan ili više inhibitora topoizomeraze bira se između inhibitora topoizomeraze tipa I i/ili inhibitora topoizomeraze tipa II, i oni mogu interferirati sa transkripcijom i/ili replikacijom DNK tako što interferiraju sa superspiralizacijom DNK. U nekim primerima izvođenja, jedan ili više inhibitora topoizomeraze tipa I može uključivati kamptotecin, koji može da se bira između eksatekana, irinotekana, lurtotekana, topotekana, BNP 1350, CKD 602, DB 67 (AR67) i/ili ST 1481. U nekim primerima izvođenja, jedan ili više inhibitora topoizomeraze tipa II može uključivati epipodofilotoksin koji može da se bira između amsakrina, etopozida, etopozid fosfata i/ili tenipozida.

[0111] U nekim primerima izvođenja, jedan ili više mTOR (sisarski cilj za rapamicin, poznat i kao mehanistički cilj za rapamicin) inhibitora bira se između rapamicina, everolimusa, temsirolimusa i/ili deforolimusa.

[0112] U nekim primerima izvođenja, jedan ili više stilbenoida bira se između resveratrola, piceatanola, pinosilvina, pterostilbena, alfa-viniferina, ampelopsina A, ampelopsina E, diptoindonezina C, diptoindonezina F, epsilon-vinferina, fleksuosola A, gnetina H, hemslejanola D, hopeafenola, trans-diptoindonezina B, astringina, piceida i/ili diptoindonezina A.

4

[0113] U nekim primerima izvođenja, jedan ili više agonista STING (stimulator of interferon genes, stimulator gena za interferon, poznat i kao transmembranski protein (TMEM) 173) može uključivati ciklične dinukleotide, kao što su cAMP, cGMP, i cGAMP, i/ili modifikovane ciklične dinukleotide koji mogu uključivati jednu ili više sledećih modifikacionih osobina: 2'-O/3'-O vezu, fosforotioatnu vezu, adeninski i/ili guaninski analog, i/ili 2'-OH modifikaciju (npr. zaštitu 2'-OH metil grupom ili zamenu 2'-OH sa -F ili -N3).

[0114] U nekim primerima izvođenja, jedna ili više kancerskih vakcina bira se između HPV vakcine, vakcine protiv hepatitisa B, Onkofaga i/ili Provenge.

[0115] U nekim primerima izvođenja, jedno ili više imunomodulatornih sredstava može uključivati inhibitor imunske kontrolne tačke. Inhibitor imunske kontrolne tačke može ciljati receptor imunske kontrolne tačke, ili kombinaciju receptora koja uključuje, na primer, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, imunoglobulin T ćelija i mucin 3 (TIM3 ili HAVCR2), galektin 9, fosfatidilserin, protein limfocitnog aktivacionog gena 3 (lymphocyte activation gene 3 protein, LAG3), MHC klase I, MHC klase II, 4-1BB, 4-1BBL, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD27, CD70, TNFRSF25, TL1A, CD40, CD40L, HVEM, LIGHT, BTLA, CD160, CD80, CD244, CD48, ICOS, ICOSL, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2, TMIGD2, butirofilin (uključujući BTNL2), člana familije Siglec, TIGIT, PVR, receptor na ćelijama-ubicama sličan imunoglobulinu, ILT, leukocitni receptor sličan imunoglobulinu, NKG2D, NKG2A, MICA, MICB, CD28, CD86, SIRPA, CD47, VEGF, neuropilin, CD30, CD39, CD73, CXCR4, i/ili CXCL12.

[0116] U nekim primerima izvođenja, inhibitor imunske kontrolne tačke bira se između urelumaba, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, varlilumaba, CP-870893, pembrolizumaba (PD1), nivolumaba (PD1), atezolizumaba (ranije MPDL3280A) (PD-L1), MEDI4736 (PD-L1), avelumaba (PD-L1), PDR001 (PD1), BMS-986016, MGA271, lirilumaba, IPH2201, emaktuzumaba, INCB024360, galunisertiba, ulokuplumaba, BKT140, bavituksimaba, CC-90002, bevacizumaba, i/ili MNRP1685A.

