MD3781171T2 - Compuși și folosirea lor pentru atenuarea simptomelor asociate cu menopauza - Google Patents

Compuși și folosirea lor pentru atenuarea simptomelor asociate cu menopauza

Info

Publication number
MD3781171T2
MD3781171T2 MDE20210174T MDE20210174T MD3781171T2 MD 3781171 T2 MD3781171 T2 MD 3781171T2 MD E20210174 T MDE20210174 T MD E20210174T MD E20210174 T MDE20210174 T MD E20210174T MD 3781171 T2 MD3781171 T2 MD 3781171T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
estetrol
composition
daily
component
dose
Prior art date
Application number
MDE20210174T
Other languages
English (en)
Inventor
Melanie Taziaux
Glwadys Rausin
Maud Jost
Marie Mawet
Original Assignee
Estetra Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=66440001&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD3781171(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Estetra Srl filed Critical Estetra Srl
Publication of MD3781171T2 publication Critical patent/MD3781171T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Invenţia de faţă se referă la o terapie de înlocuire hormonală, la compuşii asociaţi şi la unităţile de ambalare asociate, pentru atenuarea simptomelor asociate cu menopauza, care este bazată pe administrarea la un mamifer femelă a unei componente cu estetrol la o doză zilnică specifică, opţional în combinaţie cu o componentă progestogenică. Terapia permite o eficacitate semnificativă, combinată cu un profil favorabil al efectelor secundare comparativ cu metodele disponibile în mod curent pentru atenuarea simptomelor asociate cu menopauza.

