ES2355870T3 - Método de reducción de cetonas alfa,beta-insaturadas en composiciones opioides. - Google Patents

Método de reducción de cetonas alfa,beta-insaturadas en composiciones opioides. Download PDF

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Abstract

Proceso para reducir la cantidad de cetona α, ß-insaturada en una composición analgésica opioide, que comprende hidrogenar una composición analgésica opioide de partida que tiene una impureza de cetona α, ß-insaturada con diimida, un progenitor de diimida, o una combinación de los mismos en un disolvente adecuado, para producir una composición analgésica opioide resultante que tiene un nivel de cetona α, ßinsaturada inferior al de la composición de partida, en donde el analgésico opioide es un compuesto de fórmula (III): en donde R se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; C1-8alquilo; C3-6cicloalquilo; (C3-6)cicloalquil(C1- 3)alquilo; fenil(C1-3)alquilo; y fenil(C1-3)alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo consistente en C1- 8alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano; R1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; C1-8alquilo; C3-6cicloalquilo; C1-8alcoxi; C3-6cicloalcoxi; 2-(4-morfolinil)etilo; benciloxicarbonilo; (R8)3C(O)-; fenil(C1-3)alquilo; y fenil(C1-3)alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo consistente en C1-8alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano; R2 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; oxo; hidroxilo; C1-8alquilo; C1-8alcoxi; C3-6cicloalquilo; C3-6 cicloalcoxi; y R4 es hidrógeno; hidroxilo; alcoxi; C1-8alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo consistente en C1- 8alquilo, hidroxilo, ciano, nitro y dialquilamino; cada R8 es independientemente hidrógeno, un C1-4alquilo, un C3-6cicloalquilo, fenilo o bencilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención se refiere a un proceso para reducir la cantidad de cetonas α, β-insaturadas en preparaciones opioides.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 5
[0002] Los agonistas opioides ejercen un efecto agonista en receptores opioides saturables, específicos, en el CNS (CNS = sistema nervioso central) y en otros tejidos. En el hombre, los agonistas opioides pueden producir cualquiera de entre una variedad de efectos, incluyendo la analgesia.
[0003] La tebaína, un compuesto derivado del opio, a pesar de no tener aplicación médica en sí misma, es útil como material de partida en esquemas de síntesis para la producción de muchos agonistas opioides, por ejemplo 10 oxicodona. En otros esquemas, se puede utilizar codeína como material de partida para la producción de muchos opioides. Las cetonas α, β-insaturadas son un precursor del analgésico opioide en muchas rutas de síntesis. Por ejemplo, la 14-hidroxicodeinona es un precursor de la oxicodona. En consecuencia, en composiciones de analgésicos opioides hay presente como impureza una cantidad de cetona α, β-insaturada.
[0004] Por ejemplo en la Patente U.S. Nº 3.894.026 y en la Patente U.S. Nº 4.045.440 se ha informado sobre 15 métodos para producir tebaína o derivados de opio 14-hidroxisustituidos.
[0005] En el documento EP 0889045, en la Patente U.S. Nº 6.008.355 y en J. Am. Chem. Soc., 1051, 73, 4001 (Findlay) se ha informado sobre la oxidación de codeína en codeinona, lo cual constituye una etapa inicial en la síntesis de derivados del opio.
[0006] En la Patente U.S. Nº 6.008.355 y en Tetrahedron 55, 1999 (Coop y Rice) se ha informado sobre la reacción 20 de codeinona para su transformación en cetona insaturada.
[0007] En Heterocycles, 1988, 49, 43-7 (Rice) y en el documento EP 0889045 se ha informado sobre la metilación de codeinona en tebaína.
[0008] La Patente U.S. Nº 6.177.567 describe la hidrogenación de cetona insaturada en oxicodona mediante reducción con difenilsilano y Pd(Ph3P)/ZnCl2 ó con hipofosfito sódico conjuntamente con un catalizador de Pd/C en 25 ácido acético acuoso.