[0117] U nekim primerima izvođenja, jedan ili više antibiotika bira se između amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina, paromomicina, streptomicina, spektinomicina, geldanamicina, herbimicina, rifaksimina, lorakarbefa, ertapenema, doripenema, imipenema, cilastatina, meropenema, cefadroksila, cefazolina, cefalotina, cefalotina, cefaleksina, cefaklora, cefamandola, cefoksitina, cefprozila, cefuroksima, cefiksima, cefdinira, cefditorena, cefoperazona, cefotaksima, cefpodoksima, ceftazidima, ceftibutena, ceftizoksima, ceftriaksona, cefepima, ceftarolin fosamila, ceftobiprola, teikoplanina, vankomicina, telavancina, dalbavancina, oritavancina, klindamicina, linkomicina, daptomicina, azitromicina, klaritromicina, diritromicina, eritromicina, roksitromicina, troleandomicina, telitromicina, spiramicina, aztreonama, furazolidona, nitrofurantoina, linezolida, posizolida, radezolida, torezolida, amoksicilina, ampicilina, azlocilina, karbenicilina, kloksacilina, dikloksacilina, flukloksacilina, mezlocilina, meticilina, nafcilina, oksacilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, temocilina, ticarcilina, kalvulanata, ampicilina, subaktama, tazobaktama, tikarcilina, klavulanata, bacitracina, kolistina, polimiksina B, ciprofloksacina, enoksacina, gatifloksacina, gemifloksacina, levofloksacina, lomefloksacina, moksifloksacina, nalidiksinske kiseline, norfloksacina, ofloksacina, trovafloksacina, grepafloksacina, sparfloksacina, temafloksacina, mafenida, sulfacetamida, sulfadiazina, srebro sulfadiazina, sulfadimetoksina, sulfametoksazola, sulfanamida, sulfasalazina, sulfizoksazola, trimetoprim-sulfametoksazola, sulfonamidohrizoidina, demeklociklina, minociklina, oitetraciklina, tetraciklina, klofazimina, dapsona, dapreomicina, cikloserina, etambutola, etionamida, izoniazida, pirazinamida, rifampicina, rifabutina, rifapentina, streptomicina, arsfenamina, hloramfenikola, fosfomicina, fusidinske kiseline, metronidazola, mupirocina, platensimicina, kvinupristina, dalopristina, tiamfenikola, tigecikilina, tinidazola, trimetoprima, i/ili teiksobaktina.

[0118] U nekim primerima izvođenja, jedan ili više antibiotika može uključivati jedan ili više citotoksičnih antibiotika. U nekim primerima izvođenja, jedan ili više citotoksičnih antibiotika bira se između aktinomicina, antracendiona, antraciklina, talidomida, dihlorosirćetne kiseline, nikotinske kiseline, 2-deoksiglukoze, i/ili hlofazimina. U nekim primerima izvođenja, jedan ili više aktinomicina bira se između aktinomicina D, bacitracina, kolistina (polimiksin E) i/ili polimiksina B. U nekim primerima izvođenja, jedan ili više antracendiona bira se između mitoksantrona i/ili piksantrona. U nekim primerima izvođenja, jedan ili više antraciklina bira se između bleomicina, doksorubicina (Adriamycin), daunorubicina (daunomicina), epirubicina, idarubicina, mitomicina, plikamicina i/ili valrubicina.

[0119] U nekim primerima izvođenja, jedno ili više antigljivičnih sredstava bira se između bifonazola, butokonazola, klotrimazola, ekonazola, ketokonazola, lulikonazola, mikonazola, omokonazola, oksikonazola, sertakonazola, sulkonazola, tiokonazola, albakonazola, efinakonazola, epozikonazola, flukonazola, isavukonazola, itrakonazola, posakonazola, propikonazola, ravuskonazola, terkonazola, vorikonazola, abafungina, amorolfina, butenafina, naftifina, terbinafina, anidulafungina, kaspofungina, mikafungina, benzoeve kiseline, ciklopiroksa, flucitozina, 5-fluorocitozina, grizeofulvina, haloprogina, tolnaflata, undecilenske kiseline, i/ili peruanskog balzama.

[0120] U nekim primerima izvođenja, jedan ili više antihelmintika bira se između benzimidazola (uključujući albendazol, mebendazol, tiabendazol, fenbendazol, triklabendazol, i flubendazol), abamektina, dietilkarbamazina, ivermektina, suramina, pirantel pamoata, levamisola, salicilanilida (uključujući niklozamid i oksiciklozanid), i/ili nitazoksanida.

