MX2007014261A

MX2007014261A - Inhibidores de 3-cianoquinolina de cinasa tpl2 y metodos de elaboracion y uso de los mismos.

Info

Publication number: MX2007014261A
Application number: MX2007014261A
Authority: MX
Inventors: Lih-Ling Lin; Ariamala Gopalsamy; Neelu Kaila; Adrian Huang; Yonghan Hu; Rajeev Hotchandani; Jeffrey Scott Condon; Junjun Wu; Neal Jeffrey Green; Kristin Marie Janz; Jennifer R Thomason; Steve Y Tam; John William Cuozzo; Huan-Qiu Li; Satenig Y Guler
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-05-18
Filing date: 2006-05-12
Publication date: 2008-01-22
Also published as: WO2006124692A2; CN101223143A; BRPI0609928A2; US20060264460A1; CA2608540A1; WO2006124692A3; AU2006247520A1; EP1888529A2; JP2008540656A

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de la formula (I) (ver formula (I)) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m y n se definen como se describe en la presente. La invencion tambien proporciona metodos para hacer los compuestos de la formula (I) y metodos para tratar enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide, en un mamifero que comprende administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la formula (I) al mamifero.

Description

INHIBIDORES DE 3-CIANOQUINO INA DE CINASA TPL2 Y MÉTODOS DE ELABORACIÓN Y USO LOS MISMOS Campo de la Invención La invención se refiere a 3-cianoquinolinas substituidas que son capaces de modular la cinasa Tpl-2 y a métodos para la preparación de 3-cianoquinolinas substituidas. Las cianoquinolinas de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide.

Antecedentes de la Invención Las proteínas cinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia de un grupo de ATP a un residuo de tirosina, serina, treonina, o histidina ubicado en un substrato de proteína, muchas de las cuales juegan un papel en el crecimiento celular normal . Las proteínas tirosina cinasa (PTK) juegan un papel clave en las trayectorias de transducción de señal que regulan la división y diferenciación celular. Ciertas cinasas del receptor del factor de crecimiento se han identificado como marcadores para una prognosis pobre en muchos cánceres humanos si se sobreexpresan. Ver Hic ey et al . , J. Cáncer, 1994, 74: 1693.

Igual que las PTK, las serina/treonina cinasas también están involucradas en la regulación del crecimiento celular. REF. : 187620 La cinasa MEK Tpl-2 (también conocida como Cot y MAP3K8) es una serina/treonina cinasa que ha mostrado ser un protooncógeno cuando se desdobla en su terminal C. Ver Beinke et al., Mol. Cell Biol., 2003, 23:4739-4752. Tpl-2 se conce que está en dirección ascendente en la trayectoria MEK-ERK y es esencial para la producción del factor a de necrosis de tumor inducida por LPS, como se demuestra por el ratón agénico Tpl2 (Tsichlis et al. EMBO J. , 1996, 15, 817) . Tpl-2 también se requiere para la señalización TNF-a (esto es, la respuesta celular al ligado del receptor TNF-a) . TNF-a es una citoquina pro-inflamatoria que está involucrada en la inflamación en un número de estados de enfermedad, más notablemente en la enfermedad autoinmune artritis reumatoide (RA) . Una proteína terapéutica ENBREL/etanercept (sTNRRa) está actualmente disponible para pacientes con RA. Sin embargo, es deseable una molécula pequeña oralmente disponible que inhiba la síntesis de TNF-a y/o señalización. La Tpl2 no se inhibe por la esteurosporina y es la única cinasa humana que contiene una prolina en lugar de una glicina conservada en el ciercuito de enlace ATP rico en glicina. Estas características únicas de Tpl2 puede incrementar el potencal para descubrir un inhibir selectivo de la enzima. Hasta ahora, no se han descrito cianoquinolinas que enlazan a e inhiben la serina/treonina proteína cinasas e inhiben la síntesis de TNF-a y/o la señalización que son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. La presente invención proporciona 4, 6-diamino-3-cianoquinolinas que son inhibidores de la serina/treonina cinasa Tpl2 y puede usarse para tratar enfermedades inflamatorias, tales como RA. Esta invención también propociona métodos para hacer las 4,6-diamino-3-cianoquinolinas. No se desea enlazarse por ninguna teoría, se considera que los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de estados de enfermedad inflamatorios, tales como RA, debido a que tienen un beneficio doble de bloquear tanto la producción como la señalización de TNF-a.

Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) : y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m y n se definen como se describe en la presente. La invención también proporciona métodos para hacer los compuestos de la fórmula (I) , Y métodos para tratar enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero.

Descripción Detallada de la Invención La invención proporciona compuestos de la fórmula (I) : en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo C3-?o, arilo, cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1-4 porciones seleccionadas del grupo que consiste de: a) halógeno, b) CN, c) N02, d) N3/ e) OR9, f) NR10Rn, g) oxo, h) tioxo, i) S(0)PR9, j) SOaNR^R11, k) C(0)R9, 1) C(0)OR9, m) C(O)NR10R?:L, n) Si (alquilo C?-6)3, o) alquilo C?-6, p) alquenilo C2-6 Q) alquinilo C2.6, r) alcoxi C?-6, s) alquiltio C?-6, t) haloalquilo C1-6, u) cicloalquilo C3-10, v) arilo, w) cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y x) heteroarilo, en donde cualesquiera de o) - x) está opcionalmente substituido con 1-4 grupos R12; alternativamente, R1 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?-6 opcionalmente substituido con 1-4 grupos R12, haloalquilo C?-6, OR9, NR10RU, C(0)OR9, C(O)NR10Ru, S(0)PR9, y N3; R2 se selecciona del grupo que consiste de: a) H, b) halógeno, c) CN, d) N02, e) OR9, f) NR10Rn, g) S(0)PR9, h) SO2NR10R , i) C(0)R9, j) C(0)OR9, k) C(0)NR10Ru, 1) alquilo C?-6, m) alquenilo C2_6, n) alquinilo C2-6/ o) alcoxi Ci-6, p) alquiltio C?-6, q) cicloalquilo C3_?o, r) arilo, s) cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y t) heteroarilo, en donde cualesquiera de 1) - t) está opcionalmente substituido con 1-4 grupos R12; R3 se selecciona del grupo que consiste de: a) H, b) halógeno, c) CN, d) N02, e) OR9, f) NR10Rn, g) S(0)PR9, h) SOzNR^R11, i) C(0)R9, j) C(0)OR9, k) CÍOJNR^R11, 1) alquilo C?_6, m) alquenilo C2-6, n) alquinilo C2-6# o) alcoxi Ci-6, p) alquiltio C?-6, q) haloalquilo Ci ß , r) cicloalquilo C3-?o, s) arilo, t) cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y u) heteroarilo, en donde cualesquiera de 1) - u) está opcionalmente substituido con 1-4 grupos R12; R4 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo C3-10, arilo, cicloheteroalquilo C3-10 y heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1-4 porciones seleccionadas del grupo que consiste de: a) halógeno, b) CN, c) N02, d) OR9, e) NR10RU, f) oxo, g) tioxo, h) S(0)PR9, i) SO2NR10Ru, j) C(0)R9, k) C<0)OR9, 1) C(O)NR10Ru, m) Si (alquilo C?-6)3, n) alquilo C?-6, o) alquenilo C2-6, p) alquinilo C2-6, q) alcoxi C?-6, r) alquiltio C?_6, s) haloalquilo C?-6, t) cicloalquilo C3-10, u) arilo, v) cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y w) heteroarilo, en donde cualesquiera de n) - w) está opcionalmente substituido con 1-4 grupos R12; alternativamente, R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-6 opcionalmente substituido con 1-4 grupos R12, haloalquilo C?-6, C(0)OR9, C(O)NR10R , S(0)PR9, y N3; R5 y R6 cada que se presentan se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: a) H, b) C(0)R9, c) C(0)OR9, d) C(O)NR10Rn, e) alquilo C?_6, f) alquenilo C2-6/ g) alquinilo C2-6, h) haloalquilo C1-6, i) cicloalquilo C3-?0, j) arilo, k) cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y 1) heteroarilo, en donde cualesquiera de e)-l) está opcionalmente substituido con 1-4 grupos R12; R7 y R8 cada que se presentan se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: a) H, b) halógeno, c) OR9, d) NR10RU, e) alquilo C?.6 , f) alquenilo C2.6, g) alquinilo C2-6, h) haloalquilo C1-6, e i) arilo; alternativamente, dos cualesquiera grupos R7 o R8 y el carbono al cual se enlazan puede formar un grupo carbonilo; R9 cada que se presenta se selecciona del grupo que consiste de: a) H, b) C(0)R13, c) C(0)OR13, d) C(0)NR13R14, e) alquilo C?-6, f) alquenilo C2.6, g) alquinilo C2.6, h) haloalquilo C?-6, i) cicloalquilo C3-?o, j) arilo, k) cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y 1) heteroarilo; en donde cualesquiera de e)-l) está opcionalmente substituido con 1-4 grupos R15; R10 y R11 cada que se presentan se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: a) H, b) OR13, c) S02R13, d) C(0)R13, e) C(0)OR13, f) C(0)NR13R14, g) alquilo C?-6, h) alquenilo C2-6, i) alquinilo C2. 6, k) haloalquilo C?-6, 1) cicloalquilo C3-?0, m) arilo, n) cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y o) heteroarilo; en donde cualesquiera de g)-o) está opcionalmente substituido con 1-4 grupos R15; R12 cada que se presenta independientemente se selecciona del grupo que consiste de: a) halógeno, b) CN, c) N02, d) N3, e) OR9, f) NR10Rn, g) oxo, h) tioxo, i) S(0)PR9, j) SO^R^R11, k) C(0)R9, 1) C(0)OR9, m) C(O)NR10Rn, n) Si (alquilo Cx-e , o) alquilo C?-6, p) alquenilo C2-e, q) alquinilo C2_6, r) alcoxi C?-6, s) alquiltio C?_6, t) haloalquilo C?-6, u) cicloalquilo C3_?o, v) arilo, w) cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y x) heteroarilo; en donde cualesquiera de o) - x) están opcionalmente substituido con 1-4 grupos R15; R13 y R14 cada que se presentan se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: a) H, b) alquilo C?_6, c) alquenilo C2-6, d) alquinilo C2-6/ e) haloalquilo C?-6, f) cicloalquilo C3-10, g) arilo, h) cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, e i) heteroarilo, en donde cualesquiera de b) - j ) están opcionalmente substituido con 1-4 grupos R15; R15 cada que se presenta independientemente se selecciona del grupo que consiste de: a) halógeno, b) CN, c) N02, d) N3, e) OH, f) O-alquilo C?-6, g) NH2/ h) NH(alquilo Ci-ß) , i) N(alquilo C?-6)2, j) NH(árilo), k) NH (cicloalquilo) , 1) NH(heteroaril) , m) NH(cicloheteroalquilo) , n) oxo, o) tioxo, p) SH, q) S(0)p-alquilo C?-6, r) C (O) -alquilo C?-6, s) C(0)OH, t) C(0)0-alquilo C1-6, u) C(0)NH2, v) C(0)NHalquil? C?-6, ) C(0)N(alquil? C?-6)2, x) alquilo C?-6, y) alquenilo C2-6, z) alquinilo C2-6, aa) alcoxi C?_6, bb) alquiltio C?-6, ce) haloalquilo C?_6, dd) cicloalquilo C3-10, ee) arilo, ff) cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y gg) heteroarilo, en donde cualesquiera de alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, cicloalquilo C3_?o, arilo, cicloheteroalquilo de 3-10 mie?ribros, o heteroarilo, solo co o una parte de otra porción, está opcionalmente substituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, CN, N02, OH, O-alquilo C?-6, NH2, NH(alquilo C?_6) , N(alquilo Ci-e í NH(arilo), NH(cicloalquilo) , NH (heteroarilo) , NH(cicloheteroalquilo) , oxo, tioxo, SH, S(0)p-alquilo C?-6, C (O) -alquilo C?_6, C(0)OH, C (O)O-alquilo C?-6, C(0)NH2, C(0)NHalquilo C?-6, C (O)N(alquilo Cj.-6)2, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2.6, alcoxi C?-6, alquiltio C?-6, haloalquilo C?-6, cicloalquilo C3-10, arilo, cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y heteroarilo; m es 0 , 1 , 2 , 3 , ó 4 ; n es 0 ó 1 ; y p es 0 , 1 , ó 2 ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que el compuesto de la fórmula (I) no comprende : 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-6- (4-morfolin-4-il-butilamino) -quinolin-3-carbonitrilo, o 4- (3-Bromo-fenilamino) -6- (3-pirrolidin-l-il-propi lamino) -quinolin-3 -carbonitrilo. R1 puede ser un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, tal como imidazol, triazol (por ejemplo, 1,2,3-triazol), tetrazol, piridina, o N-oxipiridina . En ciertas modalidades, R2 es H o alquiltio opcionalmente substituido con NR10R1:L (por ejemplo, SCH2CH2N(CH3)2) . En algunas modalidades, R3 es H o un halógeno, tal como Cl ó Br . R4 puede ser fenilo opcionalmente substituido con 1-2 halógenos, tal como Cl ó F. En algunas modalidades, R4 es fenilo substituido con Cl y F, tal como 3-cloro-4-fluorofenilo . R5 puede ser, por ejemplo, H o alquilo C?-6. Los ejemplos de R6 incluyen H y alquilo C?-6- En ciertas modalidades, m es 1. En algunas modalidades, n es 0. En algunas modalidades, cuando m es 2 , 3, ó 4, R1 no es morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S-óxido, tiomorfolina S,S-dióxido, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1 , 2 , 3-triazol , 1,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furan, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1 , 3-dioxolano, tetrahidropirano o en donde q es 1-4. En otras modalidades, cuando R1 es un cicloheteroalquilo de 3-8 miembros saturado, R1 no es substituido con -(CR82)r-Hetl ó -(CR82)s-Y-(CR82)t-Hetl , en donde Hetl se selecciona del grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S-óxido, tiomorfolina S,S-dióxido, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1,2, 3-triazol, 1, 2 , 4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furan, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 3-dioxolano, pirróla, y tetrahidropirano; Y se selecciona del grupo que consiste de O, S, NR10C(O), C(0)NR10, y NR10; r es 0-8; s es 0-4; y t es 0-4. La invención también incluye intermediarios de los compuestos descritos en la presente que tienen la fórmula (II) : (II) en donde Z es halógeno, alquilo C?-6 opcionalmente substituido con 1-4 grupos de R12, haloalquilo C1.6, OR9, NR10R , S(0)PR9, SO2NR10R , C(0)R9, C(0)OR9, C(O)NR10Rn, Ó N3 , y R2, R3, R , R6, R8, R9, R10, R11, R12, n y p se definen como se describe arriba.

La invención también incluye composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más compuestos de acuerdo a la invención, o sales farmacéuticamente de los mismos, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables . Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de condiciones de enfermedades mediadas por Tpl2, tal como artritis reumatoide (RA) , RA juvenil, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, y osteoartritis y para aliviar los síntomas de los mismos. En consecuencia, la presente invención además proporciona métodos para tratar estas enfermedades y trastornos usando los compuestos descritos en la presente. En algunas modalidades, los métodos incluyen identificar un mamífero que tienen una enfermedad o trastorno mediado por Tpl2, y proveer al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto como se describe en la presente. En modalidades adicionales, los métodos se proveen para aliviar un síntoma de una enfermedad o trastorno mediado por Tpl2. En algunas modalidades, los métodos incluyen identificar un mamífero que tiene un síntoma de una enfermedad o trastorno mediado por Tpl2, y proveer al mamífero una cantidad de un compuesto como se describe en la presente efectivo para mejorar (esto es, disminuir la gravedad de) el síntoma. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) que tienen una porción acida, se pueden formar de las bases orgánicas e inorgánicas. Las sales apropiadas con bases son, por ejemplo, sales de metales, tal como metal alcalino o sales de metales de alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, o magnesio; o sales con amonio o una amina orgánica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una alquilamina inferior mono-, di- o tri-, por ejemplo etilo-tert-butil-, dietilo-, diisopropilo-, trietilo-, tributilo- o dimetilpropilamina, o una alquilamina inferior mono-, di-, o trihidroxi, por ejemplo mono-, di- o trietanolamina. Las sales internas se pueden adicionalmente formar. Del mismo modo, cuando un compuesto de la presente invención contiene una porción básica, las sales se pueden formar de los ácidos orgánico e inorgánico. Por ejemplo, las sales se pueden formar del ácido acético, propionico, láctico, cítrico, tartárico, sucínico, fumárico, maléico, malónico, mandélico, málico, itálico, clorhídrico, bro hídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico, naftalensulfónico, bencensulfónico, toluensulfónico, o camporsulfónico, u otros ácidos farmacéuticamente aceptables conocidos. La presente invención incluye también profármacos de los compuestos descritos en la presente. Como se usa en la presente, "profármaco" se refiere a una porción que libera un compuesto de la invención cuando se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos se pueden preparar por grupos funcionales modificados presentes en los compuestos de tal manera que las modificaciones se desdoblan, ya sea por manipulación de rutina o in vivo, a los compuestos precursores. Los ejemplos de profármacos incluyen compuestos de la invención como se describe en la presente que contienen uno o más porciones moleculares enlazadas a un hidroxilo, amino, sulfhidrilo, o un grupo carboxilo del compuesto, y que cuando se administra a un sujeto mamífero, se desdoblan in vivo para formar el hidroxilo libre, amino, sulfhidrilo, o grupo carboxilo, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formiato y benzoato derivados del alcohol y grupos funcionales de amina en los compuestos de la invención. La preparación y uso de profármacos se discute en T. Higuchi and V. Stella, "Pro- drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, los cuales ambos quedan incorporados para referencia en su totalidad. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo a la invención y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales portadores son bien conocidos por aquellos de habilidad en el arte y se preparan de acuerdo con procedimientos farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, aquellos descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985) , la cual se incorpora para referencia en su totalidad. Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con el otro ingrediente en la formulación y biológicamente aceptable. Los ingredientes suplementariamente activos también se pueden incorporar en las composiciones. Los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente o parenteralmente, puros o en combinación con portadores farmacéuticos convencionales . Los portadores sólidos aplicables pueden incluir uno o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, rellenadores, mejoradores de flujo, auxiliares de comprensión, aglutinantes o agentes desintegradores de tabletas o materiales encapsulantes . Estos se formulan de manera convencional, por ejemplo, de una manera similar a la que usan para agentes antiinflamatorios conocidos . Las formulaciones orales que contienen los compuestos activos de esta invención pueden comprender cualquier forma oral usada convencionalmente, incluyendo tabletas, cápsulas, formas bucales, trocitos, pastillas y líquidos orales, suspensiones o soluciones. En polvos, el portador es un sólido dividido finamente, que está una mezcla con el ingrediente activo dividido finamente. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones apropiadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas pueden contener arriba de 99% del ingrediente activo. Las cápsulas pueden contener mezclas de los compuestos activos con rellenadores inertes y/o diluyentes tal como los almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo almidón de maíz, papa o tapioca) , azúcares, agentes endulzantes artificiales, celulosas en polvo, tal como celulosas cristalinas y microcristalinas, harinas, gelatinas, gomas, etc. Las formulaciones de tabletas útiles pueden ser hechas por compresión convencional, granulación en húmedo o métodos de granulación en seco y utilizar diluyentes farmacéuticamente aceptables, agentes de enlace, lubricantes, desintegrantes, agentes modificadores de superficies (incluyendo tensoactivos) , agentes de suspensión o estabilizadores, incluyendo, pero no limitado a, estearato de magnesio, ácido esteárico, sulfato de lauril sodio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, celulosa de metilo, celulosa microcristalina, celulosa de carboximetilo de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidina, ácido algínico, goma acacia, goma xantana, citrato de sodio, silicatos en complejo, carbonato de calcio, glicina, sacarosa, sorbitol, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, caolina, manitol, cloruro de sodio, ceras de baja fusión y resinas de intercambio de iones. Los agentes modificadores de superficie preferidos incluyen agentes modificadores de superficie no iónicos y aniónicos. Los ejemplos representativos de agentes modificadores de superficie incluyen, pero no se limitan a, poloxámero 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetoestearílico, cera emulsificante cetomacrogol , esteres de sorbitan, dióxido de sílice coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, silicato de aluminio magnesio, y trietanolamina. Las formulaciones orales en la presente pueden utilizar formulaciones de liberación retardada o de tiempo estándar para alterar la absorción de los compuestos activos. La formulación oral también pueden consistir de administrar el ingrediente activo en agua o jugo de frutas, que contienen solubilizadores o emulsificadores apropiados como se necesite. Los portadores líquidos se pueden usar en preparaciones de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de esta invención se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, o una mezcla de ambos, o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente apropiados tal como solubilizadores, emulsificadores, soluciones amortiguadoras, conservadores, endulzantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores. Los ejemplos de portadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contiene aditivos como se describe arriba, por ejemplo derivados de celulosa, tal como una solución de celulosa carboximetilo de sodio) , alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo aceites de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . Para administración parenteral el portador también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo e miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles se usan en composiciones líquidas estériles para administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburos halógenoados u otro propulsor farmacéuticamente aceptable. Las composiciones líquidas farmacéuticas, las cuales son soluciones o suspensiones estériles, se pueden utilizar, por ejemplo, para inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar intravenosamente. Las composiciones para administración oral pueden estar en forma ya sea líquida o sólida. Preferiblemente la composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo como tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, granulos, o supositorios. En tal forma, la composición es sub-dividida en unidades de dosis que contienen las cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosificación unitaria pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo, polvos empaquetados, viales, ampolletas, jeringas prerellenadas o bolsitas que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta, o puede ser el número apropiado de cualesquiera de las composiciones en forma empaquetada. Tales formas de dosificación unitaria pueden contener de alrededor de 1 mg/kg hasta alrededor de 250 mg/kg, y puede darse en una dosis sencilla o en dos o más dosis divididas. Tales dosis se pueden administrar en cualquier manera útil al dirigir los compuestos activos de la presente al flujo sanguíneo del receptor, incluyendo oralmente, por medio de implantes, parenteralmente (incluyendo iny cciones intravenosa, intraperitoneal y subcutánea) , rectalmente, vaginalmente, y transdermalmente. Tales administraciones pueden llevarse a cabo usando los presentes compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones, y supositorios (rectal y vaginal) . Cuando se administra para el tratamiento o inhibición de un estado de enfermedad o trastorno particular, se entenderá que la dosificación efectiva puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, el modo de administración, la condición, y severidad de los mismos, de la condición a tratarse, así como de los diversos factores físicos relacionados al individuo tratado. En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la presente invención se proporcionan a un paciente que ya padece de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos aliviar parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para alcanzar esto se define como una "cantidad terapéuticamente efectiva". La dosis a usarse en el tratamiento de un caso específico debe determinarse subjetivamente por el médico tratante. Las variables involucradas incluyen la condición específica y el tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente. En algunos casos puede ser deseable administrar los compuestos directamente a las vías respiratorias en la forma de un aerosol . Para administración por inhalación intranasal o intrabronquial , los compuestos de esta invención puede ser formulados en una solución acuosa o parcialmente acuosa. Los compuestos de esta invención se pueden administrar parenteralmente o intraperitonalmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o sal farmacéuticamente aceptable se pueden preparar en agua adecuada mezclado con un tensoactivo tal como hidroxilo-propilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilen glicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para inhibir el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas apropiadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma deberá ser estéril y fluida de manera que existe en forma inyectable por jeringa fácil. Deberá ser estable bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento y deberá conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tal como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilen glicol y polietilen glicol líquido) , mezclas apropiadas de los mismos, y aceites vegetales. Los compuestos de esta invención se pueden administrar transdermalmente, esto es, administrar a través de la superficie del cuerpo y los revestimientos internos de los pasages del cuerpo incluyendo tejidos epitelial y mucoso. Tales administraciones puede llevarse a cabo usando los presentes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones, y supositorios (rectal y vaginal) . Las formulaciones tópicas que liberan los compuestos de la invención a través de la epidermis pueden ser útiles para tratamientos localizados de inflamación y artritis. La administración transdermal puede realizarse a través del uso de un parche transdermal que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte al compuesto activo, no es toxico para la piel, y permite la adminsitración del agente para absorción sistémica en el flujo sanguíneo por medio de la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tal como crema y ungüento, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas viscosas o semisólidas de ya sea el tipo de aceite en agua o agua en aceite. Las pastas que comprenden polvos de absorción dispersados en petróleo o petróleo hidrofílico que contiene el ingrediente activo, también pueden ser apropiadas. Una variedad de dispositivos oclusivos se pueden usar para administrar el ingrediente activo al flujo sanguíneo, tal como una membrana semi-permeable que cubre un reservorio que contiene el ingrediente activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos en la literatura.