[0009] Krabnig et al. en "Optimization of the Synthesis of Oxycodone and 5-Methyloxycodone" Arch. Pharm (1996), 329(6), (325-326), describen la hidrogenación de una solución de cetona insaturada en ácido acético glacial con un catalizador de Pd-C a 30 psi (psi = libras/pulgada2) en las condiciones que se describen.
[0010] Sigue existiendo en la técnica una necesidad continuada de proporcionar métodos mejorados para 30 hidrogenar cetonas α, β-insaturadas con el fin producir la correspondiente cetona saturada.
[0011] Todas las referencias citadas en la presente se incorporan en su totalidad a todos los efectos a título de referencia.
OBJETIVOS Y SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0012] Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar un proceso para reducir el nivel 35 de impureza de cetona α, β-insaturada en una composición analgésica opioide (por ejemplo, API clorhidrato de oxicodona) (API = ingrediente farmacéutico activo).
[0013] Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar un proceso para convertir una composición de cetona α, β-insaturada (por ejemplo, una composición de 14-hidroxicodeinona) en una composición correspondiente de cetona saturada (por ejemplo, una composición de oxicodona). 40
[0014] Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar un proceso para reducir el nivel de cetona α, β-insaturada como impureza en una composición analgésica opioide (por ejemplo, API clorhidrato de oxicodona) mediante la hidrogenación de la composición con diimida (H-N=N-H) o con un progenitor de diimida (por ejemplo, azodicarboxilato dipotásico).
[0015] Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar un proceso para convertir una 45 composición de cetona α, β-insaturada en una composición correspondiente de cetona saturada (por ejemplo convirtiendo una composición de cetona insaturada en una composición de oxicodona) mediante hidrogenación con diimida o un progenitor de diimida.
[0016] En realizaciones preferidas, el proceso de la presente invención proporciona una composición analgésica opioide que tiene un nivel de cetona α, β-insaturada menor que 25 ppm, menor que aproximadamente 15 ppm, 50
menor que aproximadamente 10 ppm, o menor que aproximadamente 5 ppm.
[0017] En ciertas realizaciones, la invención está destinada a un proceso para preparar una composición analgésica opioide que tiene un nivel de cetona α, β-insaturada menor que 25 ppm, que comprende hidrogenar una composición opioide que tiene un nivel de cetona α, β-insaturada mayor que 100 ppm con diimida o un progenitor de diimida para reducir la cantidad de cetona α, β-insaturada hasta un nivel menor que 25 ppm, menor que 5 aproximadamente 15 ppm, menor que aproximadamente 10 ppm, o menor que aproximadamente 5 ppm.
[0018] En ciertas realizaciones, la invención está destinada a un proceso para preparar una composición analgésica opioide, que comprende hidrogenar una composición de cetona α, β-insaturada con diimida o un progenitor de diimida para producir una composición analgésica opioide que tiene un nivel de cetona α, β-insaturada menor que 25 ppm, menor que aproximadamente 15 ppm, menor que aproximadamente 10 ppm, o menor que aproximadamente 5 10 ppm.
[0019] En todas las realizaciones que aquí se dan a conocer, la composición analgésica opioide resultante se puede hidrogenar además con diimida o un progenitor de diimida para reducir adicionalmente la cantidad de cetona α, β-insaturada.
[0020] En una realización, el material de partida es una composición analgésica opioide que comprende cetona α, β-15 insaturada en una cantidad de 100 ppm o más, y la composición analgésica opioide final tiene un nivel de cetona α, β-insaturada menor que 25 ppm, menor que aproximadamente 15 ppm, menor que aproximadamente 10 ppm o menor que aproximadamente 5 ppm (por ejemplo, aproximadamente 2 ppm). En otra realización, el material de partida es una composición analgésica opioide que comprende cetona α, β-insaturada en una cantidad de entre 15 ppm y 25 ppm, y la composición analgésica opioide final tiene un nivel de cetona α, β-insaturada menor que 20 aproximadamente 10 ppm, o menor que aproximadamente 5 ppm (por ejemplo, aproximadamente 2 ppm). En otra realización, el material de partida es una composición analgésica opioide que comprende cetona α, β-insaturada en una cantidad de entre 10 ppm y 25 ppm, y la composición analgésica opioide final tiene un nivel de cetona α, β-insaturada menor que aproximadamente 5 ppm.