Description

Domeniul invenţiei
Invenţia de faţă se referă la o terapie de înlocuire hormonală, la compuşii asociaţi şi la unităţile de ambalare asociate, pentru atenuarea simptomelor asociate cu menopauza, care este bazată pe administrarea la un mamifer femelă a unei componente cu estetrol la o doză zilnică specifică, opţional în combinaţie cu o componentă progestogenică.
După cum este detaliat suplimentar aici, terapia permite o eficacitate semnificativă, combinată cu un profil favorabil al efectelor secundare comparativ cu metodele disponibile în mod curent pentru atenuarea simptomelor asociate cu menopauza.
Stadiul tehnicii
Terapia de înlocuire hormonală (HRT) este utilizată pentru a descrie fie utilizarea neopusă a estrogenilor (pentru femeile care au fost supuse histerectomiei), fie terapia combinată cu estrogen-progestativ (pentru femei care au încă uter). Scopul HRT este de a ameliora simptomele menopauzei, cel mai important simptomele vasomotorii (VMS), cum ar fi bufeurile. Alte boli şi simptome asociate cu perimenopauza şi cu menopauza care răspund la terapia cu estrogen includ osteoporoza, atrofia vaginală şi tulburările de somn (atunci când sunt legate de bufeuri).
VMS apar mai adesea în tranziţia menopauzală târzie şi şi post-menopauza precoce. VMS sunt cele mai semnificative suferinţe menopauzale. Estimările sugerează că aproximativ 75% dintre femeile care au mai mult de 50 de ani vor suferi de bufeuri (Utian et al., 2005, "Comparative controlled trial of a novel oral estrogen therapy, estradiol acetate, for relief of menopause symptoms" Menopause 12(6): 708-715). Cele mai multe experimentează bufeuri timp de aproximativ doi ani, deşi în jurul a 10% suferă mai mult de 10 ani (Rodstrom et al., 2002, "A longitudinal study of the treatment of hot flushes: the population study of women in Gothenburg during a quarter of a century" Menopause 9(3): 156-161). VMS pot contribui la deteriorarea fizică şi psiho-socială, cu o reducere consecutivă a calităţii vieţii, şi sunt unul dintre principalele motive pentru care oamenii pot căuta îngrijire medicală pentru menopauză (Santoro, 2008,"Symptoms of menopause: hot flushes" Clin Obstet Gynecol 51(3): 539-548).
Căptuşelile epiteliale ale vaginului şi uretrei sunt foarte sensibile la estrogen, şi deficienţa de estrogen duce la scăderea ambelor epitelii. Acest fapt are ca rezultat atrofia vulvo-vaginală (VVA), şi la suferinţe urinare, producând simptome de uscăciune vaginală, mâncărime, dispareunie, disurie, frecvenţă urinară şi risc crescut de infecţii urinare recurente. La începutul anului 2014, International Society for the Study of Women's Sexual Health (ISSWSH) şi North American Menopause Society (NAMS) au aprobat noua terminologie „sindrom genitourinar de menopauză (GSM)" pentru a înlocui terminologia VVA. Raţiunea pentru utilizarea acestei noi terminologii a fost aceea că termenul VVA a fost prea restrictiv, în timp ce GSM a fost un termen mai comprehensiv, care include VVA simptomatică, precum şi simptomele tractului urinar inferior asociate cu nivelele scăzute de estrogeni (Portman et al., 2014, "Genitourinary syndrome of menopause: new terminology for vulvovaginal atrophy from the International Society for the Study of Women's Sexual Health şi the North American Menopause Society" Menopause 21(10): 1063-1068) . Se observă că terminologia GSM nu a fost încă adoptată în ghidarea pentru industrie emisă de FDA şi EMA, de aceea terminologia VVA va fi utilizată aici.
Terapia cu estrogeni rămâne standardul de aur pentru atenuarea simptomelor de menopauză, în special a VMS. Toate căile de administrare se pare că sunt egal eficace pentru atenuarea simptomelor, dar efectele metabolice ale acestora diferă. Estrogenii ar trebui să fie administraţi continuu; regimurile trecute unde estrogenul a fost administrat din ziua 1 până în ziua 25 a lunii calendaristice sunt considerate a fi învechite. Femeile vor avea adesea VMS în timpul zilelor când nu se face administrarea, şi nu există avantaj cunoscut al opririi timp de câteva zile în fiecare lună.
În cazul terapiei curente cu HRT, toate femeile cu uter intact necesită un progestativ adiţional faţă de estrogen, pentru a preveni hiperplazia endometrială - şi carcinomul ulterior - care apare după 6 luni după terapia cu estrogeni. Progestativul poate fi administrat continuu sau secvenţial (de ex., de la 10 la 14 zile în fiecare lună, sau timp de 14 zile la fiecare trei luni).
Terapia cu estrogeni este tratamentul cu eficacitatea cea mai consistentă utilizat în SUA şi în Europa pentru VMS de menopauză. După problemele de siguranţă raportate în publicaţiile principale ale Women's Health Initiative (Anderson et al., 2004, "Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial" JAMA 291(14): 1701-1712) şi cu cereri continuate ale subiecţilor pentru tratament, o provocare pentru clinicieni a fost de a identifica doza eficace cea mai mică de estrogen pentru atenuarea simptomelor de menopauză (Simon et al., 2007, "Menopausal hormone therapy for vasomotor symptoms: balancing the risks şi benefits with ultra-low doses of estrogen" Expert Opin Investig Drugs 16(12): 2005-2020). Adiţional, este o provocare dezvoltarea unui estrogen mai sigur decât cei utilizaţi în mod curent.
Într-o publicaţie din 2016, Coelingh Bennink et al; ("Clinical effects of the fetal estrogen estetrol in a multiple-rising-dose study in postmenopausal women", Maturitas, 2016 Sep; 91:93-100) raportează un studiu parţial randomizat, cu etichetă deschisă, cu doză multiplă crescătoare, pe 49 de femei la post menopauză, care au primit fie 2 mg estetrol, fie 2 mg de estradiol-valerat pe zi timp de 28 de zile (partea randomizată a studiului) urmată de creşterea dozei la 10, 20 şi 40 mg estetrol pe zi (partea ne-randomizată a studiului). Autorii au comparat eficacitatea valeratului de estradiol (2 mg) cu doar două doze de estetrol (2 şi 10 mg) asupra ameliorării bufeurilor la subiecţii cu >35 bufeuri pe săptămână la screening (nota a din tabelul 1). Autorii raportează o scădere a numărului mediu de bufeuri şi transpiraţii deja la 2 mg de estetrol per doză zilnică, în timp ce în acelaşi timp grosimea endometrială s-a descoperit a fi stabilă la grupa cu 2 mg de estetrol, dar crescătoare la grupa cu 10 mg de estetrol (rezumat).
Din acest studiu, deoarece autorii nu au măsurat VMS la grupele cu 20 mg şi 40 mg estetrol, este evident pentru specialistul din domeniu că autorii au luat în consideraţie doar dozele mici (2 mg şi 10 mg) ca fiind adecvate pentru managementul VMS. Suplimentar, specialistul învaţă că o doză zilnică de 2 mg estetrol este la fel de eficace ca o doză de 10 mg estetrol pentru scăderea numărului de bufeuri pe zi (vezi, de exemplu, figura 3 din Coelingh Bennink et al., Maturitas, 2016). Adiţional, publicaţia învaţă specialistul că o doză zilnică de 2 mg nu modifică grosimea endometrială, în timp ce doza zilnică de 10 mg are un efect important asupra grosimii endometriale (vezi, de exemplu, figura 2 din Coelingh Bennink et al., 2016). Specialistul va trage astfel concluzia că doza eficace minimă de estetrol pentru tratamentul VMS este 2 mg pe zi.
Rezumatul invenţiei
Faţă de acest fond, inventatorii de faţă au descoperit acum în mod surprinzător că doza eficace minimă de estetrol pentru atenuarea VMS la femeile perimenopauzale şi postmenopauzale, este de aproximativ 15 mg pe zi.
Determinarea dozei eficace minime se învârte în jurul mai multor parametri, care iau în consideraţie nu doar numărul de VMS pe zi (după cum a fost făcut de Coelingh Bennink et al in Maturitas, 2016), ci de asemenea severitatea VMS, şi de asemenea un scor ponderat săptămânal, după cum a fost definit mai departe aici.
Astfel, în termeni de eficacitate, a fost descoperit cu surprindere că o doză zilnică de 15 mg a fost necesară pentru a obţine un efect definit asupra VMS-urilor.
Suplimentar, doza eficace minimă este fixată luând în consideraţie efectele secundare asociate cu tratamentul, după cum este reflectat, de exemplu, în numărul de pacienţi care părăsesc studiul din fiecare grup, sau în numărul de biopsii care a trebuit să fie executate în fiecare grup.
Din acest punct de vedere, este neaşteptat să se observe, de la parametri cum ar fi numărul total de evenimente adverse, numărul de biopsii, sau numărul de pacienţi care părăsesc studiul, un profil de siguranţă mai bun pentru o grupă de pacienţi tratată cu o doză zilnică inferioară, de 10 mg de estetrol.
În paragrafele de la 1 la 15 care urmează, concretizările invenţiei sunt descrise.
1. O compoziţie pentru utilizare în atenuarea simptomelor asociate cu menopauza, în care compoziţia menţionată cuprinde o componentă de estetrol, şi în care compoziţia menţionată se administrează într-o cantitate zilnică echivalentă cu aproximativ 15 mg de estetrol.
2. O compoziţie pentru utilizare în atenuarea simptomelor vasomotorii, selectate dintre bufeuri, atacuri de transpiraţie, transpiraţii nocturne, frisoane, perspiraţie crescută, palpitaţii şi combinaţii ale acestora, în care compoziţia menţionată cuprinde o componentă de estetrol şi în care compoziţia menţionată se administrează într-o cantitate zilnică echivalentă cu aproximativ 15 mg de estetrol.
3. O compoziţie pentru utilizare în atenuarea aspectelor emoţionale ale tranziţiei menopauzale, selectate dintre depresie, iritabilitate, schimbări de dispoziţie, insomnie, tulburări de somn, anxietate, tensiune nervoasă şi combinaţii ale acestora, în care compoziţia menţionată cuprinde o componentă de estetrol şi în care compoziţia menţionată se administrează într-o cantitate zilnică echivalentă cu aproximativ 15 mg de estetrol.
4. O compoziţie pentru utilizare în atenuarea aspectelor fiziologice ale tranziţiei menopauzale, selectate dintre durere de articulaţii, pierdere de densitate osoasă, infecţii de tract urinar, incontinenţă urinară, uscăciune a vaginului, prolaps uterin, schimbări ale texturii pielii, câştig în greutate, dispareunie, boli cardiovasculare, diabet şi combinaţii ale acestora, în care compoziţia menţionată cuprinde o componentă de estetrol şi în care compoziţia menţionată se administrează într-o cantitate zilnică echivalentă cu aproximativ 15 mg de estetrol.
5. O compoziţie pentru utilizare în reducerea frecvenţei VMS, severităţii VMS, scorului ponderat săptămânal al bufeurilor, uscăciunii vaginului, dispareuniei şi combinaţilor acestora, sau pentru utilizare în îmbunătăţirea calităţii vieţii în conformitate cu chestionarele MRS şi/sau MENQOL, în care compoziţia menţionată cuprinde o componentă de estetrol şi în care compoziţia menţionată se administrează într-o cantitate zilnică echivalentă cu aproximativ 15 mg de estetrol.
6. O compoziţie pentru utilizare în îmbunătăţirea calităţii vieţii în conformitate cu chestionarele MRS şi/sau MENQOL la un subiect perimenopauzal, în care compoziţia menţionată cuprinde o componentă de estetrol şi în care compoziţia menţionată se administrează într-o cantitate zilnică echivalentă cu aproximativ 15 mg de estetrol.
7. Compoziţia pentru utilizare în conformitate cu oricare dintre paragrafele 1-6 de mai sus, în care compoziţia se administrează zilnic timp de cel puţin 1, cel puţin 2, cel puţin 4, cel puţin 6, cel puţin 12 săptămâni.
8. Compoziţia pentru utilizare of oricare dintre paragrafele 1-7, în care o a doua compoziţie cuprinzând o componentă progestogenică, este utilizată adiţional.
9. Compoziţia pentru utilizare din paragraful 8, în care componenta progestogenică menţionată este selectată dintre drospirenonă, progesteron şi didrogesteron.
10. Compoziţia pentru utilizare din paragraful 8, în care progesteronul se administrează într-o doză zilnică de la 50 mg la 200 mg.
11. Compoziţia pentru utilizare of oricare dintre paragrafele 1-7, în care o a doua compoziţie cuprinzând bazedoxifen este utilizată adiţional.
12. O compoziţie pentru utilizare în conformitate cu oricare dintre paragrafele 8-11, în care cea de-a doua compoziţie menţionată cuprinzând o componentă progestogenică, sau bazedoxifen, este aceeaşi ca şi compoziţia cuprinzând componenta de estetrol.
13. O compoziţie pentru utilizare în conformitate cu oricare dintre paragrafele 1-12, în care componenta de estetrol este estetrol, de preferinţă monohidrat de estetrol.
14. O compoziţie pentru utilizare în conformitate cu oricare dintre paragrafele precedente, în care compoziţia este formulată sub formă de doză unitară orală.
15. Compoziţia pentru utilizare în conformitate cu paragraful 14, în care doza unitară orală este formulată pentru a corespunde unei doze unitare zilnice.
În paragrafele numerotate care urmează de la 16 la 30, concretizări adiţionale ale invenţiei sunt descrise. Orice referire din descriere la metode de tratament, se referă la compuşi, compoziţii farmaceutice şi medicamente din invenţia de faţă pentru utilizare într-o metodă pentru tratamentul corpului uman (sau animal) prin terapie.
16. O metodă de atenuare a simptomelor asociate cu menopauza, care cuprinde administrarea unei compoziţii cuprinzând o componentă de estetrol, într-o cantitate zilnică echivalentă cu aproximativ 15 mg de estetrol.
17. O metodă de atenuare a simptomelor vasomotorii, selectate dintre bufeuri, atacuri de transpiraţie, transpiraţii nocturne, frisoane, perspiraţie crescută, palpitaţii şi combinaţii ale acestora, care cuprinde administrarea unei compoziţii cuprinzând o componentă de estetrol într-o cantitate zilnică echivalentă cu aproximativ 15 mg de estetrol.
18. O metodă de atenuare a aspectelor emoţionale ale tranziţiei menopauzale, selectate dintre depresie, iritabilitate, schimbări de dispoziţie, insomnie, tulburări de somn, anxietate, tensiune nervoasă şi combinaţii ale acestora, care cuprinde administrarea unei compoziţii cuprinzând o componentă de estetrol într-o cantitate zilnică echivalentă cu aproximativ 15 mg de estetrol.
19. O metodă de atenuare a aspectelor fiziologice ale tranziţiei menopauzale, selectate dintre durere de articulaţii, pierdere de densitate osoasă, infecţii de tract urinar, incontinenţă urinară, uscăciune a vaginului, prolaps uterin, schimbări ale texturii pielii, câştig în greutate, dispareunie, boli cardiovasculare, diabet şi combinaţii ale acestora, care cuprinde administrarea unei compoziţii cuprinzând o componentă de estetrol într-o cantitate zilnică echivalentă cu aproximativ 15 mg de estetrol.
20. O metodă de reducere a frecvenţei VMS, a severităţii VMS, a scorului ponderat săptămânal al bufeurilor, a uscăciunii vaginului, a dispareuniei şi combinaţii ale acestora, sau de îmbunătăţire a calităţii vieţii în conformitate cu chestionarele MRS şi/sau MENQOL, care cuprinde administrarea unei compoziţii cuprinzând o componentă de estetrol într-o cantitate zilnică echivalentă cu aproximativ 15 mg de estetrol.
21. O metodă de îmbunătăţire a calităţii vieţii în conformitate cu chestionarele MRS şi/sau MENQOL la un subiect perimenopauzal, care cuprinde administrarea unei compoziţii cuprinzând o componentă de estetrol într-o cantitate zilnică echivalentă cu aproximativ 15 mg de estetrol.
22. Metoda în conformitate cu oricare dintre paragrafele 16-21 de mai sus, în care compoziţia se administrează zilnic timp de cel puţin 1, cel puţin 2, cel puţin 4, cel puţin 6, cel puţin 12 săptămâni.
23. Metoda în conformitate cu oricare dintre paragrafele 16-22, în care o a doua compoziţie cuprinzând o componentă progestogenică, este administrată adiţional.
24. Metoda în conformitate cu paragraful 23, în care componenta progestogenică menţionată este selectată dintre drospirenonă, progesteron şi didrogesteron.
25. Metoda în conformitate cu paragraful 23, în care progesteronul se administrează într-o doză zilnică de la 50 mg la 200 mg.
26. Metoda în conformitate cu oricare dintre paragrafele 16-22, în care o a doua compoziţie cuprinzând bazedoxifen este administrată adiţional.
27. Metoda în conformitate cu oricare dintre paragrafele 23-26, în care cea de-a doua compoziţie menţionată cuprinzând o componentă progestogenică, sau bazedoxifen, este aceeaşi ca şi compoziţia cuprinzând componenta de estetrol.
28. Metoda în conformitate cu oricare dintre paragrafele 16-27, în care componenta de estetrol este estetrol, de preferinţă monohidrat de estetrol.
29. Metoda în conformitate cu oricare dintre paragrafele precedente, în care compoziţia este formulată sub formă de doză unitară orală.
30. Metoda în conformitate cu paragraful 29 în care doza unitară orală este formulată pentru a corespunde unei doze unitare zilnice.
În paragrafele care urmează, de la 31 la 45, se descriu concretizări adiţionale ale invenţiei.
31. Utilizarea unei cantităţi eficace de componentă de estetrol în fabricarea unei compoziţii pentru atenuarea simptomelor asociate cu menopauza, în care componenta de estetrol este utilizată într-o cantitate zilnică echivalentă cu aproximativ 15 mg de estetrol.
32. Utilizarea unei cantităţi eficace de componentă de estetrol în fabricarea unei compoziţii pentru atenuarea simptomelor vasomotorii, selectate dintre bufeuri, atacuri de transpiraţie, transpiraţii nocturne, frisoane, perspiraţie crescută, palpitaţii şi combinaţii ale acestora, în care componenta de estetrol este utilizată într-o cantitate zilnică echivalentă cu aproximativ 15 mg de estetrol.
33. Utilizarea unei cantităţi eficace de componentă de estetrol în fabricarea unei compoziţii pentru atenuarea aspectelor emoţionale ale tranziţiei menopauzale, selectate dintre depresie, iritabilitate, schimbări de dispoziţie, insomnie, tulburări de somn, anxietate, tensiune nervoasă şi combinaţii ale acestora, în care componenta de estetrol este utilizată într-o cantitate zilnică echivalentă cu aproximativ 15 mg de estetrol.
34. Utilizarea unei cantităţi eficace de componentă de estetrol în fabricarea unei compoziţii pentru atenuarea aspectelor fiziologice ale tranziţiei menopauzale, selectate dintre durere de articulaţii, pierdere de densitate osoasă, infecţii de tract urinar, incontinenţă urinară, uscăciune a vaginului, prolaps uterin, schimbări ale texturii pielii, câştig în greutate, dispareunie, boli cardiovasculare, diabet şi combinaţii ale acestora, în care componenta de estetrol este utilizată într-o cantitate zilnică echivalentă cu aproximativ 15 mg de estetrol.
35. Utilizarea unei cantităţi eficace de componentă de estetrol în fabricarea unei compoziţii pentru reducerea frecvenţei VMS, a severităţii VMS, a scorului ponderat săptămânal al bufeurilor, a uscăciunii vaginului, a dispareuniei şi combinaţii ale acestora, sau de îmbunătăţire a calităţii vieţii în conformitate cu chestionarele MRS şi/sau MENQOL, în care componenta de estetrol este utilizată într-o cantitate zilnică echivalentă cu aproximativ 15 mg de estetrol.
36. Utilizarea unei cantităţi eficace de componentă de estetrol în fabricarea unei compoziţii de îmbunătăţire a calităţii vieţii în conformitate cu chestionarele MRS şi/sau MENQOL la un subiect perimenopauzal, în care componenta de estetrol este utilizată într-o cantitate zilnică echivalentă cu aproximativ 15 mg de estetrol.
37. Utilizarea în conformitate cu oricare dintre paragrafele 31-36 de mai sus, în care compoziţia se administrează zilnic timp de cel puţin 1, cel puţin 2, cel puţin 4, cel puţin 6, cel puţin 12 săptămâni.
38. Utilizarea în conformitate cu oricare dintre paragrafele 31-37, în care o a doua compoziţie cuprinzând o componentă progestogenică, este administrată adiţional.
39. Utilizarea în conformitate cu paragraful 38, în care componenta progestogenică menţionată este selectată dintre drospirenonă, progesteron şi didrogesteron.
40. Utilizarea în conformitate cu paragraful 38, în care progesteronul se administrează într-o doză zilnică de la 50 mg la 200 mg.
41. Utilizarea în conformitate cu oricare dintre paragrafele 31-37, în care o a doua compoziţie cuprinzând bazedoxifen este administrată adiţional.
42. Utilizarea în conformitate cu oricare dintre paragrafele 38-41, în care cea de-a doua compoziţie menţionată cuprinzând o componentă progestogenică, sau bazedoxifen, este aceeaşi ca şi compoziţia cuprinzând componenta de estetrol.
43. Utilizarea în conformitate cu oricare dintre paragrafele 31-42, în care componenta de estetrol este estetrol, de preferinţă monohidrat de estetrol.
44. Utilizarea în conformitate cu oricare dintre paragrafele precedente, în care compoziţia este formulată sub formă de doză unitară orală.
45. Utilizarea în conformitate cu paragraful 44, în care doza unitară orală este formulată pentru a corespunde unei doze unitare zilnice.
În următoarele paragrafe numerotate de la 46 la 53, se descriu concretizări adiţionale ale invenţiei.
46. Unitate de ambalare pentru utilizare în atenuarea simptomelor asociate cu menopauza cuprinzând cel puţin 14, de preferinţă cel puţin 21, chiar mai preferabil cel puţin
28, recipiente pentru păstrarea formelor dozate orale solide zilnice, ambalate separat şi care pot fi îndepărtate individual, în care fiecare recipient cuprinde cel puţin o formă dozată orală solidă zilnică, cuprinzând aproximativ 15 mg de estetrol.
47. Unitatea de ambalare pentru utilizare în atenuarea simptomelor asociate cu menopauza în conformitate cu paragraful 46, în care unitatea de ambalare cuprinde adiţional cel puţin 10, de preferinţă 12, more de preferinţă 14, recipiente adiţionale pentru păstrarea formelor dozate de preferinţă orale solide, ambalate separat şi care pot fi îndepărtate zilnic individual, în care fiecare recipient adiţional cuprinde cel puţin o formă dozată de preferinţă solidă, orală, zilnică, cuprinzând o componentă progestogenică.
48. Unitatea de ambalare pentru utilizare în atenuarea simptomelor asociate cu menopauza în conformitate cu paragraful 47, în care fiecare dintre recipiente adiţionale pentru păstrarea formelor dozate cuprinzând componenta progestogenică, sunt aranjate individual vizual lângă un recipient care păstrează o formă dozată solidă cuprinzând estetrol, atunci când aceste două forme dozate solide trebuie să fie administrate în aceeaşi zi.
49. Unitatea de ambalare pentru utilizare în atenuarea simptomelor asociate cu menopauza în conformitate cu paragrafele 47 sau 48, în care componenta progestogenică menţionată este selectată dintre drospirenonă, progesteron şi didrogesteron.
50. Unitatea de ambalare pentru utilizare în atenuarea simptomelor asociate cu menopauza în conformitate cu paragraful 49, în care componenta progestogenică menţionată este progesteron, şi în care fiecare dintre recipientele adiţionale menţionate cuprinde cel puţin o formă dozată orală zilnică cuprinzând aproximativ 200 mg de progesteron.
51. Unitatea de ambalare pentru utilizare în atenuarea simptomelor asociate cu menopauza în conformitate cu paragraful 46, în care unitatea de ambalare cuprinde adiţional acelaşi număr de recipiente adiţionale pentru păstrarea formelor dozate orale, zilnice, de preferinţă solide, ambalate separat, şi care pot fi îndepărtate individual, în care fiecare recipient adiţional cuprinde cel puţin o formă dozată de preferinţă solidă, orală, zilnică, cuprinzând o componentă progestogenică, de preferinţă în care componenta progestogenică menţionată este selectată dintre drospirenonă, progesteron şi didrogesteron, chiar mai preferabil în care componenta progestogenică menţionată este progesteron şi în care recipientul adiţional menţionat cuprinde cel puţin o formă dozată orală zilnică cuprinzând aproximativ 100 mg de progesteron.
52. Unitatea de ambalare pentru utilizare în atenuarea simptomelor asociate cu menopauza în conformitate cu paragraful 46, în care cel puţin 10, de preferinţă 12, mai preferabil 14, dintre formele dozate orale solide zilnice menţionate cuprinde adiţional o componentă progestogenică.
53. Unitatea de ambalare pentru utilizare în atenuarea simptomelor asociate cu menopauza în conformitate cu paragraful 46, în care fiecare formă dozată orală solidă zilnică menţionată cuprinde adiţional o componentă progestogenică.
Specialistul va înţelege că concretizările descrise în paragrafele numerotate de la 47 la 53 pot fi prezentate în mod echivalent sub formă de trusă de părţi, care conţine o primă unitate de ambalare, de ex. ambalaje tip blister, care conţin dozele unitare orale zilnice cuprinzând componenta de estetrol, şi un al doilea ambalaj cu blistere, distinct, care conţine dozele unitare orale zilnice care cuprind componenta progestogenică.
Specialistul va cunoaşte adiţional că, în sfera de cuprindere a invenţiei de faţă, fiecare unitate de ambalare, de ex. un ambalaj cu blistere, poate fi numerotată sau marcată în alt fel.
În sfera de cuprindere a invenţiei, fiecare unitate de ambalare poate fi un ambalaj cu blistere sigilat, cu un suport de carton gros sau subţire, hârtie, plastic, şi inclus într-un ambalaj de acoperire adecvat.
Într-o concretizare particulară a invenţiei, unitatea de ambalare cuprinde 28 de recipiente sau un multiplu a 28 de recipiente, cum ar fi de la 2 la 12 multipli a 28 de recipiente.
Descrierea detaliată a invenţiei
Definiţii
Termenul "componentă de estetrol", aşa cum este utilizat pe întreaga durată a acestui document, cuprinde substanţe selectate din grupul constând din estetrol, esteri ai estetrolului, în care atomul de hidrogen al cel puţin uneia dintre grupele hidroxil a fost substituit cu un radical acil al unui acid hidrocarbură carboxilic, sulfonic sau acid sulfamic cu de la 1 la 25 de atomi de carbon; şi combinaţii ale acestora. Chiar mai preferabil, componenta de estetrol este estetrol (incluzând hidraţii de estetrol). Cel mai preferabil, componenta de estetrol conţinută în doza unitară este monohidrat de estetrol.
Termenul "estetrol" aşa cum se utilizează aici se referă la 1,3,5 (10)-estratrien-3,15alfa,16alfa,17beta-tetrol sau la 15alfa-hidroxiestriol, precum şi la hidraţi ai estetrolului, de ex. monohidrat de estetrol.