Los compuestos de esta invención se pueden administrar rectalmente o vaginalmente en la forma de un supositorio convencional. Las formulaciones de supositorio se pueden hacer de los materiales tradicionales, incluyendo manteca de cacao, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio, y glicerina. Las bases de supositorio solubles en agua, tal como polietilen glicoles de varios pesos moleculares, también se pueden usar. Las formulaciones lípidas o nanocápsulas se pueden usar para introducir los compuestos de la presente invención en células hospederas ya sea in vitro o in vivo. Las formulaciones lípidas y nanocápsulas se puede preparar por métodos conocidos en el arte.

Con objeto de incrementar la efectividad de los compuestos de la presente invención, puede ser conveniente combinar estas composiciones con otros agentes efectivos en el tratamiento de una enfermedad objetivo. Para enfermedades inflamatorias, otros agentes efectivos en su tratamiento, y particularmente en el tratamiento de artritis reumatoide, se pueden administrar con los compuestos de la presente invención. Para cáncer, se pueden administrar agentes anticáncer adicionales. Los otros agentes se pueden administrar al mismo tiempo o a diferentes tiempos que los compuestos de la presente invención. Como se usa en la presente, "halo" o "halógeno" incluyen fluoro, cloro, bromo, y yodo. Como se usa en la presente, "oxo" se refiere a un oxígeno de doble enlace (esto es, =0) . Como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarbono saturado de cadena recta o ramificada. Los grupos alquilo pueden contener de 1 hasta alrededor de 20, 1 hasta alrededor de 10, 1 hasta alrededor de 8, 1 hasta alrededor de 6, 1 hasta alrededor de 4, ó 1 hasta alrededor de 3 átomos de carbono. Los grupos alquilo preferiblemente contienen de 1 hasta 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me) , etilo (Et) , propilo (por ejemplo, n-propilo y isopropilo) , butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo) , pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares. Los grupos alquilo pueden ser substituidos con hasta cuatro grupos R12 independientemente seleccionados, como se describe en la presente. Como se usa en la presente, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada como se define arriba que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los grupos alquenilo preferiblemente contienen de 2 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, y los similares. Los grupos alquenilo pueden ser substituidos con hasta cuatro grupos R12 independientemente seleccionados, como se describe en la presente. Como se usa en la presente, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada como se describe arriba que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono . Los grupos alquinilo preferiblemente contienen de 2 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y los similares. Los grupos alquinilo pueden ser substituidos con hasta cuatro grupos R12 independientemente seleccionados, como se describe en la presente. Como se usa en la presente, "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo, en donde alquilo es como se define arriba.

Los grupos alcoxi preferiblemente contienen de 1 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) , t-butoxi, y los similares. Los grupos alcoxi pueden ser substituidos con hasta cuatro grupos R12 independientemente seleccionados, como se describe en la presente. Como se usa en la presente, "alquiltio" se refiere a un grupo -S-alquilo, en donde alquilo es como se define arriba. Los grupos alquiltio preferiblemente contienen de 1 hasta 6 átomos de carbono. Los grupos alquiltio pueden ser substituidos con hasta cuatro grupos R12 independientemente seleccionados, como se describe en la presente. Como se usa en la presente, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define arriba, que tiene uno o más halógeno substituyentes. Los grupos haloalquilo preferiblemente contienen de 1 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CCI3, CHC12, C2Cl5, y los similares. Los grupos perhaloalquilo, esto es, grupos alquilo en donde todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con átomos de halógeno (por ejemplo, CF3 y C2F5) , se incluyen dentro de la definición de "haloalquilo" . Como se usa en la presente, "cicloalquilo" se refiere a grupos carbocíclicos no aromáticos incluyendo grupos alquilo ciclizado, alquenilo, y alquinilo. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclico (por ejemplo, ciclohexilo) o poli- cíclico (por ejemplo sistemas de anillo fusionado, ponteados, o espiro) , en donde los átomos de carbono se localizan dentro o fuera del sistema del anillo. Los grupos cicloalquilo preferiblemente contienen de 3 hasta 10 átomos de carbono. Cualquier posición del anillo apropiado de la porción cicloalquilo puede ser ligada covalentemente a la estructura química definida. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, espiro [4.5]deanilo, homólogos, isómeros, y los similares. También incluyen en la definición de cicloalquilo porciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (esto es, que tienen un enlace en común con) el anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo de ciclopentano (indanilo) , ciclohexano (tetrahidronaftilo) , y los similares. Los grupos cicloalquilo pueden ser substituidos con hasta cuatro grupos R12 independientemente seleccionados, como se describe en la presente. Como se usa en la presente, "arilo" ser refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos C6-2o tales como, por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, antracenilo, fenantrenilo, y los similares. Los grupos arilo preferiblemente contienen de 6 hasta 14 átomos de carbono. Cualquier posición del anillo apropiado de la porción arilo puede ser ligada covalentemente a la estructura química definida. Los grupos arilo puede ser substituidos con hasta cuatro grupos R12 independientemente seleccionados, como se describe en la presente. Como se usa en la presente, "heteroarilo" se refiere a un sistema del anillo aromático monocíclico o policíclico que tiene de 5 hasta 20 átomos de anillo y que contienen 1-3 de heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno (O) , nitrógeno (N) y azufre (S) . Generalmente, los anillos heteroarilo no contienen enlaces O-O, S-S, ó S-O. Los grupos heteroarilo incluyen anillos heteroarilo monocíclico fusionados a un anillo fenilo. El grupo heteroarilo puede ser enlazado a la estructura química definida en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en una estructura estable. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo: en donde K se de ofineocomo o0, So, N óoNR1o0. Uno o más N ó S en un anillo heteroarilo puede oxidarse (por ejemplo, N-óxido de piridina) . Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen pirrólo, furano, tiofeno, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazol, pirazol, imidazol, isotiazol, tiazol, isoxazol, oxazol, indol, isoindol, benzofuran, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, benzotriazol, indazol, benzimidazol , benzotiazol, benzisoxazol, 2-metilquinolin-4-il, 1-H-l, 2 , 3-benzotriazol-l-il, l-H-benzimidazol-5-il, 2 , 1, 3-benzoxadiazol-5-il, benzoxazol, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzo [c] isoxazolilo, benzo [d] isoxazolilo, benzo [c] isotiazolilo, benzo [d] isotiazolilo, cinolinilo, 1H-indazolilo, 2H-indazolilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, imidazopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, piridopirimidina, piridopirazina, piridopiridazina, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tienotiazolilo, tienoxazolilo, y tienoimidazolilo. Los grupos heteroarilo puede ser substituido con hasta cuatro grupos R12 independientemente seleccionados como se describe en la presente. Como se usa en la presente, "cicloheteroalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo no aromático que contiene al menos un anillo heteroátomo seleccionado de O, N y S, y opcionalmente contiene uno o más enlaces dobles o triples . Los grupos cicloheteroalquilo preferiblemente contienen de 3 hasta 10 átomos de anillo, 1-3 de los cuales son heteroátomos seleccionados de O, S, y N. Uno o más N ó S en un anillo en un cicloheteroalquilo puede oxidarse (por ejemplo, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina). Los ejemplos de grupos cicloheteroalquilo incluyen morfolina, tiomorfolina, piran, imidazolidina, imidazolina, oxazolidina, pirazolidina, pirazolina, pirrolidina, pirrolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, y los similares. Los grupos cicloheteroalquilo pueden ser opcionalmente substituido con arriba de cuatro grupos R12 independientemente seleccionados como se describe en la presente. Los átomos de nitrógeno de los grupos cicloheteroalguilo pueden ser un substituyente, por ejemplo un grupo R5, como se describe en la presente. También incluye en la definición de cicloheteroalquilo que son porciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (esto es, que tiene un enlace en común con) el anillo cicloheteroalquilo, por ejemplo, benzimidazolinilo, cromanilo, cromenilo, indolintetrahidorquinolinilo, y los similares. Los grupos cicloheteroalquilo también pueden contener uno o más grupos oxo, tal como ftalimida, piperidona, oxazolidinona, pirimidina-2, 4 (lH, 3H) -diona, y piridin-2 (lH) -ona, y los similares.

En varios lugares en la presente especificación los substituyentes de los compuestos de la invención se describen en grupos o en rangos. Se entiende específicamente que la invención incluye cada una y cada subcombinación individual de los miembros de tales grupos y rangos. Por ejemplo, el término "alquilo C?-6" se entiende específicamente para describir individualmente alquilo Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C?-C6, C1-C5, C?~C , C?~C3, C?~C2, C2-Cß, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5/ C3-C4, C4-C6, C4-C5, y C5-C6. Los compuestos de la presente invención pueden contener un átomo asimétrico (también se refiere como un centro quiral) , y algunos de los compuestos pueden contener uno o más átomos asimétricos o centros, los cuales llevan a isómeros ópticos (enantiómeros) y diaestereómeros. La presente invención incluye tales isómeros ópticos (enantiómeros) y diaestereómeros (isómeros geométricos) ; así como estereoisómeros R y S enantiomericamente puros, racémicos y resueltos, así como otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los isómeros ópticos se pueden obtener en forma pura por procedimientos estándares conocidos por aquellos de habilidad en el arte, e incluyen, pero no se limitan a, formación de sal diaestereomérica, resolución cinética, y síntesis asimétrica. La presente invención también abarca isómeros cis y trans de los compuestos que contienen porciones de alquenilo. También se entenderá que esta invención abarca todos los regioisómeros posibles, y mezclas de los mismos, los cuales se pueden obtener en forma pura por procedimientos de separación estándares conocidos por aquellos de habilidad en el arte, e incluyen, pero no se limitan a, cromatografía de columna, cromatografía de capa delgada, y cromatografía líquida de alta resolución. Los compuestos novedosos de la presente invención se pueden preparar en una variedad de formas conocidas por alguien de habilidad en el arte de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los métodos como posteriormente se describen enseguida, junto con los métodos sintéticos conocidos en el arte de química orgánica sintética o variaciones de estas como se aprecian por aquellos de habilidad en el arte. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar convenientemente de acuerdo con los procedimientos delineados en los esquemas de reacción de abajo, de materiales de partida disponibles comercialmente, compuestos conocidos en la literatura, o intermediarios preparados fácilmente, al emplear métodos sintéticos estándar y procedimientos conocidos por aquellos de habilidad en el arte. Los métodos sintéticos estándares y procedimientos para la preparación de las moléculas orgánicas y transformaciones y manipulaciones del grupo funcional se pueden obtener fácilmente de la literatura científica relevante o de libros de texto estándar en el campo. Se apreciará que en donde las condiciones de procesos preferidas o típicas (esto es, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones en moles de los reactivos, solventes, presiones, etc.) se dan, otras condiciones de procesos también se pueden usar a menos que se indique de otra manera. Las condiciones óptimas pueden variar con el reactivo particular o solvente usado, pero tales condiciones se pueden determinar por alquien de habilidad en el arte por procedimientos de optimización de rutina. Aquellos de habilidad en el arte de síntesis orgánica reconocerán que la naturaleza y orden de las etapas sintéticas presentadas puede variar para los propósitos de optimizar la formación de los compuestos de la invención. Los procedimientos descritos en la presente se pueden monitorear de acuerdo a cualquier método apropiado conocido en el arte. Por ejemplo, la formación del producto se puede monitorear por medios espectroscópicos, tal como espectroscopia magnética nuclear (por ejemplo, XH ó 13C) espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, luz UV visible) , o espectrometría de masa, o por cromatografía tal como cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) o cromatografía de capa delgada. La preparación de los compuestos pueden involucrar la protección y desprotección de varios grupos químicos. La necesidad para protección y desprotección y la selección de grupos de protección apropiados se puede determinar fácilmente por alguien de habilidad en el arte. La química de grupos de protección se puede encontrar, por ejemplo, en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991, el cual queda incorporado para referencia en su totalidad. Las reacciones de los procesos descritos en la presente pueden llevarse a cabo en solventes apropiados los cuales se pueden seleccionar fácilmente por alguien de habilidad en el arte de síntesis orgánica. Los solventes apropiados pueden substancialmente no reaccionar con los reactivos, intermediarios, y/o productos a las temperaturas a las cuales las reacciones se llevan a cabo, esto es, temperaturas que están en el rango de temperatura de congelación del solvente a la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo en la etapa de reacción particular, los solventes apropiados para una etapa de reacción particular se pueden seleccionar.

Los compuestos de la invención puede ser sintetizados, por ejemplo, de acuerdo al Esquema de Reacción I a continuación.

Esquema de Reacción I (i) Como se muestra en el Esquema de Reacción I, un derivado de 4-nitroanilina substituido o no substituido a se hace reaccionar con etoxi etilencianoacetato, preferiblemente en un solvente tal como benceno, tolueno o DMF para dar un éster de etilo del ácido ciano-3,4-nitrofenilaminoacrílico intermediario b. El intermediario b se calienta en un solvente tal como Dowtherm A (Dow Chemical Company, Midland, Ml) para dar una quinolona c. La quinolona c se convierte a una clorocianoquinolina d al calentar con un agente clorante tal como POCI3 o S0C12 ya sea como una solución pura o en un solvente tal como tolueno. La clorocianoquinolina d se calienta con una amina que tiene la fórmula HNR6 (CR82)nR4 para dar el intermediario e. El grupo nitro del intermediario e puede reducirse hasta la amina usando un agente reductor (por ejemplo, dihidrato de cloruro de estaño (II) o cloruro ferroso y cloruro de amonio) para proporcionar el 6-amino intermediario f. El intermediario f puede alquilarse por tratamiento con un aldehido o cetona (por ejemplo, R1(CR72)mC(0)H o R1(CR72)mC(0) (CR72)4-m) y un agente reductor (por ejemplo, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio) para dar la 4, 6-diamino-3-cianoquinolina de la fórmula (I) . Alternativamente, intermediario f puede alquilarse, por ejemplo, con un compuesto que tiene la fórmula R1(CR72)mX (en donde X es un grupo de partida apropiado, por ejemplo, Cl, Br, mesilato, tosilato, etc.) en presencia de una base para dar la 4,6-diamino-3-cianoquinolina de la fórmula (I) . La C-6 amina puede además funcionalizarse para agregar un grupo R5. La funcionalización en las posiciones C-7 y/o C-8 del anillo de quinolina puede llevarse a cabo antes de la formación del intermediario b. Por ejemplo, la 4-nitroanilina puede ser tratada con un agente bromante (por ejemplo, Br2 en ácido acético) para formar la 2-bromo-4-nitroanilina, que puede luego usarse para sintetizar coppuestos de la fórmula (I) en donde R3 es Br de conformidad con el Esquema de Reacción I arriba. La funcionalización adiconal en C-7 y/o C-8 puede llevarse a cabo, por ejerrplo, al tratar coppuestos de la fórmula (I) en donde R2 y/o R3 son un halógeno con un organozinc, organoestaño, un ácido organoborónico o reactivo de organocobre y un catalizador (por ejemplo, dicloruro de (bistrifenilfosfina)paladio) para dar las 3-cianoquinolinas C-7 y/o C-8 substituidas. El Esquema de Reacción II describe otro método ejemplar para sintetizar compuestos de la invención.

Esquema de Reacción II De conformidad con el Esquema de Reacción II, un derivado de 4-nitroanilina substituido o no substituido g se alquila (por ejemplo, usando la aminación reductora o condiciones de alquilación descritcomo unrriba) para formar el intermediario alquilado h. El grupo nitro del intermediario h luego se reduce hasta la amina para formar la diamina intermediario i, que puede luego convertirse a las 4, 6-diamino-3-cianoquinolinas de la fórmula (I) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema de Reacción I arriba.

Ejemplos Lo siguiente describe la preparación de los compuestos representativos de esta invención en mayor detalle. Los siguientes ejemplos se ofrecen para propósitos ilustrativos, y no se pretende que limiten la invención de ninguna manera. Aquellos de habilidad en el arte reconocerán fácilmente una variedad de parámetros que pueden cambiarse o modificarse para proporcionar esencialmente los mismos resultados. Los datos de masa espectral se reportan como la relación masa a carga, m/z; y para datos de espectro de masa de alta resolución, se reportan las masa calculadas y experimentalmente encontradas, [M+H]+, para las fórmulas M neutrales. Los datos de resonancia magnética nuclear se reportan como d en partes por millón (ppm) en dirección descendente del estándar (tetrametilsilano) , junto con los parámetros del solvente, núcleos, y resistencia de campo. Las constantes de acoplamiento homonuclear giro-giro se reportan como valores J en hercios; y las multiplicidades se reportan como un: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; quinteto; o br, ampliado.

Ejemplo 1: N- [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenila ino) -3-ciano-quinolin-6-il] -benzamida Etapa 1: El 6-bromo-4-cloro-quinolin-3-carbonitrilo (2.5g, 9.4mmol) se tomó en 2-etoxietanol (HOmL) y 3-cloro-4-fluoronilina (1.43g, 9.8mmol) se agregó y calentó a reflujo (135°C) durante 2.5 horas o hasta que se completa por CCD. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se precipita un sólido. La solución se filtró para obtener 6-bromo-4- (3-cloro-4-fluoro-fénilamino) -quinolin-3-carbonitrilo. Rendimiento: 56%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.47 (dq, J=6.63, 4.36, 2.53, 2.15 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=6.69, 2.65 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=8.97, 1.89 Hz, 1 H) 8.97 (s, 1 H) 9.01 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 11.08 (s, 1 H) . Etapa 2: Una mezcla de 6-bromo-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (lOOmg, 0.27mmol), benzamida (77mg, 0.64mmol), K3P04 (113mg, 0.53mmol), Cul (20mg, 20 % p eq) , y trans-1, 2-diaminociclohexano (20uL, 20 % p eq) se suspendió en 4mL de dioxano, se moja con N2 y se calienta a 150°C durante 1 hora en el microondas. Después de que la formación del producto deseado se confirmó por CL/EM, la solución se filtró y el solvente se remueve. El material crudo resultante se purificó por medio de CLAR preparativa para dar N- [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6 -i 1] -benzamida (37mg, 33% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.42 (ninguno, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.54 - 7.66 (m, 3 H) 8.00 - 8.05 (m, 2 H) 8.08 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.92 (s, 1 H) 10.65 (s, 1 H) .

Ejemplo 2 s N- [4- (3-Cloro-4-f luoro-f enilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -nicotinamida El acoplamiento de 6-Bromo-4- (3-cloro-4-f luoro-f enilamino) -quinolin-3 -carbonitrilo (lOOmg, 0.27mmol) con nicotinamida (78mg, 0.64mmol) se llevó a cabo de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 2, para obtener N- [ 4- ( 3 -Cloro-4-f luoro-f enilamino) -3 - ciano -qu i noli n- 6-il ] -nicotinamida (39mg, 35% de rendimiento) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.29 (s, 1 H) 7.44 (t, J = 9.09 Hz, 2 H) 7.51 (d, J = 6.57 Hz, 1 H) 7.57 - 7.66 ( , 1 H) 7.98 (e, 1 H) 8.03 - 8.12 (m, 1 H) 8.36 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.80 (d, J = 4.55 Hz , 1 H) 8.91 (S, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 9.86 (s, 2 H) 10.84 (S, 1 H) ; EMAR(ESI + ) calculado para C22H13C1FN50 (MH+) 418.08654, encontrado 418.0869.

