MX2007010699A - Compuestos de ftalazina, aza- y diaza-ftalazina y metodos de uso. - Google Patents

Compuestos de ftalazina, aza- y diaza-ftalazina y metodos de uso.

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Abstract

La presente invencion comprende una nueva clase de compuestos utiles para la profilaxis y tratamiento de enfermedades mediadas por proteina-cinasas, incluyendo condiciones de inflamacion y relacionadas. Los compuestos tienen una formula I general en donde A1, A2, B, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la presente. La invencion tambien comprende composiciones farmaceuticas que incluyen uno o mas compuestos de la formula I, usos de estos compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades mediadas por cinasas que incluyen artritis reumatoide, psoriasis y otros trastornos de inflamacion, asi como compuestos intermedios y procesos utiles para la preparacion de los compuestos de la formula I.

Description

COMPUESTOS DE FTALAZINA, AZA- Y DIAZA-FTALAZINA Y MÉTODOS DE USO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención está relacionada en general al campo de agentes farmacéuticos, y de manera más específica, a compuestos farmacéuticamente activos, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de las mismas, para tratar varios trastornos, incluyendo enfermedades mediadas por TNF-a, IL-lß, IL-6 y/o I -8 y otras malignidades, tal como inflamación y dolor. La invención también se refiere a compuestos intermedios y procesos útiles en la preparación de estos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteínas-cinasas representan una gran familia de enzimas, que catalizan la fosforilación de sustratos proteicos objetivo. La fosforilación usualmente es una reacción de transferencia de un grupo fosfato desde ATP al sustrato proteico. Los puntos comunes de unión para el grupo fosfato al sustrato de proteína incluyen, por ejemplo, un residuo de tirosina, serina o treonina. Por ejemplo, las tirosina-cinasas proteicas (PTK) son enzimas, que catalizan la fosforilación de residuos específicos de tirosina en proteínas celulares. Los ejemplos de cinasas en la familia Ref. :185527 de proteína-cinasas incluyen, sin limitación, abl, Akt, bcr-abl, BIk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDKl, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 , Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes, y Zap70. Debido a su actividad de numerosos procesos celulares, las proteína-cinasas han emergido como importantes objetivos terapéuticos. Las proteína-cinasas juegan un papel central en la regulación y mantenimiento de una amplia variedad de procesos celulares y funciones celulares. Por ejemplo, la actividad de las cinasas actúa como interruptores moleculares que regulan la producción de citocinas inflamatorias mediante varias rutas. Se ha observado la producción descontrolada o excesiva de citocinas en muchos estados de enfermedad, y particularmente en aquellos relacionados a inflamación. La proteína-cinasa p38 se ha reportado que está comprendida en la regulación de las citocinas inflamatorias. La interleucina-1 (IL-1) y el Factor a de Necrosis Tumoral (TNF-a) son citocinas pro-inflamatorias segregadas por una variedad de células, incluyendo monocitos y macrófagos, en respuesta a muchos estímulos inflamatorios (por ejemplo, lipopolisacáridos - LPS) o estrés celular externo (por ejemplo, choque osmótico y peróxido). Se han implicado niveles elevados de TNF-a sobre niveles básales en la mediación o exacerbación de varios estados de enfermedad que incluyen artritis reumatoide; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos (ARDS); psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis por contacto; asma; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter, diabetes tipo II; enfermedades de resorción ósea; reacción de injerto vs hospedador; lesión por reperfusión isquémica; ateroesclerosis; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre, y mialgias debidas a infección. El VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, el virus de herpes (incluyendo HSV-1, HSV-2) y herpes zoster también se exacerban por TNF-a. Se ha reportado que TNF-a juega un papel en el trauma de cabeza, ataque e isquemia. Por ejemplo, en modelos en animales de trauma de cabeza (rata) , los niveles de TNF-a se incrementaron en el hemisferio contusionado (Shohami et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14:615 (1994)). En modelo en rata de isquemia en donde se ocluyó la arteria cerebral media, se incrementaron los niveles de ARNm de TNF-a del TNF- a (Feurstein et al., Neurosci. Lett. 164:125 (1993)). Se ha reportado que la administración de TNF-a en la corteza de rata da por resultado acumulación significativa de neutrófilos en capilares y adherencia en vasos sanguíneos pequeños. El TNF-a promueve la infiltración de otras citocinas (IL-lß, IL-6) y también quimiocinas, que promueven la infiltración de neutrófilos en el área de infarto (Feurstein, Stroke 25:1481 (1994)). Parece que el TNF-a juega un papel en la promoción de ciertos ciclos de vida virales y estados de enfermedad asociados con estos. Por ejemplo, el TNF-a segregado por monocitos indujo niveles elevados de expresión de VIH en un clon de células T crónicamente infectado (Clouse et al., J. Immunol. 142:431 (1989)). Lahdevirta et al., (Am. J. Med. 85:289 (1988)) se analizaron el papel de TNF-a en los estados de caquexia asociados con VIH y la degradación muscular. El TNF-a está en etapas posteriores de la cascada de inflamación de citocinas. Como resultado, los niveles elevados de TNF-a pueden conducir a niveles elevados de otras citocinas inflamatorias y proinflamatorias, tal como IL-1, IL-6, e IL-8. Se han implicado niveles elevados de IL-1 sobre los niveles básales al mediar o exacerbar varios estados de enfermedad que incluyen artritis reumatoide; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria de intestino; síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos (ARDS) ; psoriasis; enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, anafilaxis; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes tipo II; enfermedades de resorción ósea; lesión por reperfusión isquémica; ateroesclerosis; trauma cerebral; esclerosis múltiple; sepsis; choque séptico; y síndrome de choque tóxico. También se afectan por IL-1 los virus sensibles a la inhibición de TNF-a, por ejemplo, VIH-1, VIH-2, VIH-3. Se ha reportado que el antagonismo de TNF-a es benéfico para tratar uveítis (Reiff et al, A&R 44:141-145 (2001)); Sepsis (Abraham, Lancet, 351:929 (1998)); Lupus Eritrematoso Sistémico (SLE) (Aringer, A&R, 50:3161 (2004)); Enfermedad de Injerto versus Hospedador (Couriel, Curr. Opinión Oncology, 12:582 (2000)); Polimiositis y Dermatomiositis (Labiache, Rheumatology, 43:531 (2004)); Diabetes Tipo II (Rúan, Cytokine GF Review, 14:447 (2003)); enfermedad de Sjogren (Marriette, A&R, 50:1270 (2004)); Sarcoidosis (Roberts, Chest, 124:2028 (2003)); granulomatosis de Wegener (WGET, New England J. Med., 352:351 (2005)) y disfunción cardiaca post MI (Sugano et al., Mol. Cell Bioch., 266:127 (2004)). Además, se ha reportado que el TNF-a juega un papel en SAPHO, fiebre periódica, policrondritis recitiva, reticulohistiocitosis multicéntrica, síndrome de activación de macrófagos, síndrome de Hiper IgD, Fiebre invernal familiar, Pioderma gangrenosa, trastornos Cocleovestibulares, Penfigo cicatrical, enfermedad de discos intervertebrales herniados, amiloidosis, síndrome de CINCA, síndrome mielodisplástico, hepatitis alcohólica, y endomeriosis . Finalmente, las indicaciones que se han aprobado ya para un agente que module los niveles de TNF-a en el plasma, y/u oras citocinas pro-inflamatorias, incluyen sin limitación, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), artritis psoriática, espondilitis anquilosante y RA juvenil. El TNF-a e IL-1 parecen jugar un papel en la destrucción de células ß pancreáticas y diabetes. Las células ß pancreáticas producen insulina que ayuda a mediar la hemostasis de la glucosa sanguínea. El deterioro de las células ß pancreáticas se acompaña frecuentemente por diabetes tipo I. Las anormalidades funcionales de las células ß pancreáticas pueden presentarse en pacientes con diabetes tipo II. La diabetes tipo II se caracteriza por una resistencia funcional a insulina. Adicionalmente, la diabetes tipo II también se acompaña frecuentemente por niveles elevados de glucagón en plasma y velocidades incrementadas de producción de glucosa hepática. El glucagón es una hormona reguladora que atenúa la inhibición de la gluconeogénesis hepática por insulina. Se han encontrado receptores de glucagón en el hígado, riñon y tejido adiposo. De esta manera, los antagonistas de glucagón son útiles para atenuar los niveles de glucosa en plasma (WO 97/16442, incorporado en la presente como referencia en su totalidad) . Al antagonizar los receptores de glucagón, se piensa que se mejorará la sensibilidad a insulina en el hígado, disminuyendo de este modo la gluconeogénesis y disminuyendo la velocidad de producción de glucosa hepática. En los modelos de artritis reumatoide en animales, múltiples inyecciones intra-articulares de IL-1 han conducido a una forma aguda y destructiva de artritis (Chandrasekhar et al., Clinical Immunol Immunopathol . , 55:382 (1990)). En los estudios que usan células sinoviales reumatoides cultivadas, la IL-1 es un inductor más potente de la estromelisina que lo que es TNF-a (Firestein, Am. J. Pathol., 140:1309 (1992)). En los sitios de inyección local, se ha observado la emigración de neutrófilos, linfocitos y monocitos. La emigración se atribuye a la inducción de quimiocinas (por ejemplo, IL-8), y a la expresión de moléculas de adhesión (Dinarello, Eur. Cytokine Netw., 5:517-531 (1994)). La IL-1 también parece jugar un papel en la promoción de ciertos ciclos de vida virales. Por ejemplo, el incremento inducido por citosina de la expresión de VIH en una línea de macrófagos crónicamente infectados se ha asociado con un incremento concomitante y selectivo de producción de IL-1 (Folks et al., J. Immunol., 136:40 (1986)). Beutler et a. (J. Immunol., 135:3969 (1985)) analizaron el papel de IL-1 en caquexia. Baracos et al. (New Eng. J. Med., 308:553 (1983)) analizaron el papel de IL-1 en la degeneración muscular. En artritis reumatoide, tanto IL-1 como TNF-a inducen sinoviocitos y condrocitos para producir colagenasa y proteasas neutrales, que conduce a destrucción de tejido dentro de las articulaciones artríticas. En un modelo de artritis (artritis inducida por colágeno (CÍA) en ratas y ratones) , la administración intra-articular de TNF-a ya sea antes o después de la inducción de CÍA condujo a un comienzo acelerado de artritis y un curso más severo de la enfermedad (Brahn et al., Lymphokine Cytokine Res. 11:253 (1992); y Cooper, Clin. Exp. Immunol., 898:244 (1992)). Se ha implicado IL-8 en la exacerbación y/o provocación de muchos estados de enfermedad en los cuales la infiltración masiva de neutrófilos en los sitios de inflamación o lesión (por ejemplo, isquemia) se media por la naturaleza quimiotáctica de IL-8, incluyendo, pero no limitado a lo siguiente: asma, enfermedad inflamatoria de intestino, psoriasis, síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos, lesión por reperfusión renal y cardiaca, trombosis y glomerulonefritis. Además del efecto de quimiotaxis en los neutrófilos, la IL-8 también tiene la capacidad de activar los neutrófilos. De esta manera, la reducción en los niveles de IL-8 puede conducir a infiltración disminuida de neutrófilos . Se han tomado varios planteamientos para bloquear el efecto de TNF-a. Un planteamiento comprende el uso de receptores solubles para TNF-a (por ejemplo, TNFR-55 o TNFR-75), que ha demostrado eficiencia en modelos en animales de estados de enfermedad mediados por TNF-a. Un segundo planteamiento para neutralizar TNF-a usando un anticuerpo monoclonal específico para TNF-a, cA2, ha demostrado mejora en la cuenta de articulaciones hinchadas en un ensayo en humanos de Fase II de artritis reumatoide (Feldmann et al., Immunologi cal Reviews, Págs. 195-223 (1995)). Estos planteamientos bloquean los efectos de TNF-a e IL-1 por ya sea secuestro de proteína o antagonismo del receptor. Aún otro planteamiento para bloquear el efecto de TNF-a ha sido modular la actividad de la enzima cinasa p38. por ejemplo, la publicación PCT, WO 04/010995, publicada el 5 de febrero de 2004, describe derivados de heteroarilo fusionados para el uso como inhibidores de cinasa P38 en el tratamiento de I. A., artritis reumatoide; la publicación PCT, WO 2005/009937, publicada el 3 de febrero de 2005, describe inhibidores de la cinasa P38 basados en heterociclo de 5 miembros; la patente de los Estados Unidos número 6,635,644, emitida el 21 de octubre de 2003, describe sistemas de anillo bicíclico que contienen nitrógeno fusionado como inhibidores de P38; y la patente de los Estados Unidos número 6,794,380, emitida el 21 de septiembre de 2004, describe derivados de amida como inhibidores de P38.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos útiles en la profilaxis y tratamiento de enfermedades, tal como enfermedades mediadas por TNF-a, IL-lß, IL-6 y/o IL-8 y otras malignidades, tal como dolor y diabetes. En particular, los compuestos de la invención son útiles para la profilaxis y tratamiento de enfermedades o condiciones que comprenden inflamación. Por consiguiente, la invención también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades mediadas por TNF-a, IL-lß, IL-6 y/o IL-8, tal como enfermedades inflamatorias, dolor y diabetes, usando los compuestos y composiciones de la invención, y compuestos intermedios y procesos útiles para la preparación de los compuestos de la invención. Los compuestos proporcionados por la invención, incluyendo los estereoisómeros, tautómeros, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, derivados o profármacos de los mismos, se definen por la Fórmula I general: en donde A1, A2, B, R1, R2, R3 y R4 son como se describen más adelante. La invención también proporciona procedimientos para elaborar los compuestos de la Fórmula I, y compuestos intermedios útiles en estos procedimientos. Los compuestos proporcionados por la invención son capaces de modular varias actividades de las cinasas. Por ejemplo, en una modalidad, los compuestos son capaces de modular la enzima p38-cinasa. Para este fin, la invención proporciona además el uso de estos compuestos para tratamiento terapéutico, profiláctico, agudo y/o crónico de enfermedades mediadas por cinasa, tal como aquéllas descritas en la presente. Por ejemplo, los compuestos son útiles para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades o condiciones que comprenden inflamación. La invención proporciona además la preparación de un medicamento, que contiene uno o más de los compuestos, útiles para atenuar, aliviar, o tratar trastornos a través de la inhibición de estas enzimas de cinasas. Por ejemplo, y en una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de dosis de un compuesto de la Fórmula I en asociación con al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Lo anterior sólo resume ciertos aspectos de la invención y no se propone, ni se debe considerar, como limitante de la invención de ningún modo. Todas las patentes y otras publicaciones citadas en la presente se incorporan de este modo como referencia en su totalidad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad de la invención, los compuestos, incluyendo los estereoisómeros, tautómeros, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, derivados o profármacos de los mismos, se definen por la Fórmula I general: en donde cada uno de A1 y A2, independientemente, es CR5 o N; B es un enlace directo, -(CR5R6)m-, -C(=0)-, -N(R6)-, -0-, o -S(=0)m-, en donde m es 0, 1. ó 2; R1 es -(CR7R7)nX o -(CR7R8)nX, en donde n es 0, 1 ó 2 y X es NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, OR8, SR8, C(0)R7, OC(0)R7, COOR7, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)NR7R7, C(S)NR7R7, NR7C(0)R7, NR7C(S)R7, NR7C(0)NR7R7, NR7C (S) NR7R7, NR7(COOR7), OC(0)NR7R7, C(0)NR7R8, C(S)NR7R8, NR7C(0)R8, NR7C(S)R8, NR7C (O) NR7R8, NR7C(S)NR7R8, NR7(COOR8), OC(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R7, NR7S (0)2NR7R7, NR7S(0)2R7, S(0)2R8, S(0)2NR7R8, NR7S (O) 2NR7R8, NR7S(0)2R8 o un sistema de anillo bicíclico, de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, estos heteroátomos se seleccionan de O, N, o S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes de R5, R8 o R9; R2 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, OR7, SR7, NR7R8, C(0)R7, COOR7, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R7, NR7C(0)R8, NR7C(0)NR7R7, NR7C(0)NR7R8, OC(0)NRR8, S(0)2R7, S(0)2NR7R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, NR7S(0)2R8, C?-?0alquilo, C2_10alquenilo, C2-10alquinilo, C3-?0cicloalquilo o C4-?0cicloalquenilo, cada uno de C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, C2-?oalquinilo, C3-?oCÍcloalquilo Y C-?oCÍcloalquenilo, que comprenden opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R8 o R9; R3 es un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros o bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros, parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo que está formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, estos heteroátomos se seleccionan de 0, o S, en donde el sistema de anillo está sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes de R10, R11, R16 NR10R10, NR10Rn, OR10, SR10, OR11, SR11, C(0)R10, C(S)R10 C(NCN)R10, C(0)Rn, C(S)Rn, C(NCN)R , C(0)C(0)R10, 0C(0)R10 COOR10, C(0)SR10, C(0)C(0)Rn, OC(0)Ru, COOR11, C(0)SRn C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10Rn, C(S)NR10Rn, OC(O)NR10Ru NR10C(O)R10, NR10C(O)Rn, NR10C(S)R10, NR10C(S)Rn, NR10C (O) NR10R10 NR10C(O)NR10Rn, NR10C(S)NR10R10, NR10C (S) NR10Rn, NR10 (COOR10) NR10(COORn) , NR10C(O)C(O)R10, NR10C (O) C (0) R11 NR10C(O)C(O)NR10Rn, S(0)2R10, S(0)2Rn, S (0) 2NR10R10, S(0)2NR10Rn NR10S(O)2NR10Rn, NR10S(O)2R10 o NR10S (0) 2Rn; R4 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, NR R7, NR7R8 OR7; SR7, C(0)R7, OC(0)R7, C00R7, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8 NR7C(0)R7, NR7C(0)R8, NR8C (0) NR7R8, NR7(COOR7), OC(0)NR7R8 S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, NR7S(0)2R7, C?_ loalquilo, C2_?oalquenilo, C2-?oalquinilo, C3-?oCÍcloalquilo o C4_ locicloalquenilo, cada uno de C?-?oalquilo, C2-?0alquenilo, C2-loalquinilo, C3-?0cicloalquilo y C4-?0cicloalquenilo, que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S y sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes de R8 o R9; R5 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, SR7, OR7, C(0)R7, COOR7, OC(0)R7, NR7R7, NR7R8, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R7, NR7C(0)R8, NR7C (0) NR7R8, S(0)NR7R8, S(0)2NR7R8, NR7S (0)NR7R8, NR7S (0)2NR7R8, C?_?0alquilo, C2_?0alquenilo, C2-loalquinilo, C3-?oCÍcloalquilo o C4-?0cicloalquenilo, cada uno de C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, C2_?0alquinilo, C3_?0cicloalquilo y c4-?ocicloalquenilo, que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R8 o R9; R6 es H, CN o C?_10alquilo, C2_10alquenilo, C2_ ?0alquinilo, C3-?0cicloalquilo y C4-?0cicloalquenilo, cada uno de C?-?oalquilo, C2-?0alquenilo, C2_?0alquinilo, C3-?0cicloalquilo y C4_?ocicloalquenilo, que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S y sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes de R8 o R9; R7 es H, C?-?oalquilo, C2_?0alquenilo, C2-?0alquinilo, C3-?0cicloalquilo y c4-?ocicloalquenilo, cada uno de C?_ loalquilo, C2_?0alquenilo, C2_?0alquinilo, C3-?0cicloalquilo y C_ locicloalquenilo, que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)R9, OC(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C (O) NR8R9, NR9C (O) NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(0)NR8R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S(0)2NR8R9, NR9S (O) 2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9, R8, o R9; R8 es un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros, parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, y en donde cada anillo del sistema de anillo está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(0)R9, COOR9, C(0)NRR9, NR9C(0)R9, NR9C(0)NR9R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S(0)2R9, o un anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y opcionalmente sustituido de manera independiente de 1-3 sustituyentes de R9; de manera alternativa, R7 y R8 tomados conjuntamente forman un anillo bicíclico de 7-10 miembros, o monocíclico de 5-6 miembros, saturado o parcial o completamente insaturado, de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo que está - opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5 sustituyentes de R9; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, oxo, C?-?0alquilo, C2-?oalquenilo, C2_?oalquinilo, C3- locicloalquilo, C4-?0cicloalquenilo, C?-?oalquilamino-, Ci- lodialquilamino-, C?-?oalcoxilo, C?-?otioalcoxilo o un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o monocíclico de 5-8 miembros, saturado o parcial o completamente insaturado, el sistema de anillo que está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de 0, N o S, en donde cada uno de C?-?oalquilo, C2-?0alquenilo, C2-?0alquinilo, C3-?0cicloalquilo, C4-10cicloalquenilo, C?-?oalquilamino-, C?-?0dialquilamino-, C?_ loalcoxilo, C?-?otioalcoxilo y cada anillo del sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobútilo, ter-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, C2-?0alquinilo, C3-?0cicloalquilo, C4-locicloalquenilo, cada uno de C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, C2_ 10alquinilo, C3-?0cicloalquilo y C4-10cicloalquenilo que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R11, R12 o R16, NRUR12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(0)Rn, OC(0)Ru, COOR11, C(0)R12, OC(0)R12, COOR12, C(0)NRuR12, NR1C(0)Rn, C(0)NR12R12, NR12C(0)R12, NR12C (O) NRUR12, NR12C(0)NR12R12, NR12(COORn) , NR12 (COOR12) , OC (O) NR R12, OC(0)NR12R12, S(0)2Ru, S(0)2R12, S (O) 2NRnR12, S (O) 2NR12R12, NR12S(0)2NR11R12, NR12S (0)2NR12R12, NR12S (O) 2Rn, NR12S (O) 2R12, NR12S(0)2R , o NR12S (0)2R12; R11 es un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o monocíclico de 5-8 miembros, parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, y en donde cada anillo del sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R12, R13, R14 o R15; de manera alternativa, R10 y R11 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, de átomos de carbono, que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo que está opcionalmente sustituido de manera independiente de 1-5 sustituyentes de de R12, R13, R14 o R 12 es H, C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, C2_?oalquinilo, c3-?ocicloalquilo, C4-?0cicloalquenilo, C?-?oalquilamino-, Ci-lodialquilamino-, C?-?0alcoxilo, C?-?otioalcoxilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de de R13, R14, R15 o R16; R13 es NR14R15, NR1 R15, OR14, SR14, OR15, SR15, C(0)R14, 0C(0)R14, COOR14, C(0)R15, OC(0)R15, COOR15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR14C(0)R14, NR15C(0)R14, NR14C(0)R15, NR15C(0)R15, NR15C(0)NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR15 (COOR14) , NR15 (COOR15) , OC(0)NR1 R15, OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S (0) 2NR14R15, S (0)2NR15R15, NR1 S (0)2NR14R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR1 S (0) 2R14, O NR15S(0)2R15; R14 es un sistema de anillo, tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o monocíclico de 5-8 miembros, parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, y en donde cada anillo del sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R15 o R16; R15 es H, o C?-?oalquilo, C2-?0alquenilo, C2_ loalquinilo, C3-?0cicloalquilo, C4-?0cicloalquenilo, C?_ loalquilaraino-, C?-?odialquilamino-, C?-?oalcoxilo, Ci-lotioalcoxilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R16; y R16 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillo bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono, que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N, o S, y que está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo; con la condición que cuando B es un enlace directo, R3 es un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, y X es NR7R8, en donde R7 es H o C?-?oalquilo, entonces R8 es un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 ó ' 6 miembros opcionalmente sustituido. En otra modalidad, los compuestos proporcionados en la presente, o estereoisómeros, tautómeros, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, derivados o profármacos de los mismos, se definen en general por la Fórmula II p en donde cada uno de A1 y A2, independientemente, es CR5 o N; B es un enlace directo, -(CR R6)m-, -C(=0)-, -N(R6)-, -O-, o -S(=0)m-, en donde m es 0, 1 ó 2; R2 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, OR7a, SR7a, NR7aR7a, C(0)R7a, COOR7a, C(0)NR7aR a, C(0)NR7aR8b, NR7aC(0)R7a, NR7aC(0)R7b, NR7aC(0)NR7aR7a, NR7aC (O) NR7aR7b, OC (O) NR7aR7b, S(0)2R7a, S(0)2NR7aR7a, S(0)2NR7aR7b, NR7aS (O) 2R7a, NR7aS (O) 2R7b, C?_ xoalquilo, C2-?0alquenilo, C2-?0alquinilo, C3-?0cicloalquilo o C4. locicloalquenilo, cada uno de C?_?0alquilo, C2-?oalquenilo, C2_ loalquinilo, C3-10cicloalquilo y C -?oCÍcloalquenilo, que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R a o R9; R3 es un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros, parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, en donde el sistema de anillo está independientemente sustituido con uno o más sustituyentes de R10, R11, R16, NR10R10, NR10Rn, OR10, SR10, OR11, SR11, C(0)R10, C(S)R10, C(NCN)R10, C(0)Ru, C(S)R , C(NCN)Rn, C(0)C(0)R10, OC(0)R10, COOR10, C(0)SR10, C(0)C(0)Rn, OC(0)Rn, COOR11, C(0)SRn, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, CÍOJNR^R11, C(S)NR10Rn, OC (O) NR^R11, NR10C(O)R10, NR10C(O)Rn, NR10C(S)R10, NR10C(S)Rn, NR10C (O) NR10R10, NR10C (O) NR10Rn, NR10C(S)NR10R10, NR10C(S)NR10Rn, NR10 (COOR10) , NR10 (COOR11) , NR10C(O)C(O)R10, NR10C(O)C(O)Rn, NR10C (O) C (O) NR10Rn, S(0)2R10, StOJsR11, S(O)2NR10R10, S (O) 2NR10Rn, NR10S (O) 2NR10R11, NR10S (O) 2R10 o NR10S (O) 2R11, con la condición que al menos un sustituyente de R3 sea NR10R10, NR10R , C(0)R10, OC(0)R10, COOR10, C(0)Rn, OC(0)Ru, COOR11, C(0)SR10, C(0)SR , C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10Rn, C(S)NR10Rn, NR10C(O)R10, NR10C(S)R10, NR10C(O)Rn, NR10C(S)R , NR10C(O)NR10R10, NR10C (O) NR10Rn, NR10C (S) NR10R10, NR10C(S)NR10Rn, NR10(COOR10) , NR10 (COOR11) , OC (O) NR10Rn, S(0)2R10, S(0)2R , S(O)2NR10R10, S(O)2NR10Rn, NR10S (O) 2NR10Rn, NR10S (O) 2R10, o NR10S(O)2Rn; R4 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, NR7R7, NR7R8, OR7; SR7, C(0)R7, OC(0)R7, COOR7, C(0)NR7R7, C(0)NR R8, NR7C(0)R7, NR C(0)R8, NR8C (O) NR7R8, NR7(COOR7), OC(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S (0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, NR7S(0)2R7, Cx-?oalquilo, C2_10alquenilo, C2_?0alquinilo, C3-?0cicloalquilo o C4-locicloalquenilo, cada uno de C?-?oalquilo, • C2-?0alquenilo, C2-loalquinilo, C3_?ocicloalquilo y C4-?0cicloalquenilo, que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R8 o R9; R5 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, SR7a, OR7a, C(0)R7a, COOR7a, OC(0)R7a, NR7aR7a, NR7aR7b, C(0)NR7aR7a, C(0)NR7aR7b, NR7aC(0)R7a, NR7aC(0)R8, NR7C (O) NR7aR8, S(0)NR7aR b, S(0)2NR7aR7b, NR7aS(0)NR7aR7b, NR7aS (O) 2NR7aR7b, C?_?0alquilo, C2_ ?oalquenilo, C2_?0alquinilo, C3-?oCÍcloalquilo o C4_ locicloalquenilo, cada uno de C?_?0alquilo, C2-?0alquenilo, C2_ loalquinilo, C3-?0cicloalquilo y C4-?0cicloalquenilo, que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R8 o R9; R6 es H, CN o C?-?oalquilo, C2-?0alquenilo, C2_ loalquinilo, C3-?0cicloalquilo y C4-?0cicloalquenilo, cada uno de C?-?oalquilo, C2-?0alquenilo, C2-?0alquinilo, C3-?0cicloalquilo y C4_0cicloalquenilo, que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R8 o R9; R7a es H, C?-?oalquilo, C2-?0alquenilo, C2-?oalquinilo, C3_?ocicloalquilo y C4_?ocicloalquenilo, o sistema de anillo bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros parcial o completamente saturado e insaturado, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N, o S, cada uno del C?-?oalquilo, C2-?0alquenilo, C2_ loalquinilo, C3-?oCÍcloalquilo, C4-?0cicloalquenilo, y heterocíclico de 5-6 miembros parcial o completamente saturado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)R9, OC(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C(0)NR8R9, NR9C (O) NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(0)NR8R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S(0)2NR8R9, NR9S (O) 2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9, R8, o R9; R7b es H o C?-?oalquilo; de manera alternativa, R7z y R7b tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico, bicíclico de 7-10 miembros o monocíclico de 5-6 miembros saturado o parcial o completamente insaturado que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados de 0, N, o S, y opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5 sustituyentes de R8 o R9; R8 es un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros, parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de 0, N o S, y en donde cada anillo del sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(0)R9, COOR9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R9, NR9C(0)NR9R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S(0)2R9, o anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y sustituido de manera opcional independiente con 1-3 sustituyentes de R9; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, oxo, acetilo, Ci-io-alquilo, C2_?0alquenilo, C2_?oalquinilo, C3_ locicloalquilo, C4-?oCÍcloalquenilo, C?-?oalquilamino-, C?_ lodialquilamino-, C?-?oalcoxilo, C?-?0tioalcoxilo o sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o monocíclico de 5-8 miembros, saturado o parcial o completamente insaturado, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono, que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de 0, N o S, en donde cada uno del C?-?oalquilo, C2_?0alquenilo, C2_?oalquinilo, C3_ locicloalquilo, c4-?ocicloalquenilo, C?-?oalquilamino-, Ci-lodialquilamino-, C?-?0alcoxilo, C?-?0tioalcoxilo y el anillo del sistema de anillo está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, C?-?oalquilo, C2-?0alquenilo, C2-?0alquinilo, C3_?ocicloalquilo o C_ locicloalquenilo, cada uno del C?-?oalquilo, C2_?oalquenilo, C2-loalquinilo, C3-?0cicloalquilo y C4_?ocicloalquenilo que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R11, R12 o R16, NRnR12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(0)Rn, OC(0)Rn, COOR11, C(0)R12, 0C(0)R12, COOR12, C(0)NRuR12, NR12C(0)R , C(0)NR12R12, NR12C(0)R12, NR12C (O) NRnR12, NR12C(0)NR1R12, NR12 (COOR11) , NR12 (COOR12) , OC (O) NRnR12, OC(0)NR12R12, S(0)2R , S(0)2R12, S (O) 2NRnR12, S (O) 2NR12R12, NR12S(0)2NRuR12, NR12S(0)2NR12R12, NR12S (O) 2Rn, NR12S (O) 2R12, NR12S(0)2Rn, o NR12S(0)2R12; R11 es un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o monocíclico de 5-8 miembros, parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, y en donde cada anillo del sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16; de manera alternativa, R10 y R11 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado de átomos de carbono, que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16; R12 es r C?-?oalquilo, C2-?0alquenilo, C2-?0alquinilo, C3-?0cicloalquilo, C4_?0cicloalquenilo, C?_?0alquilamino-, Ci-lodialquilamino-, C?-?0alcoxilo o C?-?otioalcoxilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R13, R14, R15 o R16; R13 es NR1R15, NR15R15, OR14, SR14, OR15, SR15, C(0)R14, OC(0)R14, COOR14, C(0)R15, OC(0)R15, COOR15, C(0)NR1R15, C(0)NR15R15, NR14C(0)R14, NR15C(0)R14, NR14C(0)R15, NR15C(0)R15, NR15C(0)NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR15 (COOR14) , NR15 (COOR15) , OC(0)NR14R15, OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S (O) 2NR14R15, S(0)2NR15R15, NR14S(0)2NR14R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR14S (O) 2R14, o NR15S(0)2R15; R14 es un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o monocíclico de 5-8 miembros, saturado o parcial o completamente insaturado, o de 5-8 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo que está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, y en donde cada anillo del sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R15 o R16; R15 es H, o C?-?oalquilo, C2_?0alquenilo, C2_ loalquinilo, C3_?0cicloalquilo, C4-?oCÍcloalquenilo, Ci-loalquilamino-, C?-?odialquilamino-, C?-?oalcoxilo o Ci-lotioalcoxilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R16; y R16 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillo bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo que está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, los heteroátomos se seleccionan de 0, N, o S, y está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo; con la condición que cuando B es un enlace directo, R3 es un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, y R7 es H o C?_ loalquilo, entonces R7a no es un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido . p°r consiguiente, la invención no incluye aquéllos compuestos de la Fórmula I ó II en los cuales (1) B es un enlace directo, (2) R3 es un fenilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido (particularmente aquéllos que contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, con a lo mucho uno que es 0 ó S) o un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido (particularmente aquéllos que contienen 1-3 átomos de nitrógeno), y (3) X es NR7R8, en donde R7 es H o C?-?oalquilo, y R8 es un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido (particularmente aquéllos que contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, con a lo mucho uno que es O ó S) o un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido (particularmente aquéllos que contienen 1-3 átomos de nitrógeno) . En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I ó II incluyen N como A1, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I ó II incluyen N como A2, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I ó II incluyen compuestos en donde uno de A1 y A2 es N, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I ó II incluyen N, independientemente, como tanto A1 y A2, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores . En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I ó II incluyen B como un enlace directo, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores.
En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I ó II incluyen -(CR5R6)m- como B, en donde m es 0, 1 ó 2, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores . En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I ó II incluyen -C(=0)- como B, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I ó II incluyen -N(R6)- como B, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I ó II incluyen -O- como B, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I ó II incluyen -S(=0)m- como B, en donde m es 0, 1 ó 2, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I incluyen -(CR7R7)nX o -(CR7R8)nX como R1, en donde n es 0, 1 ó 2 y X es NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, OR8, SR8, C(0)R7, OC(0)R7, COOR7, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)NR7R7, C(S)NR7R7, NRC(0)R7, NR7C(S)R7, NR7C(0)NR7R7, NR7C (S) NR7R7, NR7(COOR7), OC(0)NR7R7, C(0)NR7R8, C(S)NR7R8, NR7C(0)R8, NR7C(S)R8, NR7C (O) NR7R8, NR7C(S)NR7R8, NR7(COOR8), OC(0)NRR8, S(0)2R7, S(0)2NR7R7, NR7S(0)2NR7R7, NR7S(0)2R7, S(0)2R8, S(0)2NR7R8, NR7S (0) 2NR7R8, NRS(0)2R8, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I incluyen un sistema de anillo bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros como R1, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, los heteroátomos seleccionados de 0, N o S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes de R5, R8 ó R9, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores . En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I ó II incluyen H, halo, haloalquilo, N02, CN, OR7, SR7, NR7R8, C(0)R7, C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, C2-?oalquinilo, C3_ locicloalquilo o C4-?0cicloalquenilo como R2, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I ó II incluyen COOR7, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R7, NR7C(0)R8, NR7C(0)NR7R7, NR7C(0)NR7R8, OC(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, NR7S(0)2R8 como R2, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I ó II incluyen H o C?_?0alquilo como R2, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I incluyen opcionalmente uno o más sustituyentes de R10, R11 R16, NR10R10, NR10RU, OR10, SR10, OR11, SR11, C(0)R10, C(S)R10 C(NCN)R10, C(0)Rn, C(S)Rn, C(NCN)RU, C(0)C(0)R10, OC(0)R10 COOR10, C(0)SR10, CÍOJCÍOJR11, OC(0)Ru, COOR11, C(0)SRn C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10Rn, C(S)NR10Rn, OC(O)NR10Rn NR10C(O)R10, NR^CÍOJR11, NR10C(S)R10, NR10C(S)Rn, NR10C (O) NR10R10 NR^CÍOJNR^R11, NR10C(S)NR10R10, NR10C (S) NR10Rn, NR10(COOR10) NR10(COOR ) , NR10C(O)C(O)R10, NR10C (O) C (O) R11 NR10C(O)C(O)NR10R , S(0)2R10, S(0)2Rn, S (O) 2NR10R10, S(O)2NR10Ru NR10S (O)2NR10Rn, NR10S(O)2R10 o NR10S(O)2Rn en R3, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula II incluyen al menos un sustituyente de NR10R10, NR10Rn, S(0)2R10, S(0)2R , C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10Rn, C(S)NR10Rn, NR10C(O)R10, NR10C(S)R10, NR10C(O)Rn, NR10C(S)Rn, NR10C (O) NR10R10, NR10C(O)NR10Rn, NR10C(S)NR10R10, NR10C (S) NR10Rn, S (O) 2NR10R10, S(O)2NR10R11, NR10S(O)2NR10R , NR10S(O)2R10 o NR^SÍO^R11 en R3, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores . En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I ó II incluyen dos sustituyentes en R3, un primer sustituyente de NR10R10, NR10RU, S(0)2R10, S(0)2Rn, C(O)NR10R10, C(O)NR10Ru, NR10C(O)R10, NR10C(O)Rn, NR10C (O) NR10R10, NR10C (O) NR10Rn, S(O)2NR10R10, S(O)2NR10Rn, NR10S (O) 2NR10Rn, NR10S(O)2R10 o NR10S(O)2R11 y un segundo sustituyente de R16, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I ó II incluyen fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo bencisoxazolilo, benzotiazolilo o bencimidazolilo como R3 cada uno de los cuales tiene un sustituyente de NR10R10 NR10R , C(0)R10, 0C(0)R10, COOR10, C(0)R , OC(0)Rn, COOR11 C(0)SR10, C(0)SRn, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10Rn C(S)NR10Rn, NR10C(O)R10, NR10C(S)R10, NR10C(O)Ru, NR10C(S)Rn NR10C(O)NR10R10, NR10C(O)NR10Rn, NR10C (S ) NR10R10, NR10C (S) NR10Rn NR10(COOR10) , NR^COOR11) , OC (O) NR10Rn, S(0)2Rn, S(O)2NR10R10 S(O)2NR10Ru, NR10S (O)2NR10R11, NR10S(O)2R10 o NR10S(O)2RU y 1-sustituyentes adicionales de R10, R11, R16, NR10R10, NR10Rn, OR10 SR10, OR11, SR11, C(0)R10, C(S)R10, C(NCN)R10, C(0)Rn, C(S)Rn C(NCN)RX1, C(0)C(0)R10, OC(0)R10, COOR10, C(0)SR10, C(0)C(0)Rn OC(0)Rn, COOR11, C(0)SRu, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10Rn C(S)NR10Rn, OC(O)NR10R , NR10C(O)R10, NR10C(O)Rn, NR10C(S)R10 NR^CÍSJR11, NR10C(O)NR10R10, NR10C (O) NR10Rn, NR10C ( S) NR10R10 NR10C(S)NR10Rn, NR10(COOR10) , NR10 (COOR11) , NR10C (O) C (O) R10 NR10C(O)C(O)Rn, NR10C(O)C(O)NR10Rn, S(0)2R10, S(0)2Rn S(O)2NR10R10, S(O)2NR10Rn, NR10S (O) 2NR10Rn, NR10S(O)2R10 NR10S (O) 2R , en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I ó II incluyen un sustituyente de NR10R10, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10R , C(S)NR10Rn, NR10C(O)R10, NR10C(S)R10, NR10C(O)R , NR10C(S)Rn, NR10C (0) NR10R10, NR10C (0) NR10Rn, NR10C(S)NR10R10, NR10C(S)NR10Rn, S (0) 2NR10R10, S (0) 2NR10Rn, NR10S (O)2NR10Rn, NR10S(O)2R10 o NR10S (0) 2Rn y 0-3 sustituyentes de R16, en R3. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I ó II incluyen H, halo, haloalquilo, N02, CN, NR7R7, NR7R8, 0R7, SR7, C(0)R7, C?-?oalquilo, C2-?0alquenilo, C2-?0alquinilo, C3_ locicloalquilo o C4-?0cicloalquenilo omo R4, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I ó II incluyen 0C(0)R7, C00R7, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R7, NR7C(0)R8, NR8C(0)NR7R8, NR7(COOR7), OC(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, NR7S(0)2R7 como R4, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteiores. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I ó II incluyen H o C?-?0alquilo como R4, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I ó II incluyen N o CR5 como A1, CR5 como A2, y fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo o bencimidazolilo como R3, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I incluye NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, OR8, SR8, C(0)R7, C(0)R8, C(0)NR7R7, C(S)NR7R7, NR7C(0)R7, NR7C(S)R7, NR7C (0) NR7R7, NR7C(S)NR7R7, NR7(COOR7), C(0)NR7R8, C(S)NR7R8, NR7C(0)R8, NR7C(S)R8, NR7C(0)NR7R8, NR7C (S) NR7R8, NR (COOR8), S(0)2NR7R7, NR7S (0)2NR7R7, NR7S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S (0) 2NR7R8, NR7S(0)2R8 o un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo como R1, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R7, R8, R9, oxo, OR7, SR7, C(0)R7, NR7R7, NR7R8, OR8, SR8, C(0)R8, COOR7, OC(0)R7, COOR8, OC(0)R8, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R7, NR7C(0)R8, NR7C (0) NR7R7, NRC(S)NR7R8, S(0)2NR7R7, S(0)2NR7R8, NR7S (0) 2NR7R7, NR7S (0) 2NR7R8. En otra modalidad, se proporcionan compuestos de la Fórmula I, en donde A1 es CR5 o N; A2 es CR5; B es un enlace directo; R1 es NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, OR8, SR8, C(0)R7, C(0)R8, C(0)NR7R7, C(S)NR7R7, NR7C(0)R7, NR7C(S)R7, NR7C (0) NR7R7, NR7C(S)NR7R7, NR7(COOR7), C(0)NR7R8, C(S)NR7R8, NR7C(0)R8, NR7C(S)R8, NR7C(0)NR7R8, NR7C (S) NR7R8, NR (COOR8), S(0)2NR7R7, NR7S (0)2NR7R7, NR7S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S (0) 2NR7R8, NR7S(0)2R8 o un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R7, R8, R9, oxo, OR7, SR7, C(0)R7, NR7R7, NR7R8, OR8, SR8, C(0)R8, COOR7, OC(0)R7, COOR8, OC(0)R8, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R7, NR7C(0)R8, NR7C (0) NR7R7, NR7C (0) NR7R8, S(0)2NR7R7, S(0)2NR7R8, NR S (0) 2NR R7, o NR7S (O) 2NR7R8; R2 es H o C?-?0alquilo; R3 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo o bencimidazolilo, el R3 está sustituido con un sustituyente de NR10R10, NR10R , C(O)NR10R10, C (S) NR10R10, C(0)NR10Rn, C(S)NR10RU, NR10C(O)R10, NR10C(S)R10, NR10C(0)R , NR10C(S)Rn, NR10C(O)NR10R10, NR10C (0) NR10Rn, NR10C (S) NR10R10, NR^CÍSJNR^R11, S(O)2NR10R10, S (0) 2NR10R11, NR10S (0) 2NR10Rn, NR10S(O)2R10 o NR10S(O)2Rn y 0-3 sustituyentes de R16; R4 es H o C?-?oalquilo; R5 es H o C?-?oalquilo; R6 es H o C?-?oalquilo; R7 es H, C?-?oalquilo, C2-?0alquenilo, C2_?oalquinilo o C3-?oCÍcloalquilo, cada uno del C?-?oalquilo, C2_?0alquenilo, C2_ loalquinilo, y C3_?0cicloalquilo que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)R9, OC(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C (0) NR8R9, NR9C (0) NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), 0C(0)NR8R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S (O) 2NR8R9, NR9S (O) 2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9, R8, o R9; R8 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzopirazolilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(0)R9, COOR9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R9, NR9C (0) NR9R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S(0)2R9, o anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9; alternativamente, R7 y R8 tomados conjuntamente forman un anillo bicíclico de 7-10 miembros, o monocíclico de 5-6 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo que está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, C2_?oalquinilo, C3-locicloalquilo, C-?0cicloalquenilo, C?-?0alquilamino-, Ci-lodialquilamino-, C?-?0alcoxilo, C?-?0tioalcoxilo o sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o monocíclico de 5-8 miembros, saturado o parcial o completamente insaturado, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, en donde cada uno del C?-?oalquilo, C2_?0alquenilo, C2_?0alquinilo, C3-locicloalquilo, C4-?0cicloalquenilo, C?-?oalquilamino-, Ci-lodialquilamino-, C?-?0alcoxilo, C?-?0tioalcoxilo y el anillo del sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, o C3-?0cicloalquilo, cada uno del C?_?oalquilo, C2_?oalquenilo, y C3_?ocicloalquilo que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes de R11, R12 o R16, NRUR12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(0)Rn, OC(0)Rn, COOR11, C(0)R12, OC(0)R12, COOR12, C(0)NRnR12, NR12C(0)Rn, C(0)NR12R12, NR12C(0)R12, NR12C(0)NRnR12, NR12C (O) NR12R12, NR12 (COOR11) , NR12(COOR12) , OC(0)NR R12, OC (O) NR12R12, S(0)2R11, S(0)2R12, S(0)2NR11R12, S(0)2NR12R12, NR12S (O) 2NR R12, NR12S (O) 2NR12R12, NR12S(0)2Ru, NR12S (0)2R12, NR12S (O) 2Rn, o NR12S (O) 2R12; R11 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16; alternativamente, R10 y R11 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo que está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16; R12 es H, C?-?oalquilo, C2_?oalquenilo, C2-?oalquinilo, C3_?ocicloalquilo, C4-?0cicloalquenilo, C?-?oalquilamino-, C?_ lodialquilamino-, C?-?0alcoxilo o C?_?0tioalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R13, R14, R15 o R16; R13 es NR14R15, NR1 R15, OR14, SR14, OR15, SR15, C(0)R14, 0C(0)R14, COOR14, C(0)R15, OC(0)R15, COOR15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR14C(0)R14, NR15C(0)R14, NR14C(0)R15, NR15C(0)R15, NR15C(0)NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR15 (COOR14) , NR15 (COOR15) , OC(0)NR14R15, OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S (O) 2NR14R15, S(0)2NR15R15, NR14S (0)2NR1 R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR14S (O) 2R14, o NR15S(0)2R15; R14 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R15 o R16; R15 es H, C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, C2-?oalquinilo, C3-?oCÍcloalquilo, C4-?oCÍcloalquenilo, C?-?oalquilamino-, Ci-lodialquilamino-, C?_?0alcoxilo o C?-?otioalcoxilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R16; y Rlß es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamina, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo o sistema de anillo bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo que está formado de átomos de carbono, que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N, o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo. En otra modalidad, los compuestos se definen en general por la modalidad inmediatamente precedente de la Fórmula I, en donde A1 es CR5; R1 es NR7R7, NR7R8, C(0)R7, C(0)R8, C(0)NR7R7, NR7C(0)R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R8, S(0)2NR7R7, NR7S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R8 o un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R7, R8, R9, oxo, OR7, SR7, C(0)R7, NR7R7, NR7R8, OR8, SR8, C(0)R8, COOR7, OC(0)R7, COOR8, 0C(0)R8, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NRC(0)R7, NR7C(0)R8, NRC (0) NR7R7, NR7C (0) NR7R8, S(0)2NR R7, S(0)2NR7R8, NR7S (O) 2NR7R7, o NR7S (O) 2NR7R Rz es H; RJ es en donde uno de A6 y A7 es CR3a y el otro de A6 y A7 es CR3b o N; cada uno de A5, A8, A9, A10 y A11, es independientemente CR 3b o N; X2 es CR3a; cada uno de X1, X3 y X4 es independientemente CR3 o N; Y1 es CR3bR3c, NR3c, 0 ó S; Y2 es CR3aR3b o NR3a; y Z es CH o N; R3a es NR10R10, NR^R11, C(O)NR10R10, CfOÍNR1^11, NR10C(O)R10, NR10C(O)Ru, NR10C (0) NR10R10, NR10C (0) NR10Rn, S(O)2NR10R10, S(O)2NR10R , NR10S (0) 2NR10R11, NR10S(O)2R10 o NR10S(O)2Rn; R3b es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, C?_ loalquilo, C2-?0alquenilo, C2-?0alquinilo, o C3-?0cicloalquilo; y R3c es H, CN, o C?_10alquilo; R4 es H; 5 es H; R6 es H; R7 es H, C?-?oalquilo, C2-?0alquenilo, o C3_ 6CÍcloalquilo, cada uno del C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, y C3_ ecicloalquilo que está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, 0R9, SR9, C(0)R8, 0C(0)R8, COOR8, C(0)R9, OC(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C (0) NR8R9, NR9C (0) NR9R9, NR9(C00R8), NR9(COOR9) , OC(0)NR8R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S(0)2NR8R9, NR9S (0) 2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9, R8, o R9; R8 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(0)R9, COOR9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R9, NR9C(0)NR9R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S(0)2R9, o anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9; alternativamente, R7 y R8 tomados conjuntamente forman un anillo bicíclico de 7-10 miembros, o monocíclico de 5-6 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, el anillo que está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, C?-?oalquilo, C2-?0alquenilo, C2-?0alquinilo, C3. locicloalquilo, C_?ocicloalquenilo, C?-?oalquilamino-, C_ lodialquilamino-, C?-?oalcoxilo, C?-?otioalcoxilo o sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o monocíclico de 5-8 miembros, saturado o parcial o completamente insaturado, el sistema de anillo que está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, en donde cada uno del C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, C2-?0alquinilo, C3-locicloalquilo, C4-?ocicloalquenilo, C?-?oalquilamino-, C?_ lodialquilamino-, C?-?oalcoxilo, C?-?0tioalcoxilo y el anillo del sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, C?_?0alquilo, C2_?oalquenilo, o C3_?ocicloalquilo, cada uno del C?-?oalquilo, C2_?oalquenilo, y C3-?ocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes de R11, R12, R16, NRnR12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, CÍOJR11, OC(0)Rn, COOR11, C(0)R12, OC(0)R12, COOR12, C(0)NRnR12, NR12C(0)Rn, C(0)NR12R12, NR12C(0)R12, NR12C (O) NRnR12, NR12C(0)NR12R12, NR12(COORn) , NR12 (COOR12) , OC (O) NR R12, OC(0)NR12R12, S(0)2Rn, S(0)2R12, S (O) 2NRnR12, S (O) 2NR12R12, NR^SÍOJzNR^R12, NR12S(0)2NR12R12, NR12S (O) 2Rn, NR12S (O) 2R12, NR12S(0)2R11, o NR12S(0)2R12; y R11 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R12, R13, o R16. En otra modalidad, los compuestos se definen en general por la Fórmula I ó II anterior, en donde R3 es en donde uno de A6 y A7 es CR3a y el otro de A6 y A7 es CR 3b cada uno de AD A° A3 A 10 11 A es, independientemente CR 3b o N; Xz es CR 3a cada uno de X , X y X es, independientemente CR 3b o N; Y1 es CR3bR3c, NR3c, O o S; Y2 es CR3aR3b o NR3a; y Z es CH o N; R3a es NR10R10, NR10Rn, C(O)NR10R10, CÍOJNR^R11, NRiUC(0)R , NR ,1i0ü,C-, ,(,0-.<) nRll , NR 1X0UC i NinRl1OUnRl1OU, NR ,110U,C (O) NR ,110UtR,ll , S(O)2NR10R10, S(O)2NR10R , NR10S (O) 2NR10Rn, NR10S(O)2R10 o NR10S(O)2Rn; R3b es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, C?_?0-alquilo, C2-?0-alquenilo, C2-C?o-alquinilo o C3-?0-cicloalquilo; y R3c es H, CN ó C?-?o-alquilo, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores de los compuestos de la Fórmula II. En otra modalidad, los compuestos se definen en general por la Fórmula I o II anteriores, en donde R3 es en donde cada uno de A5, A6 y A7 es, independientemente CR3b N; A9 es CR3d o N; Y1 es O o S; Y2 es NR3a; R3a es NR10R10, NR10Rn, C(O)NR10R10, C(O)NR10Rn, NR10C(O)R10, NR10C(O)Rn, NR10C (0) NR10R10, NR10C (0) NR10Rn' S(O)2NR10R10, S(O)2NR10Ru, NR10S (0) 2NR10Rn, NR10S(O)2R10 o NR10S(O)2Ru; R3b es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, C?-?0-alquilo, C2_?0-alquenilo, C2_?o-alquinilo ó C3_?o-cicloalquilo; R3c es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, C?-?0-alquilo, C2-?0alquenilo, C2-?0alquinilo, o C3_?0-cicloalquilo; R3c es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, C?-?0-alquilo, C2_?o-alquenilo, C2-?o-alquinilo o C3-?0-cicloalquilo; R3d es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, C?-?0-alquilo, C2_?o-alquenilo, C2-?o-alquinilo o C3-?o-cicloalquilo; y de manera alternativa, R3c y R3d tomados conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo de fenilo o tetrahidrofuranilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, C?-?o-alquilo, C2_?oalquenilo, C2_ loalquinilo o C3-?0-cicloalquilo, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores de los compuestos de la Fórmula II. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula II, incluyen R7z y R7b, tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, que forman un anillo heterocíclico, monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 7-10 miembros, saturado o parcial o completamente insaturado que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados de 0, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R8 o R9, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores de los compuestos de la Fórmula II. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula II incluyen R7z y R7 , tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, que forman un anillo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo, en donde el anillo esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R8 o R9, en unión con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores de los compuestos de la Fórmula II. En otra modalidad, los compuestos se definen en general por la Fórmula II, en donde: A1 es CR5 o N; A2 es CR5; B es un enlace directo; R2 es H o C-?o-alquilo; R3 es en donde uno de A6 y A7 es CR3a y el otro de A6 y A7 es CR 3b N; cada uno de 0 A" Ad A3 A 1 A 11 es, independientemente CR 3b o N; X2 es CR3a; cada uno de X1, X3 y X4 es, independientemente, CR3b o N; Y1 es CR3b, NR3c, O o S; Y2 es CR3a, CR3b ó NR3a; y Z es CH o N; en donde R3a es NR10R10, NR10Rn, C(O)NR10R10, C(O)NR10Rn, NR10C(O)R10, NR10C(O)Rn, NR10C (0) NR10R10, NR10C(O)NR10Rn' S(O)2NR10R10, S (O) 2NR10R11, NR10S (0) 2NR10Rn, NR10S(O)2R10 o NR10S(O)2Rn; R3b es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, C?-?0-alquilo, C2-?o-alquenilo, C2_?o-alquinilo o C3-?o-cicloalquilo; R3c es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, C?_?0-alquilo, C2_?oalquenilo, C2-?0alquinilo, o C3-?o-cicloalquilo; R3c es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, C?_?0-alquilo, C2_?o-alquenilo, C2_?o-alquinilo o C3-?0-cicloalquilo; R4 es H o C?-?oalquilo; R5 es H o C?-?o-alquilo; R6 es H; R7a es H, C?-?o-alquilo, C3-.6-cicloalquilo, o parcial o completamente saturado, cada uno del C?-?oa-alquilo, C3-6CÍcloalquilo y heterocíclico de 5-6 miembros parcial o completamente saturado que esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)R9, 0C(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C (0) NR8R9, NR9C (0) NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(0)NR8R9, 0C(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S (O) 2NR8R9, NR9S (O) 2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9, R8 o R9; R7b es H o C?-?o-alquilo; de manera alternativa, R7z y R7b tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo, en donde el anillo esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R8 o R9; R8 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxocinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(0)R9, COOR9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R9, NR9C(0)NR9R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S(0)2R9, o anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1- 3 heteroátomos seleccionados de 0, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2,-acetilo, C?-?o-alquilo, C2-?o-alquenilo, C2-?oalquinilo, C3_?0-cicloalquilo, C?-?oalquilamino, C?-?odialquilamino, C?_ ?0alcoxilo, C?-?o-tioalcoxilo o sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triacinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperacinilo, piranilo y dioxocinilo, cada uno del C?-?o-alquilo, C2_?0-alquenilo, C2_?0alquinilo, C3-?o_ cicloalquilo, C?-?o-alquilamino-, C?-?o-dialquilamino-, Ci-io- alcoxilo, C?-?o-tioalcoxilo y el sistema de anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, C?-?o-alquilo, C2_?0alquenilo o C3-?o-cicloalquilo, cada uno del C?-?o-alquilo, C2-?o-alquenilo y C3_?0-cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes de R11, R12, R16, NR11, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(0)Ru, OC(0)Rn, COOR11, C(0)R12, OC(0)R12, COOR12, C(0)NRuR12, NR12C(0)Rn, C(0)NR12R12, NR12C(0)R12, NR12C (O) NRnR12, NR12C(0)NR12R12, NR12(COORu) , NR12 (COOR12) , OC (O) NRnR12, OC(0)NR12R12, S(0)2Ru, S(0)2NR12, S (O) 2NRUR12, S (O) 2NR12R12, NR12S (0)2NRnR12, NR12S(0)2NR12,NR12, NR12S (O) 2Rn, NR12S (O) 2R12, NR12S(0)2Rn o NR12S(0)2R12, y R11 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triacinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxocinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R12, R13 o R16, de manera alternativa, R10 y R11 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y el anillo que esta opcionalmente insustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16; R12 es H, C?-?oalquilo, R2-?o-alquenilo, C2-.?0alquinilo, C3_?ocicloalquilo, C4-?0-cicloalquenilo, C?-?o-alquilamino-, Ci-io-dialquilamino-, C?-?o-alcoxilo o C?-?o-tioalquilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R13, R14, R15 o R16; R13 es NR14R15, NR15R15, OR14; SR14, OR15; SR15, C(0)R14, OC(0)R14, COOR14, C(0)R15, OC(0)R15, COOR15, C(0)NR1 R15, C(0)NR15R15, NR14C(0)R14, NR15C(0)R14, NR1 C(0)R15, NR15C(0)R15, NR15C(0)NR1 R15, NR15C(0)NR15R15, NR15 (COOR14) , NR15 (COOR15) , OC(0)NR1 R15, OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S (O) 2NR14R15, S(0)2NR15R15, NR1 S(0)2NR1 R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR1 S(0)2R14 o NR15S(0)2R15; R14 es un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros, saturado o parcial o completamente insaturado, o de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo que esta formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos y es monocíclico, 1-6 heteroátomos y es bicíclico, o 1-9 heteroátomos y es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, y en donde cada anillo del sistema de anillo esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R15 o R16; R15 es H o C?-?o-alquilo, C2-?o-alquenilo, C2_ loalquinilo, C3_?o-cicloalquilo, C4-?0-cicloalquenilo, Ci-loalquilamino-, C?-?o-dialquilamino-, C?_?0-alcoxi o Ci-io-tioalcoxilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R16; y R16 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo o un sistema de anillo seleccionado de fenilo, piridilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, izaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperacinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, acetidinilo, ciclopentilo y ciciohexilo, el sistema de anillo que esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo.