[0021] En ciertas realizaciones, el proceso comprende adicionalmente recuperar la composición analgésica opioide 25 resultante.
[0022] En ciertas realizaciones, la invención está destinada a un proceso para preparar una composición analgésica opioide, que comprende hidrogenar una composición analgésica opioide de partida que tiene una impureza de cetona α, β-insaturada, con diimida o un progenitor de diimida bajo reflujo, en donde la composición analgésica opioide resultante tiene un nivel de cetona α, β-insaturada menor que el nivel que está presente en la composición 30 de partida.
[0023] En ciertas realizaciones, la composición analgésica opioide producida mediante el proceso de la presente invención tiene un límite inferior de 0,25 ppm, 0,5 ppm, 1 ppm, 2 ppm ó 5 ppm de cetona α, β-insaturada.
[0024] En el sentido en el que se las utiliza en la presente, las siglas "ppm" significan "partes por millón". Cuando se usan para referirse a la cetona α, β-insaturada, las siglas "ppm" significan partes por millón de cetona α, β-insaturada 35 en una muestra en particular.
[0025] Según la Solicitud Provisional U.S. cedida en común, Nº de serie 60/557.502, presentada el 30 de marzo de 2004, y según la Solicitud Provisional U.S. cedida en común, Nº de serie 60/648.629, presentada el 31 de enero de 2005, titulada "Methods For Detecting 14-Hydroxycodeinone and Codeinone" (= "Métodos para detectar 14-hidroxicodeinona y codeinona") se puede realizar un método para determinar el nivel de cetona α, β-insaturada en 40 una preparación de oxicodona.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0026] La diimida que es necesaria para llevar a cabo la etapa de hidrogenación del proceso de la presente invención se puede adicionar directamente al medio de reacción, o puede ser el resultado de la inclusión de un progenitor de diimida tal como ácido azodicarboxílico dipotásico. En ciertas realizaciones, la descomposición de la 45 sal dipotásica de ácido azodicarboxílico con un ácido débil (tal como ácido fórmico, ácido acético o ácido oxálico) produce la diimida in situ. La sal dipotásica se puede obtener mediante hidrólisis de diamida de ácido azodicarboxílico, éster dimetílico de ácido azodicarboxílico o éster dietílico de ácido azodicarboxílico con solución acuosa de hidróxido potásico.
[0027] En ciertas realizaciones, la sal dipotásica puede ser puesta en suspensión en un alcohol (preferiblemente 50 metanol, etanol o isopropanol) o en un éter polar (tal como tetrahidrofurano, dioxano, éter monometílico de glicol o éter dimetílico de glicol). El analgésico opioide o cetona α, β-insaturada se puede adicionar a la suspensión, y la mezcla de la reacción se puede acidificar a una temperatura de reacción que va desde aproximadamente 0 grados C hasta aproximadamente 80 grados C. Los tiempos de reacción pueden ser por ejemplo de aproximadamente 5 a aproximadamente 120 minutos. En ciertas realizaciones, la diimida se usa en exceso, por ejemplo, de 55 aproximadamente 3 a aproximadamente 20 moles por mol de analgésico opioide o cetona α, β-insaturada.
[0028] Una ventaja del proceso de la presente invención es que los subproductos de la reacción (por ejemplo, cloruro potásico, dióxido de carbono y nitrógeno) son atóxicos.