Ejemplo 3s 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (furan-2-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: éster de etilo del ácido 2-ciano-3- (4-nitro-fenilamino) -acrílico (25g, 95.8mmol) se suspendió en Dowtherm A (1 L) y se calienta a 260°C durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente (TA) , luego se vacía en 1.5L de hexanos y se agita durante 1 hora. El sólido café oscuro se colectó por medio de filtración por succión, se tritura en etanol a reflujo (200mL) durante 15 min luego se enfría hasta temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. El sólido se colectó por filtración por succión para obtener 6-nitro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carbonitrilo (15.4g) en 75% de rendimiento: lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.82 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.53 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.90 (s, 1 H) 13.27 (s, 1 H) . Etapa 2: El producto de la Etapa 1 (6g, 27.9mmol) se suspendió en P0C13 (45mL) y se calienta a reflujo durante 6 horas luego se enfría hasta temperatura ambiente. La solución se vuelve muy espesa y se hizo en mezcla espesa con acetato de etilo y se depura hasta secarse. El residuo se raspó y se vacía sobre hielo. Como el hielo se funde, el pH se ajustó a ~8 usando NaHC03 sólido. El sólido se colectó por medio de filtración por succión, se lava con agua y hexanos y se seca bajo alto vacío durante 24 horas para obtener 4-Cloro-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (6.15g) en 95% de rendimiento: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 8.43 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.72 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 9.06 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.43 (S, 1 H) . Etapa 3: El producto de la Etapa 2 (2.33g, lOmmol) y 3-cloro-4-fluoroanilina (1.74g, 12mmol) se suspendieron en etanol (60mL) y se calienta a reflujo durante 3 horas o hasta que está completa por CCD. Después de enfriar, el solvente se removió in vacuum y el residuo se trituró en éter / NaHC03 acuoso saturado (100mL/75mL) durante 2.5 horas. El sólido se colectó por filtración por succión y se seca bajo alto vacío durante 24 horas para obtener 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (2.75g) en 80% de rendimiento: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.28 - 7.35 (m, 1 H) 7.47 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=6.69, 2.65 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.49 (dd, J=9.35, 2.53 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 9.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 10.72 (s, 1 H) . Etapa 4: El producto de la Etapa 3 (2.5g, 7.29mmol) se suspendió en etanol (85mL) , luego dihidrato de cloruro de estaño (8.3g, 36.5mnnol) se agregó y la reacción se calentó a reflujo durante 2.5 horas o hasta que se completa por CCD. La reacción se diluyó con lOOmL de agua, y luego NaHC?3 sólido se agregó hasta que el pH fue básico (~llg) . La solución se extrajo con cloroformo, se lava con salmuera, se trata con carbono activado, se seca sobre Mg2S0 , y se depura para obtener 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3- carbonitrilo (2.04g) en 90% de rendimiento: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.78 (s, 2 H) 7.12 - 7.19 (m, 2 H) 7.25 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 7.70 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 9.36 (s, 1 H) . Etapa 5: El producto de la Etapa 4 (150mg, 0.48mmol) y 2-furaldehído (95uL, 1.15mmol) se tomaron en etanol (8mL) , luego ácido acético (700uL) y NaCNBH3 (36mg, 0.58mmol) se agregaron y la reacción se entibia a 30°C durante 2.5 horas o hasta que está completa por CCD. La reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 0-10% de MeOH en CH2C12 para obtener 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (furan-2-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo (193mg) en 95 % de rendimiento: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 6.35 (dd, J=3.28, 0.76 Hz, 1 H) 6.39 (dd, J=3.28, 1.77 Hz, 1 H) 6.79 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 3 H) 7.35 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=6.69, 2.65 Hzx 1 H) 7.60 (dd, J=1.77, 0.76 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2?H14ClFN40 (MH+) 393.09129, encontrado 393.0917.

Ejemplo 4s 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 50 mL 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (0.2g, 0.64mmol), etanol (lOmL) y 4 (5) -imidazol carboxaldehído (0.147g , 1.53mmol) se agregaron. Luego, ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. NaCNBH3 (48mg, 0.77mmol) luego se agregó y la reacción se entibia a 30 °C durante 2.5h o hasta que se completa por CCD. La reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (0.166 g, 66%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.26 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 6.53 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.20 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.22 - 7.28 (m, 1 H) 7.38 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=6.57, 2.78 Hz, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 2 H) 8.15 (s, 2 H) 9.36 (S, 1 H) ; EMAR (ESI+) calculado para C20H?4ClFN6 (MH+) 393.10252, encontrado 393.1019.

Ejemplo I§ 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (furan-3-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (150mg, 048mmol) se hizo reaccionar con 3-furaldehído (95uL, 1.15mmol) y NaCNBH3 (36mg, 0.58mmol) en 8mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (158mg, 85%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.20 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 6.53 (dd, J=1.77, 0.76 Hz, 1 H) 6.61 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.34 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.63 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 7.66 - 7.71 (m, 2 H) 8.30 - 8.34 (m, 1 H) 9.34 (s, 1 H) ; EMAR (ESI + ) calculado para C2?H14ClFN40 (MH+) 393.09129, encontrado 393.0915.

Ejemplo 6? 4- (3-Cloro-4-f luoro-f enilamino) -6- (3-nitro-bencilamino) -quinolin-3 -carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-f luoro-f enilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (300mg, 0.96mmol) se hizo reaccionar con 3-nitrobenzaldehído (348mg, 2.3mmol) y NaCNBH3 (73mg, 1.15mmol) en 16mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (275mg, 64%) : 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.55 (d, J = 6.32 Hz, 2 H) 7.07 -7.12 (m, 2 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 3 H) 7.62 (t, J = 7.96 Hz, 1 H) 7.73 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.81 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 8.08 - 8.13 (m, 1 H) 8.23 -8.26 (m, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 9.28 (s, 1 H) ; EMAR (ESI + ) calculado para C23H?5ClFN502 (MH+) 448.09711, encontrado 448.0973.

Ejemplo 7 % 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (1-metil-l H-benzoimidazol-2-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (150mg, 0.48mmol) se hizo reaccionar con 1-metil-2-formilbenzimidazol (184mg, 1.15mmol) y NaCNBH3 (36mg, 0.58mmol) en 8mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (17mg, 8%) : 1 H RMN (400 MHz, ácido acético-D4) d ppm 3.96 (s, 3 H) 5.18 (s, 2 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H) 7.37 - 7.49 (m, 3 H) 7.52 - 7.67 (m, 4 H) 7.92 (d, J=10.11 Hz, 1 H) 8.47 ( s , 1 H) ; EMAR (ESI + ) calculado para C32H33N305 (MH+ ) 540.24930, encontrado 540.2501.

Ejemplo Ss 4- (3-Cloro-4-fluoro-f nilamino) -6- [ (tiazol-2-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (150mg, 0.48mmol, preparado de conformidad con el Ejemplo 3 arriba) , y 2-tiazolcarboxaldehído (84uL, 0.96mmol) se tomaron en dioxano (8mL) y se calienta a reflujo durante 12 horas . La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, NaCNBH3 (90mg, 1.44mmol) en metanol (3mL) se agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de cromatografía instantánea eluyendo con 0-10% de MeOH en CH2C12 para obtener 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ ( tiazol-2-ilmetil) -amirto] -quinolin-3-carbonitrilo (86mg) en 45% de rendimiento: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.77 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 7.18 - 7.24 ( , 2 H) 7.26 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.35 - 7.47 (m, 3 H) 7.58 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 7.72 - 7.77 (m, 2 H) 8.34 (s, 1 H) 9.35 (s, 1 H) ; EMAR: calculado para C20H?3ClFN5S + H+, 410.06370; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 410.0646.

Ejemplo 9 % 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (5-hidroximetil-furan-2-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (150mg, 0.48mmol) se hizo reaccionar con 5- (hidroximetil) furfural (145mg , 1.15mmol) y NaCNBH3 (36mg, 0.58mmol) en 8mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (183mg, 90%): 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.33 -4.39 (m, 4 H) 5.76 (s, 1 H) 6.23 (dd, J=36.38, 3.03 Hz, 2 H) 6.76 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 2 H) 7.40 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H?6ClFN402 (MH+) 423.10186, encontrado 423.1021.

Ejemplo 10 s 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- (3-ciano-bencilamino) -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorotfenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (150mg, 0.48mmol) se hizo reaccionar con 3-cianobenzaldehído (125mg, 0.96mmol) y NaCNBH3 (36mg, 0.58mmol) en 8mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (lOOmg, 49%): 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.45 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 6.97 (t, J=6.19 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=l .52 Hz, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 7.33 - 7.43 (m, 3 H) 7.54 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=8.34 Hz, 3 H) 7.81 (s, 1 H) 8.34 ( s , 1 H) 9 .30 ( s , 1 H) ; EMAR (ESI+ ) calculado para C24H?5ClFN5 (MH+) 428.10728, encontrado 428.1077.

Ejemplo 11 s 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (5-nitro-furan-2-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (150mg, 0.48mmol) se hizo reaccionar con 5-nitro-2-furaldehído (162mg, 1.15mmol) y NaCNBH3 (36mg, 0.58mmol) en 8mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (81 mg, 39%): 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.57 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 7.37 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=6.57, 2.78 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 9.32 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C21H?3ClFN5?3 (MH+) 438.07637, encontrado 438.0763.

Ejemplo 12 % 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- (4-imidazol-l-il-bencilamino) -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.64mmol) se hizo reaccionar con 4-(lH-imidazol-l-il)benzaldehído (263mg, 1.53mmol) y NaCNBH3 (48mg, 0.76mmol) en lOmL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (196mg, 66%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.43 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 6.93 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.15 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.34 - 7.44 (m, 3 H) 7.50 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.58 - 7.63 (m, 2 H) 7.69 - 7.74 (m, 2 H) 8.22 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.31 (s, 1 H) ; EMAR (ESI+) calculado para C26H?8ClFN6 (MH+) 469.13382, encontrado 469.1327.

Ejemplo 13s 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (lH-imidazol-2-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (150mg, 0.48mmol) se hizo reaccionar con 2-imidazol carboxaldehído (llOmg , 1.15mmol) y NaCNBH3 (36mg, 0.58mmol) en lOmL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (103mg, 55%): 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.38 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 6.69 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 6.96 (s, 2 H) 7.21 - 7.29 (m, 2 H) 7.36 - 7.51 (m, 3 H) 7.70 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.37 (s, 1 H) ; EMAR (ESI+) calculado para C20H?4ClFN6 (MH+) 393.10252, encontrado 393.1024.

Ejemplo 14§ 6- (3-Amino-bencilamino) -4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- (3-nitro-bencilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.45mmol) se suspendió en etanol (lOmL) y dihidrato de cloruro de estaño (505mg, 2.23mmol) se agregó y calentó a reflujo durante 12 horas o hasta que se completa por CCD. Se diluyó con agua y NaHC?3 se agregó hasta ser básico luego se extrae con CHCI3, se lava con salmuera, se seca sobre Mg2S04. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea eluyendo con 0-7.5% de MeOH en CH2C12 para obtener 6- (3-amino-bencilamino) -4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (136mg) en 73% de rendimiento: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.21 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 5.04 (s, 2 H) 6.42 - 6.46 (m, 1 H) 6.50 (dd, J=7.71 , 1.14 Hz, 1 H) 6.57 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 6.73 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 6.96 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.35 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H) 7.68 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 9.32 (s, 1 H) ; EMAR (ESI+) calculado para C^HrrClFNs (MH+) 418.12293, encontrado 418.1227.

Ejepplo 15? 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.64mmol) se hizo reaccionar con 4-metil-5-imidazol carboxaldehído (168 mg, 1.53 mmol) y NaCNBH3 (48mg, 0.77mmol) en lOmL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (197mg, 76%) : 1 H RMN (400 MHz, EMSO-D6) d ppm 2.16 (s, 3 H) 4.15 (d, J=4.29 Hz, 2 H) 6.39 (t, J=4.55 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.35 - 7.49 (m, 3 H) 7.50 (s, 1 H) 7.67 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.35 <s, 1 H) ; EMAR (ESI+) calculado para C2?Hi6ClFN6 (MH+) 407.11818, encontrado 407.118.

Ejemplo 16s N- (4- { [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil} -fenil) -acetamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.64mmol) se hizo reaccionar con 4- acetimidobenzaldehído (208mg, 1.28mmol) y NaCNBH3 (48mg, 0.77mmol) en 8mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (70mg, 24%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.02 (s, 3 H) 4.30 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 6.79 (t, J=5.68 Hz , 1 H) 7.13 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.29 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.35 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.38 - 7.46 <m, 2 H) 7.52 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.67 - 7.71 (m, J=9.09 Hz, 1 H) 8.32 (S, 1 H) 9.32 (s, 1 H) 9.91 (s, 1 H) ; EMAR (ESI+) calculado para C25H?9ClFN50 (MH+) 460.13349, encontrado 460.1337.

Ejemplo 17 g 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- (4-nitro-bencilamino) -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.64mmol) se hizo reaccionar con 4-nitrobenzaldehído (231 mg, 1.53mmol) y NaCNBH3 (48mg, 0.77mmol) en 8mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (161mg, 56%): 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.55 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 7.04 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.07 - 7.17 (m, 2 H) 7.32 - 7.39 (m, 3 H) 7.60 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 - 8.23 (m, 2 H) 8.35 (s, 1 H) 9.27 (s, 1 H) ; EMAR (ESI+) calculado para C23H?5ClFN502 (MH+) 448.09711, encontrado 448.0969.

Ejemplo 183 N- (3- { [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil} -fenil) -metansulfonamida 6- (3-amino-bencilamino) -4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (lOOmg, 0.24mmol, preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 14) se tomó en NMP (3mL) , y trietilamina (38uL, 0.28mmol) se agregó. La reacción se enfrió usando y baño de hielo-EtOH, y MeS02Cl (20uL, 0.26mmol) se agregó. Después de 12 horas, el solvente se evaporó y el sólido se purificó por medio de CLAR preparativa para obtener N- (3-{ [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil} -fenil) -metansulfonamida (25mg) en 21% de rendimiento: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.92 (s, 3 H) 4.37 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 6.88 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 7.06 - 7.13 <m, 2 H) 7.15 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.25 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 7.28 (t, j=7.83 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 7.38 -7.45 (m, 2 H) 7.70 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 9.30 (s, 1 H) 9.73 (s, 1 H) ; EMAR (ESI+) calculado para C24H19CIFN5O2S (MH+) 496.10048, encontrado 496.1001.

Ejemplo 19 s 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- (4-ciano-bencilamino) -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4 , 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (200mg, O.64mmol) se hizo reaccionar con 4- cianobenzaldehído (72mg, 0.64mmol) y NaCNBH3 (48mg, 0.77mmol) en 8mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (195mg, 71%): 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.49 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 7.00 - 7.08 (m, 2 H) 7.13 - 7.19 <m, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 3 H) 7.54 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.72 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 2 H) 8.34 (s, 1 H) 9.27 (s, 1 H) ; EMAR (ESI+) calculado para C24H?5ClFN5 (MH+) 428.10728, encontrado 428.1074.

Ejemplo 20s 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- (3-ciano-4-dimetilamino-2- fluoro-bencilamino) -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4 , 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.64mmol) se hizo reaccionar con 3-ciano-4-dimetilamino-2-fluorobenzaldehído (123mg, 0.64mmol) y NaCNBH3 (48mg, 0.77mmol) en 8mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (166mg, 53%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.02 (s, 6 H) 4.32 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 6.75 - 6.79 (m, 2 H) 7.12 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.34 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) 7.49 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.72 (d, J= .09 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 9.32 (S, 1 H) .

Ejemplo 21s 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- (2-ciano-bencilamino) -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4 , 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.64mmol) se hizo reaccionar con 2-cianobenzaldehído (84mg, 0.64mmol) y NaCNBH3 (48mg, 0.77mmol) en 8mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (75mg, 27%): 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.56 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 6.95 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.34 - 7.44 (m, 3 H) 7.46 - 7.51 (m, 1 H) 7.56 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.64 - 7.70 (m, 1 H) 7.74 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.86 (dd, J=7.45, 1.14 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 9.33 (s, 1 H) .

Ejemplo 22? 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-{ [1- (2-morfolin-4-il-etil) -lH-imidazol-2-ilmetil] -amino} -quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1 : 2-imidazolcarboxaldehído (750mg, 7.81 mmol), carbonato de sodio (827mg, 7.81 mmol), clorohidrato de N-(2-cloroetil)morfolina (726mg, 3.9mmol), y yoduro de sodio (585mg, 3.9mmol) se tomaron en DMF en un tubo sellado y se calienta a 100°C durante 18 horas. La reacción se filtró y diluyó con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca sobre Mg2S0 y se depura. 400mg de 3:1 (por CL/EM) mezcla de l-(2-Morfolin-4-il-etil)-lH-imidazol-2-carbaldehído y 2-imidazolcarboxaldehído se obtuvo y se lleva en crudo a la aminación reductora. Etapa 2 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (300mg, 0.96mmol) se hizo reaccionar con 1- (2-morfolin-4-il-etil) -lH-imidazol-2-carbaldehído (mezcla cruda) (187mg, 0.96mmol) y NaCNBH3 (73mg, 1.15mmol) en 8mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (285mg, 59%): 1 H RMN (400 MHz, H20+D20) d ppm 3.12 (s, 2 H) 3.43 (t, J=10.36 Hz, 4 H) 3.72 -3.80 (m, 4 H) 4.48 -4.55 (m, 2 H) 4.80 (s, 2 H) 7.20 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.22 -7.29 (m, 3 H) 7.41 - 7.50 (m, 3 H) 7.71 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) .

Ejemplo 23: 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (2-etil-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.64mmol) se hizo reaccionar con 2-etil-4-metil-lH-imidazol-5-carboxaldehído (88mg, 0.64mmol) y NaCNBH3 (50mg, 0.77mmol) en 8mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (189mg, 68%) : 1 H RMN (400 MHz, DMSO- D6) d ppm 1.17 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 2.55 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 4.09 (d, J=4.29 Hz, 2 H) 6.36 (t, J=4.80 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.21 - 7.26 (m, 1 H) 7.36 -7.48 (m, 3 H) 7.67 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) ; EMAR (ESI+) calculado para C23H20C1FN6 (MH+) 435.14947, encontrado 435.1504.

Ejemplo 24 s 6- [3-Bromo-4- (2-metoxi-etoxi) -bencilamino] -4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1 : 3-bromo-4-hidroxibenzaldehído (lg, 4.97mmol) se tomó en DMF (20mL) , luego hidruro de sodio 60% (200mg, 4.97mmol) se agregó seguido por 2-bromoetilmetiléter (514uL, 5.47mmol) y se calienta a 50°C durante 24 horas. Luego la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca sobre Mg2S0. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea para obtener 3-bromo-4- (2-metoxi-etoxi) -benzaldehído (900mg) en un 70% de rendimiento: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.35 (s, 3 H) 3.71 -3.75 (m, 2 H) 4.30 - 4.34 (m, 2 H) 7.33 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.34, 2.02 Hzi 1 H) 8.11 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 9.86 (s, 1H) . Etapa 2: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.64mmol) se hizo reaccionar con 3-bromo-4- (2-metoxi-etoxi) -benzaldehído (166mg , 0.64mmol) y NaCNBH3 (50mg, 0.77mmol) en 8mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (330mg, 93%) : 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.32 (s, 3 H) 3.65 - 3.69 (m, 2 H) 4.11 - 4.16 (m, 2 H) 4.31 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 6.86 (t, J=6.19 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.18 - 7.23 ( , 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 2 H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) 7.60 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.30 (s, 1 H) ; EMAR (ESI+) calculado para C26H2?BrClFN402 (MH+) 555.05932, encontrado 555.0606.

Ejemplo 25s 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [3-ciano-4- (2-metoxi-etoxi) -bencilamino] -quinolin-3-carbonitrilo 6- [3-bromo-4- (2-metoxi-etoxi) -be?cilamino] -4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (150mg, 0.27mmol, preparado de conformidad con los procedimientos descritos en el Ejemplo 24 arriba), cianuro de zinc(II) (127mg, l.Odmmol), tetraquis de paladio (93mg, 0.08mmol) se tomaron en DMF (2mL) y se calienta 150°C en el microondas durante 60 minutos. La mezcla luego se diluyó con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca sobre Mg2S04 y se purifica por medio de cromatografía de columna instantánea para obtener 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [3-ciano-4- (2-lnetoxi-etoxi) -bencilamino] -quinolin-3-carbonitrilo (108mg) en 80% de rendimiento: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.32 (s, 3 H) 3.67 -3.70 (m, 2 H) 4.22 - 4.26 (m, 2 H) 4.34 (d, J=5.56 Hzi 2 H) 6.88 (t, J=6.19 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=2.53 Hzi 1 H) 7.18-7.24 (m, 2 H) 7.34 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 2 H) 7.63 (dd, J=8.72, 2.15 Hz, 1 H) 7.69 - 7.73 (m, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 9.31 (s, 1 H) ; EMAR (ESI+) calculado para C27H2?ClFN502 (MH+) 502.14406, encontrado 502.145.

Ejemplo 26: éster de ter-butil del ácido (2-Bromo-4-{ [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil} -fenoxi) -acético Etapa 1: 3-bromo-4-hidroxibenzaldehído (lg, 4.97mmol) se hizo reaccionar con tert-butilbromoacetato (734uL, 4.97mmol) de conformidad con el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 25, etapa 1, para obtener éster de tert-butilo del ácido (2-bromo-4-formil-fenoxi) -acético (1.16g) en 74% de rendimiento: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.43 (s, 9 H) 4.95 (s, 2 H) 7.20 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=8.34, 2.02 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 9.86 (s, 1 H) . Etapa 2: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (250mg, 0.80mmol) se hizo reaccionar con éster de tret-butilo del ácido (2-bromo-4-formil-fenoxi) -acético (251 mg, 0.80mmol) y NaCNBH3 (60mg, 0.96mmol) en 5mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (279mg, 57%) : 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.39 (s, 9 H) 4.32 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 4.74 (s, 2 H) 6.86 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.59 Hz , 1 H) 7.13 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H) 7.61 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.31 (s, 1 H) .

Ejemplo 27 s 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (lH-pirazol-3-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (179mg, 0.57mmol) se hizo reaccionar con 1H-pirazol-3-carbaldehído (CL-201667) (55mg, 0.57mmol) y NaCNBH3 (43mg, 0.69mmol) en 8mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (105mg, 47%) : 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.35 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 6.25 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 6.62 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 7.35 - 7.50 (m, 3 H) 7.62 (s, 1 H) 7.69 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.36 (s, 1 H) 12.64 (s, 1 H) .

Ejemplo 28? 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -8-metoxi-6- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: 2-metoxi-4-nitroanilina (25g, 149mmol) y etil (etoximetileno) cianoacetato (26.4g, 156mmol) se disolvió en DMF (125mL) , luego carbonato de cesio (97g, 297mmol) se agregó, la reacción se volvió roja y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas o hasta que se completa por CL/EM. La reacción se puso en 20X de volumen de agua y un sólido amarillo precipitado. El sólido se colectó por filtración por succión, se enjuago con agua y hexanos luego triturado durante 18 horas en tert-butilmetiléter (500mL) , se filtra para obtener éster de etilo del ácido 2-ciano-3- (2-metoxi-4-nitro-fenilamino) -acrílico (31.2g) en 72% de rendimiento: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.28 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 4.05 (s, 3 H) 4.27 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 7.87 - 7.97 (m, 3 H) 8.80 (d, J=13.39 Hz, 1 H) 11.12 (d, J=13.39 Hz, 1 H) . Etapa 2: éster de etilo del ácido 2-Ciano-3- (2-metoxi-4-nitro-fenilamino) -acrílico (6.25g, 21mmol) se suspendió en Dowtherm A (25mL) y se calienta a 260°C durante 18 horas. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se pone en 1.5L de hexanos y se agita durante 1 hora. El sólido café oscuro se colecta por medio de filtración por succión para obtener 8-metoxi-6-nitro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carbonitrilo (4.62g, crudo 66% del producto deseado por CL/EM) en 88% de rendimiento: 1 H RMN (400 MHz,DMSO-D6) d ppm 4.13 (s, 3 H) 8.01 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) .

