RS51131B - Postupak smanjenja alfa, beta nezasićenih ketona u opioidnim kompozicijama - Google Patents
Postupak smanjenja alfa, beta nezasićenih ketona u opioidnim kompozicijamaInfo
- Publication number
- RS51131B RS51131B RSP-2009/0347A RSP20090347A RS51131B RS 51131 B RS51131 B RS 51131B RS P20090347 A RSP20090347 A RS P20090347A RS 51131 B RS51131 B RS 51131B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- phenyl
- hydrogen
- opioid analgesic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Postupak za smanjenje količine α, β-nezasićenih ketona u opioidnojanalgetičkoj kompoziciji koji se sastoji od hidrogenizacije polazne opioidne analgetičke kompozicija koja ima nečistoće α, β -nezasićenih ketona sa diimidom, 10 jedinjenjem koje daje diimid ili njihovom kombinacijom u pogodnom rastvaraču, da bi se dobila rezultujuća opioidna analgetička kompozicija koja ima nivo α, β -nezasićenih ketona manji od polazne kompozicije, a gde je opioidni analgetik jedinjenje formule (I):gdeR je izabran iz grupe koju čine vodonik; C1-8 alkil; C3-6cikloalkil; (C3-6)cikloalkil(C1-3)alkil; fenil(C1-3)alkil; i fenil(C1-3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine C1-8 alkil, trifiuorometil, nitro, dialkilamino i cijano;R1 je izabran iz grupe koju čine vodonik; C1-8alkil; C3-6cikloalkil;C1-8alkoksi; C3-6cikloalkoksi; 2-(4-morfolinil)etil; benziloksikarbonil; (R8)3C(O)-; fenil(C1-3)alkil; i fenil(C1-3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine C1-8 alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano;R2 je izabran iz grupe koju čine vodonik; okso; hidroksil; C1-8 alkil; C1-8alkoksi; C3-6cikloalkil; i C3-6.cikloalkoksi; iR3 je vodonik; hidroksil; ili alkoksi;R8 je nezavisno vodonik, C1-4 alkil, C3-6cikloalkil, fenil ili benzil gde je R2 okso kada je veza u položaju 7-8 zasićena; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.Prijava sadrži još 18 zavisnih patentnih zahteva.
Description
OBLAST PRONALASKA
Prikazani pronalazak se odnosi na postupak smanjenja količine a, f>-nezasićenih ketona u opioidnim preparatima.
STANJE TEHNIKE
Opioidni agonisti pokazuju agonistički efekat na specifičnim, opioidnim receptorima koji se mogu zasititi u CNS i drugim tkivima. Kod čoveka, opioidni agonist može izazvati bilo koji od različitih efekata uključujući i analgeziju.
Tebain, jedinjenje koje se dobija iz opijuma, mada samo po sebi nema medicinsku primenu, je korisno kao polazni materijal u sintetskim šemama za dobijanje mnogo opioidnih agonista, na pr. oksikodona. U drugim šemama, kodein može biti korišćen kao polazni materijal za proizvodnju mnogo opioida. a, [3-nezasićeni ketoni su prekusori opioidnih analgetika u mnogo sintetskih puteva. Na primer, 14-hidrokikodeinon je prekusor oksikodona. Prema tome, u opioidnim analgetičkim kompozicijama prisutna je kao nečistoća količina a, [3-nezaisćenog ketona.
Postupci za proizvodnju tebaina ili 14-hidroksi supstituisanih derivata opijuma su poznati, na pr. u U.S. patent br. 3,894,026 i U.S. patent br. 4,045,440.
Oksidacija kodeina u kodeinon, početni stupanj u sintezi derivata opijuma je opisana u EP 0889045, U.S. Patent No. 6,008,355, i u J. Am. Chem. Soc, 1051, 73, 4001 (Findlay).
Reakcija kodeinona do nezasićenog ketona je opisana u U.S. patentu br. 6,008,355, i u Tetrahedron 55, 1999 (Coop and Rice).
Metilacija kodeinona u tebain je opisna u Heterocvcles, 1988, 49, 43-7 (Rice), i EP0889045.
U.S. patent br. 6,177,567 opisuje hidrogenizaciju nezasićenog ketona u oksikodon redukcijom sa difenilsilanom i Pd(Ph3P)/ZnC12 ili sa natrijum hipofosfitom zajedno sa Pd/C katalizatorom u vodenom rastvoru sirćene kiseline.
Krabnig et al. u "Optimization of the Svnthesis of Oxycodone and 5-Methyloxycodone" Arch. Pharm. (1996), 329(6), (325-326) opisuje hidrogenizaciju rastvora nezasićenog ketona u glacijalnoj sirćetnoj kiselini sa Pd-C-katalizatorom na 30 psi pod opisanim uslovima.
Pasto et al. u "Reduction \vith Diimide" Organic Reactions, Vol. 40, 1991, strana 110 opisuje redukciju cikloheksenona sa diimidom da bi se dobio cikloheksanon u niskim prinosima (6%).
U ovoj oblasti postoji konstantna potreba za poboljšanim postupcima hidrogenizacije a, (3-nezasićenih ketona da bi se dobio odgovarajući zasićeni keton.