Termenul "componentă protestogenică" este definită ca substanţă care este capabilă de a declanşa un răspuns progestogenic in vivo, sau un precursor care este capabil de a elibera o asemenea substanţă in vivo. Componentele progestogenice obişnuite sunt capabile de a se lega la un receptor al progestogenului.
În contextul invenţiei de faţă, alţi compuşi pot fi utilizaţi împreună cu componenta de estetrol pentru administrarea la femei care au uter. Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogrnici (SERM) definesc o categorie de asemenea compuşi, care sunt avuţi în vedere ca complemente utile la componenta de estetrol în metodele din invenţie. Un SERM preferat pentru utilizare în contextul invenţiei de faţă este bazedoxifenul.
În metodele şi compoziţiile descrise suplimentar aici, trebuie să se înţeleagă că atunci când se face referire la o "componentă protestogenică", o asemenea referire include SERM, şi in particular bazedoxifen.
"Aproximativ" aşa cum se utilizează aici cu referire la o valoare măsurabilă, cum ar fi un parametru, o cantitate, o durată de timp şi altele asemenea, intenţionează să cuprindă variaţii de +/-10% sau mai puţin, mai preferabil +/-5% sau mai puţin, chiar mai preferabil +/-1% sau mai puţin, faţă de valoarea specificată, atât timp cât astfel de variaţii sunt adecvate pentru a performa în invenţia dezvăluită. Cu toate acestea, trebuie să se înţeleagă că valoarea la care modificatorul "aproximativ" se referă, este ea însăşi de asemenea dezvăluită în mod specific.
Termenul "o cantitate eficace" se referă la o cantitate necesară pentru a obţine un efect fiziologic. Efectul fiziologic poate fi obţinut de o doză sau de doze repetate.
Termenul "perimenopauză" aşa cum se utilizează aici (de asemenea în contextul "femeilor perimenopauzale" şi "subiect perimenopauzal" şi altele asemănătoare) se referă la o perioadă a vieţii care începe cu aproximativ de la trei la patru ani înainte de menopauză, şi se termină după perioada menstruală finală. Perimenopauza este caracterizată prin cicluri persistent neregulate, fluctuaţii extreme ale nivelelor hormonale, anovulaţie frecventă şi apariţia VMS (ca referinţă: Harlow et al., Menopause, Vol. 19, No. 4, 2012, "Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging" - vezi în special figura 2 de acolo). În timpul acestei perioade de tranziţie, accentul îngrijirii clinice se schimbă. Deşi femeile au totuşi nevoie de contracepţie eficace în timpul perimenopauzei, problemele care privesc pierderea densităţii minerale a osului, schimbări ale ciclului menstrual, şi instabilitate vasomotorie, trebuie abordate. Un număr semnificativ de femei experimentează de asemenea simptome depresive, cum ar fi schimbări de dispoziţie, iritabilitate şi concentrare slabă, (Bosworth et al., Psychosom Med., 2001, Jul-Aug;63(4):603-8, "Depressive symptoms, menopausal status, and climacteric symptoms in women at midlife").
Termenul "postmenopauză" aşa cum se utilizează aici (de asemenea în contextul "femeilor postmenopauzale" şi "subiect postmenopauzal" şi altele asemănătoare) acoperă întâi femeile post menopauzale, adică femeile care au întâlnit menopauza naturală, definită ca încetarea permanentă a ciclurilor menstruale, determinată retrospectiv după ce femeia a experimentat 12 luni de amenoree fără nici o cauză patologică sau fiziologică evidentă. Aceasta apare la o vârstă medie de 51,4 ani la femeile normale, şi este o reflexie a depleţiei complete, sau aproape complete, a foliculilor ovarieni, având ca rezultat hipoestrogenemie (cu nivelele de estradiol adesea sub 20 pg/mL) şi concentraţii mari de hormon de stimulare a foliculilor (nivelul de FSH >40 IU/L). Termenul "postmenopauză" de asemenea include menopauza ca consecinţă a insuficienţei ovariene premature, intervenţiei chirurgicale (ovariectomie, de exemplu), chimioterapie sau radioterapie pentru cancer, şi anumite boli (de exemplu, infecţii sau hipotiroidism).
Termenul "VMS" aşa cum se utilizează aici (ca alternativă în forma neabreviată a acestuia „simptome vasomotorii»), corespunde la dereglările termo-reglatoare caracteristice menopauzei. VMS includ bufeuri, atacuri de transpiraţie cum ar fi transpiraţii nocturne, frisoane şi perspiraţie crescută, şi palpitaţii. VMS sunt episoade de căldură profundă însoţite de transpiraţie şi înroşire, experimentate predominant în jurul capului, gâtului, pieptului şi părţii superioare a spatelui. După cum a fost definit suplimentar mai jos, VMS sunt clasificate în categoriile uşoare, moderate şi severe.
Termenii "Simptomele asociate cu menopauza", aşa cum se utilizează aici, se utilizează pentru a descrie VMS aşa cum au fost definite mai sus, dar de asemenea includ aspectele emoţionale ale tranziţiei menopauzale, (incluzând, dar nelimitându-se la, depresie, iritabilitate, schimbări de dispoziţie, insomnie, tulburări de somn, anxietate şi tensiune nervoasă) şi aspectele fiziologice ale tranziţiei menopauzale, (incluzând, dar nelimitându-se la durere de articulaţii, pierdere de densitate osoasă, infecţii de tract urinar, incontinenţă urinară, uscăciune a vaginului, prolaps uterin, schimbări ale texturii pielii, câştig în greutate şi dispareunie, precum şi boli cardiovasculare şi diabet).
Aşa cum se utilizează aici, termenii "calitate a vieţii" (şi abrevierea "QoL") se referă la un parametru care poate fi evaluat, de exemplu, prin utilizarea de chestionare, cum ar fi, ca exemplu, şi nu ca limitare, chestionarul „scara de notare a menopauzei»,
(Heinemann et al., 2003, "International versions of the Menopause Rating Scale (MRS)" Health Qual Life Outcomes 1: 28; Heinemann et al., 2004, "The Menopause Rating Scale (MRS) scale: A methodological review". Health Qual Life Outcomes 2: 45; Heinemann et al., 2004,"The Menopause Rating Scale (MRS) as outcome measure for hormone treatment? A validation study". Health Qual Life Outcomes 2:67; aşa cum a fost detaliat mai jos în exemplul 1 secţiunea C.) sau chestionatul MENQOL (The Menopause-specific Quality of Life (MENQOL), Hilditch et al.; Maturitas 1996; A menopause-specific quality of life questionnaire: development and psychometric properties; 24(3); p.161-175).
Aşa cum se utilizează aici, "BMI" (sau "indice al mase corpului" în forma neabreviată a acestuia, se referă la un indice care se referă la greutatea şi înălţimea subiectului, care se calculează prin împărţirea greutăţii subiectului în kilograme la înălţimea subiectului în metri la pătrat. Un BMI de 27,3 sau mai mult, clasifică subiectul feminin ca „având supragreutate», în timp ce un BMI de 30 sau mai mult clasifică subiectul ca „obez».
Determinarea dozei minime eficace
Pentru a determina doza minimă eficace (MED), întâi, criteriile de selecţie necesare ca pacienţii care prezintă cel puţin 7 VMS de la moderate la severe pe zi, sau cel puţin 50 VMS de la moderate la severe pe săptămână în săptămâna care precede randomizarea. În al doilea rând, o grupă placebo a fost inclusă în manieră dublu oarbă. În al treilea rând, numărul total al pacienţilor a fost astfel încât semnificaţia statistică a putut fi obţinută între braţele separate ale studiului. În al patrulea rând, schimbarea absolută de la nivelul de bază în VMS săptămânale de la moderate la severe a fost luată în consideraţie. O analiză a covarianţei (ANCOVA), a fost executată pe baza schimbării netransformate a frecvenţei săptămânale a VMS-urilor de la moderate la severe faţă de nivelul de referinţă. În final, schimbarea severităţii faţă de nivelul de referinţă a fost evaluată. Pentru aceasta, sistemul de notare a severităţii VMS-urilor a fost documentat de subiecţi astfel:
• un scor de uşor (1) pentru o senzaţie de căldură fără transpiraţie; • un scor de moderat (2) pentru o senzaţie de căldură cu transpiraţie / subiectul este capabil să îşi continue activitatea; şi • un scor de sever (3) pentru o senzaţie de căldură cu transpiraţie / care provoacă încetarea activităţii. Adiţional, un scor al severităţii de zero a fost atribuit pacienţilor care au experimentat o calmare de 100% a VMS-urilor în timpul unei săptămâni date. Din aceste înregistrări ale scorului, severitatea la nivelul de referinţă a fost calculată prin luarea în consideraţie doar a VMS-urilor moderate şi severe, astfel încât numărul total de VMS-uri în timpul celor 7 zile ale săptămânilor de nivel de bază a fost înmulţit cu 2 şi adăugat la numărul total de VMS severe în timpul a 7 zile de la săptămâna de la nivelul de referinţă a fost înmulţit cu 3. Acest total a fost împărţit la numărul total de VMS-uri moderate şi severe în timpul săptămânii de la nivelul de referinţă. Severitatea în săptămânile 4 şi 12 a fost calculată utilizând formula următoare pentru fiecare dintre aceste săptămâni: • numărul de VMS-uri uşoare timp de 7 zile înmulţit cu 1; • numărul de VMS-uri moderate timp de 7 zile înmulţit cu 2; • numărul de severe VMS timp de 7 zile înmulţit cu 3.
şi adunarea celor trei numere rezultate înainte de a împărţi acest total la numărul de VMS-uri slabe, moderate şi severe VMS în timpul celor 7 zile ale săptămânii.
Această metodă a fost utilizată pentru a genera datele incluse în Exemplul 1 de mai jos, la secţiunea A. b) " a severităţii VMS".
Într-o concretizare alternativă, severitatea VMS este evaluată astfel: severitatea la nivelul de referinţă este calculată de asemenea prin luarea în consideraţie doar a VMS-urilor moderate şi severe, astfel încât numărul total de VMS-uri moderate în timpul celor 7 zile ale săptămânii de nivel de referinţă este înmulţit cu 2 şi adunat cu numărul total de VMS-uri severe în timpul celor 7 zile ale săptămânii de nivel de referinţă înmulţit cu 3. Acest total este apoi împărţit la numărul total de VMS-uri moderate şi severe din timpul săptămânii de nivel de referinţă.
Severitatea în săptămânile 4 şi 12, cu toate acestea, se calculează utilizând formula care urmează pentru fiecare dintre aceste săptămâni:
• numărul de VMS-uri moderate timp de 7 zile înmulţit cu 2; • numărul de VMS-uri severe timp de 7 zile înmulţit cu 3.
şi adunarea celor două numere rezultate înainte de a împărţi acest total la numărul total de VMS-uri moderate şi severe din timpul celor 7 zile ale săptămânii.
Într-o altă concretizare, scorul severităţii poate fi calculat în conformitate cu metoda descrisă în Archer et al, 2014 (A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the lowest effective dose of drospirenone with 17A-estradiol for moderate to severe vasomotory symptoms, in postmenopausal women; Menopause, 2014; 21(3); p.227-235). În conformitate cu această metodă, un scor zilnic al severităţii se calculează, utilizând următoarea formulă pentru fiecare zi timp de 7 zile
• numărul de VMS-uri moderate timp de o zi este înmulţit cu 2; • numărul de VMS-uri severe timp de o zi este înmulţit cu 3; • cele două numere rezultate sunt adunate; • rezultatul adunării este la rândul său împărţit la numărul total de VMS-uri în timpul aceleiaşi zile (moderate şi severe). Aceeaşi formulă este aplicată în timpul a 7 zile consecutive, cele 7 numere rezultate sunt adunate şi împărţite la 7 pentru a calcula scorul „severităţii zilnice medii săptămânale» al VMS-urilor de la moderate la severe. Suplimentar, termenii "Scorul ponderat săptămânal al bufeurilor", aşa cum se utilizează aici, corespunde unui scor care ia în consideraţie frecvenţa şi severitatea care sunt calculate prin utilizarea scorului severităţii (după cum a fost calculat mai sus): [(1x nr. de VMS-uri uşoare) + (2 x nr. de VMS-uri moderate) + (3 x nr. de VMS-uri severe)] în timpul unei perioade de şapte zile. Un astfel de scor ponderat a fost de exemplu utilizat de Notelovitz et al. ("Initial 17fi-Estradiol Dose for Treating Vasomotor Symptoms"; Obstetrics and Gynaecology, Vol. 95(5), May 2000, p. 726-731). Acest scor a fost utilizat pentru a genera datele incluse în Exemplul 1 de mai jos mai departe, la secţiunea A. c) "Scorului ponderat săptămânal al bufeurilor". În concretizări alternative, orice combinaţie a metodelor descrise mai sus poate fi utilizată pentru a evalua severitatea săptămânală şi/sau frecvenţa VMS-urilor.
Terapia de înlocuire hormonală
Terapia de faţă utilizează de obicei administrarea continuă a componentei de estetrol în timpul unei perioade de cel puţin 10 zile, de preferinţă de cel puţin 20 de zile.
Atunci când terapia de faţă se administrează la un pacient care a suferit histerectomie, componenta de estetrol este de preferinţă administrată ca unic ingredient activ.
Atunci când terapia de faţă se administrează la o pacientă care are uter, componenta de estetrol poate fi administrată ca ingredient activ unic, sau poate fi administrată împreună cu o componentă protestogenică opţională. Menţionata componentă protestogenică opţională poate fi administrată continuu (adică în fiecare zi, adiţional faţă de componenta de estetrol) sau secvenţial (în care secvenţial înseamnă administrarea componentei progestogenice, de exemplu în timp de la 10 la 14 zile fiecare lună sau în timpul de 14 zile la fiecare 3 luni).
Termenii "continuu"/"încontinuu" aşa cum se utilizează aici, înseamnă că componentele sunt administrate la intervale relativ regulate, fără întreruperi semnificative (terapeutic). Natural, întreruperi minore pot apărea, care nu afectează eficacitatea globală a metodei de faţă, şi într-adevăr, asemenea aberaţii sunt cuprinse de către invenţia de faţă. Într-o concretizare preferată, şi mai aritmetic, regimul de administrare este considerat a fi continuu dacă cel mai lung interval dintre două administrări succesive are o lungime nu mai mare de 3,5 ori faţă de intervalul mediu. Chiar mai preferabil, menţionatul interval cel mai lung nu are o lungime mai mare de 2,5 ori, cel mai preferabil nu mai mare de 1,5 ori, decât intervalul mediu.
Într-una din concretizări, componenta protestogenică opţională se administrează pe cale neorală, de exemplu utilizând un dispozitiv intrauterin (IUD). Într-una din concretizări IUD menţionat livrează componenta progestogenică, levonorgestrel. Într-o astfel de concretizare, IUD este IUD Mirena® sau IUD Levosert®.
Într-una din concretizări, terapia de faţă utilizează administrarea orală, sublinguală, bucală, sau sub-labială a componentei de estetrol. Aceste ultime trei moduri de administrare oferă avantajele conform cărora componenta de estetrol nu trebuie să treacă prin sistemul digestiv, şi evită expunerea hepatică de prim pasaj. Suplimentar, aceste moduri de administrare furnizează un debut rapid al acţiunii.
Termenul "sublingual" aşa cum se utilizează aici se referă la calea farmacologică de administrare prin care componenta de estetrol difuzează în sânge prin ţesuturi de sub limbă.
Termenul "bucal" aşa cum se utilizează aici se referă la calea farmacologică de administrare prin care componenta de estetrol difuzează în sânge prin ţesuturile vestibulului bucal, zona din interiorul gurii dintre căptuşeala obrazului (mucoasa bucală) şi dinţi/gingii.
Termenul "sub-labial" aşa cum se utilizează aici se referă la calea farmacologică de administrare, prin care componenta de estetrol este plasată între buză şi gingie.
În metoda de faţă, componentele de estetrol şi protestogenică pot fi administrate în doze unitare separate. Cu toate acestea, este de asemenea posibil şi într-adevăr foarte convenabil, să se combine aceste două componente într-o doză unitară unică.
În metoda în conformitate cu invenţia de faţă, combinaţia componentei progestogenice cu componenta de estetrol este administrată continuu în mod adecvat în timpul unei perioade de cel puţin 10 zile.
Invenţia poate fi redusă în mod adecvat la practicarea sub forma unei varietăţi de metode de administrare care sunt cunoscute pentru specialist. Dintre aceste metode sunt metode care utilizează preparatele monofazice, care conţin doze unitare cu o cantitate constantă de componentă de estetrol şi de componentă protestogenică optimă.
În concretizarea invenţiei în care administrarea secvenţială a componentei progestogenice este aleasă, este de asemenea posibil şi convenabil să se combine componentele într-o doză unitară unică pentru trei zile, atunci când cele două componente sunt administrate.
Într-una din concretizările invenţiei, terapia de înlocuire hormonală se administrează unui subiect perimenopauzal. În această concretizare, subiectul va beneficia de atenuarea VMS-urilor prin administrarea compoziţiei din invenţie, în timp ce beneficiază simultan de un efect contraceptiv. La populaţia perimenopauzală specifică, contracepţia este într-adevăr necesară adesea, şi deoarece VMS-urile apar în această perioadă a vieţii, tratamentul din invenţie se va adresa în mod unic acestor două necesităţi într-un tratament unic şi simplu. Într-o concretizare particulară a acestei invenţii, o terapie de înlocuire hormonală pentru subiecţii perimenopauzali constă în administrarea unor cantităţi zilnice de aproximativ 15 mg estetrol împreună cu cantităţi zilnice de aproximativ 3 mg drospirenonă, în conformitate cu un regim de administrare de 24/4. Aşa cum se utilizează aici, un "regim de administrare 24/4" este un regim de administrare monofazic combinat, care implică administrarea zilnică a ingredientelor farmaceutic active timp de aproximativ 24 de zile urmat de un interval lipsit de administrare de aproximativ 4 zile.
Într-o altă concretizare a invenţiei, terapia de înlocuire hormonală se administrează la un subiect postmenopauzal.
Într-o concretizare particulară a invenţiei, terapia de înlocuire hormonală este administrată în mod benefic pentru a profita de absenţa efectului stării de fumat a subiectului în terapia din invenţie. Se cunoaşte de mult, într-adevăr, că fumatul reduce semnificativ concentraţiile de estrogen seric, cum este raportat de exemplu în analiza studiului clinic al lui Bjarnason et al. (Bjarnason et al.; Climacteric 2012; Acute and long-term estradiol kinetics in smoking postmenopausal women; 15:5; p.449-454) care a descoperit că în grupa cu estrogen, fumatul duce la nivele semnificativ mai reduse ale estronei serice şi estradiolului seric la toate momentele de timp post-randomizare, în timp ce nu au fost observate diferenţe între fumători şi nefumători în cazul placebo. Bjarnason et al. au tras concluzia că fumatul reduce estrogenii serici atât la nivelul cel mai de jos, cât şi după două ore, la femeile postmenopauzale pe tratament cu estrogen, şi efectul fumatului asupra concentraţiei de estrogen este total exprimat la femeile care fumează zece sau mai puţine ţigări zilnic, şi influenţa fumatului asupra metabolismului a terapiei cu estrogen este constantă şi fără răspuns la doză pentru intensităţile standard de fumat.
În această concretizare particulară, pe baza descoperirii surprinzătoare că terapia invenţiei nu este afectată de starea de fumat a subiectului, terapia de înlocuire hormonală este de preferinţă administrată la o populaţie de pacienţi care fumează cinci sau mai multe ţigări pe zi, la o populaţie de pacienţi care fumează zece sau mai multe
ţigări pe zi, sau la o populaţie de pacienţi care fumează 15 sau mai multe ţigări pe zi.
Într-o altă concretizare particulară a invenţiei, terapia de înlocuire hormonală este administrată în mod benefic pentru a profita de absenţa efectului BMI al subiectului pe terapia din invenţie. S-a descoperit într-adevăr cu surprindere că contrar terapiilor de înlocuire a hormonilor din stadiul tehnicii, eficacitatea terapiei din invenţie nu este afectată de valoarea BMI a subiectului. În această concretizare particulară, terapia hormonală a invenţiei este de preferinţă administrată la un subiect al cărui BMI este 25 sau mai mult, 28 sau mai mult, 30 sau mai mult, 33 sau mai mult, 35 sau mai mult, 37 sau mai mult, sau 40 sau mai mult, În această concretizare particulară, terapia hormonală a invenţiei este de preferinţă administrată la un subiect care prezintă supragreutate, sau la un subiect obez.
Terapia de înlocuire hormonală a invenţiei s-a descoperit a fi în special benefică pentru atenuarea simptomelor asociate cu menopauza, în paralel având un impact extrem de limitat asupra unui număr mare de parametri hepatici, hemostatici, endocrini şi metabolici. Este într-adevăr cazul că tratamentele HRT din stadiul tehnicii au un impact negativ asupra acestor parametri. În mod surprinzător, şi foarte benefic, tratamentul invenţiei de faţă s-a descoperit că, prin contrast, nu modifică, sau modifică doar minim, cei mai mulţi parametri.
Compoziţii
Componenta de estetrol a invenţiei de faţă cuprinde substanţe selectate din grupul constând din estetrol, esteri de estetrol în care atomul de hidrogen al cel puţin uneia dintre grupele hidroxil a fost substituit cu un radical acid al unui acid hidrocarbură carboxilic, sulfonic sau acid sulfamic cu 1-25 atomi de carbon; şi combinaţii ale acestora. Mai preferabil, componenta de estetrol este estetrol (incluzând hidraţi de estetrol). Cel mai preferabil, componenta de estetrol conţinută în doza unitară este monohidrat de estetrol.
Componenta de estetrol a invenţiei este utilizată la o doză zilnică echivalentă cu aproximativ 15 mg de monohidrat de estetrol. Cu alte cuvinte, atunci când componenta de estetrol nu este monohidratul de estetrol însuşi, doza zilnică de componentă de estetrol este ajustată pentru a produce un efect terapeutic echivalent cu cel al unei doze zilnice de 15 mg de monohidrat de estetrol.
Într-o concretizare preferată în special a invenţiei, compoziţia farmaceutică în conformitate cu invenţia este proiectată pentru administrare zilnică, adică reprezintă o doză unitară zilnică.
În cazul administrării orale, doza unitară orală în conformitate cu invenţia este de preferinţă o formă dozată solidă sau semisolidă, cum ar fi comprimate, capsule, caşete, pelete, pilule, pulberi şi granule. Termenul "formă dozată solidă sau semisolidă" de asemenea capsule care conţin un lichid, de ex. un ulei, în care prezenta
componentă de estetrol şi/sau componentă progestogenică opţională este dizolvată sau dispersată. Comprimatele şi formele dozate solide şi semisolide echivalente pot conţine în mod adecvat materiale cum ar fi lianţi (de ex. hidroxipropil metil celuloză, polivinil pirolidonă, alte materiale celulozice, şi amidon), diluanţi (de ex., lactoză şi alte zaharuri, amidon, fosfat dicalcic, şi materiale celulozice), agenţi dezintegranţi (de ex., polimeri ai amidonului şi materiale celulozice) şi agenţi lubrifianţi (de ex., stearaţi şi talc). Aceste comprimate şi forme dozate solide echivalente pot fi preparate prin granulare umedă, de ex. utilizând o soluţie apoasă sau o soluţie organică, precum şi comprimare directă.
În cazul administrării sublinguale, bucale sau sub-labiale, compoziţia farmaceutică în conformitate cu invenţia este de preferinţă o doză unitară orodispersabilă.
Termenul "doză unitară orodispersabilă" aşa cum se utilizează aici se referă la o doză unitară care este proiectată pentru a se dezintegra rapid în cavitatea orală atunci când intră în contact cu saliva, şi a dispersa componenta de estetrol în salivă astfel încât să poată fi absorbită prin căptuşeala mucoasei cavităţii orale.
Atunci când doza unitară este o doză unitară orodispersabilă, viteza de eliberare a componentei de estetrol din doza unitară poate fi determinată în mod adecvat utilizând testul de dezintegrare în conformitate cu Ph. Eur. 2.9.1 ("Disintegration of tablets and capsules") şi USP <701> ("Disintegration"), de exemplu utilizând apă ca mediu de dezintegrare. O doză unitară solidă orodispersabilă din invenţia de faţă, atunci când este supusă testului de dezintegrare mai sus menţionat, se dezintegrează în mod obişnuit în mai puţin de 5 minute, mai preferabil în mai puţin de 2 minute, totuşi mai preferabil în mai puţin de 1,5 minute, totuşi mai preferabil în mai puţin de 1 minut, totuşi mai preferabil în mai puţin de 45 de secunde, şi cel mai preferabil în mai puţin de 30 de secunde.
Atunci când pacienta are uter, o componentă progestogenică opţională poate fi administrată adiţional faţă de componenta de estetrol.
Exemple de componente protestogenice care pot fi utilizate în mod adecvat în conformitate cu invenţia de faţă, includ: levonorgestrel, norgestimat, noretisteron, didrogesteron, drospirenonă, 3-beta-hidroxidesogestrel, 3-ketodesogestrel, 17-deacetilnorgestimat, 19-norprogesteron, acetoxipregnenolon, ailestrenol, amgestonă, clormadinonă, ciproteron, demegeston, desogestrel, dienogest, dihidrogesteron, dimetisteron, etisteron, etinodiol diacetat, fluorogeston acetat, gastrinon, gestoden, gestrinon, hidroximetilprogesteron, hidroxiprogesteron, linestrenol, mecirogeston, medroxirogesteron, megestrol, melegestrol, nomegestrol, noretindron, noretinodrel, norgestrel (incluzând d-norgestrel, şi dl-norgestrel), norgestrienon, normetisteron, progesteron, quingestanol, (17 alfa)-17-hidroxi-11-metilen-19-norpregna-4, 15-dien-20-in-3-onă, tibolonă, trimegeston, algeston-acetofenid, nestoron, promegeston, esteri ai 17-hidroxiprogesteronului, 19-nor-17hidroxiprogesteron, 17alfa-etiniltestosteron, 17alfa-etinil-19-nortestosteron, d-17beta-acetoxi-13beta-etil-17alfa-etinilgon-4-en-3-on-oximă, 6beta, 7beta;15beta,16beta-dimetilen-3-oxo-17-pregna-4,9(11)-dien-21,17beta-carbolactonă sau tanaproget, şi precursori ai acestor compuşi care sunt capabili de a elibera aceşti progestogeni in vivo atunci când sunt utilizaţi în metoda de faţă.
De preferinţă, componenta progestogenică utilizată în metoda de faţă este selectată dintre grupul constând din progesteron, drospirenonă, didrogesteron, precursori ai acestor progestogeni şi amestecuri ale acestora.
Într-una din concretizări, invenţia furnizează o compoziţie combinată, cuprinzând o componentă de estetrol împreună cu progesteron.
Într-una din concretizări, invenţia furnizează o compoziţie combinată, cuprinzând o componentă de estetrol împreună cu drospirenonă.
Într-una din concretizări, invenţia furnizează o compoziţie combinată, cuprinzând o componentă de estetrol împreună cu didrogesteron.