[0121] U nekim primerima izvođenja, druga aktivna sredstva biraju se između inhibitora rasta, antiinflamatornih sredstava (uključujući nesteroidna antiinflamatorna sredstva), antipsorijatičnih sredstava (uključujući antralin i njegove derivate), vitamina i vitaminskih derivata (uključujući retinoinde, i ligande VDR receptora), kortikosteroida, blokatora jonskih kanala (uključujući blokatore kanala za prolaz kalijuma), regulatora imunskog sistema (uključujući ciklosporin, FK 506, i glukokortikoide), agonista oslobađajućeg hormona za lutenizirajući hormon (kao što su leuprolidin, goserelin, triptorelin, histrelin, bikalutamid, flutamid i/ili nilutamid), i/ili hormona (uključujući estrogen).

[0122] Ukoliko nije drugačije navedeno, u svakom od petog do trinaestog aspekta pronalaska, subjekt može biti čovek ili životinja. Tipično, subjekt je sisar, tipičnije čovek ili domaća životinja na primer, krava, svinja, jagnje, ovca, koza, konj, mačka, pas, zec, miš, itd. Najtipičnije, subjekt je čovek.

[0123] Svaki od medikamenata upotrebljenih u predmetnom pronalasku može se primeniti oralnim, parenteralnim (uključujući intravenski, supkutani, intramuskularni, intradermalni, intratrahealni, intraperitonealni, intraartikularni, intrakranijalni i epiduralni), vazdušnim (aerosol), rektalnim, vaginalnim, okularnim ili površinskim (uključujući transdermalni, bukalni, mukozni, sublingvalni i preko površine oka) putem.

[0124] Tipično, odabrani način primene je onaj koji je najpogodniji za poremećaj, bolest ili stanje koji se leče ili preveniraju. U slučaju primene jednog ili više dodatnih aktivnih sredstava, način primene može biti isti ili se može razlikovati od načina primene soli, hidrata, solvata, polimorfne forme ili farmaceutske kompozicije pronalaska.

[0125] Za oralnu primenu, so, hidrat, solvat, polimorfna forma ili farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska obično će biti obezbeđeni u obliku tableta, kapsula, tvrdih ili mekih želatinskih kapsula, kapleta, trohea ili lozengi, u vidu praška ili granula, ili u vidu vodenog rastvora, suspenzije ili disperzije.

[0126] Tablete za oralnu upotrebu mogu uključivati aktivni sastojak pomešan sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima kao što su inertni razblaživači, dezintegrišuća sredstva, povezivači, lubrikansi, zaslađivači, poboljšivači ukusa, sredstva za bojenje i prezervansi. Pogodni inertni razblaživači uključuju natrijum i kalcijum karbonat, natrijum i kalcijum fosfat, i laktozu. Kukuruzni skrob i alginska kiselina pogodni su kao dezintegrišuća sredstva. Povezivači mogu uključivati skrob i želatin. Lubrikansi, ako su prisutni, mogu biti magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Po želji, tablete se mogu obložiti materijalom kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat, kako bi se apsorpcija u gastrointestinalnom traktu odložila. Tablete mogu biti i efervescentne i/ili tablete koje se rastvaraju.

[0127] Kapsule za oralnu upotrebu uključuju tvrde želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa čvrstim razblaživačem, i meke želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljima kao što su ulje kikirikija, tečni parafin ili maslinovo ulje.

[0128] Praškovi ili granule za oralnu upotrebu mogu biti dati u vidu saketa ili posuda. Vodeni rastvori, suspenzije ili disperzije mogu se pripremiti tako što se praškovima, granulama ili tabletama doda voda.

[0129] Svaki oblik pogodan za oralnu primenu može opciono sadržati zaslađivače kao što je šećer, sredstva za poboljšanje ukusa, sredstva za bojenje i/ili prezervanse.

[0130] Formulacije za rektalnu primenu mogu biti predstavljene supozitorijom sa odgovarajućom bazom koja uključuje na primer, kakao buter ili salicilat.

[0131] Formulacije pogodne za vaginalnu primenu mogu biti predstavljene pesarima, tamponima, kremovima, gelovima, pastama, penama ili formulacijama u vidu spreja, koje pored aktivnog sastojka sadrže nosače koji su u struci poznati kao pogodni.