En aún otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I incluyen los ejemplos descritos más adelante en la presente .
Definiciones Las siguientes definiciones deben ayudar en el entendimiento de la invención descrita en la presente. Los términos "agonista" y "agonísticos" cuando se usan en la presente se refieren a o describen una molécula que es capaz de, ya sea de manera directa o indirecta, inducir, promover o mejorar sustancialmente la actividad biológica de una molécula biológica, tal como una enzima o receptor, incluyendo Tie-2 o LcK. El término "comprende" se propone que sea de extremo abierto, que incluye los componentes indicados, pero que no excluya otros elementos. El término "H" denota un átomo individual de hidrógeno. Este radical puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical de hidroxilo. El término "Ca_ßalquilo", cuando se usa ya sea solo o dentro de otros términos tal como "haloalquilo" y "alquilamino", abarca radicales lineales o ramificados que tienen a a ß número de átomos de carbono (tal como C?-C?o) . El término radicales "alquilo" incluye radicales "alquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. El término "alquilenilo" abarca radicales alquilo divalentes de enlace tal como metilenilo y etilenilo. El término "alquenilo", cuando se usa solo o en combinación, abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono en una porción que tiene entre dos y diez átomos de carbono. Incluidos dentro de los radicales alquenilo están los radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono, y por ejemplo, aquellos radicales que tienen de dos a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen, sin limitación, etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo . Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior", abarcan radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", de manera alternativa, orientaciones "E" y "Z", como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. El término "alquinilo", cuando se usa solo o en combinación, denota radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen de dos a diez átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono, y por ejemplo, radicales alquenilo inferior que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen, sin limitación, etinilo, propinilo (propargilo), butinilo y similares. El término "alcoxi" o "alcoxilo", cuando se usa solo o en combinación, abarca radicales que contienen oxígeno, lineales o ramificados cada uno que tiene porciones alquilo de uno o más átomos de carbono. El término radicales alcoxi incluye radicales "alcoxi inferior" que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y ter-butoxi. Los radicales alcoxi pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más halo-átomos, tal como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi". Los ejemplos de estos radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi . El término "arilo", cuando se usa solo o en combinación, significa una porción aromática carbocíclica que contiene uno, dos o aun tres anillos en donde estos anillos pueden estar unidos conjuntamente de una manera fusionada. Cada anillo del sistema de anillo de "arilo" no necesita ser aromático, y los anillos fusionados al anillo aromático pueden estar parcial o completamente insaturados e incluir uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. De esta manera, el término "arilo" abarca radicales aromáticos tal como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, dihidrobenzafuranilo, antracenilo, indanilo, benzodioxacinilo, y similares. A menos que se especifique de otro modo, el grupo "arilo" puede estar sustituido, tal como con 1 a 5 sustituyentes que incluyen alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilamino inferior, y similares. Fenilo sustituido con -0-CH2-0 o -0-CH2-CH2-0- forma un sustituyente de aril-benzodioxolilo . El término "carbocíclico", también referido en la presente como "cicloalquilo", cuando se usa solo o en combinación, significa una porción de anillo parcial o completamente saturada que contiene uno ("monocíclico") , dos ("bicíclico") o aún tres ("tricíclico") anillos en donde estos anillos pueden estar unidos conjuntamente de una manera fusionada y formado de átomos de carbono. Los ejemplos de radicales carbocíclicos saturados incluyen grupos monocíclicos de 3 a 6 miembros saturados tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciciohexano y grupos monocíclicos parcialmente saturados tal como ciclopenteno, ciciohexeno o ciclohexadieno. Los grupos parcialmente saturados también se abarcan en el término "cicloalquenilo" como se define más adelante.
Los términos "anillo" y "sistema de anillo" se refieren a un anillo que comprenden el número delineado de átomos, los átomos que son carbonos o, donde se indique, un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. Donde no se delinee el número de átomos, tal como un "sistema de anillo monocíclico" ó un "sistema de anillo bicíclico", los números de átomos son 5-8 para un monocíclico y 6-12 para un anillo bibíclico. El anillo mismo, así como cualquier sustituyente del mismo, puede estar unido en cualquier átomo que permita que se forme un compuesto estable. El término anillo o sistema de anillo "no aromático" se refiere al hecho que al menos uno, pero necesariamente no todos, los anillo en un sistema de anillo bicíclico o tricíclico es no aromático. Los términos "parcial o completamente saturado o insaturado" y "saturado o parcial o completamente insaturado" con respecto a cada anillo individual se refiere al anillo ya sea como completamente aromático (completamente insaturado) , parcialmente aromático (o parcialmente insaturado) o completamente saturado (que no contiene dobles o triples enlaces en el mismo) . Sino se especifica como tal, entonces se contempla que cada anillo (monocíclico) en un sistema de anillo (si es bicíclico o tricíclico) pueda ser ya sea completamente aromático, parcialmente aromático o completamente saturado, y están opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes.
El término "cicloalquenilo", cuando se usa solo o en combinación, siqnifica un cicloalquilo parcial o completamente saturado que contiene uno, dos o aún tres anillos en una estructura que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en la estructura. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen anillos de C3-C6, tal como compuestos que incluyen, sin limitación, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno y ciciohexeno. El término también incluye grupos carbocíclicos que tienen dos o más dobles enlaces carbono-carbono, tal como los compuestos de "cicloalquildienilo" . Los ejemplos de grupos cicloalquildienilo incluyen, sin limitación, ciclopentadieno y cicloheptadieno. El término "halo", cuando se usa solo o en combinación, significa halógenos tal como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" cuando se usa solo o en combinación, abarca radicales en donde cualquiera o más de los átomos de carbono de alquilo esta sustituido con halo como se define anteriormente. Por ejemplo, este término incluye radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo tal como perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo por ejemplo, puede tener ya sea un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales diahalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de algunos halo-átomos o una combinación de diferentes radicales halo. "haloalquilo inferior" abarca radicales que tienen 1-6 átomos de carbono, y por ejemplo, radicales haloalquilo inferior que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo . "Perfluoroalquilo", como se usa en la presente, se refiere a radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo. El término "heteroarilo", como se usa en la presente, ya sea solo o en combinación, significa una porción de anillo completamente insaturada (aromática) formada de átomos de carbono y que tiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. La porción de anillo o sistema de anillo puede contener uno ("monocíclico"), dos ("bicíclico") o aún tres ("tricíclico") anillos en donde estos anillos se unen conjuntamente de una manera fusionada. Cada anillo de un sistema de anillos "heteroarilo" no necesita ser aromático, y los anillo fusionados a estos (al anillo heteroaromático) pueden estar parcialmente o completamente saturados e incluir opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El término "heteroarilo" no incluye anillos que tienen miembros de anillo de -0-0-, -0-S-o -S-S-. Los ejemplos de radicales heteroarilo insaturados, incluyen grupos heteromonociclilo de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, que incluyen, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, piracinilo, piridacinilo, triazolilo, [por ejemplo, 4H-1, 2, 4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1, 2, 3-triazolilo] y tetrazol; grupos heterobicíclicos de 7 a 10 miembros insaturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, que incluyen por ejemplo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, aza-quinazolinilo y similares; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, benzofurilo, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzotienilo, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo., 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo] ; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo] . El término "heterocíclico", cuando se usa solo o en combinación, significa una porción de anillo parcial o completamente saturada que contiene uno, dos o aún tres anillos en donde estos anillos pueden estar unidos conjuntamente de una manera fusionada, formada de átomos de carbono y que incluye uno o más heteroátomos seleccionados de N, 0 o S. Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros saturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperacinilo] ; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo]. Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo . El término "heteroarilo" también abarca radicales bicíclicos en donde los radicales heteroarilo de 5 ó 6 miembros están fusionados/condensados con radicales arilo o grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolicinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridacinilo [por ejemplo, tetrazolo [1 , 5-b] piridacinilo] ; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]; y grupo heterocíclico condensado, saturado, parcialmente insaturado e insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno o de azufre [por ejemplo, benzofurilo, benzotienilo, 2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo y dihidrobenzofurilo] . Los ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen radicales fusionados o no fusionados de cinco a diez miembros. Los ejemplos de heterocíclico parcialmente saturado y saturado incluyen, sin limitación pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperacinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1, 2-dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolilo, 2, 3, 4 , 4a, 9, 9a-hexahidro-lH-3-aza-fluorenilo, 5, 6, 7-trihidro- l,2,4-triazolo[3,4-a] isoquinolilo, 3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4 ] oxacinilo, benzo [ 1, 4 ] dioxanilo, 2, 3-dihidro-lH-l?' -benzo [d] isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo, y similares. El término "alquilamino" incluye "N-alquilamino" donde los radicales amino están independientemente sustituidos con un radical alquilo. Los radicales alquilamino preferidos son radicales "alquilamino inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Aún más preferidos son los radicales alquilamino inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales alquilamino inferior incluyen N-metilamino, y N-etilamino, N-propilamino, N-isopropilamino y similares. El término "dialquilamino" incluye "N,N-dialquilamino" donde los radicales amino están independientemente sustituidos con dos radicales alquilo. Los radicales alquilamino preferidos son radicales "alquilamino inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Aun más preferidos son los radicales alquilamino inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales alquilamino inferior incluyen N, N-dimetilamino, N, N-dietilamino y similares. Los términos "carboxi" o "carboxilo", ya sea usados solo o con otros términos, tal como "carboxialquilo", denota -C02H.
El término "carbonilo" ya sea usado solo o con otros términos, tal como "aminocarbonilo", denota -(C=0)-. El término "aminocarbonilo" denota un grupo amida de la fórmula -C(=0)NH2. El termino "alquiltio" y "tioalcoxilo" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH3S-) - El término "haloalquiltio" abarca radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "haloalquiltio" es trifluorometiltio. El término "aminoalquilo" abarca radicales alquiltio lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales amino. Los ejemplos de radicales aminoalquilo incluyen radicales "aminoalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales amino. Los ejemplos de estos radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo. Aún más preferidos son los radicales aminoalquilo son los radicales aminoalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. El término "alquilaminoalquilo" incluye radicales alquilo sustituidos con radicales alquilamino. Los ejemplos de radicales alquilaminoalquilo incluyen radicales "alquilaminoalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalquilo adecuados pueden estar mono- o dialquil-sustituidos, tal como N-metilaminometilo, N,N-dimetil-aminoetilo, N, N-dietilaminometilo y similares. El término "alquilaminoalcoxi" abarca radicales alcoxi sustituidos con radicales alquilamino. Los ejemplos de radicales alquilaminoalcoxi incluyen radicales "alquilaminoalcoxi inferior" que tienen radicales alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxi adecuados pueden estar mono- o di-alquil-sustituidos, tal como N-metilaminoetoxi, N, N-dimetilaminoetoxi, N,N-dietilaminoetoxi y similares. El término "Fórmula I" incluye cualquier fórmula secundaria, tal como la Fórmula II. De manera similar, el término "Fórmula II" incluye cualquier fórmula secundaria. El término "farmacéuticamente aceptable" cuando se usa con referencia a un compuesto de las Fórmulas I o II se propone para referirse a una forma del compuesto que es segura para la administración. Por ejemplo, una base libre, una forma de sal, un solvato, un hidrato, un profármaco o una forma derivada de un compuesto de la Fórmula I o de la Fórmula II, que se ha probado para uso en mamíferos, mediante ingestión oral o cualquier otra ruta de administración, por un cuerpo gobernante o agencia reguladora, tal como la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de los Estados Unidos, que es farmacéuticamente aceptable. Incluidas en los compuestos de las Fórmulas I y II están las formas de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de base libre. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales, comúnmente usadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres, que se han aprobado por una agencia reguladora. Como se aprecia por aquellos expertos en la técnica, se pueden formar sales a partir de asociaciones iónicas, interacciones de carga-carga, unión covalente, formación de complejos, coordinación, etc. No es crítica la naturaleza de la sal, con la condición que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido, adecuadas, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de las Fórmulas I y II se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico y de un ácido orgánico. Los ejemplos de estos ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, nítrico, carbónico, sulfónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar de las clases alifática, cicloalifática, aromática, arilalifática, heterocíclica, carbocíclica y sulfónica de ácidos orgánicos, los ejemplos de los cuales incluyen, sin limitación, ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxilobenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) , metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, camfórico, camforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfónico, nicotínico, 2-naftalensulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropionico, pícrito, piválico, propionico, succínico, tiocianico, undecanoico, esteárico, algénico, ß-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de base, adecuadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I y II incluyen sales metálicas, tal como sales elaboradas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales elaboradas de bases orgánicas que incluyen, sin limitación, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas cíclicas, tal como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil-piperidina, histidina, glucamina, isorpopilamina, lisina, morfolina, N-etil-morfolina, pipericina, piperidina, tietilamina, disopropiletilamina y trimetilamina. Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la invención al hacer reaccionar, por ejemplo, el ácido base apropiado con el compuesto de las Fórmulas I o II. También, los grupos que contiene nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tal como haluros de alquilo inferior, tal como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tal como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tal como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tal como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De este modo se obtienen productos solubles en agua o aceite o dispersables en agua o aceite. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico (HCl) , ácido bromhídrico (HBr) , ácido cítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tal como ácido oxálico, ácido esteárico y salicílico, ácido pamoico, ácido glucónico, ácido etanosulfónico, ácido metanosulfónico (MSA) , ácido bencenosulfónico (BSA) , ácido toluenosulfónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido medrónico, ácido napsílico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos tal como sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas. Los ejemplos adicionales de estas sales se pueden encontrar en Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977). Se pueden usar métodos convencionales para formar las sales. Por ejemplo, se puede elaborar una sal de fosfato de un compuesto de la invención al combinar la base libre del compuesto deseado en un solvente deseado, o combinación de solventes, con ácido fosfórico en una cantidad estequiométrica deseada, a una temperatura deseada, típicamente bajo calor (dependiendo del punto de ebullición del solvente) . La sal se puede precipitar en el enfriamiento (lento o rápido) o puede cristalizarse (es decir, si es de naturaleza cristalina) , como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Adicionalmente, también se contemplan en la presente las formas de hemi-, mono-, di-, tri- y poli-sales de los compuestos de la presente invención. De manera similar, también se contemplan en la presente las formas hemi-, mono-, di-, tri- y poli-hidratadas de los compuestos, sales y derivados de los mismos. El término "derivado" se construye ampliamente en la presente, y se propone para abarcar cualquier sal de un compuesto de esta invención, cualquier éster de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto, que en la administración a un paciente sea capaz de proporcionar (ya sea directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, o un metabolito o residuo del mismo, caracterizado por la capacidad para modular una enzima de cinasa. El término "derivado farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente, denota un derivado, que es farmacéuticamente aceptable. El término "profármaco", como se usa en la presente denota un compuesto que en la administración a un sujeto o paciente es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención. Los ejemplos de profármacos incluirían compuestos esterificados o hidroxilados donde los grupos éster o hidroxilo se escindirán in vivo, tal como en el intestino, para producir un compuesto de acuerdo a la Fórmula I. Una "profármaco farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente, denota un profármaco, que es farmacéuticamente aceptable. Las modificaciones farmacéuticamente aceptable a los compuestos de la Fórmula I se aprecian fácilmente por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la Fórmula I o II se pueden usar para tratar un sujeto al administrar los compuestos como una composición farmacéutica. Para este fin, los compuestos se pueden combinar con uno o más portadores, diluyentes o adyuvantes para formar una composición adecuada, que se describe en más detalle en la presente. El término "portador" como se usa en la presente, denota cualquier aditivo, excipiente, adyuvante u otro ingrediente adecuado farmacéuticamente aceptable, diferente del ingrediente farmacéutico activo (API) , que típicamente se incluye para la formulación y/o para propósitos de administración. "Diluyente" y "adyuvante" se definen más adelante en la presente. Los términos "tratar", "que trata", "tratamiento", y "terapia" como se usa en la presente se refiere a terapia, incluyendo sin limitación, terapia curativa, terapia profiláctica, y terapia preventiva. En general, el tratamiento profiláctico constituye ya sea la prevención del comienzo de los trastornos junto con o el retrazo del comienzo de una etapa preclínicamente evidente de trastornos en los individuos. La frase "cantidad efectiva de dosis" se propone para cuantificar la cantidad de cada agente, que logrará el objetivo de mejorar la severidad del trastorno y l frecuencia de incidencia durante el tratamiento de cada gente por sí mismo, en tanto que evita los efectos secundarios adversos asociados típicamente con las terapias alternativas . El término "qrupo saliente" (también denotado "LG") se refiere en general a grupos que son desplazables por un nucleófilo. Estos grupos salientes se conocen en la técnica. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, haluros (por ejemplo, I, Br, F, Cl) sulfonatos (por ejemplo, mesilato, tosilato) , sulfuros (por ejemplo SCH3) , N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, y similares. Los nucleófilos son especies que son capaces de atacar una molécula en el punto de unión del grupo saliente provocando el desplazamiento del grupo saliente. Se conocen en la técnica los nucleófilos. Los ejemplos de grupos nucleófilos incluyen, pero no se limitan a, aminas, tioles, alcoholes, reactivos de Grignard, especies aniónicas (por ejemplo, alcóxidos, amidas, carbaniones) y similares.
Procedimientos Generales de Síntesis La presente invención comprende además procedimientos para la preparación de los compuestos de las Fórmulas I y II. Los compuestos de las Fórmulas I y II se pueden sintetizar de acuerdo a los procedimientos descritos en los siguientes Esquemas 1-4 de reacción, en donde los sustituyentes son como se definen para la Fórmula I y II, anteriores, excepto donde se señale adicionalmente. Los métodos de síntesis descritos más adelante son solo de ejemplo, y los compuestos de la invención también se pueden sintetizar por rutas alternativas como se aprecia por los expertos en la técnica. La siguiente lista de abreviaciones usada a todo lo largo de la especificación representa los siguiente y debe ayudar en el entendimiento de la invención. ACN, MeCN - acetonitrilo AgN03 - nitrato de plata BSA - albúmina de suero bovino BOP - hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- OXl CDI carbonildiimidazol CS2C03 carbonato de cesio CHC13 cloroformo CH2C12, DMC diclorometano, cloruro de metileno DCC diciciohexilcarbodiimida DIC 1, 3-diisopropilcarbodiimida DIEA, (iPr)2Net diisopropiletilamina DME dimetoxihetanona DMF dimetilformamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DMSO dimetiisulfóxido EDC 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida Et2? éster dietílico EtOAc acetato de etilo FBS suero fetal bovino G, gm gramo h, hr hora H2, hidrógeno H20 Agua HATU O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N' ,N' - tetrametiluroniohexafluorofosfato HBr ácido bromhídrico HCl ácido yodhídrico HOBt hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HOAc ácido acético HPLC cromatografía líquida de alta presión IPA, IpOH alcohol isopropílico K2C02 carbonato de potasio Kl yoduro de potasio LG grupo saliente MgS04 sulfato de magnesio MS espectro de masa MeOH metanol N2 nitrógeno NaCNBH3 cianoborohidruro de sodio Na2C02 carbonato de sodio NaHC03 bicarbonato de sodio NaH hidruro de sodio NaOCH3 metóxido de sodio NaOH hidróxido de sodio Na2S04 sulfato de sodio NBS N-bromosuccinimida NH4C1 cloruro de amonio NH4OH hidróxido de amonio NMP N-metiIpirrolidinona P ( t-bu ) 3 tri (ter-butil) fosfina PBS solución salina amortiguada con fosfato Pd/C paladio en carbón Pd(PPh3)4 paladio (0) trifenilfosfina-tetrakis Pd(dppf)Cl2 cloruro de paladio (1,1- bisdifenilfosfinoferroceno) II Pd(PhCN)2Cl2, dicloruro de paladio-di-cianofenilo Pd(OAc)2 acetato de paladio Pd2(Dba)3 tris (dibencilidenoacetona) dipaladio PyBop hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxi-tripirrolidino-fosfonio RT temperatura ambiente TBTU tetrafluoroborato de O-benzotruazil-1- il-N, N, N' , N' -tetrametiluronio TEA, Et3N trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano UV luz ultravioleta Esquema de Reacción I R 1 2 3 Una ftalacina 5 sustituida con l-cloro-6-halo (X = halógeno tal como Br, I, Cl o F) (donde tanto Ai o A son cada uno carbono) o aza-ftalazina 5 (donde uno de Ai o A2 es nitrógeno) , o diaza-ftalacina 5 (donde tanto Ai como A2 son cada uno nitrógeno) , y que en general se refieren en la presente como la porción de anillo C-D de los compuestos de las Fórmulas I y II, se pueden preparar de acuerdo al método descrito en general en Esquema de Reacción I. Como se muestra, se puede tratar 4-halo-2-metil-cianobenceno 1 con una fuente de bromo bajo condiciones adecuadas, tal como N-bromosuccinimida (comúnmente referida como NBS) en la presencia de luz ultravioleta, durante un periodo de tiempo para formar el aducto 2 de 2, 2-dibromometilo . El compuesto intermedio 2 de 4-ciano-3-di-bromo-metilfenilo se puede hacer reaccionar con nitrato de plata, en la presencia de un solvente adecuado tal como acetonitrilo, para formar el compuesto 3 de 6-halo-hidroxibencensuccinimida. La formación del compuesto 3 puede requerir calor, hasta incluyendo temperaturas de reflujo dependiendo del solvente particular y de la concentración, como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Entonces, se puede tratar el compuesto 3 con hidracina para formar las correspondientes 6-halo-l-hidroxiftalacina 4. Esta reacción produce en general rendimientos razonables del producto 4 a temperatura ambiente cuando se deja reaccionar durante un periodo prolongado de tiempo, tal como aproximadamente 24 horas. Entonces se puede hacer reaccionar -hidroxiftalacina 4 con una fuente adecuada de cloruro, tal como oxicloruro de fósforo, en la presencia de un solvente adecuado, para convertir el grupo 2-hidroxi a correspondiente 1-cloruro-ftalacina 5. La ftalacina 5 6-halo-sustituida es un coppuesto intermedio útil para acoplar el sistema de anillo de R3, con o sin un ligador "B" como se ilustra en las Fórmulas I y II.
Esquema de Reacción 2 & 7 9 Un compuesto 9 de las Fórmulas I o II se puede preparar de acuerdo al método descrito en general en el Esquema de Reacción 2. Como se muestra, se puede tratar la ftalacina 5 6-halo-substituida (ver esquema 1 de reacción anterior) con un grupo R1 que tiene una especie nucleófila adecuada, tal como un compuesto 6 de amino-R1 como se muestra (R1 = -NR7R7 u 8) , en la presencia de un solvente adecuado (de manera preferente de un solvente de alto punto de ebullición sino se adiciona base) y opcionalmente en una base para dar la 4-amino-ftalacina 7 deseada. El nucleofilo (R1) puede ser de manera alternativa un nucleófilo de oxígeno o azufre (R1 = -OR7 u 8 o -SR7 u 8) , que puede desplazar el cloruro de la ftalacina en la presencia de una base adecuada por métodos convencionales, como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Se puede requerir calor o no para efectuar la transformación dependiendo de los sustratos particulares comprendidos. Se puede hacer reaccionar una l-amino-sustituida-6-halo-ftalacina 7 deseada con un ácido borónico 8 R3 sustituido deseado en una reacción de acoplamiento tipo Suzuki y Buchwaid para dar la ftalacinas 9 l-amino-6-R3-sustituidas deseadas. El método de Suzuki es una reacción que usa un reactivo de borano, tal corao un compuesto intermedio 8 de dioxaborolano (también descrito en el Esquema de 3 de reacción posterior como un compuesto intermedio 8 de borano B-A) , y un grupo saliente adecuado que contiene el reactivo, tal como las 6-X-ftalacina 5 (X es un grupo saliente "LG", que puede ser un I o Br) . Como se aprecia por un experto en la técnica, las reacciones de Suzuki también utilizan un catalizador de paladio. Los catalizadores adecuados de paladio incluyen Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 o Pd(dppf)Cl2. Donde LG es un haluro, el haluro puede ser un yoduro, un bromuro o aun un cloruro (anillos B de cloro-piridilo o cloro-picolinilo bajo reacciones de Suzuki y en la presencia de Pd(OAc)2) . También son adecuados otros LG. Por ejemplo, los acoplamientos de Suzuki se conoce que se presentan con un sulfonato, tal como trifluorometanosulfonato, como el qrupo saliente. Las condiciones de reacción de Suzuki pueden variar. Por ejemplo, las reacciones de Suzuki se corren en general en la presencia de una base adecuada tal como una base de carbonato, bicarbonato o una base de acetato, en una solvente adecuado tal como tolueno, acetonitrilo, DMF o una combinación de solventes acuosos-orgánicos o un sistema bifásico de solventes. Adicionalmente, la reacción puede requerir calor dependiendo de la ftalacina 7 particular y/o ácido borónico 8, como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Además, donde R3 es una porción de aromática, tal como fenilo, la reacción puede estar completa en un periodo corto de tiempo con calor. Adicionalmente, el ácido borónico 8 puede ser cualquier ácido borónico deseado adecuado que tenga la fórmula general (RO)2B-R3 (donde "B" es un enlace directo) o ( RO) 2B-"B"-R3 , ( donde "B" es un separador tal como - ( CR5R6) 0-2- , -C (=0) - , -N ( R6) - , -0- o -S (=O) 0-2- ) como se define en las Fórmulas I y I I . El ácido borónico también puede ser un boronato cíclico ( no mostrado ) . En esta manera , los grupos R1 deseados , tal como los grupos R1 amino , y los grupos R3 tal como grupos R3 arilo o heteroarilo , se pueden instalar en el núcleo 7 de ftalacina . Los compuestos 8 deseados de ácido borónico se pueden elaborar en general como se ilustra en el Esquema de Reacción 3 posterior. Ver también Ejemplos 5 y 6 para métodos para instalar el boronato en un anillo deseado de ftalacina. Se puede emplear otra química de conocida de acoplamiento de metales, tal como métodos de acoplamiento de Stille, Kumada, Negishi, y similares, para acoplar las ftalazinas 5 ó 7 a las porciones R3- sustituidas, cíclicas, deseadas . De manera alternativa, el método de acoplamiento descrito del Esquema de Reacción 2 también se puede usar para acoplar un anillo C-D (ftalacina) a un grupo R1 deseado, tal como un anillo B, sin que tenga un anillo A (o una sustitución R10 y R11) en su lugar (Esquema de reacción y Ejemplo 2 posterior. Los anillos halo-sustituidos-NH2-B se pueden acoplar mediante una versión de Suzuki a una ftalacina 5 ó 7 de dioxoborolano, y el grupo amina entonces se puede convertir a un isocianato, por ejemplo, con cualquier otro grupo deseado para acoplamiento del anillo A (o una sustitución de R10 o R11 mediante el ligador deseado.
Esquema de Reacción 3 Los sistemas de anillo de R3, designados en general y referidos en el Esquema de Reacción 3, y a todo lo largo de la especificación, como el "anillo B" se pueden sustituir con varias sustituciones como se especifica la presente, por ejemplo, la sustitución puede ser un ligador, tal como un ligador de amino, carboxílo, sulfonilo, amido y urea como se define en la presente en las Fórmulas I y II, que conectan varias sustituciones, incluyendo los grupos R10 y los sistemas de anillo de R11 (designados en general y referidos en el Esquema de Reacción 3, y a todo lo largo de la especificación, como el grupo "A" o el anillo "A" al anillo de R3 ("anillo B") . Este indicador se puede unir por varios métodos de acoplamiento como se describe en el Esquema de Reacción 3. Cada uno de los nueve sub-esquemas de reacción, numerados 1-9 anteriores y descritos más adelante, utilizan los siguientes significados para (R)n, X, Nu~, E+ y m: (R)n se refiere a un n número de R10, R11 y R16 sustituciones en donde n es un número entero de 0-9; X se refiere en general a un "grupo saliente" tal como un haluro (bromo, cloro, yodo o flúor) , alquilsulfonato u otros grupos conocidos (ver también definiciones en la presente) ; Nu~ se refiere en general a una especie nucleófila tal como una amina primaria o secundaria, un oxígeno, el azufre o una especie de carbono aniónica, los ejemplos de nucleófilos, incluyen, sin limitación aminas, hidróxidos, alcóxidos y similares; E+ se refiere en general a una especie de electrófila, tal como el átomo de un carbono de un carbonilo, que es susceptible al ataque nucleófilo o se elimina fácilmente, los ejemplo de especies carbonilo electrófilas adecuadas incluyen, sin limitación, haluros de ácido, anhídridos mezclados, aldehidos, cloruros de carbonilo, cloruros de sulfonilo, ácidos activados con reactivos de activación tal como TBTU, HBTU, HATU, HOBT BOP, PyBOP y carbodiimidas (DCC, EDC, CDI y similares) y otras especies electrófilas que incluyen haluros, isocianato, iones de diazonio y similares; y m es ya sea 0 o 1. El acoplamiento del anillo B a A, como se muestra como los productos en los sub-esquemas 1-9 de reacción, se puede hacer usando varios métodos convencionales para enlazar el anillo B y A conjuntamente. Por ejemplo, una amida o un enlace de sulfonamida, como se muestra en los sub-esquemas 2 y 4 y 7 y 9 de reacción donde Nu- es una amina, respectivamente, se puede hacer utilizando una amina en cualquiera de los grupos B o A y un cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo en el otro de cualquiera de los grupos B o A. La reacción prosigue en general en la presencia de un solvente y/o base adecuada. Los solventes adecuados incluyan, sin limitación, en general solvente a anhidros no nucleófilos tal como tolueno CH2C12, THF, DMF, DMSO, N, N-dimetilacetamida y similares, incluyendo combinación del solvente de los mismos. El solvente puede variar de polaridad, como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, bases de amina terciaria tal como DIEA, TEA, bases de carbonatos tal como Na2C03, K2C03, Cs2C03, hidruros tal como NaH, KH, borohidruros , cianoborohidruros y similares alcoxidos tal como NaOCH3, y similares. La base misma también puede servir como un solvente. La reacción se puede correr opcionalmente pura, es decir, sin ninguna base y/o solvente. Estas reacciones de acoplamiento en general son rápidas y la conversión se presenta típicamente a condiciones ambientes. Sin embargo, dependiendo del sustrato particular, estas reacciones pueden requerir calor, como se aprecia por aquellos expertos la técnica . De manera similar, los carbamatos como se ilustra en los Esquemas 5-1 de reacción donde Nu- es una amina, anhídridos como se ilustra en el sub-esquema 1 de reacción donde Nu es un oxígeno, amidas inversas como se ilustra en general en el sub-esquema 8 donde Nu- es una amina y E+ es un cloruro de ácido, ureas como se ilustra en el sub-esquema 3, tioamidas y tioureas donde el oxígeno de carbonilo respectivo es un azufre, tiocarbamatos donde el oxígeno de carbonilo respectivo y/o el oxígeno de carbamato es un azufre, y similares. En tanto que se describen de este modo los métodos anteriores, no son exhaustivos, y se pueden utilizar otros métodos para enlazar los grupos A y B conjuntamente como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Aunque los sub-esquemas 1-9 como se ilustra que tienen los grupos de acoplamiento nucleófilo y electrófilo, tal como el grupo amino y los grupos de cloruro de ácido ilustrados en el sub-Esquema de Reacción 2, unidos directamente al sustrato, ya sea al grupo A o el anillo B, en cuestión, la invención no se limita de este modo. Se contempla la presente que estos grupos de acoplamiento nucleófilo y/o electrófilo se puedan unir de su anillo respectivo. Por ejemplo, el grupo amina en el anillo B, y/o el grupo de haluro de ácido en el grupo A o el anillo, como se ilustra en el sub-Esquema de Reacción 2, se puede remover de la unión directa al anillo por uno o más separadores atómicos, tal como por un separador de metileno, etileno o similar. Como se aprecia por aquellos expertos en la técnica, este separador puede afectar o no las reacciones de acoplamiento descritas anteriormente, y por consiguientes, estas condiciones de reacción pueden necesitar ser modificadas para efectuar la transformación deseada. Los métodos de acoplamiento descritos en los sub-esquemas 1-9 de reacción del Esquema de Reacción 3 también son aplicables para acoplar los grupos A deseados o los anillos a los compuestos intermedios DC-B deseados, tal como a los ácidos ftalacina-benzoicos sustituidos (Ejemplo 2) o a los ácidos aza- o diazaftalacina-benzoicos sustituidos (no mostrados) , para sintetizar los compuestos deseados de las Fórmulas I y II. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar un ácido ftalacina-benzoico deseablemente sustituido con una amina primaria o secundaria deseablemente sustituida, tal como un grupo NHR10R10 o NHR10R11, en la presencia de un solvente adecuado y un agente conocido de acoplamiento, tal como TBTU, HATU, CDI u otros, para preparar el enlace de amida A-BCD deseado, y el compuesto final de las Fórmulas I o II. Se señala que la porción B-A se conecta a través de un ligador "L". "L" puede ser cualquier ligador definido en general por las sustituciones R3 en las Fórmulas I y II, y de manera particular, incluye, sin limitación, una amida, una urea, una tiourea, una tioamida, un carbamato, un anhídrido, una sulfonamida y similares, permitiendo átomos separadores ya sea entre el anillo B y L y/o entre el anillo o grupo A y L, como se describe en el Esquema de Reacción 3 anterior. Adicionalmente, la amina se puede proteger (no mostrado) tal como con BOC-ON, en tanto que se acoplan sustituyentes adicionales al anillo B, antes o después del acoplamiento del anillo B a un anillo A o grupo A para formar el grupo R3 deseado.
Esquema de Reacción 4 Se pueden instalar varias sustituciones de R 10, R , 11 y R ,16 (designadas en general como grupos R' ' en los compuestos 11 y 13) en el anillo B de las Fórmulas I y II, con o sin el sistema de anillo C-D unido, como se describe en el Esquema de Reacción 4. Por ejemplo, los compuestos 11 y 13 se pueden elaborar por el método descrito en el Esquema de Reacción 4. Como se muestra, los compuestos 10 de anillo B de arilo yodado y los compuestos 12 pueden contener grupos salientes adecuados, tal como fluoruro, en una posición deseada para sustitución. Estos compuestos intermedios (compuesto 10 y 12) se pueden hacer reaccionar con los grupos R' ' nucleófilos deseados (sustituciones de R10, R11 y R16) , tal como alcóxidos, aminas y similares, en la presencia de una base adecuada, tal como un hidruro o borohidruro, para unir covalentemente el grupo R' ' al anillo B. De manera alternativa, el anillo B puede tener un nucleófilo, tal como un hidróxido o una amina, que se puede funcionalizar adicionalmente como se desea mediante metodología química normal, como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Para mejorar el entendimiento y apreciación de la presente invención, se exponen los siguientes ejemplos específicos (reactivos de inicio, compuestos intermedios y compuestos de las Fórmulas I y II) . Se debe apreciar que los métodos generales anteriores y los ejemplos específicos posteriores son solo para propósitos ilustrativos únicamente y no se deben considerar como que limitan el alcance de la invención en ningún modo. Los siguientes métodos analíticos se usaron para purificar y/o caracterizar los compuestos, y compuestos intermedios, descritos en los ejemplos posteriores .
Métodos Analíticos: A menos que se indique de otra manera, todos los análisis de HPLC se corrieron en un sistema Agilent Modelo 1100 con una columna de fase inversa Agilent Technologies Zorbax SB-C8 (5µ) (4.6 x 150 mm; No. de Parte 883975-906) corrida a 30°C con una velocidad de flujo de aproximadamente 1.50 mL/min. La fase móvil uso solvente A (H20/TFA al 0.1 %) y solvente B (ACN/TFA 0.1 %) con un gradiente de 11 minutos de ACN al 5 % a 100 %. El gradiente se siguió por un retorno de 2 minutos a ACN al 5 % y aproximadamente un re-equilibrio de 2.5 min. (al ras) .
Método de LC-MS: Se corrieron muestras en un sistema de LC-MSD de Agilent modelo 1100 con una columna de fase inversas Agilent-Technologies XDB-C8 (3.5 µ) (4.6 x 75 mm) a 30°C. La velocidad de flujo es constante y varío desde aproximadamente 0.75 mL/min a aproximadamente 1.0 mL/min. La fase móvil usó una mezcla de solvente A (H20/HOAC al 0.1 %) y el solvente B (ACN/HOAc) al 0.1 %) con un periodo de tiempo de 9 minutos para un gradiente de solvente B al 10 % a 90 %. El gradiente se siguió por un periodo de 0.5 min para retornar al solvente B al 10 % a un re-equilibrio de solvente B al 10 % de 2-5 min. (al ras) de la columna.
Método de HPLC Preparativa Donde se indica, los compuestos de interés se purificaron mediante HPLC de fase inversa usando una estación de trabajo Gilson que utiliza una de las siguientes dos columnas y métodos (A) Usando una columna de 50 x 10 mm (Waters, Exterra, C18, 5 micrones) a 50 mL/min. La fase móvil usada fue una mezcla de solvente A (H20/carbonato de amonio 10 mM a pH a aproximadamente 10, ajustado con NH4OH concentrado) y el solvente B (ACN/agua 85:15, carbonato de amonio 10 mM a pH de aproximadamente 10 ajustado con Na4OH) concentrado) . Cada corrida de purificación utilizó un gradiente de 10 minutos de solvente B al 40 % al 100 % seguido por un flujo de 5 minutos del solvente B al 100 %. El gradiente se siguió por un retorno de 2 minutos a solvente B al 40 %. (B) Usando una columna de 20 x 50 mm a 20 mL/min. La fase móvil usada fue la mezcla del solvente A (H20/TFA al 0.1 %) y solvente B (ACN/TFA al 0.1 %) con un gradiente de 10 minutos desde el solvente B al 5 % al 100 %. El gradiente se siguió por un retorno de 2 minutos a ACN al 5 %.
Espectros de RMN de protón: A menos que se indique de otra manera, todos los espectros de RMN1H se corrieron en un instrumento Varian series Mercury 300 MHz o en un instrumento Bruker series 400MHz. Donde se caracteriza así, todos los protones observados se reportan como partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano (TMS) u otra referencia interna en el solvente apropiado indicado.
Espectros de Masa (MS) A menos que se indique de otro modo, todos los datos de espectros de masa para los materiales de inicio, compulsos intermedios y/o compulsos de ejemplos se reportan como masa/carga (m/z), que tienen un ion molecular (M+H+) . El ion molecular reportado se obtuvo por método de detección de electrorociado . Los compuestos que tienen en un átomo isotópico, tal como bromo y similares, se reportan de acuerdo al patrón isotópico detectado, como se aprecia por aquellos expertos en la técnica.
Ejemplo 1 17 18 Síntesis de 6-bromo-l-cloroftalazina (18). Paso A: Una mezcla de 4-bromo-2-metilbenzonitrilo (14, 22 g, 112 mmol), peróxido de benzoilo (2.7 g, 11 mmol) en 400 mL de tetracloruro de carbono se trató con n-bromosuccinimida (21 mL, 247 mmol) a temperatura ambiente, luego se calentó hasta 90°C y se agitó durante 15 horas. Después de 15 horas de reacción, se adicionaron otros 20 g de NBS y la reacción se situó a 90°C durante otras 10 h. La cromatografía en capa delgada (TLC) reveló que todo el material de inicio se ha consumido. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se lavó con hexano (100 mL) . El filtrado se concentró in vacuo, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de hexano/EtOAc de 4/1 a hexano/EtOAc de 2/1, para dar un sólido blanco, 4-bromo-2- (hidromometil) benzonitrilo 15, 29.6 g. Encontrado MS (ES+) :354 (M+H)+. Paso B: A una solución de nitrato de plata (AgN03, 6.86 mL, 176 mmol) en agua sometida a reflujo bajo nitrógeno se adicionó 4-bromo-2- (didromometil) benzonitrilo (15, 29.6 g, 83.7 mmol) en 750 mL de acetonitrilo a través de un embudo de goteo lentamente durante 1 h. La mezcla resultante se sometió a reflujo bajo nitrógeno y se siguió por MS periódicamente durante 15 h (M+l=226, 228 ) . Puesto que una TLC de la reacción mostró que se dejó algo de material de inicio, se adicionaron 10 g de AgN03 y 50 mL de H20 y la reacción se sometió a reflujo durante 96 h, después de lo cual se consumió todo el material de inició. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y la torta del filtro se lavó con 100 mL de acetato de etilo. El filtrado se concentró y neutralizó con NaOH ÍN a pH de aproximadamente 7. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 mL de salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se • purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de hexanos a hexanos/EtOAc 4/1 a hexanos/EtOAc 1/1 y metanol al 10 % para dar un sólido blanco, 5-bromo-3-hidroxiisoindolin-1-una 16, 17.6 g. Encontrado MS (ES+) : 228, 330 (M+H)\ Paso C: Una mezcla de 5-bromo-3-hidroxiisoindolin-4-ona (16, 17.0 g, 75 mmol), y monohidrato de hidrazina (60 mL, 1193 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, después de lo cual precipitó un sólido blanco (M+l=225, 227 ) . La mezcla se diluyó con 100 mL de H20, se neutralizó con HCl concentrado a un pH de aproximadamente 7. El precipitado se filtró y se lavó con 100 mL de H20. El sólido se recolectó, se secó azeotrópicamente con tolueno (3 x 50 mL) y se secó adicionalmente en un horno al vacío a 45°C durante 15 h, para producirse 6-bromoftalazin-1-ol 17 (16.1 g) . Encontrado MS(ES+) :225,227 (M+H)+. Paso D: Una mezcla de 6-bromoftalazin-l (2H) -ol (17, 2.6 g, 12 mmol) en oxicloruro de fósforo (11 mL, 116 mmol) se hidrató con isopropiletilamina (2.0 mL, 12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min., luego se calentó la temperatura de entre aproximadamente 95-100°C y se agitó bajo nitrógeno. La suspensión (reacción) llegó a ser una solución café profundo de aproximadamente 30 minutos, luego precipitó un sólido amarillo. Después de aproximadamente 3 horas, se convirtió todo en material de inicio, como se espera por TLC, al producto (M+l=243, 245) . Después de que se enfrió a temperatura ambiente la mezcla, se diluyó con 50 mL de CHC13, y se enfrió a 0°C. El precipitado se filtró, se lavó con 10 mL de CHC13 enfriado con hielo, se recolectó y se seco bajo vacío para dar 1.96 g de 6-bromo-l-cloroftalazina 18, como sólido amarillo. Encontrado MS (ES+) :243,245 (M+H)+.