Atunci când componenta progestogenică a invenţiei is drospirenonă, aceasta este de preferinţă utilizată într-o doză zilnică de la 0,5 mg la 10 mg, chiar mai preferabil de la 1 mg la 4 mg.
Atunci când componenta progestogenică a invenţiei este didrogesteron, aceasta este de preferinţă utilizată în doză zilnică de la aproximativ 5 mg la aproximativ 10 mg, mai preferabil în doză zilnică de aproximativ 5 mg.
Atunci când componenta progestogenică a invenţiei este progesteron, aceasta este de preferinţă utilizată într-o doză zilnică de la 50 mg la 200 mg. Într-una din concretizări, progesteronul este utilizat în doză zilnică de la 50 mg la 100 mg atunci când aceasta utilizată continuu. Într-o altă concretizare, progesteronul este utilizat în doză zilnică de la 100 mg la 200 mg atunci când acesta este utilizat secvenţial, de exemplu atunci când se administrează în timpul a aproximativ 14 zile în fiecare lună.
Atunci când o componentă protestogenică diferită este utilizată, doza zilnică este ajustată pentru a da acelaşi efect farmacologic ca o doză de la 50 mg la 200 mg de progesteron.
Într-o concretizare preferată a invenţiei, compoziţia combină componenta de estetrol şi componenta progestogenică opţională într-o singură doză unitară, de preferinţă o doză unitară zilnică. Într-o concretizare mai preferată a invenţiei, doza unitară zilnică combinată este o doză unitară zilnică combinată orală.
Într-una din concretizări, invenţia furnizează o doză unitară zilnică combinată orală cuprinzând o componentă de estetrol şi progesteron.
Într-una din concretizări, invenţia furnizează o doză unitară zilnică combinată orală cuprinzând o componentă de estetrol şi drospirenonă.
Într-una din concretizări, invenţia furnizează o doză unitară zilnică combinată orală cuprinzând o componentă de estetrol şi didrogesteron.
Într-o concretizare particulară a invenţiei în care subiecţii trataţi sunt subiecţi perimenopauzali, compoziţiile invenţiei sunt furnizate sub formă de trusă de părţi, în care un ambalaj adecvat, cum ar fi un ambalaj cu blistere, doze unitare zilnice individuale pentru o perioadă de administrare de aproximativ 28 zile sunt furnizate. De preferinţă, dozele unitare zilnice menţionate sunt doze unitare zilnice orale. Într-o concretizare preferată pentru tratamentul subiecţilor perimenopauzali, o trusă de părţi care conţine 24 doze unitare zilnice cuprinzând estetrol şi drospirenonă adiţional faţă de 4 doze unitare zilnice placebo se furnizează. Într-o altă concretizare preferată pentru tratamentul subiecţilor perimenopauzali, trusa de părţi conţine 24 doze unitare zilnice fiecare cuprinzând aproximativ 15 mg de estetrol şi aproximativ 3 mg de drospirenonă, adiţional faţă de 4 doze unitare zilnice placebo.
Într-o concretizare preferată a invenţiei, compoziţia combină estetrol în doză zilnică de aproximativ 15 mg cu progesteron în doză zilnică de aproximativ 100 mg.
Într-o altă concretizare a invenţiei, componenta de estetrol se administrează la o pacientă care are încă uter, împreună cu un modulator selectiv al receptorilor estrogenici (SERM), în special împreună cu bazedoxifen. De preferinţă bazedoxifenul se administrează în doză zilnică de aproximativ 10 mg la 50 mg. Mai preferabil, bazedoxifenul se administrează în doză zilnică de aproximativ 20 mg.
Într-una din concretizări, invenţia furnizează o terapie combinată cuprinzând o componentă de estetrol împreună cu bazedoxifen.
Într-una din concretizări, invenţia furnizează o doză unitară zilnică combinată orală cuprinzând o componentă de estetrol şi bazedoxifen.
Invenţia de faţă a fost descrisă mai sus, cu referire la mai multe concretizări exemplare. Modificări şi implementări alternative ale unor părţi ale invenţiei sunt posibile, şi sunt incluse în sfera de protecţie aşa cum a fost definită de revendicările anexate.
Exemple
Exemplul 1 - Studiu de descoperire a dozei pentru a selecta doza orală zilnică de estetrol (E4) pentru tratamentul simptomelor vasomotorii, la femeile postmenopauzale
Înrolarea în studiu şi durata acestuia:
Înrolarea a fost aproximativ 18 luni. Participarea subiecţilor individuali a fost până la 27 de săptămâni: până la 6 săptămâni pre-screening şi epurare, până la 4 săptămâni screening şi perioadă de executare, până la 91 zile (13 săptămâni) de tratament cu E4/placebo urmat de 2 săptămâni (14 zile) de terapie cu progesteron şi o vizită de urmărire la o săptămână după terminarea terapiei cu progesteron doar la subiecţii non histerectomizaţi.
Obiectivul de eficacitate primar:
Pentru a defini doza eficace minimă (MED) a dozei orale de E4 prin evaluarea schimbărilor de frecvenţă şi severitate a simptomelor vasomotorii de la moderate la severe, (VMS).
Metodologie
Acesta a fost un studiu prospectiv, multi-centru, randomizat, cu placebo controlat, dublu orb, de descoperire a dozei.
Populaţia de subiecţi:
Subiecţii eligibili au fost femei postmenopauzale histerectomizate şi nehisterectomizate cu vârsta de la 40 la 55 de ani, inclusiv, care prezintă cel puţin 7 bufeuri de la moderate la severe/zi sau cel puţin 50 bufeuri de la moderate la severe/săptămână.
Diagnostic şi criterii de includere:
Subiecţii au întrunit toate criteriile de includere următoare la vizita de randomizare. Aceste criterii au fost evaluate în timpul perioadei de screening:
1. Femei cu vârsta de la 40 la 65 de ani, inclusiv, care prezintă cel puţin 7 bufeuri de la moderate la severe/zi sau cel puţin 50 bufeuri de la moderate la severe/săptămână în săptămâna care precedă randomizarea.
2. Indicele masei corporale (BMI) între 18,0 şi 35,0 kg/m2, inclusiv.
3. Starea de post menopauză definită ca nivel al hormonului stimulator al foliculilor (FSH) >40 IU/L şi:
amenoree timp de cel puţin 12 luni consecutive sau,
amenoree timp de cel puţin 6 luni cu estradiol (E2) < 20 pg/mL sau,
cel puţin 6 săptămâni de ooforectomie bilaterală post-chirurgicală cu sau fără histerectomie, cu o copie a raportului de patologie sau o declaraţie pe antet de la medicul subiectului, care documentează că ambele ovare au fost îndepărtate este necesară.
4. Pentru femeile non histerectomizate: uter intact, cu grosimea bi-stratului endometrial ≤5 mm la TVUS.
5. Test de sarcină negativ.
6. Sănătate fizică şi mentală bună, conform judecăţii investigatorului principal (PI), pe baza istoricului medical, chirurgical şi ginecologic, examinării fizice, examinării ginecologice, laboratorului clinic şi semnelor vitale.
7. Subiectul a furnizat un consimţământ scris semnat şi datat înainte de admiterea în studiu.
8. Subiectul este capabil să înţeleagă şi să se supună cerinţelor protocolului, instrucţiunilor, şi restricţiilor date de protocol.
Criterii de excludere:
Subiecţii de studiu potenţiali au fost excluşi dacă unul dintre următoarele criterii de excludere a fost prezent la vizita de randomizare. Aceste criterii au fost evaluate în timpul perioadei de screening:
1. Pentru femeile non-histerectomizate: boală uterină sau stare medicală incluzând:
a. grosimea bi-stratului endometrial >5mm aşa cum a fost determinată prin TVUS;
b. Prezenţa fibroidului sau fibroizilor care acoperă evaluarea endometrului prin TVUS;
c. Istoric al prezenţei de cancer uterin;
d. Prezenţa hiperplaziei endometriale;
e. Prezenţa de polipi endometrial cu epiteliu hiperplazic sau malign.
2. Sângerare vaginală nediagnosticată în ultimele 12 luni.
3. Orice istoric de malignitate, cu excepţia celulelor bazale (exclus dacă se află în 2 ani anteriori) sau carcinom cu celule scvamoase (exclus dacă este în anul anterior) al pielii. Orice rezultate semnificative clinic la examinarea sânilor şi/sau la mamografie, care prezintă suspiciuni de malignitate a sânilor care ar necesita testare clinică adiţională pentru a exclude cancerul de sân (cu toate acestea, chisturi simple confirmate prin ultrasunete au fost permise). Notă: o mamogramă de screening a fost necesară, dacă subiectul a avut o documentaţie scrisă de mamogramă executată în ultimele 9 luni.
4. Lamă Pap cervicală anormală la subiecţii non-histerectomizaţi (documentaţie scrisă de test anterior în 18 luni de test la examenul de screening), cu dovezi de displazie cervicală mai mare decât leziune intra-epitelială scvamoasă de grad scăzut (LSIL). Femeile cu diagnostic de celule scvamoase atipice de semnificaţie nedeterminată (ASCUS) au fost înrolate.
5. Presiune sistolică a sângelui (BP) în intervalul de la 90 la 140 mmHg, presiune diastolică BP în intervalul de la 60 la 90 mmHg, şi/sau rata inimii în intervalul de la 40 la 100 bpm. Subiecţii cu hipertensiune de la uşoară la moderată care au fost controlaţi pe un regim anti-hipertensiune stabil, au fost înrolaţi dacă au întrunit criteriile de includere/excludere.
6. Orice anomalie semnificativă clinic identificată la screening cu ECH cu 12 canale.
7. Istoric de boală tromboembolică arterială sau venoasă (de ex., tromboză venoasă adâncă, embolie pulmonară, AVC, infarct miocardic, angină pectorală, etc.), istoric de coagulopatie cunoscută sau factori de coagulare anormali.
8. Diabet zaharat cu control glicemic slab în ultimele 6 luni evaluat prin valorile de laborator ale glucozei în afara intervalelor normale, şi hemoglobina glicată peste 7%.
9. Dislipoproteinemia predispune subiectul la boală cardiovasculară aterosclerotică (ASCVD). Dacă un subiect a avut un scor ASCVD timp de 10 ani ≥ 5% după cum a fost calculat utilizând estimatorul de risc ASCVD (ACC/AHA Cardiovascular risk assessment guideline, 2013), nu a fost inclus în studiu. În toate cazurile, nivelul colesterolului LDL ≥ 190 mg/dL sau nivelul trigliceridelor plasmatice > 400 mg/dL au fost cauză de excludere.
Dacă subiectul a primit terapie de scădere a lipidelor, tratamentul acestuia a trebuit să fie pe o doză stabilă timp de cel puţin 1 lună înainte de screening şi aceleaşi criterii de eligibilitate a trebuit să fie utilizate.
10. Fumat >10 ţigări/zi sau utilizarea a >1 ml/zi de lichid care conţine nicotină pentru ţigara electronică.
11. Prezenţa unui istoric de boli ale vezicii biliare, dacă nu a fost executată colecistectomia.
12. Lupus eritematos sistemic.
13. Scleroză multiplă.
14. Boală de ficat acută sau cronică.
15. Leziune renală acută sau cronică, incluzând leziune renală severă.
16. Boli tiroidiene necontrolate.
17. Subiectul a avut un istoric de depresie majoră sau tulburare de stres post traumatic (PTSD) în 2 ani, sau un istoric de alte tulburări psihiatrice majore oricând (de ex., schizofrenie, tulburare bipolară, etc.).
18. Utilizarea de medicament/e care conţin estrogen sau progesteron. O perioadă de epurare este necesară înainte de perioada de intrare în studiu în caz de utilizare de:
a. produse vaginale cu hormoni (inele, creme, geluri): o perioadă de epurare de cel puţin 4 săptămâni;
b. Estrogen sau estrogen/progesteron transdermice: epurare de cel puţin 4 săptămâni;
c. Estrogen sau estrogen/progesteron orale: epurare de cel puţin 4 săptămâni;
d. Terapie intrauterină cu progesteron: epurare de cel puţin 4 săptămâni;
Utilizatorii curenţi de implanturi cu progesteron sau terapie medicamentoasă injectabilă doar cu estrogen, nu au fost lăsaţi să participe, dacă tratamentul nu a fost oprit cu mai mult de trei luni înainte. Utilizatorii curenţi de terapie cu pelete de estrogen sau terapie cu medicamente injectabile cu progesteron nu au fost lăsaţi să participe, doar dacă tratamentul a fost oprit cu mai mult de 6 luni înainte.
19. Utilizarea de tratamente nehormonale pentru a reduce bufeurile. O perioadă de epurare de o săptămână a fost necesară înainte de perioada de intrare în studiu în cazul utilizării de reţete ne-hormonale şi tratamente over-the-counter (OTC) pentru bufeuri (cum ar fi anti-depresivele paroxetină, escitalopram, venlafaxin, desvenlafaxin, şi clonidină; sau fitoestrogeni, black cohosh (Cimicifuga racemosa, etc.). Dacă unul dintre aceste tratamente a fost luat concomitent cu un medicament care conţine estrogen sau progestativ, perioadele de epurare ar putea fi combinate şi nu trebuie să fie secvenţiale.
20. Utilizarea de medicaţie care ar putea afecta rezultatul punctelor finale VMS cu 28 de zile înainte de perioada de intrare în studiu. Acestea au inclus (dar nu au fost limitate la): SSRI (inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei), SNRI (inhibitori ai recaptării serotoninei şi norepinefrinei), medicamente dopaminergice sau anti-dopaminergice, sau gabapentin.
21. Istoric sau prezenţă de alergie la produsele sau medicamentele investigaţionale din această clasă, sau istoric de alergie la medicamente sau altă alergie care, în opinia investigatorului au contraindicat participarea subiectului.
22. Istoric sau prezenţă de alergie sau intoleranţă la orice componentă a produsului de investigat.
23. Istoric de abuz de alcool sau substanţe sau dependenţă de acestea în 12 luni aşa cum a fost determinat de Investigator, adică subiectul a consumat alcool în exces, a consumat droguri, sau a avut o afecţiune care a putut compromite capacitatea subiectului de a se supune cerinţelor studiului, în opinia investigatorului.
24. Sponsorul sau angajaţii Organizaţiei de Cercetare de Contract (CRO), sau personalul din departamentul investigatorului şi rudele afiliate cu acest studiu.
25. Subiecţii cu porfirie şi subiecţii cu istoric cunoscut sau suspectat de boală sistemică clinic semnificativă, tulburări medicale instabile, boli care ameninţă viaţa sau malignităţi curente care ar fi riscante pentru subiect în opinia investigatorului.
26. Participarea la alt studiu clinic de investigare a unui medicament în o lună (30 de zile) sau care a primit un medicament de investigat în ultimele 3 luni (90 de zile).
27. A fost judecat de investigator ca fiind inadecvat pentru orice motiv.
Numărul de subiecţi:
Principiul de intenţie de a trata
Acest principiu afirmă că efectul unei politici de tratament poate fi analizat prin evaluarea pe baza intenţiei de a trata un subiect (adică regimul de tratament planificat) mai degrabă decât tratamentul real dat. Acesta are consecinţa că subiecţii alocaţi unei grupe de tratament ar trebui urmăriţi, evaluaţi şi analizaţi ca membri ai acelui grup indiferent de supunerea acestora la cursul planificat al tratamentului.
Suplimentar, principiul de intenţie de a trata implică faptul că analiza principală ar trebui să includă toţi subiecţii randomizaţi.
Conservarea randomizării iniţiale în analiză este importantă în împiedicarea părtinirii şi în furnizarea unei fundaţii sigure pentru testele statistice. În multe studii clinice, utilizarea setului de analiză complet furnizează o strategie conservativă. În multe circumstanţe, poate furniza de asemenea estimate ale efectelor tratamentului care sunt mai probabil să le oglindească pe cele observate în practica ulterioară.
În studiul de faţă, grupa cu intenţie de tratament a includ un total de 257 de pacienţi.
Subiecţii au fost alocaţi randomizat în una dintre cele cinci braţe de tratament în raport de 1:1:1:1:1. Randomizarea a fost stratificată de către centru.
Vizitele de studiu:
Săptămâna Vizita Notarea aşa cum a fost utilizată în toate tabelele, listele şi figurile Partea de studiu Săptămâna-7 până la -4 Vizita 1 (Pre-Screening) V1 Screening Săptămâna -4 până la -3 Vizita 1a (Screening) V1a Screening Săptămâna -1 Vizita 2 (Nivel de referinţă) V2 Randomizare Săptămâna 5 Vizita 3 V3 Perioadă de tratament Săptămâna 13 Vizita 4 (EOT) V4 Finalul tratamentului Săptămâna 16 Vizita 5 (EOS) V5 Finalul studiului
Produsul de testat şi terapia de referinţă, doza şi modul de administrare
Toate tratamentele (Estetrol, de aici înainte, E4, [2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg] capsule) au fost administrate odată pe zi (QD) per os timp de cel puţin 12 săptămâni consecutive până ce ultimele evaluări biologice (Ziua 91 maximum) au fost executate.
Placebo, 1 capsulă, administrată QD per os timp de cel puţin 12 săptămâni consecutive până ce ultimele evaluări biologice (Ziua 90 maximum) au fost executate.
Dacă în timpul cursului studiului, a fost detectată o grosime a stratului dublu endometrial ≥ 15 mm prin TVUS şi/sau sângerare uterină anormală (conform judecăţii ginecologului în lumina terapiei cu estrogen), a fost raportată de o femeie non histerectomizată, aceasta a fost supusă unei biopsii endometriale şi a fost tratată cu progestativ (10 mg didrogesteron) QD până la finalul săptămânii 11 în mod secvenţial (adică, o perioadă de tratament cu progestative de 14 zile, urmată de o pauză de 14 zile de la tratamentul cu progestative) adiţional faţă de tratamentul cu E4/placebo. Dacă biopsia endometrială a arătat hiperplazie endometrială, participarea subiectului a fost imediat oprită, şi tratamentul hiperplaziei a fost executat conform normelor locale. Dacă sângerarea uterină anormală a apărut din nou după o primă biopsie endometrială normală, a fost executată o examinare ginecologică amănunţită, şi un TVUS. Dacă a fost necesar conform judecăţii ginecologului, o a doua biopsie endometrială a fost executată. După o perioadă de tratament cu E4/placebo, toţi subiecţii non-histerectomizaţi (incluzându-i pe cei care au primit progestativ anterior) au primit terapie cu progestativ timp de 14 zile cu 10 mg didrogesteron QD.
Rezultate
A. Parametrii vasomotori pentru fiecare dintre cele cinci grupe de tratament
a. Frecvenţa VMS
i. Schimbarea absolută (schimbarea medie de la nivelul de referinţă) a frecvenţei săptămânale a VMS-urilor de la moderate la severe VMS
a) De la săptămână la săptămână pentru fiecare grupă
Săptămâna 2.5mg 5mg 10mg 15mg Placebo Media SD Media SD Media SD Media SD Media SD 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 1 -17,28 19,71 -15,04 17,36 -13,37 19,59 -14,86 16,45 -16,65 16,24 2 -25,10 23,91 -21,68 19,26 -23,47 24,74 -29,19 20,25 -27,38 23,16 3 -32,46 26,15 -24,38 21,36 -31,34 25,21 -36,30 23,23 -30,16 23,09 4 -35,89 31,57 -27,57 22,47 -36,38 22,62 -41,43 21,60 -32,94 23,14 5 -37,16 33,27 -30,70 23,05 -39,07 21,55 -44,34 20,95 -34,70 23,01 6 -39,98 35,44 -38,02 22,13 -42,56 21,18 -46,58 19,83 -37,18 21,25 7 -42,44 36,96 -38,23 21,73 -43,30 22,18 -48,51 19,34 -38,55 21,85 8 -43,62 38,43 -38,55 23,54 -44,46 23,30 -48,35 19,75 -38,13 21,69 9 -45,19 36,91 -39,34 23,51 -45,19 24,22 -49,62 18,97 -39,25 22,74 10 -45,54 37,93 -39,83 23,79 -45,93 23,58 -48,88 20,04 -41,12 21,82 11 -44,74 39,30 -41,46 23,59 -45,90 23,57 -49,92 19,42 -42,50 22,68 12 -45,04 38,91 -40,60 24,37 -47,21 22,87 -50,94 18,38 -42,97 22,31
Pentru a analiza datele înregistrate în acest studiu, grupele de tratament au fost comparate utilizând ANCOVA (analiza covarianţei), în raport cu schimbarea frecvenţei săptămânale a VMS-urilor de la moderate la severe de la nivelul de referinţă la săptămânile 4 şi 12. Modelul ANCOVA include tratamentul ("trt1") şi centrul de studiu ("SITEPOOL") ca efect fix, şi nivelul de referinţă ("bază") ca şi co-variat.
b) Semnificaţia co-variatului
Tabelul de mai jos prezintă o comparaţie a tuturor grupelor de tratament.
Momentul de timp al analizei (N) Co-variat Valoarea p 4 trt1 0,0164 4 bază <,0001 4 SITEPOOL 0,2214 12 trt1 0,0384 12 bază <,0001 12 SITEPOOL 0.2706
După revizuire, s-a considerat că efectul datorat centrului de studiu nu a fost foarte important, şi o a doua ANCOVA a fost executată fără a lua în consideraţie centrele de studiu.
Fără efect de loc
Momentul de timp al analizei (N) Co-variat valoarea p 4 trt1 0,0130 4 bază <,0001 12 trt1 0,0254 12 bază <,0001
c) Tabelul de mai jos prezintă schimbarea medie de la nivelul de referinţă după săptămână şi tratament:
Momentul de timp al analizei (N) Tratamentul planificat (mg) Media celor mai mici pătrate ajustată Intervalul de încredere 95% inferior Intervalul de încredere 95% superior 4 0 -33,7959277 -40,006133 -27,585722 4 2,5 -32,2601479 -38,742792 -25,777504 4 5 -27,4372730 -34,135693 -20,738853 4 10 -35,3672857 -41,716169 -29,018402 4 15 -43,5996056 -50,256441 -36,942770 12 0 -43,7344395 -50,150527 -37,318352 12 2,5 -40,1310220 -46,828579 -33,433465 12 5 -40,6802008 -47,600688 -33,759714 12 10 -45,8376026 -52,396965 -39,278240 12 15 -53,8273074 -60,704831 -46,949784
Fără efect de loc
Momentul de timp al analizei (N) Tratamentul planificat (mg) Media celor mai mici pătrate ajustată Intervalul de încredere 95% inferior Intervalul de încredere 95% superior 4 0 -33,6519764 -39,821576 -27,482377 4 2,5 -32,6798943 -39,056255 -26,303533 4 5 -27,8705668 -34,540176 -21,200958 4 10 -35,8741722 -42,156516 -29,591828 4 15 -44,3569892 -50,965323 -37,748656 12 0 -43,9304437 -50,292513 -37,568374 12 2,5 -40,6840423 -47,259323 -34,108761 12 5 -41,0122585 -47,889936 -34,134581 12 10 -46,5333871 -53,011718 -40,055056 12 15 -54,9073270 -61,721817 -48,092837
Toate testele statistice sunt sprijinite de prezentarea mediei celor mai mici pătrate ajustată (Media celor mai mici pătrate ajustată: grupul de medii după ce a fost controlat un co-variat; la care se face referinţă de asemenea ca medii marginale sau medii marginale estimate) şi intervalele de încredere 95% pentru efectele de tratament respective.
Aceste medii ale celor mai mici pătrate ajustată şi intervale de încredere sunt bazate pe modelele statistice utilizate pentru analiză.
Intervalele de încredere implică faptul că dacă de la aceeaşi populaţie se iau probe cu numeroase ocazii, şi se fac estimate ale intervalului cu fiecare ocazie, intervalele rezultate ar pune în paranteză parametrul populaţiei adevărate în aproximativ 95% din cazuri.
d) Tabelul de mai jos prezintă diferenţele faţă de placebo după săptămână şi tratament
Momentul de timp al analizei (N) Doza superioară (mg) Doza infer. (mg) Media celor mai mici pătrate ajustată Intervalul de încredere 95% inferior Intervalul de încredere 95% superior valoarea p 4 2,5 0 1,535780 -9,602669 12,674228 0,99183 4 5,0 0 6,358655 -4,958071 17,675380 0,44910 4 10,0 0 -1,571358 -12,573355 9,430639 0,99067 4 15,0 0 -9,803678 -21,033229 1,425873 0,10653 12 2,5 0 3,603418 -7,904295 15,111130 0,86103 12 5,0 0 3,054239 -8,637660 14,746138 0,92091 12 10,0 0 -2,103163 -13,469900 9,263574 0,97581 12 15,0 0 -10,092868 -21,694703 1,508967 0,10838
Fără efect de loc
Momentul de timp al analizei (N) Doza superioară (mg) Doza infer. (mg) Media celor mai mici pătrate ajustată Intervalul de încredere 95% inferior Intervalul de încredere 95% superior valoarea p 4 2,5 0 0,972082 -10,164048 12,108212 0,99860 4 5,0 0 5,781410 -5,579628 17,142447 0,53888 4 10,0 0 -2,222196 -13,242056 8,797664 0,96728 4 15,0 0 -10,705013 -21,979289 0,569264 0,06834 12 2,5 0 3,246401 -8,237137 14,729940 0,89864 12 5,0 0 2,918185 -8,797276 14,633647 0,93259 12 10,0 0 -2,602943 -13,966584 8,760697 0,94911 12 15,0 0 -10,976883 -22,602878 0,649111 0,07057
Din aceste tabele, se poate vedea că o doză zilnică de 15 mg generează o diferenţă aproape statistic semnificativă faţă de placebo la 4 săptămâni (valoarea p de 0,10653 în prima analiză statistică, şi de 0,06834 în analiza fără loc pus în comun) şi la 12 săptămâni (valoarea p de 0,10838 în prima analiză statistică, şi de 0,07057 în analiza fără loc pus în comun).
ii. Schimbarea relativă (% de la nivelul de referinţă) a frecvenţei săptămânale a VMS-urilor de la moderate la severe
a) Săptămână cu săptămână pentru fiecare grupă
Săptămâna 2,5mg 5mg 10mg 15mg Placebo Media SD Media SD Media SD Media SD Media SD 0 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 1 -23% 23% -23% 28% -21% 29% -22% 33% -26% 25% 2 -34% 27% -33% 29% -37% 37% -46% 34% -41% 35% 3 -44% 29% -38% 33% -48% 39% -57% 34% -45% 33% 4 -49% 33% -43% 34% -55% 35% -67% 30% -49% 32% 5 -50% 33% -47% 34% -60% 33% -72% 28% -52% 32% 6 -54% 36% -57% 31% -65% 33% -76% 26% -56% 30% 7 -57% 36% -57% 30% -66% 34% -79% 25% -58% 30% 8 -58% 38% -57% 32% -68% 35% -79% 26% -58% 31% 9 -61% 36% -59% 32% -69% 36% -81% 24% -60% 31% 10 -61% 37% -60% 32% -70% 35% -80% 27% -63% 30% 11 -60% 39% -63% 31% -70% 34% -82% 25% -65% 31% 12 -61% 38% -62% 32% -72% 33% -84% 23% -65% 30%
Din acest tabel, se poate vedea că doza zilnică de 15 mg a avut ca rezultat o reducere de peste 80% a frecvenţei VMS-urilor de la moderate la severe atunci când s-a făcut comparaţia cu nivelul de referinţă.
b) Semnificaţia co-variatului
Tabelul de mai jos prezintă o comparaţie a tuturor grupelor de tratament.
Momentul de timp al analizei (N) Co-variat Valoarea p 4 trt1 0,0147 4 bază 0,3684 4 SITEPOOL 0,3236 12 trt1 0,0100 12 bază 0,1490 12 SITEPOOL 0,0958
Fără efect de loc
Momentul de timp al analizei (N) Co-variat Valoarea p 4 trt1 0,0107 4 bază 0,2264 12 trt1 0,0065 12 bază 0,077 4
c) Tabelul de mai jos prezintă schimbarea relativă medie (%) de la nivelul de referinţă după săptămână şi tratament
Momentul de timp al analizei (N) Tratamentul planificat (mg) Media celor mai mici pătrate ajustată Intervalul de încredere 95% inferior Intervalul de încredere 95% superior 4 0 -0,49080693 -0,578953 -0,402661 4 2,5 -0,48482309 -0,576836 -0,392811 4 5 -0,42247695 -0,517552 -0,327402 4 10 -0,54456428 -0,634678 -0,454450 4 15 -0,64721795 -0,741703 -0,552733 12 0 -0,64237949 -0,726371 -0,558388 12 2,5 -0,60565210 -0,693328 -0,517976 12 5 -0,60259514 -0,693189 -0,512001 12 10 -0,70041629 -0,786283 -0,614549 12 15 -0,80089486 -0,890927 -0,710863
Fără efect de loc
Momentul de timp al analizei (N) Tratament planificat(mg) Media celor mai mici pătrate ajustată Intervalul de încredere 95% inferior Intervalul de încredere 95% superior 4 0 -0,48986685 -0,577115 -0,402619 4 2,5 -0,49532213 -0,585494 -0,405151 4 5 -0,43132298 -0,525642 -0,337004 4 10 -0,55503454 -0,643877 -0,466192 4 15 -0,66014529 -0,753597 -0,566693 12 0 -0,65107969 -0,735113 -0,567046 12 2,5 -0,62210640 -0,708956 -0,535256 12 5 -0,61436957 -0,705214 -0,523525 12 10 -0,71732171 -0,802891 -0,631752 12 15 -0,82338275 -0,913392 -0,733373
d) Tabelul de mai jos prezintă diferenţele faţă de placebo după săptămână şi tratament