CILJ I KRATKA SUŠTINA PRONALASKA
Cilj izvesnih izvođenja prikazanog pronalazaka je obezbeđivanje postupka za smanjenje nivoa nečistoća a, (3-nezasićenih ketona u opioidnim analgetičkim kompozicijama (na pr., oksikodon hidrohlorida API).
Cilj izvesnih izvođenja prikazanog pronalaska je obezbeđivanje postupka za pretvaranje kompozicije a, p-nezasićenog ketona (na pr., kompozicije 14-hidroksikodeinona) u odgovarajuću kompoziciju zasićenog ketona (na pr., oksikodon kompoziciju).
Cilj izvesnih izvođenja prikazanog pronalaska je obezbeđivanje postupka za smanjenje nivoa a, P-nezasićenog ketona kao nečistoće u opioidnim analgetičkim kompozicijama (na pr., oksikodon hidrohlorida API) hidrogenizacijom kompozicije sa diimidom (H-N=N-H) ili jedinjenjem koje daje diimid (na pr., dikalijum azodikarboksilatom).
Cilj izvesnih izvođenja prikazanog pronalaska je obezbeđivanje postupka za pretvaranje kompozicija a, P-nezasićenih ketona u odgovarajuće kompozicije zasićenih ketona (na pr., pretvaranje kompozicija nezasićenih ketona u kompoziciju oksikodona) hidrogenizacijom sa diimidom ili jedinjenjem koje daje diimid.
U poželjnim izvođenjima, postupak prema prikazanom pronalasku obezbeđuje opioidnu analgetičku kompoziciju koja ima nivo a. p-nezasićenih ketona manji od 25 ppm, manji od oko 15 ppm, manji od oko 10 ppm, ili manji od oko 5 ppm.
U izvesnim izvođenjima, pronalazak se odnosi na postupak dobijanja opioioidne analgetičke kompozicije koja ima nivo a, P-nezasićenog ketona manji od 25 ppm koji obuhvata hidrogenizaciju opioidne kompozicije koja ima nivo a, p-nezasićenog ketona veći od 100 ppm sa diimidom ili jedinjenjem koje može dati diimid da bi se smanjila količina a, P-nezasićenog ketona na nivo manji od 25 ppm, manji od oko 15 ppm, manji od oko 10 ppm, ili manji od oko 5 ppm.
U izvesnim izvođenjima, pronalazak se odnosi na postupak dobijanja opioidne analgetičke kompozicije koji obuhvata hidrogenizaciju kompozicije a, P-nezasićenog ketona sa diimidom ili jedinjenjem koje može dati diimid da bi se dobila opioidna analgetička kompozicija koja ima nivo a, P-nezasićenog ketona manji od 25 ppm, manji od oko 15 ppm, manji od oko 10 ppm, ili manji od oko 5 ppm.
U svim ovde opisanim izvođenjima, rezultujuća opioidna analgetička kompozicija može biti dalje hidrogenizovana sa diimidom ili jedinjenjem koje može dati diimid da bi se dalje smanjila količina a, P-nezasićenog ketona.
U jedom izvođenju, polazni materijal je opioidna analgetička kompozicija koja sadrži a, P-nezasićeni keton u količini od 100 ppm ili višoj, i krajnja opioidna anlgetička kompozicija ima nivo a, P-nezasićenog ketona manji od 25 ppm, manji od oko 15 ppm, manji od oko 10 ppm, ili manji od oko 5 ppm (na pr., oko 2 ppm). U još jednom izvođenju, polazni materijal je opioidna analgetičaka kompozicija koja sadrži, a, P-nezasićeni keton u količini između 15 ppm i 25 ppm, i krajnja opioidna analgetička kompozicija ima nivo a, P-nezasićenog ketona manji od oko 10 ppm, ili manji od oko 5 ppm (na pr., oko 2 ppm). U još jednom izvođenju, polazni materijal je opioidna analgetička kompozicija koja sadrži a, p-nezasićeni keton u količini između 10 ppm i 25 ppm, i krajnja opioidna analgetička kompozicija ima nivo a, (3-nezasićenog ketona manji od oko 5 ppm.
U izvesnim izvođenjima, postupak dalje obuhvata regeneraciju rezultujuće opioidne analgetičke kompozicije.
U izvesnim izvođenjima, pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje opoidne analgetičke kompozicije koji obuhvata hidrogenizaciju polazne opioidne analgetičke kompozicije koja sadrži a, P-nezasićeni keton kao nečistoću sa diimidom ili jedinjenjem koje daje diimid, pod refluksom, gde rezultujuća opioidna analgetička kompozicija ima nivo a, P-nezasićenog ketona niži od nivoa u polaznoj kompoziciji.
U izvesnim izvođenjima, opioidna analgetička kompozicija dobijena postupkom prema prikazanom pronalasku imaju najniže granice od 0.25 ppm, 0.5 ppm, 1 ppm, 2 ppm ili 5 ppm a, p-nezasićenog ketona.
Ovde korišćeni izraz "ppm" zanči delova u milion ("parts per million"). Kada se odnosi na a, P-nezasićeni keton, "ppm"označava delove u milon a, P-nezasićenog ketona u odgovarajućem uzorku.
Postupak određivanja nivoa a, P-nezasićenog ketona u preparatu oksikodona može biti izveden prema U.S. prijavi sa privremenim serijskim brojem 60/557,502 podnetoj 30 marta, 2004, U.S. prijavi sa privremenim brojem 60/648,629 podnete 31 januara, 2005, pod nazivom "Methods For Detecting 14-Hydroxycodeinone and Codeinone."