[0132] Za parenteralnu upotrebu, so, hidrat, solvat ili polimorfna forma predmetnog pronalaska obično će biti obezbeđeni u sterilnom vodenom rastvoru ili suspenziji, koji su puferisani na odgovarajućem pH i izotonični su. Pogodni vodeni prenosnici uključuju Ringerov rastvor i izotonični natrijum hlorid ili glukozu. Vodene suspenzije prema pronalasku mogu uključivati suspendujuća sredstva kao što su derivati celuloze, natrijum alginat, polivinilpirolidon i tragantova guma, i sredstva za vlaženje kao što je lecitin. Pogodni prezervansi za vodene suspenzije uključuju etil i n-propil p-hidroksibenzoat. So, hidrat, solvat ili polimorfna forma pronalaska mogu biti predstavljeni i lipozomskom formulacijom.

[0133] Za primenu preko oka, so, hidrat, solvat ili polimorfna forma pronalaska obično će biti obezbeđeni u obliku pogodnom za površinsku primenu, npr. kao kapi za oči. Pogodni oblici mogu uključivati oftalmične rastvore, rastvore koji formiraju gel, sterilne praškove za rekonstituisanje, oftalmične suspenzije, oftalmične masti, oftalmične emulzije, oftalmične gelove i očne inserte. Alternativno, so, hidrat, solvat ili polimorfna forma pronalaska mogu biti obezbeđeni u obliku pogodnom za druge tipove okularne primene, na primer kao intraokularni preparati (uključujući rastvore za irigaciju, u vidu intraokularnih, intravitrealnih ili jukstaskleralnih injekcionih formulacija, ili kao intravitrealni implanti), kao obloge ili kornealni štitinici, kao intrakameralne, subkonjunktivalne ili retrobulbalne injekcione formulacije, ili kao jontoforetske formulacije.

[0134] Za transdermalnu i drugu površinsku primenu, so, hidrat, solvat, polimorfna forma ili farmaceutska kompozicija pronalaska obično će biti obezbeđeni u obliku masti, kataplazmi (kašastih obloga), pasti, praškova, zavoja, kremova, flastera ili pokrivki.

[0135] Pogodne suspenzije i rastvori mogu se koristiti u inhalerima za primenu preko disajnih puteva (kao aerosoli).

[0136] Doza soli, hidrata, solvata ili polimorfne forme predmetnog pronalaska variraće, razume se, u zavisnosti od bolesti, poremećaja ili stanja koja treba lečiti ili prevenirati. Uopšteno, odgovarajuća doza biće u opsegu od 0.01 do 500 mg po kilogramu telesne težine primaoca, na dan. Željena doza može se dati u odgovarajućem intervalu, na primer svakog drugog dana, jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno ili četiri puta dnevno. Željena doza može se primeniti u jediničnoj doznoj formi, na primer, koja sadrži 1 mg do 50 g aktivnog sastojka po jediničnoj doznoj formi.

[0137] Da bi se izbegle nedoumice, ukoliko je izvodljivo, svaki primer izvođenja datog aspekta predmetnog pronalaska može postojati u kombinaciji sa bilo kojim drugim primerom izvođenja istog aspekta predmetnog pronalaska. Pored toga, ukoliko je izvodljivo, treba razumeti da svaki poželjni, tipični ili opcioni primer izvođenja bilo kojeg aspekta predmetnog pronalaska treba da se razmatra i kao poželjni, tipični ili opcioni primer izvođenja bilo kojeg drugog aspekta predmetnog pronalaska

Primeri

[0138] Svi rastvarači, reagensi i jedinjenja kupljeni su i upotrebljeni bez dodatnog prečišćavanja, ukoliko nije navedeno drugačije.

[0139] Tehnike difrakcije X-zraka na prašku (XRPD), jonske hromatografije (ion chromatography, IC), titracija po Karlu Fischeru (Karl Fischer titration, KF), termogravimetrijske analize (TGA), diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) i tečne hromatografije sa visokim prinosom (high performance liquid chromatography, HPLC) navedene u primerima izvedene su pod sledećim uslovima: XRPD difraktogrami sakupljeni su na Bruker D8 difraktometru korišćenjem CuKα radijacije (40 kV, 40 mA) i θ-2θ goniometra povezanog sa Ge monohromatorom. Incidentni snop prolazi kroz 2.0 mm divergentni prorez, posle kojeg sledi 0.2 mm prorez protiv rasipanja i "oštrica noža". Difraktovani snop prolazi kroz 8.0 mm-ski prijemni prorez sa 2.5° Sollerovim prorezima, što je praćeno Lynxeye detektorom. Softver upotrebljen za sakupljanje i analizu podataka bio je Diffrac Plus XRD Commander, odnosno Diffrac Plus EVA. Uzorci su puštani u ambijentalnim uslovima, na ravnoj ploči, a prah je korišćen kako je dobijen. Uzorci su pripremljeni na poliranom, silikonskom podmetaču sa nultim pozadinskim signalom (510), blagim utiskivanjem u ravnu površinu ili pakovani u napravljeno udubljenje. Uzorak je rotiran u svojoj ravni. Detalji metoda upotrebljenog za sakupljanje s podataka su:

• Ugaoni opseg: 2 do 42° 2θ

• Veličina koraka: 0.05° 2θ

• Vreme sakupljanja: 0.5 s/koraku (ukupno vreme sakupljanja: 6.40 min)

[0140] IC podaci sakupljeni su na Metrohm 930 Compact IC Flex sa 858 Professional autosemplerom i 800 Dosino monitoru doznih jedinica, korišćenjem IC MagicNet softvera. Precizno odmereni uzorci pripremljeni su kao stok-rastvori u odgovarajućem rastvaraču. Kvantifikacija je obavljena upoređivanjem sa standardnim rastvorima poznate koncentracije jona koji se analiziraju. Analize su izvedene u duplikatu i prikazane su prosečne vrednosti, ukoliko nije drugačije navedeno.

IC metod za katjonsku hromatografiju

IC metod za anjonsku hromatografiju

4

[0141] KF analiza izvedena je na Metrohm 874 Oven Sample procesoru na 150 °C sa 851 Titrano kulometrom uz korišćenje Hydranal Coulomat AG Oven Reagent i pročišćavanja azotom. Izmereni čvrsti uzorci unesu se u hermetički zatvorenu uzoračku fiolu. Približno 10 mg uzorka upotrebi se po titraciji i određivanja se vrše u duplikatu. Prikazane su prosečne vrednosti ovih rezultata, ukoliko nije navedeno drugačije. Sakupljanje i analiza podataka izvode se korišćenjem Tiamo softvera.

[0142] TGA podaci sakupljeni su na TA Instruments Discovery TGA, opremljenom autosemplerom sa 25 pozicija. Tipično, 5-10 mg svakog uzorka stavi se u prethodno tariranu aluminijumsku DSC posudu i zagreva brzinom od 10 °C/min, od ambijentalne temperature do 350 °C. Iznad uzorka održava se struja azota od 25 ml/min. Softver za kontrolu instrumenta bio je TRIOS, a podaci su analizirani korišćenjem TRIOS ili Universal Analysis.

[0143] DSC su sakupljeni na TA Instruments Q2000 opremljenom autosemplerom sa 50 pozicija. Tipično, 0.5-3 mg svakog uzorka, u aluminijumskoj posudi sa tačkastim otvorom na poklopcu, zagreva se od 25 °C do 300 °C, brzinom od 10 °C/min. Struja suvog azota od 50 ml/min održava se iznad uzorka. DSC sa modulacijom temperature, obavljena je korišćenjem stope zagrevanja od 2 °C/min i parametara temperaturne modulacije od ±0.636 °C (amplituda) svakih 60 sekundi (period). Softver za kontrolu instrumenta bio je Advantage za Q Series i Thermal Advantage, a podaci su analizirani korišćenjem Universal Analysis ili TRIOS.

[0144] Reverzno-fazna HPLC za analizu čistoće izvedena je na Agilent HP1100 series sistemu opremljenom diodnim čip-detektorom i korišćenjem ChemStation softvera.

HPLC metod za određivanje hemijske čistoće

Primer 1: N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid mononatrijum monohidrat (Forma 1)

[0145] N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid kao slobodna kiselina, odmeri se u četiri fiole (50 mg po fioli). U svaku od fiola sa uzorkom dodaju se NaOH (1 M u vodi) (vidi Tabelu 3 za dodate ekvivalente/zapreminu) i voda (4 ml). Uslovi kojima su ovi uzorci izlagani sumirani su u Tabeli 3. Mešanje rastvorenih uzoraka traje 3 sata. Zatim je izvršen pokušaj uklanjanja vode rotirajućim evaporatorom, ali posle 3 sata količina uklonjene vode bila je veoma mala. Rastvori su potom razmazani na staklene pločice da bi došlo do evaporacije na sobnoj temperaturi. Formirana čvrsta supstanca sakupljena je i analizirana korišćenjem XRPD,<1>H-NMR, HPLC, IC i KF. IC i KF analiza potvrdile su formiranje mononatrijumove soli, monohidrata. XRPD analiza potvrdila je formiranje polimorfa Forma 1.