Momentul de timp al analizei (N) Doza superioară (mg) Doza infer. (mg) Media celor mai mici pătrate ajustată Intervalul de încredere 95% inferior Intervalul de încredere 95% superior valoarea p 4 2,5 0 0,005984 -0,152112 0,164079 0,99995 4 5,0 0 0,068330 -0,092296 0,228956 0,68478 4 10,0 0 -0,053757 -0,209916 0,102401 0,81738 4 15,0 0 -0,156411 -0,315800 0,002977 0,05622 12 2,5 0 0,036727 -0,113917 0,187372 0,93696 12 5,0 0 0,039784 -0,113271 0,192840 0,92218 12 10,0 0 -0,058037 -0,206836 0,090762 0,74506 12 15,0 0 -0,158515 -0,310392 -0,006639 0,03771
Din acest tabel se poate vedea că doza zilnică de 15 mg generează o diferenţă statistic semnificativă faţă de placebo la 12 săptămâni (valoarea p de 0,03771) şi o diferenţă aproape statistic semnificativă faţă de placebo la 4 săptămâni (valoarea p de 0,05622).
Este izbitor în special de observat valorile p scăzute obţinute pentru doza de 15 mg prin comparaţie cu valorile p ridicate obţinute pentru doza de 10 mg.
Fără efect de loc
Momentul de timp al analizei (N) Doza superioară (mg) Doza infer. (mg) Media celor mai mici pătrate ajustată Intervalul de încredere 95% inferior Intervalul de încredere 95% superior valoarea p 4 2,5 0 -0,005455 -0,162937 0,152027 0,99996 4 5,0 0 0,058544 -0,102119 0,219206 0,78717 4 10,0 0 -0,065168 -0,221006 0,090670 0,69797 4 15,0 0 -0,170278 -0,329714 -0,010843 0,03206 12 2,5 0 0,028973 -0,122708 0,180654 0,97301 12 5,0 0 0,036710 -0,118034 0,191454 0,94271 12 10,0 0 -0,066242 -0,216339 0,083855 0,65761 12 15,0 0 -0,172303 -0,325866 -0,018741 0,02210
Din acest tabel se poate vedea că care nu ţine cont de efectele de loc, doza zilnică de 15 mg generează o diferenţă statistic semnificativă faţă de placebo la 4 săptămâni (p= 0,03206) şi la 12 săptămâni (p=0,02210).
Este izbitor în special de observat valorile p scăzute obţinute pentru doza de 15 mg prin comparaţie cu valorile p ridicate obţinute pentru doza de 10 mg.
iii. Schimbările frecvenţei la grupele care răspund, ale frecvenţei săptămânale a VMS-urilor de la moderate la severe
Frecvenţa VMS a fost de asemenea studiată prin gruparea pacienţilor în conformitate cu gradul de răspuns al acestora. Un prim grup de pacienţi care prezintă un răspuns de 50% sau mai mult (schimbarea relativă de la nivelul de referinţă) a fost pregătit. În conformitate cu această analiză, în săptămâna 12, grupa cu doza zilnică de 15 mg conţine 91,8% de răspunzători, în timp ce grupa placebo conţine 65,5% de răspunzători. Diferenţa între aceste două grupe are o valoare p de mai puţin de 0,01, în timp ce diferenţa între grupa cu doză de 10 mg şi grupa placebo nu este statistic semnificativă (valoarea p > 0,1).
O a doua grupă de pacienţi care arată un răspuns de 75% sau mai mult a fost pregătită. În conformitate cu această analiză, în săptămâna 12, grupa cu doza zilnică de 15 mg conţine 77,6% de răspunzători, în timp ce grupa placebo conţine 43,6% de răspunzători. Diferenţa între aceste două grupe are o valoare p de mai puţin de 0,001, în timp ce diferenţa între grupa cu doză de 10 mg şi grupa placebo nu este statistic semnificativă (valoarea p > 0,05).
b. Severitatea VMS
i. Schimbarea absolută (schimbarea medie de la nivelul de referinţă) a severităţii săptămânale a VMS-urilor de la moderate la severe
a) Săptămână cu săptămână pentru fiecare grupă
Săptămâna 2,5mg 5mg 10mg 15mg Placebo Media Media Media Media Media 0 0 0 0 0 0 1 -0,1542 -0,098 -0,2028 -0,072 -0,1638 2 -0,2112 -0,1199 -0,3007 -0,2853 -0,2746 3 -0,3246 -0,1574 -0,3983 -0,4842 -0,2676 4 -0,3373 -0,2341 -0,4842 -0,5897 -0,3327 5 -0,3984 -0,1683 -0,5107 -0,7432 -0,4146 6 -0,5014 -0,3212 -0,6086 -0,7035 -0,45 7 -0,4562 -0,2787 -0,643 -0,8112 -0,4645 8 -0,5359 -0,3239 -0,6644 -0,8854 -0,52 9 -0,5465 -0,3249 -0,6864 -0,9092 -0,5522 10 -0,6052 -0,3667 -0,709 -0,9628 -0,5514 11 -0,5564 -0,4161 -0,666 -1,0123 -0,6551 12 -0,6279 -0,4007 -0,6941 -1,0425 -0,6604
Pentru a analiza mai bine datele înregistrate în acest studiu, grupele de tratament au fost comparate utilizând o ANCOVA (analiza covarianţei) în raport cu schimbarea severităţii VMS-urilor de la moderate la severe de la nivelul de referinţă la VMS-uri uşoare, moderate şi severe în săptămâna 4 şi săptămâna 12 pentru fiecare tratament cu substanţă activă faţă de placebo. Pentru femeile care au experimentat o atenuare de 100% a VMS-urilor în săptămâna 4 şi/sau în săptămâna 12, a fost atribuită o valoare de zero. Modelul ANCOVA include tratamentul ("trt1") ca efect fix, şi nivelul de referinţă ("bază") ca şi co-variat.
b) Semnificaţia co-variatului
Tabelul de mai jos prezintă o comparaţie a tuturor grupelor de tratament.
Momentul de timp al analizei (N) Co-variat valoarea p 4 trt1 0,0119 4 bază 0,3781 12 trt1 0,0032 12 bază 0,7990
c) Tabelul de mai jos prezintă schimbarea medie de la nivelul de referinţă după săptămână şi tratament:
Momentul de timp al analizei (N) Tratamentul planificat (mg) Media celor mai mici pătrate ajustată Intervalul de încredere 95% inferior Intervalul de încredere 95% superior 4 0 -0,327801 -0,470747 -0,184854 4 2,5 -0,341092 -0,486518 -0,195666 4 5 -0,238552 -0,393041 -0,084063 4 10 -0,482536 -0,627769 -0,337303 4 15 -0,588755 -0,739764 -0,437746 12 0 -0,658280 -0,868694 -0,447865 12 2,5 -0,629592 -0,843656 -0,415528 12 5 -0,402567 -0,629971 -0,175163 12 10 -0,693404 -0,907183 -0,479624 12 15 -1,042087 -1.264369 -0,819805
d) Tabelul de mai jos prezintă diferenţele faţă de placebo după săptămână şi tratament
Momentul de timp al analizei (N) Doza superioară (mg) Doza infer. (mg) Media celor mai mici pătrate ajustată Intervalul de încredere 95% inferior Intervalul de încredere 95% superior valoarea p 4 2,5 0 -0,013291 -0,268767 0,242185 0,9998 4 5,0 0 0,089249 -0,174507 0,353004 0,8253 4 10,0 0 -0,154735 -0,409222 0,099751 0,3767 4 15,0 0 -0,260954 -0,520749 -0,001159 0,0486 12 2,5 0 0,028687 -0,347368 0,404743 0,9992 12 5,0 0 0,255713 -0,132530 0,643955 0,3062 12 10,0 0 -0,035124 -0,409723 0,339475 0,9981 12 15,0 0 -0,383807 -0,766221 -0,001394 0,0489
Din acest tabel se poate vedea că doza zilnică de 15 mg generează o diferenţă statistic semnificativă faţă de placebo la 4 săptămâni (valoarea p de 0,0486) şi la 12 săptămâni (valoarea p de 0,0489). Doza de 15 mg îmbunătăţeşte astfel semnificativ severitatea VMS în săptămânile 4 şi 12 comparativ cu placebo.
Pentru parametrul de severitate, de asemenea, diferenţa între dozele de 10 mg şi 15 mg este impresionantă: aceasta este întâi reflectată în schimbările medii faţă de nivelul de referinţă prezentate în tabelul din secţiunea c) de mai sus, unde, de exemplu, la 12 săptămâni, media celor mai mici pătrate ajustată pentru 10 mg este -0,69 (de comparat cu -0,66 găsită pentru grupa cu placebo), în timp ce este -1,04 pentru grupa cu doza zilnică de 15 mg. Această diferenţă clară este oglindită într-o îmbunătăţire de aproape 8 ori a valorii p la 4 săptămâni atunci când se schimbă de la 10 mg la 15 mg per zi, şi o îmbunătăţire de peste 20 de ori a valorii p la 12 săptămâni atunci când se schimbă de la 10 mg la 15 mg per zi.
ii. Schimbarea relativă (% de la nivelul de referinţă) a severităţii săptămânale a VMS-urilor de la moderate la severe
a) Săptămână cu săptămână pentru fiecare grupă
Săptămâna 2,5mg 5mg 10mg 15mg Placebo Media Media Media Media Media 0 0% 0% 0% 0% 0% 1 -7% -4% -8% -3% -7% 2 -9% -5% -13% -12% -12% 3 -14% -7% -17% -20% -11% 4 -15% -10% -20% -24% -14% 5 -17% -7% -21% -31% -18% 6 -22% -14% -26% -30% -19% 7 -20% -12% -27% -34% -20% 8 -24% -14% -28% -37% -22% 9 -24% -14% -28% -38% -23% 10 -26% -15% -29% -40% -23% 11 -25% -18% -25% -42% -28% 12 -28% -17% -28% -44% -27%
Din acest tabel, se poate vedea că doza zilnică de 15 mg a avut ca rezultat o reducere de peste 40% a severităţii VMS-urilor de la moderate la severe atunci când s-a făcut comparaţia cu nivelul de referinţă.
b) Semnificaţia co-variatului
Tabelul de mai jos prezintă o comparaţie a tuturor grupelor de tratament.
Momentul de timp al analizei (N) Co-variat valoarea p 4 trt1 0,0126 4 bază 0,6594 12 trt1 0,0031 12 bază 0,1651
c) Tabelul de mai jos prezintă schimbarea relativă medie de la nivelul de referinţă după săptămână şi tratament
Momentul de timp al analizei (N) Tratamentul planificat (mg) Media celor mai mici pătrate ajustată Intervalul de încredere 95% inferior Intervalul de încredere 95% superior 4 0 -0,140987 -0,200215 -0,081759 4 2,5 -0,145345 -0,205600 -0,085090 4 5 -0,095556 -0,159566 -0,031546 4 10 -0,201564 -0,261739 -0,141388 4 15 -0,242707 -0,305276 -0,180139 12 0 -0,279744 -0,368327 -0,191161 12 2,5 -0,275038 -0,365158 -0,184919 12 5 -0,164881 -0,260616 -0,069145 12 10 -0,286159 -0,376158 -0,196159 12 15 -0,437476 -0,531055 -0,343897
d) Tabelul de mai jos prezintă diferenţele faţă de placebo după săptămână şi tratament
Momentul de timp al analizei (N) Doza superioară (mg) Doza infer. (mg) Media celor mai mici pătrate ajustată Intervalul de încredere 95% inferior Intervalul de încredere 95% superior valoarea p 4 2,5 0 -0,004358 -0,110211 0,101495 0,9999 4 5,0 0 0,045431 -0,063853 0,154714 0,7006 4 10,0 0 -0,060577 -0,166020 0,044866 0,4281 4 15,0 0 -0,101720 -0,209363 0,005922 0,0702 12 2,5 0 0,004705 -0,153612 0,163022 1,0000 12 5,0 0 0,114863 -0,048585 0,278310 0,2522 12 10,0 0 -0,006415 -0,164119 0,151289 0,9999 12 15,0 0 -0,157732 -0,318726 0,003261 0,0568
Din acest tabel se poate vedea că doza zilnică de 15 mg generează o diferenţă aproape statistic semnificativă faţă de placebo la 12 săptămâni (valoarea p de 0,0568). Doza zilnică de 15 mg îmbunătăţeşte severitatea VMS-urilor în săptămânile 4 şi 12 comparativ cu placebo, în timp ce doza zilnică de 10 mg aici din nou se distinge foarte greu de placebo, în special la 12 săptămâni.
c. Scorului ponderat săptămânal al bufeurilor
i. Schimbarea absolută (schimbarea medie de la nivelul de referinţă) a scorului ponderat săptămânal
a) Săptămână cu săptămână pentru fiecare grupă
Săptămâna 2,5mg 5mg 10mg 15mg Placebo Media Media Media Media Media 0 2,4151 1,8297 2,3773 2,219 2,0545 1 -40,805 -33,7092 -31,4591 -33,1745 -38,203 2 -58,6163 -49,1319 -54,0849 -67,6983 -64,1272 3 -74,8798 -56,9697 -73,5189 -85,1915 -70,45 4 -82,75 -64,8344 -87,2673 -98,8329 -77,936 5 -84,6062 -71,6181 -93,4648 -105,223 -83,073 6 -89,9842 -88,2337 -101,646 -110,268 -89,6742 7 -94,2468 -88,2989 -103,024 -115,263 -92,9248 8 -97,1084 -89,2039 -104,835 -115,656 -91,6603 9 -101,429 -90,923 -107,578 -118,578 -94,9918 10 -100,18 -91,4798 -109,514 -116,853 -99,4484 11 -97,6016 -95,8365 -109,532 -119,365 -102,771 12 -98,5424 -93,5117 -111,764 -121,777 -104,292
b) Semnificaţia co-variatului
Tabelul de mai jos prezintă o comparaţie a tuturor grupelor de tratament.
Momentul de timp al analizei (N) Co-variat valoarea p 4 trt1 0,0128 4 bază <,0001 12 trt1 0,0107 12 bază <,0001
c) Tabelul de mai jos prezintă schimbarea medie de la nivelul de referinţă după săptămână şi tratament:
Momentul de timp al analizei (N) Tratamentul planificat (mg) Media celor mai mici pătrate ajustată Intervalul de încredere 95% inferior Intervalul de încredere 95% superior 4 0 -78.267781 -93.531339 -63,004223 4 2,5 -75.370737 -91,064629 -59.676845 4 5 -66.878234 -83.400001 -50,356467 4 10 -85.563378 -101.119727 -70,007030 4 15 -106.330686 -122.645517 -90,015855 12 0 -104.682568 -120,535991 -88.829145 12 2,5 -89.857250 -106.157637 -73.556864 12 5 -95.915504 -113,075759 -78.755249 12 10 -109.760136 -125.917663 -93.602609 12 15 -130,594733 -147.540056 -113.649411
d) Tabelul de mai jos prezintă diferenţele faţă de placebo după săptămână şi tratament
Momentul de timp al analizei (N) Doza superioară (mg) Doza infer. (mg) Media celor mai mici pătrate ajustată Intervalul de încredere 95% inferior Intervalul de încredere 95% superior valoarea p 4 2,5 0 2.897044 -24.495634 30,289722 0,9970 4 5,0 0 11.389547 -16.739876 39.518971 0,7205 4 10,0 0 -7.295597 -34.556270 19.965075 0,9147 4 15,0 0 -28,062905 -55.994318 -0,131492 0,0485 12 2,5 0 14.825318 -13.625957 43.276593 0,5176 12 5,0 0 8.767064 -20,449428 37.983557 0,8780 12 10,0 0 -5,077568 -33.391737 23.236601 0,9785 12 15,0 0 -25.912165 -54.922995 3,098664 0,0951
ii. Schimbarea relativă (% de la nivelul de referinţă) a scorului ponderat săptămânal
a) Săptămână cu săptămână pentru fiecare grupă
Săptămâna 2,5mg 5mg 10mg 15mg Placebo Media Media Media Media Media 0 0% 0% 0% 0% 0% 1 -22% -22% -20% -19% -24% 2 -32% -32% -35% -43% -40% 3 -43% -37% -47% -56% -43% 4 -47% -43% -54% -66% -47% 5 -48% -46% -58% -70% -51% 6 -51% -56% -64% -74% -55% 7 -53% -56% -64% -78% -57% 8 -55% -56% -66% -78% -57% 9 -57% -58% -67% -80% -58% 10 -57% -59% -68% -79% -62% 11 -56% -61% -69% -80% -64% 12 -57% -60% -70% -82% -65%
b) Semnificaţia co-variatului
Tabelul de mai jos prezintă o comparaţie a tuturor grupelor de tratament.
Momentul de timp al analizei (N) Co-variat Valoarea p 4 trt1 0,0108 4 bază 0,4181 12 trt1 0,0024 12 bază 0,0593
c) Tabelul de mai jos prezintă schimbarea relativă medie de la nivelul de referinţă după săptămână şi tratament
Momentul de timp al analizei (N) Tratamentul planificat (mg) Media celor mai mici pătrate ajustată Intervalul de încredere 95% inferior Intervalul de încredere 95% superior 4 0 -0,474107 -0,562044 -0,386170 4 2,5 -0,473966 -0,564382 -0,383549 4 5 -0,426177 -0,521362 -0,330991 4 10 -0,541886 -0,631510 -0,452262 4 15 -0,650317 -0,744310 -0,556323 12 0 -0,644566 -0,728624 -0,560509 12 2,5 -0,579457 -0,665884 -0,493029 12 5 -0,599251 -0,690237 -0,508264 12 10 -0,699351 -0,785021 -0,613681 12 15 -0,812214 -0,902061 -0,722368
d) Tabelul de mai jos prezintă diferenţele faţă de placebo după săptămână şi tratament
Momentul de timp al analizei (N) Doza superioară (mg) Doza infer. (mg) Media celor mai mici pătrate ajustată Intervalul de încredere 95% inferior Intervalul de încredere 95% superior valoarea p 4 2,5 0 -0,473966 -0,564382 -0,383549 1,0000 4 5,0 0 -0,426177 -0,521362 -0,330991 0,8833 4 10,0 0 -0,541886 -0,631510 -0,452262 0,6745 4 15,0 0 -0,650317 -0,744310 -0,556323 0,0267 12 2,5 0 -0,579457 -0,665884 -0,493029 0,6744 12 5,0 0 -0,599251 -0,690237 -0,508264 0,8871 12 10,0 0 -0,699351 -0,785021 -0,613681 0,7861 12 15,0 0 -0,812214 -0,902061 -0,722368 0,0276
Din acest tabel se poate vedea că doza zilnică de 15 mg generează o diferenţă statistic semnificativă faţă de placebo la 4 săptămâni (valoarea p de 0,0267) şi la 12 săptămâni (valoarea p de 0,0276).
Este izbitor în special de observat valorile p scăzute obţinute pentru doza de 15 mg prin comparaţie cu valorile p ridicate obţinute pentru doza de 10 mg.
B. Parametrii vasomotori pentru grupele cu 10 mg şi 15 mg prin comparaţie cu placebo şi dozele ineficiente (2,5 mg şi 5 mg) grupate împreună
Pe baza rezultatelor observate în secţiunea A de mai sus, a devenit evident că cele două cele mai mici doze testate (2,5 mg per zi şi 5 mg per zi) nu arată eficienţă. O analiză suplimentară a rezultatelor a fost astfel pregătită, unde datele de la aceste două doze au fost grupate cu doza placebo şi comparate cu dozele de 10 mg şi 15 mg.
1. Schimbarea relativă (% de la nivelul de referinţă) a frecvenţei săptămânale a VMS-urilor de la moderate la severe
a) Săptămână cu săptămână pentru fiecare grupă
Săptămâna 10mg 15mg Placebo cu 2,5 şi 5 mg Media SD Media SD Media SD 0 0% 0% 0% 0% 0% 0% 1 -21% 29% -22% 33% -24% 25% 2 -37% 37% -46% 34% -35% 31% 3 -48% 39% -57% 34% -42% 32% 4 -55% 35% -67% 30% -47% 33% 5 -60% 33% -72% 28% -50% 33% 6 -65% 33% -76% 26% -56% 32% 7 -66% 34% -79% 25% -58% 32% 8 -68% 35% -79% 26% -58% 34% 9 -69% 36% -81% 24% -60% 33% 10 -70% 35% -80% 27% -61% 33% 11 -70% 34% -82% 25% -63% 34% 12 -72% 33% -84% 23% -63% 33%
b) Semnificaţia co-variatului
Momentul de timp al analizei (N) Co-variat valoarea p 4 trt1 0,0039 4 bază 0,3935 4 SITEPOOL 0,3308 12 trt1 0,0017 12 bază 0,1244 12 SITEPOOL 0,0957
c) Comparaţiile perechi cu placebo (incluzând dozele ineficace de 2,5 mg şi 5 mg)
Momentul de timp al analizei (N) Tratamentul planificat (mg) Media celor mai mici pătrate ajustată Intervalul de încredere 95% inferior Intervalul de încredere 95% superior 4 0 -0,46779276 -0,521579 -0,414007 4 10 -0,54424142 -0,634204 -0,454279 4 15 -0,64752092 -0,741851 -0,553191 12 0 -0,61799510 -0,669162 -0,566828 12 10 -0,70075417 -0,786337 -0,615172 12 15 -0,80058459 -0,890322 -0,710847
d) Diferenţe faţă de placebo (incluzând dozele ineficace de 2,5 mg şi 5 mg)
Momentul de timp al analizei (N) Doza superioară (mg) Doza infer. (mg) Media celor mai mici pătrate ajustată Intervalul de încredere 95% inferior Intervalul de încredere 95% superior valoarea p 4 10,0 0 -0,076449 -0,193421 0,040523 0,26148 4 15,0 0 -0,179728 -0,301777 -0,057679 0,00218 12 10,0 0 -0,082759 -0,194036 0,028518 0,17979 12 15,0 0 -0,182589 -0,298696 -0,066483 0,00099
După cum a fost deja menţionat în secţiunea A) de mai sus, este izbitor în special de observat valorile p scăzute obţinute pentru doza zilnică de 15 mg prin comparaţie cu valorile p ridicate obţinute pentru doza zilnică de 10 mg, demonstrând atenuarea unică obţinută cu doza zilnică de 15 mg.
2. Schimbarea relativă (% de la nivelul de referinţă) a scorului ponderat săptămânal al bufeurilor:
a) Săptămână cu săptămână pentru fiecare grupă
Săptămâna 10mg 15mg Placebo cu 2,5 şi 5 mg Media SD Media SD Media SD 0 0% 0% 0% 0% 0% 0% 1 -20% 28% -22% 32% -24% 25% 2 -34% 36% -45% 32% -36% 30% 3 -46% 39% -56% 32% -42% 31% 4 -53% 34% -66% 29% -46% 32% 5 -57% 32% -70% 27% -49% 33% 6 -62% 32% -72% 26% -54% 32% 7 -64% 32% -75% 25% -55% 31% 8 -66% 34% -76% 26% -56% 32% 9 -66% 34% -78% 25% -57% 31% 10 -68% 34% -77% 27% -59% 32% 11 -68% 33% -79% 26% -60% 33% 12 -69% 32% -81% 24% -60% 32%
b) Semnificaţia co-variatului
Momentul de timp al analizei (N) Co-variat valoarea p 4 trt1 0,0037 4 bază 0,5294 4 SITEPOOL 0,3783 12 trt1 0,0015 12 bază 0,0770 12 SITEPOOL 0,0487
c) Comparaţiile în pereche cu placebo (incluzând dozele ineficace de 2,5 mg şi 5 mg)
Momentul de timp al analizei (N) Tratamentul planificat (mg) Media celor mai mici pătrate ajustată Intervalul de încredere 95% inferior Intervalul de încredere 95% superior 4 0 -0,45362100 -0,506219 -0,401023 4 10 -0,51368261 -0,601866 -0,425499 4 15 -0,63242707 -0,724866 -0,539989 12 0 -0,59132448 -0,640861 -0,541788 12 10 -0,67757463 -0,760625 -0,594524 12 15 -0,76832743 -0,855386 -0,681269
d) Diferenţe faţă de placebo (incluzând dozele ineficace de 2,5 mg şi 5 mg)
Momentul de timp al analizei (N) Doza superioară (mg) Doza infer. (mg) Media celor mai mici pătrate ajustată Intervalul de încredere 95% inferior Intervalul de încredere 95% superior valoarea p 4 10,0 0 -0,060062 -0,174760 0,054636 0,41666 4 15,0 0 -0,178806 -0,298114 -0,059498 0,00178 12 10,0 0 -0,086250 -0,194272 0,021772 0,14044 12 15,0 0 -0,177003 -0,289367 -0,064639 0,00097
După cum a fost menţionat deja în secţiunea A) de mai sus, se poate vedea că doza zilnică de 15 mg generează o diferenţă statistic semnificativă faţă de placebo la 4 săptămâni (valoarea p de 0,00178) şi la 12 săptămâni (valoarea p de 0,00097).
Din nou, este izbitor în special de observat valorile p scăzute obţinute pentru doza de 15 mg prin comparaţie cu valorile p ridicate obţinute pentru doza de 10 mg.
C. Scara de notare a menopauzei
Scara de notare a menopauzei (MRS) este o scară a calităţii vieţi legată de sănătate, care permite măsurarea severităţii plângerilor asociate cu vârsta/menopauza, prin notarea unui profil al simptomelor (Heinemann et al., 2003, "International versions of the Menopause Rating Scale (MRS)" Health Qual Life Outcomes 1: 28; Heinemann et al., 2004, "The Menopause Rating Scale (MRS) scale: A methodological review". Health Qual Life Outcomes 2: 45; Heinemann et al., 2004,"The Menopause Rating Scale (MRS) as outcome measure for hormone tratament? A validation study". Health Qual Life Outcomes 2:67).
Scorul creşte punct cu punct cu creşterea plângerilor percepute subiectiv în la fiecare dintre cele 11 articole (severitatea exprimată de la 0 la 4 puncte din fiecare articol). Prin verificarea acestor 5 cutii posibile ale „severităţii» pentru fiecare dintre articolele din chestionar, cea care răspunde furnizează percepţia sa personală. Scorul MRS total se situează între 0 (asimptomatic) la 44 (cel mai mare grad de plângere). Scorurile minime/maxime pot varia între trei dimensiuni, depinzând de numărul de plângeri alocate dimensiunii de simptome respective (Heinemann et al., 2003, Health Qual Life Outcomes 1: 28):
1. simptome psihologice: de la 0 la 16 puncte de notare (4 simptome: deprimată, iritabilă, anxioasă, obosită);
2. simptome somato-vegetative: de la 0 la 16 puncte (4 simptome: transpiraţie/bufeuri, plângeri cardiace, tulburări de somn, plângeri legate de articulaţii şi muşchi);
3. simptome urogenitale: de la 0 la 12 puncte (3 simptome: probleme sexuale, plângeri urinare, uscăciune vaginală).
Scorul MRS total
Săptămâna 2,5mg 5mg 10mg 15mg Placebo Media SD Media SD Media SD Media SD Media SD Nivel de referinţă 16,5 7,2 16,5 7,3 17,6 7,6 16,4 8,1 18,2 8,9 Săptămâna 4 10,3 5,6 10,5 6,7 11,7 6,8 8,7 6,2 12,8 8,0 Săptămâna 12 9,5 6,7 11,0 7,7 9,7 6,9 8,1 5,8 11,4 7,8
Scara de notare a menopauzei (MRS) punctează către o îmbunătăţire globală a calităţii vieţii, cu efectul cel mai puternic pentru doza de 15 mg. La această doză, un efect statistic semnificativ a fost observat comparativ cu placebo în săptămâna 4, cu o valoare p de 0,0113 şi un efect aproape de semnificaţie statistică a fost observat în săptămâna 12, cu o valoare p de 0,0694.
D. Simptome genito-urinare (GSM)
Schimbarea de la nivelul de referinţă la săptămâna 12 a următoarelor simptome GSM (auto-evaluarea de către subiect a VVA) au fost înregistrate:
a) Uscăciune vaginală (senzaţie de uscăciune sau arsură în vagin; lipsă=0, uşoară=1, moderată=2 sau severă=3):
Doza E4 (mg) Nivel de referinţă (media ± SD) Săptămâna 12 (media ± SD) Valoarea p faţă de placebo 2,5 1 ± 0,90 0,5 ± 0,77 0,3345 5 1.3 ± 0,94 0,7 ± 0,86 0,1202 10 1 ± 0,93 0,5 ± 0,75 0,0798 15 1.1 ± 1,04 0,5 ± 0,68 0,0291* Placebo 1.3 ± 1.10 0,9 ± 1,02 * p<0,05 faţă de placebo în săptămâna 12.
b) Iritaţie/mâncărime vaginală şi/sau vulvară (senzaţie de iritaţie anormală sau stare sensibilă în vagin; lipsă=0, uşoară = 1, moderată = 2 sau severă =3):
Doza E4 (mg) Nivel de referinţă (media ± SD) Săptămâna 12 (media ± SD) valoarea p faţă de placebo 2,5 0,7 ± 0,96 0,3 ± 0,60 0,1717 5 0,6 ± 0,90 0,4 ± 0,65 0,9618 10 0,7 ± 0,87 0,3 ± 0,64 0,2487 15 0,5 ± 0,85 0,4 ± 0,70 0,931 Placebo 0,8 ± 0,92 0,5 ± 0,77
c) Disurie (senzaţie de durere sau dificultate de urinare; lipsă = 0, uşoară = 1, moderată = 2 sau severă =3):
Doza E4 (mg) Nivel de referinţă (media ± SD) Săptămâna 12 (media ± SD) valoarea p faţă de placebo 2,5 0,2 ± 0,56 0 ± 0,19 0,2942 5 0,2 ± 0,56 0 ± 0,20 0,3488 10 0,2 ± 0,58 0,1 ± 0,23 0,3386 15 0,3 ± 0,58 0,3 ± 0,61 0,643 Placebo 0,2 ± 0,60 0,3 ± 0,55
d) Durere vaginală asociată cu activitatea sexuală (senzaţie de durere la actul sexual; lipsă = 0, uşoară = 1, moderată = 2 sau severă =3):
Doza E4 (mg) Nivel de referinţă (media ± SD) Săptămâna 12 (media ± SD) valoarea p faţă de placebo 2,5 0,6 ± 0,77 0,3 ± 0,73 0,0763 5 1 ± 1,07 0,5 ±0,78 0,0246∗ 10 0,6 ± 0,77 0,2 ± 0,36 0,0004∗∗ 15 0,7 ± 0,90 0,3 ± 0,54 0,0006∗∗ Placebo 1 ± 1,14 0,7 ± 1,01 * p<0,05 faţă de placebo în săptămâna 12; ** p<0,001 faţă de placebo în săptămâna 12.
e) Sângerare vaginală asociată cu activitatea sexuală (pierderea de sânge la actul sexual; prezenţă = 1 faţă de absenţă =0):
Doza E4 (mg) Nivel de referinţă Săptămâna 12 Prezenţă (%) Absenţă (%) Prezenţă (%) Absenţă (%) valoarea p faţă de placebo 2,5 0 100 0 100 0,9958 5 6,4 91,5# 0 100 0,903 10 0 100 0 100 0,9955 15 0 97,9# 4,2 95,8 0,9308 Placebo 3,6 92,7# 3,6 96,4 #Unii pacienţi nu au avut activitate sexuală
Evoluţia simptomelor VVA punctează către o îmbunătăţire globală, cu cel mai puternic efect pentru doza zilnică de 15 mg. Pentru durerea vaginală asociată cu activitatea sexuală, diferenţe semnificative faţă de placebo se observă cu dozele de 5, 10 şi 15 mg zilnice, cu valori p de 0,0246, 0,0004 şi 0,0006, în mod corespunzător. Uscăciunea vaginală, cu toate acestea, care este considerată în general cel mai deranjant simptom, este semnificativ îmbunătăţit doar de doza zilnică de 15 mg, cu o valoare p de 0,0291.
E. Măsurători asociate cu efectele secundare ale tratamentului
1. Numărul de paciente cu biopsii
Grupa de tratament Placebo 2,5 mg 5 mg 10 mg 15 mg Numărul de paciente cu biopsii 4 4 5 11 9
2. Evenimente adverse (AE-uri)
Grupa de tratament Placebo 2,5 mg 5 mg 10 mg 15 mg Numărul de EA la care apar la tratament (TEAEs) 71 61 63 95 82 Procentul de paciente cu TEAE severe 9,1 7,7 10,6 7,4 6,1 Procentul de paciente cu TEAE care duc la întreruperea studiului 3,6 1,9 6,4 5,6 4,1
Se poate vedea din tabelul de mai sus, că pacientele din grupa cu 15 mg prezintă TEAE-uri mai puţine decât pacientele din grupa cu 10 mg. La grupa cu 10 mg de paciente care au avut EA-uri, media a fost de 3,2 EA-uri per pacientă. Prin comparaţie, la grupa cu 15 mg, pacientele care au avut EA-uri, în medie 2,6 EA-uri. Global, aceste date arată că doza zilnică de 15 mg furnizează o atenuare semnificativă a VMS fără generarea de EA-uri adiţionale pentru aceste paciente. Adiţional, au existat mai puţine cerinţe de biopsii la grupa cu 15 mg per zi decât la grupa cu 10 mg per zi.
Acest fapt este confirmat de următoarea analiză statistică. Utilizând un model de regresia Poisson, cu un efect randomizat pentru pacient şi grupa de tratament ca şi co-variat pentru a modela numărul de TEAE-uri din diferite grupe de tratament, se poate vedea că nu există diferenţă statistică între grupele de tratament (valoarea p de 0,099). În al doilea rând, un test chi-pătrat a fost utilizat pentru a evalua dacă prevalenţa pacientelor care raportează TEAE-uri din fiecare grupă de tratament a fost similară. Nu a fost descoperită nici o diferenţă statistică între grupele de tratament (valoarea p of 0,575).
3. Pacienţi care părăsesc studiul
Grupa de tratament Placebo 2,5 mg 5 mg 10 mg 15 mg Numărul de pacienţi care părăsesc studiul 14 9 11 15 8