DETALJAN OPIS
Diimid potreban za izvođenje stupnja hidrogenizacije postupka prema prikazanom pronalasku može biti dodat direktno u reakcioni medijum ili može biti rezultat uključivanja jedinjenja koje daje diimid kao što je dikalijum azodikarboksilna kiselina U izvesnim izvođenjima, dekompozicijom dikalijumove soli azodikarboksilne kiseline sa slabom kiselinom (kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina ili oksalna kiselina dobija se diimidin situ.Dikalijumova so može biti dobijena hidrolizom diamida azodikarboksilne kiseline, dimetilestra azodikarboksilne kiseline ili dietil estra azodikarboksilne kiseline sa vodenim rastvorom kalij um hidroksida .
U izvesnim izvođenjima, dikalijumova so može biti suspcnovana u alkoholu (poželjno metanolu, etanolu ili izopropanolu) ili u polarnom etru (kao što je tetrahidrofuran, dioksan, glikol monometii etar ili glikol dimetil etar). Opioidni anlagetik ili a, (3-nezasićeni keton može biti dodat u suspenziju i reakciona smeša može biti zakišeljena na reakcionoj temperaturi koja je u opsegu od oko 0 stepeni C do oko 80 stepeni C. Reakciono vreme može biti na pr., od oko 5 do oko 120 minuta. U izvesnim izvođenjima, korišćen je diimid u višku, na pr. od oko 3 do oko 20 mola po molu opioidnog analgetika ili a, P-nezasićenog ketona.
Jedna prednost postupka prema prikazanom pronalasku je da sporedni proizvodi reakcije (na pr kalijum hlorid, ugljen dioksid i azot) nisu toksični.
Prikazani pronalazak se odnosi na postupak za smanjenje količine a, P-nezasićenog ketona u opioidnoj analgetičkoj kompoziciji (na pr., oksikodon hidrohlorid API) hidrogenizacijom opioidne analgetičke kompozicije sa diimidom ili jedinjenjem koje daje diimid, gde je analgetik jedinjenje formule (I):
gde
R je izabran iz grupe koju čine vodonik; Cj.8alkil; C3.6cikloalkil; (C3-6)cikloalkil(Ci_3)alkil; fenil(Ci.3)alkil; i fenil(C|.3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine Ci-salkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano
R, je izabran iz grupe koju čine vodonik; C|.g alkil; C3-6cikIoalkil; Ci.g aloksi; C3-6cikloalkoksi; 2-(4-morfoiinil)etil; benziloksikarbonil; (R8)3C(0)-; feni!(Ci-3)alkil; i fenil(Ci_3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine Ci-g alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano;
R2 je izabran iz grupe koju koju čine vodonik; okso; hidroksil; C|.g alkil; Ci.galkoksi; C3-ćCikloalkil; i C3.6cikloalkoksi; i
R3 je vodnik; hidroksil ili alkoksi;
Rg je nezavisno vodonik.C1.4alkil, C3.6cikloalkil, fenil ili benzil
pri čemu je R2okso kada je veza u položaju 7-8 zasićena;
ili njegova faramceutski prihvatljiva so.
U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak se odnosi na postupak za pretvaranje kompozicije a, P-nezasićenih ketona u opioidnu anaigetičku kompoziciju hidrogenizacijom sa diimidom ili jedinjenjem koje daje diimid. U izvesnim izvođenjima, a, P-nezasićeni keton je jedinjenje formule (II):
gde: R je izabran iz grupe koju čine vodonik; Cj.g alkil; C3_6cikloalkil;
(C3-6)cikloalkil(Ci-3)alkil; fenil(Ci_3)alkil; i fenil(C|.3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine Q.g alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano;
Rije izabran iz grupe koju čine vodonik; Ci.galkil; C3_6cikloalkil; Ci.galkoksi; C3-6cikloalkoksi; 2-(4-morfolinil)etil; benziloksikarbonil; (Rg)3C(0)-; fenil(Ci_3)alkil; i fenil(Ci.3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine Cj-8alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano;
R3 je vodonik, hidroksil ili alokoksi;
Rg je nezavisno vodonik.Cm alkil, C3.6cikloalkil, fenil ili benzil
ili njegova faramceutski prihvatljiva so
U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak se odnosi na postupak za smanjenje količine a, P-nezasićenog ketona u opioidnoj analgetičkoj kompoziciji hidrogenizacijom opioidne analgetičke kompozicije sa diimidom ili jedinjenjem koje daje diimid, gde je opioidni analgetik jedinjenje formule (III):
gde
R je izabran iz grupe koju čine vodonik;C\. galkil; C3.6cikloalkil; (C3-6)cikloalkiI(Ci.3)alkil; fenil(Cl_3)alkil; i fenil(d.3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine C].8alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano;
Rije izabran iz grupe koju čine vodonik: Ci_8alkil; C3.6cikloalkil; Ci.galkoksi; C3-6cikIoalkoksi; 2-(4-morfolinil)etiI; benziloksikarbonil; (R8)3C(0)-; fenil(C,.3)alkil; i feniI(Ci_3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine C].g alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano;
R2je izabran iz grupe koju čine vodonik; okso; hidroksil; C|.g alkil; C|.
salkoksi; C3-6cikloalkil; C3.ćcikloalkoksi; i
R4je vodonik; hidroksil; alkoksi; Ci.galkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koja se sastoji od Cj.g alkil, hidroksil, cijano, nitro i dialkilamino;
R$ je nezavisno vodonik, Cm alkil, C3-6cikloalkil, fenil ili benzil,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U izvesnim izvođenjima, opioidni analgetik prema prikazanom pronalasku je izabran iz grupe koju čine oksikodon, hidromorfon, hidrokodon, kodein, morfin, buprenorfin, njihove faramaceutski prihvatljive soli i njihove smeše.