[0029] En ciertas realizaciones, la presente invención está destinada a un proceso para reducir la cantidad de cetona α, β-insaturada en una composición analgésica opioide (por ejemplo, API clorhidrato de oxicodona) hidrogenando la composición analgésica opioide con diimida o un progenitor de diimida. En ciertas realizaciones, el 5 analgésico opioide es un compuesto de fórmula (I):
imagen1
10
15
en donde
R se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; C1-8alquilo; C3-6cicloalquilo; (C3-6)cicloalquil(C1-3)alquilo; fenil(C1-3)alquilo; y fenil(C1-3)alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo consistente en C1-8alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano; 20
R1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; C1-8alquilo; C3-6cicloalquilo; C1-8alcoxi; C3-6cicloalcoxi; 2-(4-morfolinil)etilo; benciloxicarbonilo; (R8)3C(O)-; fenil(C1-3)alquilo; y fenil(C1-3)alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo consistente en C1-8alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano;
R2 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; oxo; hidroxilo; C1-8alquilo; C1-8alcoxi; C3-6 cicloalquilo; y C3-6cicloalcoxi; y 25
R3 es hidrógeno; hidroxilo; o alcoxi;
R8 es independientemente hidrógeno, un C1-4alquilo, un C3-6cicloalquilo, fenilo o bencilo en donde R2 es oxo cuando el enlace en la posición 7-8 está saturado;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0030] En ciertas realizaciones, la presente invención está destinada a un proceso para convertir una composición 30 de cetona α, β-insaturada en una composición analgésica opioide mediante hidrogenación con diimida o un progenitor de diimida. En ciertas realizaciones, la cetona α, β-insaturada es un compuesto de fórmula (II):
imagen1
35
40
en donde:
R se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; C1-8alquilo; C3-6cicloalquilo; (C3-6)cicloalquil(C1-3)alquilo; fenil(C1-3)alquilo; y fenil(C1-3)alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo consistente en C1-8alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano;
R1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; C1-8alquilo; C3-6cicloalquilo; C1-8alcoxi; C3-6cicloalcoxi; 2-(4-5 morfolinil)etilo; benciloxicarbonilo; (R8)3C(O)-; fenil(C1-3)alquilo; y fenil(C1-3)alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo consistente en C1-8alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano;
R3 es hidrógeno, hidroxilo o alcoxi;
R8 es independientemente hidrógeno, un C1-4alquilo, un C3-6cicloalquilo, fenilo o bencilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10
[0031] En ciertas realizaciones, la presente invención está destinada a un proceso para reducir la cantidad de cetona α, β-insaturada en una composición analgésica opioide por hidrogenación de la composición analgésica opioide con diimida o un progenitor de diimida, en donde el analgésico opioide es un compuesto de fórmula (III):
imagen1
15
20
25
en donde
R se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; C1-8alquilo; C3-6cicloalquilo; (C3-6)cicloalquil(C1-3)alquilo; fenil(C1-3)alquilo; y fenil(C1-3)alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo consistente en C1-8alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano;
R1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; C1-8alquilo; C3-6cicloalquilo; C1-8alcoxi; C3-6cicloalcoxi; 2-(4-30 morfolinil)etilo; benciloxicarbonilo; (R8)3C(O)-; fenil(C1-3)alquilo; y fenil(C1-3)alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo consistente en C1-8alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano;
R2 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; oxo; hidroxilo; C1-8alquilo; C1-8alcoxi; C3-6cicloalquilo; C3-6 cicloalcoxi; y
R4 es hidrógeno; hidroxilo; alcoxi; C1-8alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo consistente en C1-8alquilo, 35 hidroxilo, ciano, nitro y dialquilamino;
R8 es independientemente hidrógeno, un C1-4alquilo, un C3-6cicloalquilo, fenilo o bencilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0032] En ciertas realizaciones, el analgésico opioide de la presente invención se selecciona del grupo consistente en oxicodona, hidromorfona, hidrocodona, codeína, morfina, buprenorfina, sales farmacéuticamente aceptables de 40 las mismas, y mezclas de las mismas.
[0033] En ciertas realizaciones, la cetona α, β-insaturada se selecciona del grupo consistente en 14-hidroxicodeinona; morfinona; codeinona; 7-acetil-7,8-didehidro-6,14-endoetanoltetrahidrotebaína; 7,8-didehidronaloxona; 7,8-didehidronatrexona; 7,8-didehidroximorfona; sales de las mismas; y mezclas de las mismas.
[0034] En ciertas realizaciones, la hidrogenación se lleva a cabo a una presión de entre aproximadamente 5 psig y aproximadamente 200 psig, o de entre aproximadamente 40 psig y aproximadamente 60 psig (psig = presión efectiva en libras/pulgada2).