Claims (15)

1. Compoziţie pentru utilizare în atenuarea simptomelor asociate cu menopauza, în care compoziţia menţionată cuprinde o componentă de estetrol şi în care compoziţia menţionată se administrează într-o cantitate zilnică echivalentă cu aproximativ 15 mg de estetrol.
2. Compoziţia pentru utilizare din revendicarea 1, în care o a doua compoziţie cuprinzând o componentă progestogenică este utilizată adiţional.
3. Compoziţia pentru utilizare din revendicarea 2, în care componenta progestogenică menţionată este selectată dintre drospirenonă, progesteron şi didrogesteron.
4. Compoziţia pentru utilizare din revendicarea 2, în care progesteronul se administrează într-o doză zilnică de la 50 mg la 200 mg.
5. Compoziţia pentru utilizare din revendicarea 1, în care o a doua compoziţie cuprinzând bazedoxifen este utilizată adiţional.
6. Compoziţie pentru utilizare în conformitate cu oricare dintre revendicările 2-5, în care cea de-a doua compoziţie menţionată cuprinzând o componentă progestogenică sau bazedoxifen este aceeaşi ca şi compoziţia cuprinzând componenta de estetrol.
7. Compoziţie pentru utilizare în conformitate cu oricare dintre revendicările 1-6, în care componenta de estetrol este estetrol, de preferinţă monohidrat de estetrol.
8. Compoziţie pentru utilizare în conformitate cu oricare dintre revendicările precedente, în care compoziţia este formulată sub formă de doză unitară orală.
9. Compoziţia pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 8, în care doza unitară orală este formulată pentru a corespunde unei doze unitare zilnice.
10. Unitate de ambalare pentru utilizare în atenuarea simptomelor asociate cu menopauza cuprinzând cel puţin 21, de preferinţă cel puţin 28, recipiente pentru păstrarea formelor dozate orale solide zilnice, ambalate separat şi care pot fi îndepărtate individual, în care fiecare recipient cuprinde cel puţin o formă dozată orală solidă zilnică, cuprinzând aproximativ 15 mg de estetrol.
11. Unitatea de ambalare pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 10, în care unitatea de ambalare cuprinde adiţional cel puţin 10, de preferinţă 12, mai preferabil 14, recipiente adiţionale pentru păstrarea formelor dozate orale, de preferinţă solide, zilnice, ambalate separat şi care pot fi îndepărtate individual, în care fiecare recipient adiţional cuprinde cel puţin o formă dozată orală, de preferinţă solidă, zilnică, cuprinzând o componentă progestogenică.
12. Unitatea de ambalare pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 11, în care componenta progestogenică menţionată este selectată dintre drospirenonă, progesteron şi didrogesteron.
13. Unitatea de ambalare pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 12, în care componenta progestogenică menţionată este progesteron, şi în care fiecare dintre recipientele adiţionale menţionate cuprinde cel puţin o formă dozată orală zilnică cuprinzând aproximativ 200 mg de progesteron.
14. Unitatea de ambalare pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 10, în care unitatea de ambalare cuprinde adiţional acelaşi număr de recipiente adiţionale pentru păstrarea formelor dozate orale, de preferinţă solide, zilnice, ambalate separat şi care pot fi îndepărtate individual, în care fiecare recipient adiţional cuprinde cel puţin o formă dozată orală, de preferinţă solidă, zilnică, cuprinzând o componentă progestogenică de preferinţă în care componenta progestogenică menţionată este selectată dintre drospirenonă, progesteron şi didrogesteron, chiar mai preferabil în care componenta progestogenică menţionată este progesteron şi în care recipientul adiţional menţionat cuprinde cel puţin o formă dozată orală zilnică cuprinzând aproximativ 100 mg de progesteron.
15. Unitatea de ambalare pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 10, în care fiecare formă dozată orală solidă zilnică menţionată cuprinde adiţional o componentă progestogenică.
MDE20210174T 2018-04-19 2019-04-19 Compuși și folosirea lor pentru atenuarea simptomelor asociate cu menopauza MD3781171T2 (ro)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18168234 2018-04-19
EP18174985 2018-05-30
EP19150421 2019-01-04
PCT/EP2019/060221 WO2019202142A1 (en) 2018-04-19 2019-04-19 Compounds and their uses for alleviating menopause-associated symptoms