U izvesnim izvođenjima, a, P-nezasićeni keton je izabran iz grupe koju čine 14-hidroksikodeinon; morfinon; kodeinon; 7-acetil-7,8-didehidro-6,14-endoetanoltetrahidrotebain; 7,8-didehironalokson; 7,8-didehidronatrekson; 7,8-didehiroksimorfon; njihove soli; i njihove smeše.
U izvesnim izvođenjima, hidrogenacija je izvođena na pritisku od oko 5 PSIG do oko 200 PSIG, ili od oko 40 PSIG do oko 60 PSIG.
U izvesnim izvođenjima, hidrogenizacija je izvedena na temepraturi od oko 20 °C do oko 100 °C, ili od oko 40 °C do oko 85 °C.
U izvesnim izvođenjima, hidrogenizacija je izvedena na pH manjem od 5, manjem od 3, ili manjem od 1, na pr. oko 0.5.
U izvesnim izvođenjima, ukupno reakciono vreme hidrogenizacione reakcije je vreme za koje je dovoljno da se smanji sadržaj a, p-nezasićenog ketona na nivo niži od 25 ppm, niži od oko 15 ppm, nivo niži od oko 10 ppm, ili nivo niži od oko 5 ppm. Stvarno reakciono vreme može varirati u zavisnosti od temeprature i efikasnosti sistema hidrogenizacije. U zavisnosti od hidrogenizacionih uslova (na pr., temperature i pritiska), ukupno reakciono vreme za postizanje željene redukcije a, P-nezasićenog ketona može biti na pr., od oko 10 minuta do oko 36 sati.
Reakcija može biti izvedena u rastvaraču kao što je voda; alkohol (kao Stoje na pr. izopropanol, metanol ili etanol); tetrahidrofuran; aromatični ugljovodonik (kao što je benzen); etar (kao što je dioksan); estar alkanske kiseline kao stoje metil acetat ili etil acetat); amid (kao što je, na pr., dimetilformamid, dietilformamid, đimetilacetomid, ili drugi N-alkil supstituisani amidi nižih masnih kiselina); furfural; N-metilpirolidon; formilmorfolin; (3-metoksipropionitril; ili odgovarajuća smeša bilo koja dva gore pomenuta rastvarača.
Sledeći primeri prikazuju različite aspekte prikazanog pronalaska. Oni ni na koji način nisu ograničavajući.
Karakteristični primeri redukcije diimidom
U balon od 250 mL sa košuljicom, koji je snabdeven sa magnetnom mešalicom, kapalicom, hladnjakom košuljice i odvodnikom za N2, smešteno je 3.13g (10.0 mmola) 14-hidroksikodeinona, 20 mL vode i 13.8g (300 mmola) mravlje kiseline. Rezultujući bistri rastvor je zatim ohlađen na 5-10° C i pažljivo je dodat rastvor 19.4g (100 mmola) dikalijum azodikarboksilata u 25 mL vode u toku perioda od 2h. Ovaj rastvor je mešan do prestanka razvijanja gasa. Rastvor je zatim podešen na pH~10 dodavanjem 25% vodenog amonijaka. Posle mešanja u toku lh na 5-10° C sakupljena je bela čvrsta supstanca i isprana sa nekoliko porcija vode. Bela čvrsta supstanca je zatim suspendovana u 15 mL 2-propanola na 80° C i načinjena jako kiselom dodavanjem 37% vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Zatim je omogućeno da se bistri rastvor ohladi na sobnu temepraturu, a zatim je ohlađen na 0-5° C. Rezultujući beli kristali su sakupljeni na filteru i isprani sa 10 ml 2-propanola. Vlažna čvrsta supstanca je zatim ohlađenain vacuona 50° C u struji vlažnog N2da bi se dobio oksikodon hidrohlorid monohidrat bez olefinskih nečistoća.
Diimidno redukujućc sredstvo može takođe biti dobijeno iz hidrazina ili hidrazin hidrata u prisustvu O2, H2O2ili vazduha u prisustvu katalizatora bakra kao što je bakar(II)acetat ili sulfat ili kompleksa gvožđa kao što je kalijum ferocijanid. Takođe mogu biti korišćeni drugi prelazni metali.
a-P-nezasićeni ketoni nisu dobri supstrati za redukcije diimidom i zbog toga je potreban veoma veliki višak, međutim, ketoni se generalno ne redukuju i reagensi nisu skupi što ovo čini korisnim postupkom. Postupak bez ograničenja može biti primenjen na sve članove ove klase jedinjenja.