Tabela 3

Primer 2: N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid mononatrijum monohidrat (Forma 1)

[0146] N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid kao slobodna kiselina (50 mg) tretira se mešavinom rastvarača 9:1 (v:v) acetona i vode (0.5 ml). Dobijena suspenzija se meša na 25 °C, zatim joj se doda NaOEt (1.1 ekv, 1 M EtOH rastvor). Doda se još rastvora NaOEt do potpunog rastvaranja (ukupno 1.3 ekv. NaOEt). Svakom uzorku se doda t-butil metil etarski antirastvarač (0.25 ml), zatim jezgra kristalizacije N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid mononatrijum monohidrata, polimorf Forma 1 (∼2-4%). Doda se još t-butil metil etarskog antirastvarača da se dobije finalni odnos rastvarač:antirastvarač od 1:3 (primer 2A) i 1:5 (primer 2B). Uzorci se zatim mešaju na 25 °C 2 sata, zatim se pomoću PE filtera izoluje čvrsti materijal. Uzorci se drže pod vakuumom na sobnoj temperaturi 18 sati, posle čega sledi analiza korišćenjem XRPD,<1>H-NMR, HPLC, IC, KF, TGA i DSC.

Tabela 4

4

a

[0147] IC i KF analiza potvrdile su formiranje mononatrijumove soli, monohidrata. XRPD analiza potvrđuje formiranje polimorfa Forma 1. XRPD spektri prikazani su na Slici 1. TGA i DSC spektri prikazani su na Slici 2.

[0148] XRPD spektri prikazani na Slici 1 dobijeni su odmah posle pripremanja proizvoda, posle skladištenja na 40 °C i na relativnoj vlažnosti od 75% u trajanju od nedelju dana i 5 nedelja i posle skladištenja na 25 °C i na relativnoj vlažnosti od 97% u trajanju od nedelju dana i 5 nedelja. XRPD spektri prikazani na Slici 1 ukazuju na to da proizvod dobijen u Primeru 2 pokazuje stabilnost u pogledu konverzije u druge polimorfne forme posle skladištenja na povišenoj temperaturi i povišenoj vlažnosti.

Primer 3: N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid mononatrijum anhidrat (Forma 2)

[0149] N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid mononatrijumova so (500 mg) tretira se mešavinom rastvarača 10:1 (v:v) izopropil alkohola i H2O (30 ml), i reakciona mešavina se ostavi da se meša na 25 °C 30 minuta. Dobijeni bistri rastvor zatim evaporiše da bi se proizvela kristalna čvrsta supstanca, koja se analizira korišćenjem XRPD,<1>H-NMR, HPLC, IC, KF, TGA i DSC.

[0150] IC i KF analiza potvrdile su formiranje mononatrijumove soli, anohidrata. HPLC čistoća bila je 96.5%. XRPD analiza potvrdila je formiranje polimorfa Forma 2. XRPD spektri prikazani su na Slici 3. TGA i DSC spektri prikazani su na Slici 4.

[0151] XRPD spektri prikazani na Slici 3 dobijeni su odmah posle pripremanja proizvoda, posle skladištenja na 40 °C i na relativnoj vlažnosti od 75% u trajanju od nedelju dana, i posle skladištenja na 25 °C i na relativnoj vlažnosti od 97% u trajanju od nedelju dana. Slika 3 prikazuje i XRPD spektar za polimorf Forma 1, radi poređenja. XRPD spektri prikazani na Slici 3 ukazuju na to da je mononatrijum anhidrat (Forma 2) dobijen u Primeru 3 stabilan na povišenoj temperaturi (40°C), a da se na povišenoj vlažnosti (97% RH, relative hummidity, relativna vlažnost) konvertuje u mononatrijum monohidrat (Forma 1).

Uporedni primer 1: N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ilkarbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid slobodna kiselina

[0152] N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid kao slobodna kiselina priprema se kao što je opisano u WO 2016/131098 A1.