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3781171T2 true MD3781171T2 (ro) 2022-04-30

Family

ID=66440001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20210174T MD3781171T2 (ro) 2018-04-19 2019-04-19 Compuși și folosirea lor pentru atenuarea simptomelor asociate cu menopauza

Country Status (38)

Country Link
US (2) US11484539B2 (ro)
EP (2) EP4056185A1 (ro)
JP (1) JP7309853B2 (ro)
KR (1) KR102765432B1 (ro)
CN (1) CN111989105B (ro)
AU (1) AU2019254681B2 (ro)
BR (1) BR112020021205A2 (ro)
CA (1) CA3097240A1 (ro)
CL (1) CL2020002711A1 (ro)
CO (1) CO2020012606A2 (ro)
CR (1) CR20200486A (ro)
CU (1) CU20200074A7 (ro)
DK (1) DK3781171T3 (ro)
EC (1) ECSP20066233A (ro)
ES (1) ES2909703T3 (ro)
GE (2) GEP20227396B (ro)
HR (1) HRP20220312T1 (ro)
IL (1) IL278155B (ro)
JO (1) JOP20200260B1 (ro)
LT (1) LT3781171T (ro)
MD (1) MD3781171T2 (ro)
MX (2) MX2020011014A (ro)
MY (1) MY206921A (ro)
NI (1) NI202000069A (ro)
NZ (1) NZ768774A (ro)
PE (1) PE20211588A1 (ro)
PH (1) PH12020551697A1 (ro)
PL (1) PL3781171T3 (ro)
PY (1) PY1930813A (ro)
RS (1) RS62954B1 (ro)
SG (1) SG11202009725XA (ro)
SI (1) SI3781171T1 (ro)
SM (1) SMT202200130T1 (ro)
TW (1) TWI805742B (ro)
UA (1) UA128428C2 (ro)
UY (1) UY38188A (ro)
WO (1) WO2019202142A1 (ro)
ZA (1) ZA202006407B (ro)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3701944T3 (da) 2015-06-18 2022-03-14 Estetra Srl Oro-dispergerbar doseringsenhed indeholdende en estetrolkomponent
CR20180042A (es) 2015-06-18 2018-05-03 Mithra Pharmaceuticals S A Unidad de dosificación orodispersable que contiene un componente estetrol.
KR102712911B1 (ko) 2016-08-05 2024-10-04 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 월경통 및 생리통의 관리방법
CN111989105B (zh) 2018-04-19 2024-07-19 埃斯特拉私人有限责任公司 化合物以及它们在缓解绝经相关症状中的用途
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
TWI893101B (zh) 2020-04-16 2025-08-11 比利時商埃斯特拉有限責任公司 具有降低之副作用之避孕組成物
EP4440541A1 (en) * 2021-11-29 2024-10-09 Estetra SRL Compositions for preventing or treating skin aging
US12233074B2 (en) 2022-02-10 2025-02-25 Estetra Srl Contraceptive methods with improved pearl index
CN120752042A (zh) * 2023-02-23 2025-10-03 埃斯特拉有限责任公司 用于缓解或治疗疼痛的包含雌四醇和屈螺酮的组合物
CN119112905A (zh) * 2024-09-10 2024-12-13 武汉九珑人福药业有限责任公司 含雌孕激素的药物组合物、药物制剂及其制备方法、应用