Claims (19)
1. Postupak za smanjenje količine a, p-nezasićenih ketona u opioidnoj analgetičkoj kompoziciji koji se sastoji od hidrogenizacije polazne opioidne analgetičke kompozicija koja ima nečistoće a, P-nezasićenih ketona sa diimidom, jedinjenjem koje daje diimid ili njihovom kombinacijom u pogodnom rastvaraču, da bi se dobila rezultujuća opioidna analgetička kompozicija koja ima nivo a, P-nezasićenih ketona manji od polazne kompozicije, a gde je opioidni analgetik jedinjenje formule (I):
gde
R je izabran iz grupe koju čine vodonik; C|.g alkil; C3_6cikloalkil;
(C3-6)cikloalkil(C|.3)alkil; fenil(C|.3)alkil; i feniI(Cl.3)alktl supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine Cj.g alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano;
Rije izabran iz grupe koju čine vodonik; Cj.galkil; C3_6cikloalkil;
Cj-galkoksi; C3.6cikloalkoksi; 2-(4-morfolinil)etil; benziloksikarbonil; (Rg)3C(0)-; fenil(Ci-3)alkiI; i fenil(Ci.3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine Cj.g alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano;
R2 je izabran iz grupe koju čine vodonik; okso; hidroksil; Ci.«alkil;
Ci.galkoksi; C3_6cikloalkil; i C3.6cikloalkoksi; i
R3 je vodonik; hidroksil; ili alkoksi;
Rg je nezavisno vodonik, Cm alkil, C3_6cikloalkil, fenil ili benzil
gde je R2okso kada je veza u položaju 7-8 zasićena;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Postupak prema zahtevu 1, što je jedinjenje koje daje diimid dikalijum azodikarboksilat.
3. Postupak prema zahtevu 1, što se pomenuta hidrogenizacija izvodi pod refluksom.
4. Postupak prema zahtevu 1, što je rastvarač alkohol, poželjno izabran iz grupe koju čine metanol, etanol i izopropanol.
5. Postupak prema zahtevu 1, što dalje obuhvata regeneraciju opioidne analgetičke kompozicije posle hidrogenizacije, gde stupanj regeneracije poželjno obuhvata kristalizaciju opioidne analgetičke kompozicije.
6. Postupak prema zahtevu 1, što je opioidni analgetik jedinjenje formule (III):
gde
R je izabran iz grupe koju čine vodonik; C|-g alkil; C3.6cikloalkil;
(C3.6)cikloaIkil(Ci.3)alkil; fenil(Ci.3)alkii; i fenil(C|.3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupu koju čine Cj.g alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano;
Rije izabran iz grupe koju čine vodonik; C|.8alkil; C3_6cikloalkil; Cj-galkoksi;
C3.6cikloalkoksi; 2-(4-morfolinil)etil; benziloksikarbonil; (R8)3C(0)-; fenil(Ci_3)alkil; i fenil(Ci.3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine Ci_g alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano; ;
R2je izabran iz grupe koju čine vodonik; okso; hidroksil; Cj.g alkil; Cj.
galkoksi; C3_6cikIoalkil; C3_6cikloalkoksi; i
R4je vodonik; hidroksil; alkoksi; Cj.galkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čini Cj-g alkil, hidroksil, cijano, nitro i dialkilamino;
Rg je nezavisno vodonik, C1.4alkil, C3_6cikloalkil, fenil ili benzil ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
7. Postupak prema zahtevu 1, stoje opioidni analgetik izabran iz grupe koju čine oksikodon, hidromorfon, hidrokodon, kodein, morfin, buprenorfin, njihove faramceutski prihvatljive soli i njihove smeše.
8. Postupak prema zahtevu 1, što se hidrogenizacijom dobija opioidna analgetička kompozicija koja ima nivo a, P-nezasićenog ketona manji od 25 ppm, manji od oko 15 ppm, manji od oko 10 ppm, ili manji od oko 5 ppm.
9. Postupak prema zahtevu 1, stoje a, P-nezasićeni keton jedinjenje formule (II):
gde: R je izabran iz grupe koju čine vodonik; C].g alkil; C3.6cikloalkiI;
(C3-6)cikloalkil(Ci.3)alkil; fenil(C)-3)alkil; i fenil(Ci_3)alkiI supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine Ci „8 alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano; Rije izabran iz grupe koju čine vodonik; C^galkil; C3.6cikloalkil; Ci.galkoksi;
C3.ćcikIoaIkoksi; 2-(4-morfolinil)etil; benziloksikarbonil; (R8)3C(0)-; feniI(Ci-3)alkil; i fenil(Ci_3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine Ci_g alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano; R3 je vodonik, hidroksil ili alkoksi; Rg je nezavisno vodonik, Cm alkil, C3^ cikloalkil, fenil ili benzil ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. Postupak za dobijanje opioidne analgetičke kompozicije koji se sastoji od hidrogenizacije kompozicije a, p-nezasićenog ketona, sa diimidom, jedinjenjem koje daje diimid ili njihovom kombinacijom u pogodnom rastvaraču, da bi se obrazovala opioidna analgetička kompozicija.
11. Postupak prema zahtevu 10. što je jedinjenje koje daje diimid dikalijum azodikarboksilat.
12. Postupak prema zahtevu 10, stoje pomenuta hidrogenizacija izvedena pod refluksom.
13. Postupak prema zahtevu 10, što je rastvarač alkohol, poželjno izabran iz grupe koju čine metanol, etanol i izopropanol.