Etapa 3: 8-metoxi-6-nitro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carbonitrilo (2g, 8.2mmol) se suspendió en POCI3 (15mL) y la reacción se llevó a cabo de conformidad con el Ejemplo 4, etapa 2. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea para obtener 4-Cloro-8-metoxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (400mg) en 19% de rendimiento: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.16 (s, 3 H) 8.06 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.34 (s, 1 H) . Etapa 4: 4-cloro-8-metoxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (250mg, 1.02mmol) y 3-cloro-4-fluoroanilina (17 g, 1.2mmol) se suspendieron en etanol (lOmL) y la reacción se llevo a cabo de conformidad con el Ejemplo 4, etapa 3. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea para obtener 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -8-metoxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (200mg) en 53% de rendimiento: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.09 <s, 3 H) 7.40 (S, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.95 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.70 (S, 1 H) 9.10 (s, 1 H) 10.46 (s, 1 H) . Etapa 5: 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -8-metoxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (390mg, 1.05mmol) se suspendió en etanol (4mL) , luego dihidrato de cloruro de estaño (948mg, 4.19 mmol, 4 eq) se agregó y la reacción se calienta en el microondas un 110°C durante 5 minutos. La reacción se diluyó con agua, luego NaHC?3 se agrega hasta que el pH fue básico. La solución se extrajo con cloroformo, se lava con salmuera, se trata con carbono activado, se seca sobre Mg2S04, y se depura para obtener 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -8-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo (332mg) en 93% de rendimiento: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.88 (s, 3 H) 5.76 (s, 2 H) 6.72 (d, J=20.46 Hz, 2 H) 7.06 - 7.15 (m, 1 H) 7.31 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 9.22 (s, 1 H) . Etapa 6 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -8-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo (90mg, 0.26mmol) se hizo reaccionar con piridin-3-carbaldehído (25uL, 0.26mmol) y NaCNBH3 (20mg, 0.32mmol) en 3mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (24mg, 21%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.87 (s, 3 H) 4.41 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 6.73 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 6.80 - 6.85 (m, 2 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 3 H) 7.74 - 7.79 (m, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.46 (dd, J=4.80, 1.52 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 9.18 (s, 1 H) .

Ejemplo 29s 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -8-metoxi-6- (2-morfolin-4-il-etilamino) -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -8-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.58mmol), se hizo reaccionar con NaCNBH3 (44mg, 0.69mmol) y morfolin-4-il-acetaldehído (preparado para calentar el dimetil acetal correspondiente (256mg, 1.45mmol) en 2. OmL de HCl cencentrado durante 5 minutos en un reactor de microondas un 110°C, luego neutralizando la mezcla con K2CO3 sólido hasta pH=6) . El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (35mg, 13%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.40 - 2.45 (m, 4 H) 2.54 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 3.20 -3.26 (m, 2 H) 3.57 -3.61 (m, 4 H) 3.87 (s, 3 H) 6.11 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 8.25 (s, 1 H) 9.19 (s, 1 H) .

Ejemplo 30? 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (1-oxi-piridin-3-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: 3-Piridilcarbinol-N-óxido (500mg, 4mmol) y óxido de manganeso (IV) (2.1g, 24mmol) se tomó en CHC13 (15mL) y se agita a temperatura ambiente durante 120 horas, luego se filtra y se depura para obtener l-oxi-piridin-3-carbaldehído (80mg) en 16% de rendimiento: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 7.76 (dt, J=7.83, 1.14 Hz, 1 H) 8.45 - 8.49 (m, 1 H) 8.66 - 8.68 (m, 1 H) 9.97 (s, 1 H) . Etapa 2 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (177mg, O.57mmol) se hizo reaccionar con l-oxi-piridin-3 -carbaldehído (80mg, 0.65mmol) y NaCNBH3 (49mg, 0.78mmol) en 5mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto en rendimiento cuantitativo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.40 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 6.95 (t, J=6.19 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.29 - 7.48 (m, 5 H) 7.73 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.08 - 8.12 (m, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.30 (s, 1 H) .

Ejemplo 31s 4- (3-Cloro-4-f luoro-fenilamino) -6- [ (5-metil-lH-pirazol-3-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4 , 6 -amino-4- (3-cloro-4-f luoro-f enilamino) -quinolin-3 -carbonitrilo (150mg, 0.48mmol) se hizo reaccionar con 5-metil-lH-pirazol-3-carbaldehído (CL-83045) (53mg , 0.48mmol) y NaCNBH3 (36mg, 0.58ptmol) en 5mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (58mg, 30%) : 1H RMN (400 MHz, EMSO-D6) d ppm 2.18 (s, 3 H) 4.26 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 5.98 (s, 1 H) 6.57 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.37 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.68 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.35 (S, 1 H) .

Ejemplo 32s 4- (3-Hidroxi-4-metil-fenilamino) -8-metoxi-6- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -8-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo (67mg, 0.21 mmol) se hizo reaccionar con piridin-3-carbaldehído (20uL , 0.21 mmol) y NaCNBH3 (16mg, 0.25mmol) en 5mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (44mg, 51%) : 1 H RMN (400 MHz, DMSO- D6) d ppm 2.11 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.40 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 6.52 (s, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 6.81 (d, J=15.16 Hz, 2 H) 7.01 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=7.71 , 4.67 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.46 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.98 (s, 1 H) .

Ejemplo 33 s 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (2 , 5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (150mg, 0.48mmol) se hizo reaccionar con 1,3-dimetil-lH-pirazol-5-carbaldehído (60mg , 0.48mmol) y NaCNBH3 (36mg, 0.58mmol) en 15mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (128mg, 63%) : 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.07 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.33 (d, J=5.31 Hz, 2H) 6.01 (s, 1 H) 6.72 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.35 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.71 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) .

Ejemplo 348 ácido (4- { [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil} -2-ciano-fenoxi) -acético Etapa 1: éster de tert-butilo del ácido (2-bromo-4-{ [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil} -fenoxi) -acético (260mg, 0.44mmol, preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 26) se convirtió a éster de tert-butilo del ácido (4-{[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil} -2-ciano-fenoxi) -acético de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 26 para obtener el producto deseado en 90% de rendimiento. Etapa 2: Éster de tert-butilo del ácido (4-{ [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil} -2-ciano-fenoxi) -acético (lOOmg, O.ldmmol), heptahidrato de cloruro de cerio (134mg, 0.36mmol) y yoduro de potasio (40mg, 0.23mmol) se tomaron en acetonitrilo (lOmL) y se calienta en el microondas un 150°C durante 30 min, luego se filtra y se purifica por medio de CLAR preparativa para obtener ácido de (4-{ [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil} -2-ciano-fenoxi) -acético (30mg) en 33% de rendimiento: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.33 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 4.83 (s, 2 H) 6.84 (t, J=6.19 Hz, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 7.33 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 2 H) 7.61 (dd, J=8.S9, 2.27 Hz, 1 H) 7.68 -7.74 (m, 2 H) 8.32 (s, 1 H) 9.31 (s, 1 H) 13.20 (s, 1 H) .

Ejemplo 35§ 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (3-tiofen-2-il-lH-pirazol-4-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, el 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.64mmol) se hizo reaccionar con tiofen- 2-il-lH-pirazol-4-carbaldehído (114mg, 0.64mmol) y NaCNBH3 (48mg, 0.78mmol) en 15mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (108mg, 36%) : 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.27 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 6.53 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 7.07 (Sx 1 H) 7.19 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.22 - 7.28 ( , 1 H) 7.35 - 7.49 (m, 3 H) 7.65 - 7.73 (m, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 9.35 (s, 1 H) 12.51 (s, 1 H) .

Ejemplo 36: 6-Bencilamino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, el 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.64mmol) se hizo reaccionar con benzaldehído (65uL, 0.64mmol) y NaCNBH3 (48mg, 0.78mmol) en lOmL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (202mg, 76%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.46 (Si 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.23 - 7.29 ( , 1 H) 7.34 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 7.38 - 7.54 (m, 6 H) 7.68 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 10.52 (s, 1 H) .

Ejemplo 37: 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.64mmol) se hizo reaccionar con piridin-3-carbaldehído (60uL, 0.64mmol) y NaCNBH3 (48mg, 0.78mmol) en lOmL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (93mg, 36%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.42 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 6.90 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.33 - 7.46 (m, 4 H) 7.71 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.75 - 7.80 (m, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.47 (dd, J=4.80, 1.52 Hz, 1 H) 8.61 (d, 7=2.02 Hz, 1 H) 9.31 (s, 1 H) .

Ejemplo 38: 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (1, 3-dimetil-5-morfolin-4-il-lH-pirazol-4-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, el 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.64mmol) se hizo reaccionar con 1 ,3-dimetil-5-morfolin-4-il-lH-pirazol-4-carbaldehído (134mg, 0.64mmol) y NaCNBH3 (48mg, 0.78mmol) en 15mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (96mg, 30%) : lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.07 (s, 3 H) 3.00 -3.05 (m, 4 H) 3.60 (s, 3 H) 3.63 -3.69 (m, 4 H) 4.05 (d, J=4.04 Hz, 2 H) 6.30 (t, J=4.17 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 1 H) 7.34 (dd, J=9.22, 1.89 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=6.06, 2.27 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.35 (s, 1 H) .

Ejemplo 39: 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (1-oxi-piridin-2-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: El 2-piridilcarbinol-N-óxido se convirtió al 1-Oxi-piridin-2-carbaldehído de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30, y el producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa. Etapa 2 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cldro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.64mmol) se hizo reaccionar con l-oxi-piridin-2-carbaldehído (80mg (crudo), 0.64mmol) y NaCNBH3 (48mg, 0.78mmol) en 15mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (198mg, 74%) : lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.58 (s, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.16 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 3 H) 7.37 - 7.51 (m, 3 H) 7.76 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.58 (s, 1 H) .

Ejemplo 40: éster de tert-butilo del ácido 2-{ [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil}-L-pirrolidin-1-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, el 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (300mg, 0.96mmol) se hizo reaccionar con N- (tert-butoxicarbonil ) -L-prolinal (180uL, 0.96mmol) y NaCNBH3 (73mg, 1.15mmol) En lOmL DE EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (165mg, 35%) : 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.35 (s, 9 H) 1.76 - 1.94 (m, 4 H) 3.04 (s, 1 H) 3.20 -3.36 (m, 2 H) 3.92 - 4.06 (m, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 7.04 -7.46 (m, 5 H) 7.50 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) .

Ejemplo 41s 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3 -carbonitrilo (200mg, 0.64mmol) se hizo reaccionar con tetrahidrofuran-3-carboxaldehído (50% p en agua) (130uL, 0.64mmol) y NaCNBH3 (50mg, 0.76mmol) en lOmL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (156mg, 61%): 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.56 - 1.66 (m, 1 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 2.52 - 2.57 ( , 1 H) 3.06 -3.12 (m, 2 H) 3.47 (dd, J=8.59, 5.56 Hz, 1 H) 3.61 -3.68 (m, 1 H) 3.74 -3.81 (m, 2 H) 6.45 (t, J=5.81 Hz , 1 H) 7.02 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.68 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 9.31 (s, 1 H) .

Ejemplo 42g éster de ter-butilo del ácido (4-Bromo-2-{ [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil} -fenoxi) -acético Etapa 1: 5-bromosalicilaldehído (lg, 5mmol) se convirtió a éster de tert-butilo del ácido (4-bromo-2- formil-fenoxi) -acético de conformidad con el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 26 para obtener el producto deseado (1.2g) en 78% de rendimiento. Etapa 2 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.64mmol) se hizo reaccionar con éster de tert-butilo del ácido (4-bromo-2-formil-fenoxi) -acético (201 mg, 0.64mmol) y NaCNBH3 (50mg, 0.76mmol) en lOmL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (150mg, 38%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d pptn 1.41 (s, 9 H) 4.40 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 4.74 (s, 2 H) 6.71 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.11 - 7.14 (m, J= 1.77 Hz, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.34 - 7.44 (m, 5 H) 7.72 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.33 (s, 1 H) .

Ejemplo 43 § 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (L-pirrolidin-2-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo éster de tert-butilo del ácido 2-{ [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil}-L-pirrolidin-1-carboxílico (80mg, 0.161mmol, preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 40) se disolvió en dicloroetano (3mL) y ácido trifluoroacético (500uL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó 18 horcomo un temperatura ambiente y se depura para obtener 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (L-pirrolidin-2-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo (98mg) en rendimiento cuantitativo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.62 - 1.74 (m, 1 H) 1.85 -2.02 (m, 3 H) 2.10 - 2.21 (m, 1 H) 3.15 -3.28 (m, 2 H) 3.42 -3.49 (m, 2 H) 3.74 -3.83 (m, 1 H) 6.71 - 6.79 (m, 1 H) 7.29 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 7.52 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.57 (dd, J=7.71 , 3.66 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 9.00 - 9.10 (m, 1 H) .

Ejemplo 44§ ácido (2- { [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil}-4-ciano-fenoxi) -acético éster de tert-butilo del ácido (4-bromo-2-{ [4- (3-cloro- 4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil}-fenoxi) -acético (250mg, 0.41 mmol, preparado de conformidad con el Ejemplo 42) se convirtió al ácido (2-{ [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil}-4-ciano-fenoxi) -acético de conformidad con el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 26 para obtener el producto deseado (15mg) en 7% de rendimiento: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.46 (s, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 6.88 (s, 1 H) 7.14 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 2 H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H) 7.43 - 7.54 (m, 2 H) 7.62 - 7.73 (m, 3 H) 7.78 - 7.84 (m, 1 H) 8.31 (s, 1 H) .

Ejemplo 45s éster de tert-butilo del ácido (2-{ [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil}-4-ciano-fenoxi) -acético éster de tert-butilo del ácido (4-bromo-2-{ [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil}-fenoxi) -acético (250mg, 0.41 mmol, preparado de conformidad con el Ejemplo 42) se convirtió en éster de tert-butilo del ácido (2- { [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil}-4-ciano-fenoxi) -acético de conformidad con el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 26 para obtener producto deseado (15mg) en 7% de rendimiento: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.41 (s, 9 H) 4.41 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 4.88 (s, 2 H) 6.72 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 7.08 - 7.12 (m, 2 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.34 - 7.43 (m, 3 H) 7.67 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.71 - 7.76 (m, 2 H) 8.34 (s, 1 H) 9.32 (s, 1 H) .

Ejemplo 468 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (D-pirrolidin-2-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (D-pirrolidin-2-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo se preparó de conformidad a los procedimientos descritos en los Ejemplos 40 y 43 arriba, proporcionando 77mg del producto deseado en 20% de rendimiento: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.38 - 1.48 (m, 1 H) 1.62 - 1.79 (m, 2 H) 1.83 - 1.94 ( , 1 H) 2.81 -2.94 (m, 2 H) 3.09 -3.18 (m, 2 H) 3.26 -3.32 (m, 1 H) 3.33 -3.41 (m, 1 H) 6.41 (t, J=4.80 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.32 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.67 (d, J=9.09 Hzi 1 H) 8.30 (s, 1 H) .

Ejemplo 47s 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (3H-imidazol-4-ilmetil) -amino] -8-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -8-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo (190mg, 0.55mmol) se hizo reaccionar con 4(5)-imidazol carboxaldehído (53mg , 0.55mmol) y NaCNBH3 (24mg, 0.39mmol) en 8mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (33mg, 14%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.85 (s, 3 H) 4.22 - 4.27 (m, J=4.29 Hz, 2 H) 6.34 - 6.41 (m, 1 H) 6.77 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.18 -7.24 (m, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) 7.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H) .

Ejemplo 48 s 6- [5-Bromo-2- (2-metoxi-etoxi) -bencilamino] -4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin- 3 -carbonitrilo Etapa 1: 5-Bromosalicilaldehído (lg, 5mmol) se convirtió a 5-bromo-2- (2-metoxi-etoxi ) -benzaldehído de conformidad con el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 26 para obtener el producto deseado (657mg) en 50% de rendimiento. Etapa 2 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (300mg, 0.96mmol) se hizo reaccionar con 5-bromo-2- ( 2-metoxi-etoxi ) -benzaldehído (248mg, 0.96mmol) y NaCNBH3 (42mg, 0.67mmol) en lOmL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (247mg, 50%): 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.29 (s, 3 H) 3.64 - 3.69 (m, 2 H) 4.12 - 4.16 (m, 2 H) 4.36 (d, J=5.81 Hz , 2 H) 6.67 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 6.98 - 7.01 ( , 1 H) 7.09 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.32 - 7.43 (m, 5 H) 7.72 <d, .7=9.09 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 9.31 (s, 1 H) .

Ejemplo 49s 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (4, 5, 6, 7-tetrafluoro-lH-indol-3-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (80mg, 0.26mmol) se hizo reaccionar con 4,5,6,7-tetrafluoro-lH-indol-3-carbaldehído (56mg, 0.26mmol) y NaCNBH3 (12mg, 0.18mmol) en 5 mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (76mg, 57%) : 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.50 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 6.64 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 7.44 (dd, J=6.06, 2.78 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.33 (S, 1 H) 9.34 (s, 1 H) .

Ejemplo 50 s 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- (4-metansulfonil-bencilamino) -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (80mg, 0.26mmol) se hizo reaccionar con 4-metilsulfonil benzaldehído (47mg , 0.26mmol) y NaCNBH3 (12mg, O.ldmmol) en 5 mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (33mg, 26%): 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.18 (s, 3 H) 4.52 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 7.01 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 7.13 - 7.15 (m, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.33 - 7.45 (m, 3 H) 7.62 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.72 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.32 (s, 1 H) 9.29 (s, 1 H) .

Ejemplo Sis 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (2-metoxi-piridin-3-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.64mmol) se hizo reaccionar con 2-metoxi-piridin-3-carbaldehído (88mg, 0.64mmol) y NaCNBH3 (28mg, 0.45mmol) en 5 mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa y se liofiliza para dar el producto como un sólido (108mg, 55%) : 1 H RMN (400 MHz, DMSO- D6) d ppm 3.91 (s, 3 H) 4.33 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 6.74 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=7.20, 5.18 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 7.33 - 7.43 (m, 3 H) 7.59 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.29 (s, 1 H) .

Ejemplo 52 s éster de tert-butilo del ácido 3-{ [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil}-pirrolidin-1-carboxí1ico Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.64mmol) se hizo reaccionar con éster de tert-butilo del ácido 3-formil-pirrolidin-l-carboxílico (128mg, 0.64mmol) y NaCNBH3 (28mg, 0.45mmol) en 5 mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (168mg, 75%) : 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.39 (s, 9 H) 1.58 - 1.72 (m, 1 H) 1.94 - 2.06 (m, 1 H) 2.42 - 2.48 (m, 1 H) 3.00 (d, J=10.48, 7.20 Hz, 1 H) 3.09 -3.15 (m, 2 H) 3.18 -3.29 (m, 1 H) 3.31 -3.39 (m, 1 H) 3.45 -3.52 (m, 1 H) 6.47 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.30 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.68 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 9.31 (s, 1 H) .

Ejemplo 53 s 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- (3-hidroxi-bencilamino) -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (80mg, 0.26mmol) se hizo reaccionar con 3-hidroxi-benzaldehído (31 mg, 0.26mmol) y NaCNBH3 (12 mg, 0.18mmol) en 5 mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (40mg, 37%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.30 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 6.61 - 6.66 (m, 1 H) 6.75 - 6.83 (m, 3 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.33 - 7.45 (m, 3 H) 7.69 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 9.29 - 9.39 (m, 2 H) .

Ejemplo 5 s 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- (3-metil-bencilamino) -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4 , 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (80mg, 0.26mmol) se hizo reaccionar con m-tolualdehído (31mg , 0.26mmol) y NaCNBH3 (12mg, O.ldmmol) en mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (48mg, 45%): 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.27 (s, 3 H) 4.32 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 6.82 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.09 - 7.23 (m, 5 H) 7.33 - 7.43 (m, 3 H) 7.69 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.32 (Si 1 H) 9.30 (s, 1 H) .

Ejemplo 55s 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- (2-hidroxi-bencilamino) -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (80mg, 0.26mmol) se hizo reaccionar con 2-hidroxi-benzaldehído (S-265-2) (31mg, 0.26mmol) y NaCNBH3 (12mg, O.ldmmol) en 5 mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (46mg, 43%) : 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.31 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 6.54 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 6.74 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.0d (t, J=d.21 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 7.35 - 7.45 (m, 3 H) 7.68 (d, J=d.d4 Hz, 1 H) d.30 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) 9.5d (s, 1 H) .

Ejemplo 5ßs 6- (2-Bromo-4-dimetilamino-bencilamino) -4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4 , 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.64mmol) se hizo reaccionar con 2-bromo-4-dimetilamino-benzaldehído (CL-242639-0) (146mg, 0.64mmol) y NaCNBH3 (2dmg, 0.45mmol) en 5mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (139mg, 40%): 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.dd (s, 6 H) 4.26 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 6.62 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 6.69 (dd, j=d.59, 2.02 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.7d Hz, 1 H) 7.0d (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 7.24 (d, J=d.59 Hz, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 3 H) 7.70 (d, J=9.09 Hz, 1 H) d.34 (s, 1 H) 9.31 (s, 1 H) .

Ejemplo 578 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [5-ciano-2- (2-metoxi-etoxi) -bencilamino] -quinolin-3-carbonitrilo 6- [5-bromo-2- (2-metoxi-etoxi) -bencilamino] -4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (150mg, 0.27mmol, preparado de conformidad con el Ejemplo 4d) se convirtió a 4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [5-ciano-2- (2-metoxi-etoxi) - d2 bencilamino] -quinolin-3-carbonitrilo de conformidad con el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 25 para obtener el compuesto deseado (20mg) en 15% de rendimiento. RMN: 1H RMN (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 3.29 (s, 3 H) 3.67 -3.71 (m, 2 H) 4.23 - 4.2d (m, 2 H) 4.37 (d, J=5.dl Hz, 2 H) 6.69 (t, J=5.6d Hz, 1 H) 7.05 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.13 - 7.16 ( , 1 H) 7.21 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.32 - 7.40 (m, 3 H) 7.61 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.71 - 7.76 (m, 2 H) 8.35 (s, 1 H) 9.30 (s, 1 H) .