Uporedni primer 2: N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ilkarbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-1-sulfonamid kalijumova so

[0153] N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid kao slobodna kiselina (100 mg) se izmeri i doda mu se KOH (1.1 ekv, 1 M vodeni rastvor, 283 µl). Doda se voda i reakciona mešavina se meša na sobnoj temperaturi dok se ne dobije bistri rastvor. Reakciona mešavina se ostavi da se meša 2 sata, a zatim se voda ukloni rotacionom evaporacijom preko noći da se proizvede čvrsta supstanca koja se analizira korišćenjem XRPD,<1>H-NMR, HPLC i IC.

[0154] IC analiza potvrdila je formiranje kalijumove soli. HPLC čistoća bila je 96.3%. XRPD analiza otkrila je potpuno amorfni materijal bez jasnih difrakcionih pikova.

[0155] Pokušaji da se kalijumova so konvertuje u kristalnu supstancu evaporacijom iz acetonitrila ili izopropil alkohola nisu bili uspešni, u oba slučaja je proizvedena smolasta supstanca.

Evaluacioni primer 1

[0156] Natrijumova so iz Primera 2 i slobodna kiselina iz Komparativnog primera 1 evaluirane su u pogledu rastvorljivosti u vodi, stabilnosti u vodenom medijumu i osnovnoj brzini rastvaranja. Rezultati su navedeni u Tabeli 5.

Tabela 5

4

[0157] Termodinamička rastvorljivost u vodenom rastvoru merena je u vodi. Nađeno je da je natrijumova so rastvorljiva u vodi (81 mg/ml) uz rezultujući pH 9.7. Nađeno je da je slobodna kiselina veoma slabo rastvorljiva u vodi (<0.5 mg/ml).

[0158] Da bi se izmerila stabilnost u vodenom medijumu, natrijumova so se rastvori u vodi u koncentraciji od 0.2 mg/ml. Zbog veoma loše rastvorljivosti slobodne kiseline u vodi, slobodna kiselina je rastvorena u mešavini 1:1 vode i acetonitrila u istoj koncentraciji od 0.2 mg/ml. Uzorci su držani na 50 °C u fioli od tamnog stakla i na sobnoj temperaturi u fioli od tamnog stakla kao i u fioli od providnog stakla. Nađeno je da je natrijumova so stabilna u vodenom medijumu, dok je nađeno da je slobodna kiselina nestabilna.

[0159] Osnovna brzina rastvaranja merena je postupkom koji je naveden u US Pharmacopoeia, poglavlje 1087. Nađeno je da je osnovna brzina rastvaranja natrijumove soli bar dvostruko viša od osnovne brzine rastvaranja slobodne kiseline.

[0160] Natrijumove soli iz Primera 1, 2 i 3 imaju poboljšane osobine u poređenju sa slobodnom kiselinom i kalijumovom solju iz Komparativnih primera 1 i 2. Ove poboljšane osobine uključuju kristalnost, rastvorljivost u vodi, osnovnu brzinu rastvaranja, stabilnost pod uslovima skladištenja na povišenoj temperaturi i/ili relativnoj vlažnosti, i stabilnost u vodenom medijumu.

4

Claims (17)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Natrijumova so N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida, ili njen hidrat ili solvat.

2. So iz patentnog zahteva 1, naznačena time, što je so mononatrijumova so.

3. So iz patentnog zahteva 1 ili 2, naznačena time, što je so monohidrat.

4. So iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time, što je so kristalna.

5. So iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time, što je so kristalna mononatrijumova so N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid monohidrat.

6. Polimorfna forma soli iz patentnog zahteva 5, naznačena time, što ima XRPD spektar koji sadrži pikove na: 4.3 °2θ, 8.7 °2θ, i 20.6 °2θ, svi ±0.2 °2θ.

7. Polimorfna forma soli iz patentnog zahteva 5 ili 6, naznačena time, što ima XRPD spektar u kojem 10 najintenzivnijih pikova uključuje 5 pikova koji imaju 2θ vrednost odabranu između: 4.3 °2θ, 6.2 °2θ, 6.7 °2θ, 7.3 °2θ, 8.7 °2θ, 9.0 °2θ, 12.1 °2θ, 15.8 °2θ, 16.5 °2θ, 18.0 °2θ, 18.1 °2θ, 20.6 °2θ, 21.6 °2θ, i 24.5 °2θ, svi ±0.2 °2θ.