14. Postupak prema zahtevu 10, koji dalje obuhvata regeneraciju opioidne analgetičke kompozicije posle hidrogenizacije, poželjno gde stupanj regeneracije obuhvata kristalizaciju opioidne analgetičke kompozicije.
15. Postupak prema zahtevu 10, što je a, p-nezasićeni keton jedinjenje formule (II):
gde: R je izabran iz grupe koju čine vodonik; C[.g alkil; C3-6cikloalkiI;
(C3.6)cikloalkil(Ci.3)alkil; feniI(Ci.3)alkil; i fenii(Ci.3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine Ci_8alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano; Rije izabran iz grupe koju čine vodonik; Ci-galkil; C3_6cikloalkil; Ci-galkoksi: C3.6cikloalkoksi; 2-(4-morfolinil)etil; benziloksikarbonil; (Rg)3C(0)-; feniI(Ci.3)alkil; i fenil(Ci.3)a!kil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine C|.g alkil, trifluorometil. nitro, dialkilamino i cijano; R3 je vodonik, hidroksil ili alkoksi; R8 je nezavisno vodonik, Cm alkil, C3.6cikloalkil, fenil ili benzil ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
16. Postupak prema zahtevu 10, gde je opioidni analgetik jedinjenje formule (1):
gde
R je izabran iz grupe koju čine vodonik; C|.g alkil; C3-6cikloaIk.il;
(C3-6)cikloalkil(Cj-3)aIkil; feniI(Cj.3)aIkiI; i fenil(Ci.3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine Cj-g alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano;
Rije izabran iz grupe koju čine vodonik; Cusalkil; C3_6cikloalkil; Ci_8alkoksi;
C3.6cikloalkoksi; 2-(4-morfolinil)etil; benziloksikarbonil; (R8)3C(0)-; feniI(Ci-3)alkil; i fenil(C]_3)alkiI supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine Ci-salkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano;
R2je izabran iz grupe koju čine vodonik; okso; hidroksil; Cj.g alkil; Cj.
galkoksi; C3_6cikloalkil; i C3.6cikloalkoksi; i
R3 je vodonik; hidroksil; ili alkoksi;
Rg je nezavisno vodonik, C,.4alkil, C3.6cikloalkil, fenil ili benzil
gde je R2okso kadaje veza u položaju 7-8 zasićena;
ili njegova faramceutski prihvatljiva so.
17. Postupak prema zahtevu 10, što je opioidni analgetik jedinjenje formule (III):
gde
R je izabran iz grupe koju čine vodonik; Ci.g alkil; C3^cikloalkil;
(C3.6)cikloalkil(C|.3)alkil; fenil(Cj.3)alkil; i fenil(C|.3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine Cj-8alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano;
Rije izabran iz grupe koju čine vodonik; Ci.salk.il; C3.6cikloalkil; Ci.galkoksi;
C3-6cikloalkoksi; 2-(4-morfolinil)etil; benziloksikarbonil; (R8)3C(0)-; feniI(Ci-3)alkil; and fenil(Ci.3)alkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine C].g alkil, trifluorometil, nitro, dialkilamino i cijano;
R2je izabran iz grupe koju čine vodonik; okso; hidroksil; Ci.g alkil; Ci_ galkoksi; C3.6cikloalkil; C3.6cikloalkoksi; i
R4je vodonik; hidroksil; alkoksi; Ci_salkil supstituisan sa 1-3 člana grupe koju čine C|.g alkil, hidroksil, cijano, nitro i dialkilamino;
Rg je nezavisno vodonik, Cmalkil, C3-6cikloalkil, fenil ili benzil ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
18. Postupak prema zahtevu 10, što je opioidni analgetik izabran iz grupe koju čine oksikodon, hidromorfon, hidrokodon, kodein, morfin, buprenorfin, njihove faramceutski prihvatljive soli i njihove smeše.