Ejemplo 58s 6- [2-Bromo-5- (2-etoxi-etoxi) -bencilamino] -4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4 , 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.64mmol) se hizo reaccionar con 2-bromo-5-(2-etoxi-etoxi) -benzaldehído (WY-15245-1) (175mg, 0.64mmol) y NaCNBH3 (28 mg, 0.45 mmol) en 5mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (145mg, 40%) : 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.06 (q, J=6.95 Hz, 3 H) 3.42 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 3.57 - 3.62 (m, 2 H) 3.97 - 4.02 ( , 2 H) 4.35 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 6.80 - 6.86 (m, 2 H) 7.02 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.12 - 7.18 (m, 1 H) 7.32 -7.42 (m, 3 H) 7.50 (d, j=8.59 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.35 (S, 1 H) 9.32 (s, 1 H) .

Ejemplo 59 § 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- (2-ciano-4-dimetilamino-bencilamino) -quinolin-3-carbonitrilo 6- (2-bromo-4-dimetilamino-bencilámino) -4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (lOOmg, 0.19mmol, preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56) se convirtió a 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-(2-ciano-4-dimetilamino-bencilamino) -quinolin-3-carbonitrilo de conformidad con el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 25 para obtener el compuesto deseado (20mg) en 21 % de rendimiento: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.99 (s, 6 H) 5.08 (s, 2 H) 7.07 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.44 - 7.50 (m, 3 H) 7.57 (dd, J=6.69, 2.65 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 9.03 (dd, J=9.60, 4.29 Hz, 1 H) .

Ejemplo ßOs 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [2-ciano-5- (2-etoxi-etoxi) -bencilamino] -quinolin-3-darbonitrilo 6- [2-bromo-5- (2-etoxi-etoxi) -bencilamino] -4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (lOOmg, O.ldmmol, preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56) se convirtió a 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [2-ciano-5- (2-etoxi-etoxi) -bencilamino] -quinolin-3-carbonitrilo de conformidad con el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 25 para obtener el compuesto deseado (16mg) en 17 % de rendimiento: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 64 ppm 1.14 (t, J=6.95 Hz, 3 H) 3.52 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 3.71 -3.76 (m, 2 H) 4.17 - 4.23 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 7.13 (dd, J=d.34, 2.27 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.2d - 7.36 (m, 1 H) 7.47 (t, J=d.97 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=6.44, 2.40 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.34 Hz, 1 H) d.27 (s, 1 H) 8.35 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 9.20 (d, J=11.62 Hz, 1 H) .

Ejemplo Sis 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (150mg, 0.48mmol) se hizo reaccionar con tetrahidro-piran-4-carbaldehído (56mg , 0.48mmol) y NaCNBH3 (21 mg, 0.34mmol) en lOmL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (144mg, 73%) : 1 H RMN (400 MHz, DMSO- D6) d ppm 1.18 - 1.32 (m, 2 H) 1.70 (d, J=13.14 Hz, 2 H) 1.75 - 1.86 (m, 1 H) 2.96 -3.05 (m, 2 H) 3.24 -3.30 (m, 2 H) 3.87 (dd, J= 11.49, 2.91 Hz, 2 H) 6.40 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.19 - 7.27 (m, 1 H) 7.31 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.67 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.36 (s, 1 H) . d5 Ejemplo 62s 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (pirrolidin-3-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Éster de tert-butilo del ácido 3-{ [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil} -pirrolidin-1-carboxílico (dOmg, 0.16mmol, preparado de conformidad con el Ejemplo 52) se convirtió a 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-[ (pirrolidin-3-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 43 para obtener el producto deseado (84mg) en rendimiento cuantitativo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.60 - 1.74 (m, 1 H) 2.05 - 2.22 (m, 1 H) 2.58 - 2.66 (m, 1 H) 2.63 - 2.95 (m, 1 H) 3.10 -3.33 (m, 4 H) 3.34 -3.45 (m, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.54 (t, J=9.09 Hzx 1 H) 7.71 (dd, J=6.19, 2.15 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.84 (s, 2 H) .

Ejemplo 638 éster de tert-butilo del ácido 3-{ [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil}-piperidina-1-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.64mmol) se hizo reaccionar con éster de tert-butilo del ácido 3-formil-piperidina-l-carboxílico (136mg, 0.64mmol) y NaCNBH3 (28mg, 0.45mmol) en 5mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se B6 liofiliza para dar el producto como un sólido (51 mg, 16%) : 1 H RMN (500 MHz, DMS0-D6) d ppm 1.17 - 1.28 (m, 2 H) 1.30 -1.44 (m, 10 H) 1.60 - 1.68 (m, 1 H) 1.70 - 1.80 (m, 1 H) 1.85 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 2.62 - 2.71 (m, 1 H) 2.79 - 2.89 (m, 1 H) 3.76 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 3.93 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 6.21 -6.39 (m, 2 H) 6.98 (s, 1 H) 7.15 - 7.23 (m, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 1 H) 7.38 (t, J=8.85 Hz, 2 H) 7.70 (d, J=d.85 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.18 (s, 1 H) .

Ejemplo 64 s 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (piperidin-3-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Éster de tert-butilo del ácido 3-{ [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil}-piperidina-l-carboxílico (70mg, preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 63) se convirtió a 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (piperidin-3-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 43 para obtener producto deseado (70mg) en rendimiento cuantitativo: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.21 - 1.32 (m, 1 H) 1.53 - 1.67 (m, 1 H) 1.67 (dd, J=32.21, 13.77 Hz, 2 H) 1.98 - 2.13 (m, J=14.15 Hz, 1 H) 2.61 - 2.74 (m, 1 H) 2.74 - 2.86 (m, 1 H) 3.05 -3.20 (m, 2 H) 3.26 (d, J=12.38 Hz, 1 H) 3.36 (d, J=12.d8 Hz, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.21 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=9.09, 2.02 Hz, 2 H) 7.54 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=6.57, 2.27 Hz, 1 H) 7.75 (d, d7 J=9.09 Hz, 1 H) 6.44 (d, J=11.12 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.72 (d, J=11.12 Hz, 1 H) .

Ejemplo 65 s 2- (2-ciano-3-etoxi-3-oxoprop-l-enilamino) -5-nitrobenzoato de metilo Etapa 1: Siguiendo el procedimiento reportado por J. Kerrigan y L. Vagnoni (Tetrahedron 2001, 57, 8227-8235) ácido 5-nitroantranílico (l.OOg, 5.49mmol) se tomó en lOmL de MeOH y 5mL de benceno en un matraz de fondo redondo de 2 cuellos lOOmL equipado con un condensador y trampa Dean-Stark, y 0.7mL de ácido sulfúrico concentrado se agregó. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche, durante el tiempo el cual más del solvente se destilo en el matraz. El análisis CCD (100% de EtOAc) indica que el ácido del material de partida se consume completamente. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con lOmL de MeOH y 40mL de EtOAc, se lava 3 veces con NaHC?3 saturada y una vez con salmuera, se seca sobre MgS04 anhidro, se filtra, y se evapora para dar el producto puro metil 2-amino-5-nitrobenzoato como un sólido amarillo (0.89 g, 82% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 3.86 (s, 3 H) 6.90 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 7.84 (s, 2 H) 8.09 (dd, J=9.2, 2.9 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=2.8 Hz, 1 H) . Etapa 2 : En un matraz de fondo redondo 1 L, el producto de la etapa previa (2d.0g, 0.143 mol) se tomó en 140mL de DMF, y etilo (etoximetileno) cianoacetato (26.6g, 0.157mol) se agregó. La mezcla se agitó vogorosamente hasta que ambos reactivos salen de la solución, y Cs2C03 (93g, 0.29mol) se agregó. El matraz se tapó con un septo de hule y se agita a mano hasta que la mezcla de reacción se solidifica después de 5 minutos, tornándose un color anaranjada-rojizo oscuro. El análisis CCD (40% de EtOAc en hexanos) muestra el consumo completo de la anilina del material de partida. La mezcla espesa se puso en 1600mL 1:1 EtOAc / agua y se agita vigorosamente, y el precipitado amarillo opaco se colecta por filtración por succión, se lava 3 veces con agua, y se seca bajo vacío durante 2 días. El producto puro se obtuvo como un sólido amarillo (39g, 87% de rendimiento) : XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.28 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 8.11 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 8.45 (dd, J=9.4, 2.8 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.79 (d, J=13.1 Hz, 1 H) 12.80 (d, J=12.9 Hz, 1 H) ; EMAR (ESI+) calculado para C?H?6N406 (M[+NH3]+) 337.1142, encontrado 337.1144.

Ejemplo 66s 6- (bencilamino) -4- (4-morfolinofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1 : En un matraz de fondo redondo de lOOmL equipado con un condensador, 6-yodo-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carbonitrilo (l.OOg, 3.38mmol) se tomó en 12mL POCI3 y se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción luego se permitió enfriar hasta temperatura ambiente, y the POCI3 se removió bajo presión reducida. El residuo se dividió entre 60mL cada uno de CH2C12 y 5% de Na2C03; una cuchara al ras de Na2C03 sólida se agregó, y la mezcla se agitó durante 30 minutos, revisando periódicamente el pH para asegurar que se mantiene a o arriba de 8. Las capas luego se separaron, y la capa acuosa se extrae con CH2C12 adicional. Las capas orgánicas combinadas se filtraron a través Celite y se evaporan para dar el producto puro 4-cloro-6-yodoquinolin-3-carbonitrilo (0.93g, 88% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.32 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 8.59 - 8.68 (m, 1 H) 9.21 (s, 1 H) . Etapa 2: En un matraz de fondo redondo 300mL equipado con un condensador, el producto de la etapa previa (0.93g, 3.0mmol) se tomó en 40mL de 2-etoxietanol y 4-morfolinoanilina (0.5dg, 3.3mmol) en 40mL de 2-etoxietanol se agregó en una porción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, hasta que el análisis CCD (20% de EtOAc en hexanos) muestra la desaparición completa del 4-cloro-6-yodoquinolin-3-carbonitrilo. La mezcla de reacción luego se permitió enfriar hasta temperatura ambiente, 80mL cada uno EtOAc y 5% de Na2C03 se agregaron, y la suspensión se permite que se agite durante 30 minutos. El precipitado amarillo brillante se colectó por filtración por succión, se lava con agua, y se seca bajo vacío para dar el producto puro 6-yodo-4- (4-morfolinofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (1.09g, 81% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 3.03 -3.22 (m, 4 H) 3.69 -3.83 (m, 4 H) 6.97 (d, J=9.1 Hz, 2 H) 7.19 (d, J=9.1 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.92 (d, J=l .8 Hz, 1 H) 9.75 (s, 1 H) . Etapa 3 : Siguiendo el procedimiento reportado por F . Kwong, A. Klapars and S. Buchwald (Org. Lett. 2002, 4(4), 581-564), el producto de la Etapa 2 (0.2?g, 0.438mmol), Cul (16.8mg, 0.088mmol) y K3P0 sembrado recientemente (186mg, O.88mmol) se pusieron en un tubo de prueba equipado con un sello corrugado de aluminio. El tubo se sello, y una solución de bencilamina (0.114ml,, 112mg, 1.0 mmol) y etileno glicol (0.048mL, 54mg, 0.876mmol) en isopropanol se agregó por medio de jeringa. El tubo se calentó en un baño de aceite a 90°C durante 2 días, hasta que el análisis CCD muestra conversión significante de 6-yodoquinolina para el producto. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se divide entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc adicional, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 anhidro, filtran, y evaporan. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (40% de EtOAc en CH2C12) y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo brilloso esponjoso (9.3mg, 2.1% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 3.06 - 3.15 (m, 4 H) 3.70 -3.78 (m, 4 H) 4.38 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 6.71 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=9.1 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=9.1 Hz, 2 H) 7.22 - 7.41 (m, 7 H) 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 9.15 (s, 1 H) ; EMAR (ESI+) calculado para C27H26N50 (MH+) 436.2132, encontrado 436.2130.

Ejemplo 67s 6-bromo-4- (4-metoxifenilamino) quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 66, 6-bromo-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carbonitrilo (l.OOg, 4.02mmol) se convirtió a 6-bromo-4-cloroquinolin-3-carbonitrilo en rendimiento cuantitativo (1.07g, 100% de rendimiento): XH NMR (400 MHz, DMSO-D6) d 8.09 - 8.14 (m, 1 H) 8.16 - 8.21 (m, 1 H) 8.46 (dd, J=2.0, 0.5 Hz, 1 H) 9.23 (s, 1 H) . Etapa 2: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 66, 6-bromo-4-cloroquinolin-3-carbonitrilo (l.Odg, 4.04mmol) se hizo reaccionar con p-anisidina (0.547g, 4.44mmol) en 55mL de 2-etoxietanol . Trabajando la mezcla de reacción fria dio un aceite café el cual se solidifica bajo vacío. Este se lavó dos veces con hexanos y se seca bajo vacío para dar a material cristalino de color beige (complejo 1:1 con 2-etoxietanol, 1.8 g, 53% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.09 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.36 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 3.41 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3.47 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.55 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.27 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.dl (s, 1 H) ; EMAR (ESI+) calculado para C?7H?3BrN30 (MH+) 354.0237, encontrado 354.0238.

Ejemplo 688 4- (3-clorofenilamino) -3-ciano-N,N-dimetil-6- (2-morfolinoetilamino)quinolin-8-carboxamida Etapa 1: En un matraz de fondo redondo de 2L, el ácido 5-nitroantranilico (lOOg, 0.55mol) y clorhidrato de dimetilamina (50g, 0.60mol) se tomaron en 500mL de DMF. Una vez que ambos reactivos se han disuelto, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (268g, 0.604mol) se agregó, seguido por 4-metilmorfolina (134mL, 122g, 1.21mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vacía en 5L de agua y se agita vigorosamente hasta que la suspensión eventualmente se mezcló. El precipitado se colectó por filtración por succión, se lava con agua tres veces, y se seca bajo vacío para dar el producto puro 2-amino-N,N-dimetil-5-nitrobenzamida como un polvo amarillo (103 g, 89% de rendimiento) : XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.93 (br s, 6 H) 6.69 (s, 2 H) 6.75 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=9.1, 2.8 Hz, 1 H) . Etapa 2: En un matraz de fondo redondo de 2L, el producto de la etapa previa (116g, 0.554mol) y etilo (etoximetileno) cianoacetato (18dg, l.llmol) se disolvieron en 580mL de DMF, y Cs2C03 (362g, 1.11 mol) se agregó. La mezcla se calentó a 45°C durante 2 horas, luego se enfría hasta temperatura ambiente, se agita durante la noche, y se pone en 5L de agua. El precipitado amarillo se colectó por filtración por succión, se lava tres veces con agua, y se seca bajo vacío para dar el producto puro de etilo 2-ciano-3- (2-(dimetilcarbamoil) -4-nitrofenilamino) acrilato (174g, 94% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.94 (s, 3 H) 3.06 (s, 3 H) 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 8.00 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.30 - 8.37 (m, 1 H) 8.72 (d, J=12.9 Hz, 1 H) 11.34 (d, J=13.4 Hz, 1 H) . Etapa 3 : En cada uno de los dos matraces de fondo redondo de 3 cuellos de 3L equipados con barras agitadoras, etileno glicol / condensadores de enfriadores de agua, manto de calentamiento, entradas/salidas de gas inerte y un aparato interno para monitorear la temperatura de reacción, el producto de la Etapa 2 (26.9g, 80.9mmol) se suspendió en 1.5L Dowtherm A. El Argón o nitrógeno se burbujeó a través de cada suspensión por medio de una aguja larga durante 40 minutos. Los dos matraces luego se calentaron hasta 260°C durante la noche, con gas inerte siendo continuamente pasado. Luego se premite enfriar hasta temperatura ambiente. Los contenidos de cada matraz se vaciaron en 2.4L hexanos, se agitan vigorosamente y se filtran, y precipitado café se lavó dos veces con hexanos y una vez con EtOH y se seca bajo vacío durante la noche. Esto da un polvo café de pureza suficiente para usarse en la siguiente etapa (2d g, 61% de rendimiento) : *H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.86 (s, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 8.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 8.85 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 12.61 (br s, 1 H) . Etapa 4 : En un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con un embudo de adición, 3-ciano-N,N-dimetil-6-nitro-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-d-carboxamida (2dg, 98mmol) se suspendió en 200mL de DCE, y lmL de DMF se agregó. Cloruro de oxalil (17mL, 25g, 0.20mol) luego se agregó gota a gota por medio del embudo de adición. Después de que la adición se completó, el embudo de adición se reemplazó con un condensador de reflujo, y la mezcla se puso a reflujo durante 2 horas. Luego se permitió enfriar hasta temperatura ambiente, y el solvente y exceso de cloruro de oxalil revomido bajo presión reducida. El residuo se tomó en CHCI3 y se pasa sobre una columna corta de gel de sílice en un embudo Büchner, eluyendo con CHCI3 adicional. La evaporación del solvente dio el producto 4-cloro-3-ciano-N,N-dimetil-6-nitroquinolin-8-carboxamida como un polvo café (13.6g, 46% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.69 (s, 3 H) 3.11 (s, 3 H) 6.64 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.06 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 9.43 (s, 1 H) . Etapa 5: En un vial de microondas, 4-cloro-3-ciano-N,N-dimetil-6-nitroquinolin-8-carboxamida (1.33g, 4.37mmol) y 3- cloroanilina (0.50mL, 0.61 g, 4.8mmol) se tomaron en 5mL de DME. El vial se selló corrugado y se calienta en un reactor de microondas a 140°C durante 10 minutos. Los contenidos del vial se transfieren a un embudo de separación y se divide entre EtOAc y 5% de Na2C03, y la capa acuosa se extrae dos veces adicionales con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se seca sobre MgS0 anhidro, se filtra y evapora para dar un sólido. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (30-50% EtOAc en CH2C12) para dar el producto 4- (3-clorofenilamino) -3-ciano-N,N-dimetil-6-nitroquinolin-8-carboxamida como un sólido amarillo (0.74g, 43% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.71 (s, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 7.33 - 7.40 (m, 2 H) 7.47 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.49 -7.51 (m, 1 H) 8.44 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 9.58 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 10.62 (s, 1 H) . Etapa 6 : En un matraz de fondo redondo de 2 cuellos de250mL equipado con un condensador, el producto de la Etapa 5 (0.74g, 1.9mmol) se tomó en 30mL de EtOH y dihidrato de cloruro de estaño (2.11g, 9.35mmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, hasta que el análisis CCD muestra la desaparición completa del nitroquinolina. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se puso en agua con hielo. La suspensión anaranjada se neutralizó con NaHC?3 saturada y se extrae con CHCI3 (3 veces) , y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 anhidro, se filtran y se evaporan. La evaporación de los extractos CHCI3 da 6-amino-4- (3-clorofenilamino) -3-ciano-N,N-dimetilquinolin-d-carboxamida como un polvo amarillo, 0.35g, 51% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.69 (s, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 5.91 (s, 2 H) 7.03 - 7.08 (m, 1 H) 7.08 - 7.12 (m, 1 H) 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=2.0 Hz, 2 H) 7.33 (t, J=d.O Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 9.44 (s, 1 H) ; EMAR (ESI+) calculado para d9H?7ClN50 (MH+) 366.1116, encontrado 366.1118.

Etapa 7: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-clorofenilamino) -3-ciano-N,N-dimetilquinolin-d-carboxamida (0.29 g, 0.79 mmol) se hizo reaccionar con morfolin-4-il-acetaldehído (preparado al calentar el dimetil acetal correspondiente (1.037g, 5.98mmol) en 2. OmL de HCl concentrado y 1.5 mL de agua durante 6 horas en un reactor de microondas a 70 °C, luego neutralizado cuidadosamente con NaHC?3 sólido hasta pH=6) y NaCNBH3 (llOmg, 1.76mmol) en 12mL de EtOH. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (6% de MeOH en CH2C12) y se liofiliza, dando el producto puro como un sólido amarillo brilloso esponjoso (4d mg, 13% de rendimiento) : H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.42 (br s, 4 H) 2.54 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 2.68 (s, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 3.25 (q, J=6.3 Hz, 2 H) 3.33 (s, 4 H) 3.48 -3.64 (m, 4 H) 6.31 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 3 H) 7.25 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 9.41 (s, 1 H) ; EMAR (ESI+) calculado para C25H28ClN602 (MH+) 479.1957, encontrado 479.1975.

Ejemplo 69 ? d-bromo-4- (3-clorofenilamino) -6- (2-morfolinoetilamino)quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: De conformidad con el procedimiento descrito por M. Kothare et al. (Tetrahedron, 2000, 56, 9833-9641), 4-nitroanilina (50g, 0.36mol) se suspendió en 465mL ácido acético glacial en un matrz 2L Erlenmeyer. Una solución de bromo (19mL, 58g, 0.36mol) en 280mL de ácido acético se agregó de un embudo de adición, con agitación. Después se completo la adición, la mezcla de reacción se permitió que se agite durante 1 hora, luego se entibia hasta 60°C y se pone dentro de 1.1 L de agua con hielo. El precipitado, de un color amarillo brillante ligeramente sucio, se colectó por filtración por succión. Luego se tomó en 1 L de Et20, se lavaron dos veces con NaHC03 saturado, se seca sobre MgS0 anhidro, se filtra y evapora para dar el producto puro 2-bromo-4-nitroanilina como un polvo amarillo brillante (64g, 62% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 6.82 (m, 3 H) 7.97 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1 H) . Etapa 2 : Un matraz de fondo redondo de 2L se cargó con 2-bromo-4-nitroanilina (71g, 0.33mol), etilo (etoximetileno) cianoacetato (lllg, 0.654mol) y 355mL de DMF. La mezcla se agitó vigorosamente para disolver ambos reactivos, Cs2C03 (213g, 0.654mol) se agregó, y la mezcla de reacción se permitió que se agite durante la noche. Para trabajarlos, los contenidos del matraz se vaciaron en 2.5L de agua y el precipitado se colecta por filtración por succión. La torta filtro luego se volvió a suspender en agua, se agita, y se colecta nuevamente. Esto se da tres veces, y el producto luego se permitió que se secara en el embudo Büchner durante la noche bajo succión. Luego se lavó tres veces con Et20 y tres veces con hexanos, cada vez se suspende la torta filtro en el solvente de elección, agitando vigorosamente durante 5-20 minutos, y se vuelve a filtrar. Finalmente, el producto de 3- (2-bromo-4-nitrofenilamino) -2-cianoacrilato de etilo se secó durante la noche bajo vacío para dar el material puro como un polvo amarillo pálido de flujo libre ( AY-191748, 99g, 90% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO- D6) d 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2 H) d.02 (d, J=9.4 Hz, 1 H) d.31 (dd, J=9.1 , 2.5 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 11.31 (d, J=13.1 Hz, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?2H10N3NaO (MNa+) 361.9747, encontrado 361.9742. Etapa 3 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 68, dos lotes de etilo 3- (2-bromo-4-nitrofenilamino) -2-cianoacrilato (30.3g cada uno, 89.1 mmol) se ciclizaron. El producto 8-bromo-6-nitro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carbonitrilo se obtuvo como un polvo café de pureza suficiente para ser usado directamente en la siguiente etapa ( AY-191772, 42g, 79% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 8.69 (s, 1 H) 8.82 (dd, J=12.9, 2.5 Hz, 2 H) 12.55 (br s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?oH5Br 3?3 (MH+) 293.9510, encontrado 293.9509. Etapa 4: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 68, 8-bromo-6-nitro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carbonitrilo (18g, 59mmol) se hizo reaccionar con cloruro de oxalil (lOmL, 15g, 0.12mol) en 120mL de DCE, con lmL de DMF.