Family Cites Families (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3138588A (en) 1962-08-24 1964-06-23 American Home Prod 17-ketals of estrone and derivatives thereof
US3433785A (en) 1966-07-11 1969-03-18 Sterling Drug Inc 15,16-disubstituted aromatic steroids,intermediates and processes
US4826831A (en) 1983-08-05 1989-05-02 Pre Jay Holdings Limited Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens
US5073374A (en) 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
BE1003647A5 (fr) 1989-02-28 1992-05-12 Syntex Inc Composition pharmaceutique de nicardipine pour administration parenterale.
JPH03237557A (ja) 1990-02-14 1991-10-23 Oki Electric Ind Co Ltd ニューラルネットワークシミュレータ及び計算機システム
US5340586A (en) 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Methods and formulations for use in treating oophorectomized women
US5340585A (en) 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders
US5895783A (en) 1993-07-16 1999-04-20 Schering Aktiengesellschaft Treatment of preeclampsia and preterm labor with combination of progestational agent and a nitric oxide synthase substrate and/or donor
JPH07101977A (ja) 1993-10-05 1995-04-18 Kureha Chem Ind Co Ltd ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤
DE4344405C2 (de) 1993-12-24 1995-12-07 Marika Dr Med Ehrlich Ovulationshemmendes Mittel und Verfahren zur hormonalen Kontrazeption
WO1996003929A1 (en) 1994-08-04 1996-02-15 Biex, Inc. Method for prediction of premature delivery using estetrol (e4) as an indicator
WO1997004752A1 (en) 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
FR2772272B1 (fr) 1997-12-16 2000-01-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions pharmaceutiques a base de dalfopristine et de quinupristine et leur preparation
US6117446A (en) 1999-01-26 2000-09-12 Place; Virgil A. Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents
US6180682B1 (en) 1999-01-26 2001-01-30 Virgil A. Place Buccal drug delivery system for use in male contraception
TW548277B (en) 1999-07-16 2003-08-21 Akzo Nobel Nv Orally active androgens
ES2258037T3 (es) 1999-12-02 2006-08-16 Akzo Nobel N.V. Androgenos sustituidos con 14,15-beta-metilen.
US20020132801A1 (en) 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
KR100913910B1 (ko) * 2000-01-18 2009-08-26 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 호르몬 보충 요법용 드로스피렌온
FR2809619B1 (fr) 2000-06-06 2004-09-24 Pharmatop Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention
EP1216713A1 (en) 2000-12-20 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
EP1260225A1 (en) 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
PT1390040E (pt) 2001-05-18 2007-04-30 Pantarhei Bioscience Bv Composição farmacêutica para ser utilizado na terapia hormonal de substituição.
EP1389117A1 (en) 2001-05-23 2004-02-18 Pantarhei Bioscience B.V. Means and method for hormonal contraception
ES2337129T3 (es) 2001-05-23 2010-04-21 Pantarhei Bioscience B.V. Sistema de administracion de medicamento comprendiendo un estrogeno tetrahidroxilado para el uso en la anticoncepcion hormonal.
DE60101276T2 (de) 2001-05-23 2004-04-22 Pantarhei Bioscience B.V. Zubereitungen für die hormonale Kontrazeption
EP1390042B1 (en) 2001-05-23 2007-11-28 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception
US20020193356A1 (en) 2001-05-23 2002-12-19 Van Beek Agatha Antonia Magdalena Means and method for hormonal contraception
WO2003018026A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-06 Pantarhei Bioscience B.V. Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
US8026228B2 (en) 2001-11-15 2011-09-27 Pantarhei Bioscience B.V. Estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
US6723348B2 (en) 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
HU227198B1 (en) 2001-11-27 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical composition for emergency contraception containing levonorgestrel
DE60215224T2 (de) 2002-02-21 2007-08-23 Schering Aktiengesellschaft Pharmazeutische zusammensetzung, enthaltend ein oder mehrere steroide, eine oder mehrere tetrahydrofolatverbindungen und vitamin b12
US20050147670A1 (en) 2002-05-29 2005-07-07 Impax Laboratories Inc. Oral disintegrating dosage forms
PT1511496E (pt) 2002-06-11 2007-01-31 Pantarhei Bioscience Bv Método para tratamento ou prevenção de doenças mediadas pelo sistema imunitário e formulação farmacológica para utilização nas mesmas
CN100352445C (zh) 2002-06-11 2007-12-05 潘塔希生物科学股份有限公司 一种皮肤护理组合物及其用途
SI1526856T1 (sl) 2002-07-12 2008-04-30 Pantarhei Bioscience Bv Farmacevtski sestavek, ki obsega estetrolne derivate za uporabo pri zdravljenju raka
AU2003264203A1 (en) 2002-08-28 2004-03-19 Robert Casper Estrogen replacement regimen
SI1556058T1 (sl) 2002-10-23 2008-02-29 Pantarhei Bioscience Bv Farmacevtski sestavki, ki obsegajo estetrolne derivate, za uporabo pri zdravljenju raka
DE60330888D1 (de) 2002-11-05 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Ag Verwendung von drospirenon zur behandlung von hypertension
AU2003279624A1 (en) 2002-11-08 2004-06-07 Pantarhei Bioscience B.V. Synthesis of estetrol via estrone derived steroids
MXPA05011299A (es) 2003-04-30 2006-01-24 Debiopharm Sa Metodos y composiciones utilizando la hormona liberadora de la hormona gonadotropina.
SI1624878T1 (sl) 2003-05-22 2007-02-28 Pantarhei Bioscience Bv Uporaba sestavkov, ki obsegajo estrogensko komponento, za zdravljenje in preprecevanje muskuloskeletne bolecine
PL1670440T3 (pl) 2003-09-29 2014-11-28 Novo Nordisk Healthcare Ag Preparaty HRT
WO2005030176A1 (en) 2003-09-29 2005-04-07 Novo Nordisk Femcare Ag Improved stability of progestogen formulations
JP3841804B2 (ja) 2003-10-15 2006-11-08 富士化学工業株式会社 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物
EP1535618A1 (en) 2003-11-26 2005-06-01 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparation for continuous hormonal treatment over a period of longer than 21-28 days comprising two estrogen and/or progestin compositions
US20050113350A1 (en) 2003-11-26 2005-05-26 Bernd Duesterberg Extended use combination comprising estrogens and progestins
MY151322A (en) 2004-04-30 2014-05-15 Bayer Ip Gmbh Management of breakthrough bleeding in extended hormonal contraceptive regimens
GB0410616D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Unilever Plc Antiperspirant or deodorant compositions
WO2005115349A1 (de) 2004-05-28 2005-12-08 Grünenthal GmbH Folsäurehaltiges kontrazeptivum
DE102004026670A1 (de) 2004-05-28 2005-12-15 Grünenthal GmbH Hormonales Kontrazeptivum enthaltend eine Kombination aus Ethinylestradiol und Chlormadinonacetat
WO2006002937A1 (en) 2004-07-01 2006-01-12 Lek Pharmaceuticals D.D. Rapidly disintegrating orodispersible composition containing nonfilamentous coprocessed polyols particles and silicified microcrystalline cellulose
UA89964C2 (ru) 2004-09-08 2010-03-25 Н.В. Органон 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЕЛЕКТИВНУЮ ЭСТРОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ
IS7724A (is) 2005-03-02 2006-09-03 Actavis Group Samsetning á töflum með hraða sundrun sem innihalda þungt magnesíum karbónat
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
CN101189251B (zh) 2005-05-26 2012-09-12 索尔瓦药物有限公司 17β-HSD1和STS抑制剂
WO2007002823A2 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Wyeth Formulations of conjugated estrogens and bazedoxifene
US20070048369A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Mucosal delivery tablet
WO2007081206A1 (en) 2006-01-09 2007-07-19 Pantarhei Bioscience B.V. A method of treating an acute vascular disorder
EP1993531B1 (en) 2006-03-02 2015-10-14 Warner Chilcott Company, LLC Extended cycle multiphasic oral contraceptive method
SG174785A1 (en) 2006-06-08 2011-10-28 Warner Chilcott Co Llc Methods to administer solid dosage forms of ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailabilty
US20080113953A1 (en) 2006-06-08 2008-05-15 Warner Chilcott Company, Inc. Methods to administer solid dosage forms of ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability
US20070286819A1 (en) 2006-06-08 2007-12-13 Warner Chilcott Company, Inc. Methods to administer ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability
KR20090029824A (ko) 2006-07-06 2009-03-23 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 피임용 및 선천성 기형 위험 예방용 제약 제제
CN101489563A (zh) 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
TW200831139A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Wyeth Corp Estrogen/SERM and estrogen/progestin bi-layer tablets
WO2008079245A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Orally disintegrating solid dosage forms comprising progestin and methods of making and use thereof
ATE473746T1 (de) 2007-01-08 2010-07-15 Pantarhei Bioscience Bv Verfahren zur behandlung oder prävention von unfruchtbarkeit bei weiblichen säugern und pharmazeutisches kit zur anwendung dieses verfahrens
CN101631536A (zh) 2007-01-12 2010-01-20 惠氏公司 片中片组合物
EP1972618A1 (en) 2007-03-20 2008-09-24 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes
EP2155205B1 (en) 2007-06-21 2011-12-21 Pantarhei Bioscience B.V. Treatment of meconium aspiration syndrome with estrogens
WO2009011576A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Pantarhei Bioscience B.V. Treatment or prevention of hypertensive disorders of pregnancy or fetal growth retardation
FR2920311B1 (fr) 2007-08-31 2010-06-18 Galenix Innovations Composition solide, orodispersible et/ou dispersible, sans excipient a effet notoire et son procede de preparation
JP5399749B2 (ja) 2008-03-27 2014-01-29 沢井製薬株式会社 プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子
DE202009018024U1 (de) 2008-08-01 2010-12-09 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Quetiapin-Zusammensetzung
US20110250274A1 (en) 2008-09-19 2011-10-13 Shaked Ze Ev Estriol formulations
CN101780073B (zh) 2009-01-21 2013-07-03 重庆圣华曦药业股份有限公司 非布司他分散片药物及其制备方法
DE102009007771B4 (de) 2009-02-05 2012-02-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bukkales Applikationssystem, 17α-Estradiol enthaltend
WO2010109019A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Royal College Of Surgeons In Ireland Orodispersible tablets
ITMI20091109A1 (it) * 2009-06-23 2010-12-24 Wyeth Corp Forma polimorfa d di bazedoxifene acetato e metodi per la sua preparazione
CN102458386B (zh) 2009-06-23 2016-04-06 拜耳知识产权有限责任公司 用于紧急避孕的药物组合物
CN102058604A (zh) 2009-11-17 2011-05-18 北京万全阳光医学技术有限公司 一种含有地诺孕素和戊酸雌二醇的药物组合物及其制备方法
CN102985070A (zh) 2010-04-15 2013-03-20 拜耳知识产权有限责任公司 用于hrt的极低剂量的固体口服剂型
EP2399904A1 (en) 2010-05-26 2011-12-28 Nabriva Therapeutics AG Process for the preparation of pleuromutilins
US10849857B2 (en) 2010-07-28 2020-12-01 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
AR081670A1 (es) 2010-06-29 2012-10-10 Leon Farma Sa Lab Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo
US9603860B2 (en) 2010-07-28 2017-03-28 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
WO2012055840A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Composition and preparation for treatment of dysmenorrhea and menstrual pain and use of a hormonal agent and a zinc salt for treatment of menstrual disorders
JP2012240917A (ja) 2011-05-16 2012-12-10 Zensei Yakuhin Kogyo Kk 製剤化用微粒子とそれを含む製剤
CL2013003435A1 (es) 2011-06-01 2014-08-01 Estetra Sprl Proceso de preparacion de intermediarios de estetrol utilizando catalizadores de paladio y grupos protectores acilantes o sililantes; y uso de dicho proceso para preparar estetrol.
SG195118A1 (en) 2011-06-01 2013-12-30 Estetra S A Process for the production of estetrol intermediates
PT2714712T (pt) 2011-06-01 2016-11-08 Estetra Sprl Processo para a produção de intermediários de estetrol
WO2013012326A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Pantarhei Bioscience B.V. Tablet containing dehydroepiandrosterone (dhea)
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
PL2741824T3 (pl) 2011-08-11 2018-03-30 Estetra S.P.R.L. Zastosowanie estetrolu jako środka antykoncepcji awaryjnej
RU2633640C2 (ru) 2011-09-16 2017-10-16 Ферринг Б.В. Быстрорастворимая фармацевтическая композиция
RS55231B1 (sr) 2011-10-07 2017-02-28 Estetra Sprl Postupak proizvodnje estetrola
DE202012012822U1 (de) 2011-12-13 2014-02-03 Arstat, Inc. Empfängnisverhütungs-Set zur aufeinanderfolgenden täglichen Anwendung
EP2653163A1 (en) 2012-04-19 2013-10-23 Université de Liège Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders
US9808470B2 (en) 2012-04-19 2017-11-07 Universite De Liege Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders
US9238265B2 (en) 2012-09-27 2016-01-19 General Electric Company Backstrike protection during machining of cooling features
WO2014159377A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Teva Women's Health, Inc. Compositions containing tanaproget and natural estrogens
JP6126456B2 (ja) 2013-05-17 2017-05-10 東和薬品株式会社 打錠用顆粒とその製造方法、その打錠用顆粒を用いた口腔内崩壊錠
EP3943079A1 (en) 2013-05-21 2022-01-26 Predictive Therapeutics, LLC Therapeutic and method of use
EP3046928B1 (en) 2013-09-18 2017-02-08 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of estetrol
JP6447931B2 (ja) 2013-12-12 2019-01-09 ドネスタ バイオサイエンス ビー．ブイ．Ｄｏｎｅｓｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ．Ｖ． エステトロール成分を含有する口腔内崩壊固体単位剤形
WO2016023009A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Wake Forest University Health Sciences Compositions and methods for clearing a biological sample
ES2957543T3 (es) 2014-09-29 2024-01-22 Univ California Composiciones y métodos para mantener la función cognitiva
HK1251938A1 (zh) 2015-05-18 2019-05-03 敏捷治疗公司 避孕组合物及提高效能和调节副作用的方法
CR20180042A (es) 2015-06-18 2018-05-03 Mithra Pharmaceuticals S A Unidad de dosificación orodispersable que contiene un componente estetrol.
LT3310345T (lt) 2015-06-18 2021-06-25 Estetra Sprl Burnoje disperguojama tabletė, turinti estetrolio
DK3701944T3 (da) * 2015-06-18 2022-03-14 Estetra Srl Oro-dispergerbar doseringsenhed indeholdende en estetrolkomponent
LT3310346T (lt) 2015-06-18 2021-06-10 Estetra Sprl Burnoje disperguojama tabletė, turinti estetrolio
RS65196B1 (sr) 2015-06-23 2024-03-29 Laboratorios Leon Farma Sa Kontraceptivno sredstvo na bazi drospirenona za pacijentkinje sa viškom težine
US20200046729A1 (en) 2016-08-05 2020-02-13 Estetra Sprl Methods using combined oral contraceptive compositions with reduced cardiovascular effects
KR102712911B1 (ko) 2016-08-05 2024-10-04 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 월경통 및 생리통의 관리방법
CA3041016C (en) 2016-10-28 2023-09-05 Estetra Sprl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
SG11202007163WA (en) 2018-02-07 2020-08-28 Estetra Sprl Contraceptive composition with reduced cardiovascular effects
TWI801561B (zh) * 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
CN111989105B (zh) 2018-04-19 2024-07-19 埃斯特拉私人有限责任公司 化合物以及它们在缓解绝经相关症状中的用途
US10929286B2 (en) 2018-06-29 2021-02-23 Seagate Technology Llc Arbitrated management of a shared non-volatile memory resource
TWI893101B (zh) 2020-04-16 2025-08-11 比利時商埃斯特拉有限責任公司 具有降低之副作用之避孕組成物

Also Published As

Publication number Publication date
KR20210005039A (ko) 2021-01-13
EP4056185A1 (en) 2022-09-14
CO2020012606A2 (es) 2021-01-18
LT3781171T (lt) 2022-04-11
PE20211588A1 (es) 2021-08-18
IL278155A (en) 2020-11-30
JOP20200260A1 (ar) 2020-10-12
CN111989105A (zh) 2020-11-24
WO2019202142A1 (en) 2019-10-24
MX2020011014A (es) 2021-01-29
GEAP202215476A (en) 2022-03-25
PH12020551697A1 (en) 2021-07-19
SI3781171T1 (sl) 2022-04-29
JP2021522321A (ja) 2021-08-30
IL278155B (en) 2021-07-29
UA128428C2 (uk) 2024-07-10
JOP20200260B1 (ar) 2025-10-01
CU20200074A7 (es) 2021-05-12
JP7309853B2 (ja) 2023-07-18
PY1930813A (es) 2020-07-14
TW202011968A (zh) 2020-04-01
BR112020021205A2 (pt) 2021-01-19
AU2019254681A1 (en) 2020-10-29
CL2020002711A1 (es) 2020-12-28
MX2023001705A (es) 2023-04-03
KR102765432B1 (ko) 2025-02-12
US20230025785A1 (en) 2023-01-26
GEP20227396B (en) 2022-07-25
CN111989105B (zh) 2024-07-19
DK3781171T3 (da) 2022-05-02
AU2019254681B2 (en) 2024-08-08
MY206921A (en) 2025-01-17
US20210154212A1 (en) 2021-05-27
UY38188A (es) 2019-10-01
HRP20220312T1 (hr) 2022-05-13
ES2909703T3 (es) 2022-05-10
US11484539B2 (en) 2022-11-01
EP3781171A1 (en) 2021-02-24
SG11202009725XA (en) 2020-11-27
TWI805742B (zh) 2023-06-21
ZA202006407B (en) 2022-06-29
PL3781171T3 (pl) 2022-05-23
ECSP20066233A (es) 2020-11-30
CR20200486A (es) 2021-01-27
CA3097240A1 (en) 2019-10-24
NI202000069A (es) 2021-03-23
RS62954B1 (sr) 2022-03-31
EP3781171B1 (en) 2022-02-09
SMT202200130T1 (it) 2022-05-12
NZ768774A (en) 2024-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11666585B2 (en) Compounds and their uses for alleviating menopause-associated symptoms
AU2019254681B2 (en) Compounds and their uses for alleviating menopause-associated symptoms
HK40081212A (en) Compositions comprising estetrol and their uses for alleviating menopause-associated symptoms
HK40090929A (en) Estetrol monohydrate and its uses for alleviating menopause-associated symptoms
HK40082367A (en) Estetrol and its uses for alleviating menopause-associated symptoms
HK40036678B (en) Compounds and their uses for alleviating menopause-associated symptoms
HK40036678A (en) Compounds and their uses for alleviating menopause-associated symptoms
HK40091287A (en) Estetrol and its uses for alleviating menopause-associated symptoms
EA047221B1 (ru) Соединения и пути их применения для облегчения симптомов, связанных с менопаузой
EA049012B1 (ru) Соединения и пути их применения для облегчения симптомов, связанных с менопаузой