19. Postupak prema zahtevu 10, što se hidrogenizacijom dobija opioidna analgetička kompozicija koja ima nivo a, p-nezasićenih ketona manji od 25 ppm, manji od oko 15 ppm, manji od oko 10 ppm, ili manji od oko 5 ppm.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65879105P | 2005-03-04 | 2005-03-04 | |
| PCT/EP2006/001798 WO2006094672A1 (en) | 2005-03-04 | 2006-02-27 | Method of reducing alpha, beta unsaturated ketones in opioid compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS51131B true RS51131B (sr) | 2010-10-31 |
Family
ID=36301669
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20110031A RS51568B (sr) | 2005-03-04 | 2006-02-27 | Postupak smanjenja alfa, beta nezasićenih ketona u opioidnim kompozicijama |
| RSP-2009/0347A RS51131B (sr) | 2005-03-04 | 2006-02-27 | Postupak smanjenja alfa, beta nezasićenih ketona u opioidnim kompozicijama |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20110031A RS51568B (sr) | 2005-03-04 | 2006-02-27 | Postupak smanjenja alfa, beta nezasićenih ketona u opioidnim kompozicijama |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7939543B2 (sr) |
| EP (2) | EP2112153B1 (sr) |
| JP (1) | JP5314894B2 (sr) |
| KR (1) | KR100941761B1 (sr) |
| CN (1) | CN101133062B (sr) |
| AT (2) | ATE430153T1 (sr) |
| CA (1) | CA2598774C (sr) |
| CY (2) | CY1109262T1 (sr) |
| DE (2) | DE602006006558D1 (sr) |
| DK (2) | DK1861405T3 (sr) |
| ES (2) | ES2355870T3 (sr) |
| HR (2) | HRP20090387T1 (sr) |
| ME (2) | ME01594B (sr) |
| PL (2) | PL2112153T3 (sr) |
| PT (2) | PT1861405E (sr) |
| RS (2) | RS51568B (sr) |
| SI (2) | SI2112153T1 (sr) |
| WO (1) | WO2006094672A1 (sr) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| PT1842533E (pt) * | 2003-08-06 | 2013-05-17 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosagem protegida contra abuso |
| US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| DE10361596A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| TWI365880B (en) | 2004-03-30 | 2012-06-11 | Euro Celtique Sa | Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone and oxycodone hydrochloride composition,pharmaceutical dosage form,sustained release oeal dosage form and pharmaceutically acceptable package having less than 25 pp |
| DE102004032049A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| JP5695296B2 (ja) | 2006-03-02 | 2015-04-01 | マリンクロッド エルエルシー | 低レベルのアルファ，ベータ−不飽和ケトン化合物を伴うモルフィナン−６−オン生成物の製造方法 |
| ES2378710T3 (es) * | 2006-12-04 | 2012-04-17 | Noramco, Inc. | Procedimiento para reducir impurezas en la base de oxicodona |
| CN101652370A (zh) | 2006-12-04 | 2010-02-17 | 诺拉姆科有限公司 | 制备14-羟基可待因酮水平减少的羟考酮的方法 |
| DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
| WO2008130553A1 (en) | 2007-04-16 | 2008-10-30 | Mallinckrodt Inc. | Novel opiate reduction utilizing catalytic hydrogen transfer reaction |
| FR2923484B1 (fr) * | 2007-11-09 | 2012-11-09 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de composes morphiniques |
| TWI454288B (zh) | 2008-01-25 | 2014-10-01 | Gruenenthal Chemie | 藥物劑型 |
| WO2009114648A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Depomed Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
| US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
| ES2599031T3 (es) | 2008-05-09 | 2017-01-31 | Grünenthal GmbH | Proceso para la preparación de una formulación de polvo intermedia y una forma de dosificación solida final utilizando un paso de congelación por pulverización |
| ES2534908T3 (es) * | 2009-07-22 | 2015-04-30 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación de liberación controlada extruida por fusión en caliente |
| BR112012001466A2 (pt) * | 2009-07-22 | 2020-08-11 | Grünenthal GmbH | forma de dosagem resistente à falsificação para opioides sensíveis à oxidação, seu processo de fabricação, e embalagem |
| US20110052685A1 (en) * | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Depomed, Inc. | Gastric retentive pharmaceutical compositions for immediate and extended release of acetaminophen |
| US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
| US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
| EP2377866B1 (en) | 2010-03-23 | 2014-02-26 | Siegfried AG | Preparation of low impurity opiates in a continuous flow reactor |
| TWI471289B (zh) | 2010-06-11 | 2015-02-01 | Rhodes Technologies | 使三級胺進行ｎ－脫烷反應之方法 |
| CA2936749C (en) | 2010-06-11 | 2019-07-09 | Rhodes Technologies | Transition metal-catalyzed processes for the preparation of n-allyl compounds and use thereof |
| WO2012028318A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer |
| CA2808219C (en) | 2010-09-02 | 2019-05-14 | Gruenenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
| US9050335B1 (en) | 2011-05-17 | 2015-06-09 | Mallinckrodt Llc | Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia |
| US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
| US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
| JP6063462B2 (ja) | 2011-07-29 | 2017-01-18 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 即時薬剤放出を提供するタンパーレジスタント錠剤 |
| BR112014002022A2 (pt) | 2011-07-29 | 2017-02-21 | Gruenenthal Gmbh | comprimido resistente à violação proporcionando liberação de fármaco imediata |
| BR112014019988A8 (pt) | 2012-02-28 | 2017-07-11 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosagem resistente a socamento compreendendo um composto farmacologicamente ativo e um polímero aniônico |
| LT2838512T (lt) | 2012-04-18 | 2018-11-12 | GrĆ¼nenthal GmbH | Pažeidimui atspari ir dozės atpalaidavimo nuokrypiui atspari farmacinė vaisto forma |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| US9127008B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-08 | Johnson Matthey Public Limited Company | Morphine sulfate methanolic solvate, processes for making same and related compositions and methods for treating pain |