El producto 8-bromo-4-cloro-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo se aisló como un polvo café (13.4g, 72% de rendimiento): H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 9.02 - 9.06 (m, 2 H) 9.52 (s, 1 H) . Anal. Calculado para C?0H3BrClN3O2 : C, 38.43; H, 0.97; N, 13.45. encontrado: C, 38.11; H, 0.92; N, 13.05. Etapa 5: De conformidad con el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 68, 8-bromo-4-cloro-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (l.OOg, 3.20mmol) se hizo reaccionar con 3-cloroanilina (0.37mL, 0.45g, 3.5mmol) en 5mL de DME. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% de EtOAc en CH2C12) , para dar el producto puro 8-bromo-4- (3-clorofenilamino) -6-nitroquinolin-3-carbonitrilo como un sólido amarillo (O.90g, 70% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 7.33 - 7.41 (m, 2 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 8.88 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.91 (s, 1 H) 9.57 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 10.65 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?6H9BrClN402 (MH+) 402.9592, endontrado 402.9567. Anal. Calculado para C?6H8BrClN02 : C, 47.61 ; H, 2.00; N, 13.88. Encontrado: C, 47.79; H, 1.85; N, 13.66. Etapa 6: En un vial de microondas, el producto de la Etapa 5 (0.500g, 1.24mmol) se tomó en 5mL de EtOH y dihidrato de cloruro de estaño (1.40g, 6.19mmol) se agregó. El vial se selló y se calienta en un reactor de microondas a 110°C durante 5 minutos, hasta que el análisis CCD mustra la desaparición completa de la nitroquinolina. Los contenidos del vial luego se vacian dentro de agua con hielo, y la reacción trabajada como se describe arriba en el Ejemplo 69 Etapa 5. la purificación del producto crudo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10-40% de EtOAc en CH2C12) dio el producto puro 6-amino-8-bromo-4- (3-clorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo como un sólido amarillo de tono café 0.195g, 42% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 5.98 (s, 2 H) 7.03 - 7.08 (m, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 7.17 (t, J=2.2 Hz, 2 H) 7.33 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 9.48 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?6H?0BrClN4 (MH+) 372.9650, encontrado 372.9656. Etapa 7: En un matraz de fondo redondo de 1 L, 6-amino-d-bromo-4- (3-clorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo (3.31 g, d.ddmmol) se tomó en 270mL de EtOH. 2-morfolinoacetaldehído (preparado al calentar el dimetil acetal correspondiente durante la noche en 21 de mL HCl concentrado y 34 mL de agua, a 70°C, luego neutralizando la solución con NaHC03 saturada) se agregó y la mezcla L 5 se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se puso a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se hizo acida hasta pH 4 con ácido acético, y NaCNBH3 (0.61 g, 9.8mmol) se agregó. La mezcla se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante la noche. Luego más del solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se divide entre EtOAc y suficiente 5% Na2C03 para llevar la capa acuosa a un pH neutral. La capa acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se seca sobre MgS04 anhidro, filtra, y evapora. El producto crudo se purificó dos veces por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% de MeOH en CH2C12, luego 3% de MeOH en CH2C12) , y se liofiliza. El producto puro se obtuvo como un sólido café dorado esponjoso (0.506g, 12% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.41 (s, 4 H) 2.51 -2.59 (m, 2 H) 3.14 -3.27 (m, 2 H) 3.48 -3.65 (m, 4 H) 6.38 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 7.25 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 9.44 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H22BrClN50 (MH+) 486.0691, encontrado 486.0696.

Ejemplo 70§ d-bromo-4- (3-clorofenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4 , 6-amino-8-bromo-4- (3-clorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (4.42g, ll.dmmol) se hizo reaccionar con 3-piridinacarboxaldehído (l.lmL, 1.2g, llmmol) y NaCNBH3 (0.48g, 7.6mmol) en 1800mL de EtOH. Etanol se removió bajo presión reducida, el residuo se divide entre EtOAc y 5% de Na2C03, y la capa acuosa se extrae con 4 porciones adicionales de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se ñavaron con salmuera, evaporada, y purificada por trituración con 150mL de EtOH a ebullición para dar el producto puro como un polvo café de tono amarillo (2.51 g, 46% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 4.41 (d, J=5.d Hz, 2 H) 7.03 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 2 H) 7.25 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.73 - 7.80 (m, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 8.48 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.45 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H?6BrClN5 (MH+) 464.0274, encontrado 464.0272.

Ejemplo 71$ 4- (3-clorofenilamino) -3-ciano-N,N-dimetil-6- (piridin-3-ilmetilamino)quinolin-8-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-clorofenilamino) -3-ciano-N,N-dimetilquinolin- 8-carboxamida (21.5mg, 0.0588mmol) se hizo reaccionar con 3-piridinacarboxaldehído (6.1 µL, 6.9mg, 0.065mmol) y NaCNBH3 (4.1mg, 0.065mmol) en lmL de EtOH. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (6% MeOH en CH2C12) y se liofiliza para dar un sólido amarillo (d.6mg, 32% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.67 (s, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 4.42 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 6.99 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 7.17 - 7.21 (m, 1 H) 7.20 (s, 2 H) 7.25 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 2 H) 7.77 (d, J=7.d Hz, 1 H) d.39 (s, 1 H) d.47 (d, J=4.3 Hz, 1 H) d.61 (s, 1 H) 9.42 (s, 1 H) .

Ejemplo 72 s 4- (3-clorofenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-clorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo (O.lOOg, 0.339mmol) se hizo reaccionar con 3-piridinacarboxaldehído (32µL, 36mg, 0.34mmol) y NaCNBH3 (23mg, 0.37mmol) en 40mL de EtOH. La purificación del producto crudo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% de MeOH en CH2C12) , seguido por liofilización, da un sólido amarillo opaco esponjoso (52mg, 40% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 4.39 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 6.94 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.05 - 7.21 (m, 4 H) 7.31 - 7.40 (m, 3 H) 7.71 - 7.78 (m, 2 H) d.39 (s, 1 H) 8.46 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 9.33 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H17C1N50 (MH+) 386.1167, encontrado 366.1169.

Ejemplo 73 s N-4- (3-clorofenilamino) -3-ciano-6- (piridin-3-ilmetilamino)quinolin-8-il)benzamida Un vial de microondas se cargó con 8-bromo-4- (3-clorofenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino)quinolin-3-carbonitrilo (O.lOOg, 0.215mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 70 arriba), benzamida (63mg, 0.52mmol), Cul (20mg, 0.105mmol) y K3P0 (91 mg, 0.43mmol), y sello corrugado. El vial se evacuó y fue rellenado con gas inerte, y una solución de trans-1, 2-diaminociclohexano (20µL) en 4mL de dioxano se agregó. El vial luego se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 30 minutos, hasta que el análisis de CL-EM muestra la desaparición completa del bromo del material de partida. Los contenidos del vial luego se dividieron entre EtOAc y salmuera, la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc adicional, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 anhidro, filtran, y evaporan. El producto crudo se purificó primero por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (3% de MeOH en CH2C12) , luego por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar un sólido amarillo opaco esponjoso (13mg, 12% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 4.43 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 6.93 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.10 - 7.27 (m, 4 H) 7.32 - 7.42 (m, 2 H) 7.59 - 7.71 (m, 3 H) 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=6.6 Hz, 2 H) d.36 - 8.55 (m, 3 H) 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.43 (s, 1 H) 10.50 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C29H22C1N60 (MH+) 505.1538, encontrado 505.1537.

Ejemplo 74s 4- (3-clorofenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino) quinolin-3 , 8-dicarbonitrilo En un vial de microondas, bajo una atmósfera inerte, d-bromo-4- (3-clorofenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino)quinolin-3-carbonitrilo (O.lOOg, 0.215mmol), cianuro de zinc (O.lOlg, O.ddOmmol) y Pd(PPh3)4 (75mg, 0.065mmol) se tomaron en 2mL de DMF anhidro. El vial sellado se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 15 minutos, hasta que el análisis de CL-EM muestra la consumación comleta de la bromoquinolina. Los contenidos del vial se dividieron entre EtOAc y salmuera y la capa acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se lavaron con salmuera, se seca sobre MgS0 anhidro, se filtra y evapora. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un sólido amarillo esponjoso (6.9mg, 7.d% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 4.42 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 7.03 (br s, 1 H) 7.09 (br s, 1 H) 7.31 (br s, 1 H) 7.37 (dd, J=7.5, 4.9 Hz, 1 H) 7.52 - 7.67 (m, 6 H) 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H16C1N6 (MH+) 411.1120, encontrado 411.1131.

Ejemplo 75s N- (4- (3-clorofenilamino) -3-ciano-6- (piridin-3-ilmetilamino)quinolin-8-il) formamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 73 , 8-bromo-4- (3-clorofenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino)quinolin-3-carbonitrilo (O.lOOg, 0.215mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 71 arriba) se hizo reaccionar con formamida (0.020mL, 23mg, 0.52mmol), y el producto crudo se purificó por CLAR preparativa para dar un sólido café vidrioso (2.4mg, 2.6% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 4.38 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 6.86 (d, J=l .8 Hz, 1 H) 7.05 - 7.24 (m, 4 5 H) 7.30 - 7.44 (m, 2 H) 7.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.37 - 8.46 (m, 3 H) 8.55 (d, J=M.7 Hz, 2 H) 9.36 (s, 1 H) 10.56 (s, 1 H) ; EMÁR(ESI+) calculado para C23H?8ClN60 (MH+) 429.1225, encontrado 429.1223.

Ejemplo 76s 6- ( (lH-imidazol-5-il)metilamino) -8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: En un vial de microo?das, 8-bromo-4-cloro-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (4.00g, 12.8mmol) y 3-cloro-4-fluoroanilina (2.05g, 14.1mmol) se tomaron en 20mL de EtOH. El vial se selló corrugado y se calentó en un reactor de microondas a 140°C durante 10 minutos. La tapa luego se removió, dihidrato de cloruro de estaño (16g, .5 71mmol) se agregó, y the vial se volvió a sellar y se calienta a 110 °C durante 5 minutos. Para trabajar la reacción, los contenidos del vial se enjuagaron con EtOH dentro de 300mL de agua con hielo y neutralizados con NaHC?3 saturada. La suspensión anaranjada se extrajo con 4 alícuotas de EtOAc, cada una igual a el volumen de la capa acuosa. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 anhidro, filtran y evaporan, y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (3-5% de MeOH en CH2C12) para dar un sólido café 6-amino-8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (2.50g, 50% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 6.05 (s, 2 H) 7.29 -7.34 (m, 2 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.77 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 9.60 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?6H?0BrClFN4 (MH+) 390.9756, encontrado 390.9754. Etapa 2: En un matraz de fondo redondo de 1 L, el producto de la etapa previa (5.40g, 13.8mmol) y 4(5)-imidazolcarboxaldehído (1.33g, 13.8mmol) se tomaron en 160mL de THF y 55mL de MeOH y se agita durante la noche. La solución luego se hizo acida hasta pH 4 con ácido acético, NaCNBH3 (0.58g, 9.3mmol) se agregó, y la mezcla se permitió que se agite durante la noche nuevamente. El solvente luego se removió bajo presión reducida, y el producto crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (6-9% de MeOH en CH2C12) y trituración con 165mL EtOH a ebullición, para dar un polvo amarillo brillante (2.93g, 45% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 4.26 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 6.67 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.25 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.45 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=6.6, 2.5 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 9.47 (s, 1 H) 11.96 (br S, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C20H?4BrClFN6 (MH+) 471.0131, encontrado 471.0140.

Ejemplo 77s 8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino) quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 250mL, 6-amino-d-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (1. OOg, 2.55mmol) se disolvió en lOmL de DMF. Después de la adición de 3-piridinacarboxaldehído (0.24mL, 0.27g, 2.6mmol), la solución se permitió que se agite durante 5 horas . Luego It luego se hace acida con ácido acético hasta pH 4, NaCNBH3 (0.108g, 1.71mmol) se agregó, y la mezcla se agitó durante la noche. Para trabajar la reacción, 5mL de agua se agregó, luego la solución se puso en 50 mL de 5% de Na2C?3 y se agita vigorosamente durante 30 minutos. El precipitado se colectó por filtración por succión, se lava tres veces con agua, y se seca bajo vacío durante la noche. El sólido se extrajo con 11 mL EtOH a ebullición, y el extracto evaporado se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5-65% de EtOAc en CH2C12) y se liofiliza para dar un polvo café de tono amarillo (0.147g, 12% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 4.44 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 7.00 (t, J=5. d Hz, 1 H) 7.21 -7.30 (m, 2 H) 7.37 (dd, J=7.7, 4.7 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=l.d Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.d Hz, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 8.4d (d, J=4.8 Hz, 1 H) 8.62 (d. J=2.0 Hz, 1 H) 9.44 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H15BrClFN5 (MH+) 482.0176, encontrado 482.0179.

Ejemplo 78 s 8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- (piridin-2-ilmetilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.500g, 1.28mmol) se hace reaccionar con 2-piridinacarboxaldehído (0.12mL, 0.14g, 1.3mmol) en 15mL de THF y 5mL MeOH; primero durante 3.5 horas para formar la imina, luego, después de hacerse acida con NaCNBH3 (54mg, 0.86mmol) durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida, y el producto crudo se purifica por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un sólido amarillo esponjoso (0.13g, 21% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 4.53 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 7.07 (t, J= .2 Hz, 1 H) 7.20 -7.32 (m, .3 H) 7.33 - 7.44 (m, 2 H) 7.47 (dd, J=6.6, 2.8 Hz, 1 H) 7.76 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.54 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 9.3d (br s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H?5BrClFN5 (MH+) 482.017d, encontrado 482.0168.

Ejemplo 79 s 4- (3-clorofenilamino) -d-yodo-6- (piridin-3-ilmetilamino)quinolin-3-carbonitrilo Una modificación del procedimiento descrito por J. Zanon, A. Klapars y S. Buchwald (J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14844-14645) se siguió. Un vial de microondas se cargó con 6-bromo-4- (3-clorofenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino) quinolin-3-carbonitrilo (O.lOOg, 0.215mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 70 arriba) , Cul (20mg, 0.105mmol) y Nal (64mg, 0.43mmol). El vial se selló corrugado, evacuado, y rellenado con gas inerte. Una solución de N,N'-dimetiletilenodiamina (0.020mL, 17mg, 0.19mmol) en 4mL de dioxano se agregó por medio de jeringa, y el vial se calienta en un reactor de microondas a 150°C durante 30 minutos, hasta que el análisis de CL-EM muestra el consumo completo del bromo del material de partida. La mezcla de reacción luego se trabajo cmo se describe arriba en el Ejemplo 73, y se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (3% de MeOH en CH2C12) , para dar un polvo amarillo (32mg, 29% de rendimiento) : XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 4.40 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 6.97 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 7.11 (ddd, J=8.1 , 2.0, O.d Hz, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 3 H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H) 7.75 (dt, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.47 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H) d.59 (d, J=l . d Hz, 1 H) 9.41 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2H?6ClN5 (MH+) 512.0134, encontrado 512.0142.

Ejemplo 80s N-bencil-4- (3-clorofenilamino) -3-ciano-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolin-8-carboxamida Una modificación del procedimiento descrito por A Schoenberg y R. Heck (J. Org. Chem. 1974, 39(23), 3327-3331) se siguió. Un matraz de fondo redondo de 2 cuellos lOOmL equipado con un condensador se cargó con 8-bromo-4- (3-clorofenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.300g, 0.646mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 70 arriba), Pd(PPh3)2Cl2 (68mg, 0.097mmol) y tri-n-butilamina (0.17mL, 0.13g, 0.71mmol). El aparato de reacción se purgó con gas CO, y se mantiene bajo una atmósfera de CO durante el curso de la reacción por medio de un globo. Bencilamina (15mL) luego se agregó, y la mezcla se calienta a 140 °C durante 1.5 horas, hasta que el análisis de CL-EM muestra la desaparición completa del bromo del material de partida. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se divide entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con salmuera, 2M de HOAc, salmuera, 5% de Na2C03 (2 x) , y salmuera. La solución de EtOAc luego se seco sobre MgS0 anhidro, se filtra y evapora, y se purifica por trituración con metanol para dar un sólido amarillo (50mg, 12% de rendimiento) : XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 4.45 (d, J=5.d Hz, 2 H) 4.65 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 7.14 - 7.41 (m, 12 H) 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.46 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1 H) d.48 (s, 1 H) 8.60 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.54 (s, 1 H) 11.10 (t, J=6.2 Hz, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C3oH23ClN60 (MH+) 519.1695, encontrado 519.1717.

Ejemplo 81 s N- (4- (3-clorofenilamino) -3-ciano-6- (piridin-3-ilmetilamino)quinolin-8-il) isobutiramida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 73 , 8-bromo-4- (3-clorofenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino)quinolin-3-carbonitrilo (0.2d0g, 0.602mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 70 arriba) se hizo reaccionar con isobutiramida (0.126g, 1.44mmol) en presencia de Cul (56mg, 0.29mmol), K3P0 (0.256g, 1.20mmol) y N,N'-dimetiletilenodiamina (0.056mL, 46mg, 0.526mmol), en 7mL de dioxano. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un sólido amarillo esponjoso (16mg, 5.6% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.16 (s, 6 H) 2.86 (s, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.09 (d, J=19.2 Hz, 2 H) 7.21 (s, 2 H) 7.34 (s, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 8.39 (s, 2 H) 8.44 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 9.34 (S, 1 H) 9.85 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C26H4C1N60 (MH+) 471.1695, encontrado 471.1693.

Ejemplo 82 % 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-6- (ciclohexilmetilamino) -N,N-dimetilquinolin-d-carboxamida Etapa 1: En un matraz de fondo redondo de 250mL equipado con un condensador, 4-cloro-3-ciano-N,N-dimetil-6-nitroquinolin-d-carboxamida (4.97g, 16.3mmol) y 3-cloro-4-fluoroanilina (2.61 g, 17.9mmol) se tomaron en 60mL de EtOH y se puso a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se permitió enfriar durante 30 minutos, y se agregó dihidrato de cloruro de estaño (18.4g, 81.5mmol). La mezcla luego se puso a reflujo durante 30 minutos adicionales, se enfrio hasta temperatura ambiente, y se pone en 300mL de agua con hielo. Después de la neutralización con NaHC03 saturada, la suspensión anaranjada se extrajo 5 veces con 700mL de porciones de CHC1 . Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS0 anhidro, filtran, combinan y evaporan, y el producto crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5-9% MeOH in CH2CI2) , para dar un polvo café 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-N,N- dimetilquinolin-d carboxamida (5.09g, 81% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.68 (s, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 5.86 (s, 2 H) 7.09 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.16 - 7.23 (m, 2 H) 7.35 - 7.44 (m, 2 H) d.34 (s, 1 H) 9.44 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?9H?6ClFN50 (MH+) 364.1022, encontrado 364.1029.

Etapa 2: En un tubo de prueba ldxl50mm, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-N,N-dimetilquinolin-d-carboxamida (0.300g, 0.7d2mmol) y ciclohexanocarboxaldehído (0.094mL, 88mg, 0.782mmol) se tomaron en 9mL de THF y 3mL de MeOH y agitaron durante la noche. La mezcla luego se hizo acida hasta pH 4 con ácido acético, NaCNBH3 (33mg, 0.52mmol) se agregó, y se permitió que se agite durante la noche nuevamente. El precipitado amarillo luego se colectó por filtración por succión, se lava con MeOH, y se secó bajo vacío, dando el producto puro como un polvo amarillo brillante (71 mg, 20% de rendimiento) : 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6) d 0.90 - 1.04 (m, 2 H) 1.12 - 1.29 (m, 3 H) 1.50 - 1.86 (m, 6 H) 2.67 (s, 3 H) 2.93 - 2.99 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 6.38 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=2.5 Hz,l H) 7.25 (ddd, J=8.8, 4.1, 2.8 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=6.6, 2.8 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 9.38 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C26H28C1FN50 (MH+) 480.1961, encontrado 480.1960.

Ejemplo 838 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-N,N-dimetil-6- ( (1-metil-lH-benzo [d| imidazol-2-il)metilamino) quinolin-8-carboxamida El procedimiento descrito arriba en el Ejemplo d2 se siguió. Debido a que el producto no se precipita de la mezcla de reacción, el solvente se removió bajo presión reducida, y el producto crudo se toma en 6mL de MeOH, se agita vigorosamente, y se filtra. El precipitado se lavó con MeOH y se seca bajo vacío para dar un polvo amarillo opaco (63mg, 20% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.67 (s, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.69 (dd, J=4.9, 2.4 Hz, 2 H) 6.95 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.22 - 7.34 (m, 3 H) 7.39 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.51 -7.62 (m, 3 H) 8.36 (s, 1 H) 9.45 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C28H24C1FN70 (MH+) 528.1710, encontrado 528.1716.