Ejemplo 2 F, ., acuoso Síntesis de ácido 3- ( 1-hidroxiftalazin-6-il) -4-metilbenzoico . Paso A: A una suspensión agitada de ácido 4-cloro benzoico (31.3 g, 200 mmol) en tolueno (200 mL) se adicionó cloruro de oxalilo (30 mL, 350 mmol) seguido por DMF (0.1 mL) . La suspensión resultante se calentó a reflujo hasta que se disolvieron todos los sólidos. El solvente se removió bajo presión reducida por evaporación giratoria. El residuo semisólido resultante se disolvió en acetato de etilo (200 mL) y se enfrió en un baño de hielo bajo nitrógeno con agitación mecánica. Una solución de tert-butilamina (53 mL, 500 mmol) en acetato de etilo (50 mL) se adicionó cuidadosamente a la mezcla gota a gota manteniendo la temperatura interna por abajo de 10°C. Durante la adición, la solución inicialmente clara llegó a ser una suspensión espesa incolora. Se adicionó acetato de etilo (50 mL) seguido por NaHC03 acuoso saturado (300 mL) y la mezcla resultante se agitó hasta que resultaron dos capas claras. La mezcla bifásica se transfirió a un embudo de separación, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica entonces se lavó con agua (100 mL) , salmuera (100 mL) , se secó sobre Na2S04 anhidro. La recristalización a partir de acetato de etilo/hexanos dio N-ter-butil-4-clorobenzamida (35.5 g, 84 % de rendimiento) como agujas incoloras (p.f. 136-137°C). Paso B: Una solución de N-ter-butil-4-clorobenzamida (1.06 g, 5.00 mmol) en THF anhidro (20 mL) se enfrió a -78°C bajo nitrógeno. A la solución agitada se adicionó gota a gota solución de ter-butil-litio en pentano (1.7 M, 7.3 mL, 12.5 mmol), tal que la temperatura interna permaneció por abajo de -70°C. La suspensión resultante se volvió gradualmente desde amarillo pálido a brilloso. La mezcla se agitó durante 1 h adicional a -78°C. Se adicionó gota a gota DMF (1.5 mL, 19.5 mmol) a la suspensión espesa por abajo de -70°C dando por resultado la formación de una solución amarillo claro. La solución se dejó calentar a -20°C (llegó a ser incolora) antes que se extinguiera con NHC1 acuoso saturado (10 mL) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla bifásica se diluyó con acetato de etilo (20 mL) , y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua (20 mL) , salmuera (20 mL) y se secó sobre MgS04 anhidro. El solvente orgánico se removió bajo presión reducida para dar 2-ter-butil-5-cloro-3-hidroxiisondolina-l-ona (1.18 g, 98 % de rendimiento) como un sólido incoloro Paso C: Una suspensión 2-ter-butil-5-cloro-3-hidroxiisoindolina-1-ona (5.26 g, 21.9 mmol) en ácido acético glacial (32 mL) se calentó con agitación hasta que la mezcla llegó a ser una solución clara. Se adicionó gota a gota hidrazina anhidra (1.0 mL, 22 mmol) y la solución resultante se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. A la mezcla se adicionó agua, después de lo cual precipitó de la solución un material sólido. El sólido se recolectó por filtración y se enjuagó completamente con agua, seguido por secado con aire para dar 6-clorof talazin-1-ol (3.9 g, 98 % de rendimiento) como un polvo blanquecino (p.f. 271-273°C) Paso D: Un matraz de fondo redondo de 10 mL se cargó con 6-clorof talazin-1-ol (0.35 g, 1.94 mmol) , ácido 3-borono-4 -met i lbenzóico (0.42 g, 2.3 mmol) , Pd2(dba)3(9 mg, 9.8 Dmol) , y 2 - ( diciclohexil f os f ino ) -2 " -me t i lbi f eni lo (9 mg, 25 Dmol) . El matraz se evacuó y se llenó de nuevo con nitrógeno. Se adicionaron gradualmente solventes desoxigenados, 1-butanol (2.0 mL ) , agua (0.5 mL) y diciclohexi lamina (1.5 mL , 7.8 mmol) . La mezcla de reacción entonces se calentó a 85°C bajo nitrógeno con agitación eficiente durante la noche. Se adicionó NaOH 6N acuoso (2 mL, 12 mmol) y la mezcla de reacción se quitó hasta que se disolvieron todos los sólidos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se adicionó agua (10 mL) . La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación donde se recolectaron de manera separada las capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 mL) . S descartaron todas las soluciones orgánicas. La capa acuosa se ajustó a aproximadamente pH 6 usando HC15N. El precipitado fino resultante se recolectó por filtración, se enjuagó completamente con agua, y se secó con aire. El secado en horno de sólido dio ácido 3- ( 1-hiroxif talazina-6-il) -4-metilbenzoico como un polvo blanquecino fino.
Ej emplo 3 Síntesis de N-ciclopropil-7-yodo- 6-metilbenzo [d] isoxazol-3-amina . Paso 1: 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzonitrilo . Una solución de 2 , 2 , 6, 6-tetrametil-4-piperidina (TMP) (45 mL, 267 mmol) en THF (400 mL) se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se adicionó lentamente n-butil-litio (2.5 M en hexano, 110 mL, 275 mmol) manteniendo la temperatura por abajo de -70°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a -50°C se agitó durante 30 min. La solución clara llegó a ser turbia indicando la formación de sal. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a -80°C, y se adicionó lentamente una solución de 2-fluoro-4-metilbenzonitrilo (32.4 g, 240 mmol) en THF (150 mL) manteniendo la temperatura por abajo de -70°C. La mezcla entonces se calentó a -50°C se filtró durante 30 min. La mezcla se re-enfrió a -70°C y se adicionó lentamente una solución saturada de yodo (67 g, 264 mmol) en THF (150 mL) manteniendo la temperatura a -70°C. Después de la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución de Na2S203 (160 g, en 1.5 L de agua) y se agitó durante 1 h. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. Los compuestos volátiles que se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se sometió a destilación al vacío, y a aproximadamente 60°C, se removió la TMP en exceso, a aproximadamente 100°C, el compuesto de inicio 2-fluoro-4-metilbenzonitrilo y una pequeña cantidad de 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzotriazol se removieron y finalmente, a 115°C, se obtuvo 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzonitrilo puro como un sólido amorfo blanquecino. MS(ESI, pos. ion) m/z: 261.9 (M+l). Paso 2: Ácido 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzoico . Una mezcla de 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzonitrilo (5.0 g, 19 mmol) en dioxano (10 mL) y H2S0 60 % (10 mL) se calentó a 115°C en un baño de aceite durante 18 h. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente se vertió en 30 g de hielo. El sólido café claro resultante se filtró, se lavó con agua (2 x 5 mL) seguido por acetato de etilo (2 x 30 mL) se recolectó y se filtró para dar ácido 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzoico como un sólido cristalino café claro. El filtrado se transfirió a un embudo de separación. La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con salmuera (2 x 5 mL) , se secó y se concentró para dar ácido 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzoico adicional como un sólido café claro. MS (ESI, pos. ion) m/z: 280.9 (M+l). Paso 3: 2-fluoro-3-yodo-4 metilbenzaldehido . A una solución de ácido 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzoico (2.00 g, 7.1 mmol) en THF anhidro (10 mL) se adicionó borato de trimetilo (0.80 mL, 7.1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 15 min, luego se enfrió en un baño con hielo y se trató con borano-sulfuro de dimetilo (6.4 mL de una solución 2.0 M en THF, 12.8 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Se adicionó gota a gota a temperatura ambiente metanol (0.5 mL) . Después de la agitación durante 30 min, la mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio seguido por salmuera. La solución orgánica resultante entonces se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para dar 2-fluoro-3-yodo-4-metilfenil-metanol como un sólido amorfo blanquecino, que se uso sin purificación adicional. Paso 4: 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzaldehído . Una solución de (2-fluoro-3-yodo-4-metilfenil) metanol (1.69 g, 6.35 mmol) en DCM (50 mL) a temperatura ambiente se trató con Mn02 (5.57 g, 63.5 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de CelitaMR diluyendo con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se cargó en una columna ISCO (40 g, diluida con acetato de etilo al 15-35 % en hexano) para proporcionar 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzaldehído como un sólido blanquecino. MS - (ESI, pos. ion) m/z: 264.9 (M+l) . Paso 5: (E) -2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzaldehído-oxima . Una solución de 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzaldehído (1.26 g, 4.77 mmol) en etanol (5 mL) a temperatura ambiente se trató con hidroxilamina (5 mL) (50 % de peso en agua) y la reacción se agitó durante 3 h. Los volátiles se removieron y el residuo se trató con agua (5 mL) se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL) . Las capas combinadas de acetato de etilo se secaron y se concentraron. La purificación en una columna ISCO de 40 g (diluida con acetato de etilo al 10-50 % de haxano) proporcionó el compulso del título como un sólido cristalino blanquecino. MS (ESI, pos. ion) m/z: 280.0 (M+l). Paso 6: N-ciclopropil-2-fluoro-N' -hidroxi-3-yodo-4-metilbenzamidina . A una solución de 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzaldehído-oxima (0.48 g, 1.7 mmol) en DMF (0.5 mL) se adicionó N-clorosuccinimida (83 mg, 0.62 mmol) y la mezcla se calentó 55°C durante 5 min. La mezcla se dejó enfriar a <50°C, se adicionó N-clorosuccinimida adicional (166 mg, 1.24 mmol), luego se calentó a 55°C durante 10 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se trató con agua (5 mL) , y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para dar el compuesto intermedio, y oxima de cloruro de 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzoilo como un sólido amorfo amarillo claro, que se uso sin purificación adicional. MS (ESI, pos. ion) m/z: 314.3 (M+l). Se adicionó gota a gota ciclopropilamina (0.60 mL, 8.6 mmol) a una solución enfriada con hielo de la oxima del cloruro de 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzoilo obtenido anteriormente en THF anhidro (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se purificó en una columna ISCO de 40 g (diluida con acetato de etilo al 25-60 % en haxano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino amorfo. MS (ESI, pos. ion) m/z: 335.0 (M+l). Paso 7 N-cicIopropil-7-yodo-6-metilbenzo [d] isoxazol-3-amina . Se adicionó 1, 8-diazabiciclo (5.4.0) -7-undecena (0.25 mL, 1.65 mmol) a N-ciclopropil-2-fluoro-N' -hidroxi-3- yodo-4-metilbenzamidina (500 mg, 1.5 mmol) en THF anhidro (2.0 mL) luego se calentó en un microondas a 150°C durante 70 min. Los solventes se evaporaron el residuo se cargó en una columna ISCO (40 g, diluida con acetato de etilo 25-75 % en haxano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino blanquecino. MS (ESI, pos. ion) m/z: 315.0 (M+l) .
Ejemplo 4 Síntesis de N-Me-7-yodo-6-metilbenzo [d] isoxazol-3-amina Paso 1: 7-yodo-6-metilbenzo [d] isoxazol-3-amina A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL equipado con un agitador mecánico bajo nitrógeno se adicionó DMF anhidra (100 mL) y ácido acetohidroxámico (4.65 g, 62 mmol) . Después de que se obtuvo una solución clara, se adicionó ter-butóxido de potasio (6.94 g, 62 mmol). La mezcla blanca nublosa se dejó agitar durante 30 min. Se adicionó 2-fluoro-3-yodo-4-raetilbenzonitrilo (8.0 g, 31 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 6 h. Se adicionaron ácido acetohidroxámico adicional (1.16 g, 15.5 mmol) y ter-butoxido de potasio (1.74 g, 15.5 mmol) , y la agitación se continuo durante 2 h. La mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida para remover la mayoría de la DMF y el residuo se dividió entre acetato de etilo (250 mL) y cloruro de amonio acuoso saturado (50 mL) . La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron sobre MgS04, y luego se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se cargó en una columna ISCO (330 g, diluida con acetato de etilo al 20-70 % de haxano) para proporcionar el compulso del título como un sólido cristalino blanquecino. MS (ESI, pos. ion) m/z: 275.0 (M+l) . Paso 2a : 7-Yodo-N, 6-dimetilbenzo [d] isoxazol-3-amina . Se adicionó anhídrido trifluoracético (0.63 mL, 4.45 mmol) a una solución de 7-yodo-6-metilbenzo [d] isoxazol-3-amina (1.11 g, 4.05 mmol) en 10 mL de DCM. La mezcla se agitó durante 6 h. Los volátiles se removieron bajo presión reducida para proporcionar 2, 2, 2-trifluoro-N- (7-yodo-6-metilbenzo [d] isoxazol-3-il) acetamida como un sólido blanquecino que se usó sin purificación adicional. MS (ESI, pos. ion) m/z: 370.9 (M+l) . Paso 2b: A 2, 2, 2-trifluoro-N- (7-yodo-6-metilbenzo [d] isoxazol-3-ol) acetamida en acetona (5.0 mL) a temperatura ambiente se adicionó sulfato de dimetilo (766 mg, 6.07 mmol) y carbonato de potasio (1.40 g, 10.12 mmol). La mezcla se calentó a 50°C en un baño de aceite durante 5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celita y se enjuagó con acetona adicional (2 x 5 mL) . El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar 2,2,2-trifluoro-N- (7-yodo-6-metilbenzo [d] isoxazol-3-il) -N-metilacetamida. MS (ESI, pos. ion) m/z: 385.0 (M+l) . Paso 2c: Se disolvió 2 , 2, 2-trifluoro-N- (7-yodo-6-metilbenzo [d] isoxazol-3-il) -N-metilacetamida en metanol (10 mL) y se trató con hidróxido de sodio 1N (10 mL) . Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, entonces se removieron in va cuo los solventes. El residuo se trató con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación del residuo en una columna ISCO (40 g, diluida con acetato de etilo al 25-65 % de haxano) proporcionó el compuesto del título como un sólido cristalino blanquecino. MS (ESI, pos. ion) m/z: 289.0 (M+l).
Ejemplo 5 Síntesis general (solo esquema de reacción) de compuestos intermedios útiles de Ftalazina-Ácido Borónico/Ester Ejemplo 6 Síntesis de ácido (S) -1- (3-Metilmorfolino) ftalazin-6-ilboronico. Paso 1: Una mezcla de (S) -6-bromo-l- (3-metilmorfolino) ftalazina (1.60 g, 5.2 mmol), bis (pinacolato) diboro (2.0 g, 7.8 mmol) y acetato de potasio (2.5 g, 26 mmol) en DMF (25 mL) se desgasificó con N2 durante 20 min. Entonces se trató con bicloruro de 1,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (0.38 g, 0.52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85°C bajo nitrógeno durante 18 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) , y se filtró a través de una almohadilla de CelitaMR' y se enjuagó con acetato de etilo adicional (2 x 10 raL) . El filtrado se concentró. El residuo se trató con éter dietílico (50 mL) y HCl acuoso ÍN (50 mL) , y luego se filtró a través de una almohadilla de Celita. El filtrado se transfirió a un embudo de separación, la fase acuosa se separó, se concentró bajo vacío y el residuo café se purificó en una HPLC de fase inversa (5-90 % [TFA al 0.1% en acetronitilo] en [TFA 0.1 % en agua]) para dar ácido (S)-1- (3-metilmorfolino) ftalazin-6-ilborónico como un sólido amorfo amarillo claro. MS (ESI, pos. ion) m/z: 274.0 (M+l).
Ejemplo 7 Síntesis de ácido 1-o-tolilftalazin-6-ilborónico . Paso 1: Una mezcla de 1, 6-dicloroftalazina (1.04 g, 5.21" mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.30 g, 0.26 mmol), ácido o-tolilborónico (0.57 g, 4.2 mmol) en carbonato de sodio acuoso 2N (5 mL) , 1,4-dioxano (5 mL) y etanol (2.5 mL) se calentó en un microondas Personal Chemistry a 78°C durante 45 min. La mezcla se trató con hidróxido de sodio ÍN (10 mL) , se extrajo con acetato de etilo (2 x 35 mL) . Las capas combinadas de acetato de etilo se secaron y concentraron. La purificación en una columna ISCO (40 g, diluida con acetato de etilo al 30-75 % de haxano) proporcionó 6-cloro-l-o-tolilftalazina como un sólido amorfo café. MS (ESI, pos. ion) m/z: 255 (M+l).
Paso 2: En un tubo de vidrio sellado, se calentó una mezcla de 6-cloro-l-o-tolilftalazina (127 mg, 0.50 mmol), bis (pinacolato) diboro (146 mg, 0.57 mmol), acetato de potasio (98 mg, 1.0 mmol), tris (dibencilidenacetona) y paladio (18 mg, 21 Dmol) y triciclohexilfosfina (11 mg, 40 Dmol) en 1,4-dioxano (2 mL) en un microondas Personal Chemistry a 125°C durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celita, y se enjuagó con acetato de etilo (5 mL) . El filtrado se concentró, luego se hidrató con HCl acuoso 2N (2 mL) y se extrajo con hexanos (5 mL) . La capa acida se diluyo con 1 mL de DMSO y se puso en HPLC de fase inversa (5-90 % [TFA al 0.1 % en acetonitrilo] en [TFA al 0.1 % en agua]) para proporcionar ácido l-o-tolilftalazin-6-ilborónico como un sólido esponjoso blanco. MS (ESI, pos. ion) m/z: 255 (M+l).
Ejemplo 8 (Método A) Síntesis de N-ciclopropil-4-metil-3- (1- (4-metilpiperazin-1-il) ftalazin-6-ol) benzamida. Paso A: Una mezcla de 6-bromo-l-cloroftalazina (0.12 g, 0.5 mmol), 1-metilpiperazina (0.11 mL, 1.0 mmol) y carbonato de potasio (0.07 g, 0.5 mmol) en ACN (5 mL) se adicionó a un recipiente de reacción de microondas de vidrio. La mezcla de reacción se agitó y calentó en un reactor de microondas Smith SynthesizerMR (Personal Chemistry, Inc., Upssala, Suecia) a 180°C durante 20 min. La mezcla se concentró in va cuo, y se purificó con cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con amoniaco 2M hasta 2 % en metanol/diclorometano a amoniaco 2M al 6 % en MeOH/DCM para dar 6-bromo-l- (4-metilpiperazina-l-il) ftalazina como un sólido amarillo. MS (ES+) : 307,309 (M+H)+. Paso B: Una mezcla de 6-bromo-l- (4-metilpiperazina-1-il) ftalazina (0.13 g, 0.42 mmol), N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.13 g, 0.42 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (24 mg, 0.021 mmol) bicarbonato de potasio acuoso 2M (0.7 mL, 1.4 mmol) en DME/EtOH (4:1) (5 mL) se filtró a 90°C durante 2 h. La mezcla se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con amoniaco 2M al 2 % en metanol/diclorometano a amoniaco 2M al 10 % en MeOH/DCM para dar el compuesto del título, 0.15 g como un sólido amarillo. MS (ES+) : 402 (M+H)+.
Ejemplo 8A (Método A2 ) Sintesis de N-ciclopropil-4-metil-3- (8-morfolin-4-ilpirido[2.3-d]piridazin-3-il) benzamida . Paso 1: 5-Bromo-3-metilpicolinonitrilo . Una mezcla de 2 , 5-dibromo-3-metilpiridina (20.17 g, 80.4 mmol) y cianuro de cobre (I) (7.24 g, 80.8 mmol) en 200 mL de DMF se calentó a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se vertió en 600 mL de H20. El sólido se filtró, se lavó con cantidades copiosas de H20. El filtrado se extrajo con EtOAc (4x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y se secaron sobre Na2S04. La solución se filtró, se evaporó en gel de sílice y se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con EtOAc: hexano (0:1D1:9) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS m/z : 197.0 [M+l] . Paso 2: 5-bromo-3-metilpicolinato de metilo. A una solución de 5-bromo-3-metilpicolinonitrilo (2.55 g, 12.9 mmol) en 100 mL de MeOH se burbujeó HCl gaseoso a 25°C. Después de 1 h, se solburbujeó y la reacción se calentó aproximadamente 64 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se burbujeó HCl gaseoso y la reacción durante otra hora y la mezcla se re-calentó a 64°C. La reacción se monitorizó por LCMS y luego se terminó, el solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en H20. La solución se gasificó con NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc (4x) . Las capas orgánicas combinadas se evaporaron en gel de sílice se purificaron por cromatografía instantánea eluyendo con EtOAC: hexano (0:1D1:9) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. MS m/z: 230.0 [M+l]. Paso 3: 3-Bromopiridol [2, 3-d] piridazin-8 (7H) -ona . A una solución de 5-bromo-3-metilpicolinato de metilo (1.785 g, 7.76 mmol) en 30 mL de CC1 se adiciono N- bromosuccinimida (4.23 g, 23.8 mmol) y peróxido de benzoilo (0.199 g, 0.822 mmol). La reacción se calentó a 77°C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla CelitaMR, se lavó con CC14. El filtrado se evaporó in vacuo para dar un aceite amarillo. El aceite se disolvió en 40 mL de MeOH y se adicionó gota a gota a 25°C hidrazina anhidra (3.00 mL, 95.6 mmol) . Al terminar la adición, la mezcla de reacción se calentó a 78°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró, se lavó con MeOH y CHC13 y se secó por succión. EL filtrado se evaporó en gel de sílice se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con NH3 2M en MeOH:CHCl3 (0:1D3:47) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo claro. MS m/z: 225.9, 227.9 [M+l]. Paso 4 3-bromo-8-morfolinoprirido [2, 3-d] piridazina. Una mezcla de 3-bromopirido [2, 3-d] piridazin-8 (7H) -ona (0.206 g, 0.91 mmol) y oxicloruro de fósforo (5.00 ml, 55 mmol) se calentó a 95°C. Después de 2 h, la reacción se enfrió a 25°C y se diluyó con 30 mL de CHC13. La solución se enfrió a 0°C y la solución se filtró y se lavó con CHC13. El filtrado se concentró sequedad y se volvió aziotropo con tolueno (2x) . El residuo se disolvió en CH3CN y se calentó con morfolina (0.079 ml, 0.91 mmol) a 190°C durante 15 minutos en el microondas. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con NH3 2M en MeOH:CH2Cl2 (0 : 1D1 : 24) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo naranja. MS m/z: 295.0 [M+l]. Paso 5: N-ciclopropil-4-metil-3- (8-morfolina-4-iIpirido [2, 3-d] piridazin-3-il) benzamida . Este compuesto de título por calentamiento de una mezcla de 3-bromo-8-morfopolinopirido [2, 3-d] piridazina (0.033 g, 0.11 mmol), N-ciclopropil-4-metil-3- ( , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.048 g, 0.16 mmol), carbonato de sodio (0.049 g, 0.46 mmol) y trans-diclorobis (trifenil-fosfina) paladio (II) (0.011 g, 0.016 mmol) en DME (2.1 mL)/H20 (0.9 mL/EtOH (0.6 mL) a 80°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó en gel de sílice y se purificó por cromatografía instantánea eluyendo NH3 2M en MeOH:CH2Cl2 (0:1D1:19) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo café claro. MS m/z: 390.2 [M+l].
Ejemplo 9 (Método B) Síntesis de 3- (l-cloroftalazin-6-il) -N-ciclopropil- 4-metilbenzamida . Paso A: Una mezcla de 6-bromo-l-cloroftalazina (0.11 g, 0.5 mmol), N-ciclopropil-4-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.1 g, 0.5 mmol), y dicloro [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] diclorido paladio (II) diclorometano, aducto (0.02 g, 0.02 mmol) en tolueno (5 mL) se trató con carbonato de potasio acuoso 2M (0.7 mL, 1 mmol). La mezcla se agitó a 90°C. Después de aproximadamente 15 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con hexanos/acetato de etilo 1/1 a amoniaco 2M al 6 % en MeOH/DCM para dar el compuesto del título como sólido amarillo. MS (ES+):338 (M+H)+. Paso B: Una mezcla de 3- (l-cloroftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (63 mg, 212 µmol) (obtenida por el método C posterior), ácido 2-clorofenilborónico (40 mg, 254 µmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (12 mg, 11 µmol) en DME/etanol (4:1) (5 mL) se trató con carbonato de potasio acuoso 2 M (317 µl, 635 µmol). La mezcla se calentó a 85°C y se agitó durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con amoniaco 2 M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2 M al 6 % en MeOH/DCM para dar N-ciclopropil-4-metil-3- ( 1-o-tolilftalazin-6-il) benzamida . MS (ES+) : 394 (M+H)+.
Ejemplo 10 (Método C) Síntesis de 3- (1- (isopropilamino) ftalazin-6-il) -N, 4-dimetilbenzamida Paso A: A un matraz seco de 250 mL que contiene etanol anhidro (50 mL) agitado a 0°C se adicionó gota a gota cloruro de oxalilo (54 mmol). Después de 5 minutos, se adicionó en una porción ácido 3- ( 1-hidroxiftalazin-6-il) -4-metilbenzoico (18 mmol), la suspensión se calentó a reflujo y se agitó durante 3 horas. El solvente se evaporó y el residuo se secó al vacío a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas para dar 3- ( 1-hidroxiftalazin-6-il) -4-metilbenzoato de etilo, 5.5 g como un sólido blanquecino. Paso B: El 3- (1-hidroxiftalazin-6-il) -4-metilbenzoato de etilo, (5.5 g) se suspendió en acetonitrilo (50 mL) , y se trató con oxicloruro de fósforo (3 mL, 36 mmol). La mezcla se agitó a 90°C durante 4 horas. La mezcla se concentró para remover todo el solvente, y se redisolvió en acetato de etilo (200 mL) . La solución orgánica se lavó con agua (3 x 20 mL) , salmuera (20 mL) , y se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró in vacuo para dar el 3-(l-cloroftalazin-6-il) -4-metilbenzoato de etilo como un sólido amarillo pálido. Paso C: El 3- (1-cloroftalazin-6-il) -4-metilbenzoato de etilo (1.4 g) en acetonitrilo (10 mL) se trató con isopropilamina (8 mL, 89 mmol). La mezcla se agitó a 140°C (tubo sellado) durante 15 horas. La mezcla se disolvió en 100 mL de diclorometano y se lavó con agua (20 mL) , salmuera (20 mL) , luego se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró in vacuo, y se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 50 %/DCM para dar 3-(l-(isopropilamino) ftalazin-6-il) -4-metilbenzoato de etilo, como un sólido blanco. Paso D: Una solución agitada de 3-(l-(isopropilamino) ftalazin-6-il) -4-metilbenzoato de etilo (4 g, 11 mmol) (obtenido por el método D posterior) en etanol/agua (4:1) (50 mL) a temperatura ambiente se trató con hidróxido de potasio (1 g, 23 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 2 horas (M+l = 322). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró para remover el solvente orgánico. La mezcla se diluyó con hidróxido de sodio acuoso 1 N (20 mL) , se extrajo con éter (2 x 50 mL) . El extracto de éter combinado se lavó con hidróxido de sodio acuoso ÍN (20 mL) . La capa acuosa combinada se neutralizó a pH 7 con HCl concentrado. El precipitado blanco se recolectó y se lavó con agua (20 mL) , se secó de forma azeotrópica con tolueno y se colocó bajo alto vacío para dar ácido 3-(l-(isopropilamino) ftalazin-6-il) -4-metilbenzoico como un sólido amarillo pálido. Paso E: Una solución del ácido 3-(l-(isopropilamino) ftalazin-6-il) -4-metilbenzoico (0.22 g, 0.7 mmol) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente se trató con una solución 2 M de metilamina (2 mL, 3 mmol), y HATU (0.4 g, 1 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se diluyó con 100 mL de DCM, se lavó con 20 mL de NaHC03 saturado, se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró in vacuo y se purificó por columna eluyendo con amoniaco 2 M al 2-3 % en MeOH/DCM para dar el compuesto del título. MS(ES+): 335 (M+H)+.
Ejemplo 11 (Método D) Síntesis de 3- (1- (2, 4-bis (trifluorometil) fenil) ftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida Paso A: Una suspensión del ácido 3-(l-hidroxiftalazin-6-il) -4-metilbenzoico (1.0 g, 3.6 mmol) en oxicloruro de fósforo (4.9 mL, 54 mmol) se calentó a 80°C durante 1 hora. La solución se enfrió y se concentró. Se adicionó tolueno (10 mL) y se removió ín vacuo . El jarabe café se resuspendió en DCM (20 mL) y se enfrió a 0°C. Se adicionó diisopropiletilamina (3.1 mL, 18 mmol) seguido por ciclopropilamina (3.0 mL, 43 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 50-100 % en hexanos) para dar 610 mg de 3- (l-cloroftalazin-6-il) -N- ciclopropil-4-metilbenzamida como un sólido blanquecino. MS (ES+) = 338.1 (M+H) . Paso B: En un tubo de microondas se colocó 3-(l-cloroftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (0.097 g, 0.29 mmol), ácido 2, 4-bis (trifluorometil) bencenoborónico (0.074 g, 0.29 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.033 g, 0.029 mmol) y carbonato de potasio 2M (0.43 mL, 0.86 mmol) en 1.5 mL de DME/EtOH (4/1). La mezcla se calentó en el microondas a 120°C durante 20 minutos. Después del enfriamiento, se adicionó agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó por HPLC para dar 3-(l-(2,4-bis (trifluorometil) fenil) ftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida como un sólido blanquecino. MS (ES+) = 516.2 (M+H) .
Ejemplo 12 (Método E) Síntesis de 1- (2-clorofenil) -6- (4-fluorofenoxi) ftalazina Paso A: 6- (4-fluorofenoxi) ftalazin-1-ol Un matraz de fondo redondo de 100 mL bajo argón se cargó con 6-bromoftalazin-1-ol (0.5 g, 2 mmol), 4-fluorofenol (0.4 mL, 4 mmol), 2, 2, 6, 6-tetrametil-3, 5-heptanodiona (0.04 mL, 0.2 mmol), carbonato de cesio (1 g, 4 mmol), y l-metil-2- pirrolidinona (4 mL) , seguido por cloruro de cobre (I) (0.1 g, 1 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua. El pH de la capa acuosa se ajustó a aproximadamente 7 con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con DCM (2x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS0 ) , se filtraron, y concentraron in vacuo . La cromatografía instantánea eluyendo con MeOH al 1 %, 2 %, 3 % y 5 %/CHCl3 dio el compuesto del título. MS (ES+) : 257.1 (M+H)+. Paso B: l-cloro-6- (4-fluorofenoxi) ftalazina Una solución de 6- (4-fluorofenoxi) ftalazin-1-ol (61.00 mg, 0.24 mmol) en oxicloruro de fósforo (1.1 mL, 12 mmol) se calentó a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió, y se concentró in va cuo . El aceite resultante se tomó en cloroformo y se extinguió cuidadosamente con NaHC03 acuoso saturado enfriado con hielo, luego se secó (MgS04) . La cromatografía instantánea eluyendo con MeOH al 1 %, 2 %, 3 % y 5 %/CHCl3 dio el compuesto del título como una espuma vidriosa café clara. MS (ES+) : 275.0 (M+H)+. Paso Cj 1- (2-clorofenil) -6- (4-fluorofenoxi) ftalazina Un matraz de fondo redondo de 10 mL bajo argón se cargó con l-cloro-6- (4-fluorofenoxi) ftalazina (42.90 mg, 0.15 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (9 mg, 0.008 mmol), ácido 2-clorofenilborónico (37 mg, 0.23 mmol), éter dimetílico de etilenglicol (1.6 mL) , y etanol (0.4 mL) , seguido por solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0.23 5 mL, 0.45 mmol). La reacción se agitó a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con DCM y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, luego se secó (MgS04) . La cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de acetato de etilo-diclorometano-hexanos 25:10:65, 40:10:50, 50:10:40, 60:10:30, y 70:10:20 dio el compuesto del título como un sólido café claro. MS (ES+) : 351.1 (M+H)+.
Ejemplo 13 (Método F) Síntesis de N-ciclopropil-1- (1-isopropilftalazin-6- il) -4-metilbenzamida Paso A 3- (1-isopropilftalazin-6-il) -4- metilbenzoato de etilo Un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo argón se cargó con 3- (1-cloroftalazin-6-il) -4-metilbenzoato de etilo o (106 mg, 0.32 mmol), acetilacetonato de hierro (III) (5.7 mg, 0.032 mmol), tetrahidrofurano (2.2 mL) , y l-metil-2- pirrolidinona (0.22 mL) . Se adicionó cloruro de isopropilmagnesio (0.24 mL, 0.49 mmol) mediante una jeringa a la solución roja resultante, provocando un cambio inmediato 5 de color a café, y luego finalmente a café oscuro. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos, y la reacción se diluyó con acetato de etilo y se extinguió cuidadosamente con solución de HCl al 10 %. La mezcla se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 y la capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró in va cuo . La purificación por CombiFlash (acetato de etilo al 20 % a 50 % en hexanos) dio el compuesto del título como un sólido amorfo crema. MS(ES+): 335.2 (M+H)+. Paso B: Ácido 3- ( 1-isopropilftalazin-6-il) 4-metilbenzoico Una solución de 3- ( 1-isopropilftalazin-6-il) -4-metilbenzoato de etilo (37.5 mg, 0.11 mmol) en tetrahidrofurano (0.3 mL) y metanol (0.15 mL) se trató con hidróxido de sodio acuoso ÍN (0.28 mL, 0.28 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró in va cuo y el residuo se tomó en agua. El pH se ajustó con solución de HCl al 10 % a aproximadamente 7. El precipitado formado se recolectó mediante filtración y se secó bajo alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido color maíz. MS (ES+) : 307.2 (M+H)+. Paso C: N-ciclopropil-3- ( 1-isopropilftalazin-6-il) -4-metilbenzamida Un matraz de fondo redondo de 10 mL se cargó con ácido 3- (l-isopropilftalazin-6-il) -4-metilbenzoico (32 mg, 0.10 mmol), HATU (60 mg, 0.157 mmol), y N, N-dimetilformamida (0.5 mL) , seguido por ciclopropilamina (0.03 mL, 0.52 mmol). La mezcla amarilla dorado resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera y agua, luego se secó (MgS04) y se concentró in vacuo . La purificación por CombiFlash (acetato de etilo al 20 % a 70 % en hexano) dio el compuesto del título como un sólido amorfo blanquecino. MS (ES+) : 346.2 (M+H)+.
Ejemplo 14 (Método G) Síntesis de N-ciclopropil-6-metil-7- (1- ( (S) -3-metilmorfolino) ftalazin-6-il) benzo [d] isoxazol-3-amina Una mezcla de ácido (S)-l-(3-metilmorfolino) ftalazin-6-ilborónico (0.11 g, 0.41 mmol), N-ciclopropil-7-yodo-6-metilbenzo [d] isoxazol-3-amina (0.100 g, 0.32 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (18 mg, 0.016 mmol) en 1,4-dioxano (2.0 mL) y carbonato de sodio acuoso 2N (0.2 mL, 0.4 mmol) en un tubo de vidrio sellado se calentó en un microondas Personal Chemistry a 130°C durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera. La solución orgánica resultante entonces se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo: cloroformo 80:20) dio el compuesto del título como un sólido amarillo. MS(ESI, pos. ion) m/z: 416.1 (M+l).
Ejemplo 15 (Método H) Síntesis des 6-cloro-N-metil-7- (1- ( (S) -3-metilmorfolino) ftalazin-6-il) benzo [d] isoxazol-3-amina Paso lj (4-cloro-2-fluorobenciloxi) ter-butil) dimetilsilano A una solución agitada de (4-cloro-2-fluorofenil)metanol (4.60 g, 28.6 mmol) en THF (100 mL) se adicionó lH-imidazol (1.95 g, 28.6 mmol) y ter-butilclorodimetilsilano (4.32 g, 28.6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. El precipitado blanco se filtró y el filtrado se lavó con HCl acuoso 0.1N. La fase acuosa separada se extrajo con éter dietílico (2 x 40 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera. La solución orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea en sílice (hexanos) dio (4-cloro-2-fluorobenciloxi) ter-butil) dimetilsilano como un aceite incoloro. RMN lH (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.31 (ÍH, t, J = 8.1 Hz), 7.01 (ÍH, d, J = 8.3 Hz), 6.91 (ÍH, dd, J = 9.9, 1.8 Hz), 4.64 (2H, s), 0.73 - 0.86 (9H, m) , -0.06 (6H, s) Paso 2 (4-cloro-2-fluoro-3-yodobenciloxi) ter-butil) dimetilsilano A una solución agitada de diisopropilamina (3.09 mL, 21.8 mmol) en THF (60 mL) bajo N2 a 0°C se adicionó n-butillitio (6.83 mL, 20.0 mmol) gota a gota durante 5 minutos. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C, y se adicionó lentamente durante 5 minutos una solución de (4-cloro-2-fluorobenciloxi) (ter-butil) dimetilsilano (5.00 g, 18.2 mmol) en THF (15 mL) . Después de 2 horas a -78°C, se adicionó una solución de yodo (5.54 g, 21.8 mmol) en THF (25 mL) durante 10 minutos. Después de 20 minutos adicionales a -78°C, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se extinguió con tiosulfato de sodio, seguido por agua (100 mL) . La solución acuosa separada se extrajo con éter dietílico (2 x 60 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La solución orgánica resultante entonces se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea en gel de sílice (diclorometano: hexano = 10:90) dio (4-cloro-2-fluoro-3-yodobenciloxi) (ter-butil) dimetilsilano como un aceite incoloro. RMN XH (300 MHz, CDC13) d ppm 7.30 (ÍH, t, J = 7.5 Hz), 7.17 (ÍH, d, J = 7.1 Hz), 4.65 (2H, s) , 0.75 - 0.85 (9H, m) , 0.01 (6H, s) .
Paso 3: (4-cloro-2-fluoro-3-yodofenil) metanol A una solución de (4-cloro-2-fluoro-3-yodobenciloxi) (ter-butil) dimetilsilano (6.64 g, 16.6 mmol) en THF (60 mL) se adicionó fluorar de tetrabutilamino, 1.0 M en THF (19.9 mL, 19.9 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes volátiles se removieron in vacuo . El residuo se diluyó con éter dietílico (150 mL) , y luego se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La solución orgánica resultante entonces se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea en gel de sílice (diclorometano) dio (4-cloro-2-fluoro-3-yodofenil) metanol como un aceite incoloro. RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.16 - 7.32 (2H, m) , 4.66 (2H, d, J = 5.7 Hz), 1.90 (ÍH, t, J = 6.0 Hz). Paso 4: 4-cloro-2-fluoro-3-yodobenzaldehído A una solución de (4-cloro-2-fluoro-3-yodofenil)raetanol (4.00 g, 14.0 mmol) en DCM (50 mL) se adicionó óxido de manganeso (18.2 g, 209 mmol) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 10 horas, luego se filtró a través de una almohadilla de CelitaMR. El filtrado se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea en gel de sílice (diclorometano: hexano = 20:80) dio 4-cloro-2-fluoro-3-yodobenzaldehído como un sólido blanco. MS (ESI, pos. ion) m/z: 286.2 (M+l). Paso 5: 4-cloro-2-fluoro-3-yodobenzaldehído-oxima Una solución de 4-cloro-2-fluoro-3-yodobenzaldehído (4.60 g, 16 mmol) en etanol (25 mL) a temperatura ambiente se trató con hidroxilamina (4.5 mL, 162 mmol) y la reacción se agitó durante 12 horas. Los volátiles se removieron y el residuo se trató con agua (25 mL) , y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . Las capas combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar un sólido blanquecino de 4-cloro-2-fluoro-3-yodobenzaldehído-oxima . MS (ESI, pos. ion) m/z: 299.9 (M+l) . Paso 6: Oxima de cloruro de 4-cloro-2-fluoro-3-yodobenzoilo A una solución de 4-cloro-2-fluoro-3-yodobenzaldehído-oxima (0.860 q, 2.87 mmol) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente se adicionó N-clorosuccinimida (140 mg) . La mezcla se calentó a 55°C durante 5 minutos. La mezcla se dejó enfriar a por debajo de 50°C y se adicionó N-clorosuccinimida (282 mg) adicional, y el calentamiento se continuó a 55°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con agua (20 mL) , y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar oxima de cloruro de 4-cloro-2-fluoro-3-yodobenzoilo como un sólido amorfo café claro. MS (ESI, pos. ion) m/z: 335 (M+l) . Paso 7 4-cloro-2-fluoro-N ' -hidroxi-3-yodo-N-metilbenzamidina Se adicionó m etilamina (solución al 33 % en peso en etanol absoluto, 1.9 mL, 18 mmol) gota a gota a una solución de oxima de cloruro de 4-cloro-2-fluoro-3-yodobenzoilo (0.600 g, 1.8 mmol) en THF anhidro (10 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes volátiles se removieron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea en gel de sílice (diclorometano: hexano 25:75) dio 4-cloro-2-fluoro-N ' -hidroxi-3-yodo-N-metilbenzamidina como un sólido blanco amorfo. MS (ESI, pos. ion) m/z: 330.9 (M+l). Paso 8: 6-cloro-7-yodo-N-metilbenzo [d] isoxazol-3-amina Se adicionó 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0.102 g, 0.670 mmol) a una solución de 4-cloro-2-fluoro-N ' -hidroxi-3-yodo-N-metilbenzamidina (0.200 g, 0.609 mmol) en THF (2 mL) en un tubo sellado de microondas. La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 165°C durante 80 minutos. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (diclorometano: hexano 10:90) para dar 6-cloro-7-yodo-N- metilbenzo [d] isoxazol-3-amina como un sólido blanquecino. MS (ESI, pos. ion) m/z: 308.9 (M+l). Paso 9 6-cloro-N-metil-7- (1- ( (S) -3-metilmorfolino) ftalazin-6-il) benzo [d] isoxazol-3-amina El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 14, Método G anterior. MS (ESI, pos. ion) m/z: 410.2 (M+l) Ejemplo 16 (Método I) Síntesis de N-ter-butil-7- ( 1- ( (S) -3-metilmorfolino) ftalazin-6-il) -4- (trifluorometil) benzo [d] isoxazol-3-amina Paso lj 3-bromo-2-fluoro- 6- (trifluorometil) benzaldehído A una solución de diisopropilamina (2.01 mL, 14.2 mmol) con THF (20 mL) se adicionó n-butillitio (4.42 mL, 13.0 mmol) lentamente a 0°C. Después de 10 minutos, la solución de reacción se enfrió a -78 °C, y se adicionó gota a gota durante 5 minutos 2-bromo-3-fluorobenzotrifluoruro (3.00 g, 12.3 mmol) en THF (10 mL) . Después de 1 hora a -78°C, se adicionó gota a gota durante 5 minutos dimetilformamida anhidra (1.14 mL, 14.8 mmol). Después de 30 minutos adicionales a -78°C, la mezcla de reacción se extinguió por la adición rápida de ácido acético (4 mL) , seguido rápidamente por agua (50 mL) . La solución fría se extrajo rápidamente con éter dietílico (3 x 50 mL) , y los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl diluido (0.2 M, 40 mL) , agua (50 mL) , salmuera (50 mL) , y se secaron sobre MgS04. La cromatografía instantánea en gel de sílice (diclorometano: hexano 10:90) dio 3-bromo-2-fluoro-6- (trifluorometil) benzaldehído (3.22 g, 11.9 mmol, rendimiento al 96.2 %) como un sólido blanquecino. MS (ESI, pos. ion) m/z: 271.0 (M+l) . Paso 2 3-bromo-2-fluoro-6- (trifluorometil) benzaldehído-oxima El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Paso 5 del Ejemplo 15 para 4-cloro-2-fluoro-3-yodobenzaldehído-oxima . MS (ESI, pos. ion) m/z: 287.9 (M+l) . Paso 3: Oxima de cloruro de 3-bromo-2-fluoro-6- (trifluorometil) benzoilo El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Paso 6 del Ejemplo 15. MS (ESI, pos. ion) m/z: 321 (M+l). Paso 4: 3-bromo-N-ter-butil-2-fluoro-N ' -hidroxi-6- ( trifluorometil) benzamidina El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Paso 7 del Ejemplo 15. MS (ESI, pos. ion) m/z: 358.1 (M+l).
Paso 5: 7-bromo-N-ter-butil-4- (trifluorometil) benzo [d] isoxazol-3-amina El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Paso 8 del Ejemplo 15. MS (ESI, pos. ion) m/z: 338.0 (M+l). Paso 6 N-ter-butil-7- (1- ( (S) -3-metilmorfolino) ftalazin-6-il) -4-( trifluorometil) benzo [d] isoxazol-3-amina El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 14, Método G, anterior. MS (ESI, pos. ion) m/z: 487.2 (M+l).
Ejemplo 17 (Método J) Síntesis de 1- (3- (4-clorofenil) morfolino) -6-o-tolilftalazina Paso 1: N, N-diisopropil-4- (2-metilfenil) benzamida A una suspensión de ácido 4- (2-metilfenil) benzoico (4.00 g, 18.8 mmol) en DCM (150 mL) se adicionó cloruro de oxalilo (10.00 g, 78.8 mmol) seguido por 5 gotas de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas hasta que resultó una solución clara. El solvente se removió in va cuo . El residuo se disolvió con DCM (100 mL) y se trató con carbonato de potasio acuoso (3.41 mL, 56.5 mmol) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se adicionó gota a gota una solución de diisopropilamina (5.33 mL, 37.7 mmol) en DCM (50 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla resultante se extinguió por la adición lenta de Na2C03 acuoso saturado (100 mL) . La fase orgánica se separó y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (3 x 60 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La solución orgánica resultante entonces se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para dar N, N-diisopropil-4- (2-metilfenil) benzamida como un sólido blanquecino. MS (ESI, pos. ion) m/z: 296 (M+l). Paso 2j N, N-diisopropil- [2-formil-4- ( 2-metilfenil) benzamida A una solución enfriada de N, N-diisopropil- [4- (2-metilfenil) benzamida (5.50 g, 19 mmol) en THF anhidro (50 mL) a -70°C se adicionó gota a gota una solución de ter-butillitio, 1.7 M en pentano (13 mL, 22 mmol). La mezcla amarilla se agitó a -78°C durante 30 minutos, después de lo cual se adicionó gota a gota dimetilformamida (5.7 mL, 74 mmol) tal que la temperatura interna se mantuvo a -70°C. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 15 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se reposó durante 40 minutos. La solución café se extinguió por la adición lenta de NH4C1 acuoso saturado (100 mL) , manteniendo la temperatura interna por debajo de 0°C. La mezcla resultante se diluyó con éter dietílico (100 mL) , y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 60 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La solución orgánica resultante entonces se secó sobre sulfato de magnesio y se concentro bajo presión reducida para dar N, N-diisopropil-2-formil-4- (2-metilfenil) benzamida como un sólido amarillo. MS (ESI, pos. ion) m/z: 324.2 (M+l) . Paso 3: 6-o-tolilftalazin-1-ol A una solución de N, N-diisopropil-2-formil-4- (2-metilfenil) benzamida (5.45 g, 12 mmol) en ácido acético (15 mL) se adicionó hidrazina anhidra (0.56 mL, 18 mmol). La solución resultante entonces se calentó a 110°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los volátiles se removieron in vacuo . El residuo se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera. La solución orgánica resultante entonces se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para dar 6-o-tolilftalazin-1-ol como un sólido amarillo. MS (ESI, pos. ion) m/z: 237.2 (M+l). Paso 4: l-cloro-6-o-tolilftalazina Una mezcla de 6-o-tolilftalazin-1-ol (3.65 g, 15 mmol) y oxicloruro de fósforo (15 mL, 161 mmol) se agitó a 110°C durante 16 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el oxicloruro de fósforo se removió in va cuo . El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con Na203 acuoso saturado y salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo: hexano 60:40) dio l-cloro-6-o-tolilftalazina como un sólido amarillo. MS (ESI, pos. ion) m/z: 255.0 (M+l) . Paso 5j 1- (3- (4-clorofenil) morfolino) -6-o-tolilftalazina Una solución de l-cloro-6-o-tolilftalazina (0.100 g, 0.393 mmol) en NMP (2 mL) se trató con 3- (4-clorofenil) morfolina (0.155 g, 0.785 mmol) y diisopropiletilamina (0.219 mL, 1.26 mmol). La solución de reacción se agitó a 120°C en un tubo sellado durante 16 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la solución de reacción se trató con Na2C03 acuoso saturado (50 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo) dio l-(3-(4-clorofenil)morfolino) -6-o-tolilftalazina como un sólido amarillo. MS (ESI, pos. ion) m/z: 416.1 (M+l).