8. Postupak za pripremanje natrijumove soli N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida, naznačen time, što uključuje:

(a) dovođenje u kontakt N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida kao slobodne kiseline, i izvora natrijumovih jona u prisustvu jednog ili više polarnih rastvarača da se formira mešavina; i

(b) dobijanje, iz mešavine, čvrste natrijumove soli N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida.

9. Postupak iz patentnog zahteva 8, naznačen time, što jedan ili više polarnih rastvarača upotrebljenih u koraku (a) uključuje vodu i polarni aprotički organski rastvarač.

4

10. Postupak za pripremanje kristalne mononatrijumove soli N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid monohidrata u polimorfnoj formi iz patentnog zahteva 6 ili 7, naznačen time, što uključuje:

(a) dovođenje u kontakt N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida kao slobodne kiseline, i izvora natrijumovih jona u prisustvu vode i opciono polarnog aprotičkog organskog rastvarača da se formira rastvor; ili rastvaranje N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid mononatrijumove soli u mešavini rastvarača koja uključuje vodu i opciono polarni aprotički organski rastvarač da se formira rastvor; i

(b) dobijanje kristalne mononatrijumove soli N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid monohidrata u polimorfnoj formi iz patentnog zahteva 6 ili 7 iz rastvora.

11. Postupak iz patentnog zahteva 9 ili 10, naznačen time, što je polarni aprotički organski rastvarač upotrebljen u koraku (a) aceton.

12. Postupak iz bilo kojeg od patentnih zahteva 8 do 11, naznačen time, što je natrijumova so N-((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida dobijena u koraku (b) dodavanjem antirastvarača.

13. Postupak iz patentnog zahteva 12, naznačen time, što je antirastvarač tert-butil metil etar.

14. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što uključuje so iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 5, ili polimorfnu formu iz patentnog zahteva 6 ili 7, i farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.

15. So iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 5, ili polimorfna forma iz patentnog zahteva 6 ili 7, ili farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 14, za upotrebu u medicini.

16. So iz bilo kojeg od patentnih zajteva 1 do 5, ili polimorfna forma iz patentnog zahteva 6 ili 7, ili farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 14, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti poremećaja ili stanja, pri čemu se bolest, poremećaj ili stanje biraju između:

(i) inflamacije;

4

(ii) autoimunske bolesti;

(iii) kancera;

(iv) infekcije;

(v) oboljenja centralnog nervnog sistema;

(vi) metaboličkog oboljenja;

(vii) kardiovaskularnog oboljenja;

(viii) respiratornog oboljenja;

(ix) oboljenja jetre;

(x) oboljenja bubrega;

(xi) oboljenja oka;

(xii) oboljenja kože;

(xiii) stanja limfnog sistema;

(xiv) psihološkog poremećaja;

(xv) bolesti kalema protiv domaćina;

(xvi) alodinije; i

(xvii) svake bolesti u kojoj je utvrđeno da individua nosi germinativnu ili somatsku neutišanu mutaciju u NLRP3.

17. So iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 5, ili polimorfna forma iz patentnog zahteva 6 ili 7, ili farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 14, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti poremećaja ili stanja, pri čemu se bolest, poremećaj ili stanje biraju između:

(i) periodičnog sindroma udruženog sa kriopirinom (CAPS);

(ii) Muckle-Wellsovog sindroma (MWS);

(iii) porodičnog hladnog autoinflamatornog sindroma (FCAS);

(iv) multisistemske inflamatorne bolesti sa početkom u neonatalnom periodu (NOMID);

(v) porodične mediteranske groznice (FMF);

(vi) piogenog artritisa, sindroma pioderma gangrenosum i akni (PAPA);

(vii) sindroma hiperimunoglobulinemije D i periodične groznice (HIDS);

(viii) periodičnog sindroma povezanog sa receptorom za faktor nekroze tumora (TNF) (TRAPS);

(ix) sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa;

(x) Stillove bolesti sa početkom u adultnom dobu (AOSD);

4

(xi) relapsirajućeg polihondritisa;

(xii) Schnitzlerovog sindroma;

(xiii) Sweetovog sindroma;

(xiv) Behcetove bolesti;

(xv) antisintetaznog sindroma;

(xvi) deficijencije antagonista receptora za interleukin 1 (DIRA); i (xvii) haploinsuficijencije A20 (HA20).