| MX2015016254A (es) | 2013-05-29 | 2016-04-20 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal. |
| AU2014289187B2 (en) | 2013-07-12 | 2019-07-11 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer |
| HK1224189A1 (zh) | 2013-11-26 | 2017-08-18 | Grünenthal GmbH | 通过低温研磨制备粉状药物组合物 |
| US8846923B1 (en) | 2013-12-18 | 2014-09-30 | Cody Laboratories, Inc. | Preparation of 14-hydroxycodeinone sulfate |
| US10227354B2 (en) | 2013-12-18 | 2019-03-12 | Cody Laboratories, Inc. | Conversion of oxycodone base to oxycodone hydrochloride |
| US9062062B1 (en) | 2013-12-18 | 2015-06-23 | Cody Laboratories, Inc. | Synthesis of oxycodone hydrochloride |
| WO2015173195A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
| US9872835B2 (en) | 2014-05-26 | 2018-01-23 | Grünenthal GmbH | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping |
| CA2954600A1 (en) | 2014-07-09 | 2016-01-14 | Rhodes Technologies | Reduction of alpha, beta-unsaturated ketone levels in morphinan derivative compositions |
| WO2016170097A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
| CA2998259A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Grunenthal Gmbh | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3812312A (en) | 1971-11-15 | 1974-05-21 | Chrysler Corp | Impact velocity sensor switch with linearly movable controller |
| US5869669A (en) | 1996-07-26 | 1999-02-09 | Penick Corporation | Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates |
| GB9713703D0 (en) | 1997-06-30 | 1997-09-03 | Johnson Matthey Plc | Preparation of opiates |
| US6177567B1 (en) * | 1999-10-15 | 2001-01-23 | Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. | Method for preparing oxycodone |
| TWI365880B (en) * | 2004-03-30 | 2012-06-11 | Euro Celtique Sa | Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone and oxycodone hydrochloride composition,pharmaceutical dosage form,sustained release oeal dosage form and pharmaceutically acceptable package having less than 25 pp |
-
2006
- 2006-02-27 PT PT06707309T patent/PT1861405E/pt unknown
- 2006-02-27 PL PL09158939T patent/PL2112153T3/pl unknown
- 2006-02-27 HR HR20090387T patent/HRP20090387T1/xx unknown
- 2006-02-27 PT PT09158939T patent/PT2112153E/pt unknown
- 2006-02-27 ES ES09158939T patent/ES2355870T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2006-02-27 CN CN200680006690.5A patent/CN101133062B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2006-02-27 WO PCT/EP2006/001798 patent/WO2006094672A1/en not_active Ceased
- 2006-02-27 EP EP09158939A patent/EP2112153B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-02-27 RS RS20110031A patent/RS51568B/sr unknown
- 2006-02-27 ME MEP-2011-17A patent/ME01594B/me unknown
- 2006-02-27 AT AT06707309T patent/ATE430153T1/de active
- 2006-02-27 JP JP2007557403A patent/JP5314894B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-27 US US11/885,402 patent/US7939543B2/en active Active
- 2006-02-27 DK DK06707309T patent/DK1861405T3/da active
- 2006-02-27 AT AT09158939T patent/ATE487722T1/de active
- 2006-02-27 DE DE602006006558T patent/DE602006006558D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2006-02-27 DK DK09158939.0T patent/DK2112153T3/da active
- 2006-02-27 KR KR1020077022566A patent/KR100941761B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-27 RS RSP-2009/0347A patent/RS51131B/sr unknown
- 2006-02-27 SI SI200630885T patent/SI2112153T1/sl unknown
- 2006-02-27 CA CA2598774A patent/CA2598774C/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-02-27 DE DE602006018208T patent/DE602006018208D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2006-02-27 PL PL06707309T patent/PL1861405T3/pl unknown
- 2006-02-27 EP EP06707309A patent/EP1861405B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-02-27 ES ES06707309T patent/ES2326491T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2006-02-27 SI SI200630344T patent/SI1861405T1/sl unknown
- 2006-02-27 ME MEP-2009-248A patent/ME01184B/me unknown
-
2009
- 2009-07-23 CY CY20091100790T patent/CY1109262T1/el unknown
-
2011
- 2011-02-01 HR HR20110078T patent/HRP20110078T1/hr unknown
- 2011-02-03 CY CY20111100129T patent/CY1111241T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS51568B (sr) | Postupak smanjenja alfa, beta nezasićenih ketona u opioidnim kompozicijama | |
| US20040204409A1 (en) | Bicyclic compounds as NR2B receptor antagonists | |
| US8236957B2 (en) | Process for making morphinan-6α-ols | |
| JP5117440B2 (ja) | セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴニストとしての置換されたピラジノキノキサリン誘導体 | |
| TW201113287A (en) | Improved process | |
| US7585982B2 (en) | Methods for producing isoindole derivatives | |
| CN1451660A (zh) | 一种制备格拉司琼及其盐的方法 | |
| AU2003297153B2 (en) | Synthesis of heteroaryl acetamides | |
| HK1111695B (en) | Method of reducing alpha, beta- unsaturated ketones in opioid compositions | |
| HK1135107B (en) | Method of reducing alpha, beta- unsaturated ketones in opioid compositions | |
| CN114890999A (zh) | 一种pqq的制备方法 | |
| KR102214967B1 (ko) | 개선된 질파테롤 제조 공정 | |
| JP4254093B2 (ja) | ５−ハロゲノインドールの製法 | |
| KR20200145737A (ko) | 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법 | |
| FR2493850A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de derives de triazoloquinazolinone et nouveaux intermediaires obtenus | |
| JPH09227548A (ja) | 新規なγ−ヒドロキシカルボン酸誘導体 | |
| CN109422697A (zh) | 合成喹唑啉酮衍生物的方法 | |
| JP2008285494A (ja) | ５−ハロゲノインドールの製法 |