Ejemplo 18 (Método K) Síntesis de N-ciclopropil-3- [1- (2, 4-dimetilfenil) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida Paso 1: 1, 6-dicloroftalazina Una mezcla de 6-cloroftalazin-l (2H) -ona (10.0 g, 55.4 mmol) y tricloruro de fosforilo (50.0 mL, 538 mmol, Aldrich) se calentó a 105°C durante 8 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se concentró, se re-disolvió en CH2C12 y se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado. Después de la agitación durante 3 horas, la capa orgánica se recolectó y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se filtraron a través de Si02, eluyendo con EtOAc, y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido café claro. MS (ESI, pos. ion) m/z: 199 (M+l) . Paso 2: 6-cloro-l- (2, -dimetilfenil) ftalazina Una mezcla de 1, 6-dicloroftalazina (300 mg, 1507 µmol), ácido 2 , 4-dimetilfenilborónico (249 mg, 1658 µmol), Pd(PPh3)2Cl2 (52.9 mg, 75.4 µmol, Strem) , y carbonato de sodio (479 mg, 4522 µmol) en DME:EtOH:H20 = 7:2:3 (5 mL) se calentó a 130°C durante 5 minutos en el microondas Emrys Optimizer. La mezcla se diluyó con MeOH y H20 y se concentró sobre Si02. El residuo se purificó con cromatografía instantánea (MeOH/CH2Cl2 = 0 ? 2 %) para dar el compuesto del título. MS ( ESI , pos . ion ) m/ z : 269 (M+l ) . Paso 3 N-ciclopropil-3- ( 1- ( 2 , 4 -dimetilfenil) ftalazin-6-il) -4-metilbenzamida Una mezcla de 6-cloro-l- (2, 4-dimetilfenil) ftalazina (150 mg, 558 µmol), N-ciclopropil-4-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (437 mg, 1450 µmol), 2- (diciclohexilfosfino) -2 ' -metilbifenilo (18.3 mg, 50.2 µmol, Strem) , Pd2(dba)3 (15.3 mg, 16.7 µmol, Strem) , y carbonato de potasio (231 mg, 1674 µmol) en Dioxano:H20 = 4:1 (5 mL) se calentó a 80°C durante 18 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con MeOH y se concentró sobre Si02. El residuo se purificó con cromatografía en columna (MeOH/CH2Cl2 = 0 — 4 % ) . El residuo se purificó con cromatografía de fase inversa (Phenomenex Synergi 4m Max RP 80 columna A, 150 X 21 mm, 20 mL/min, CH3CN/H20 al 10-95 %, 0.1 % de TFA, gradiente 10.5 min). Rendimiento: 113 mg (50 %) . MS (ESI, pos. ion) m/z: 408 (M+l) .
Ejemplo 19 Síntesis de 3- ( 1-ciclohexilamino) ftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida Paso A: Una mezcla de 6-bromo-l-cloroftalazina (Ejemplo 1, 0.245 g, 1 mmol), ciclohexanamina (0.22 g, 2 mmol) y carbonato de potasio (0.14 g, 1 mmol) en 5 mL de acetonitrilo se adicionaron a un recipiente de reacción de microondas de vidrio. La mezcla de reacción se agitó y se calentó en un reactor de microondas Smith SynthesizerMR (Personal Chemistry, Inc., Upssala, Suecia) a 180°C durante 20 minutos. Después de 20 minutos, todo el material de inicio se convirtió al producto (M+l = 306, 308) . La mezcla se concentró bajo vacío, y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2 M al 6 % en MeOH/DCM para dar (0.21 g) 6-bromo-N-ciclohexilftalazin-1-amina como un sólido amarillo. Encontrado MS (ES+) : 306, 308 (M+H)+. Paso B: La mezcla de 6-bromo-N-ciclohexilftalazin-1-amina (0.2 g, 0.65 mmol), N-ciclopropil-4-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.2 g, 0.65 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (38 mg, 0.0325 mmol) y carbonato de potasio 2M (1 mL, 1.95 m mol) en 5 mL de DME/EtOH (4:1) se agitó a 90°C durante 2 horas. (Producto MS encontrado que es M+l = 401) . La mezcla se transfirió directamente a la columna y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 10 % en MeOH/DCM para dar el compuesto del título (0.17 g como un sólido amarillo. Encontrado MS (ES+) : 401 (M+H)+.
Ejeraplo 20 Síntesis de 3- (1- (2, 5-diaza-biciclo [2.2.1] heptan-2- il) ftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida Paso A: Una mezcla de 6-bromo-l-cloroftalazina 5 (Ejemplo 1, 0.245 g, 1 mmol), (s,s) 2,5-diaza- biciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato de ter-butilo (0.22 g, 1.1 mmol) y carbonato de potasio (0.14 g, 1 mmol) en 5 mL de acetonitrilo se adicionó a un recipiente de reacción de microondas de vidrio. La mezcla de reacción se agitó y se calentó en un reactor de microondas Smith SynthesizerMR (Personal Chemistry, Inc., Upssala, Suecia) a 180°C durante 20 minutos. Después de aproximadamente 20 minutos, se convirtió todo el material de inicio al producto (M+l = 405, 407) . La mezcla se concentró bajo vacío, y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con hexano/acetato de etilo 1:2 para dar (0.18 g) de 5- (6- bromoftalazin-1-il) -2, 5-diaza-biciclo [2.2.1] heptano-2- carboxilato de ter-butilo como un sólido amarillo. Encontrado MS (ES+) : 405, 407 (M+H)+. o Paso B: Una mezcla de 5- ( 6-bromoftalazin-1-il) -2, 5- diaza-biciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato de ter-butilo (0.18 g, 0.44 mmol), N-ciclopropil-4-metil-3- ( , 4 , 5, 5-tetrametil- 1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.14 g, 0.44 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (25 mg, 0.022 mmol y carbonato de potasio 2M (0.66 mL, 1.32 mmol) en 5 mL de DME/EtOH (4:1) se agitó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se transfirió directamente a una columna y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 10 % en MeOH/DCM para dar 5- ( 6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) ftalazin-1-il) -2, 5-diaza-biciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato de ter-butilo (0.20 g) como un sólido amarillo. Encontrado MS (ES+) : 500 (M+H)+. Paso C: Una mezcla de 5- (6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) ftalazin-1-il) -2, 5-diaza-biciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato de ter-butilo (0.18 g, 360 µmol) en 10 mL de metanol se agitó a 0°C bajo nitrógeno y se trató con 1 mL de HCl 4M en dioxano. La mezcla se agitó a una temperatura de entre aproximadamente 0 - 22 °C durante aproximadamente 2 horas. Después de 2 horas de reacción a 22°C, el MS y la TLC mostraron que se convirtió todo el SM al producto (M+l = 400) . La mezcla se concentró in vacuo, se diluyó con 100 mL de DCM, se lavó con NaHC03 saturado 50 mL, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró mediante vacío. Después de la purificación mediante cromatografía en columna (eluído con gradiente de solvente de amoniaco 2M al 5-15 % en metanol a DCM) , el compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo pálido (46 mg) . Encontrado MS (ES+) : 400 (M+H)+.
Ejemplo 21 Síntesis de N-ciclopropil-4-metil-3- (1- (piperazin-1-il) ftalazin-6-il) benzamida Paso A: Una mezcla de 6-bromo-l-cloroftalazina (Ejemplo 1, 0.146 g, 0.6 mmol), piperazina (0.1 g, 1.2 mmol) y carbonato de potasio (0.08 g, 0.6 mmol) en 5 mL de acetonitrilo se adicionó a un recipiente de reacción de microondas de vidrio. La mezcla de reacción se agitó y calentó en un reactor de microondas Smith SynthesizerMR (Personal Chemistry, Inc., Upssala, Suecia) a 180°C durante 20 minutos. Después de aproximadamente 20 minutos, se convirtió todo el material de inicio al producto (M+l = 293, 295) . La mezcla se concentró bajo vacío, y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 6 % en MeOH/DCM para dar (0.13 g) de 6-bromo-l- (piperazin-1-il) ftalazina como un sólido amarillo.
Encontrado MS (ES+) : 293, 295 (M+H)+. Paso B: Una mezcla de 6-bromo-l- (piperazin-1-il) ftalazina (0.12 g, 0.41 mmol), N-ciclopropil-4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.12 g, 0.41 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (24 mg, 0.0205 mmol) y carbonato de potasio 2M (0.7 mL, 1.4 mmol) en 5 mL de DME/EtOH (4:1) se agitó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) con un gradiente de amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 10 % en MeOH/DCM para dar el compuesto del título (0.14 g) como un sólido amarillo. Encontrado MS (ES+): 388 (M+H)+.
Ejemplo 22 Síntesis de 3- (1-cloroftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida Una mezcla de 6-bromo-l-cloroftalazina (Ejemplo 1, 0.11 g, 0.5 mmol), N-ciclopropil-4-metil-3- ( , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.1 g, 0.5 mmol), y aducto de dicloro [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloruro-paladio- (ii) -diclorometano (0.02 g, 0.02 mmol) en 5 mL de tolueno se trató con carbonato de potasio 2M (0.7 mL, 1 mmol). La mezcla se agitó a 90°C y seguido por MS (producto M + 1 - 338) durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de hexanos/EtOAc 1/1 a amoniaco 2M al 6 % en MeOH/DCM para dar el compuesto del título (0.12 g) como un sólido amarillo. Encontrado MS (ES+) : 338 (M+H)+.
Ejemplo 23 Sintesis de N-ciclopropil-4-metil-3- (1- (4-metilpiperazin-1-il) ftalazin-6-il) benzamida Paso A: Una mezcla de 6-bromo-l-cloroftalazina (Ejemplo 1, 0.12 g, 0.5 mmol), 1-metilpiperazina (0.11 mL, 1.0 mmol) y carbonato de potasio (0.07 g, 0.5 mmol) en 5 mL de acetonitrilo se adicionó a un recipiente de reacción de microondas de vidrio. La mezcla de reacción se agitó y se calentó en un reactor de microondas Smith SynthesizerMR (Personal Chemistry, Inc., Upssala, Suecia) a 180°C durante aproximadamente 20 minutos. Después de aproximadamente 20 minutos, se convirtió todo el material de inicio al producto (M+l = 307, 309). La mezcla se concentró bajo vacío, y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 6 % en MeOH/DCM para dar (0.14 g) de 6-bromo- 1- (4-metilpiperazin-l-il) ftalazina como un sólido amarillo.
Encontrado MS (ES+) : 307, 309 (M+H)+. Paso B: Una mezcla de 6-bromo-l- (4-metilpiperazin-1-il) ftalazina (0.13 g, 0.42 mmol), N-ciclopropil-4-m etil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.13 g, 0.42 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (24 mg, 0.021 mmol) y carbonato de potasio 2M (0.7 mL, 1.4 mmol) en 5 mL de DME/EtOH (4:1) se agitó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 10 % en MeOH/DCM para dar el compuesto del título (0.15 g) como un sólido amarillo. Encontrado MS (ES+) : 402 (M+H)+.
Ejemplo 24 Síntesis de N-ciclopropil-3- (1- (3-hidroxipirrolidin-1-il) ftalazin-6-il) -4-metilbenzamida Paso A: La mezcla de 6-bromo-l-cloroftalazina (Ejemplo 1, 0.12 g, 0.5 mmol), pirrolidin-3-ol (0.08 mL, 1.0 mmol) y carbonato de potasio (0.07 g, 0.5 mmol) en 5 mL de acetonitrilo se adicionó a un recipiente de reacción de microondas de vidrio. La mezcla de reacción se agitó y se calentó en un reactor de microondas Smith SynthesizerMR (Personal Chemistry, Inc., Upssala, Suecia) a 180°C durante 20 minutos. Después de aproximadamente 20 minutos, se convirtió todo el material de inicio al producto (M+l = 294, 296). La mezcla se concentró bajo vacío, y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo cop un gradiente de amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 6 % en MeOH/DCM para dar (0.13 g) de l-(6-bromoftalazin-1-il ) pirrolidin-3-ol como un sólido amarillo. Encontrado MS (ES+) : 294, 296 (M+H)+. Paso B: Una mezcla de 1- ( 6-bromoftalazin-1-il) pirrolidin-3-ol (0.11 g, 0.37 mmol), N-ciclopropil-4- metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.11 g, 0.37 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (22 mg, 0.019 mmol) y carbonato de potasio 2M (0.6 mL, 1.2 mmol) en 5 mL de DME/EtOH (4:1) se agitó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM (0.13 g) , para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. Encontrado MS (ES+) : 389 (M+H)+.
Ejemplo 25 Síntesis de N-ciclopropil-4-metil-3- ( 1- (piperidin-1-il) ftalazin-6-il) benzamida Paso A: Una mezcla de 6-bromo-l-cloroftalazina (Ejemplo 1, 0.1 g, 0.41 mmol), piperidina (0.081 mL, 0.82 mmol) y carbonato de potasio (0.056 g, 0.41 mmol) en 5 mL de acetonitrilo se adicionó a un recipiente de reacción de microondas de vidrio. La mezcla de reacción se agitó y se calentó en un reactor de microondas Smith SynthesizerMR (Personal Chemistry, Inc., Upssala, Suecia) a 180°C durante 20 minutos. Después de aproximadamente 20 minutos, se convirtió todo el material de inicio al producto (M+l = 292, 294). La mezcla se concentró bajo vacío, y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 6 % en MeOH/DCM para dar (0.13 g) de 6-bromo-l- (piperidin-1-il) ftalazina como un sólido amarillo. Encontrado MS (ES+) : 292, 294 (M+H)+. Paso B: Una mezcla de 6-bromo-l- (piperidin-1-il) ftalazina (0.12 g, 0.40 mmol), N-ciclopropil-4-metil-3-(4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.12 g, 0.4 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (24 mg, 0.002 mmol) y carbonato de potasio 2M (0.6 mL, 1.2 mmol) en 5 mL de DME/EtOH (4:1) se agitó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se transfirió directamente a gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 10 % en MeOH/DCM para dar el compuesto del título (0.13 g) como un sólido blanco. Encontrado MS (ES+) : 387 (M+H)+.
Ejemplo 26 Síntesis de N-ciclopropil-3- (1- (5-isopropil-2 , 5-diaza-biciclo[2.2.1] heptan-2-il) ftalazin-6-il) -4-metilbenzamida Paso A: Una mezcla de 6-bromo-l-cloroftalazina (Ejemplo 1, 90 mg, 370 µmol), diclorhidrato de 2-isopropil- 2, 5-diaza-biciclo [2.2.1] heptano (95 mg, 444 µmol) y carbonato de potasio (153 mg, 1109 µmol) en 10 mL de acetonitrilo se agitó a 130°C bajo un tubo sellado. La mezcla se volvió roja en aproximadamente 5 minutos. La reacción se monitorizó por MS. Después de aproximadamente 1 hora a 130°C, el MS y la TLC mostraron que se convirtió todo el material de inicio al producto (M+l = 347, 349). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró en un rotoevaporador . Después de la purificación por columna (eluyendo con gradiente de amoniaco 2M al 2-10 % en metanol a DCM), se obtuvo 2- ( 6-bromoftalazin-1-il ) -5-isopropil-2, 5-diaza-biciclo [2.2.1] heptano (60 mg) como un sólido amarillo. Encontrado MS (ES+) : 347, 349 (M+H)+. Paso B: Una mezcla de 2- ( 6-bromoftalazin-1-il) -5-isopropil-2, 5-diaza-biciclo [2.2.1] heptano (60 mg, 173 µmol), N-ciclopropil-4 -metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) benzamida (52 mg, 173 µmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (10 mg, 9 µmol) en TML de DME/EtOH (4:1) se trató con carbonato de potasio 2M (0.5 mL, 1 mmol) a 22°C bajo nitrógeno. La mezcla se calentó hasta 90°C y se agitó durante 1 hora. La reacción se monitorizo por MS. Después de aproximadamente 1 hora a 90°C, el MS mostró que se convirtió todo el material de inicio al producto (M+l = 442). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente (22°C). La mezcla se transfirió directamente a gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 6 % en MeOH/DCM para dar el compuesto del título (60 mg) . Encontrado MS (ES+) : 442 (M+H)+.
Ejemplo 27 Síntesis de 3- (1- (5-oxa-2-aza-biciclo [2.2.1] heptan- 2-il) ftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida Una mezcla de clorhidrato de 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] heptano (223 mg, 1643 µmol) en 10 mL de metanol se trató con MP-carbonato (1 g, 3.2 mmol) a 22°C durante 1 hora. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo, 6-brorao-1-cloroftalazina (Ejemplo 1, 100 mg, 411 µmol), carbonato de potasio (57 mg, 411 µmol) y 5 mL de acetonitrilo se adicionó a un recipiente de reacción de microondas de vidrio. La mezcla de reacción se agitó y se calentó en un reactor de microondas Smith SynthesizerMR (Personal Chemistry, Inc., Upssala, Suecia) a 190°C durante 20 minutos. La mezcla se concentró bajo vacío y se adicionaron N-ciclopropil-4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (124 mg, 411 µmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (475 mg, 411 µmol), 5 mL de DME/EtOH (4:1) y 0.6 mL de H20. La mezcla se agitó a 90°C durante 1 hora, luego se transfirió directamente a gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 10 % en MeOH/DCM para dar el compuesto del título (0.21 g) como un sólido amarillo. Encontrado MS (ES+) : 401 (M+H)+.
Ejemplo 28 Síntesis de 1- (6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) ftalazin-1-il) piperidina-4-carboxamida Paso A: Una mezcla de la isonipecotamida (71 mg, 544 µmol), 6-bromo-l-cloroftalazina (Ejemplo 1, 90 mg, 370 µmol) y carbonato de potasio (51 mg, 370 µmol) en 5 mL de acetonitrilo se adicionó a un recipiente de reacción de microondas de vidrio. La mezcla se agitó y se calentó en un reactor de microondas Smith SynthesizerMR (Personal Chemistry, Inc., Upssala, Suecia) a 190°C durante aproximadamente 20 minutos, en los cuales se consumió el material de inicio, por TLC, para formar el producto (M+l = 335, 337). La mezcla se concentró y se purificó por columna, eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 10 % en MeOH/DCM para dar 1- ( 6-bromoftalazin-1-il) piperidina-4-carboxamida (0.115 g) como un sólido amarillo pálido. Encontrado MS (ES+) : 335, 337 (M+H)+. Paso B: Una mezcla de 1- (6-bromoftalazin-1-il) piperidina-4-carboxamida, N-ciclopropil-4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (111 mg, 370 µmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (21 mg, 18 µmol) y 0.5 mL de K2C03 2M en 5 mL de DME/EtOH (4:1) se agitó a 90°C durante 1 hora. Se convirtió todo el material de inicio al producto (M+l = 430) por TLC. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se transfirió directamente a gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 10 % en MeOH/DCM para dar el compuesto del título (0.11 g) como un sólido amarillo pálido. Encontrado MS (ES+) : 430 (M+H)+.
Ejeraplo 29 Síntesis de 1- (6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) ftalazin-1-il) piperidina-3-carboxamida Paso A: Un recipiente de reacción de microondas de vidrio se cargó con nipecotamida (0.17 g, 1.4 mmol), 6-bromo-1-cloroftalazina (0.110 g, 0.45 mmol), carbonato de potasio (0.062 g, 0.45 mmol) y 3 mL de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó y se calentó en un reactor de microondas Smith SynthesizerMR (Personal Chemistry, Inc., Upssala, Suecia) a 190°C durante 20 minutos (vatios, característica de potencia máxima, en rampa tiempo 1 minuto) . La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con hexanos/EtOAc 4/1 a hexanos/EtOAc 4/1 para dar (0.15 g) de 1- ( 6-bromoftalazin-1-il) piperidina-3-carboxamida como un sólido blanco. Encontrado MS (ES+) : 335, 337 (M+H)+. Paso B: Una mezcla de 1- ( 6-bromoftalazin-1-il) piperidina-3-carboxamida (0.12 g, 0.4 mmol), N-ciclopropil-4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.1 g, 0.4 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.02 q, 0.02 mmol) en 5 mL de DME/EtOH (4:1) se trató con carbonato de potasio 2M (0.5 mL, 1 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 90CC y se agitó durante 1 hora bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 4 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 6 % en MeOH/DCM para dar (0.11 g) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Encontrado MS (ES+): 430 (MH)+.
Ejemplo 30 Síntesis de N-ciclopropil-4-metil-3- (1- (octahidroisoquinolin-2 (ÍH) -il) ftalazin-6-il) benzamida Paso A: Una mezcla de 6-bromo-l-cloroftalazina (Ejemplo 1, 0.1 g, 411 µmol), decahidroisoquinolina (114 mg, 821 µmol), carbonato de potasio (57 mg, 411 µmol) y 5 mL de acetonitrilo se adicionó a un recipiente de reacción de microondas de vidrio. La mezcla de reacción se agitó y se calentó en un reactor de microondas Smith SynthesizerMR (Personal Chemistry, Inc., Upssala, Suecia) a 180°C durante 20 minutos. La mezcla se concentró bajo vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 6 % en MeOH/DCM para dar 6-bromo-l- (octahidroisoguinolin-2 ( ÍH) -il) ftalazina (0.15 g) como un sólido amarillo. Encontrado MS (ES+) : 346, 348 (M+H)+. Paso B: La mezcla de 0.15 g de 6-bromo-l- (octahidroisoquinolin-2 (ÍH) -il) ftalazina, N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (124 mg, 411 µmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (24 mg, 21 µmol) y carbonato de potasio 2M (616 µl, 1232 µmol) en 5 mL de DME/EtOH (4:1) se agitó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se transfirió directamente a gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 10 % en MeOH/DCM para dar el compuesto del título (0.20 g) como un sólido amarillo. Encontrado MS (ES+) : 441 (M+H)+.
Ejemplo 31 Síntesis de N-ciclopropil-4-metil-3- (1- (3-oxopiperazin-1-il) ftalazin-6-il) benzamida Paso A: Un recipiente de reacción de microondas de vidrio se cargó con 6-bromo-l-cloroftalazina (Ejemplo 1, 0.11 g, 0.45 mmol), piperazin-2-ona (0.090 g, 0.90 mmol), carbonato de potasio (0.062 g, 0.45 mmol) y 5 mL de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó y se calentó en un reactor de microondas Smith SynthesizerMR (Personal Chemistry, Inc., Upssala, Suecia) a 190°C durante aproximadamente 12 minutos (vatios, característica de potencia máxima encendida, tiempo de rampa 1 minuto) . La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con amoniaco 2M al 5 % en metanol/DCM para dar 4- ( 6-bromoftalazin-1-il) piperazin-2-ona (0.115 g) como un sólido amarillo pálido. Encontrado: MS (ES+) : 307, 309 (M+H)+. Paso B: Una mezcla de 4- ( 6-bromoftalazin-1-il) piperazin-2-ona (0.10 g, 326 µmol), N-ciclopropil-4-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (98 mg, 326 µmol), y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (19 mg, 16 µmol) en 5 mL de DME/EtOH (4:1) se trató con carbonato de potasio 2M (448 µl, 977 µmol) . La mezcla resultante se calentó a 90°C y se agitó durante 1 hora bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 4 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 6 % en MeOH/DCM para dar el compuesto del título (0.11 g) como un sólido amarillo pálido. Encontrado MS(ES+): 402 (MH+)+.
Ejemplo 32 Síntesis de 4-metil-3- (1- (3-oxopiperazin-l-il) ftalazin-6-il) benzamida Una mezcla de 4- ( 6-bromoftalazin-1-il) piperazin-2-ona (0.1 g, 0.3 mmol), 4-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.09 g, 0.3 mmol), y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.02 g, 0.02 mmol) en 5 mL de DME/EtOH (4:1) se trató con carbonato de potasio 2M (0.5 mL, 1.0 mmol) . La mezcla resultante se calentó hasta 90°C y se agitó durante 1 hora bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 4 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 6 % en MeOH/DCM para dar el compuesto del título (60 mg) como un sólido amarillo pálido. Encontrado MS (ES+) : 362 (M+H)+.
Ejemplo 33 Síntesis de 3- (1- (2-clorofenil) ftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida Una mezcla de 3- (l-cloroftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (0.11 g, 0.327 mmol), ácido 2-clorofenilborónico (51 mg, 329 µmol), 5 mL de DME/EtOH (4:1), 0.5 mL de K2C03 2M, y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (20 mg) se agitó a 90°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) con amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 6 % en MeOH/DCM para dar el compuesto crudo (120 mg) como un sólido amarillo. El compuesto se purificó adicionalmente por HPLC al disolver el producto crudo en metanol (aproximadamente 20 mg/mL) y al inyectar a una velocidad de aproximadamente 0.500 mL por inyección en HPLC preparatoria de Gilson. Se recolectaron las fracciones del producto puro, se combinaron, se hicieron básicas con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se extrajeron con CH2C12, se separaron, se secaron bajo sulfato de sodio, y se concentraron mediante evaporación giratoria para dar el compuesto puro del título (28.8 mg) como un sólido blanco. Encontrado MS(ES+): 414 (M+H)+.
Ejemplo 34 Síntesis de N-ciclopropil-4-metil-3- (l-o-tolilftalazin-6-il) benzamida Una mezcla de 3- (l-cloroftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (100 mg, 296 µmol), ácido o-tolilborónico (40 mg, 296 µmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (17 mg, 15 µmol) en 5 mL de DME/EtOH (4:1) se trató con carbonato de potasio 2M (444 µl, 888 µmol) . La mezcla se agitó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente sin tratamiento, mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 6 % en MeOH/DCM para dar el compuesto del título en (65 mg) como un sólido amarillo pálido. Encontrado MS (ES+) : 394 (M+H)+.
Ejemplo 35 Síntesis de N-ciclopropil-4-metil-3- (1-p-tolilftalazin-6-il) benzamida Una mezcla de 3- (l-cloroftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (0.1 g, 296 µmol) , ácido p-tolilborónico (40 mg, 296 µmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (17 mg, 15 µmol) en 5 mL de DME/EtOH (4:1) se trató con carbonato de potasio 2M (444 µl, 888 µmol). La mezcla se agitó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 6 % en MeOH/DCM para dar el compuesto del título en (95 mg) como un sólido amarillo pálido. Encontrado MS (ES+) : 394 (M+H) +.
Ejemplo 36 Síntesis de N-ciclopropil-3- ( 1-mesitilftalazin-6-il) -4-metilbenzamida Una mezcla de 3- ( 1-cloroftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (0.110 g, 326 µmol), ácido 2, 4 , 6-trimetilbencenoborónico (53 mg, 326 µmol) y aducto de dicloro [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloruro-paladio- (ii) -diclorometano (12 mg, 16 µmol) en 5 mL de tolueno/etanol (4:1) se trató con carbonato de potasio 2M (488 µl, 977 µmol) . La mezcla se agitó a 100°C bajo nitrógeno y se siguió por MS durante aproximadamente 15 horas. (Producto MS = 422 (M+l) ) . La mezcla se concentró bajo vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 6 % en MeOH/DCM para dar el compuesto del título (80 mg) . Encontrado MS (ES+) : 422 (M+H)+.
Ejeraplo 37 Síntesis de N-ciclopropil-4-metil-3- (1- (1-metilpiperidin-4-il)ftalazin-6-il) benzamida Paso A: A una mezcla de 15 mL de LHMDS en 30 mL de THF agitada a -78°C bajo nitrógeno se adicionó una solución de l-metilpiperidin-4-ona (1.22 mL, 10 mmol). La mezcla se agitó permitiendo que la temperatura aumentara desde aproximadamente -78 °C a aproximadamente -20°C durante un periodo de aproximadamente 2 horas. La mezcla entonces se enfrió a -78°C nuevamente y se trató con PhNTf2 (4.2 g, 12 mmol). La mezcla se agitó desde -78°C a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se extinguió con 50 mL de NHC1 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron mediante un rotoevaporador . El producto crudo se purificó mediante columna eluyendo con hexano/acetato de etilo 1:1 para producir trifluorometanosulfonato de 1-metil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-ilo (2.2 g) como un aceite amarillo pálido. Encontrado MS (ES+) : 246 (M+H)+. Paso B: Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-ilo (1.1 g, 4.47 mmol), 4,4,5, 5-tetrametil-2- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano (1.24 g, 4.9 mmol), acetato de potasio (1.7 mL, 17 mmol), PdCl2 (dppf) (0.13 g, 0.15 mmol) y dppf (83 mg, 0.15 mmol) en 50 mL de dioxano se desgasificó por lavado consecutivo y evacuación con nitrógeno 3 veces. La mezcla se agitó a 80°C bajo nitrógeno durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 mL de acetato de etilo y se lavó con H20 (2 x 25 mL) y salmuera (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de hexanos/EtOAc 5/1 a hexanos/EtOAc 4/1 para dar l-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) - 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina como un sólido amarillo pálido (1.1 g) . Encontrado MS (ES+) : 224 (M+H)+. Paso C: Una mezcla de 3- (1-cloroftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (0.1 g, 0.3 mmol), l-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1,2,3,6-tetrahidropiridina (70 mg, 0.3 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.03 g, 0.03 mmol) en 10 mL de DME/EtOH (4:1 se trató con carbonato de potasio 2M (0.6 mL, 1.2 mmol) . La mezcla se agitó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 mL de DCM, se lavó con NaHC03 saturado, se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 6 % en MeOH/DCM para dar N- ciclopropi1-4-meti1-3- (1- (1-m etil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) ftalazin-6-il) benzamida (0.10 g) como un sólido amarillo pálido. Encontrado MS (ES+) : 399 (M+H)+. Paso D: Una mezcla de N-ciclopropil-4-metil-3- (1-(1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) ftalazin-6-il)benzamida (20 mg, 50 µmol), 20 mg de paladio al 10 % en carbono activado en 20 mL de acetato de etilo se agitó bajo hidrógeno 50 lbs/pulg2 a 22°C. Después de 2 horas de reacción, la reacción se monitorizó para el producto (MS = 401) y el material de inicio (MS = 399) . La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno de 3.51 kg/cm2 (50 lbs/pulg2) a 22°C durante otras 2 horas, el MS mostró que todo el material de inicio se convirtió al producto. La mezcla se filtró y se lavó con metanol 50 mL. Después de concentrar el filtrado, el residuo se purificó por PTLC para obtener el compuesto del título (10 mg) como un sólido amarillo pálido. Encontrado MS (ES+) : 401 (M+H)+.
Ejemplo 38 Síntesis des 4 -cloro-N-ciclopropil-3- ( 1-morfolinoftalazin-6-il) benzamida Se suspendieron 4-cloro-N-ciclopropil-3-yodobenzamida (190 mg, 591 µmol), acetato de potasio (174 mg, 1773 µmol), bis (pinacolato) diboro (165 mg, 650 µmol), y dicloruro de 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (43 mg, 59 µmol) en dioxano (3.9 mL) y se colocaron en el microondas durante 10 minutos a 180°C antes de que se adicionaran a una mezcla de 6-bromo-l-morfolinoftalazina (120 mg, 408 µmol), carbonato de sodio 2M en agua (1.2 mL, 2.4 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (68 mg, 59 µmol), y alcohol etílico (3.9 mL) . La mezcla combinada se calentó en el microondas durante 10 minutos a 180°C. La mezcla de reacción se diluyó con 20 mL de EtOAc, se adicionó a un embudo de adición, y se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron 3 veces con 20 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , se separaron, se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron mediante rotoevaporador para dar un producto crudo. Después de la purificación por cromatografía, el compuesto del título se obtuvo. Encontrado MS (ES+) : 409 (M+H)+.
Ejemplo 39 Sintesis de 4-cloro-N-ciclopropil-3-yodobenzamida Se calentó ácido 4-cloro-3-yodobenzoico (9.00 g, 31.9 mmol) a 75°C en cloruro de tionilo (15 mL) durante 4 horas. La mezcla de reacción llegó a ser homogénea y se concentró y se secó de forma azeotrópica con tolueno. La mezcla se disolvió en 1,4-dioxano (10 mL) , y diisopropiletilamina (11 mL, 64 mmol) y ciclopropilamina (2.45 mL, 35 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. La reacción se diluyó con 50 mL de EtOAc, se adicionó a un embudo de adición y se dividió con HCl 3N (acuoso) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron 2 veces con 50 mL de HCl 3N (acuoso) , y 2 veces con 50 mL de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron mediante rotoevaporador para dar el compuesto del título. Encontrado MS (ES+) : 322 (M+H)+.
Ejemplo 40 Síntesis de N, 4-dimetil-3- ( 1-morfolinoftalazin-6-il) benzamida Se disolvió ácido 4-metil-3- ( 1-morfolinoftalazin-6-il)benzoico (100 mg, 286 µmol) en cloruro de tionilo (5.7 mL) y se calentó a 65°C durante 1 hora. La reacción entonces se concentró in va cuo, se disolvió en tetrahidrofurano al 99.9 % (5.7 mL) y diisopropiletilamina (150 µL, 859 µmol) y metilamina, solución 2.0 m en THF (0.7 mL) se adicionaron.
La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de EtOAc, se adicionó a un embudo de adición y se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso). Las capas orgánicas se lavaron 3 veces con 50 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron mediante rotoevaporador para dar un producto crudo. Después de la purificación por cromatografía, el compuesto del título se obtuvo. Encontrado MS (ES+) : 363 (M+H)+.
Ejemplo 41 Síntesis de N-etil-4-metil-3- (1-morfolinoftalazin-6-il) benzamida Se disolvió el ácido 4-metil-3- ( 1-morfolinoftalazin-6-il) benzoico (100 mg, 286 µmol) en cloruro de tionilo (5.7 mL) y se calentó a 65°C durante 1 hora antes de que se concentrara mediante el rotoevaporador. La reacción cruda se disolvió en tetrahidrofurano 99.9 % (5.7 mL) y diisopropiletilamina (150 µL, 859 µmol) y etilamina 2M en THF (0.71 mL) se adicionó a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de EtOAc, se adicionó a un embudo de adición, se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) . Las capas orgánicas se lavaron 3 veces con 50 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron mediante el rotoevaporador para dar un producto crudo. Después de la purificación por cromatografía, el compuesto del título se obtuvo. Encontrado MS (ES+): 377 (M+H)+.
Ejemplo 42 Síntesis de 4-metil-3- (1-morfolinoftalazin-6-il) benzamida Se disolvió ácido 4-metil-3- (1-morfolinoftalazin-6-il)benzoico (86 mg, 0.25 mmol) en cloruro de tionilo (3.6 mL) y se calentó a 70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo antes de que se adicionaran amoniaco 0.5 M en 1,4-dioxano (10 mL, 4.9 mmol) y diisopropiletilamina (0.2 mL, 1.2 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 5 horas y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con 100 mL de EtOAc, se adicionó a un embudo de adición y se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso). Las capas orgánicas se lavaron 3 veces, 75 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron mediante rotoevaporador para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título. Encontrado MS(ES+): 349 (M+H)+.
Ejemplo 43 Síntesis de N- (2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- ( 1-morfolinoftalazin-6-il) benzamida Se disolvieron/suspendieron 3-yodo-N- (2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida (205 mg, 471 µmol), dicloruro de 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (34 mg, 47 µmol), bis (pinacolato) diboro (179 mg, 707 µmol), y acetato de potasio (118 µL, 1884 µmol) en dimetilformamida (2.4 mL) y se colocaron en el microondas a 160°C durante 10 minutos. La raezcla de reacción entonces se transfirió a otro frasco gue contiene 6-bromo-l-morfolinoftalazina (125 mg, 424 µmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (54 mg, 47 µmol), carbonato de potasio 2M en agua (942 µL, 1884 µmol), y etanol (2.4 mL) . La mezcla combinada se hizo reaccionar en un horno de microondas a 160°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de EtOAc, se adicionó a un embudo de adición y se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) . La capa orgánica se lavó 3 veces con 50 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró mediante un rotoevaporador para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título. Encontrado MS (ES+) : 523 (M+H)+.
Ejemplo 44 Síntesis de ácido 4-metil-3- ( 1-morfolinoftalazin-6-il) benzoico Se adicionaron 6-bromo-l-morfolinoftalazina (191 mg, 649 µmol), ácido 4 -metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoico (170 mg . 649 µmol), y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (75 mg, 65 µmol) a un frasco de microondas antes de que se adicionaran carbonato de sodio 2N en agua (1.9 mL, 3892 µmol) y etanol (3.2 mL) . La mezcla de reacción se hizo reaccionar en un horno de microondas durante 10 minutos a 160°C. La reacción se enfrió, se diluyó con 50 mL de EtOAc, se adicionó a un embudo de adición y se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) . La capa orgánica se lavó 2 veces con 50 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), y se separó. La capa acuosa se acidificó a pH 5 con HCl concentrado y se extrajo 4 veces con 50 mL de cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron mediante rotoevaporador para dar el compuesto del título. Encontrado MS (ES+) : 350 (M+H)+.
Ejemplo 45 Síntesis de N-ciclopropil-4-metil-3- (1-morfolinoftalazin-6-il) benzamida Paso 1: Una mezcla de 6-bromo-l-cloroftalazina (Ejemplo 1, 0.1 g, 411 µmol), morfolina (72 mg, 821 µmol) y carbonato de potasio (57 mg, 411 µmol) en 5 mL de acetonitrilo se adicionó a un recipiente de reacción de microondas de vidrio. La mezcla de reacción se agitó y se calentó en un reactor de microondas Smith SynthesizerMR (Personal Chemistry, Inc., Upssala, Suecia) a 180°C durante 20 minutos. Todo el material de inicio se convirtió al producto (M+l = 296, 298). La mezcla se concentró bajo vacío, y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 6 % en MeOH/DCM para dar 6-bromo-l-morfolinoftalazina como sólido amarillo. Encontrado MS (ES+) : 296, 298 (M+H)+. Paso 2 : Una mezcla de 6-bromo-l-morfolinoftalazina (0.11 g, 0.37 mmol), N-ciclopropil-4-metil-3- ( , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.11 g, 0.37 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (17 mg, 0.017 mmol) y carbonato de potasio 2M (0.66 mL, 1.32 mmol) en 5 mL de DME/EtOH (4:1) se agitó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se transfirió directamente a una columna y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M al 2 % en MeOH/DCM a amoniaco 2M al 10 % en MeOH/DCM para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. Encontrado MS (ES+) : 389 (MH+)+.
Ejemplo 46 Síntesis de N-ciclopropil-4-metil-5- (1-morfolinoftalazin-6-il) tiofeno-2-carboxamida El ácido 4-metil-5- ( 1-morfolinoftalazin-6-il) tiofeno-2-carboxílico (140 mg, 309 µmol) se suspendió en cloruro de tionilo (3.1 mL) y se calentó a 65°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se secó azeotrópicamente con tolueno, antes de que se disuelva/suspenda en tetrahidrofurano 99.9 % (3.1 mL) , diisopropiletilamina (216 µl, 1238 µmol) y ciclopropilamina (71 µl, 1238 µmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con 50 mL de EtOAc, se adicionó a un embudo de adición y se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso). La capa orgánica se lavó 2 veces con 50 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró mediante rotoevaporador para dar un producto amarillo crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía, para obtener el compuesto del título. Encontrado MS (ES+) : 395 (M+H)+.
Ejemplo 47 Síntesis de ácido 4-metil-5- ( 1-morfolinoftalazin-6-il) tiofeno-2-carboxílico Se disolvieron 6-bromo-l-morfolinoftalazina (405 mg, 1377 µmol), 4 , , 5, 5-tetrametil-2- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano (524 mg, 2065 µmol) , acetato de potasio (541 mg, 5507 µmol) , y dicloruro de 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (101 m g, 138 µmol) en N, N-dimetilformamida (4.6 mL) y se colocó en el microondas durante 10 minutos a 160°C. La mezcla de reacción se adicionó a un frasco que contiene 5-bromo-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (388 mg, 1652 µmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (159 mg, 138 µmol), carbonato de potasio 2M en agua (2754 µl, 5507 µmol), y etanol (4590 µl, 1377 µmol) . El frasco se colocó en el microondas durante 10 minutos a 160°C, se enfrió, se diluyó con 75 mL de EtOAc, se adicionó a un embudo de adición y se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso). La capa orgánica se lavó 3x con 50 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), y se separó. La capa acuosa se acidificó a pH 4 con HCl concentrado y se extrajo 3x con 50 mL de cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron mediante rotoevaporador para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título, como la sal de TFA. Encontrado MS (ES+) : 356 (M+H)+.
Ejemplo 48 Síntesis des N-ciclopropil-3- (1- (2- (dimetilamino) etilamina) ftalazin-6-il) -4-metilbenzamida Se suspendieron 6-bromo-N- (2- (dimetilamino) etil) ftalazin-1-amina (115 mg, 390 µmol), acetato de potasio (53 mg, 550 µmol), bis (pinacolato) diboron (139 mg, 550 µmol), y dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (29 mg, 40 µmol) en dioxano (4 mL) y se colocaron en el microondas durante 10 minutos a 160°C. A la reacción se adicionó una mezcla de 3-bromo-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (99 mg, 390 µmol), carbonato de sodio 2M en agua (0.29 mL, 0.58 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (45 mg, 40 µmol), y alcohol etílico (5 mL) . La reacción se calentó en el microondas durante 10 minutos a 160°C. La mezcla de reacción se diluyó con 20 mL de EtOAc, se adiciono a un embudo de adición y se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso). La capa orgánica se lavó 3x con 20 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró mediante rotoevaporador para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título. Encontrado MS (ES+) : 390 (M+H)+.
Ejemplo 49 Sintesis de N-ciclopropil-3- (1- (2-(dietilamino) etilamina) ftalazin-6-il) -4-metilbenzamida Se suspendieron 6-bromo-N- (2- (dietilamino) etil) ftalazin-1-amina (140 mg, 430 µmol), acetato de potasio (60 mg, 610 µmol), bis (pinacolato) diboro (150 mg, 610 µmol), y dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (32 mg, 40 µmol) en dioxano (4 mL) y se calentó en el microondas durante 10 minutos a 160°C. La reacción se adicionó a una mezcla de 3-bromo-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (110 mg, 430 µmol), carbonato de sodio 2M en agua (0.33 mL, 0.65 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (50 mg, 40 µmol), y alcohol etílico (5 mL) , la combinación de los cuales se calentó en el microondas durante 10 minutos a 160°C. La mezcla de reacción se diluyó con 20 mL de EtOAc, se adicionó a un embudo de adición y se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) . La capa orgánica se lavó 3 veces con 20 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró mediante rotoevaporador para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título. Encontrado MS(ES+): 418 (M+H)+.
Ejemplo 50 Síntesis de 3-bromo-N-ciclopropil-4-metilbenzamida Se disolvieron ácido 3-bromo-4-metilbenzoico (8.35 g, 33 mmol), lH-benzo [d] [ 1, 2 , 3] triazol-1-ol (4.44 g, 33 mmol), clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N ' -etilcarbodiimida (6.31 g, 33 mmol) y ciclopropilamina (2.5 mL, 36 mmol) en diclorometano (20 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con diclorometano (100 mL) , se lavó 3x con 50 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) y 2x con 50 mL de HCl 3N (acuoso) . La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró mediante rotoevaporador para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título. Encontrado MS (ES+) : 254 (M+H)+.
Ejemplo 51 Síntesis de 6-bromo-N- (2- (dimetilamino) etil) ftalazin-1-amina Se disolvió 6-bromo-l-cloroftalazina (0.22 g, 0.91 mmol) en N, N-dimetilformamida (3 mL) y carbonato de potasio (0.25 g, 1.81 mmol) y se adicionó NI, Nl-dimetiletano-1, 2-diamina (0.20 mL, 1.81 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 20 mL de EtOAc, se adicionó a un embudo de adición y se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) . La capa orgánica se lavó 3x con 20 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) y una vez con salmuera acuosa, se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró mediante rotoevaporador para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título. Encontrado MS (ES+) : 295 (M+H)+.
Ejemplo 52 Síntesis de 6-bromo-N- (2- (dietilamino) etil) ftalazin-1-amina Se disolvió 6-bromo-l-cloroftalazina (0.22 g, 0.91 mmol) en N, N-dimetilformamida (3 mL) y se adicionaron carbonato de potasio (0.25 g, 1.81 mmol) y NI, Nl-dietiletano-1,2-diamina (0.25 mL, 1.81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 20 mL de EtOAc, se adicionó a un embudo de adición y se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) . La capa orgánica se lavó 3x con 20 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) y una vez con salmuera acuosa, se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró mediante rotoevaporador para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título. Encontrado MS (ES+) : 323 (M+H)+.
Ejemplo 53 Síntesis de (2R) -1- ( 6- ( 5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) ftalazin-1-il) -N-isopropil-5-metilpirrolidina-2-carboxamida Se disolvieron/suspendieron N-ciclopropil-4-metil-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (64 mg, 212 µmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (18 mg, 16 µmol), y (R) -1- ( 6-bromoftalazin-1-il) -N-isopropil-5-metilpirrolidina-2-carboxamida (40 mg, 106 µmol) en etanol (2120 µl, 106 µmol) y se colocaron en un frasco y se adicionó carbonato de potasio 1M en agua (424 µl, 424 µmol) . El frasco entonces se calentó en el microondas durante 10 minutos a 160°C. La mezcla de reacción se diluyó con 75 mL de EtOAc, se adicionó a un embudo de adición y se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) . La capa orgánica se lavó 3 veces con 50 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se separó, se combinó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró mediante rotoevaporador para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatoqrafía para obtener el compuesto del título. Encontrado MS (ES+): 472(M+H)+.
Ejemplo 54 (R) -1- (6-bromoftalazin-l-il) -N-isopropil-5-metiIpirrolidina-2-carboxamida Paso A: 2-etil-5-hidroxi-5-metilpirrolidina-l, 2-dicarboxilato de (R)-l-alilo Se disolvió el 2-etil-5-oxopirrolidina-l , 2-dicarboxilato de (R) -1-alilo (9.1 g, 38 mmol) en diclorometano (100 mL) y se enfrió a 0°C antes de que se adicionara trimetilaluminio 2M en tolueno (94 mL, 190 mmol).
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se extinguió con una cantidad mínima de cloruro de amonio (saturado, acuoso) para formar un sólido blanco, que se filtró completamente para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del titulo. Encontrado MS (ES+) : 258 ( +H)+. Paso B Ácido (R) -1- (aliloxicarbonil) -5-metiIpirrolidina-2-carboxílico Se disolvió 2-etil-5-hidroxi-5-metilpirrolidina- 1, 2-dicarboxilato de (R)-l-alilo (3.0 g, 12 mmol) en ácido trifluoroacético (20 mL) y se enfrió a 0°C antes de que se adicionara el complejo de borano-piridina (2.9 mL, 23 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 3 horas, luego se concentró in va cuo y se adicionó NaOH a aproximadamente 5N (30 mL) . La mezcla se agitó durante 2 horas a 60°C, luego se enfrió, se lavó con EtOAc (30 mL) y se acidificó a aproximadamente pH 5 con HCl concentrado. La mezcla se extrajo en diclorometano, que se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró mediante rotoevaporador para dar el compuesto del título. Encontrado MS (ES+) : 214 (M +H)+. Paso C: 2- (isopropilcarbamoil) -5-metilpirrolidina-1-carboxilato de (R) -alilo Se disolvieron ácido (R) -1- (aliloxicarbonil) -5-metilpirrolidina-2-carboxílico (0.92 q, 4.3 mmol), 1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-1-ol (0.70 g, 5.2 mmol), clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (1.0 g, 5.2 mmol), e isopropilamina (0.44 mL, 5.2 mmol) en diclorometano (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
La reacción se diluyó con diclorometano (100 mL) , se lavó 3x con 50 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró mediante rotoevaporador para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título. Encontrado MS (ES+) : 255 (M+H)+.
Paso Dj (R) -N-isopropil-5-metilpirrolidina-2-carboxamida Se disolvió 2- (isopropilcarbamoil) -5-metilpirrolidina-1-carboxilato de (R) -alilo (450 mg, 1769 µmol) en acetonitrilo (13 mL) y se adicionaron borohidruro de sodio (265 mg, 7078 µmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (102 mg, 88 µmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 4 horas, luego se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se lavó con cloroformo para remover las impurezas. La sílice se lavó nuevamente con metanol para obtener el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros (aproximadamente 60:40). Encontrado MS (ES+) : 171 (M+H)+. Paso E: Se adicionaron 6-bromo-l-cloroftalazina (215 mg, 881 µmol), (R) -N-isopropil-5-metilpirrolidina-2-carboxamida (150 mg, 881 µmol), y carbonato de cesio (1435 mg, 4405 µmol) a acetonitrilo (4.4 mL) y se calentó en el horno de microondas durante 80 minutos a 200°C. La reacción se diluyó con 75 mL de EtOAc, se adicionó a un embudo de adición y se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) . La capa orgánica se lavó 3x con 50 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró vía rotoevaporador para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título. Encontrado MS (ES+) : 377 (M+H)+.
Ejemplo 55 Síntesis de N-ciclopropil-3- ( 1- (etiltio) ftalazin-6-il) -4-metilbenzamida Paso A: A una solución de 6-bromo-l-cloroftalazina (0.22 g, 0.9 mmol) en acetonitrilo (5 mL) agitada a temperatura ambiente se adicionó etanotiolato de sodio (0.2 g, 2 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mL) , se lavó con NH4C1 saturado, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía eluyendo con amoniaco 2M al 1-5 % en metanol/diclorometano para dar la 6-bromo-l- (etiltio) ftalazina como sólido amarillo pálido. Paso B: Una mezcla de 6-bromo-l- (etiltio) ftalazina (1.87 g) , N-ciclopropil-4-metil-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.3 g, 0.9 mmol), y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.05 g, 0.05 mmol) en DME/EtOH (4:1) (5 mL) se trató con la solución acuosa 2 M de carbonato de potasio (1 mL, 3 mmol) . La mezcla se calentó a 90°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100 mL) , se lavó con agua (3 x 20 mL) , salmuera 20 mL, se secó sobre Na2S0 anhidro, y se concentró in va cuo . El producto crudo se purificó por cromatografía eluyendo con amoniaco 2M al 1-5 % en metanol/diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Encontrado MS (ES+ ) : 364 (M+H)+.