[0035] En ciertas realizaciones, la hidrogenación se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 100ºC, o de entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 85ºC. 5
[0036] En ciertas realizaciones, la hidrogenación se lleva a cabo a un pH menor que 5, menor que 3, o menor que 1, por ejemplo, aproximadamente 0,5.
[0037] En ciertas realizaciones, el tiempo de reacción total de la reacción de hidrogenación es un periodo suficiente para reducir el contenido de la cetona α, β-insaturada hasta un nivel menor que 25 ppm, menor que aproximadamente 15 ppm, menor que aproximadamente 10 ppm, o menor que aproximadamente 5 ppm. El tiempo 10 de reacción real puede variar en dependencia de la temperatura y de la eficacia del sistema de hidrogenación. Dependiendo de las condiciones de hidrogenación (por ejemplo, la temperatura y la presión), el tiempo de reacción total para lograr la reducción deseada de cetona α, β-insaturada puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 36 horas.
[0038] La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como agua; un alcohol (tal como, por ejemplo, 15 isopropanol, metanol o etanol); tetrahidrofurano; un hidrocarburo aromático (tal como benceno); un éter (tal como dioxano); un éster de un ácido alcanoico (tal como acetato de metilo o acetato de etilo); una amida (tal como, por ejemplo, dimetilformamida, dietilformamida, dimetilacetamida, u otras amidas de ácidos grasos inferiores N-alquil sustituidas); furfural; N-metilpirrolidona; formilmorfolina; β-metoxipropionitrilo; o una mezcla adecuada de dos o más cualesquiera de los disolventes anteriormente mencionados. 20
[0039] Los ejemplos siguientes ilustran varios aspectos de la presente invención. Dichos ejemplos no se deben interpretar en modo alguno como limitativos de las reivindicaciones.
Ejemplos predictivos de reducciones con diimida
[0040] En un matraz de 250 ml con camisa y equipado con agitador magnético, embudo de adición, refrigerador de camisa y barrido con N2 se colocan 3,13 g (10,0 mmoles) de 14-hidroxicodeinona, 20 ml de agua y 13,8 g (300 25 mmoles) de ácido fórmico. La solución agitada clara resultante se enfría a continuación a entre 5 y 10ºC, y se adiciona con cuidado durante un periodo de 2 h una solución de 19,4 g (100 mmoles) de azodicarboxilato dipotásico en 25 ml de agua. Esta solución se agita hasta que cesa el desprendimiento de gases. La solución se ajusta entonces a un pH ~10 mediante la adición de amoníaco acuoso al 25%. Tras agitarla durante 1 h a entre 5 y 10ºC, el sólido blanco se recoge y se lava con varias porciones de agua. El sólido blanco se pone entonces en suspensión en 30 15 ml de 2-propanol a 80ºC, y se hace que el mismo resulte claramente ácido mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso al 37%. A continuación se deja que la solución clara se enfríe a temperatura ambiente, seguida por un enfriamiento a entre 0 y 5ºC. Los cristales blancos resultantes se recogen en un filtro y se lavan con 10 ml de 2-propanol. El sólido húmedo se seca a continuación in vacuo a 50ºC en una corriente de N2 húmedo para obtener clorhidrato de oxicodona monohidrato exento de impureza olefínica. 35
[0041] El agente de reducción diimida también se puede generar a partir de hidrazina o de hidrato de hidrazina en presencia de O2, H2O2 ó aire en presencia de un catalizador de cobre tal como sulfato o acetato de cobre(II) o complejos de hierro tales como ferrocianuro potásico. Podrían usarse también otros metales de transición.