Ejemplo 84 s 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-6- (furan-2-ilmetilamino) -N,N-dimetilquinolin-8-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-N,N-dimetilquinolin-8-carboxamida (0.300g, 0.782mmol) se hizo reaccionar con 2-furaldehído (0.065mL, 75mg, 0.78mmol) y NaCNBH3 (33mg, 0.52mmol). El producto crudo se purificó por trituración con 6mL de MeOH, para dar un polvo amarillo brillante (0.136g, 38% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.67 (s, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 4.41 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 6.34 - 6.43 (m, 2 H) 6.85 (t, J=6.2 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 2 H) 7.44 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=6.6, 2.3 Hz, 1 H) 7.58 - 7.63 (m, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.42 (s, 1 H) ,- EMAR(ESI+) calculado para C24H2oClFN5?2 (MH+) 464.1284, encontrado 464.128d.

Ejemplo 85§ 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-6- (3-cianobencilamino) -N,N-dimetilquinolin-8-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-N, N-dimetilquinolin-8-carboxamida (0.300g, 0.782mmol) se hizo reaccionar con 3-cianobenzaldehído (103mg, 0.782mmol) y NaCNBH3 (33mg, 0.52mmol). El producto crudo se purificó por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un sólido amarillo brilloso esponjoso (0.131g, 34% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.67 (s, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 4.48 (d, J=6.1 Hz , 2 H) 7.01 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 7.19 (s, 2 H) 7.24 (ddd, J=6.8, 4.2, 2.7 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=9.0 Hz , 1 H) 7.47 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 9.41 (br s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C27H2?ClFN60 (MH+) 499.1444, encontrado 499.1443.

Ejemplo 86? 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-6- (4-cianobencilamino) -N,N-dimetilquinolin-d-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-N,N-dimetiLquinolin-8-carboxamida (0.300g, 0.782mmol) se hizo reaccionar con 4-cianobenzaldehído (103mg, 0.782mmol) y NaCNBH3 (33mg, 0.52mmol). El producto crudo se purificó por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un sólido amarillo brilloso esponjoso (0.107g, 28% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-De) d 2.67 (s, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 4.52 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 7.07 (t, J=6.2 Hz, 1 H) 7.14 - 7.24 (m, 3 H) 7.40 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=6.6, 2.5 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.34 (s, 1 H) 9.39 (br s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C27H2?ClFN60 (MH+) 499.1444, encontrado 499.1442.

Ejemplo 878 6- ( (lH-imidazol-5-il)metilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-N,N-dimetilquinolin-8-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-N,N-dimetilquinolin-8-carboxamida (0.300g, 0.782mmol) se hizo reaccionar con 4 (5) -imidazolcarboxaldehído (75mg, 0.78mmol) y NaCNBH3 (33mg, 0.52mmol). El producto crudo se purificó por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un sólido amarillo brilloso esponjoso (96mg, 26% de rendimiento) : XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.67 (s, 3 H) 3.03 (s, 3 H) 4.28 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 6.62 (t, J=5.3 Hzx 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.19 - 7.33 (m, 3 H) 7.44 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=6.6, 2.8 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 9.47 (br s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H20ClFN7O (MH+ ) 464 . 1397 , encontrado 464.1401.

Ejemplo 888 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-6- ( (5-(hidroximetil) furan-2-il)metilamino) -N,N-dimetilquinolin-8-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-N,N-dimetilquinolin-8-carboxamida (0.300g, 0.782mmol) se hizo reaccionar con 5- (hidroximetil) furfural (99mg, 0.78mmol) y NaCNBH3 (33mg, 0.52mmol). El producto crudo se purificó por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un sólido amarillo brilloso esponjoso (47mg, 12% de rendimiento) : XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.67 (s, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 4.34 (s, 2 H) 4.39 (d, J=5.6 Hzi 2 H) 5.17 (br s, 1 H) 6.19 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 6.86 (t, J=5.8 Hzx 1 H) 7.19 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 7.44 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.46 (br s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C25H22C1FN503 (MH+) 494.1390, encontrado 494.1392.

Ejemplo 8 6- ( (lH-pirazol-5-il)metilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-N,N-dimetilquinolin-8-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-N,N-dimetilquinolin-8-carboxamida (0.300g, 0.782mmol) se hizo reaccionar con pirazol-3-carbaldehído (75mg, 0.78mmol) y NaCNBH3 (33mg, 0.52mmoi). El producto crudo se purificó por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un polvo amarillo (41 mg, 11 % de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.67 (s, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 4.37 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 6.26 (d, J=l .8 Hz, 1 H) 6.71 (br s, 1 H) 7.22 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 2 H) 7.44 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=6.6, 2.5 Hz, 1 H) 7.63 (br s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.47 (br s, 1 H) 12.68 (br s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H2oClFN70 (MH+) 464.1397, encontrado 464.1402.

Ejemplo 9Qs 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-6- ( (1, 3-dimetil-l-H-pirazol-5-il)metilamino) -N,N-dimetilquinolin-8-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-N,N-dimetilquinolin-8-carboxamida (0.300g, 0.782mmol) se hizo reaccionar con 1, 3-dimetil-lH-pirazol-5-carbaldehído (97mg, 0.78mmol) y NaCNBH3 (33mg, 0.52mmol). El producto crudo se purificó por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un sólido amarillo esponjoso (69mg, 18% de rendimiento) : XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.07 (s, 3 H) 2.67 (s, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.36 (d, J=5.3 Hz, 2 H) 6.03 (s, 1 H) 6.78 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 2 H) 7.44 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=6.6, 2.8 Hz, 1H) 8.35 (s, 1 H) 9.49 (br s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C25H23CIFN7O (MH+) 492.1710, encontrado 492.1709.

Ejemplo 91s 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-N,N-dimetil-6- (piridin-2-ilmetilamino)quinolin-8-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-N,N-dimetilquinolin-8-carboxamida (0.300g, 0.782mmol) se hizo reaccionar con 2-piridinacarboxaldehído (74µL, 84mg, 0.78mmol) y NaCNBH3 (33mg, 0.52mmol). El producto crudo se purificó dos veces por CLAR preparativa para dar un sólido café de tono amarillo (4.5mg, 1.2% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.66 (s, 3 H) 3.03 (s, 3 H) 4.53 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 7.01 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 7.18 - 7.30 (m, 4 H) 7.35 - 7.42 (m, 2 H) 7.46 (dd, J=6.6, 2.5 Hz, 1 H) 7.74 (dt, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.53 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 9.45 (br s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C25H2?ClFN60 (MH+) 475.1444, encontrado 475.1436.

Ejemplo 92 % 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-N,N-dimetil-6- (3-metilbencilamino)quinolin-8-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-N,N-dimetilquinolin-8-carboxamida (0.300g, 0.782mmol) se hizo reaccionar con m-tolualdehído (92µL, 94mg, 0.78mmol) y NaCNBH3 (33mg, 0.52mmol). El producto crudo se purificó por trituración con 7mL MeOH a ebullición, para dar un polvo amarillo brillante (0.151 g, 40% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-De) d 2.27 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 3.02 (s, 3 H) 4.34 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 6.88 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.13 - 7.25 (m, 6 H) 7.41 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=6.6, 2.8 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.39 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C27H24ClFN50 (MH+) 488.1648, encontrado 488.1643.

Ejemplo 93: 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-N-isopropil-6- (piridin-3-ilmetilamino) quinolin-8-carboxamida El procedimiento usado fue una modificación de aquel descrito por A. Schoenberg and R. Heck (J. Org. Chem. 1974, 39(23), 3327-3331), y M. Larhed et al. (J. Comb. Chem. 2002, 4, 109-111). Un vial de microondas se cargó con 8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino)quinolin-3-carbonitrilo como se prepara en el Ejemplo 77 (O.lOOg, 0.207mmol), Mo(CO)6 (27mg, O.lOmmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (29mg, 0.041 mmol), y sello corrugado. El vial luego se purgó con gas de CO, e isopropilamina (5mL) , tri-n-butilamina (0.055mL, 43mg, 0.23mmol) y tolueno (lmL) se agregaron. El vial luego se calentó en un reactor de microoridas a 150°C durante 15 minutos, hasta que el análisis de CL-EM muestra la desaparición completa de 8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino)quinolin-3-carbonitrilo. Esto se repitió a la misma escala con 3 viales adicionales, y los contenidos de los 4 viales luego se trabajan juntos para dividir entre EtOAc y salmuera, extrayendo la capa acuosa dos veces más con EtOAc, lavando las capas orgánicas combinadas con salmuera, secando sobre MgS0 anhidro, filtrando, y evaporando. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un sólido amarillo (50mg, 12% de rendimiento) : XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.22 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 4.45 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 7.10 - 7.51 (m, 6 H) 7.77 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.45 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 9.61 (br s, 1 H) 1C.68 (d, J=6.6 Hz, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C26H23C1FN60 (MH+) 489.1601, encontrado 489.1595.

Ejemplo 9 s 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-N,N-dimetil-6- (piridin-3-ilmetilamino)quinolin-8-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-N,N-dimetilquinolin-8-carboxamida (0.27g, 0.70mmol) se hizo reaccionar con 3-piridinacarboxaldehído (0.066mL, 75 mg, 0.70mmol) y NaCNBH3 (30mg, 0.47mmol) en 9mL de THF y 3mL MeOH. El producto crudo se purificó primero por trituración con 5mL de MeOH, luego por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar un sólido amarillo (24mg, 7.2% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.65 (s, 3 H) 3.02 (s, 3 H) 4.43 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 6.94 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.22 -7.28 (m, 2 H) 7.33 - 7.44 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.46 (d, J= .0 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 9.45 (br s, 1 H) ; EMAR (ESI+) calculado para C25H2?ClFN60 (MH+) 475.1444, encontrado 475.1437.

Ejemplo 95s 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- (fenilamino) quinolin-3-carbonitrilo Una modificación del procedimiento descrito por J. Wolfe y S. Buchwald (Org. Synth. 2002, 78, 23-25) se siguió. Un vial de microondas se cargó con 6-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo (O.lOOg, 0.266mmol), Pd(OAc)2 (20mg, 0.089mmol), (±)-BINAP (20mg, 0.032mmol) y CS2C03, y sello corrugado. El vial se purgó y rellenado con gas inerte, y una solución de anilina (0.30mL, 0.31 g, 3.3mmol) en 5mL de THF anhidro se agregó. El vial luego se calentó en un reactor de microondas a 180 °C durante 2 horas, hasta que el análisis de CL-EM muestra el consumo completo del material de partida. Los contenidos del vial se dividieron entre EtOAc y salmuera, la capa acuosa se extrae dos veces más con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS0 anhidro, filtran, y evaporan. El producto crudo se purificó por CL/AR preparativa y se liofiliza para dar un sólido amarillo (9.2mg, 8.9% de rendimiento): XH NMR (400 MHz, DMSO-D6) d 6.90 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.1 Hzi 3 H) 7.24 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 7.33 -7.41 (m, 2 H) 7.54 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.83 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 9.56 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H?5ClFN4 (MH+) 389.0964, encontrado 389.0959.

Ejemplo 96s 6- ( (lH-imidazol-5-il)metilamino) -8-bromo-4- (ciclopentilamino) quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 68, 8-bromo-4-cloro-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (l.OOg, 3.20mmol) se hizo reaccionar con ciclopentilamina (0.63mL, 0.54g, 6.4mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% de EtOAc en CH2C12) para dar un sólido amarillo brilloso esponjoso 8-bromo-4- (ciclopentilamino) -6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (0.405g, 35% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.54 - 1.69 (m, 2 H) 1.72 - 1.93 (m, 4 H) 2.03 - 2.15 (m, 2 H) 4.69 - 4.82 (m, 1 H) 8.50 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=l .5 5 Hz, 2 H) 9.54 (d, J=2.5 Hz, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?5H?4BrN402 (MH+) 361.0295, encontrado 361.0293. Etapa 2: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 69, 8-bromo-4- (ciclopentilamino) -6-nitroquinolin- 3-carbonitrilo (0.354g, 0.980mmol) se hizo reaccionar con dihidrato de cloruro de estaño (l.llg, 4.90mmol). Trabajado como se describió, excepto que el neutralizado de la suspensión acuosa se extrajo con EtOAc (4 x) en lugar de CHC13. La evaporación del EtOAc dio el producto puro 6-amino-8-bromo-4- (ciclopentilamino) quinolin-3-carbonitrilo como un polvo café (0.252g, 78% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMS0-D6) d 1.51 - 1.66 (m, 2 H) 1.69 - 1.84 (m, 4 H) 1.97 -2.11 (m, 2 H) 4.56 - 4.69 (m, 1 H) 5.65 (s, 2 H) 7.21 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=2.3 Hz , 1 H) 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?5H?6BrN4 (MH+) 331.0553, encontrado 331.0557. Etapa 3 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-bromo-4- (ciclopentilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.224g, 0.676mmol) se hizo reaccionar con 4(5)-imidazolcarboxaldehído (65mg, 0.68mmol) y NaCNBH3 (29mg, 0.45mmol) en 4.5mL de THF y 1.5mL de MeOH. El producto crudo se tomó en MeOH, y un precipitado de polvo de color canela. Este polvo se colectó, se lava con MeOH, y se seca bajo vacío para dar producto puro (62mg, 22% de rendimiento) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-De) d 1.61 (br. s, 2 H) 1.70 - 1.86 (m, 4 H) 2.01 - 2.14 (m, 2 H) 4.29 (d, J=5.3 Hz, 2 H) 4.59 - 4.74 (m, 1 H) 6.45 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.13 - 7.22 (m, 2 H) 7.61 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 11.95 (br s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?9H2oBrN6 (MH+) 411.0928, encontrado 411.0939.

Ejemplo 97: 6- ( (lH-imidazol-5-il)metilamino) -8-bromo-4-(cicloheptilamino)quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 68, el 8-bromo-4-cloro-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (l.OOg, 3.20mmol) se hizo reaccionar con cicloheptilamina (0.82mL, 0.72g, 6.4mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (gradiente de elución, 5-50% EtOAc en CH2C12) para dar un sólido amarillo brillante esponjoso 8-bromo-4-(cicloheptilamino) -6-nitroquinolin-3-carbonitrilo ( AY-199056, 0.293g, 23% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 0 1.46 - 1.67 (m, 6 H) 1.68 - 1.88 (m, 4 H) 2.00 - 2.11 (m, 2 H) 4.47 - 4.64 (m, 1 H) 8.50 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 8.74 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.53 (d, J=2.3 Hz, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?7H?8BrN402 (MH+) 389.0608, encontrado 389.0606. Etapa 2 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 69, 8-bromo-4- (cicloheptilamino) -6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (0.234g, 0.601 mmol) se hizo reaccionar con dihidrato de cloruro de estaño (0.68g, 3.01 mmol). La preparación fue también como se describe, excepto que la suspensión acuosa neutralizada se extrajo con EtOAc (4 x) en lugar de CHCI3. La evaporación del EtOAc dio el producto puro 6-amino-8-bromo-4- (cicloheptilamino)quinolin-3-carbonitrilo como un polvo café de tono morado (0.164g, 76% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.46 - 1.80 (m, 10 H) 0 1.94 - 2.05 (m, 2 H) 4.33 - 4.51 (m, 1 H) 5.64 (s, 2 H) 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?7H20BrN4O (MH+) 359.0866, encontrado 359.0873. Etapa 3 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-bromo-4- (cicloheptilamino)quinolin-3-carbonitrilo (0.137g, 0.381 mmol) se hizo reaccionar con 4 (5) -imidazolcarboxaldehído (37mg, 0.38mmol) y NaCNBH3 (16mg, 0.26mmol) en 4.5mL THF y 1.5mL MeOH. El producto crudo se tomó en MeOH, y un polvo beige se precipitó. Este polvo se colectó, se lavó con MeOH, y se secó bajo vacío para dar el producto puro (37mg, 22% de rendimiento) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-De) d 1.44 - 1.86 (m, 10 H) 1.96 - 2.13 ( , 2 H) 4.29 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 4.38 - 4.54 (m, 1 H) 6.44 (t, J=4.2 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.10 - 7.24 (m, 2 H) 7.63 (d, J=17.4 Hz, 2 H) 8.23 (s, 1 H) 11.97 (br s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2?H24BrN6 (MH+) 439.1241, encontrado 439.1253.

Ejemplo 98? 6- ( (lH-imidazol-5-il)metilamino) -8-bromo-4- (tert-butilamino) quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 68, 8-bromo 4-cloro-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (l.OOg, 3.20mmol) se hizo reaccionar con tert-butilamina (0.68mL, 0.46g, 13mmol) . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (gradiente de elución, 1-20% EtOAc en CH2CI2) para dar el producto puro 8-bromo-4- (tert-butilamino) -6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (0.518g, 46% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.62 (s, 9 H) 7.83 (s, 1 H) 8.79 (d, J=2.5 Hzx 1 H) 8.87 (s, 1 H) 9.26 (d, J=2.3 Hz, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?4H14BrN402 (MH+) 349.0295, encontrado 349.0297. Etapa 2: En un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con un condensador, 8-bromo-4-tert-butilamino-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (0.257g, 0.736mmol) se tomó en 4mL MeOH y 2mL agua, y polvo de hierro (0.37Og, 6.62mmol) y NH4CI (0.591 g, ll.Ommol) se agregaron. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, hasta que el análisis de CL-EM muestra que se completo la conversión de nitroquinolina hasta anilina. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se basificó con NaHCÜ3 saturado, se secó por la adición de MgS04 anhidro, se filtró y se evaporó para dar el producto 6-amino-8-bromo-4- (tert-butilamino) quinolin-3-carbonitrilo como un polvo amarillo-dorado (0.213g, 90% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.51 (s, 9 H) 5.83 (s, 2 H) 6.18 (s, 1 H) 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=2.3 Hz , 1 H) 8 .35 (s , 1 H) ; EMAR (ESI+) calculado para C?4H?6BrN4 (MH+) 319 . 0553 , encontrado 319 . 0557 .

Etapa 3 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-bromo-4-tert-butilaminoquinolin-3-carbonitrilo (137mg, 0.429mmol) se hizo reaccionar con 4(5)-imidazolcarboxaldehído (41 mg, 0.43mmol) y NaCNBH3 (18mg, 0.29mmol) en 4.5mL THF y 1.5mL MeOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un sólido beige (68mg, 40% de rendimiento) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-De) d 1.49 (s, 9 H) 4.28 (d, J=4.3 Hz, 2 H) 6.18 (s, 1 H) 6.68 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C18H2oBrN6 (MH+) 399.0928, encontrado 399.0912.

Ejemplo 998 4- (3-ciano-6- (piridin-3-ilmetilamino)quinolin-4-ilamino) benzamida Etapa 1: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 69, 6-nitro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carbonitrilo (5.0g, 23.2mmol) se hizo reaccionar con cloruro de oxalilo (4.0mL, 5.9g, 46mmol) en 50mL DCE, con 0.42mL DMF. El producto puro 4-cloro-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo se obtuvo como un sólido café (5.00g, 92% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 8.41 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 8.70 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 9.41 (s, 1 H) . Etapa 2: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 76, 4-cloro-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (0.500g, 2.14mmol) se hizo reaccionar primero con 4- aminobenzamida (0.320g, 2.35mmol), luego con dihidrato de cloruro de estaño (2.41 g, 10.7mmol), en 5mL de EtOH. El producto crudo se purificó por trituración con 17mL de EtOH a ebullición, para dar un polvo de color anaranjado calabaza 4-(6-amino-3-cianoquinolin-4-ilamino)benzamida (0.210g, 32% de rendimiento): lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 7.38 - 7.52 (m, 5 H) 7.87 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.05 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 10.90 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?7H?4N50 (MH+) 304.1193, encontrado 304.1195. Etapa 3: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 4- (6-amino-3-cianoquinolin-4-ilamino)benzamida (0.145g, 0.478mmol) se hizo reaccionar con 3-piridincarboxaldehído (0.045mL, 51 mg, 0.48mmol) y NaCNBH3 (20mg, 0.32mmol) en 5mL THF y 14mL MeOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un sólido café amarillento (29mg, 15% de rendimiento) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-De) d 4.32 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 6.90 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 3 H) 7.18 (s, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 2 H) 7.65 - 7.72 (m, 2 H) 7.78 - 7.86 (m, 3 H) 8.37 (s, 1 H) 8.39 (dd, J=4.7, 1.39 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 9.36 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H19N6 (MH+) 395.1615, encontrado 395.1615.

Ejemplo 100: 4- (3-clorofenilamino) -6- (piridin-3-il etilamino) -8- (tiofen-3-il) quinolin-3-carbonitrilo Un vial de microondas se cargó con 8-bromo-4- (3-clorofenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino) quinolin-3-carbonitrilo como se prepara en el Ejemplo 70 arriba (80mg, 0.17mmol), ácido 3-tiofeneborónico (26mg, 0.21 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (12mg, 0.017mmol), Na2C03 (22mg, 0.21 mmol), y 1.5mL de cada uno de DME, EtOH y agua. El vial se selló herméticamente y se calienta en un reactor de microondas a 140°C durante 30 minutos, hasta que el análisis de CL-EM muestra el consumo completo de 8-bromo-4- (3-clorofenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino ) uinolin-3 -carbonitrilo . Los contenidos del vial luego se dividieron entre EtOAc y salmuera, la capa acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 anhidro, se filtran y evaporan. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un sólido café ligero (llmg, 14% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 4.44 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 6.94 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H) 7.11- 7.17 (m, 2 H) 7.18 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 7.49 - 7.56 (m, 2 H) 7.60 (dd, J=4.8, 3.0 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=3.0, 1.3 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.46 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 9.38 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C26H?9ClN5S (MH+) 468.1044, encontrado 468.1046.

Ejemplo 101: 8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- (1-oxipiridin-2-ilmetilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, el 6-amino-8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.600g, 1.53mmol) se hizo reaccionar con metoxi- (l-oxipiridin-2-il)metanol (0.238g, 1.53mmol) y NaCNBH3 (64mg, lOmmol) en 18mL THF y 6mL MeOH. Después de que la mezcla de reacción se agitó durante la noche, el precipitado amarillo brillante se colectó por filtración por succión, se lava con metanol y se seca bajo vacío para dar el producto puro como un polvo amarillo brillante (0.352g, 46% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 4.58 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 7.04 (t, J=6.3 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.20 - 7.44 (m, 5 H) 7.49 (dd, J=6.6, 2.5 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=6.1 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 9.46 0 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H?5BrClFN50 (MH+) 498.0127, encontrado 498.0108.