Ejemplo 56 Síntesis de (2R, 5S) -2, 5-dimetilmorfolina Paso A: A una solución agitada de (S)-2-aminopropan-1-ol (0.2 mmol) en agua (200 mL) a 0°C se adicionó (R) -2-metiloxirano (0.2 mmol) gota a gota usando una bomba de jeringa durante un periodo de 3 horas. La mezcla se agitó a 0°C - temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró para remover el agua. La mezcla se destiló al vacío (110°C de baño de aceite, se recolectó la fracción de 55-60°C) para remover el alaninol sin reaccionar, luego se recolectó la fracción de 110-115°C para dar el producto de diol como un aceite amarillo pálido. Paso B: Una solución agitada de (S) -2- ( (R) -2-hidroxipropilamino) propan-1-ol (9.9 g, 74 mmol), N, N-dimetil-4-aminopiridina (0.91 g, 7.4 mmol) y piridina (18 g, 223 mmol) en diclorometano (100 mL) a 0°C se trató con cloruro de 4-metilbenceno-l-sulfonilo (30 g, 156 mmol) en 5 porciones. La mezcla se agitó a 0°C durante 19 horas, luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extinguió con NHC1 saturado (50 mL) , se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron y se purificaron por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 30-70 %/hexano para dar 4-metilbencenosulfonato de (S) -2- (N- ( (R) -2-hidroxipropil) -4-metilfenilsulfonamido) propilo como un aceite incoloro. Paso C: Una solución de 4-metilbencenosulfonato de (S) -2- (N- ( (R) -2-hidroxipropil) -4-metilfenilsulfonamido) propilo (6.7 g, 15 mmol) en THF (50 mL) agitada a 0°C se trató con solución 0.5 M de bis (trimetilsilil) amida potásica (30 mL, 15 mmol) en tolueno. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, luego se extinguió con 20 mL de NH4C1 saturado y se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron y purificaron por columna eluyendo con acetato de etilo al 10-30 %/hexano para dar la (2R, 5S) -2, 5-dimetil-4-tosilmorfolina como un aceite incoloro. Paso D: A una mezcla de (2R, 5S) -2, 5-dimetil-4-tosilmorfolina (3.55 g, 13 mmol) en THF (50 mL) agitada a 22°C se adicionó naftaleno (2.5 g, 20 mmol) y sodio (0.61 g, 26 mmol). La mezcla se agitó a 22°C durante 3 horas, después de lo cual se encontró que se consumió la mayoría del material de inicio. La mezcla se extinguió con 20 mL de H20, se acidificó con HCl concentrado a un pH de aproximadamente 1, y se extrajo con éter (3 x 50 mL) . Las capas combinadas de éter se lavaron con 10 mL de HCl 2N. La fase de agua combinada se basificó por NaOH sólida a pH = 14, luego se extrajo con éter (4 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 20 mL de salmuera saturada, se secaron sobre KOH sólido, y se concentraron cuidadosamente usando un baño de hielo. El compuesto del título (2R, 5S) -2, 5-dimetil-morfolina se obtuvo como un aceite incoloro pálido.
Ejemplo 57 Síntesis de (2R, 5R) -2 , 5-dimetilmorfolina Paso A: A una mezcla de (R) -2-aminopropan-l-ol (15 g, 200 mmol) en 200 mL de agua agitada a 0°C se adicionó (R)-2-metiloxirano (13 g, 220 mmol) gota a gota usando una bomba de jeringa durante 3 horas. La mezcla se agitó a 0°C -temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró in vacuo para remover el agua. La mezcla se destiló al vacío para remover el alaninol sin reaccionar primero (fracción de 60°C), luego se recolectó la fracción de 110-115°C para dar el (R) -2- ( (R) -2-hidroxipropilamino) propan-1-ol como un aceite amarillo pálido espeso. Paso B: A una mezcla de (R) -2- ( (R) -2-hidroxipropilamino) propan-1-ol (11 g, 83 mmol) en 200 mL de diclorometano agitado a 0°C se adicionó una solución saturada de bicarbonato de sodio (8.3 g, 99 mmol), luego se adicionó gota a gota cloroformiato de bencilo (15 g, 91 mmol). La mezcla se agitó desde 0°C calentando a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron in vacuo y se purificaron por columna eluyendo con acetato de etilo al 20-70 % en hexano para dar (R) -l-hidroxipropan-2-il ( (R) -2-hidroxipropil) carbamato de bencilo como un aceite incoloro . Paso C: A una mezcla de (R) -l-hidroxipropan-2-il ( (R) -2-hidroxipropil) carbamato de bencilo (15.5 g, 58 mmol) en 150 mL de THF agitada a 0°C se adicionó trifenilfosfina (15 mL, 64 mmol) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se trató adicionalmente con azodicarboxilato de dietilo (10 mL, 64 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C - temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se concentró in vacuo, luego se trató con hexano/éter 4:1 300 mL para precipitar el óxido de trifenifosfina. La mezcla se filtró y se lavó con hexano/éter 4:1 100 mL. El líquido se concentró y se purificó por cromatoqrafía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20 %/hexano para dar 2,5-dimetilmorfolina-4-carboxilato de (2R, 5R) -bencilo como un aceite incoloro. Paso D: Una mezcla de 2, 5-dimetilmorfolina-4-carboxilato de (2R, 5R) -bencilo (10.8 g, 43.3 mmol) y paladio al 10 % en carbón (1.38 g, 1.30 mmol) en 200 mL de éter se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla se filtró y se lavó con 20 mL de éter. La mezcla se secó con KOH anhidro, luego Na y se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se destiló a 130-140°C para dar (2R,5R)-2 , 5-dimetilmorfolina como aceite incoloro.
Ejemplo 58 Síntesis de N-ciclopropil-4-metil-3- [1- (4-oxopiperidin-1-il) ftalazin-6-il] benzamida A una mezcla de N-ciclopropil-3- ( 1- (4-etilenoquetal-piperidin-1-il) ftalazin-6-il) -4-metilbenzamida (0.65 g, 1 mmol) en 100 mL de diclorometano agitada a 0°C se adicionó HCl concentrado (3 mL, 29 mmol). La mezcla se agitó a 0°C calentando a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se neutralizó con Na2C03 al 10 % a pH = 7 y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron y se purificaron por columna eluyendo con amoniaco 2N al 10-50 % en metanol/diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Encontrado MS (ES+) : 401 (M+H)+.
Ejemplo 59 Síntesis de 4- (6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) ftalazin-1-il) piperazina-1-carboxamida A una mezcla de N-ciclopropil-4-metil-3- (1-(piperazin-1-il) ftalazin-6-il) benzamida (Método A, 0.1 g, 0.3 mmol) y trietilamina (0.05 g, 0.5 mmol) en 5 mL de diclorometano agitado a temperatura ambiente se adicionó isocianato de trimetilsililo (0.06 mL, 0.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, y precipitó un sólido blanco. La mezcla se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice eluyendo con amoniaco 2M al 5- 10 % en metanol/diclorometano para producir el producto del título como un sólido blanco. Encontrado (MS(ES+): 431 (M+H)+.
Ejemplo 60 Sintesis de 4-metil-3- [1- (1-oxidotiomorfolin-4-il) ftalazin-6-il] benzamida Una mezcla de 4-metil-3- [1- (tiomorfolin-4-il) ftalazin-6-il] benzamida (0.6 mmol) (Método A) en 10 mL de metanol/H20 (8:2) se agitó a temperatura ambiente y se trató con compuesto de monopersulfato de oxonoMR (1 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C - 50°C durante 1 hora. La mezcla se extinguió con 20 mL de N2S03 saturado, se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía en gel de sílice eluyendo con amoniaco 2M al 1-5 % en metanol en diclorometano para dar el compuesto del título. Encontrado MS (ES+) : 381 (M+H) + .
Ejemplo 61 Síntesis de N-ciclopropil-3- (1- (4-hidroxi-4-isopropilpiperidin-1-il) ftalazin-6-il) -4-metilbenzamida Una mezcla de N-ciclopropil-4-metil-3- (1- (4-oxopiperidin-1-il) ftalazin-6-il) benzamida (100 mg, 250 µmol) (Método A, seguido por desprotección del cetal) en 5 mL de THF se agitó a -78°C y se trató con cloruro de isopropilmagnesio (250 µl, 499 µmol) . La mezcla se agitó a -78 °C calentando a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se extinguió con 5 mL de NH4C1 saturado y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía en gel de sílice eluyendo con amoniaco 2M al 1-5 % en metanol/diclorometano para dar el compuesto del título. Encontrado MS (ES+) : 445 (M+H)+.
Ejemplo 62 Sintesis de N-ciclopropil-4-metil-3- (1- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) ftalazin-6-il) benzamida Una mezcla de 4- ( 6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) ftalazin-1-il) -5, 6-dihidropiridina-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (100 mg, 206 µmol) (Método B) en 2 mL de metanol se agitó a temperatura ambiente y se trató con 1 mL de HBr al 48 % en H20. La mezcla se agitó durante 2 horas desde 0°C a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 20 mL de diclorometano, se lavó con NaOH ÍN a pH 11. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 20 mL de salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron mediante vacío y se purificaron por cromatografía en gel de sílice eluyendo con amoniaco 2M al 10 % en metanol/diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Encontrado MS (ES+) : 385 (M+H)+.
Ejemplo 63 Síntesis de N-ciclopropil-4-metil-3- (1- ( (S) -2-metilpiperazin-1-il) ftalazin-6-il) benzamida Se disolvió 4- ( 6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) ftalazin-1-il) -3-metilpiperazina-l-carboxilato de (3S) -ter-butilo (0.2, 0.4 mmol) (Método A) en 10 mL de MeOH y se trató con una solución 4M de HCl (1 mL, 4 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró in vacuo, se diluyó con 100 mL de diclorometano, se lavó con NaHC03 saturado, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró in vacuo . La mezcla se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con amoniaco 2M. MeOH/diclorometano para dar el compuesto del título. Encontrado MS (ES+) : 402 (M+H)+.
Ejemplo 64 Síntesis de N-ciclopropil-4-metil-3- ( 1- (piperidin- 4-il) ftalazin-6-il) benzamida Paso A: Una mezcla de 4- (6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) ftalazin-1-il) -5, 6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato de ter-butilo (1651 µmol, Método B) y paladio, al 10 % en peso en carbón activado (825 µmol) en 20 mL de EtOH/diclorometano (5:1) se agitó en una atmósfera de hidrógeno de 50 lbs/pulg2 a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró y se lavó con 20 mL de metanol, se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con amoniaco 2M al 5 % en MeOH/diclorometano para dar 0.69 g de un sólido amarillo pálido como una mezcla del compuesto del título y el producto sobre-reducido. Paso B: El producto del paso A se disolvió en 30 mL de EtOH/H20 (2:1), se trató con 0.207 g de KMn04 y se agitó durante 20 minutos. La mezcla se extinguió con 10 mL de Na2S03 saturado y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron ín vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con amoniaco 2M al 5 % en metanol en diclorometano para dar 0.42 g de 4- (6-(5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) ftalazin-1-il) piperidina-1-carboxilato de ter-butilo. Paso C: 0.42 g de 4- ( 6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) ftalazin-1-il) piperidina-1-carboxilato de terbutilo se disolvió en 2 mL de metanol, se trató con 1 mL de HBr al 48 % a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se extinguió con 20 mL de Na2C03 al 10 % y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con amoniaco 2M al 10 %-20 % en metanol/diclorometano para dar el producto del título como sólido amarillo pálido. Encontrado MS (ES+) : 387 (M+H)+.
Ejemplo 65 Síntesis de 7-(l-( (2R,5R)-2, 5-dimetilmorfolino) ftalazin-6-il) -N, 6-dimetilbenzo [d] isoxazol- 3-amina Paso A: Una mezcla de 6-bromo-l- ( (2R, 5R) -2 , 5- dimetilmorfolino) ftalazina (310 µmol) (Método A-Paso A), bis (pinacolato) diboro (310 µmol), acetato de potasio (6931 µmol) y aducto de dicloro [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio- (II) -diclorometano (16 µmol) en 15 mL de dioxano se agitó a 100°C durante 2 horas. La mezcla se volvió rojo oscuro. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente extinguida con 20 mL de NaOH ÍN, y se trató por el método convencional de base-ácido para dar el ácido borónico (0.15 g) como un sólido amarillo. Paso B: Una mezcla del ácido borónico (Paso A), 7-yodo-N-6-dimetilbenzo [d] isoxazol-3-amina (310 µmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (16 µmol) en 5 mL de DME/EtOH (4:1) se trató con la solución 2M de carbonato de potasio (466 µl, 931 µmol) . La mezcla se calentó hasta 90°C y se agitó durante 30 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 mL de diclorometano y se lavó con H20 3 x 20 mL, salmuera 20 mL, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró in vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con amoniaco 2M al 5 % en metanol/diclorometano para dar el compuesto del título. Encontrado MS(ES+): 404 (M+H)+.
Ejemplo 66 Síntesis de N-acetil-3- (1- (4-acetilpiperazin-l-il) ftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida Una mezcla de N-ciclopropil-4-metil-3- (1-(piperazin-1-il) ftalazin-6-il) benzamida (235 µmol), trietilamina (470 µmol) en 5 mL de diclorometano agitado a 0°C se trató con cloruro de acetilo (235 µmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0-22°C durante 1 hora, luego se diluyó con 50 mL de diclorometano, se lavó con 20 mL de NH4C1 saturado, se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró in va cuo y se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50 %/diclorometano para dar el compuesto del título. Encontrado MS(ES+): 472 (M+H)+.
Ejemplo 67 Síntesis de 3- ( 1- (l-acetilpiperidin-4-il) ftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida Una mezcla de N-ciclopropil-4-metil-3- (1- (piperidin-4-il) ftalazin-6-il) benzamida, N-ciclopropil-4-metil-3- (1- (piperidin-4-il) ftalazin-6-il) benzamida (29 µmol) en 2 mL de etanol se agitó a temperatura ambiente y se trató con diacetato de 2-trifluorometilanilina (142 µmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con amoniaco 2M al 5 % en metanol/diclorometano para dar el compuesto del título. Encontrado MS(ES+): 429 (M+H)+.
Ejemplo 68 Síntesis de (24 ) -1- ( 6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) ftalazin-1-il) -N-isopropil-5-metilpirrolidina-2-carboxamida Paso A: 2-etil-5-hidroxi-5-metilpirrolidina-l, 2-dicarboxilato de (R)-l-alilo Se disolvió 2-etil-5-oxopirrolidina-l, 2-dicarboxilato de (R) -1-alilo (9.1 g, 38 mmol) en diclorometano (100 mL) y se enfrió a 0°C antes de que se adicionara trimetilaluminio 2M en tolueno (94 mL, 190 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se extinguió con una cantidad mínima de cloruro de amonio (saturado, acuoso) para formar un sólido blanco, que se filtró para dar el producto crudo. Después de la purificación por cromatografía, el compuesto del título se obtuvo. MS (ES+) : 258 (M+H)+. Paso B ácido (R) -1- (aliloxicarbonil) -5-metilpirrolidina-2-carboxílico Se disolvió 2-etil-5-hidroxi-5-metilpirrolidina-1, 2-dicarboxilato de (R)-l-alilo (3.0 g, 12 mmol) en ácido trifluoroacético (20 mL) y se enfrió a 0°C antes de que se adicionara el complejo de borano-piridina (2.9 mL, 23 mmol).
La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 3 horas antes de que se concentrara in vacuo y se adicionó NaOH 5N (30 mL) . La mezcla se agitó durante 2 horas a 60°C, luego se enfrió, se lavó con acetato de etilo (30 mL) , se acidificó a pH aproximadamente 5 con HCl concentrado, se extrajo con diclorometano, se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 214 (M+H)+. Paso C: 2- (isopropilcarbamoil) -5-metilpirrolidina-1-carboxilato de (R) -alilo Se disolvieron ácido (R) -1- (aliloxicarbonil) -5-metilpirrolidina-2-carboxílico (0.92 g, 4.3 mmol), 1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-1-ol (0.70 g, 5.2 mmol), clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N ' -etilcarbodiimida (1.0 g, 5.2 mmol), e isopropilamina (0.44 mL, 5.2 mmol) en diclorometano (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de que se diluyera con diclorometano (100 mL) , se lavó 3 veces con 50 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título. MS (ES+) : 255 (M+H)+. Paso Dj (R) -N-isopropil-5-metiIpirrolidina-2-carboxamida Se disolvió 2- (isopropilcarbamoil) -5-metilpirrolidina-1-carboxilato de (R) -alilo (450 mg, 1769 µmol) en acetonitrilo (13 mL) antes de que se adicionaran borohidruro de sodio (268 mg, 7078 µmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (102 mg, 88 µmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 4 horas luego se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se lavó con cloroformo para remover las impurezas. La sílice se lavó nuevamente con metanol para obtener el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros (aproximadamente 60:40). MS (ES+) : 171 (M+H)+. Paso E: (R) -1- ( 6-bromoftalazin-1-il) -N-isopropil-5-metiIpirrolidina-2-carboxamida Se adicionaron 6-bromo-l-cloroftalazina (215 mg, 881 µmol), (R) -N-isopropil-5-metilpirrolidina-2-carboxamida (150 mg, 881 µmol), y carbonato de cesio (1435 mg, 4405 µmol) a acetonitrilo (4.4 mL) y se colocaron en el microondas durante 80 minutos a 200°C antes de que se diluyera con 75 mL de acetato de etilo, se adicionó a un embudo de separación, se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , se lavó 3 veces con 50 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in va cuo para dar el producto crudo. Después de la purificación por cromatografía, el compuesto del título se obtuvo. MS (ES+) : 377 (M+H)+.
Paso F: Se disolvieron/suspendieron N-ciclopropil-4-meti1-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3-2-dioxaborolan-2-il)benzamida (64 mg, 212 µmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (18 mg, 16 µmol), y (R) -1- ( 6-bromoftalazin-1-il) -N-isopropil-5-metilpirrolidina-2-carboxamida (40 mg, 106 µmol) en etanol (2120 µl, 106 µmol) antes de que se adicionara carbonato de potasio 1M en agua (424 µl, 424 µmol) al frasco que entonces se colocó en el microondas durante 10 minutos a 160°C. La mezcla de reacción se diluyó con 75 mL de acetato de etilo, se adicionó un embudo de separación, se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se lavó 3 veces con 50 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo para dar el producto crudo. Después de la purificación por cromatografía, el compuesto del título se obtuvo. MS (ES+) : 472 (M+H)+.
Ejemplo 69 Síntesis de N-ciclopropil-3- ( 1-morfolin-4-ilftalazin-6-il) benzamida Paso A: N-ciclopropil-3-yodobenzamida Se suspendió el ácido 3-yodobenzoico (4.79 g, 19.3 mmol) en cloruro de tionilo (19.3 mL) y se agitó durante 1 hora a 70°C antes que se concentrara y se secó azeotrópicamente con tolueno. La mezcla de reacción se disolvió en dioxano (19.3 mL) antes de que se adicionaran N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (13.5 mL, 77.3 mmol) y ciclopropilamina (6.77 mL, 96.6 mmol) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 75 mL de acetato de etilo, se adicionó a un embudo de separación, se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , se lavó 2x con 50 mL de HCl 3N (acuoso) , se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título. MES (ES+) : 288 (M+H)+. Paso B: A 6-bromo-l-morfolinoftalazina (95 mg, 323 µmol), cloruro de 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (24 mg, 32 µmol), acetato de potasio (95 g, 969 µmol), y 4,4,5, 5-tetrametil-2- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano (90 mg, 355 µmol) se adicionó 1,4-dioxano (3.23 mL) antes de gue se calentara a 80°C durante 2.5 horas. Esta mezcla de reacción se adicionó a una mezcla de N-ciclopropil-3-yodobenzamida (111 mg, 388 µmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (37 mg, 32 µmol) en etanol (3.23 mL) y carbonato de potasio 1.5 M en agua (861 µl, 1292 µmol) y se agitó durante 2 horas a 80°C. La mezcla se diluyó con 75 mL de acetato de etilo, se adicionó a un embudo de separación, se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , se lavó 2 x con 50 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró in vacuo, y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 375 (M+H)+.
Ejemplo 70 Síntesis de 6-{5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}-N-isopropilftalazina-1-carboxamida Se disolvieron 3- (1-cianoftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (115 mg, 350 µmol) e hidróxido de potasio (39 mg, 700 µmol) en etanol/agua (1:1) (3.50 mL) antes de gue se colocara en el microondas durante 10 minutos a 120°C. La mezcla de reacción se concentró antes de que se disolviera en dimetilformamida (700 µl); se adicionaron HATU (266 mg, 700 µmol) e isopropilamina (150 µl, 1751 µmol) . Esto se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de que se adicionara más HATU, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de acetato de etilo, se adicionó a un embudo de separación, se dividió con agua, se lavó 2x con 50 mL de agua, se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró in va cuo, y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 389 (M+H)+.
Ejemplo 71 Síntesis de N-ciclopropil-4-metil-3- (1- (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) ftalazin-1-il) benzamida Paso A: 1- (Metilsulfonil) piperazina Se disolvió 1-piperazinacarboxilato de bencilo (2.03 g, 9.22 mmol) en piridina (23.0 mL, 9.22 mmol) y se enfrió a 0°C antes de gue se adicionara cloruro de metanosulfonilo (2.85 mL, 36.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 75 mL de acetato de etilo, se adicionó un embudo de separación, se dividió con HCl 3 N (acuoso) , se lavó 3x con 50 mL de HCl 3 N (acuoso) , y se separó antes de que la capa acuosa se extrajera 3x con cloroformo/isopropanol, y luego se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título. Se disolvió 4- (metilsulfonil) piperazina-1-carboxilato de bencilo (2.80 g, 0.4 mmol) en etanol (0.43 g, 0.4 mmol) antes de que se adicionara paladio al 10 % en peso en carbón activado (2.0 g) y se uniera un globo de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de que se filtrara a través de una almohadilla de CelitaMR se lavara con metanol y se concentrara in vacuo para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 165 (M+H)+.
Paso B: 6-Bromo-l- (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) ftalazina Se disolvieron 6-bromo-l-cloroftalazina (18 mg, 74 µmol) y 1- (metilsulfonil) piperazina (91 mg, 554 mmol) en diclorometano/metanol cuando la mezcla de reacción se concentró por evaporación bajo una línea de nitrógeno. El concentrado se calentó a 120°C durante 6 horas para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 373 (M+H)+. Paso C: A 6 bromo-1- (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) ftalazina (122 mg, 329 mmol, N-ciclopropil-4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-3-il) -benzamida (119 mg, 394 µmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (38 mg, 33 µmol) se adicionó etanol (3.29 mL) , y carbonato de potasio - 1.5 M en agua (876 µl, 1314 µmol) antes de que se calentara a 80°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de acetato de etilo, se adicionó un embudo de separación, se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , se lavó 2x con 20 mL, de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró in vacuo, y se purificó por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 466 (M+H)+.
Ejemplo 72 Síntesis de N-Ciclopropil-4-fluoro-3- (l-morfolin-4-ilftalazin-6-il) benzamida A ácido 4-fluoro-3- (1-morfolinoftalazin-6-il) benzoico (200 mg, 566 µmol) se adicionó cloruro de tionilo (2.83 mL) antes de que se calentara a 65°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se secó azeotrópicamente con tolueno. Se adicionaron dioxano (2.83 mL) , diisopropiletilamina (493 µl, 2830 µmol), y ciclopropilamina (323 µl, 5660 µmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de acetato de etilo, se adicionó un embudo de separación, se dividió con dicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se lavó 2 veces con 20 mL, de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró in va cuo y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 393 (M+H)+.
Ejemplo 73 Sintesis de 4-cloro-3- (1-morfolin-4-ilftalazin-6-il) benzamida Paso A: 4-cloro-3-yodobenzamida El ácido 4-cloro-3-yodobenzoico (2.09 g, 740 mmol) se suspendió en cloruro de tionilo (0.540 mL, 7.40 mmol) y se calentó a 70°C durante 3 horas antes de que se concentrara y se secó azeotrópicamente con tolueno. El concentrado se disolvió en amoniaco, 0.5 M en 1,4-dioxano (92.5 mL, 37.0 mmol) al cual se adicionó diisopropiletilamina (6.44 mL, 37.0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con 100 mL de acetato de etilo, se adicionó un embudo de separación, se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se lavó cuatro veces con 50 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 282 (M+H)+. Paso B: A 6-bromo-l-morfolinoftalazina (0.20 g, 680 µmol), dicloruro de 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (50 mg, 68 µmol), acetato de potasio (200 mg, 2040 µmol), y , 4 , 5, 5-tetrametil-2- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano (207 mg, 8.16 µmol) se adicionó 1,4-dioxano (680 mL) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se adicionó a un tubo sellado que contiene 4-cloro-3-yodobenzamida (230 mg, 816 µmol) , tetraquis (trifenilfosfina) paladio (79 mg, 68 µmol), carbonato de potasio - 1.5 M en agua (1.81 µl, 2.72 mmol), y etanol (680 mL) y se calentó a 110°C durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con 75 mL de acetato de etilo, se adicionó a un embudo de separación, se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se lavó 3 veces con 50 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró in va cuo, y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 369 (M+H)+.
Ejemplo 74 Síntesis de N-etil-4-metil-3- ( 1-morfolin-4-ilftalazin-6-il) benzamida Se disolvió el ácido 4-metil-3- ( 1-morfolinoftalazin-6-il) benzoico (100 mg, 286 µmol) en cloruro de tionilo (5.7 mL) y se calentó a 65°C durante 1 hora antes de que se concentrara in vacuo . Antes del concentrado se disolvió en THF (0.71 mL) y se adicionaron DIPEA (150 µL, 859 mmol) y etilamina - 2 M en THF (0.71 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas, luego se diluyó con 50 mL de acetato de etilo, se adicionó a un embudo de separación, se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se lavó 3x con 50 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo para dar un residuo crudo, que se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 377 (M+H)+.
Ejemplo 75 Síntesis de N-Ciclopropil-4-metil-3-{ 1- [ (3R) -3-metilmorfolin-4-il] ftalazin-6-il } benzamida Paso A: (R) -2- (Belcilamino) propan-1-ol Se disolvió (R) -1-aminopropan-l-ol (20.00 g, 266.3 mmol) en benceno (266 mL) antes de que se adicionara benzaldehído (26.91 mL, 266.3 mmol) y la reacción se sometió a reflujo bajo una trampa de Dean-Stark durante 1.5 horas recolectando 4.2 mL de agua. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo antes de que se adicionara borohidruro de sodio (10.07 g, 266.3 mmol) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. En un baño de hielo, se adicionó metanol a la mezcla de reacción para extinguir el hidruro, luego la reacción se concentró, se filtró, se lavó con diclorometano, se concentró, y se purificó por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 166 (M+H)+. Paso B: (R) -N-Bencil-2-cloro-N- (l-hidroxipropan-2-il) acetamida Se disolvió (R) -2- (bencilamino) propan-1-ol (16.58 g, 100 mmol) en diclorometano (125 mL) y TEA (18.1 mL, 130 mmol) antes de que se enfriará a -10°C en un baño de metanol/hielo. Se adicionó qota a gota cloruro de ácido cloroacético (8.78 mL, 110 mmol) y la mezcla se agitó durante 1.5 horas a -10°C. Entonces se adicionó una pequeña cantidad de agua para remover la amina. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación, se lavó 2 x 50 mL con diclorometano, se separó, las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron in vacuo, y se 5 purificaron por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 242 (M+H)+. Paso C: (R) -4-Bencil-5-metilmorfolin-3-ona Se disolvió (R) -N-bencil-2-cloro-N- ( 1- hidroxipropan-2-il) acetamina (9.49 g, 39.3 mmol) en THF (78.5 mL) antes de que se adicionara NaH al 60 % en aceite (1.76 g, 43.2 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 4 horas. La reacción se extinguió con unas pocas gotas de agua, se concentró, se diluyó con diclorometano, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 206 (M+H)\ Paso D: (R) -4-Bencil-3-metilmorfolina Se disolvió (R) -4-bencil-5-metilmorfolin-3-ona (5.05 g, 24.6 mmol) en THF (12.3 mL) antes que se adicionara hidruro de aluminio y litio (1.87 g, 49.2 mmol) y la mezcla o se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se extinguió con acetato de etilo antes de que se adicionaran unas pocas gotas de cloruro de amonio. El aceite incoloro se filtró, se lavó con diclorometano, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea para dar el 5 compuesto del título. MS (ES+) : 192 (M+H)+.
Paso E: (R) -3-Metilmorfolina Se disolvió (R) -4-bencil-3-metilmorfolina (3.16 g, 16521 µmol) en etanol (33.0 mL) al cual se adicionó paladio al 10 % en carbón (1758 mg, 16521 µmol) . La mezcla de reacción se agitó bajo 50 libras/pulgada2 de hidrógeno durante la noche, y luego se filtró y se lavó con diclorometano. La mezcla de reacción se destiló para remover los solventes antes de que se transfirieran a un matraz de 25 mL y se destilaran bajo una atmósfera de nitrógeno en una columna de destilación de ruta corta para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 102 (M+H)+. Paso F: Se disolvió (R) -3-Metilmorfolina (93 mg, 919 µmol) en p-xileno (0.460 mL) antes de que se adicionara 6-bromo-l-cloroftalazina (112 mg, 460 umol). La mezcla de reacción se calentó a 165°C durante 1.5 horas, luego se diluyó con alcohol etílico (4.61 mL) antes que se adicionaran N-ciclopropil-4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxoborolan-2-il) benzamida (153 mg, 507 µmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (27 mg, 23 µmol), y carbonato de potasio - 1.5 M en agua (1229 µl, 1843 µmol). La mezcla se calentó a 90°C durante 1 hora, se diluyó con 50 mL de acetato de etilo, se adicionó a un embudo de separación, se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , se lavó 2 veces con 20 mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) y se separó. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se purificaron por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 403 (M+H)+.
Ejemplo 76 Síntesis de N- [2-Metoxi-5- (trifluorometil) fenil] -4-metil-3- (1-morfolin-4-ilftalazin-6-il) benzamida 3-Yodo-N- (2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida (205 mg, 471 µmol), cloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (34 mg, 47 µmol), bis (pinacolato) diboro (179 mg, 707 µmol), y acetato de potasio (118 µL, 1884 µmol) en DMF (2.4 mL) y se calentó en microondas a 160°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se transfirió a otro frasco que contiene 6-bromo-l-morfolinoftalazina (125 mg, 424 µmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (54 mg, 47 µmol), carbonato de potasio 2M en agua (942 µL, 1884 µmol), y etanol (2.4 mL) , y se calentó en un microondas a 160°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de acetato de etilo, se adicionó un embudo de separación, se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se lavó tres veces con 50 mL y bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 523 (M+H)+.
Ejemplo 77 Síntesis de 6- [2-Metil-5- (lH-tetraazol-5-il) fenil] -1-morfolin-4-ilftalazina Paso A: 5- ( 4-Metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) -lH-tetrazol Se adicionaron 4-metil-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.72 g, 1.0 mmol) y azida sódica (0.20 g, 3.1 mmol) a dioxano (5.2 mL, 1.0 mmol) antes de que se adicionara tetracloruro de silicio (0.12 mL, 1.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 7 horas luego se observaron por tic dos puntos. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de cloroformo, se dividió con salmuera (saturada, acuosa) , se lavó dos veces con 50 mL de cloroformo, se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 287 (M+H)+. Paso B: Se disolvieron 6-cloro-l-morfolinoftalazina (160 mg, 641 µmol), 5- (4-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) -lH-tetrazol (220 mg, 769 µmol), y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (74 mg, 64 µmol) en etanol (6408 µl, 641 µmol) y carbonato de potasio 2M en agua (1282 µl, 2563 µmol) y se calentó a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 20 mL de acetato de etilo, se dividió con cloruro de amonio (saturado, acuoso) , la capa orgánica se lavó dos veces con 50 mL de cloruro de amonio (saturado, acuoso), para dar el producto en la capa acuosa, esto se acidificó con HCl aproximadamente 3 N a pH 5. La capa acuosa se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró in va cuo, y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 374 (M+H)+.
Ejemplo 78 Síntesis de 3- ( 1-cianoftalazin-6-il) -4-metilbenzoato de metilo Paso A: 3- ( 1-cianoftalazin-6-il) -4-metilbenzoato de metilo Se suspendió el ácido 3- (l-hidroxiftalazin-6-il) -4-metilbenzoato (2.71 g, 9.67 mmol) en metanol (96.7 mL) , se adicionó cloruro de tionilo (2.12 mL, 29.0 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante 1.5 horas y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 295 (M+H)+.
Paso B: 3- ( 1-cloroftalazin-6-il) -4-metilbenzoato de metilo Se suspendió 3- (l-hidroxiftalazin-6-il) -4-metilbenzoato de metilo (2.85 g, 9.68 mmol) en acetonitrilo (19.4 mL) , se enfrió a 0°C a lo cual se adicionó gota a gota oxicloruro de fósforo (1.81 mL, 19.4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2.5 horas, luego se concentró, se diluyó con 150 mL de acetato de etilo, se adicionó a un embudo de separación y se dividió con agua. Las capas orgánicas se lavaron 2 x 50 mL con agua, se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 313 (M+H)+. Paso C: A 3- ( 1-cloroftalazin-6-il) -4-metilbenzoato de metilo (2.49 g, 7.96 mmol) y cianuro de zinc (1.87 g, 15.9 mmol) se adicionó DMF (39.8 mL) . La mezcla se roció con nitrógeno durante 15 minutos, y se adicionaron aducto de tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) -cloroformo (0.330 g, 0.318 mmol) y 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno (0.177 g, 0.318 mmol). La reacción se calentó a 100°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de acetato de etilo, se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), y las capas orgánicas se lavaron 3 x 50 mL con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 304 (M+H)+.
Ejemplo 79 Síntesis de 3- (1-cianoftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzaraida A 3- (l-cianoftalazin-6-il) -4-metilbenzoato de metilo (0.800 g, 2.6 mmol) se adicionó HCl 6N (10.6 mL) y la reacción se calentó en un horno de microondas durante 25 minutos a 120°C. La reacción se concentró, se secó in vacuo y se adicionaron DMF (5.3 mL) y ciclopropilamina (0.92 mL, 13 mmol). Se adicionó HATU (2.0 g, 5.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se diluyó con 75 mL de acetato de etilo, se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), y las capas orgánicas se lavaron 2 x 20 mL con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron in va cuo, y se purificaron por HPLC para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 329 (M+H)+.
Ejemplo 80 Síntesis de N-ciclopropil-5-metil-4- ( 1-morfolin-4-ilftalazin-6-il) tiofeno-2-carboxamida Paso A: 4-Bromo-N-ciclopropil-5-metiltiofeno-2-carboxamida Se suspendió el ácido 4-bromo-5-metiltiofeno-2- carboxílico (1.05 g, 4.75 mmol) en cloruro de tionilo (4.75 mL) y se calentó a 70°C durante 1.5 horas. La mezcla se concentró y se secó azeotrópicamente con tolueno. La mezcla de reacción se disolvió en dioxano (11.9 mL) al cual se adicionaron diisopropiletilamina (4.14 mL, 23.7 mmol) y ciclopropilamina (1.36 mL, 23.7 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de acetato de etilo, se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , y las capas orgánicas se lavaron 2 x 50 mL con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se lavó con HCl 3N, se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró in vacuo para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 262 (M+H)+. Paso Bj N-ciclopropil-5-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) tiofeno-2-carboxamida Se disolvieron 4-bromo-N-ciclopropil-5-metiltiofeno-2-carboxamida (235 mg, 903 µmol) , bis (pinacolato) diborono (252 mg, 994 µmol), acetato de potasio (266 mg, 2710 µmol), y dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (66.1 mg, 90.3 µmol) en EtOH/DME (1:4) (4.52 mL) y se calentó a 90°C durante 1 hora.
La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 50 mL de acetato de etilo, se dividió con salmuera (saturada, acuosa) , y las capas orgánicas se lavaron 3 x 20 mL con salmuera (saturada, acuosa), se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron in vacuo, y se purificaron bajo cromatografía instantánea para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 308 (M+H)+. Paso C: Una mezcla de 6-cloro-l-morfolinoftalazina (200 mg, 801 µmol) , N-ciclopropil-5-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) tiofeno-2-carboxamida (205 mg, 667 µmol) , y tetraquis (trifenilfosfino) paladio (116 mg, 100 µmol) se cargó etanol (6.67 mL) y carbonato de potasio 2 M en agua (1335 µl, 2669 µmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas, luego se diluyó con 50 mL de acetato de etilo, se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), y las capas orgánicas se lavaron 3 x 20 mL con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron in vacuo, y se purificaron por HPLC para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 395 (M+H)+.
Ejemplo 81 Síntesis de N-Ciclopropil-4-metil-5- ( 1-morfolin-4-ilftalazin-6-il) tiofeno-2-carboxamida Paso A: Ácido 4-metil-5- ( 1-morfolinoftalazin-6-il) tiofen-2-carboxílico Se disolvieron 6-bromo-l-morfolinoftalazina (405 mg, 1377 µmol), , 4 , 5, 5-tetrametil-2- ( , , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano (524 mg, 2065 µmol) acetato de potasio (541 mg, 5507 µmol) , y dicloruro de 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (101 mg, 138 µmol) en N, N-dimetilformamida (4.6 mL) y se calentó en el horno de microondas durante 10 minutos a 160°C. A la mezcla de reacción se adicionó un frasco que contiene una mezcla de 5-bromo-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (388 mg, 1652 µmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (159 mg, 138 µmol), carbonato de potasio 2M en agua (2754 µl, 5507 µmol) y etanol (4590 µl, 1377 µmol) . La reacción se calentó en el microondas durante 10 minutos a 170°C, luego se diluyó con 75 mL de acetato de etilo y se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) . Las capas orgánicas se lavaron con 3 x 50 mL con bicarbonato de sodio, (saturado, acuoso) , y se separaron antes de que la capa acuosa se acidificara a pH 4 con HCl concentrado y se extrajo 3 x 50 mL con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título como la sal de TFA. MS (ES+) : 365 (M+H)+. Paso B: Se suspendió el ácido 4-metil-5- (1-morfolinoftalazin-6-il) tiofeno-2-carboxílico (140 mg, 309 µmol) en cloruro de tionilo (3.1 mL) y la mezcla se calentó a 65°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in va cuo y se secó azeotrópicamente con tolueno, luego se disolvió/suspendió en THF al 99.9 % (3.1 mL) y se adicionaron DIPEA (216 µl, 1238 µmol) y ciclopropilamina (71 µl, 1238 µmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se eluyó con 50 mL de acetato de etilo y se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso). Las capas orgánicas se lavaron 2 x 50 mL con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in va cuo para dar el producto amarillo crudo, que se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 395 (M+H)+.
Ejemplo 82 Síntesis de 4-Metil-3-{ 1- [ (3R) -3-metilmorfolin-4-il] ftalazin-6-il }benzamida A (R) -3-metilmorfolina (108 mg, 1068 µmol) y 6-bromo-1-cloroftalazina (130 mg, 534 µmol) se adicionó p-xileno (534 µl) y la mezcla se calentó a 165°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se adicionó 4-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (154 mg, 589 µmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (31 mg, 27 µmol), etanol (5.35 mL) , y carbonato de potasio 1.5 M en agua (1428 µl, 2142 µmol) y se calentó a 90°C durante 1 hora. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 50 mL de acetato de etilo, se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , y las capas orgánicas se lavaron 2 x 20 mL con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron in vacuo, y se purificaron por HPLC para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 363 (M+H)+.
Ejemplo 83 Síntesis de 6- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil) -ftalazina-1-carboxamida Se disolvió 3- (1-cianoftalazin-6-il) -4-metilbenzoato de metilo (120 mg, 396 µmol) en THF/agua (4:1) (396 mL) y se adicionó LiOH (19 mg, 791 µmol) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 5.5 horas, se concentró, y se liofilizó bajo vacío casero. La mezcla de reacción se disolvió en DMF (791 µl) y se adicionaron HATU (301 mg, 79 µmol) y ciclopropilamina (277 µl, 3956 µmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con 100 mL de acetato de etilo, y se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso). Las capas orgánicas se lavaron 3 x 20 mL, con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron in vacuo, y se purificaron por HPLC para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 347 (M+H)+.
Ejemplo 84 Sintesis de 3- ( l-acetil-4-metilftalazin-6-il) -N-ciclopropil- -metilbenzamida Paso A: 3- (l-Acetil-4-metil-3, 4-dihidroftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida Se disolvió 3- (l-cianoftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (177 mg, 539 µmol) en THF (5.39 mL) y se enfrió a 0°C. Se adicionó bromuro de metilmagnesio, solución 1.4 M en tolueno/THF (75:25) (1925 µl, 2695 µmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0°C, luego se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con 75 mL de acetato de etilo, se dividió con agua, y las capas orgánicas se lavaron 2 x 20 mL con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron in vacuo, y se purificaron por HPLC para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 362 (M+H)+. Paso B: Se disolvió 3- ( l-acetil-4-metil-3, -dihidroftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (24 mg, 66 µmol) en EtOH/agua (2:1) (664 µl) y se adicionó permanganato de potasio (10 mg, 66 µmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, se extinguió con tiosulfato de sodio acuoso saturado y se diluyó con 50 mL de cloroformo. En un embudo de separación, la mezcla se lavó 2 x 20 mL con tiosulfato de sodio y las capas orgánicas se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo, y se purificaron por HPLC para dar el compuesto del título. MS (ES+) : 360 (M+H)+.
Ejemplo 85 Síntesis de N-Ciclopropil-4-metil-3- [1- (morfolin-4-ilcarbonil) ftalazin-6-il] benzamida Se disolvió 3- ( 1-cianoftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (115 mg, 350 µmol) en EtOH/agua (1:1) (350 mL) con hidróxido de potasio (39 mg, 700 µmol) y se calentó en un horno de microondas durante 15 minutos a 120°C. La mezcla de reacción se concentró in va cuo y se disolvió en DMF (700 µl) y morfolina (152 µl, 1751 µmol) al cual se adicionó HATU (399 mg, 1051 µmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se diluyó con acetato de etilo, se filtró, se diluyó con 50 mL de acetato de etilo, y se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) . Las capas orgánicas se lavaron 2 x 20 mL con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título.
MS (ES+) : 417 (M+H)+.
Ejemplo 86 Sintesis de ácido 2-metil-2- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-5 1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) propanoico Paso 1 : Un matraz de fondo redondo de 250 mL se cargó con 2- (4-bromofenil) -acetato de etilo (5.000 g, 20.6 mmol) en 100 mL de THF. Se adicionó hidruro de sodio (95 %, 1.48 g, 61.7 mmol) a 23°C. La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se adicionó yodometano (3.21 mL, 51.4 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se enfrió a 0°C y se extinguió con EtOH. La mezcla se acidificó y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL) para dar un aceite amarillo, que se purificó por cromatografía en columna (Hexanos/acetato de etilo 4/1) para dar 3.97 g de 2- (4-bromofenil) -2- metilpropanoato de etilo como un aceite amarillo claro. Paso 2: Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con 2- (4-bromofenil) -2-metilpropanoato de etilo (0.670 o g, 2.47 mmol) en 2.5 mL de MeOH. Se adicionó hidróxido de potasio (2.0 M, 2.47 mL, 4.94 mmol) a 0°C. La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento, la reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con HCl 2M y se extrajo con diclorometano (3 X) . 5 Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 464 mg de ácido 2- (4-bromofenil) -2-metilpropanoico como un sólido blanco. Paso 3: Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con ácido 2- (4-bromofenil) -2-metilpropanoico (0.48 g, 2.0 mmol), bis (pinacolato) diboro (0.75 gm 3.0 mmol), aducto de dicloro [1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloruro-paladio (iii) -diclorometano (0.14 g, 0.20 mmol) y acetato de potasio (0.62 mL, 9.9 mmol) en 10 mL de dioxano. La mezcla se calentó a 80°C durante 18 horas, luego se enfrió y concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y HCl 2M y se filtró. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron para dar 1.34 g de un sólido rojo. El material crudo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo 1/1) para dar 525 mg de ácido 2-metil-2 ( , 4 , , 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan- 2-il) fenil) propanoico como un sólido blanquecino. ES+= 291.2 (M+H) .
Ejemplo 87 Síntesis de ácido 4-metoxipirimidin-5-ilborónico Paso 1: Se adicionó bromo (2.68 mL, 52.0 mmol) a una solución de 4 (3H) -pirimidinona (5.00 g, 52.0 mmol) y acetato de potasio (15.3 g, 156 mmol) en 50 mL de ácido acético. La mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas y luego se enfrió y concentró. Se adicionó agua al concentrado y la reacción se extrajo con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron para dar 2.13 g de 5-bromopirimidin- ( ÍH) -ona como un sólido blanquecino. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3X) para dar 1.22 g adicionales de 5-bromopirimidin-4 ( ÍH) -ona como un sólido blanco. MS ES+= 175.0 (M+H). Paso 2 : Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con 5-bromopirimidin-4 ( ÍH) -ona (0.882 g, 5.04 mmol) en oxicloruro de fósforo (4.61 mL, 50.4 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante 2 horas y luego se enfrió y se concentró. El residuo se redisolvió en diclorometano (10 mL) , se enfrió a 0°C y se adicionó en MeOH (5 mL) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se concentró y se adicionaron agua y hexanos y las capas separaron. La capa de hexano se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 711 mg de 5-bromo-4-metoxipirimidina como un sólido amarillo claro. ES+ = 189.0 (M+H) . Paso 3: A una solución de 5-bromo-4-metoxipirimidina (0.460 g, 2.43 mmol) y borato de triisorpropilo (0.671 mL, 2.92 mmol) en 12 mL de THF a -70°C se adicionó butillitio (1.6 m en hexano, 1.83 mL, 2.92 mmol) gota a gota. La adición tomo 15 minutos y la reacción se volvió amarillo claro. La reacción se agitó durante 30 minutos a -70°C y luego se dejó calentar a -20°C. La reacción se extinguió con cloruro de amonio (saturado) y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se concentró y se adicionó NaCl (saturado) . La capa acuosa se extrajo con cloroformo/iPrOH (3x) 3/2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtraron y se concentraron para dar 166 mg de ácido 4-metoxipirimidin-5-ilborónico como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 88 Síntesis de ácido 2- (dimetilamino) -4-metoxipirimidin-5-ilborónico Paso 1: A una solución de 5-bromo-2,4-diclorpirimidina (1,000 mL, 7.82 mmol) en MeOH a 0°C se adicionó metóxido de sodio (1.45 mL, 7.82 mmol). La reacción se calentó hasta 23°C y se dejó agitar durante la noche. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron para dar 1.73 g de 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina como un sólido blanco. ES+ = 224.9 (M+H) . Paso 2: Una solución de dimetilamina (solución 2.0 M en THF, 17.2 mL, 34.5 mmol) se adicionó a 5-bromo-2- cloro-4-metoxipirimidina (1.540 g, 6.89 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 45°C durante 30 minutos, luego se enfrió y se concentró. El residuo se lavó y se filtró con éter dietílico para dar 1.57 g de 5-bromo-4-metoxi-N, N-dimetilpirimidin-2-amina como un sólido amarillo claro. ES+ = 232.0 (M+H) . Paso 3: A una solución de 5-bromo-4-metoxi-N, N-dimetilpirimidin-2-amina (0.300 g, 1.29 mmol) y triisopropilborato (0.416 mL, 1.81 mmol) en 7 mL de THF a -70°C se adicionó butillitio (1.6 m en hexanos, 1.13 mL, 1.81 mmol) gota a gota. La reacción se agitó durante 30 minutos a -70°C y se dejó calentar. A -20°C se adicionó cloruro de amonio (saturado) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar 250 mg de material crudo, se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 5 % en diclorometano) para dar 157 mg de ácido 2- (dimetilamino) -4-metoxipirimidin-5-ilborónico como un sólido blanco ES+ = 198.1 (M+H).
Ejemplo 89 Síntesis de ácido 2-metoxi-3-metilfenilborónico A una solución de 2-bromo-6-metilfenol (0.520 g, 2.78 mmol) en 15 mL de acetona se adicionó yodometano (0.338 mL, 5.42 mmol) y carbonato de potasio (0.768 g, 5.56 mmol).
La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. Se adicionó cloruro de amonio (saturado) y la mezcla se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron para dar 456 mg de l-bromo-2-metoxi-3-metilbenceno como un aceite claro. A una solución de 1-bromo-2-metoxi-3-metilbenceno (0.123 g, 0.61 mmol) en 3 mL de THF a -70°C se adicionó n-butillitio (1.6 M en hexanos, 0.46 mL, 0.73 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a -70°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar hasta -20°C. Se adicionó cloruro de amonio (saturado) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró para dar 96 mg de material crudo. El material crudo se purificó por cromatografía en columna (hexanos/acetato de etilo 3/1) para dar 40 mg de ácido 2-metoxi-3-metilfenilborónico como un sólido blanco. MS (ES+) : 167.0 (M+H) .
Ejemplo 90 Síntesis de ácido 6- (dimetilamino) -2-fluoropiridin- 3-ilborónico En un tubo de microondas se colocó 2,6-difluoropiridina (0.500 mL, 5.47 mmol), dimetilamina (solución 2.0 M en THF, 4.11 mL, 8.21 mmol). La mezcla se calentó a 150°C durante 20 minutos. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron para dar 536 mg de un aceite amarillo crudo, que se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo 3/1) para dar 500 mg de 6-fluoro-N, N-dimetilpiridin-2-amina como un aceite amarillo claro. A una solución de diisopropilamina (0.15 mL, 1.1 mmol) en 2 mL de THF a 0°C se adicionó butillitio (1.6 M en hexano, 0.69 mL, 1.1 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos y luego se enfrió a 60°C tiempo en el cual se adicionó 6-fluoro-N, N-dimetilpiridin-2-amina (0.124 g, 0.88 mmol) en 1 mL de THF. La reacción se agitó a -60°C durante 45 minutos. Entonces se adicionó borato de triisorpopilo (0.25 mL, 1.1 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 1 hora a 23°C. Se adicionó cloruro de amonio (saturado) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron para dar 136 mg de un aceite café, que se purificó por cromatografía en columna (hexanos/acetato de etilo a 3/1 a EtOAc/hexanos) para dar 46 mg de un sólido blanco. ES+ = 185.1 (M+H).