[0042] Las cetonas α, β-insaturadas no son buenos sustratos para reducciones con diimida y por consiguiente se requieren excesos muy elevados, si bien las cetonas en general no se reducen y los reactivos son económicos, lo 40 cual hace de éste un proceso viable. El proceso sin limitaciones se puede aplicar a todos los miembros de esta clase de compuestos.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Proceso para reducir la cantidad de cetona α, β-insaturada en una composición analgésica opioide, que comprende hidrogenar una composición analgésica opioide de partida que tiene una impureza de cetona α, β-insaturada con diimida, un progenitor de diimida, o una combinación de los mismos en un disolvente adecuado, para producir una composición analgésica opioide resultante que tiene un nivel de cetona α, β-insaturada inferior al de la composición de partida, en donde el analgésico opioide es un compuesto de 5 fórmula (III):
    imagen1
    10
    15
    en donde 20
    R se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; C1-8alquilo; C3-6cicloalquilo; (C3-6)cicloalquil(C1-3)alquilo; fenil(C1-3)alquilo; y fenil(C1-3)alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo consistente en C1-8alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano;
    R1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; C1-8alquilo; C3-6cicloalquilo; C1-8alcoxi; C3-6cicloalcoxi; 2-(4-morfolinil)etilo; benciloxicarbonilo; (R8)3C(O)-; fenil(C1-3)alquilo; y fenil(C1-3)alquilo sustituido con 1-3 25 miembros del grupo consistente en C1-8alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano;
    R2 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; oxo; hidroxilo; C1-8alquilo; C1-8alcoxi; C3-6cicloalquilo; C3-6 cicloalcoxi; y
    R4 es hidrógeno; hidroxilo; alcoxi; C1-8alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo consistente en C1-8alquilo, hidroxilo, ciano, nitro y dialquilamino; 30
    cada R8 es independientemente hidrógeno, un C1-4alquilo, un C3-6cicloalquilo, fenilo o bencilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Proceso de la reivindicación 1, en donde el progenitor de diimida es azodicarboxilato dipotásico.
  3. 3. Proceso de la reivindicación 1, en donde dicha hidrogenación se lleva a cabo bajo reflujo.
  4. 4. Proceso de la reivindicación 1, en donde el disolvente es un alcohol, preferiblemente seleccionado del 35 grupo consistente en metanol, etanol e isopropanol.
  5. 5. Proceso de la reivindicación 1, que comprende además recuperar la composición analgésica opioide tras la hidrogenación, preferiblemente
    en donde la etapa de recuperación comprende cristalizar la composición analgésica opioide.
  6. 6. Proceso de la reivindicación 1, en donde el analgésico opioide se selecciona del grupo consistente en 40 hidrocodona o codeína, sales farmacéuticamente aceptables de las mismas y mezclas de las mismas.
  7. 7. Proceso de la reivindicación 1, en donde la hidrogenación produce una composición analgésica opioide que tiene un nivel de cetona α, β-insaturada menor que 25 ppm, menor que aproximadamente 15 ppm,
    menor que aproximadamente 10 ppm, o menor que aproximadamente 5 ppm.
  8. 8. Proceso de la reivindicación 1, en donde la cetona α, β-insaturada es un compuesto de fórmula (II):
    imagen1
    5
    10
    en donde: 15
    R se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; C1-8alquilo; C3-6cicloalquilo; (C3-6)cicloalquil(C1-3)alquilo; fenil(C1-3)alquilo; y fenil(C1-3)alquilo sustituido con 1-3 miembros del grupo consistente en C1-8alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano;
    R1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; C1-8alquilo; C3-6cicloalquilo; C1-8alcoxi; C3-6cicloalcoxi; 2-(4-morfolinil)etilo; benciloxicarbonilo; (R8)3C(O)-; fenil(C1-3)alquilo; y fenil(C1-3)alquilo sustituido con 1-3 20 miembros del grupo consistente en C1-8alquilo, trifluorometilo, nitro, dialquilamino y ciano;
    R3 es hidrógeno; hidroxilo o alcoxi;
    cada R8 es independientemente hidrógeno, un C1-4alquilo, un C3-6cicloalquilo, fenilo o bencilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. Proceso para reducir la cantidad de cetona α, β-insaturada en una composición analgésica opioide, que 25 comprende hidrogenar una composición analgésica opioide de partida que tiene una impureza de cetona α, β-insaturada con diimida, un progenitor de diimida, o una combinación de los mismos en un disolvente adecuado, para producir una composición analgésica opioide resultante que tiene un nivel de cetona α, β-insaturada inferior al de la composición de partida, en donde el analgésico opioide es oxicodona, hidromorfona, morfina, buprenorfina, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas y mezclas de 30 las mismas.
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