Ejeraplo 91 Síntesis de ácido 6- ( (4-metoxibencil) (metil) amino) -2-fluoropiridin-3-ilborónico En un tubo de microondas se colocó 2,6-difluoropiridina (0.183 mL, 2.00 mmol) y (4-metoxifenil) -N-metilmetanamina (0.604 g, 4.00 mmol) en 2 mL de agua. La mezcla se calentó a 150°C durante 20 minutos. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar 470 mg de un aceite amarillo crudo, que se purificó por cromatografía instantánea (hexanos/acetato de etilo 3/1) para dar 400 mg de N-(4-metoxibencil) -6-fluoro-N-metilpiridin-2-amina como un aceite incoloro claro. A una solución de diisopropilamina (1.92 mL, 13.6 mmol) en 25 mL de THF a 0°C se adicionó butil-litio (1.6 M en hexanos, 8.93 mL, 14.3 mmol) . La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se enfrió a -60°C y se adicionó gota a gota N- (4-metoxibencil) -6-fluoro-N-metilpiridin-2-amina (1.760 g, 7.15 mmol) en 10 mL de THF. La reacción se agitó durante 1 hora a -60°C y luego se adicionó triisopropilborato (2.88 mL, 12.5 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se secó durante 1 hora. Se adicionó cloruro de amonio (saturado) y la reacción se extrajo con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron para dar 2.13 g de una espuma amarilla cruda, que se purificó por cromatografía en columna/hexanos/acetato de etilo 3/1 a acetato de etilo/hexanos 1/1) para dar 750 mg de un sólido blanquecino. ES+ = 291.2 (M+H).
Ejemplo 92 Síntesis de ácido 2-metilpiridin-3-ilborónico A una solución de 3-bromo-2-metilpiridina (4.00 g, 23 mmol), borato de triisopropilo (6.49 mL, 28 mmol) en 50 mL de tolueno/THF 4/1 (4/1, 50 mL) a -78°C se adicionó butillitio (17 mL, 28 mmol) gota a gota. La mezcla se dejó calentar hasta 30 minutos a -70°C LCMS y luego 20°C. Se adicionó HCl (2M) para llevar la solución a pH 1. Entonces, se adicionó agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con tolueno. La capa acuosa se neutralizó con NaOH 1M y se extrajo con diclorometano. La capa acuosa se concentró a sequedad y el sólido blanco se lavó con diclorometano. Las capas orqánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar 2.10 g de ácido 2-metilpiridin-3-ilborónico como un aceite amarillo. ES+ = 138.2 (M+H) .
Ejemplo 93 Síntesis de 4,4,5, 5-tetrametil-2- (2-metil-5- (metilsulfonil) fenil) -1, 3, 2-dioxaborolano Paso 1: A una suspensión de polvo de hierro (0.0669 g, 1.20 mmol) en bromo (2.05 mL, 39.9 mmol) a 0°C se adicionó metil-p-tolil-sulfona (0.340 g, 2.00 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se vertió en una solución 1 M enfriada con hielo de tiosulfato de sodio y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron para dar 545 mg de material crudo. El material crudo se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo 3/1 a acetato de etilo/hexanos 1/1) para dar 374 mg de 2-bromo-l-metil-4- (metilsulfonil) benceno como un sólido blanco. ES+ = 251.0 (M+H). Paso 2: Un matraz bajo nitrógeno se cargó con 2-bromo-l-metil-4- (metilsulfonil) benceno (0.163 g, 0.654 mmol), 4,4,5, 5-tetrameti1-2- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1,3,2-dioxaborolano (0.249 g, 0.981 mmol), 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloruro de paladio(II) con diclorometano (0.0479 g, 0.0664 mmol) y acetato de potasio (0.321 g, 3.27 mmol), en 4 mL de DMF. La reacción se calentó a 80°C y se agitó durante la noche. El solvente se removió y el residuo se tomó en acetato de etilo y HCl 2 M y se filtró a través de CelitaMR. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron para dar 415 mg de un aceite café crudo, que se purificó en cromatografía en columna (hexanos/acetato de etilo 3/1) para dar 125 mg de 4,4,5, 5-tetrametil-2- ( 2-metil-5-metilsulfonil) fenil) -1,3,2-dioxaborolano como un sólido blanco. ES+ = 297.1 (M+H).
Ejemplo 94 Síntesis de 4-metil-3- (1- (2-oxopirrolidin-l-il) ftalazin-6-il) benzamida En un tubo de microondas se colocó 3-(l-cloroftalazin-6-il) -4-metilbenzamida (0.150 g, 0.50 mmol), yoduro de cobre (I) (0.0048 g, 0.025 mmol), ( IR, 2R) -Ni, N2-dimetilciclohexano-1, 2-diamina (0.014 g, 0.10 mmol), carbonato de cesio (0.34 g, 1.1 mmol) y pirrolidin-2-ona (0.077 mL, 1.0 mmol) en 2 mL de DMF. La mezcla se calentó a 150° - 200°C durante 20 minutos en el microondas. Después del enfriamiento, la reacción se filtró a través de CelitaMR. Se adicionó agua al filtrado y la mezcla se extrajo con diclormetano (3X) . La capa orgánica se concentró y el material crudo se purificó por HPLC para dar 4-metil-3- ( 1- (2-oxopirrolidin-1-il) ftalazin-6-il) benzamida como sólido blanco. Encontrado MS (ES+ = 347 (M+H+) .
Ejemplo 95 Síntesis de N-ciclopropil-3- (1- (6-metoxi-2-metilpirrolidin-3-il) ftalazin-6-il) -4-metilbenzamida En un tubo de microondas se colocó N-ciclopropil-3-(1- (6-fluoro-2-metilpiridin-3-il) ftalazin-6-il) -4-metilbenzamida (0.060 g, 0.15 mmol, Método D) , metóxido de sodio (solución al 25 % en peso en metanol, 0.15 mL, 0.70 mmol) y 1.5 mL de NMP. La mezcla se calentó a 120°C durante 2 minutos. El material crudo se purificó por HPLC para dar N-ciclopropil-3- (1- ( 6-metoxi-2-metilpiridn-3-il) ftalazin-6-il) -4-metilbenzamida como un sólido blanquecino. Encontrado: MS (ES+) = 425 (M+H+) .
Ejemplo 96 Sintesis de 4-metil-3- (1- (2-metil-4- (metilsulfonil) fenil) ftalazin-6-il) benzamida Una solución de 4-metil-3- (2-metil-4- (metiltio) fenil) ftalazin-6-il) benzamida (170 mg, 0.43 mmol, Método D) en 2 mL de metanol/H20 10/1 a 0°C se trató con ozono (262 mg, 0.43 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió con 20 mL de sulfito de sodio (saturado) y se extrajo con MeOH al 10 % en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron. El material crudo se purificó por HPLC para dar 4-metil-3- ( 1- (2-metil-4-(metilsulfonil) fenil) ftalazin-6-il) benzamida como un sólido blanco. Encontrado MS (ES+) = 432.1 (M+H+) .
Ejemplo 97 Sintesis des N-ciclopropil-4-metil-3- { 1- [ ( S ) -2-metilpiperidin -1-il] ftalazin-6-il }benzamida Paso 1: (S) -6-bromo-l- (2-metilpiperidin-l-il) ftalazina Una mezcla de 1, 6-dicloroftalazina (0.809 g, 4.06 mmol), (S) -2-metilpiperidina (0.581 g, 586 mmol) y N,N-DIPEA (2.00 mL, 11.5 mmol) en 4 mL de NMP se calentó a 130°C.
Después de 20 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró en gel de sílice y se purificó usando cromatografía en columna instantánea eluyendo con NH3 2M en MeOH:CH2Cl2 (0:1 ? 3:97) para dar un líquido café. MS m/z: 262.1 [M+l]. Paso 2: N-ciclopropil-4-metil-3- { 1- [ (S2) -2-metilpiperidin-l-il]ftalazin-6-il } benzamida Una mezcla de (S) -6-cloro-l- (2-metilpiperidin-l-il) ftalazina (0.200 g, 0.76 mmol), N-ciclopropil-4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.074 g, 1.6 mmol), carbonato de potasio (0.340 g, 2.5 mmol), 2- (diclorohexilfosfino) -2' -metilbifenil (0.054 g, 0.15 mmol) y tris (dibencilidenoacetona (0) (0.45 g, 0.046 mmol) en 5 mL de dioxano desgasificado acuoso al 80 % se calentó a 80°C durante 15 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo/salmuera. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) y las capas orgánicas combinadas se concentraron en gel de sílice y se purificaron por cromatografía instantánea eluyendo con NH3 2 M en MeOH:CH2Cl2 (0:1 ? 1:24) para dar un aceite café. El material se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa (prodigy 5u ODS (3), 100A, 250 x 21.2 con ácido fórmico al 0.1/H2O: ácido fórmico al 0.1 %/CH3CN (3:7 ? 7:3) para dar un sólido amorfo blanco. Encontrado MS m/z: 401.2 [M+l].
Ejemplo 98 Síntesis de 3- (1- (2-aminocarbonil) fenil) -6-ftalazinil) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida El compuesto del título se preparó por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 11 (Método D) , usando una mezcla de 3- (1-cloroftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (0.111 g, 9.33 mmol), ácido 2-cianofenilborónico (0.211 g, 1.4 mmol), carbonato de potasio (0.400 g, 2.9 mmol) y trans-diclorobis (trifenil-fosfina)paladio (II) (0.017 g, 0.024 mmol) en 1.4 mL de DME/0.6 mL de H2O/0.4 mL de EtOH, que se calentó a 120°C durante 15 minutos. La mezcla se dividió entre acetato de etilo/salmuera y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orqánicas combinadas se evaporaron en gel de sílice y se purificaron usando cromatografía instantánea eluyendo con NH3 2N en MeOH:CH2Cl2 (0:1 ? 7.93) para dar el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. Encontrado MS m/z: 423 [M+l].
Ejemplo 99 Síntesis de 3-{l-[ (8aR)-3-oxotetrahidro [1,3] oxazol [3, -a] pirazin-7 (ÍH) -il] ftalazin-6-il } -N-ciclipropil-4-metilbenzamida Paso 1: 3-oxo-tetrahidro-lH-oxazol [3, 4-a] pirazina-7 (3H) -carboxilato de (R) -ter-butilo . Se preparó una solución de NaOEt a partir de NaH (dispersión al 60 % en aceite natural) (0.723 g, 19 mmol) y 20 mL de EtOH. A esta solución se adicionó carbonato de dietilo (8.50 mL, 70 mmol) y la mezcla se transfirió a una solución de (R) -4-N-BOC-2-hidroximetil-piperazina (1.523 g, 7.0 mmol) en 80 mL de EtOH y se calentó a 78°C. Después de 6.5 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad para dar un sólido amorfo blanquecino. Paso 2: (R) -tetrahidro-lH-oxazol [3, -a] pirazin- 3 (5H)-ona A una solución enfriada (0°C) de 3-oxo-tetrahidro- lH-oxazol [3, 4-a] pirazina-7 (3H) -carboxilato de (R) -ter-butilo (3.01 g, 12 mmol) en 100 mL de CH2C12 se adicionó gota a gota TFA (75 mL, 973 mmol) . Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró a sequedad para dar un sólido café semicristalino, que se purificó a través de un tapón de gel de sílice eluyendo sucesivamente con hexano, Et20, CH2C12 y NH3 2M al 10 % en MeOH/Ch2Cl2 para dar 2.29 g de un aceite amarillo MS m/z: 143.1 [M+l]. Paso 3: (R) -7- ( 6-cloroftalazin-1-il) tetrahidro-lH-oxazol [3,4-a]pirazin-3-(5H) -ona El compuesto del título se preparó por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 8 (Método A) . Una mezcla de (R) -tetrahidro-lH-oxazol [3, 4-a] pirazin-3- (5H) -ona (0.800 g, 5.63 mmol), 1, 6-dicloroftalazina (0.516 g, 2.59 mmol) y N, -diisopropiletilamina (1.40 mL, 8.04 mmol) en 3 mL de l-metil-2-pirrolidona se calentó a 140°C. Después de 4.5 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con H20 y se extrajo con acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se evaporaron en gel de sílice y se purificaron por cromatografía instantánea eluyendo con NH3 2N en MeOH/CH2Cl2 (0:1 ? 1:39) para dar 1.18 g de un líquido café. MS m/z: 305.1 [M+l] .
Paso 4: 3-{l-[ (8aR)-3-oxotetrahidro [l,3]oxazolo[3,4-a] pirazin-7(lH)-il]ftalazin-6-il } -N-ciclopropil-4-metilbenzamida Una solución concentrada de ftalazina se preparó al disolver 1.18 g de (R) -7- ( 6-cloroftalazin-1-il) -tetrahidro-lH-oxazol [3, 4-a] pirazin-3- (5H) -ona en 10 mL de n-BuOH. A una porción de 5 mL de esta solución concentrada se adicionaron 1.25 mL de H20 y la solución se burbujeo con argón durante 20 minutos. A esta solución se adicionó N-ciclopropil-4-metil-3-(4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.494 g, 1.6 mmol), carbonato de potasio (0354 g, 2.6 mmol), 2- (diciclohexilfosfino) -2 ' -metilbifenil (0.053 g, 0.15 mmol) y tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (0.047 g, 0.051 mmol) . La mezcla se calentó 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH, se concentró en gel de sílice y se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con NH3 2M en MeOH/CH2Cl2 (0:1 — 1:39) para dar 152 mg de un alquitrán café rojizo. El material se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa (io ? 80 % CH2CN/H20) para dar el compuesto del título como un alquitrán amarillo. Encontrado MS m/z: 444.2 [M+l].
Ejemplo 100 Síntesis de N-ciclopropil-4-metil-3- { 1- [ (2R) -2-metil-3-oxopiperazin-l-il] ftalazin-6-il) benzamida Paso 1: 3-metilpiperacin-2-ona A una solución de etilendiamina (32 mL, 479 mmol) en 300 mL de MeOH seco a temperatura ambiente y se adicionó una solución de 2-bromopropionato de metilo (13 mL, 120 mmol) en 100 mL de MeOH seco durante un periodo de 4 horas. Después de 2 horas, el solvente se removió in va cuo . El residuo aceitoso se diluyó con 200 mL de MeOH y se calentó a 60°C. Después de 5 horas, la reacción se enfrió a 25°C y el solvente se removió in va cuo . Al residuo se adicionó CHC13 y el precipitado resultante se filtró. El filtrado se evaporó en gel de sílice y se purificó usando cromatografía de columna instantánea eluyendo con NH4OH:MeOH : CHC13 (0:0:1 —» 1:9:90) para dar un sólido amorfo amarillo claro. MS m/z: 113.1 [M-l] . Paso 2: 4- ( 6-bromoftalazin-1-il) -3-metil] piperazin-2-ona En tres tubos sellados, separados se colocó una mezcla de 6-bromo-l-cloroftalazina (0.250 g, 1.03 mmol), 3-metilpiperazin-2-ona (0.239 g, 2.09 mmol), K2C03 (0.155 g, 1.12 mmol) y 5 mL de CH3CN. Las tres reacciones se calentaron a 190°C durante 15 minutos en un horno de microondas. La mezcla de reacción se combinaron, se concentraron en gel de sílice y se purificaron usando cromatografía instantánea eluyendo con NH3 2N en MeOH/CH2Cl2 (0:1 ? 1:19) para dar 200 mg, (60 %) de un aceite naranja. Paso 3: N-ciclopropil-4-metil-3- ( 1- (2-metil-3-oxopiperazin-1-il) ftalazin-6-il) benzamida Este compuesto se preparó por un método análogo a aguel descrito en el Ejemplo 8 (Método A) . Una mezcla de 4- ( 6-bromoftalazin-1-il) -3-metilpiperazin-2-ona (0.200 g, 0.62 mmol) , N-ciclopropi1-4 -metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.245 g, 0.81 mmol), carbonato de sodio (0.270 g, 2.5 mmol) y trans-diclorobis ( trifenil-fosfina)paladio (II) (0.040 g, 0.050 mmol) en DME (7 mL) /H20 (3 mL) /EtOH (2 mL) se calentó a 90°C. La reacción se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con NH3 2M en MeOH/CH2Cl2 (0:1 ? 1:19) para dar 126 mg de un sólido amorfo café. El material se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa (10 ? 100 % CH3CN [0.1 % TFA]) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo claro. Encontrado MS m/z: 416.2 [M+l] .
Ejemplo 101 Síntesis de 3-{l-[ (8aS)-3-oxotetrahidro [1,3] oxazol [3, 4-a] pirazin-7 (ÍH) -il] ftalazin-6-il }-N-ciclopropil-4-metilbenzamida Paso 1: 3-oxo-tetrahidro-lH-oxazol [3, 4-a] pirazina-7 (3) -carboxilato de (S) -ter-butilo Una solución en NaOEt preparada a partir de hidruro de sodio (dispersión al 60 % de aceite mineral) (0.990 g, 26 mmol) y 100 mL de EtOH, carbonato de dietilo (9.00 mL, 74 mmol) y (S) -4-N-BOC-2-hidroximetil-piperacina (2.17 g, 10 mmol) se calentó a 80°C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió. El filtrado se concentró a sequedad para dar un sólido amorfo blanquecino. Paso 2: (S) -tetrahidro-lH-oxazol [3, 4-a] pirazin-3 (5H) -ona Usando 3-oxo-tetrahidro-lH-oxazol [3, 4-a] pirazina- 7 (3H) -carboxilato de (S) ter-butilo (2.42 q, 100.000 mmol) en 100 mL de CH2C12 y TFA (60.000 mL, 779 mmol) en un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 31, el compuesto del título se obtuvo como un sólido café claro. Paso 3: (S) -7- (6-cloroftalazin-1-il) -tetrahidro-lH-oxazol [3,4-a]pirazin-3(5H) -ona Una mezcla de (S) -tetrahidro-lH-oxazolo [3, -a]pirazin[3,4-a]pirazin-3 (5H)-ona (1.42 g, 10.000 mmol), 1,6-dicloroftalazina (1.47 g, 7.39 mmol) y N,N-DIPEA (5.00 mL, 30.00 mmol) en 12 mL de DMF se calentó a 135°C. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con NH3 2M en MeOH/Ch2Cl2 (0:1 ? 3:97) para dar 1.85 g de un aceite café. MS m/z 305.1, 307.1 [M+l]. Paso 4: 3-{l-[ (8aS)-3-oxatetrahidro [1,3] oxa olo [3, 4-a] pirazin-7 (ÍH) -il] ftalazin-6-il } -N-ciclopropil-4-metilbenzamida Una mezcla de (S) -7- ( 6-cloroftalazin-1-il) tetrahidro-lH-oxazol [3, -a] pirazin-3 (5H) -ona (0.600 g, 1.97 mmol), N-ciclopropil-4-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- 1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (1.110 g, 3.69 mmol), carbonato de potasio (0.875 g, 6.33 mmol), 2- (diciclohexilfosfino) -2 ' -metilbifenil (0.136 g, 0.373 mmol), y tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (0.107 g, 0.117 mmol) en 12 mL de 1,4-dioxano acuoso al 80 % desgasificado se calentó a 80°C. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con NH3 2M en MeOH/CH2Cl2 (0.1 —> 3.97) para dar 1.26 g de un líquido naranja. El material se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa (Phenomenex Synergi 4u MAX-RP 80, 150 x 21.2 mm) eluyendo con ácido fórmico al 0.1 %-CH3CN: ácido fórmico al 0.1 %-H20 (1:9 ? 9:1) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. Encontrado MS m/z: 444.2 [M+l].
Ejemplo 102 Síntesis de 3- { 1- [ ( 8aS) -6-oxohexahidropirrolo [ 1, 2-a]pirazin-2 (ÍH) -il] ftalazin-6-il } -N-ciclopropil-4-metilbenzamida Paso 1: 2- ( 6-cloroftalazin-l-il) -terahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-6- (ÍH, 2H, 7H) -ona Una mezcla de tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-6(1H,2H,7H) -ona (Med. CHem. Res. 7:301 (1997); 0.983 g, 7.01 mmol), 1, 6-dicloroftalazina (1.36 g, 6.83 mmol) y TEA (2.00 mL, 14.3 mmol) en 18 mL de CH3CN se calentó a 135°C durante 30 minutos en un horno de microondas. La mezcla de reacción se concentró en gel de sílice y se purificó usando cromatografía instantánea, eluyendo con NH3 2M en MeOH:CH2Cl2 (0:1 ? 3.97) para dar 404 mg (20 %) de una espuma naranja/sólido amorfo. MS m/z: 303.1 [M+l] . Paso 2: 3- { 1- [ (8aS) -6-oxohexahidropirrolo [ 1, 2-a]pirazin-2-(lH)-il]ftalazin-6-il} -N-ciclopropil-4-metilbenzamida El compuesto del título se preparó por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo (Método A) usando K2C03 (0.271 q, 2.0 mmol), 2- ( 6-cloroftalazin-1-il) -tetrahidropirrolo [ 1, 2-a] pirazin-6 ( ÍH, 2H, 7H) -ona (0.185 g, 0.61 mmol), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (0.020 g 0.022 mmol), N, ciclopropil-4-metil-3- (4 , , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxoborolan-2-il) benzamida (0.447 g, 1.5 mmol) y 2- (diciclohexilfosfino) -2' -metilbifenilo (0.020 g, 0.55 mmol). El compuesto del título se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con NH3 2M en MeOH:CH2Cl2 (0:1 ?1:19) y se obtuvo como un sólido amorfo blanquecino. Encontrado MS m/z: 442.1 [M+l].
Ejemplo 103 Síntesis de N-ciclopropil-3- (1- (3-hidroxi-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)ftalazin-6-il)-4-metilbenzamida Paso 1: 6-bencil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [3, 4-c] piridin-3-ol Una mezcla de clorhidrato de l-bencil-3-oxopiperidina-4-carboxilato de etilo (10.0 g, 34 mmol, Aldrich) e hidracina (30 mL, 824 mmol, Aldrich) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Los solventes volátiles se removieron in va cuo, y el residuo se volvió azeotropo con MeOH (IX) , luego se recristalizó a partir de MeOH para obtener el compuesto del título MS (ESI, pos, ion) m/z: 230 (M+l) . Paso 2: 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [3, 4-c] piridin-3-ol Una mezcla de 6-bencil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazol [3, 4-c] piridin-3-ol (2,00 g, 8.72 mmol) y paladio en carbono (0.200 g, 1.88 mmol, Aldrich) en MeOH (100 mL) se agitó bajo atmósfera de H2 durante 48 horas. La mezcla se filtró a través de CelitaMR y la torta del filtro se lavó con MeOH. La mezcla se concentró in vacuo . La torta del filtro se lavó con agua y el filtrado se concentró in vacuo . /Ambas fracciones contuvieron el compuesto del título. MS (ESI, pos, ion) m/z: 140 (M+l) . Paso 3: N-ciclopropil-3- ( 1- (3-hidroxi-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [3, 4-c] piridin-6 (7H) -il) ftalazin-6-il) -4-metilbenzamida Una mezcla de 3- (1-cloroftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (300 mg, 888 µmol), 4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazol [3, 4-c] piridin-3-ol (247 mg, 1776 µmol) y N, N-diisopropiletilamina (310 µl, 1776 µmol) en NMP (3 mL) se calentó a 160°C durante 18 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con H20 y se extrajo con 25 % de i-PrOH/CHCl3 (3X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó con cromatografía de fase inversa (Phenomenex Synergi 4m Max RP 80 A columna 150 X 21 mm, 20 mL/min, 10-95 % CH3CN/H20, 0.1 % TFA, 10.5 min gradiente) para obtener el compuesto del título. MS (ESI, pos. ion) m/z: 441 (M+l) .
Ejemplo 104 Síntesis de N-ciclopropil-4-metil-3- (1- (3- (trifluorometil) -5, 6-dihidro- [1,2,4 triazolo[4,3-a] pirazin-7 (8H) -il) ftalazin-6-il) benzamida Paso 1: 6-cloro-l- (3- (trifluorometil) -5, 5-dihidro- [1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il) ftalazina El compuesto del título se preparó de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 19, usando 1, 6-dicloroftalazin (400 mg, 2010 µmol), clorhidrato de 3- (trifluorometil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 2, 4 ] triazol [4, 3-a] pirazina (Balsells, et. al. Org. Lett., 7:1039-1042 (2005), 689 mg, 3015 µmol) y N, N-diisopropiletilamina (702 µl, 4019 µmol) en NMP (5 mL) . MS (ESI, pos. ion) m/z: 355 (M+l). Paso 2: N-ciclopropil-N-metil-3- ( 1- (3- (trifluorometil) -5, 6-dihidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7 (8H) ftalazin-6-il) benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 8 (Método A) usando 6-cloro-l- (3- (trifluorometil) -5, 6-dihidro- [l,2,4]triazol[4,3-a] pirazin-7 (8H) -il) ftalazina (350 mg, 987 µmol), N-ciclopropil-4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il)benzamida (594 mg, 1973 µmol), 2- (diciclohexilfosfino) -2' -metilbifenil (32 mg, 89 µmol), Pd(dba)3 (27 mg, 30 µmol, Strem), y carbonato de potasio (409 mg, 2960 µmol) en dioxano: H20 = 4:1 (5 mL) . Encontrado MS (ES+) m/z: 494 (M+l).
Ejemplo 105 Síntesis de N-ciclopropil-4-metil-3- (1- (2-metilpirrolidin-1-il) ftalazin-6-il) benzamida Paso 1: 3- ( 1-cloroftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida Una mezcla de ácido 3- ( 1-hidroxiftalazin-6-il) -4-metilbenzoico (1.08 g, 3.85 mmol) y oxicloruro de fósforo (25.0 mL, 268 mmol) se calentó a 105°C durante 3 horas.
Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los solventes se removieron in vacuo . El residuo se re-disolvió en CH2C12 y se hidrató cuidadosamente con ciclopropilamina (1.36 mL, 19.3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con NaHC03 acuoso saturado y H20 y se extrajo con CH2C12 (4X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó usando cromatografía en columna (MeOH/CH2Cl2 = 0 —»3 %) . Encontrado MS (ESI, pos. ion) m/z: 338 (M+l). Paso 2: Una mezcla de 3- (1-cloroftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (300 mg, 888 µmol) y 2-metilpirrolidona (272 µl, 2664 µmol, Aldrich) en NMP (3 mL) se calentó a 160°C durante 18 horas. La solución se purificó con cromatografía de fase inversa (Phenomenex Synergi 4m Max RP 80 A columna, 150 X 21 mm, 20 ml/min, 10-95 % CH3CN/H20 0.1 TFA, 10.5 min gradiente) para dar el compuesto del título. Encontrado MS (ESI, pos. ion) m/z: 387 (M+l) .
Ejemplo 106 Síntesis de 4-metil-3- (l-morfolinoftalazin-6-il) bencenosulfonamida Paso 1. 3-Bromo-4-metilbencenosulfonamida A una mezcla de p-toluenosulfonamida (2 g, 1.16 mmol) y hierro (0.41 g, 7.36 mmol) se adicionó lentamente bromo (6 mL, 116 mmol). La solución café rojiza resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vertió cuidadosamente en solución acuosa de Na2S203 1M enfriada con hielo y se extrajo con CH2C12 (2x) . Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron in vacuo . La purificación por CombiFlash (MeOH al 1 % al 10 %/CH2Cl2) dio el compuesto del título como un sólido blanco. RMN-XH (DMSO-d6, 400 MHz) : 7.98 (s, ÍH) , 7.71 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7.55 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7.54 (br s, 2H) , 2.41 (s, 3H) . Paso 2: 4-Metil-3- ( , , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) bencensulfonamida En un matraz de 100 mL bajo argón se adicionaron 3-bromo-4-metilbencensulfonamida (900 mg, 3.6 mmol), aducto de dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano (263 mg, 0.36 mmol), bis (pinacolato) diboron (1.371 g, 5.4 mmol) y 1,4-dioxano (18 mL) , seguido por acetato de potasio (1.77 g, 18 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante 4 horas. La reacción enfriada se eluyó con CH2C12 y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, se secó (MgS04) . Después del enfriamiento mediante una almohadilla de CelitaMR, el filtrado se concentró in va cuo y se concentró por CombiFlash (acetato de etilo al 25 % a 50 % de Hexano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Encontrado MS (ES+) : 298.1 (M+H)+. Paso 3j 4-Meti1-3- ( 1-morfolinoffalazin-6-il) bencenosulfonamida Un matraz de 50 mL bajo argón se adicionó 6-bromo-1-morfolinoftalazina (150 mg, 0.51 mmol), 4-metil-3- ( , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) bencenosulfonamida (227 mg, 0.76 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (29 mg, 0.025 mmol), alcohol etílico (1 mL) , y 1, 2-dimetoxietano (4 mL) , seguido por solución acuosa de carbonato de potasio 2M (0.77 mL, 1.53 mmol). La reacción se calentó a 90°C durante 2 horas. La reacción enfriada se diluyó con CH2C12 y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera; se secó (MgS04) y se concentró in va cuo . La trituración del sólido crudo resultante con CH2C12 y un lote puro del compuesto del título como un sólido blanco. Encontrado MS (ES+) : 385.1 (M+H)+.
Ejemplo 107 Síntesis de 7-yodo-6-metilbenzo [d] isotiazol-3-amina Una mezcla de 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzonitrilo (130 mg, 0.50 mmol), azufre (16 mg, 0.50 mmol), hidróxido de amonio (28-30 %, 0.25 mL) en 2-metoxietanol (1.5 mL) se calentó en un baño de aceite a 135°C durante 12 horas. Los solventes volátiles se removieron bajo presión reducida, y el residuo se purificó en una columna ISCO 12 g (eluida con acetato de etilo al 25-50 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo. MS (ESI, pos. ion) m/z: 291.0 (M+l).
Ejemplo 108 Síntesis de N- ( Isoxazol-3-il) -4-metil-3- (1-raorfolinoftalazin-6-il) benzaraida Una solución del ácido 4-metil-3- (1-morfolinoftalazin-6-il) benzoico (Ejemplo 8, 160 mg, 0.45 mmol) en cloruro de tionilo (1.0 mL, 1.37 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se removió el S0C12 en exceso bajo presión reducida y el residuo se trató con 1 mL de tolueno y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (3 mL) , y se adicionó isoxazol-3-araina (58 mg, 0.69 mmol) seguido por piridina (72 mg, 0.92 mmol) . Después de que la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, y se lavó con NaOH ÍN. La capa de diclorometano se secó, se concentró y se purificó en una columna ISCO 12 g (eluida con MeOH al 5-15 % en acetato de etilo) para proporcionar N- (isoxazol-3-il) -4-metil-3- ( 1-morfolinoftalazin-6-il) benzamida como un sólido blanquecino amorfo. Encontrado MS (ESI, pos. ion) m/z: 416 (M+l).
Ejemplo 109 Síntesis des N-ciclopropil-4-metil-3- (1-morfolinoftalazin-6-il) benzotiamida Una mezcla de N-ciclopropil-4-metil-3- (1-morfolinoftalazin-6-il) benzamida (85 mg, 0.22 mmol) y reactivo de Lawesson (97 mg, 0.24 mmol) en 1 mL de THF se calentó a 150°C durante 10 minutos en un horno de microondas. Los solventes volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo café se purificó con una columna ISCO (12 g, eluido con 1-10 % de MeOH en acetato de etilo) para proporcionar N-ciclopropil-4-metil-3- (1-morfolinoftalazin-6-il) benzotiamida como un sólido amarillo. Encontrado MS (ESI+) m/z 405.3 (M+l) . Los siguientes Ejemplos ayudarán adicionalmente en el entendimiento de la invención. Sin embargo, de ninguna manera se propone que la siguiente lista de compuestos limite el alcance de la invención. Cada compuesto se nombra de acuerdo a la convención de nombramiento de ACD, como se asocia con el software ISIS. Los datos espectrales de masas se reqistraron M+H+, que es el ion positivo como se mide por un método de yonización por electrorociado.
Tabla 1 Los siquientes compuestos en las Tablas 2 y 3 son ejemplos representativos adicionales de la Fórmula I, como se proporciona por la presente invención Tabla 2 Tabla 3 En tanto que los ejemplos descritos anteriormente proporcionan procesos para sintetizar los compuestos de las Fórmulas I y II, se debe apreciar que se pueden utilizar otros métodos para preparar estos compuestos. Los métodos que comprenden el uso de grupos protectores se puede usar. De manera particular, si se van a proteger o se necesitan proteger uno o más grupos funcionales, por ejemplo, grupos carboxi, hidroxi, amino o mercapto, la preparación de los compuestos de la invención, debido a que no se proponen para tomar parte en una reacción específica o en una transformación química específica, se pueden usar varios grupos protectores convencionales conocidos. Por ejemplo, se pueden usar grupos protectores típicamente utilizados en la síntesis de compuestos naturales y sintéticos, incluyendo péptidos, ácidos nucleicos, derivados de los mismos y azúcares, que tienen múltiples centros reactivos, centros quirales y otros sitios potencialmente susceptibles al reactivo y/o condiciones de reacción. Los grupos protectores pueden estar ya presentes en los precursores y deben proteger los grupos funcionales de interés contra las reacciones secundarias indeseadas, tal como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que conduzcan fácilmente por sí mismos, es decir, sin reacciones secundarias indeseadas, a la remoción, típicamente lograda por solvólisis, reducción, fotolisis u otros métodos de remoción tal como por actividad enzimática, bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas. También se debe apreciar que los grupos protectores no deben estar presentes en los grupos finales. Los especialistas conocen, o pueden establecer fácilmente, qué grupos protectores son adecuados con las reacciones descritas en la presente.
La protección de grupos funcionales por grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de remoción (referidas comúnmente como "desprotección") se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia normales, tal como J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres y Nueva York (1973), en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York (1981), en The Peptides, Volume 3, E. Gross y J. Meienhofer editors, Academia Press, Londres y Nueva York (1981), en Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry) , Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, Aminosáuren, Peptide, Proteine (Amino Acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel (1982), y en Mochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate : Monosaccharide und Derívate (Chemistry of Carbohidratos: Monosaccharides y Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974). Las sales de un compuesto de la invención que tienen un grupo formador de sal se pueden preparar de una manera convencional o de manera conocida por aquéllas personas expertas en la técnica. Por ejemplo, se pueden obtener sales de adición de ácido de los compuestos de la invención por tratamiento con un ácido o con un reactivo adecuado de intercambio aniónico. También se puede convertir una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo un dihalogenuro) en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo, un monohalogenuro) ; esto se puede hacer al calentar hasta una masa fundida, o por ejemplo al calentar como un sólido bajo un alto vacío a temperatura elevada, por ejemplo desde 50°C a 170°C, una molécula del ácido que se expulsa por molécula del compuesto. Usualmente, se pueden convertir las sales de ácido a compuestos de base libre, por ejemplo al tratar la sal con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos, carbonatos ácidos de metales alcalinos, o hidróxidos de metales alcalinos, típicamente carbonato de potasio o hidróxido de sodio. Las formas de sal de ejemplo y su preparación se describen en la presente en la sección de definiciones de la solicitud. Todos los procedimientos de síntesis descritos en la presente se pueden llevar a cabo bajo condiciones conocidas de reacción, de manera ventajosa bajo aquéllas descritas en la presente, ya sea en la ausencia o en la presencia (usualmente) de solventes o diluyentes. Como se aprecia por aquéllos experto en la técnica, los solventes deben ser inertes con respecto a, y deben ser capaces de disolver, los materiales de inicio y otros reactivos usados. Los solventes deben ser capaces de solubilizar parcial o completamente los reactivos en la presencia o ausencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes de neutralización, por ejemplo intercambiadores iónicos, típicamente intercambiadores catiónicos por ejemplo en la forma de H+. La capacidad del solvente para permitir y/o influenciar el progreso o velocidad de la reacción en general es dependiente del tipo y propiedades de los solventes, de las condiciones de reacción incluyendo la temperatura, presión, condiciones atmosféricas tal como en una atmósfera inerte bajo argón o nitrógeno, y concentración, y de los reactivos mismos. Los solventes adecuados para llevar a cabo las reacciones, para sintetizar los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, agua; esteres, incluyendo alquilo inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo, acetato de etilo; éteres incluyendo éteres alifáticos, por ejemplo, Et20 y éter dimetílico de etilenglicol o éteres cíclicos, por ejemplo, THF; hidrocarburos aromáticos líquidos, incluyendo benceno, tolueno y xileno; alcoholes, incluyendo MeOH, EtOH, 1-propanol, IPOH, n- y t-butanol; nitrilos incluyendo CH3CN; hidrocarburos halogenados; incluyendo CH2C12, CHC13, Y CC14; amidas de ácido incluyendo DMF; sulfóxidos, incluyendo DMSO; bases, incluyendo bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo, piridina; ácidos carboxílicos, incluyendo ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por ejemplo, AcOH; ácidos inorgánicos incluyendo HCl, HBr, HF, H2S04 y similares; anhídridos de ácidos carboxílicos, incluyendo anhídridos de ácido de alcano inferior, por ejemplo, anhídrido acético; hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, incluyendo ciciohexano, hexano, pentano, isopentano y similares, y mezcla de estos solventes, tal como combinaciones de solventes puramente orgánicos, o comunicaciones de solventes que contienen agua, por ejemplo, soluciones acuosas. Estos solventes y mezclas de solventes también se pueden usar en el "tratamiento" de la reacción así como en el procesamiento de la reacción y/o aislamiento de los productos de reacción, tal como en cromatografía. La invención abarca además compuestos "intermedios", que incluyen estructuras producidas de los procedimientos de síntesis descritos, ya sea aisladas o no, antes de obtener el compuesto finalmente deseado. Las estructuras que resultan de llevar a cabo los pasos de un material de inicio momentáneo, las estructuras que resultan de la divergencia de los métodos descritos en cualquier etapa, y las estructuras que forman materiales de inicio bajo las condiciones de reacción son todos "compuestos intermedios" incluidos en la invención. Adicionalmente, las estructuras producidas al usar materiales de inicio en la forma de un derivado reactivo o sal, o producidos por un compuesto obtenible por medio del proceso de acuerdo a la invención y las estructuras que resultan del procesamiento de los compuestos de la invención in situ también están dentro del alcance de la invención. Los nuevos materiales de inicio y/o compuestos intermedios, así como procesos para la preparación de los mismos, son igualmente el sujeto de esta invención. En modalidades seleccionadas, se usan materiales de inicio y condiciones de reacción seleccionadas de esta manera para obtener los compuestos deseados. Los materiales de inicio de la invención, son ya sea conocidos, están comercialmente disponibles, o se pueden sintetizar en analogía a, o de acuerdo a los métodos que se conocen en la técnica. Se pueden preparar muchos materiales de inicio de acuerdo a los procesos conocidos, y en particular, se pueden preparar usando procesos descritos en los ejemplos. En la síntesis de los materiales de inicio, se pueden proteqer grupos funcionales con grupos protectores adecuados cuando es necesario. Los grupos protectores, su introducción y remoción se describen anteriormente. Al sintetizar un compuesto de las fórmulas I y II de acuerdo a un procedimiento deseado, se pueden realizar los pasos en un orden adecuado para preparar el compuesto, incluyendo un procedimiento descrito en la presente o por un orden alternado de pasos descritos en la presente, y se puede preceder, o seguir, por pasos adicionales de protección/desprotección como sea necesario. Los procedimientos pueden usar adicionalmente condiciones apropiadas de reacción, incluyendo solventes inertes, reactivos adicionales, tal como bases (por ejemplo, LDA, DIEA, piridina, K2C03, y similares), catalizadores y formas de sal de los anteriores. Los compuestos intermedios se pueden aislar o llevar a cabo in situ, con o sin purificación. En la técnica se conocen métodos de purificación e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (en fase líquida y gaseosa, y similares) , extracción, destilación, trituración, HPLC de fase inversa y similares. Las condiciones de reacción tal como temperatura, duración, presión y atmósfera (gas inerte, ambiente) se conocen en la técnica y se pueden ajustar como sea apropiado para la reacción. Las transformaciones químicas de síntesis y las metodologías de los grupos protectores (protección y desprotección) útiles al sintetizar los compuestos inhibidores descritos en la presente se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquéllos como se describe en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser 's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky y A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2nd edition (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg (1984); J. Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohidrides in Organic Synthesis, 2nd edition, Wiley-VCH, (1997) ; y L. Paquette, editor, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). En una modalidad, la presente invención proporciona un método para elaborar un compuesto de la Fórmula I o II, el método gue comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto 7 7 en donde A1, A2, R1 y R2 son como se define en la presente en las Fórmulas I o II y X es un halógeno, con un ácido boronico, que tiene una formula general (RO)2B-R3, en donde R ~ se define en la presente y R es H o un grupo etilo opcionalmente sustituido que forma un reactivo de borolano cíclico, para elaborar un compuesto de la reivindicación 1. Los compuestos de la presente invención pueden poseer, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y de esta manera son capaces de existir en la forma de isómeros ópticos que incluyen, sin limitación, racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas, enantiómeros individuales, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas.
Todas las formas isoméricas de estos compuestos se incluyen en forma expresa en la presente invención. Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo a procesos convencionales, por ejemplo, por formación de sales diastereoisoméricas, por tratamiento con una base o ácido ópticamente activo. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico, y canforsulfónico y entonces la separación de la mezcla de diastereoisómeros por cristalización seguida por liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos comprende el uso de una columna de cromatografía guiral elegida óptimamente para aumentar al máximo la separación de los enantiómeros. Aún otro método disponible comprende la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes al hacer reaccionar los compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados se pueden separar por medios convencionales tal como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y luego hidrolizar para distribuir el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención se pueden obtener igualmente al usar materiales de inicio ópticamente activos. Estos isómeros pueden estar en la forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal. Los compuestos de esta invención también se pueden representar en múltiples formas tautoméricas. La invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente. Los compuestos también pueden presentarse en las formas isoméricas cis o trans o E- o Z- doble enlace. Todas estas formas isoméricas de los compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Se incluyen expresamente en la presente invención todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en la presente. Se pueden unir sustituyentes en las porciones de anillo (por ejemplo, fenilo, tienilo, etc.) a átomos específicos, por lo que se propone que se fijen a este átomo, o se pueden trazar no unidos a un átomo específico, por lo que se propone que se unan a cualquier átomo disponible que no esté ya sustituido por un átomo diferente de H (hidróqeno) . Los compuestos de esta invención pueden contener sistemas de anillos heterocíclicos unidos a otro sistema de anillo. Estos sistemas de anillos heterocíclicos se pueden unir a través de un átomo de carbono o un heteroátomos en el sistema de anillo. Los compuestos de la invención se pueden modificar al anexar funcionalidades apropiadas para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Estas modificaciones se conocen en la técnica e incluyen aquéllas que incrementan la penetración biológica en un compartimiento biológico determinado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central) , incrementan la disponibilidad oral, incrementan la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo y alteran la velocidad de excreción. Por ejemplo, un compuesto de la invención se puede modificar para incorporar un grupo hidrófobo o porción "grasosa" en un intento de mejorar el paso del compuesto a través de una membrana hidrófoba, tal como una pared celular. Estas descripciones detalladas caen dentro del alcance, y sirven para ejemplificar, los procedimientos de síntesis generales descritos anteriormente que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan para propósitos ilustrativos únicamente y no se proponen como una restricción del alcance de la invención. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención (Fórmulas I y II) varían con el cambio estructural, en general, se puede demostrar la actividad poseída por los compuestos de las Fórmulas I y II tanto in vi tro así como in vivo . De manera particular, las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención se pueden confirmar por varios ensayos farmacológicos in vi tro . Los siguientes ensayos farmacológicos ejemplificados se han llevado a cabo con los compuestos de acuerdo a la invención. Los compuestos de la invención se encuentra que inhiben la actividad de varias enzimas de cinasa, incluyendo, sin limitación, la p38-receptor-cinasa a dosis menores de 25 µM.
Evaluación Biológica Los siguientes ensayos se usaron para caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la producción de TNF-a e interleucina-citocinas, incluyendo IL-1, IL-l-ß, IL-6 e IL-8. El segundo ensayo se puede usar para medir la inhibición de TNF-a y/o IL-l-ß en ratones después de la administración oral de los compuestos de prueba. El tercer ensayo, un ensayo in vi tro de inhibición de unión a glucagon, se puede usar para caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la unión a glucagon. El cuarto ensayo, un ensayo in vi tro de la actividad de inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), se pueden usar para caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir COX-1 y/o COX-2.
Ensayo de Producción de TNF de Monocitos Activados por Lipopolisacárido Aislamiento de Monocitos Se evaluaron los compuestos de prueba in vítro para la capacidad para inhibir la producción de TNF por monocitos activados con lipopolisacárido bacteriano (LPS) . Se obtuvieron leucocitos frescos de fuente residual (un subproducto de plaquetaféresis) de un banco de sangre local, y se aislaron las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) por centrifugación con gradientes de densidad en Ficol-Paque Plus (Pharmacia). Las PBMC se suspendieron a 2 x 106/mL en DMEM complementado para contener FCS al 2 %, 10 mM, 0.3 mg/mL de glutamato, 100 U/mL de penicilina G y 100 mg/mL de sulfato de estreptomicina (medio completo) . Las células se colocaron en placas de cultivo de 96 cavidades de fondo plano Falcon (200 µL/cavidad) y se cultivaron durante la noche a 37 °C y C02 al 6 %. Se removieron las células no adherentes por lavado con 200 µl/cavidad de medio fresco. Las cavidades que contienen las células adherentes (aproximadamente 70 % de monocitos) se reabastecieron con 100 µL de medio fresco.
Preparación de Soluciones Concentradas del Compuesto de Prueba Se disolvieron los compuestos de prueba en DMZ. Se prepararon soluciones concentradas de los compuestos a una concentración inicial de 10-50 µM. Las soluciones concentradas se diluyeron inicialmente a 20-200 µM en el medio completo. Entonces e prepararon en el medio completo nueve diluciones en serie de dos veces de cada compuesto. Tratamiento de células con compuestos de prueba y activación de la producción de TNF con lipopolisacárido Se adicionaron cien microlitros de cada dilución de compuesto de prueba a cavidades de microtítulo que contienen monocitos adherentes y 100 µL de medio completo. Los monocitos se cultivaron con los compuestos de prueba durante 60 minutos, tiempo en el cual se adicionaron a cada cavidad 25 µL del medio completo que contiene 30 ng/mL de lipopolisacárido de E. coli K532 a cada cavidad. Se cultivaron células 4 horas adicionales. Entonces se removieron los sobrenadantes de cultivo y se cuantificó la presencia de TNF en los sobrenadantes usando ELISA.
ELISA de TNF Las placas ELISA de alta unión Corning de 96 cavidades de fondo plano se revistieron durante la noche (4°C) con 150 µL/cavidad de 3 µg/mL de MAb anti-TNF-a humano murino (R&D Systems #MAB210) . Las cavidades entonces se bloquearon durante 1 hora a temperatura ambiente con 200 µL/cavidad de amortiguador ELISA libre de CaCl2 complementado para contener 20 mg/mL de BSA (amortiguador ELISA normal: 20 mM, NaCl 150 mM, CaCl2 2 mM, timerosal 0.15 mM, pH 7.4). Las placas se lavaron y reabastecieron con 100 µL de los sobrenadantes de prueba (diluido 1:3) o normas. Las normas consistieron de once diluciones en serie de 1.5 veces desde una solución concentrada de 1 ng/mL de TNF humano recombinante (R&D Systems). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora en agitador orbital (300 rpm), se lavaron y reabastecieron con 100 µL/cavidad de 0.5 µg/mL de anti-TNF-a humano de cabra (R&D systems #AB-210-NA) biotinilado a una relación de 4:1. Las placas se incubaron durante 40 minutos, se lavaron y reabastecieron con 100 µL/cavidad de estreptavidina conjugada con fosfatasa alcalina (Jackson ImmunoResearch #016-050-084) a 0.02 µg/mL. Las placas se incubaron 30 min, se lavaron y reabastecieron con 200 µL/cavidad de 1 mg/mL de fosfato de p-nitrofenilo. Después de 30 minutos, las palcas se leyeron a 405 nm en un lector de placas de Vmax.
Análisis de Datos Los datos de curva normal se ajustaron a un polinomio de segundo orden y se determinaron las concentraciones desconocidas de TNF-a de su OD al solucionar esta ecuación para la concentración. Entonces se graficaron las concentraciones de TNF vs . La concentración del compuesto de prueba usando un polinomio de segundo orden. Esta ecuación entonces se usó para calcular la concentración de los compuestos de prueba que provoca una reducción de 50 % en la producción de TNF. Los compuestos de los ejemplos 8-38, 40-43, 45-49, 55, 58-77, 79-85, 94-106 y 108-407 exhibieron actividades en el ensayo de monocito de sangre entera (liberación de TNF inducida por LPS) con valores de IC50 de 5 µM o menos. También se puede mostrar que los compuestos de la invención inhiben la liberación de IL-lß, IL-6 y/o IL-8 inducida por LPS de monocitos al medir las concentraciones de IL-lß, IL-6 y/o IL-8 por métodos bien conocidos por aquéllos experto en la técnica. De una manera similar al ensayo descrito anteriormente que comprende la liberación inducida por LPS de TNF-a de monocitos, los compuestos de esta invención también se pueden mostrar que inhiben la liberación de IL-lß, IL-6 y/o IL-8 inducida por LPS de monocitos al medir las concentraciones de IL-lß, IL-6 y/o IL-8 por métodos bien conocidos por aquéllos experto en la técnica. De esta manera, los compuestos de la invención pueden disminuir niveles elevados de niveles de TNF-a, IL-1, IL-6 e IL-8. La reducción de los niveles elevados de estas citocinas inflamatorias a niveles básales o por abajo es favorable al controlar, disminuir el progreso y aliviar muchos estados de enfermedad. Todos los compuestos son útiles en los métodos para tratar estados de enfermedad en los cuales TNF-a, IL-1, IL-6 e IL-8 juegan un papel al grado completo de la definición de enfermedades mediadas por TNF-a descritas en la presente .
Ensayo de Producción de TNF en Células THPl Inducida por Lipopolisacárido Células THPl se resuspendieron en medio de THPl fresco (RPMI 1640, FBS inactivado con calor al 10 %, 1XPGS, IXNEAA, plus 30 µM ßME) a una concentración de lE6/mL. Se colocaron cien microlitros de células por cavidad en un cultivo de tejido de 96 cavidades de poliestireno. Se preparó un microgramo por mL de LPS bacteriano en el medio THPl y se transfiere a las cavidades. Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO al 100 % y se diluyen en serie 3 veces en una placa de microtítulo de 96 cavidades de polipropileno (placa de fármaco) . Las placas de control con Hl y de control con LO contienen sólo DMSO. Se transfirió un microlitro del compuesto de prueba desde la placa de fármaco seguido por 10 µL de LPS a la placa de células. Las células tratadas se indujeron a sintetizar y segregar TNF-a a 37°C durante 3 horas. Se transfirieron cuarenta microlitros de medio acondicionado a una placa de polipropileno de 96 cavidades que contiene 110 µL de amortiquador ECL (Tris-HCl 50 mM, pH 8.0, NaCl 100 mM, Tween 20 al 0.05 %, NaN3 al 0.05 %, y FBS al 1 %) complementado con Ab monoclonal MAB610 0.44 nM (R&D Systems), Ab policlonal AF210NA rutenilado 0.34 nM (R&D Systems) y 44 µg/mL de Dynabeads M280 anti-ratón de oveja (Dynal) . Después de una incubación de 2 horas a temperatura ambiente con agitación, la reacción se lee en el instrumento ECL M8 (IGEN Inc.). Se aplica un bajo voltaje a los complejos inmunitarios de TNF-a rutenilados, que en la presencia de TPA (el compuesto activo de Origlo) , da por resultado una reacción cíclica de reducción-oxidación que genera luz a 620 nM. La cantidad de TNF-a segregada en la presencia del compuesto en comparación a aquélla en la presencia del vehículo DMSO solo (control de Hl) se calcula usando la fórmula: % de control (POC) = (cpd - LO promedio) / (Hl promedio - LO promedio) *100. Los datos (que consisten de POC y concentración de inhibidor en µM) se ajustan a una ecuación de 4 parámetros (y = A + ((B-l) /(l + ((x/C)~D))), en donde A es el valor y mínimo (POC), B es el y máximo (POC) , C es la x (concentración de cpd) en el punto de inflexión y D es el factor de pendiente) usando un algoritmo de regresión no lineal de Levenburg-Marquardt .
Inhibición de Producción de TNF-a Inducida por LPS en Ratones Ratones DBA/1LACJ machos se dosificaron con compuestos de prueba o vehículo en un vehículo (el vehículo que consiste de tragacanto al 0.5 % en HCl 0.03 N) 30 minutos antes de la inyección de lipopolisacárido (2 mg/Kg, I.V.). Noventa minutos después de la inyección de LPS, se recolecta sangre y el suero se analiza por ELISA para niveles de TNF-a. Se puede mostrar que los compuestos de la invención tienen propiedades anti-inflamatorias en modelos de animales de inflamación, incluyendo edema de pata por carragaen, artritis inducida por colágeno y artritis por adyuvante, tal como el modelo de edema en pata por carragaen (C. A. Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111:544 (1962); K. F. Swingle, en R. A. Scherrer and M. W. Whitehouse, Eds., Antiinflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, 13(11): 33, Academic, Nueva York (1974) y artritis inducida por colágeno (D. E. Trentham et al. J. Exp. Med., 146:857 (1977); J. S. Courtenay, Nature (New Biol.), 283:666 (1980)).
Detección de Unión de 125I-Glucagón con Células CHO/hGLUR El ensayo se describe en la WO 97/16442, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.
Reactivos Los reactivos se pueden preparar como sigue: (a) preparar o-fenantrolina fresca 1M (Aldrich) (198.2 mg/mL de etanol); (b) preparar DTT fresco 0.5 M (Sigma); (c) mezcla de inhibidor de proteasa (1000X); 5 mg de leupeptina, 10 mg de benzamidina, 40 mg de bacitracina y 5 mg de inhibidor de tripsina de soya por mL de DMSO y se almacenan las alícuotas a -20°C; (d) glucagon humano 250 µM (Península) : solubilizar frascos de 0.5 mg en 575 µl de ácido acético 0. ÍN (1 µL produce concentración final de 1 µM en ensayo para unión no específica) y almacenar en alícuotas a -20°C; (e) amortiguador de ensayo: Tris 20 mM (pH 7.8), DTT 1 mM y o-fenantrolina 3 mM; (f) amortiguador de ensayo con BSA 0.1 % (para dilución de marbete únicamente; 0.01 % final en ensayo) : 10 µL de BSA al 10 % (inactivado con calor) y 990 µL de amortiguador de ensayo; (g) 125I-Glucagon (NEN, grado receptor, 2200 Ci/mmol): diluir a 50,000 cpm/25 µL en amortiguador de ensayo con BSA (aproximadamente concentración final 50 pM en ensayo) .
Recolección de Células CHO/hGLUR para Ensayo 1. Remover medio de matraz confluente luego enjuagar una vez cada uno con PBS (libre de Ca, Mg) y fluida de disociación libre de enzimas (Specialty Media, Inc.). 2. Adicionar 10 mL de fluido de disociación libre de enzima y mantener durante aproximadamente 4 minutos a 37°C. 3. Derivar suavemente las células libres, triturar, tomar alícuota para conteo y centrifugar resto durante 5 minutos a 1000 rpm. . Resuspender sedimento en amortiguador de ensayo a 75000 células por 100 µL. Se pueden usar preparaciones de membrana de células CHO/hGLUR en lugar de células enteras al mismo volumen de ensayo. Se determina la concentración final de proteína de una preparación en membrana en una base por lote.
Ensayo La determinación de la inhibición de la unión a glucagon se puede llevar a cabo al medir la reducción de la unión de I125-glucagon en la presencia de los compuestos de la fórmula I. Los reactivos se combinan como sigue: Compuesto/ Glucagon 125T_ Células vehículo 250 µM glucagon CHO/hGLUR Unión —/5 µl — 25 µL 100 µL total + 5 µl/— -- 25 µL 100 µL Compuesto Unión no ~/5 µl i µi 25 µL 100 µL específica La mezcla se incuba durante 60 minutos a 22°C en un agitador a 275 rpm. La mezcla se filtra sobre una estera de filtro de GF/C pre-remojada (polietilimina al 0.5 % (PEÍ)) usando un recolector Innotech o recolector Tomtec con cuatro lavados de amortiguador Tris 20 mM enfriado con hielo (pH 7.8) . La radioactividad en los filtros se determina por un contador de escintilación gamma. De esta manera, los compuestos de la invención también se pueden mostrar que inhiben la unión de glucagon a receptores de glucagon.
Ensayo de Actividad de Enzima Ciclooxigenasa La línea de células de leucemia monolítica humana, THP-1, diferenciada por exposición a esteres de forbol expresa sólo COX-1; la línea de células de osteosarcoma humano 143B expresa predominantemente COX-2. Las células THP-1 se cultivan por rutina en medio completo de RPMI complementado con FBS al 10 % y las células de osteosarcoma humano (HOSC) se cultivan en medio esencial mínimo complementado con suero bovino fetal al 10 % (MEM-FBS al 10 %) ; todas las incubaciones celulares son a 37°C en un ambiente humidificado que contiene C02 al 5 %.
Ensayo de COX-1 En la preparación para el ensayo de COX-1, las células THP-1 se cultivan a confluencia, se dividen 1:3 en RPMI que contiene FBS al 2 % y forbol-12-miristato-13-acetato 10 mM (TPA) , y se incuban durante 48 horas en un agitador para impedir la unión. Las células se sedimentan y resuspenden en solución salina amortiguada de Hank (HBS) a una concentración de 2.5 x 106 células/mL se colocan en placa en placas de cultivo de 96 cavidades a una densidad de 5 x 105 células/mL. Los compuestos de prueba se diluyen en HBS y se adicionan a la concentración final deseada y las células se incuban durante 4 horas adicionales. Se adiciona ácido araquidónico a una concentración final de 30 mM, las células incubadas durante 20 minutos a 37 °C, y se determina la actividad enzimática como se describe posteriormente.
Ensayo de COX-2 Para el ensayo de COX-2, se tripsinizan las HOSC subconfluentes y se resuspenden a 3 x 106 células/mL en MEM-FBS que contiene 1 nq de IL-lb humana/mL, se colocan en placa en placas de cultivo de tejido en 96 cavidades a una densidad de 3 x 104 células por cavidad, se incuban en un agitador durante 1 hora para distribuir uniformemente las células, seguido por una incubación estática adicional de 2 horas para permitir la unión. El medio entonces se reemplaza con MEM que contiene FBS al 2 % (MEM-FBS al 2 %) y 1 ng de IL-lb humano/mL, y las células se incuban durante 18-22 horas. Después del reemplazo del medio con 190 mL de MEM, se adicionan 10 mL del compuesto de prueba diluido en HBS para logra la concentración deseada y las células se incuban durante 4 horas. Los sobrenadantes se remueven y reemplazan con MEM que contiene ácido araquidónico 30 mM, las células se incuban durante 20 minutos a 37°C, y la actividad enzimática se determina como se describe más adelante.
Actividad de COX determinada Después de la incubación con ácido araquidónico, las reacciones se detuvieron por la adición de HCl ÍN, seguidas por neutralización con NaOH ÍN y centrifugación para sedimentar los desechos celulares. Se determina la actividad de la enzima ciclooxigenasa tanto en sobrenadantes de células HOSC como THP-1 al medir la concentración de PEG2 usando un ELISA comercialmente disponible (Neogen #404110) . Se usa una curva normal de PEG2 para calibración, y se incluyen los inhibidores de COX-1 y COX-2 comercialmente disponibles como controles normales. Se puede mostrar que varios compuestos de la invención inhiben la actividad de COX-1 y/o COX-2 Indicaciones Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles para, pero no se limitan a, la prevención o tratamiento de inflamación, niveles de citocinas pro-inflamatorias que incluyen, sin limitación, TNF, IL-1, IL-2, IL-6 y/o IL-8, y enfermedad asociada con éstas. Los compuestos de la invención tienen actividad modulatoria de cinasas en general y actividad modulatoria de p38-cinasa en particular. En una modalidad de la invención, se proporciona un método para tratar un trastorno relacionado a la actividad de la enzima p38 en un sujeto, el método que comprende administrar al sujeto una cantidad de dosis efectiva de un compuesto de las Fórmulas I o II. Por consiquiente, los compuestos de la invención serían útiles en terapia como agentes anti-inflamatorios al tratar inflamación, o al reducir al mínimo efectos perjudiciales de p38. En base a la capacidad para modular la producción de citocinas pro-inflamatorias, los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y terapia de enfermedades mediadas por citocinas. De manera particular, estos compuestos se pueden usar para el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis, mieloma múltiple, uveítis, leucemia mielógena aguda o crónica, destrucción de células ß pancreáticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria de intestino, síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos (ARDS) , psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis por contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorción ósea, reacción de injerto vs . hospedador, enfermedad de Alzheimer, ataque, infarto al miocardio, lesión por reperfusión isquémica, ateroesclerosis, trauma cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, mialgias debido a VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, el virus de herpes o infección por herpes zoster, o cualquier combinación de las mismas, en un sujeto. Un ejemplo de un trastorno relacionado a inflamación es (a) inflamación sinovial, por ejemplo, sinovitis, que incluye cualquiera de las formas particulares de sinovitis, en particular sinovitis bursal y sinovitis purulenta, en tanto que no sea inducida por cristales. Esta inflamación sinovial puede ser por ejemplo en consecuencia a, o asociada con enfermedad, por ejemplo, artritis, por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide o artritis deformante. La presente invención es además aplicable al tratamiento sistémico de inflamación, por ejemplo, enfermedades o condiciones inflamatorias, de las articulaciones o aparato locomotor en la región de las inserciones de los tendones y fundas de los tendones. Esta inflamación puede ser, por ejemplo, en consecuencia, o estar asociada con enfermedad o además (en el sentido más amplio de la invención) con intervención quirúrgica, incluyendo, en particular condiciones tal como endopatía de inserción, síndrome miofacial y tendomiosis. La presente invención es además aplicable al tratamiento de inflamación, por ejemplo, enfermedad o condición de inflamación, de tejidos conectivos que incluyen dermatomiositis y miositis. Los compuestos de la invención también se pueden usar como agentes activos contra estos estados de enfermedad tal como artritis, ateroesclerosis, psoriasis, hemangiomas, angiogénesis miocardiaca, colaterales coronarias y cerebrales, angiogénesis de extremidades isquémicas, curación de heridas, enfermedades relacionadas a Helicobacter de úlcera péptica, fracturas, fiebre por arañazo de gato, rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatías tal como aquéllas asociadas con retinopatía diabética o degeneración macular.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones diabéticas tal como retinopatía diabética y microangiopatía . Los compuestos de la presente invención también son útiles para tratar espondilitis anquilosante, enfermedad inflamatoria de intestino, dolor inflamatorio, colitis ulcerativa, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome mielodisplástico, choque endotóxico, hepatitis C crónica o una combinación de las mismas. La presente invención también proporciona métodos para el tratamiento de trastornos asociados con tirosina-cinasas proteicas, que comprende el paso de administrar a un sujeto en necesidad del mismo al menos un compuesto de la Fórmula I o de la Fórmula II en una cantidad efectiva para lo mismo. Otros agentes terapéuticos tal como aquéllos descritos más adelante se pueden emplear con los compuestos inventivos en los presentes métodos. Los métodos de la presente invención, estos otros agentes terapéuticos se pueden administrar antes, de manera simultánea o después de l administración de los compuestos de la presente invención. El uso de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de trastornos asociados con tirosina-cinasas proteicas se ejemplifica por, pero no se limita a, tratamiento de una variedad de trastornos tal como: La presente invención también proporciona un método para tratar los trastornos mencionados anteriormente tal como dermatitis atópica por administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, que es un inhibidor de la tirosina-cinasa proteica, a un paciente, ya sea o no en necesidad de este tratamiento . En aún otra modalidad, los compuestos son útiles para disminuir el nivel de, o disminuir las concentraciones en plasma de, uno o más de TNF-a, IL-lß, IL-6 e IL-8 en un sujeto, en general un mamífero y típicamente un humano. En aún otra modalidad, los compuestos son útiles para tratar un trastorno de dolor en un sujeto, que es típicamente un humano al administrar al sujeto una cantidad de dosis efectiva de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I o II. En aún otra modalidad, los compuestos son útiles para tratar diabetes en un sujeto, que es típicamente un humano, al administrar al sujeto una cantidad de dosis efectiva de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I o II, para producir un efecto antagonista de glucagon. En aún otra modalidad, los compuestos son útiles par disminuir la producción de prostaglandina en un sujeto, que es típicamente un humano, al administrar al sujeto una cantidad de dosis efectiva de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I o II.
En aún otra modalidad, los compuestos son útiles para disminuir la actividad de la enzima ciclooxigenasa en un sujeto, que es típicamente un humano, para administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I o II. En aún otra modalidad, la enzima ciclooxigenasa es COX-2. Además de ser útiles para el tratamiento en humanos, estos compuestos son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Por ejemplo, se pueden tratar animales incluyendo caballos, perros y gatos con los compuestos proporcionados por la invención.
Formulaciones y Métodos de Uso El tratamiento de las enfermedades y trastornos en la presente se proponen también que incluye administración terapéutica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera a un sujeto (es decir, un animal, de manera preferente a un mamífero, de manera más preferente un humano) que puede estar en necesidad de tratamiento preventivo, tal comp por ejemplo, para dolor, inflamación y similares. El tratamiento también abarca administración profiláctica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera a un sujeto (es decir, un animal, de manera preferente un mamífero, de manera más preferente un humano) . En general, el sujeto se diagnostica inicialmente por un facultativo licenciado y/o practicante médico autorizado, y un régimen para tratamiento profiláctico y/o terapéutico vía administración de los compuestos o composiciones de la invención se sugiere, se recomienda o se prescribe. La cantidad de los compuestos que se administran y el régimen de dosis para tratar enfermedades mediadas con TNF-a, IL-1, IL-6 e IL-8, cáncer y/o hiperglicemia con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de una variedad de factores, que incluyen la edad, peso, sexo y condición médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la severidad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado. De esta manera, el régimen de dosis puede variar ampliamente, pero se puede determinar por rutina usando métodos normales. Una dosis diaria de aproximadamente 0.01 a 500 mg/kg, de manera ventajosa entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 50 mg/kg, de manera más ventajosa aproximadamente 0.01 y aproximadamente 30 mg/kg, de manera aún más ventajosa entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 10 mg/kg, y de manera aún más ventajosa entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal puede ser apropiado, y debe ser útil para todos los métodos de uso descritos en la presente. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis por día. En tanto que puede ser posible administrar un compuesto de la invención solo, en los métodos descritos, en compuesto administrado normalmente se presentará como un ingrediente activo en una composición farmacéutica. De esta manera, en otra modalidad de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, que incluye diluyentes, excipientes, adyuvantes y similares (referidos colectivamente en la presente como materiales "portadores") como se describe en la presente, y si se desea, otros ingrediente activos. Una composición farmacéutica de la invención puede comprender una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una cantidad de dosis efectiva de un compuesto de la invención. Una cantidad de dosis efectiva de un compuesto de la invención incluye un compuesto menor que, igual a o mayor que una cantidad efectiva del compuesto; por ejemplo, una composición farmacéutica en la cual se requieren dos o más dosis unitarias, tal como en tabletas, cápsulas y similares, para administrar una cantidad efectiva del compuesto, o de manera alternativa, una composición farmacéutica de múltiples dosis, tal como polvos, líquidos y similares, en los cuales se administra una cantidad efectiva del compuesto al administrar una porción de la composición. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por cualquier ruta adecuada, de manera preferente en la forma de una composición farmacéutica adaptada a esta ruta, y en una dosis efectiva para el tratamiento propuesto. Los compuestos y composiciones de la presente invención se puede administrar, por ejemplo, de manera oral, mucosal, tópica, recta, pulmonar, tal como por aspersión por inhalación, o de manera parenteral incluyendo de forma intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, de manera intramuscular, intraesternal y por técnicas de infusión, en formulaciones de dosis unitarias que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, convencionales. Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se hace de manera preferente en la forma de una unidad de dosis que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Los ejemplos de estas unidades de dosis son tabletas o cápsulas. Por ejemplo, éstas pueden contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, de manera ventajosa de aproximadamente 1 a 500 mg, y típicamente de aproximadamente 5 a 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y de otros factores, pero, una vez más nuevamente, se puede determinar usando métodos y prácticas de rutina. Para propósitos terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan ordinariamente con uno o más adyuvantes o "excipientes" apropiados a la ruta indicada de administración. Se administran de manera oral en una base por dosis, los compuestos se puede mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, esteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales sódicas y calcicas de ácidos fosfóricos y sulfúricos, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, para formar la formulación final. Por ejemplo, los compuestos activos y excipientes se pueden tabletear o encapsular por métodos conocidos y aceptados para administración conveniente. Los ejemplos de formulaciones adecuadas incluyen, sin limitación, pildoras, tabletas, cápsulas de gelatina de cubierta dura y blanda, trociscos, formas oralmente disolvibles y formulaciones de liberación retrasada o controlada de los mismos. De manera particular, las formulaciones en cápsulas o tabletas pueden contener uno o más agentes de liberación controlada, tal como hidroxipropilmetilcelulosa, como una dispersión con los compuestos activos. En el caso de psoriasis y otras condiciones cutáneas, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de los compuestos de esta invención al área afectada dos a cuatro veces por día. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para penetración a través de la piel (por ejemplo, unqüentos, lociones, linimentos, cremas, pastas, suspensiones y similares) y gotas adecuadas para administración al ojo, oído o nariz. Una dosis tópica adecuada del ingrediente activo de un compuesto de la invención es 0.1 mg a 150 mg administrado de una a cuatro, de manera preferente de uno a dos veces diariamente. Para administración tópica, el ingrediente activo puede comprender de 0.001 % a 10 % p/p, por ejemplo, de 1 % a 2 % en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como 10 % p/p, pero de manera preferente no más de 5 % p/p, y de manera más preferente de 0.1 % a 1 % de la formulación. Cuando se formula en un ungüento, los ingrediente activos se pueden emplear con ya sea una base de ungüento parafínica o miscible en agua. De manera alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos 30 % p/p de un alcohol polhídrico tal como polietilenglicol, butan-1, 3-diol, mannitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir de manera deseable un compuesto, que mejora la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de estos mejoradores de penetración dérmica incluyen DMSO y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar por dispositivo transdérmico. De manera preferente, la administración transdérmica se logrará usando un parche ya sea del tipo de depósito o de membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se distribuye de manera continua desde el depósito o microcápsulas a través de una membrana en el adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se administra un flujo controlado y predeterminado del agente activo al receptor. En el caso de microcápsulas, el agente de encapsulación también puede funcionar como la membrana. La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida de ingredientes conocidos de una manera conocida. En tanto que la fase puede comprender sólo un emulsionador, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionador con una grasa o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. De manera preferente, se incluye un emulsionador hidrófilo junto con un emulsionador lipófilo, que actúa como un estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una qrasa. Conjuntamente, los emulsionadores con o sin estabilizadores constituyen la llamada cera emulsionadora, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la llamada base de ungüento emulsionante, que forma la fase dispersada en aceite de las formulaciones en crema. los emulsionadores y estabilizadores de emulsión adecuados para el uso en la formulación de la presente invención incluyen por ejemplo, Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, lauriisulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica. La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en el logro de las propiedades cosméticas deseadas, puesto que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites probablemente que se van a usar en las formulaciones de emulsión farmacéutica es muy baja. De esta manera, la crema debe ser de manera preferente un producto no grasoso, no manchable y lavable con consistencia adecuada para evitar la fuga de tubos u otros recipientes. Se pueden usar esteres alquílicos mono- o di- básicos de cadena recta o ramificada tal como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de esteres de cadena ramificada. Esto se puede usar solos o en combinación, dependiendo de las propiedades requeridas. De manera alternativa, se pueden usar lípidos de alto punto de fusión tal como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones de inyección, estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o granulos estériles usando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para el uso en las formulaciones por administración oral o al usar otros agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o varios amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. El ingrediente activo también se puede administrar por inyección como una composición con portadores adecuados que incluyen solución salina, dextrosa, o agua, o con ciclodextrina (es decir, captisol) , solubilización con co-solvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80) . La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplea de manera convencional aceites fijos como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono- o di-qlicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tal como ácido oleico se encuentra en uso en la preparación de productos inyectables. El ingrediente activo también se puede administrar por inyección como una composición con portadores adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua. El régimen de dosis parenteral diario será de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal total, de manera preferente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg, y de manera más preferente de aproximadamente 0.25 mg a 1 mg/kg. Para administración pulmonar, la composición farmacéutica se puede administrar en la forma de un aerosol o con un inhalador incluyendo aerosol en polvo seco. Se pueden preparar supositorios para administración rectal del fármaco al mezclar el fármaco con un excipiente adecuado no irritante tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tal como esterilización y/o puede contener adyuvantes convencionales, tal como conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionadores, amortiguadores, etc. Se pueden preparar de manera adicional tabletas y pildoras con revestimientos entéricos. Estas composiciones también pueden comprenden adyuvantes, tal como agentes humectantes, saborizantes, edulcorantes y aromatizantes. Por consiguiente, en aún otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para elaborar un medicamento, el método que comprende combinar una cantidad de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I o II con un portador farmacéuticamente aceptable en la elaboración del medicamento . En aún otra modalidad, se proporciona un método para fabricar un medicamento para el tratamiento de inflamación, el método que comprende combinar una cantidad de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I o II con un portador farmacéuticamente aceptable para elaborar el medicamento.
Combinaciones En tanto que los compuestos de la invención se pueden dosificar o administrar como el único agente farmacéutico activo, también se pueden usar en combinación con uno o más compuestos de la invención o en unión con otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se administran de manera simultánea o secuencial en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos se pueden dar como una composición individual. La frase "co-terapia" (o "terapia de combinación"), al definir el uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, se propone que abarque administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos benéficos de la combinación de fármacos, y se propone que abarque también coadministración de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una cápsula individual que tiene una relación fija de estos agentes activos y en múltiples cápsulas separadas para cada agente. De manera específica, la administración de los compuestos de la presente invención puede estar en unión con terapias adicionales conocidas por aquéllos experto en la técnica en la prevención o tratamiento de enfermedades mediadas por TNF-a, IL-1, IL-6 e IL-8, cáncer y/o hiperqlicemia . Si se formula como una dosis fija, estos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de los intervalos aceptados de dosis. Los compuestos de las Fórmulas I y II también se pueden administrar de manera secuencial con agentes anti-inflamatorios conocidos cuando es inapropiada una formulación de combinación. La invención no se limita en la secuencia de administración; los compuestos de la invención se pueden administrar ya sea antes, de manera simultánea con o después de la administración del agente anti-inflamatorio conocido. Los compuestos de la invención también se pueden usar en co-terapias con agentes anti-neoplásticos tal como otros inhibidores de cinasa, incluyendo inhibidores de CDK, inhibidores de TNF, inhibidores de proteasas de metalomatriz (MMP) , inhibidores de COX-2 que incluyen celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, y etoricoxib, NSAID, imitadores de SOD o inhibidores de avß3. La descripción anterior es sólo ilustrativa de la invención y no se propone que limite la invención a los compuestos descritos, composiciones descritas y métodos descritos. Las variaciones y cambios, que son obvios para un experto en la técnica, se propone que estén dentro del alcance y la naturaleza de la invención, como se define por las reivindicaciones anexas. De la descripción anterior, un experto en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones. Todas las patentes y otras publicaciones citadas en la presente se incorporan en la presente como referencia en sus totalidades. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. 356 sustituyentes de R9; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, Cx-ioalquilo, C2-?0alquenilo, C2-?oalquinilo, C3_ locicloalquilo, C4_?0cicloalquenilo, C?-?oalquilamino-, C?_ lodialquilamino-, C?-?0alcoxilo, C?-?0tioalcoxilo o sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o monocíclico de 5-8 miembros, saturado o parcial o completamente insaturado, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, en donde cada uno del C?-?oalquilo, C2_10alquenilo, C2_?oalquinilo, C3_ locicloalquilo, C4_?0cicloalquenilo, C?_?0alquilamino-, C?_ 10dialquilamino-, C?_?0alcoxilo, C?-?otioalcoxilo y el anillo del sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, C?-?oalquilo, C2_?0alquenilo, o c3-?ocicloalquilo, cada uno del C?-?0alquilo, C2_?0alquenilo, y C3_?0cicloalquilo que comprende opcionalmente

Claims (37)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Compuesto de la Fórmula I: o un estereoisómero, tautómero, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, derivado o profármaco del mismo, caracterizado porque cada uno de A1 y A2, independientemente, es CR5 o N; B es un enlace directo, -(CR5R6)m-, -C(=0)-, -N(R6)-, -O-, o -S(=0)m-, en donde m es 0, 1 ó 2; R1 es -(CR7R7)nX o -(CR7R8)nX, en donde n es 0, 1 ó 2 y X es NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, OR8, SR8, C(0)R7, OC(0)R7, COOR7, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)NR7R7, C(S)NR7R7, NR7C(0)R7, NR7C(S)R7, NR7C(0)NR7R7, NR7C ( S) NR7R7, NR7(COOR7), OC(0)NR7R7, C(0)NR7R8, C(S)NR7R8, NR7C(0)R8, NR7C(S)R8, NR7C (O) NR7R8, NR7C(S)NR7R8, NR7(COOR8), OC(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R7, NR7S(0)2NR7R7, NR7S(0)2R7, S(0)2R8, S(0)2NR7R8, NR7S (O) 2NR7R8, NR7S(0)2R8 o un sistema de anillo bicíclico, de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, estos heteroátomos se seleccionan de 0, N, o S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes de R5, R8 o R9; R2 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, OR7, SR7, NR7R8, C(0)R7, COOR7, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R7, NR7C(0)R8, NR7C(0)NR7R7, NR7C(0)NR7R8, OC(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, NR7S(0)2R8, C?-?0alquilo, C2-?0alquenilo, C2-?0alquinilo, C3_?0cicloalquilo o C4-?0cicloalquenilo, cada uno de C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, C2_?0alquinilo, C3-?oCÍcloalquilo y C4_?0cicloalquenilo, que comprenden opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R8 o R9; R3 es un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros o bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros, parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo que está formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, estos heteroátomos se seleccionan de 0, N o S, en donde el sistema de anillo está sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes de R10, R11, R16, NR10R10, NR10R , OR10, SR10, OR11, SR11, C(0)R10, C(S)R10, C(NCN)R10, C(0)R11, C(S)Rn, C(NCN)RU, C(0)C(0)R10, OC(0)R10, COOR10, C(0)SR10, C(0)C(0)Rn, OC(0)Rn, COOR11, C(0)SRn, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10Rn, C(S)NR10RU, OC (O) NR10Rn, NR10C(O)R10, NR10C(O)Rn, NR10C(S)R10, NR10C(S)Rn, NR10C (O) NR10R10, NR10C(O)NR10R , NR10C(S)NR10R10, NR10C ( S ) NR10Rn, NR10 (COOR10) , NR10(COORn) , NR10C(O)C(O)R10, NR10C (O) C (O) R11, NR10C(O)C(O)NR10R11, S(0)2R10, S(0)2RU, S (O) 2NR10R10, S (O) 2NR10RU, NR10S(O)2NR10Ru, NR10S(O)2R10 o NR10S (O) 2Rn; R4 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, NR7R7, NR7R8, OR7; SR7, C(0)R7, OC(0)R7, COOR7, C(0)NR R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R7, NR7C(0)R8, NR8C (O) NR7R8, NR7(COOR7) , OC(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S (0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, NR7S(0)2R7, Ci-loalquilo, C2-?oalquenilo, C2-?oalquinilo, C3-?oCÍcloalquilo o C . locicloalquenilo, cada uno de C?-?oalquilo, C2_10alquenilo, C2_ loalquinilo, C3-?0cicloalquilo y C4-?0cicloalquenilo, que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes de R8 o R9; R5 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, SR7, OR7, C(0)R7, COOR7, OC(0)R7, NR7R7, NR7R8, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R7, NR7C(0)R8, NR7C (O) NR7R8, S(0)NR7R8, S(0)2NR7R8, NR S (0)NR7R8, NR7S(0)2NR7R8, C?-?0alquilo, C2-?0alquenilo, C2-loalquinilo, C3-?0cicloalquilo o C -?0cicloalquenilo, cada uno de C?-?oalquilo, C2_?oalquenilo, C2-?0alquinilo, C3-?ocicloalquilo y C4-?oCÍcloalquenilo, que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R8 o R9; R6 es H, CN o C?_?0alquilo, C2-?0alquenilo, C2-?0alquinilo, C3_?0cicloalquilo y C4_?ocicloalquenilo, cada uno de C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, C2-?oalquinilo, C3-?0cicloalquilo y C4-?oCÍcloalquenilo, que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S y sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes de R8 o R9; R7 es H, C?-?oalquilo, C2_?0alquenilo, C2_?0alquinilo, C3-?oCÍcloalquilo y C4_?ocicloalquenilo, cada uno de C_ loalquilo, C2-?oalquenilo, C2-.?0alquinilo, C3_?ocicloalquilo y C_ locicloalquenilo, que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)R9, OC(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C (O) NR8R9, NR9C (O) NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(0)NR8R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NRR9, NR9S(0)2NR8R9, NR9S (O) 2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9, R8, o R9; R8 es un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros, parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de 0, N o S, y en donde cada anillo del sistema de anillo está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(0)R9, COOR9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R9, NR9C(0)NR9R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S(0)2R9, o un anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y opcionalmente sustituido de manera independiente de 1-3 sustituyentes de R9; de manera alternativa, R7 y R8 tomados conjuntamente forman un anillo bicíclico de 7-10 miembros, o monocíclico de 5-6 miembros, saturado o parcial o completamente insaturado, de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo que está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5 sustituyentes de R9; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, oxo, C?-?oalquilo, C2-?0alquenilo, C2-?oalquinilo, C3-locicloalquilo, C4-?ocicloalquenilo, C?_?oalquilamino-, Ci-lodialquilamino-, C?-?oalcoxilo, C?-?otioalcoxilo o un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o monocíclico de 5-8 miembros, saturado o parcial o completamente insaturado, el sistema de anillo que está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de 0, N o S, en donde cada uno de C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, C2-?oalquinilo, C3-?0cicloalquilo, C4-?0cicloalquenilo, C?-?0alquilamino-, C?-?odialquilamino-, Ci-?oalcoxilo, C?-?otioalcoxilo y cada anillo del sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, C?-?oalquilo, C2_?0alquenilo, C2_?oalquinilo, C3_?ocicloalquilo, C_ locicloalquenilo, cada uno de C?-?0alquilo, C2_?oalquenilo, C2_ loalquinilo, C3-?ocicloalquilo y C4_?ocicloalquenilo que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R11, R12 o R16, NR1XR12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(0)Rn, 0C(0)Ru, COOR11, C(0)R12, OC(0)R12, 'COOR12, C(0)NRnR12, NR12C(0)RX1, C(0)NR12R12, NR12C(0)R12, NR12C (O) NRnR12, NR12C(0)NR12R12, NR12(COORn) , NR12 (COOR12) , OC (O) NRUR12, OC(0)NR12R12, S (0) 2R11 r S(0)2R12, S (O) 2NRnR12, S (O) 2NR12R12, NR12S(0)2NRnR12, NR12S (0)2NR12R12, NR12S (O) 2R , NR12S (O) 2R12, NR12S (0)2Rn, o NR12S(0)2R12; R11 es un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o monocíclico de 5-8 miembros, parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de 0, N o S, y en donde cada anillo del sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16; de manera alternativa, R10 y R11 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, de átomos de carbono, que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo que está opcionalmente sustituido de manera independiente de 1-5 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16; R12 es H, C?-?oalquilo, C2_?oalquenilo, C2-?oalquinilo, C3-?0cicloalquilo, C4-?0cicloalquenilo, C?_?0alquilamino-, C?_ lodialquilamino-, C?-?0alcoxilo, C1_?otioalcoxilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de de R13, R14, R15 o R16; R13 es NR14R15, NR15R15, OR14, SR14, OR15, SR15, C(0)R14, OC(0)R14, COOR14, C(0)R15, OC(0)R15, COOR15, C(0)NR1R15, C(0)NR15R15, NR14C(0)R14, NR15C(0)R14, NR1C(0)R15, NR15C(0)R15, NR15C(0)NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR15 (COOR1 ) , NR15 (COOR15) , OC(0)NR1R15, OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S (O) 2NR1R15, S(0)2NR15R15, NR14S (0)2NR14R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR14S (O) 2R14, o NR15S(0)2R15; R14 es un sistema de anillo, tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o monocíclico de 5-8 miembros, parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S, y en donde cada anillo del sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R15 o R 16 , R 15 es H, C?-?oalquilo , C2-?0alquenilo , loalquinilo , C3-?0cicloalquilo , C4_?0cicloalquenilo, C?_ loalquilamino- , C?_?odialquilamino- , C?_?oalcoxilo , Ci-íotioalcoxilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R16 ; y R16 es H , halo , haloalquilo , CN , OH, N02 , NH2 , OH , metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo , butilo , isobutilo , ter-butilo , metilamino , dimetilamino , etilamina , dietilamino , isopropilamino , oxo , acetilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillo bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono, que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, los heteroátomos se seleccionan de 0, N, o S, y que está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo; con la condición que cuando B es un enlace directo, R3 es un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, y X es NR7R8, en donde R7 es H o C?-?oalquilo, entonces R8 es un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido .
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación ~i ? caracterizado porque uno de A1 y A2 es N.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es -C(=0)-, -N(R6)-, -0-, o -S(=0)m-, en donde m es 0, 1 o 2.
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es un enlace directo.
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A1 es CR5 o N; y A2 es CR5; y R3 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo o bencimidazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1.
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es H o C?-?oalquilo y R4 es H o Ci-io-alquilo .
7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos un sustituyente en R3 es NR10R10, NR10RU, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C (0) NR10Rn, C(S)NR10RU, NR10C(O)R10, NR10C(S)R10, NR10C(O)R , NR10C(S)Rn, NR10C (O) NR10R10, NR10C(O)NR10Rn, NR10C(S)NR10R10, NR10C (S) NR^R11, S (O) 2NR10R10, S(O)2NR10R11, NR^SÍO^NR^R11, NR10S (O) 2R10, o NR10S (O) 2RU .
8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A1 es CR5 o N; A1 es CR5; B es un enlace directo; R1 es NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, OR8, SR8, C(0)R7, C(0)R8, C(0)NR7R7, C(S)NR7R7, NR7C(0)R7, NR7C(S)R7, NR7C (O) NR7R7, NR7C(S)NR7R7, NR7(COOR7), C(0)NR7R8, C(S)NR7R8, NR7C(0)R8, NR7C(S)R8, NR7C(0)NR7R8, NR7C (S) NR7R8, NR7(COOR8), S(0)2NR7R7, NR7S (0)2NR7R7, NR7S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S (O) 2NR7R8, NR7S(0)2R8 o un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R7, R8, R9, oxo, OR7, SR7, C(0)R7, NR7R7, NR7R8, OR8, SR8, C(0)R8, COOR7, OC(0)R7, COOR8, OC(0)R8, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NRC(0)R7, NR7C(0)R8, NR7C (O) NR7R7, NR7C (0) NR7R8, S(0)2NR7R7, S(0)2NR7R8, NR7S (0) 2NR7R7, o NRS (0) 2NR7R8; R2 es H o C?-?0alquilo; R3 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo o bencimidazolilo, el R3 está sustituido con un sustituyente de NR10R10, NR10Rn, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10Rn, -C (S) NR10Rn, NR10C(O)R10, NR10C(S)R10, NR10C(O)R , NR10C(S)RU, NR10C (O) NR10R10, NR10C (O) NR10Rn, NR10C(S)NR10R10, NR10C(S)NR10Rn, S (O) 2NR10R10, S (0) 2NR10Rn, NR10S(O)2NR10Rn, NR10S(O)2R10 o NR10S(O)2Rn y 0-3 sustituyentes de R16; R4 es H o C?-?oalquilo; R5 es H o C?-?oalquilo; R6 es H o C -?oalquilo; R7 es H, C?-?0alquilo, C2_?0alquenilo, C2-.?0alquinilo o C3-?0cicloalquilo, cada uno del C?-?oalquilo, C2_?0alquenilo, C2_ ?0alquinilo, y C3_?ocicloalquilo que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)R9, OC(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C (O) NR8R9, NR9C (O) NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(0)NR8R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S (0) 2NR8R9, NR9S (O) 2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9, R8, o R9; R8 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(0)R9, COOR9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R9, NR9C (O) NR9R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S(0)2R9, o anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9; alternativamente, R7 y R8 tomados conjuntamente forman un anillo bicíclico de 7-10 miembros, o monocíclico de 5-6 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo que está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes de R11, R12 o R16, NRUR12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(0)Rn, OC(0)Rn, COOR11, C(0)R12, OC(0)R12, COOR12, C(0)NRnR12, NR12C(0)Rn, C(0)NR12R12, NR12C(0)R12, NR12C(0)NRnR12, NR12C (0) NR12R12, NR12 (COOR11) , NR12(COOR12) , 0C(0)NRnR12, OC (0) NR12R12, S(0)2Rn, S(0)2R12, S(0)2NRnR12, S(0)2NR12R12, NR12S (O) 2NR"R12, NR12S (O) 2NR12R12, NR12S(0)2Rn, NR12S(0)2R12, NR12S (O) 2Rn, o NR12S (O) 2R12; R11 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16; alternativamente, R10 y R11 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo que está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16; R12 es H, C?_?0alquilo, C2-?0alquenilo, C2-?0alquinilo, C3-.?0cicloalquilo, C4-?0cicloalquenilo, C?-?oalquilamino-, Ci-lodialquilamino-, C?-?oalcoxilo o C?- otioalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R13, R14, R15 o R16; R13 es NR14R15, NR1 R15, OR14, SR14, OR15, SR15, C(0)R14 OC(0)R14, COOR14, C(0)R15, OC(0)R15, COOR15, C(0)NR1 R15 C(0)NR15R15, NR1 C(0)R14, NR15C(0)R14, NR1 C(0)R15, NR15C(0)R15 NR15C(0)NR14R15, NR15C (O) NR15R15, NR15 (COOR14) , NR15(COOR15) OC(0)NR14R15, OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR14R15 S(0)2NR15R15, NR14S(0)2NR14R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR1 S (O) 2R14, o NR15S (0)2R15; R14 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R15 o R16; R15 es H, C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, C2_?oalquinilo, C3-?0cicloalquilo, C4-?oCÍcloalquenilo, C?-?0alquilamino-, Ci- lodialquilamino-, Cx-ioalcoxilo o C?-?otioalcoxilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente 5 con 1-3 sustituyentes de R16; y R16 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamina, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo o sistema de anillo bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo que está formado de átomos de carbono, que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1- 6 heteroátomos si es bicíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N, o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, o butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo.
9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque A1 es CR5; 5 R1 es NR7R7, NR7R8, C(0)R7, C(0)R8, C(0)NR7R7, NR7C(0)R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R8, S(0)2NR7R7, NR7S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R8 o un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R7, R8, R9, oxo, OR7, SR7, C(0)R7, NR7R7, NR7R8, OR8, SR8, C(0)R8, COOR7, OC(0)R7, COOR8, OC(0)R8, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R7, NR7C(0)R8, NR7C (O) NR7R7, NR7C (O) NR7R8, S(0)2NR7R7, S(0)2NR7R8, NR7S (O) 2NR7R7, o NR7S (O) 2NR7R8; R2 es H; R3 es en donde uno de A6 y A7 es CR3a y el otro de A6 y A7 es CR 3b N; cada uno de Aa A9, .10 A 11 es independientemente CR 3b o N; X2 es CR3a; cada uno de X1, X3 y X4 es independientemente CR3b o N; Y1 es CR3bR3c, NR3c, O ó S; Y2 es CR3aR3b o NR a; y Z es CH o N; R3a es NR10R10, NR10Rn, C(O)NR10R10, C(O)NR10Rn, NR10C(O)R10, NR10C(O)R , NR10C (O) NR10R10, NR10C (O) NR10Rn, S(O)2NR10R10, S(O)2NR10Rn, NR10S (O) 2NR10RU, NR10S(O)2R10 o NR10S(O)2Rn; R3b es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, C?_ loalquilo, C2-?0alquenilo, C2-?0alquinilo, o c3-?ocicloalquilo; y R3c es H, CN, o C?-?0alquilo; R4 es H; R5 es H; R6 es H; R7 es H, C?-?oalquilo, C2-?0alquenilo, o C3- 6CÍcloalquilo, cada uno del C?-?0alquilo, C2-?0alquenilo, y C3_ 6CÍcloalquilo que está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)R9, OC(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C (O) NR8R9, NR9C (O) NRR9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(0)NR8R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S(0)2NR8R9, NR9S (O) 2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9, R8, o R9; R8 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(0)R9, COOR9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R9, NR9C(0)NR9R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S(0)2R9, o anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9; alternativamente, R7 y R8 tomados conjuntamente forman un anillo bicíclico de 7-10 miembros, o monocíclico de 5-6 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, el anillo que está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, C2-?oalquinilo, C3-locicloalquilo, C-?ocicloalquenilo, C?-?oalquilamino-, C?_ lodialquilamino-, C?-?0alcoxilo, C?-?0tioalcoxilo o sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o monocíclico de 5-8 miembros, saturado o parcial o completamente insaturado, el sistema de anillo que está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de 0, N o S, en donde cada uno del C?-?oalquilo, C2-?0alquenilo, C2-?0alquinilo, C3-locicloalquilo, C4_?0cicloalquenilo, C?-?0alquilamino-, C?_ lodialquilamino-, C?-?0alcoxilo, C?-?otioalcoxilo y el anillo del sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, C?-?oalquilo, C2_?0alquenilo, o C3-?0cicloalquilo, cada uno del C?-?oalquilo, C2-?0alquenilo, y C3-?ocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes de R11, R12, R16, NRnR12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, CtOJR11, OC OJR11, COOR11, C(0)R12, 0C(0)R12, COOR12, CÍOJNR^R12, NR12C(0)Ru, C(0)NR12R12, NR12C(0)R12, NR12C (O) NRnR12, NR12C(0)NR12R12, NR12 (COOR11) , NR12 (COOR12) , OC (O) NRUR12, OC(0)NR12R12, S(0)2R , S(0)2R12, S (0) 2NRUR12, S (O) 2NR12R12, NR12S(0)2NRnR12, NR12S (0)2NR12R12, NR12S (O) 2RU, NR12S (0) 2R12, NR12S(0)2R , o NR12S (0)2R12; y R11 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R12, R13, o R16.
10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R3 es en donde cada uno de A5, A6 y A7 es independientemente CR3b o N ; A8 es CR3c o N; y A9 es CR3d o N; Y1 es 0 ó S; Y2 es NR3a; R3a es NR10R10, NR10Rn, C(O)NR10R10, C(O)NR10Rn, NR10C(O)R10, NR10C(O)Rn, NR10C (0) NR10R10, NR10C (0) NR^R11, S (O)2NR10R10, S(O)2NR10R , NR10S (0) 2NR10Rn, NR10S(O)2R10 o NR10S(O)2Rn; R3b es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, Ci-loalquilo, C2-?oalquenilo, C _?0alquinilo, o C3-?oCÍcloalquilo; R3d es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, C?_ ?0alquilo, C2-?oalquenilo, C2-?oalquinilo o C3_?ocicloalquilo; R3c es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, C?_ ?0alquilo, C2-?oalquenilo, C2-?0alquinilo o C3_?ocicloalquilo; y alternativamente, R3c y R3d tomados conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo de fenilo o tetrahidrofuranilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, C2-?0alquinilo o C3_ locicloalquilo.
11. Compuesto de la Fórmula II p o un estereoisómero, tautómero, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, derivado o profármaco del mismo, caracterizado porque cada uno de A1 y A2, independientemente, es CR5 o N; B es un enlace directo, -(CR5R6)m-, -C(=0)-, -N(R6)-, -O-, o -S(=0)m-, en donde m es 0, 1 ó 2; R2 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, OR7a, SR7a, NR7aR7a, C(0)R7a, COOR7a, C(0)NR7aR7a, C(0)NR7aR8b, NR7aC(0)R7a, NR7aC(0)R7b, NR7aC(0)NR7aR7a, NR7aC (O) NR7aR7b, OC (O) NR7aR7b, S(0)2R7a, S(0)2NR7aR7a, S(0)2NR7aR7b, NR7aS (0) 2R7a, NR7aS (0) 2R7b, C?_ loalquilo, C2-?0alquenilo, C2-?oalquinilo, C3_?ocicloalquilo o C4_ locicloalquenilo, cada uno de C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, C2_ ?0alquinilo, C3-?oCÍcloalquilo y C4-?oCÍcloalquenilo, que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R7a o R9; R3 es un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros, parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de 0, N o S, en donde el sistema de anillo está independientemente sustituido con uno o más sustituyentes de R10, R11, R16, NR10R10, NR10R , OR10, SR10, OR11, SR11, C(0)R10, C(S)R10, C(NCN)R10, C(0)R , C(S)Rn, C(NCN)Rn, C(0)C(0)R10, 0C(0)R10, COOR10, C(0)SR10, C(0)C(0)Rn, 0C(0)Rn, COOR11, C(0)SRn, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10R , C(S)NR10RU, OC (0) NR10Rn, NR10C (0) R10, NR^CÍOJR11, NR10C(S)R10, NR10C(S)Rn, NR10C (0) NR10R10, NR10C (0) NR10Rn, NR10C(S)NR10R10, NR10C(S)NR10R , NR10 (COOR10) , NR10 (COOR11) , NR10C(O)C(O)R10, NR10C(O)C(O)Rn, NR10C (0) C (0) NR10Rn, S(0)2R10, S(0)2Rn, S(O)2NR10R10, S (O)2NR10Rn, NR10S (0) 2NR10Rn, NR10S(O)2R10 o NR10S (0) 2R1:L, con la condición que al menos un sustituyente de R3 sea NR10R10, NR10Rn, C(0)R10, 0C(0)R10, COOR10, C(0)Rn, 0C(0)R , COOR11, C(0)SR10, CfOJSR11, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, CÍOJNR^R11, CÍSJNR^R11, NR10C(O)R10, NR10C(S)R10, NR10C(0)Ru, NR10C(S)R , NR10C(O)NR10R10, NR10C (0) NR10Rn, NR10C (S) NR10R10, NR^CÍSJNR^R11, NR10 (COOR10) , NR10 (COOR11) , OC (0) NR10Rn, S(0)2R10, S(0)2R11, S (O)2NR10R10, S (O)2NR10Ru, NR10S (0) 2NR10Rn, NR10S (0) 2R10, o NR10S (O^R11; R4 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, NR7R7, NR7R8, OR7; SR7, C(0)R7, 0C(0)R7, COOR7, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R7, NR7C(0)R8, NR8C (0) NR7R8, NR7(COOR7) , OC(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, NRS(0)2R7, Ci-?0alquilo, C2-?0alquenilo, C2-?oalquinilo, C3-?oCÍcloalquilo o C4-locicloalquenilo, cada uno de C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, C2. ?0alquinilo, C3-?0cicloalquilo y C4-?0cicloalquenilo, que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y opcionalmente sustituido con uno o más sústituyentes de R8 o R9; R5 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, SR7a, 0R7a, C(0)Ra, COOR7a, OC(0)R7a, NR7aR7a, NR7aR7b, C(0)NR7aRa, C(0)NR7aR7b, NR7aC(0)R7a, NR7aC(0)R8, NR7C (O) NR7aR8, S(0)NR7aR7b, S(0)2NR7aR7b, NR7aS(0)NR7aR7b, NR7aS (O) 2NR7aRb, C?-?oalquilo, C2-loalquenilo, C2-?oalquinilo, C3-?0cicloalquilo o C4_ locicloalquenilo, cada uno de C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, C2-loalquinilo, C3_?ocicloalquilo y C-?oCÍcloalquenilo, que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R8 o R9; R6 es H, CN o C?-?oalquilo, C2_?0alquenilo, C2-?0alquinilo, C3-?0cicloalquilo y C_?ocicloalquenilo, cada uno de C?_?0alquilo, C2-?0alquenilo, C2-?0alquinilo, C3_?0cicloalquilo y C4-?0cicloalquenilo, que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R8 o R9; R7a es H, C?-?oalquilo, C2-?0alquenilo, C2-?0alquinilo, C3-?0cicloalquilo y C4-?0cicloalquenilo, o sistema de anillo bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros parcial o completamente saturado e insaturado, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N, o S, cada uno del C?-?oalquilo, C2_?0alquenilo, C2_ loalquinilo, C3-?oCÍcloalquilo, C_?ocicloalquenilo, y heterocíclico de 5-6 miembros parcial o completamente saturado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)R9, OC(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C(0)NR8R9, NR9C (O) NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(0)NR8R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S (0)2NR8R9, NR9S (0)2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9, R8, o R9; R7b es H o C?-?0alquilo; de manera alternativa, R7z y R7b tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico, bicíclico de 7-10 miembros o monocíclico de 5-6 miembros saturado o parcial o completamente insaturado que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N, o S, y opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5 sustituyentes de R8 o R9; R8 es un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros, parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de 0, N o S, y en donde cada anillo del sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(0)R9, COOR9, C(0)NR9R9, NR9C (0) R9, NR9C(0)NR9R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S(0)2R9, o anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y sustituido de manera opcional independiente con 1-3 sustituyentes de R9; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, oxo, acetilo, C?_?0alquilo, C2-?0alquenilo, C2-?0alquinilo, C3-locicloalquilo, C4-?0cicloalquenilo, C?_?oalquilamino-, C?_ lodialquilamino-, C?-?oalcoxilo, C?_?0tioalcoxilo o sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o monocíclico de 5-8 miembros, saturado o parcial o completamente insaturado, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono, que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de 0, N o S, en donde cada uno del C?-?0alquilo, C2_?0alquenilo, C2_?oalquinilo, C3_ locicloalquilo, c -?ocicloalquenilo, C?-?oalquilamino-, C?_ lodialquilamino-, C?-?oalcoxilo, C?-?otioalcoxilo y el anillo del sistema de anillo está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, C2_?oalquinilo, C3-?0cicloalquilo o C4_ locicloalquenilo, cada uno del C?_?0alquilo, C2_?oalquenilo, C2_ loalquinilo, C3_?0cicloalquilo y C -?oCÍcloalquenilo que comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R11, R12 o R16, NRUR12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(0)RU, OC(0)Rn, COOR11, C(0)R12, OC(0)R12, COOR12, C(0)NRnR12, NR12C(0)Rn, C(0)NR12R12, NR12C(0)R12, NR12C (O) NR R12, NR12C(0)NR12R12, NR12(COORn) , NR12 (COOR12) , OC (O) NRUR12, OC(0)NR12R12, S(0)2Rn, S(0)2R12, S (O) 2NRnR12, S (O) 2NR12R12, NR12S(0)2NRnR12, NR12S (0)2NR12R12, NR12S (O) 2RU, NR12S (O) 2R12, NR12S(0)2Ru, o NR12S (0)2R12; R11 es un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o monocíclico de 5-8 miembros, parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de 0, N o S, y en donde cada anillo del sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16; de manera alternativa, R10 y R11 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado de átomos de carbono, que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16; R12 es H, C?-?oalquilo, C2-?0alquenilo, C2_?0alquinilo, C3-?0cicloalquilo, C4-?0cicloalquenilo, Ci-ioalquilamino-, C?_ lodialquilamino-, C?-?0alcoxilo o C?-?otioalcoxilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R13, R14, R15 o R16; R13 es NR14R15, NR15R15, OR14, SR14, OR15, SR15, C(0)R14, 0C(0)R14, COOR14, C(0)R15, 0C(0)R15, COOR15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR14C(0)R14, NR15C(0)R14, NR1 C(0)R15, NR15C(0)R15, NR15C(0)NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR15 (COOR14) , NR15 (COOR15) , OC(0)NR14R15, OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S (0) 2NR1 R15, S(0)2NR15R15, NR14S (0)2NR1 R15, NR15S (0) 2NR15R15, NR1 S (O) 2R14, O NR15S (0)2R15; R14 es un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o monocíclico de 5-8 miembros, saturado o parcial o completamente insaturado, o de 5-8 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo que está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de 0, N o S, y en donde cada anillo del sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R15 o R 15 es H, C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, loalquinilo, C3_?ocicloalquilo, C4_?0cicloalquenilo, Ci-loalquilamino-, C?-?0dialquilamino-, C?-?0alcoxilo o C?_ lotioalcoxilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R16; y R16 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillo bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo que está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1- 6 heteroátomos si es bicíclico, los heteroátomos se seleccionan de 0, N, o S, y está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, 5 etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo; con la condición que cuando B es un enlace directo, R3 es un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, y R7b es H o C?_ ?0alquilo, entonces R7a no es un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido .
12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque uno de A1 y A2 es N.
13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque B es un enlace directo.
14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque B es -C(=0)-, -N(R6)-, -O-, o o S(=0)m-, en donde m es 0, 1 o 2.
15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque A1 es CR5 o N; y A2 es CR5; y 5 R3 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, 5 dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo o bencimidazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 14.
16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R2 es H o C?-?oalquilo y R4 es H o C?_ loalquilo .
17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque al menos un sustituyente en R3 es NR10R10, NR10R , C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10Ru, C(S)NR10R , NR10C(O)R10, NR10C(S)R10, NR^CtOJR11, NR10C(S)RU, NR10C (O) NR10R10, NR^CfOJNR^R11, NR10C(S)NR10R10, NR10C ( S) NR10Rn, S (O) 2NR10R10, S(O)2NR10R , NR^StO^NR^R11, NR10S (O) 2R10, o NR10S (O) 2Rn .
18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R7z y R7b tomados conjuntamente con el o nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico, bicíclico de 7-10 miembros, o monocíclico de 5-6 miembros, saturado o parcial o completamente insaturado, que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N, o S, y opcionalmente sustituido de 5 manera independiente con 1-5 sustituyentes de R8 o R9.
19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R3 es en donde uno de A6 y A7 es CR3a y el otro de A6 y A7 es CR3b o N; cada uno de AX AB , A3, A 110 A , 111 es independientemente CR 3b o N ; X2 es CR3a; cada uno de X1, X3 y X4 es independientemente CR3b o N; Y1 es CR3bR3c, NR3c, O ó S; Y2 es CR3aR3b o NR3a; y Z es CH o N; en donde R3a es NR10R10, NR10Rn, C(O)NR10R10, C(O)NR10R , NR10C(O)R10, NR10C(O)Ru, NR10C (O) NR10R10, NR10C(O)NR10Rn, S(O)2NR10R10, S (O) 2NR10Rn, NR10S (O) 2NR10RU, NR10S(O)2R10 o NR10S (0)2Rn; R3b es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, Ci-?0alquilo, C2-?oalquenilo, C2-?oalquinilo, o C3-?ocicloalquilo; y R3c es H, CN, o C?-?0alquilo.
20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R3 es en donde cada uno de A5, A6 y A7 es independientemente CR 3b N; A° es CR 3oct- o N; y A9 es CR3d o N; Y1 es O ó S; y Y2 es NR3a; en donde R ,3Ja es C(0)NR >1i0UDR1i0U, C ;O)NR10RU, NR10C(O)R10, NR10C 0)RX1, NR10C(O)NR10R10, NR10C(O)NR10R , S(O)2NR10R10, S (O)2NR10R , NR10S(O)2NR10R1:?, NR10S(O)2R10 o NR10S (0)2R11; R ,3Jb" es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, C?_ loalquilo, C2_?oalquenilo, C2_?0alquinilo, o C3-?0cicloalquilo; R3c es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, Ci-loalquilo, C2-?oalquenilo, C2-?oalquinilo o C3-?0cicloalquilo; R3d es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, Ci-?oalquilo, C2_?0alquenilo, C2-?0alquinilo o C3-?0cicloalquilo; y alternativamente, R3c y R3d tomados conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo de fenilo o tetrahidrofuranilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, C2_?0alquinilo o C3. locicloal quilo.
21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque A1 es CR5 o N; A2 es CR5; B es un enlace directo; R2 es H o C?-?oalquilo; RJ es en donde uno de A6 y A7 es CR3a y el otro de A6 y A7 es CR 3b N; cada uno de A5, AB, A9, A 10 A 11 es independientemente CR 3b o N; cada uno de X1, X3 y X4 es independientemente CR 3b N; Y1 es CR3bR3c, NR3c, O ó S; Y2 es CR3aR3b o NR3a; y Z es CH o N; en donde R3a es NR10R10, NR10Rn, C(O)NR10R10, C(0)NR ,1i0UpRll , NR10C(O) R 10 NR10C(O)Ru, NR10C(O)NR10R10, NR^C OJNR^R11, S (O)2NR10R10, S (O) 2NR10RU, NR10S (O) 2NR10R11, NR10S(O)2R10 o NR10S(O)2R ; R3b es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, C?_ loalquilo, C2-?oalquenilo, C2_?0alquinilo, o C3-?ocicloalquilo; y R 3c es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, Ci-loalquilo, C2-?oalquenilo, C2-?oalquinilo, o C3-?ocicloalquilo; R4 es H o C?-?oalquilo; R es H o C?_?0alquilo ; R° es H; R7a es H, C?-?oalquilo, C3_6cicloalquilo, o un heterocíclico parcial o completamente saturado de 5-6 miembros, cada uno del C?_?0alquilo, C3_6cicloalquilo y heterocíclico parcial o completamente saturado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)R9, OC(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C(0)NR8R9, NR9C (O) NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(0)NR8R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S (0)2NR8R9, NR9S (0)2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9, R8, o R9; R7b es H o C?-?oalquilo; de manera alternativa, R7z y R7b tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo, donde el anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R8 o R9; R8 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(0)R9, COOR9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R9, NR9C(0)NR9R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S(0)2R9, o anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, C2-?0alquinilo, C3. locicloalquilo, C?-?0alquilamino-, C?-?0dialquilamino-, Ci-?0alcoxilo, C?-?otioalcoxilo o sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo y dioxozinilo, cada uno del C?-?0alquilo, C2_?0alquenilo, C2-?0alquinilo, C3_ locicloalquilo, C?-?oalquilamino-, C?-?odialquilamino-, C?_ loalcoxilo, C?-?otioalcoxilo y el sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, C?-?oalquilo, C2_?oalquenilo, o C3-?ocicloalquilo, cada uno del C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, y C3-?oCÍcloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes de R11, R12, R16, NRnR12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(0)R , OC(0)Rn, COOR11, C(0)R12, OC(0)R12, COOR12, C(0)NRnR12, NR12C(0)Rn, C(0)NR12R12, NR12C(0)R12, NR12C (O) NRnR12, NR12C(0)NR12R12, NR12(COORn) , NR12 (COOR12) , OC (O) NRUR12, OC(0)NR12R12, S(0)2RU, S(0)2R12, S (O) 2NRnR12, S (O) 2NR12R12, NR12S(0)2NRuR12, NR12S(0)2NR12R12, NR12S (O) 2Rn, NR12S (O) 2R12, NR12S(0)2R11, o NR12S (0)2R12; y R11 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R12, R13, o R16; de manera alternativa, R10 y R11 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, de átomos de carbono, que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo que está opcionalmente sustituido de manera independiente de 1-5 sustituyentes de de R12, R13, R14 o R 16. R 12 es H, C?-?oalquilo, C2-?oalquenilo, C2-?0alquinilo, C3-?0cicloalquilo, C4-?0cicloalquenilo, C?-?oalquilamino-, C?_ lodialquilamino-, C?_?0alcoxilo, C?-?otioalcoxilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de de R13, R14, R15 o R16; R13 es NR14R15, NR15R15, OR14, SR14, OR15, SR15, C(0)R14, OC(0)R14, COOR14, C(0)R15, OC(0)R15, COOR15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR14C(0)R14, NR15C(0)R14, NR1 C(0)R15, NR15C (O) R15, NR15C(0)NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR15 (COOR14) , NR15 (COOR15) , OC(0)NR14R15, OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S (O) 2NR14R15, S(0)2NR15R15, NR14S(0)2NR14R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR14S (O) 2R14, o NR15S(0)2R15; R14 es un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o monocíclico de 5-8 miembros, saturado o parcial o completamente insaturado, o de 5-8 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo que está formado de átomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de 0, N o S, y en donde cada anillo del sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R15 o R 16 . R 15 es H, C?-?oalquilo , C2-?oalquenilo , C2-?0alquinilo, C3-?ocicloalquilo, C4_?ocicloalquenilo, C?_ loalquilamino-, C?-?odialquilamino-, C?-?0alcoxilo, C?_ lotioalcoxilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R16; y R16 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclobutilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo o un sistema de anillo seleccionado de fenilo, piridilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo y ciciohexilo, el sistema de anillo opcionalmente sustituido independientemente con halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo.
22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque se selecciona de: N-ciclopropil- -metil-3- { 1- [ (2R) -2-metilpiperazin-1-il] ftalazin-6-il}benzamida; N-ciclopropil-4-meti1-3- { 1- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] ftalazin-6-il } benzamida ; N-ciclopropil-3-{ 1- [ (2R, 5S) -2, 5-dimetilmorfolin-4-il] ftalazin-6-il} -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-{ 1- [ (2R, 5R) -2, 5-dimetilmorfolin-4-il] ftalazin-6-il } -5-metiIpiridina-2-carboxamida; 1- ( 6- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil }ftalazin-l-il) piperidina-4-carboxamida; 4-metil-3-{l-[ ( 1S, 4S) -2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] hept-5-il]ftalazin-6-il } benzamida; 4-metil-3- [1- (3-oxopiperazin-l-il) ftalazin-6-il] benzamida; N-etil-3- [1- (isopropilamino) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; 3- (1-metoxiftalazin-6-il) -4-metilbenzamida; 3-{l- [ (2S, 5S) -2, 5-dimetilmorfolin-4-il] ftalazin-6-il } -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{l- [ (1S, 4S) -2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]ftalazin-6-il }benzamida; N-ciclopropil-3- ( l-mesitilftalazin-6-il) -4-metilbenzamida; 3-{l-[ (2S,5R) -2,5-dimetilpiperazin-l-il] ftalazin-6-il } -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-{l- [ (2S, 5S) -2, 5-dimetilmorfolin-4-il] ftalazin-6-il } -4-metilbenzamida; 4- (6-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } ftalazin-1-il) -N-fenilpiperazina-1-carboxamida; N-ciclopropil-3-{ 1- [ ( 1S, 4S) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il] ftalazin-6-il} -4-metilbenzamida; (lS,4S)-5-(6-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}ftalazin-l-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxilato de ter-butilo; 3- [1- (1, l-dioxidotiomorfolin-4-il) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; 4-metil-3- ( 1-tiomorfolin-4-ilftalazin-6- il) benzamida; 4- ( 6- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}ftalazin-l-il) -N-etilpiperazina-1-carboxamida; N-ciclopropil-3- { 1- [ (2R) -2-etilpiperidin-l-il]ftalazin-6-il} - -metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [1- ( 4-metilfenil) ftalazin-6-il] benzamida; (3R)-l-(6-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}ftalazin-l-il) piperidina-3-carboxamida; N-ciclopropil-3- [1- (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropi1-4-meti1-3- ( 1-tiomorfolin-4-ilftalazin-6-il) benzamida; N-ciclopropil-5-{ 1- [ (2R, 5R) -2, 5-dimetilmorfolin-4-il] ftalazin-6-il } -2-fluoro-4-metilbenzamida; 3-{l- [ (4aR, 8aR) -octahidroisoquinolin-2 (ÍH) -il] ftalazin-6-il} -N-ciclopropi1- -metilbenzamida; 6- (2-metil-5-nitrofenil) -l-morfolin-4-ilftalazina; 3- [1- (isopropilamino) ftalazin-6-il] -4-metilbenzoato de etilo; 4- ( 6- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } ftalazin-1-il) -N- (4-fluorobencil) piperazina-1-carboxamida; N-ciclopropil-4-metil-3- { 1- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il]ftalazin-6-il } benzamida; 3- (l-aminoftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-{ 1- [ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il] ftalazin-6-il} -4-metilbenzamida; 4-metil-3-{ 1- [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] ftalazin- 6-il }benzamida; N-ciclopropi1-3- { 1- [ (1S, 4S) -5-isopropil-2, 5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2-il] ftalazin-6-il) -4-metilbenzamida; 3- (l-cloroftalazin-6-il) -4-metilbenzamida; 4-meti1-3- { 1- [ (2S) -2-metilpiperazin-1-il] ftalazin- 6-il } ) benzamida; N-ciclopropi1-3- { 1- [ (2S,5R)-2, 5-dimetilpiperazin-l-il] ftalazin-6-il) -4-metilbenzamida; N-ciclopropi1-3- { l-[(3R,5S)-3, 5-dimetilpiperazin-l-il]ftalazin-6-il} -4-metilbenzamida ; N-ciclopropi1-4-meti1-3- { 1- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] ftalazin-6-il}benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [1- (l-metilpiperidin-4-il) ftalazin-6-il] benzamida; N-ciclopropil-3-{l-[ (2S) -2- (hidroximetil) pirrolidin-1-il] ftalazin-6-il } -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [1- ( 4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; 4- ( 6- { 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2- metilfenil }ftalazin-l-il) -3, 6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato de ter-butilo; 3-{l-[ (4aS,8aS) -octahidroquinolin-1 (2H)-il] ftalazin-6-il} -N-ciclopropi 1-4 -met ilbenzamida; 3- (l-isopropoxiftalazin-6-il) -4-metilbenzamida; 3- [1- (2-clorofenil) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; 3- [1- (4-acetilpiperazin-l-il) ftalazin-6-il] -N-ciclopropi 1-4 -metilbenzamida; 3- [1- (ciclohexilamino) ftalazin-6-il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropi 1-4 -metil-3- ( 1-piperidin- 1-il ftala zin-6-il) benzamida; N-ciclopropi 1-3- { 1- [ (2R) -2- (hidroximetil) morfolin-4-il] ftalazin-6-il} -4 -metilbenzamida; N-ciclopropi 1-3- { 1- [4- (2, 6-dimetil fenil) pipera zin-l-il] ftalazin-6-il} - -metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [1- (3-oxopiperazin-l-il) ftalazin-6-il] benzamida; 3- (l-cloroftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropi 1-4 -metil-3- ( 1 -pipera zin- 1-il ftala zin-6-il) benzamida; N-ciclopropil-3-{ 1- [ (3R) -3-hidroxipirrolidin-l-il] ftalazin- 6-il } -4 -metilbenzamida ; N-ciclopropil-3- [1- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec- 8- il) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- ( l-isopropoxiftalazin-6-il) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- (l-metoxiftalazin-6-il) -4-metilbenzamida; 3- [1- (2-clorofenil) ftalazin-6-il] -N-ciclopropi1- -metilbenzamida; 3-{l- [ (2R, 5R) -2, 5-dimetilmorfolin-4-il] ftalazin-6-il } -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[l- (isopropilamino) ftalazin-6-il] - 4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-{ 1- [ (2S, 5R) -2, 5-dimetilmorfolin-4-il] ftalazin-6-il} -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-{ 1- [ (2R, 5R) -2, 5-dimetilmorfolin-4-il] ftalazin-6-il} -4-metilbenzamida; 4-metil-3- ( 1-morfolin-4-ilftalazin-6-il) benzamida; -metil-3- [1- (2-metilfenil) ftalazin-6-il] benzamida; 4-fluoro-3- ( 1-morfolin-4-ilftalazin-6-il) benzamida; N-ciclopropi1-4-meti1-3- { 1- [ (3S) -3-metilmorfolin-4-il] ftalazin-6-il Jbenzamida; 3- [1- (isopropilamino) ftalazin-6-il]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{ 1- [ (2R) -2-metilpiperidin-1-il] ftalazin-6-il }benzamida; N, 4-dimetil-3- ( 1-morfolin-4-ilftalazin-6- il) benzamida; 4-metil-3-{l- [ (2R) -2-metilpiperidin-l-il] ftalazin-6-il } benzamida; N-ciclopropil-3- (l-{ [2-(dimetilamino) etil] amino} ftalazin-6-il) -4-metilbenzamida ; 4-meti1-3- { 1- [ (3S) -3-metilmorfolin-4-il] ftalazin-6-il } benzamida; 3- (l-{ [ (IR) -2-hidroxi-1-metiletil] amino} ftalazin-6-il) -1-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- ( 1- { [2- (dietilamino) etil] amino} ftalazin-6-il) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [1- (dimetilamino) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropi1-3- { 1- [ (2-metoxietil) (metil) amino] ftalazin-6-il } -4-metilbenzamida; 3-{ 1- [ (2-metoxietil) amino] ftalazin-6-il } -4-metilbenzamida ; 3- (l-{ [ (1S) -2-metoxi-l-metiletil] amino} ftalazin-6-il) -4-metilbenzamida; N- ( 6-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil } ftalazin-1-il) -L-alaninato de tert-butilo; N-ciclopropil-3- (l-{ [ (1S) -2-metoxi-l-metiletil] amino} ftalazin-6-il- -metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (l-{ [ (IR) -1-feniletil] amino }ftalazin-6-il) benzamida; N-ciclopropi 1-3- { 1- [ (2-metoxietil) amino] ftalazin-6-il } -4 -met ilbenzamida ; 6- [2-metil-5- (metilsulfonil) fenil] -1-morfolin-4-ilftalazina; 3- [1- (4-metoxipirimidin-5-il) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-{l- [2- (dimetilamino) -4-metoxipirimidin-5-il] ftalazin-6-il} - 4 -metilbenzamida; 3- [1- (2, 3-dimetoxi fenil) ftalazin-6-il]-4-metilbenzamida; 3-{l-[2-cloro-4- (trifluorometil) fenil] ftalazin- 6-il] -4-metilbenzamida; 3-{ 1- [2, 4-bis (trifluorometil) fenil] ftalazin-6-il }-N-ciclopropil-4 -metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [1- (2-metoxi-3-metilfenil) ftalazin- 6-il] -4-metilbenzamida; 3- [1- (4-metoxi-2-metilfenil) ftalazin- 6-il] -4-metilbenzamida; 4-metil-3-{ 1- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] ftalazin-6-il }benzamida; 3- [1- (2-metoxi-3-metilfenil) ftalazin- 6-il] -4-metilbenzamida; ácido 2-[4-(6-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}ftalazin-l-il) fenil] -2-metilpropanoico; N-ciclopropi 1-3- { 1- { 2 -metoxi-6- (metilamino) piridin- 3-?1] ftalaz?n-6-?l } -4-met?lbenzam?da; N-c?cloprop?l-3-{ 1- ( 6-metox?-2-met?lp?r?d?n-3-íl) ftalaz?n-6-?l] -4-met?lbenzam?da; 3- [1- (4' -cloro-1, l-b?fen?l-4-?l) ftalazm-6-?l] -N-c?cloprop?l-4-met?lbenzam?da; 3- [1- (4-clorof enil) f talazm-6-?l] -N-c?cloprop?l-4-metilbenzamida; 3-{ 1- [4 -cloro- 2- (trif luorome til) fenil] ftalaz?n-6-íl }-N-c?cloprop?l-4-met?lbenzam?da; 3- [1- (2-cloro-6-met?lp?r?dm-3-?l) f talaz?n-6-?l] -4-me t i lbenz amida; 3- [1- (2-cloro-6-met?lp?r?dm-3-?l) f talaz?n-6-?l] -N-c?cloprop?l-4-met?lbenzam?da; 3- [1- (4-fluoro-2-metox?fen?l) f talaz?n-6-?l] -4-metilbenzamida; 4-met?l-3-{l-[4- (metilsulf onil) fenil] f talazm-6-?l } benzamida; 4 -metil -3- ( l-p?r?m?dm-5-?lf tala zin- 6-11) benzamida; 3- [1- (lH-mdol-2-?l) f talaz?n-6-?l] -4-metilbenzamida; 3- [1- (4-fluoro-2-met?lfen?l) f talaz?n-6-?l] -4-metilbenzamida; 3-{ l-{4- (ammosulfonil) -2-met?lfen?l] ftalaz?n-6-íl } -N-ciclopropí 1-4 -metí lben z amida ; 3-{l-[2-cloro-4- (tpf luorome til) fenil] ftalaz?n-6- il } -N-ciclopropil- -metilbenzamida ; -meti1-3- { 1- [2- (trifluorometil) fenil] ftalazin-6-il }benzamida; 3- [1- (2-cloro-4-metilfenil) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; 3- [l-(2-cloro-4-fluorofenil) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; 3-[l- (2, 4-diclorofenil) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; 3- [1- (4-cloro-2-metoxifenil) ftalazin-6-il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; 3- [1- (2, 4-dimetoxipirimidin-5-il) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; 3- [1- (2, 4-dimetoxifenil) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; 3- [1- (4-isopropoxi-2-metilfenil) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; 3- [ 1- (2-metoxipiridin-3-il) ftalazin-6-il]-4-metilbenzamida; 3- [ 1- (2-cloro-4-metoxifenil) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [1- (2-metoxipiridin-3-il) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; 3- [1- (2-cloro-4-etoxifenil) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; 3- [1- (4-cloro-2-metilfenil) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; 3- [1- (2-cloropiridin-3-il) ftalazin-6-il] -N-ciclopropi1-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [1- (2, 4-dimetoxipirimidin-5-il) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; 3- [1- (2-cloro-4-metilfenil) ftalazin-6-il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; 3- { 1- [4- (aminosulfonil) -2-metilfenil] ftalazin-6-il }-4-metilbenzamida; 3-{ 1- [4-metoxi-2- (trifluorometil) fenil] ftalazin-6-il } -4-metilbenzamida; 3- [1- (4-cloro-2-etoxifenil) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [1- (4-fluorofenil) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; ácido [4- (6-{ 5- [ (ciclopropilamino) carbonil]-2-metilfenil } ftalazin-1-il) fenil] acético; N-ciclopropil-4-metil-3- [1- (2-metilpiridin-3-il) ftalazin-6-il] benzamida; N-ciclopropil-3- [1- (4-metoxi-2-metilfenil) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; -metil-3- {l-[2-metil-4- (metilsulfonil) fenil] ftalazin-6-il }benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (l-tien-2-ilftalazin-6- il) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{ 1- [4-(trifluorometoxi) fenil] ftalazin-6-il }benzamida; N-ciclopropil-3- [1- (2-fluorofenil) ftalazin-6-il}-4-metilbenzamida; N, 6-dimetil-7- [1- (2-metilpiridin-3-il) ftalazin-6-il] -1, 2-bencisoxazol-3-amina; N-ciclopropil-3- [1- (3-fluoro-2-metoxifenil) ftalazin-6-ol] -4-metilbenzamida; N-ciclopropi1-4-metil-3- { 1- [4- ( trifluorometil) fenil] ftalazin-6-il } benzamida ; N-ciclopropil- -metil-3- (1-fenilftalazin-6-il) benzamida; N-ciclopropil-3- [1- (2-etilfenil) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; 3- [1- (2-metoxi-5-metilpiridin-4-il) ftalazin-6-il]-4-metilbenzamida ; 3-[l- (4-tert-butilfenil) ftalazin-6-il] -N-ciclopropi1-4 -metilbenzamida ; N-ciclopropi1- -metil-3- { 1- [2- (trifluorometil) fenil] ftalazin-6-il }benzamida; 4-metil-3- [1- (2-metilpiridin-3-il) ftalazin-6-il] benzamida; N-ciclopropi1-4-metil-3- { 1- [ 2-metil-4- (metilsulfonil) fenil] ftalazin-6-il }benzamida; 3- [1- (4-cloro-2-metilfenil) ftalazin-6-il] -N-ciclopropil-4-metilbenzamida ; N-ciclopropi1-3- { 1- [4-metoxi-2-(trifluorometil) fenil] ftalazin-6-il } -4-metilbenzamida; 3- [1- (2-fluoro-5-metilpiridin-4-il) ftalazin-6-il] 4-metilbenzamida ; 4-metil-3- { 1- [ 2-metil-4-(metilsulfanil) fenil] ftalazin-6-il }benzamida; N-ciclopropi1-4-metil-3- { 1- [2-metil-4 -(metilsulfanil) fenil] ftalazin-6-il }benzamida; N-ciclopropi1-3- { 1- (4-fluoro-2-metoxifenil) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [1- (3-metilpiridin-4-il) ftalazin-6-il] benzamida; N-ciclopropil-3- [1- (2-metoxipirimidin-5-il) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; N, N, 4-trimetil-3- ( l-morfolin-4-ilftalazin-6-il) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [1- (1, 4-oxazepan-4-il) ftalazin-6-il] benzamida; 3-{ 1- [ (8aR) -6-oxohexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2(lH)-il]ftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{l-[ (2R) -2-metil-3-oxopiperazin-1-il] ftalazin-6-il } benzamida; 3-{ 1- [ (8aS) -3-oxotetrahidro [1,3] oxazolo [3,4- a] pirazin-7 (ÍH) -il] ftalazin-6-il } -N-ciclobutil-4-metilbenzamida; 4-meti1-3- [1- (1, 4-oxazepan-4-il) ftalazin-6-il] benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{l- [ (2S) -2-metil-3-oxopiperazin-1-il] ftalazin-6-il }benzamida; 3-{ 1- [ (8aS) -6-oxohexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (ÍH) -il] ftalazin-6-il} -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{l- [ (2S) -2- (trifuorometil) pirrolidin-1-il] ftalazin-6-il }benzamida; 3-{ 1- [ (8aS) -hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (ÍH) -il] ftalazin-6-il} -N-ciclopropi1- -metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [1- (5-oxo-l, 4-diazepan-l-il) ftalazin-6-il] benzamida; N-ciclopropi1- -meti1-3- (8-morfolin-4-ilpirido [2,3-d]piridazin-3-il) benzamida; 4-metil-3- [1- (5-oxo-l, -diazepan-l-il) ftalazin-6-il] benzamida; N-metoxi-4-metil-3- ( 1-morfolin-4-i1ftalazin-6-il) benzamida; 3- [1- (isopropilamino) ftalazin-6-il] -N-metoxi-4-metilbenzamida; 3-{ 1- [ (8aS) -3-oxotetrahidro [1,3] oxazolo { 3,4-a]pirazin-7 (ÍH) -il] ftalazin-6-il } - -metilbenzamida ; 3- [1- (dimetilamino) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; 3-{ 1- [ (8aS) -hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (ÍH) -il] ftalazin-6-il } -4-metilbenzamida ; N-ciclobutil-3- [1- (dimetilamino) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; 3-{l- [ (8aR) -3-oxotetrahidro [1, 3] oxazolo [3, 4-a]pirazin-7 (ÍH) -il] ftalazin-6-il} -4-metilbenzamida; 3- { 1- [ (8aS) -6-oxohexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (ÍH) -il] ftalazin-6-il}-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [1- (4-fluoro-2-metilfenil) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [1- (4-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il) ftalazin-6-il] benzamida; N-ciclopropil-3- (1-hidroxiftalazin-6-il) -4-metilbenzamida ; 3-{ 1- [ciciohexil (metil) amino] ftalazin-6-il} -N-ciclopropi1-4-metilbenzamida ; -ciclopropil-3- { 1- [isopropil (metil) amino] ftalazin-6-il } -4-metilbenzamida; 3-{ 1- [ciciohexil (metil) amino] ftalazin-6-il }-4-metilbenzamida; 3-{ 1- [isopropil (metil) amino] ftalazin-6-il } -4-metilbenzamida ; N-ciclopropi1-3- { 1- [ (2S) -2-isopropiIpirrolidin-1-il] ftalazin-6-il} -4-metilbenzamida; 4-metil-3- { 1- [3- (trifluorometil) -5,6- dihidro [l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il] ftalazin-6-il}benzamida; N-ciclopropi1-4-meti1-3- { 1- [ (2S) -2-metilpirrolidin-1-il] ftalazin-6-il }benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{ 1- [ (2R) -2-metilpirrolidin- 1-il] ftalazin-6-il } benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (l-{ [ (2R) -tetrahidrofuran-2-ilmetil] amino} ftalazin-6-il) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (l-{ [ (1S) -1-metilpropil] amino} ftalazin-6-il) benzamida; 4-metil-3- [1- (2-metilfenoxi) ftalazin-6-il] benzamida; 4-metil-3-{ 1- [ (2-metilpiridin-3-il) oxi] ftalazin-6-il } benzamida; 3- [1- (4-fluorofenoxi) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (l-{ [ (1S) -1-metilpropil] oxi}ftalazin-6-il) benzamida; 4-meti1-3- ( l-{ [ (1S) -1-metilpropil] amino} ftalazin-6-il) ) benzamida; 3-{ 1- (2, 4-difluorofenoxi) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [1- (4-fluoro-2-metilfenoxi) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; 3- [1- (2-metoxifenoxi) ftalazin-6-il] -4- metilbenzamida; 3- [1- (3-clorofenoxi) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida ; N-ciclopropi1- -meti1-3- { 1- [ (2-metilpiridin-3-il) oxi] ftalazin-6-il} benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (l-{ [ (2S) -tetrahidrofuran-2-ilmetil] amino }ftalazin-6-il) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (l-{ [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil] amino} ftalazin-6-il) benzamida; 3- [1- (ciciohexiloxi) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; N-ciclopropi1-3- { 1- [ (4-hidroxiciclohexil) amino] ftalazin-6-il } - -metilbenzamida; N-ciclopropil-3- (l-{ [ (1S) -2-metoxi-l-metiletil] amino} ftalazin-6-il) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (l-{ [ (IR) -1-metilpropil] amino} ftalazin-6-il) benzamida; 4-metil-3- [1- (neopentiloxi) ftalazin-6-il] benzamida; 4-metil-3-{ 1- [ ( l-metilpiperidin-3-il) oxi] ftalazin-6-il}benzamida; N-ciclopropil-4 -metil-3- { 1- [ (l-metilpiperidin-3-il) oxi] ftalazin-6-il } benzamida; N-ciclopropil-6-metil-7- [1- (2-metilfenoxi) ftalazin-6-il] -1, 2-bencisoxazol-3-amina; N-ciclopropil-4-metil-3{ 1- [ ( l-metilpiperidin-4- il) oxi] ftalazin-6-il } benzamida; 3- [1- (4-fluoro-2-metilfenoxi) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; 3- [1- (2, 4-dimetilfenoxi) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; 4-meti1-3- (l-{ [ (1S) -1-metilpropil] oxi } ftalazin-6-il) benzamida; 3- [1- (ciclopentilamino) ftalazin-6-il]-4-metilbenzamida; 4-meti1-3- (l-{ [ (IR) -1-metilpropil] oxi } ftalazin-6-il) benzamida; 3- [ 1- (ciclopentilamino) ftalazin-6-il]-N-ciclopropi1-4 -metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [1- (neopentiloxi) ftalazin-6-il] benzamida; 3- [ 1- (tert-butilamino) ftalazin-6-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (l-{ [ (IR) -1-metilpropil] oxi} ftalazin-6-il) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) ftalazin-6-il] benzamida; N, 6-dimetil-7- (1- ( ( ( 1S) -l-metil-2- (metiloxi) etil)oxi)-6-ftalazinil)-l, 2-bencisoxazol-3-amina; N, 6-dimeti1-7- ( 1- ( (1-metiletil) oxi) -6-ftalazinil) -1, 2-bencisoxazol-3-amina; 6- (4-metilfenoxi) -1- (2-metilfenil) ftalazina; 6- (4-fluorofenoxi) -1- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] ftalazina; 1- (2-metoxifenil) -6- (4-metilfenoxi) ftalazina; 6- (4-fluorofenoxi) -1- [4- (metilsulfonil) fenil] ftalazina; 6- (4-fluorofenoxi) -1-morfolin-4-ilftalazina; 6- (4-fluorofenoxi) -l-tien-3-ilftalazina; 6- (3-clorofenoxi) -1- (2-metilfenil) ftalazina; 6- (4-fluorofenoxi) -1- [2- (trifluororaetil) fenil] ftalazina; 6- (4-fluorofenoxi) -1- (2-metilfenil) ftalazina; 1- (4-fluoro-2-metilfenil) -6- (4-fluorofenoxi) ftalazina; 2-{ [1- (2-metilfenil) ftalazin-6-il] oxi}benzoato de metilo; N-ciclopropil-2-{ [1- (2-metilfenil) ftalazin-6-il] oxi }benzamida; 6- (4-fluorofenoxi) -1- (lH-pirazol-4-il) ftalazina; ß- (2, 4-difluorofenoxi) -1- (2-metilfenil) ftalazina; 1- (2-clorofenil) -6- (4-metilfenoxi) ftalazina; 1- (4-fluoro-2-metilfenil) -6-fenoxiftalazina; ácido {4- [6- (4-flúorofenoxi) ftalazin-l-il] fenil }acético; 6- (4-fluorofenoxi) -1- (2-metoxipiridin-3- il) ftalazina; (lS,4S)-5-[6- (4-fluorofenoxi) ftalazin-1-il] -2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptano; 6- (4-fluorofenoxi) -l-pirimidin-5-ilftalazina; N-ciclopropil-3-{ [1- (2-metilfenil) ftalazin-6-il] oxi }benzamida; 6- ( 4-fluorofenoxi) -1- [ 4- (metilsulfonil) piperazin-l-il] ftalazina; ácido 3-{ [ 1- (2-metilfenil) ftalazin-6-il] oxi }benzoico; 6- (3-fluorofenoxi) -1- (2-metilfenil) ftalazina; 6- (2, 4-difluorofenoxi) -1-morfolin-4-ilftalazina; 3- [1- (isopropilamino) ftalazin-6-il] -4-metilbencenosulfonamida; 3- [ 1- (isopropilamino) ftalazin-6-il]-N,4-dimetilbencenosulfonamida; N-ciclopropil-3- [1- (isopropilamino) ftalazin-6-il] - -metilbencenosulfonamida; N-ciclopropi1-4-meti1-3- ( 1-morfolin-4-ilftalazin-6-il) bencenosulfonamida; N-etil-3- (l-isobutilftalazin-6-il) -4-metilbenzamida; 3- (l-isopropilftalazin-6-il) -4-metilbenzoato de etilo; N-etil-3- ( 1-isopropilftalazin-6-il) -4- metilbenzamida; N- [6- (4-fluorofenoxi) ftalazin-1-il] -3-metilbencenosulfonamida; 6- [ 6-meti1-3- (metilamino) -1, 2-bencisoxazol-7-il] -N-[ (1S) -1-metilpropil] ftalazin-1-amina; 6- [ 6-meti1-3- (metilamino) -1, 2-bencisoxazol-7-il] -N- [ (IR) -1-metilpropil] ftalazin-1-amina; 6-meti1-7-{ 1- [ (3S) -3-metilmorfolin-4-il] ftalazin-6-il } -1, 2-bencisotiazol-3-amina; 3-{l-[ (2R,5S)-2,5-dimetil-4- (2,2,2-trifluoroetil)piperazin-l-il]ftalazin-6-il} -4-metilbenzamida ; N-ciclopropil-4-metil-3- { 1- [ (l-piridin-2-iletil) amino] ftalazin-6-il }benzamida; 6- [3- (ciclopropilamino) -6-metil-l, 2-bencisoxazol-7-il] -N-isopropilftalazin-1-amina; 3-{ 1- [ (2S) -4-acetil-2-metilpiperazin-l-il] ftalazin-6-il } -N-ciclopropil-4-metilbenzamida ; N-isopropil-6- [6-meti1-3- (metilamino) -1,2-bencisoxazol-7-il] ftalazin-1-amina ; N, 6-dimetil-7- { 1- [ (3R) -3-metilmorfolin- -il] ftalazin-6-il}-l, 2-bencisoxazol-3-amina; N-ciclopropil-6-metil-7- [1- (2-metilfenil) ftalazin-6-il] -1, 2-bencisoxazol-3-amina; 1, 6-bis (2-metoxipiridin-3-il) ftalazina; N-ciclopropil-3-{ 1- [ (2R, 5S) -2, 5-dimetil-4- (2, 2, 2- trifluoroetil) piperazin-l-il] ftalazin-6-il } -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-7- [1- (4-fluoro-2-metilfenil) ftalazin-6-il] -6-metil-l, 2-bencisoxazol-3-amina; N-ciclopropil-2-hidroxi-4-metil-3- [1- (2-metilfenil) ftalazin-6-il] bencenocarboximidamida; (3S)-4-(6-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil] -2-metilfenil}ftalazin-l-il) -3-metilpiperazina-l-carboxilato de etilo; 4-metil-N- (5-metilisoxazol-3-il) -3- (1-morfolin-4-ilftalazin-6-il) benzamida; N- (tert-butil) -6-metil-7-{ 1- [ (3S) -3-metilmorfolin-4-il] ftalazin-6-il}-l, 2-bencisoxazol-3-amina; 4-cloro-N-ciclopropil-7- [1- (4-fluoro-2-metilfenil) ftalazin-6-il] -1, 2-bencisoxazol-3-amina; 3-{ 1- [ (2S) -4-aceti1-2-metilpiperazin-l-il] ftalazin- 6-il } -4-metilbenzamida; N-etil-6-metil-7-{l- [ (3S) -3-metilmorfolin-4-il] ftalazin-6-il }-l, 2-bencisoxazol-3-amina; 6- (3-amino-6-metil-1, 2-bencisoxazol-7-il) -N-isopropilftalazin-1-amina; 1, 6-bis (2-metilfenil) ftalazina; 6-metil-7-{l-[ (3S) -3-metilmorfolin-4-il] ftalazin-6-il }-l, 2-bencisoxazol-3-amina; N-ciclopropil-6-metil-7- (1-morfolin- -il-ftalazin-6-il) -1, 2-bencisoxazol-3-amina; 6- [3- (etilamino) -6-metil-1, 2-bencisoxazol-7-il] -N-isopropilftalazin-1-amina; 7-{ 1- [ (2S) -4-acetil-2-metilpiperazin-l-il] ftalazin-6-il} -N-ciclopropil-6-metil-1, 2-bencisoxazol-3-amina; 6-meti1-7-{ 1- [ (3S) -3-metilmorfolin-4-il] ftalazin-6-il } -lH-indazol-3-amina; N-ciclopropil-3-{l-[ (2R, 5S) -2, 5-dimetil-4- (2, 2, 2-trifluoroetil) piperazin-1-il] ftalazin-6-i1 } -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-{l-[ (2S,5R) -2, 5-dimetil-4- (2, 2, 2-trifluoroetil) piperazin-1-il] ftalazin-6-il} -4-metilbenzamida; 3-{ 1- [ (2R, 5R) -2, 5-dimetilpirrolidin-l-il] ftalazin-6-il } -4-metilbenzamida; N-ciclopropi1-3- { l-[(2R,5R)-2, 5-dimetiIpirrolidin-1-il] ftalazin-6-il} -4-metilbenzamida; N, 6-dimetil-7-[l- (2-metilfenil) ftalazin-6-il] -1, 2-bencisoxazol-3-amina; N, 6-dimetil-7- (1- ( (S) -3-metilmorfolino) ftalazin-6-il) benzo [d] isoxazol-3-amina; 1- [3- (4-fluorofenil) morfolin-4-il] -6- (2-metilfenil) ftalazina; N-[ (1S) -2-metoxi-l-metiletil]-6-[6-metil-3- (metilamino) -1, 2-bencisoxazol-7-il] ftalazin-1-amina; 6-cloro-7-{l-[ (3S) -3-metilmorfolin-4-il] ftalazin-6-il }-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1, 2-bencisoxazol-3-amina ; 6-cloro-N-ciclopropil-7-{ 1- [ (3S) -3-metilmorfolin-4- il] ftalazin-6il}-l, 2-bencisoxazol-3-amina; 6-cloro-N-isopropil-7-{ 1- [ (3S) -3-metilmorfolin-4-il] ftalazin-6-il}-l, 2-bencisoxazol-3-amina; N- (6-metil-7-{l- [ (3S) -3-metilmorfolin-4-il] ftalazin-6-il }-l, 2-bencisoxazol-3-il) acetamida; N-isopropil-3- [1- (isopropilamino) ftalazin-6-il] -4-metilbenzamida; N-isopropil-4-meti1-3- (1-morfolin-4-ilftalazin-6-il) benzamida; 4-metil-3- ( 1-fenoxiftalazin-6-il) benzamida; 3-{ 1- [ (2-hidroxietil) amino] ftalazin-6-il } -4-metilbenzamida ; N-ciclopropil-4-metil-3- (1- ( (2- (4-morfolinil)etil) amino) -6-ftalazinil) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (1- (4-morfolinil) -6-ftalazinil) benzamida; N-ciclopropi1-3- ( 1- ( (2- (dietilamino) etil) amino) -6-ftalazinil) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- (1- ( (2- (dimetilamino) etil) amino) -6-ftalazinil) -4-metilbenzamida; 3- (1- (ciclohexilamino) -6-ftalazinil) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (1- ( 1-piperazinil) -6-ftalazinil) benzamida; N-ciclopropil-3- (1- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l- il) ftalazin-6-il) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- (1- ( (R) -3-hidroxpirrolidin-l-il) ftalazin-6-il) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (1- (4-metil-l-piperazinil) -6-ftalazinil) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (1- (piperidin-1-il) ftalazin-6-il) benzamida; (1S, 4S) -tert-butil5- (6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-raetilfenil) ftalazin-l-il) -2, 5-diaza-biciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato; 4-meti1-3- ( 1-morfolinoftalazin-6-il) benzamida; (2R, 5R) -1- (6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) ftalazin-1-il) -N-isopropil-5-metilpirrolidin-2-carboxamida; (2R, 5S) -1- (6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) ftalazin-1-il) -N-isopropil-5-metilpirrolidin-2-carboxamida; 3-(l-((lS,4S) -2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-2-il) ftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; ácido 4-metil-5- (1- (4-morfolinil) -6-ftalazinil) -2-tiofenocarboxílico; 4-metil-5- (1- (4-morfolinil) -6-ftalazinil) -2-tiofenocarboxilato de etilo; N, 4-dimetil-3- (1- (4-mofolinil) -6-ftalazinil) benzamida; N-etil-4-metil-3- (1- (4-morfolinil) -6-ftalazinil) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (1- ( l-metil-4-piperidinil) -6-ftalazinil) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-5- (1-morfolinoftalazin-6-il) tiofen-2-carboxamida; N- (2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (1-morfolinoftalazin-6-il) benzamida; 3- (1- (2-clorofenil) ftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- (1- ( (1S, 4S) -5-isopropil-2, 5-diaza-biciclo[2.2.1] heptan-2-il) ftalazin-6-il) -4-metilbenzamida ; 3-(l-((lS,4S) -5-oxa-2-aza-biciclo[ 2.2.1 ]heptan-2-il) ftalazin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; 1- (6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) ftalazin-1-il) piperidin-4-carboxamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (1- ( (4aR, 8aS) -octahidroisoquinolin-2 (ÍH) -il) ftalazin-6-il) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (1- ( (4aR, 8aR) -octahidroisoquinolin-2 (ÍH) -il) ftalazin-6-il) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (1- ( (4aS, 8aS) -octahidroisoquinolin-2 (ÍH) -il) ftalazin-6-il) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (1- ( (4aS, 8aR) -octahidroisoquinolin-2 (ÍH) -il) ftalazin-6-il) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- ( 1-p-tolilftalazin-6- il) benzamida; N-ciclopropi1-4-meti1-3- (l-o-tolilftalazin-6-il) benzamida; 6- (4-metilpiridin-3-il) -1-morfolinoftalazina; (3S) -1- (6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) ftalazin-1-il) piperidin-3-carboxamida; (3R) -1- (6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) ftalazin-1-il) piperidin-3-carboxamida; N-sec-butil- -cloro-3- ( 1-morfolinoftalazin-6-il) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (1- (3-oxopiperazin-l-il) ftalazin-6-il) benzamida; 4-metil-3- (1- (3-oxopiperazin-l-il) ftalazin-6-il) benzamida; y N-ciclopropil-3- (1-mesitilftalazin-6-il) -4-metilbenzamida;
23. Medicamento, caracterizado porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22.
24. Elaboración de un medicamento, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22.
25. Medicamento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque es para el tratamiento de un trastorno en un sujeto relacionado a la actividad de p38.
26. Medicamento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque es para el tratamiento de inflamación en un sujeto.
27. Medicamento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque es para el tratamiento de artritis reumatoide en un sujeto.
28. Medicamento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque es para el tratamiento de enfermedad de Paqets, osteoporosis, mieloma múltiple, uveitis, leucemia mielógena aguda o crónica, destrucción de células ß pancreáticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos (ARDS) , enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, anafilaxis, dermatitis por contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorción ósea, reacción de injerto vs hospedador, enfermedad de Alzheimer, ataque, infarto al miocardio, lesión por reperfusión isquémica, ateroesclerosis, trauma cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, mialgias debidas a infección de VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, el virus de herpes o herpes zoster o una combinación de los mismos en un sujeto.
29. Medicamento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque es para disminuir las concentraciones en plasma de TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8 o una combinación de los mismos en un sujeto.
30. Medicamento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque es para el tratamiento de psoriasis, artritis psoriática o una combinación de los mismos en un sujeto.
31. Medicamento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque es para el tratamiento de un trastorno de dolor en un sujeto.
32. Medicamento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque es para el tratamiento de espondilitis anquilosante, enfermedad inflamatoria de intestino, dolor inflamatorio, colitis ulcerativa, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome mielodisplástico, choque endotóxico, Hepatitis C crónica, o una combinación de los mismos en un sujeto.
33. Elaboración de un medicamento, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para el tratamiento de inflamación.
34. Elaboración de un medicamento, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para el tratamiento de artritis reumatoide .
35. Elaboración de un medicamento, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para el tratamiento de espondilitis anquilosante, enfermedad inflamatoria de intestino, dolor inflamatorio, colitis ulcerativa, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome mielodisplástico, choque endotóxico, Hepatitis C crónica, o una combinación de los mismos en un sujeto.
36. Elaboración de un medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizada porque es para el tratamiento de enfermedad de Pagets, osteoporosis, mieloma múltiple, uveitis, leucemia mielógena aguda o crónica, destrucción de células ß pancreáticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria de intestino, síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos (ARDS) , psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis por contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorción ósea, reacción de injerto vs hospedador, enfermedad de Alzheimer, ataque, infarto al miocardio, lesión por reperfusión isquémica, ateroesclerosis, trauma cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, mialgias debidas a infección de VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, el virus de herpes o herpes zoster en un sujeto.
37. Método para la elaboración de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto 7 7 en donde A1, A2, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1 y X es un halógeno con un ácido borónico que tiene una fórmula general (RO)2B-R3, para la elaboración de un compuesto según la reivindicación 1.
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