Ejemplo 102: 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -8- (furan-3-il) -6- (piridin-3-ilmetilamino)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 100, 8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino)quinolin-3-carbonitrilo (0.200g, 0.414mmol, preparado como se describe en Ejemplo 77 arriba) se hizo reaccionar con ácido furan-3-borónico (56mg, 0.50mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (15mg, 0.021 mmol) y Na2C03 (53 mg, 0.50mmol) durante 15 minutos a 130°C. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un sólido café dorado (41 mg, 10 21% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 4.45 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 6.85 (t, J=6.2 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.15 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.32 -7.45 (m, 3 H) 7.60 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.74 - 7.82 (m, 2 H) 8.41 (s, 1 H) 8.46 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 9.36 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C26H?8ClFN50 (MH+) 470.1179, encontrado 470.1186.

Ejemplo 103: 2- (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) -N,N-dimetilacetamida Etapa 1: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 76, 4-cloro-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (2.50g, 5.35mmol) se hizo reaccionar con 3-cloro-4-fluoroanilina (1.71g, ll.dmnol), en 2 lotes, de cada uno de 5mL de EtOH, excepto que CHC13 se usó en lugar de EtOAC durante el trabajo. Los 2 lotes se trabajaron en conjunto, y el producto crudo 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (gradiente de elución, 4- 6% MeOH en CH2C12) para dar a brown solid (1.36g, 81% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-De) d 5.76 (s, 2 H) 7.11- 7.16 (m, 2 H) 7.24 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.32 - 7.40 (m, 2 H) 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) . Etapa 2 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (1.26g, 4.03mmol) se hizo reaccionar con una solución 50% en peso de ácido glioxílico en agua (0.44mL, 0.30g, 4.0mmol) y NaCNBH3 (0.170 g, 2.70 mmol), en 40 mL THF y 15 mL MeOH. El precipitado amarillo se colectó de la mezcla de reacción por filtración por succión, se lava con MeOH, y se seca bajo vacío para dar el producto ácido 2- (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) acético como un polvo amarillo-anaranjado (0.420g, 28% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 3.95 (s, 2 H) 6.50 (br s, 1 H) 7.09 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.21- 7.31 (m, 1 H) 7.35 - 7.46 (m, 2 H) 7.49 (dd, 0 J=6.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) . Etapa 3 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 68, ácido 2- (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) acético (O.lOOg, 0.270mmol) se hizo reaccionar con cloruro de dimetilamina (24mg, 0.30mmol), reactivo BOP (0.131g, 0.297mmol) y 4-metilmorfolina (0.065mL, 60mg, 0.59mmol) en 3 mL DMF. El producto se obtuvo como el polvo amarillo de tono café (62mg, 58% de rendimiento) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.89 (s, 3 H) 3.02 (s, 3 H) 3.97 (s, 2 H) 6.26 (s, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.40 -7.56 (m, 3 H) 7.69 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 8.34 (S, 1 H) 9.34 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C20H?8ClFN5O (MH+) 398.1179, encontrado 398.1173.

Ejemplo 104: 8-bromo-4- (tert-butilamino) -6- (l-oxipiridin-2-ilmetilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-bromo-4- (tert-butilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.213g, 0.667mmol) se hizo reaccionar con metoxi- (1-oxipiridin-2-il) etanol (0.104g, 0.667mmol) y NaCNBH3 (28mg, 0.45mmol) en 6mL THF y 2mL MeOH. El producto crudo se purificó dos veces por CLAR preparativa y una vez por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (gradiente de elución, 1-10% MeOH en CH2C12) , luego se liofiliza, para dar un sólido beige (26mg, 9.2% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-De) d 1.33 (s, 9 H) 4.62 (d, J=6 J 1 Hz, 2 H) 0 6.12 (s, 1 H) 6.99 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.09 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 7.24 -7.39 (m, 3 H) 7.73 (s, 1 H) 8.33 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2oH2?BrN50 (MH+) 426.0924, encontrado 426.0929.

Ejemplo 105: 8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (2-metil-N,N-imidazol-5-il)metilamino)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.300g, 0.766mmol, preparado como se describe en Ejemplo 78 arriba) se hizo reaccionar con 2-metil-lH-imidazol-5-carbaldehído (84mg, 0.77mmol) y NaCNBH3 (32mg, 0.51 mol) en 9mL THF y 3mL MeOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un sólido amarillo brillante (0.238g, 64% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.23 (s, 3 H) 4.16 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 6.64 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.21 (d, J=l .8 Hz, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.44 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=6.6, 2.5 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=l .5 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 9.47 (s, 1 H) 11.84 (br s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2?H?6BrClFN60 (MH+) 485.0287, encontrado 485.0290.

Ejemplo 106: 8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (2-fenil-lH-imidazol-5-il)metilamino)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.300g, 0.766mmol, preparado como se describe en Ejemplo 78 arriba) se hizo reaccionar con 2-fenil-lH-imidazol-5-carbaldehído (0.132g, 0.766mmol) y NaCNBH3 (32mg, 0.51 mmol) en 9 mL THF y 3mL MeOH. El producto crudo se purificó por trituración con EtOH a ebullición, y un segundo cultivo de cristales colectados del filtrado, para dar un sólido amarillo (0.206g, 49% de rendimiento) : lH RMN (400 MHz, DMSO-De) d 4.30 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 6.77 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 3 H) 7.37 - 7.47 (m, 3 H) 7.53 (dd, J=6.6, 2.8 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.90 (d, J=7.3 Hzi 2 H) 8.37 (s, 1 H) 9.49 (s, 1 H) 11.94 (s, 0.5 H) 12.40 (s, 0.5 H) ; EMAR(ESI + ) calculado para C26H?8BrClFN6 (MH+) 547.0444, encontrado 547.0457.

Ejemplo 107: 8-bromo-6- ( (2-butil-lH-imidazol-5-il)metilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1 : El procedimiento descrito por R. Paul y J. Menschik (J. Heterocyclic Chem, 1979, 16, 277-282) se siguió. En un matraz de fondo redondo de 50mL, (2-butil-1H-imidazol-5-il)metanol (5.00g, 32.4mmol) se tomó en 5mL de ácido nítrico concentrado. El matraz abierto se calentó en un baño de aceite a 100°C hasta que humos cafés salen de su boquilla, se levanta brevemente del baño de aceite para asegurar que la reacción no se vuelve muy vigorosa, y luego, una vez que se calma, se regresa al baño de aceite y se calienta hasta que la evolución de humos cafés cesa. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutraliza con Na2C?3 saturado, y el precipitado blanco opaco se colecta, se enjuaga con agua, y se seca bajo vacío para dar el producto puro 2-butil-lH-imidazol-5-carbaldehído (2.64g, 53% de rendimiento): lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 0.87 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.28 (br s, 2 H) 1.63 (quint, 2 H) 7.73 (s, 0.5 H) 7.90 (s, 0.5 H) 9.56 (s, 0.5 H) 9.64 (s, 0.5 H) 12.50 (s, 0.5 H) 12.89 (s, 0.5 H) . Etapa 2: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 76, 6-amino-8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo (0.300 g, 0.766 5 mmol) se hizo reaccionar con 2-butil-lH-imidazol-5-carbaldehído (0.117 g, 0.766 mmol) y NaCNBH3 (32 mg, 0.51 mmol) en 9 mL THF y 3 mL MeOH. El producto crudo se recristalizó a partir de MeCN para dar un sólido amarillo (0.193 g, 48% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.30 (sext, 2 H) 1.60 (quint, 2 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 4.19 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 6.64 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 6.88 10 (s, 1 H) 7.24 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.28 (ddd, J=8.9, 4.1 , 2.7 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=6.6, 2.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 9.48 (s, 1 H) 11.59 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2H22BrClFN6 (MH+) 527.0757, encontrado 527.0761.

Ejemplo 108: 2- (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) -N-metilacetamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 103, ácido 2- (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) acético (0.150g, 0.405mmol) se hizo reaccionar con clorohidrato de metilamina (30mg, 0.45mmol) en presencia de reactivo BOP (0.197g, 0.445mmol) y 4-metilmorfolina (0.098mL, 90mg, 0.89mmol), en 3mL de DMF. El producto se aisló como un polvo amarillo brillante (0.113g, 73% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 2.60 (d, J=4.3 Hz, 3 H) 3.80 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 6.56 (s, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.18 - 7.49 (m, 4 H) 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.37 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?9H?6ClFN50 (MH+) 384.1022, encontrado 384.1019.

Ejemplo 109: (E) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -8- (prop-1-enil) -6- (piridin-3-ilmetilamino) quinolin-3-carbonitrilo En un vial de microondas de sello hermético, secado a la flama, bajo una atmósfera inerte, 8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- (piridin-3-ilmetilamino)quinolin-3-carbonitrilo (O.lOOg, 0.207mmol, preparado como se describe en Ejemplo 77) y Pd(PPh3) (24mg, 0.021 mmol) se tomaron en 4mL THF anhidro. Un matraz de fondo redondo de 25 mL secado a la flama, bajo una atmósfera inerte, se cargó con una solución 0.5 THF de bromuro de 1-propenilmagnesio (1.2mL, 0.62mmol). Una solución 0.5M THF solución de cloruro de zinc (1.2mL, 0.62mmol) luego se agregó, y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Luego se transfirió por jeringa al tubo de microondas. La suspensión amarilla se vuelve inmediatamente una solución roja oscura, transparente. El vial y sus contenidos se calentaron en un reactor de microondas a 110°C durante 5 minutos, hasta que el análisis de CL-EM muestra que la mayoría del bromuro de material de partida se ha consumido. Los contenidos del vial luego se dividieron entre EtOAc y NH4C1 saturtado, la capa acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 anhidro, filtran, y evaporan. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un polvo amarillo dorado (16mg, 18% de rendimiento) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.94 (dd, J=6.6, 1.8 Hz, 3 H) 4.44 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 6.24 - 6.41 (m, 1 H) 6.81 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.19 (ddd, J=8.7, 4.2, 2.8 Hz, 1 H) 7.31- 7.53 (m, 5 H) 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.46 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 9.28 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C25H20C1FN5 (MH+) 444.1386, encontrado 444.1379.

Ejemplo 110: 5- ( (8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) metil) -lH-imidazol-4-carboxilato de metilo Etapa 1: En un vial de microondas, el 5-hidroximetil-lH-imidazol-4- carboxilato de metilo (0.200g, 1.28mmol) se tomó en 2.5mL de cada uno de CH2C12 y 1,4-dioxano, y Mn02 activado (0.95g, llmmol) se agregó. El vial se selló herméticamente y se calienta en un reactor de microondas a 140°C durante 5 minutos, hasta que el análisis CL-EM muestra la desaparición completa del material de partida. Los contenidos del vial luego se enjuagaron en un matraz Erlenmeyer 1 L y se agita con 400mL MeOH durante 30 minutos. La suspensión luego se filtró para remover Mn02, y el filtrado se seca sobre MgS0 anhidro, se filtra una segunda vez, y se evapora para dar el producto 5-formil-lH-imidazol-4-carboxilato de metilo de pureza suficiente para usarse en la siguiente etapa (0.163g, 83% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 3.88 (s, 3 H) 8.06 (s, 1 H) 10.22 (s, 1 H) 13.76 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C6H7N203 (MH+) 155.0451 , encontrado 155.0450. Etapa 2 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 76, 6 -amino- 8 -bromo- 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3 -carbonitrilo (0.400 g, 1.02 mmol, preparado como se describe arriba en el Ejemplo 78) se hizo reaccionar con 5-f ormil-lH-imidazol-4-carboxilato de metilo (157 mg, 1.02 mmol) y NaCNBH3 (43 mg, 0.68 mmol) en 12 mL THF y 4 mL MeOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un polvo amarillo brillante (0.18 g, 33% de rendimiento) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 3.76 (br s, 3 H) 4.50 (br s, 1 H) 4.62 (br s, 1 H) 6.65 (br s, 0.5 H) 6.74 (br s, 0.5 H) 7.20 - 7.31 (m, 2 H) 7.43 (t, J = 9.0 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz , 1 H) 7.63 - 7.88 (m, 2 H) 8.39 (s, 1 H) 9.45 (br s, 1 H) 12.70 (br s, 0.5 H) 13.09 (br s, 0.5 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H?6BrClFNe?2 (MH+) 529.0185, encontrado 529.0186.

Ejemplo 111: 8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (4-fenil-1H-imidazol-5-il)metilamino) quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: El procedimiento descrito por Y. Hayashi et al. (J. Org. Chem. 2000, 65, 8402-8405) se siguió. En un matraz de fondo redondo de 250mL equipado con un embudo de adición, benzoilacetato de etilo (9.0mL, 10 g, 52mmol) se disolvió en 40mL CHC13 y se enfría hasta 0°C en un baño de hielo. El cloruro de sulfonilo (4.4mL, 7.4g, 55mmol) luego se agregó gota a gota por medio del embudo de adición. Después de que la adición se completó, el baño de hielo se removió y la solución se permite que se agite durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se calentó a reflujo durante 2 horas. Durante el enfriamiento hasta temperatura ambiente, la solución amarilla turbia se lavó sucesivamente con agua, NaHC03 saturado, agua y salmuera, se seca sobre MgS0 anhidro, se filtró y se evaporó para dar el producto etil 2-cloro-3-oxo-3-fenilpropanoato como un aceite amarillo dorado de pureza suficiente para usarse en la siguiente etapa (12.7g, 108% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 4.28 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.59 (s, 1 H) 7.50 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 7.63 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=7.3 Hz, 2 H) . Etapa 2: Una modificación de los procedimientos descritos por Y. Hayashi et al. (J. Org. Chem. 2000, 65, 8402-8405) y G. Durant et al. (US 4024271) se siguió. Un matraz de fondo redondo de 250mL equipado con un condensador se cargó con 2-cloro-3-oxo-3-fenilpropanoato de etilo (6.7g, 30mmol) , formamida (12mL, 13g, 0.30mol) y agua (l.lmL, l.lg, 59mmol) , y se calienta a 195°C hasta que el análisis de CL-EM muestra producto deseado como el componente principal. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se divide entre CHC13 y Na2C03 saturado. La capa acuosa se extrajo dos veces más con CHC13, y las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con Na2C03 saturado y dos veces con salmuera, luego se seca sobre MgS0 anhidro, se filtra y evapora. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% MeOH en CH2C12) para dar el producto 4-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de etilo como un sólido blanco opaco (0.833g, 13% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.17 (t, J=7.1 Hz, 1.2 H) 1.25 (t, J=7.1 Hz, 1.8 H) 4.14 (q, J=7.1 Hz, 0.8 H) 4.24 (q, J=7.2 Hz, 1.2 H) 7.28 - 7.47 (m, 3.6 H) 7.61 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.79 (s, 0.4 H) 7.83 - 7.92 (m, 2 H) 12.86 (br s, 0.4 H) 13.02 (br s, 0.6 H) . Etapa 3 : En un matraz de fondo redondo de lOOmL secado a la flama bajo una atmósfera inerte, 4-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de etilo (1.14g, 5.26mmol) se tomó en 25mL THF anhidro y se enfría hasta 0°C en un baño de hielo. A 1.0 M solución de hidruro de litio aluminio en THF (5.3mL, 5.3mmol) luego se agregó lentamente por medio de una jeringa. Después de que la adición se completó, el baño de hielo se removió, y la mezcla de reacción se permite que se entibie hasta temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción luego se volvió a enfriar hasta 0°C y se apaga por la adición de 5mL Na2S04 saturado. Esto se siguió por la adición de suficiente HCl 1M para llevar el pH de la solución disminuyendo hasta 8. El precipitado blanco luego se filtró completamente, se lavó con cantidades copiosas de EtOAc. El filtrado se secó sobre MgS0 anhidro, se filtra y evapora para dar el producto (4-fenil-lH-imidazol-5-il)metanol como un sólido amarillo ceroso de pureza suficiente para usarse en la siguiente etapa (0.765g, 83% de rendimiento): lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 4.54 (d, J=4.3 Hz, 2 H) 5.19 (br s, 1 H) 7.24 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 7.62 (s, 1 H) 7.68 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 12.24 (br s, 1 H) . Etapa 4: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 110, (4-fenil-lH-imidazol-5-il)metanol (0.400g, 2.30mmol) se hizo reaccionar con dióxido de manganeso activado (0.400g, 4.60mmol). El producto crudo 4-fenil-lH-imidazol-5-carbaldehído obtenido fue de pureza suficiente para usarse directamente en la siguiente etapa (0.538g, 136% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 7.40 - 7.53 (m, 3 H) 7.83 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 8.03 (s, X H) 9.86 (s, 1 H) 13.29 (s, 1 H) . Etapa 5: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-bromo-4- (3-cloro-4- fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo (0.300g, 0.766mmol, preparado como se describe arriba en el Ejemplo 78) se hizo reaccionar con 4-fenil-lH-imidazol^5-carbaldehído (132mg, 0.766mmol) y NaCNBH3 (32mg, 0.51 mmol) en 9mL THF y 3mL MeOH. La mezcla de reacción se permitió que se agite durante la noche después de la adición de NaCNBH3, pero el análisis CL-EM muestra que más 6-aminoquinolina que el producto se presentó. El aldehido adicional (132mg) y NaCNBH3 se agregaron, y la reacción se agitó durante un día adicional. El solvente luego se removió bajo presión reducida, y el producto crudo se purifica por CLAR preparativa y se liofiliza, para dar un sólido amarillo brillante (62mg, 15% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 4.33 (dd, J=49.4, 3.9 Hz, 2 H) 6.75 (s, 0.5 H) 6.95 (s, 0.5 H) 7.18 -7.90 (m, 11 H) 8.41 (d, J=8.3 Hz, 1 • H) 9.45 (s, 1 H) 12.43 (s, 0.5 H) 12.53 (s, 0.5 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2eH?8BrClFN6 (MH+) 547.0444, encontrado 547.0451.

Ejemplo 112: 8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (4-etil-lH-imidazol-5-il)metilamino) quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 111, el propionilacetato de etilo (9.9mL, lOg, 69mmol) se hizo reaccionar con cloruro de sulfonilo (5.9mL, 9.8g, 73mmol) en 50mL CHC13, para dar el producto puro 2-cloro-3-oxopentanoato de etilo como un aceite incoloro (9.90 g, 80% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.73 (dq, J=7.2, 2.5 Hzi 2 H) 4.27 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.78 (s, 1 H) . Etapa 2: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 111, 2-cloro-3-oxopentanoato de etilo (8.90g, 49.8mmol) con formamida (20mL, 22g, 0.50mol) 5 y agua (1.8mL, 1.8g, lOOmmol) . Para trabajar la reacción, 50mL 1 M HCl se agregó a la solución café oscura, enfriada, y luego se calentó hasta su punto de ebullición, tratada con carbón vegetal activado, y filtrada mientras está caliente. La solución café dorada-rojiza transparente luego se hizo acida con 1M HCl adicional hasta pH 1, luego se hizo básica con NH4OH concentrado y se extrajo con 3 porciones de CHCI3. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 anhidro, filtraron, y evaporaron para dar un sólido amarillo aceitoso. Este se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (gradiente de elución, 1-10% MeOH en CH2C12) para dar el producto 4-etil-lH-imidazol-5-carboxilato de etilo como un sólido blanco cristalino (0.641 g, 7.6% de rendimiento): XE RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.15 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.21- 1.33 (m, 3 H) 2.78 (q, J=7.6 15 Hz, 0.68 H) 2.88 (q, J=7.6 Hz, 1.32 H) 4.19 (q, J=7.1 Hz, 1.32 H) 4.25 (q, J=7.2 Hz, 0.68 H) 7.58 (s, 0.66 H) 7.68 (s, 0.34 H) 12.42 (br s, 0.66 H) 12.72 (br s, 0.34 H) . Etapa 3: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 111, 4-etil-lH-imidazol-5-carboxilato de etilo (0,641 g, 3.81 mmol) se hizo reaccionar con una solución 1.0M THF de hidruro de litio aluminio (3.8mL, 3.8mmol) en 20mL de THF. Después de apagar la mezcla de reacción con Na2S0 saturado, el precipitado blanco se filtró completamente, se lavó con cantidades copiosas de EtOAc, y el filtrado se seca sobre MgS0 anhidro, se filtra y evapora para dar el producto (4-etil-lH-imidazol-5-il)metanol de pureza suficiente para usarse directamente en la siguiente etapa (0.471 g, 98% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.11 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.46 - 2.53 (m, 2 H) 4.32 (s, 2 H) 4.66 (s, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 11.67 (s, 1 H) . Etapa 4: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 110, (4-etil-lH-imidazol-5-il)metanol (0.471 g, 3.73mmol) se hizo reaccionar con' dióxido de manganeso activado (0.973g, 11.2mmol) para dar el producto 4-etil-lH-imidazol-5-carbaldehído como un sólido café aceitoso de pureza suficiente para usarse directamente en la siguiente etapa (0.386g, 83% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.19 (br s, 3 H) 2.86 (br s, 2 H) 7.73 (br s, 1 H) 9.78 (br s, 1 H) . Etapa 5: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.300g, 0.766mmol, preparado como se describe arriba en el Ejemplo 78) se hizo reaccionar con 4-etil-lH-imidazol-5-carbaldehído (95mg, 0.77mmol) y NaCNBH3 (32mg, 0.51 mmol) en 9mL THF y 3mL MeOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar un sólido amarillo brillante esponjoso (111 mg, 29% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 2.57 (br s, 2 H) 4.14 (br s, 2 H) 6.51 (br s, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 1 H) 7.44 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.46 (s, 1 H) 11.82 (br s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H?8BrClFN6 (MH+) 499.0444, encontrado 499.0453.

Ejemplo 113: 8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (1, 5-dimetil-lH-imidazol-4-il)metilamino)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (88mg, 0.226mmol, preparado como se describe en Ejemplo 78) se hizo reaccionar con 1, 5-dimetil-lH-imidazol-4-carbaldehído (28mg, 0.27mmol) y NaCNBH3 (lOmg, 0.15mmol) en 3mL THF y lmL MeOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un sólido amarillo brillante esponjoso (36mg, 32% de rendimiento) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-De) d 2.16 (s, 3 H) 3.51 (s, 3 H) 4.12 (d, J=4.6 Hz, 2 H) 6.50 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 7.23 (d, 15 J=1.8 Hz, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.44 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 9.46 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H18BrClFN6 (MH+) 499.0444, encontrado 499.0455.

Ejemplo 114: 8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (4-(trif luorometil) -lH-imidazol-5-il)metilamino)quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 111, 2-cloro-4, 4, 4-trifluoroacetoacetato de etilo (50g, 0.23mol) se hizo reaccionar con formamida (91.0mL, 103g, 2.29mol) y agua (8.3mL, 8.3g, 0.46mol). La mezcla de reacción, que se convierte en un lodo café, se trabajó al vaciar en agua con hielo, diluyendo hasta 300 L, y colectando el precipitado por filtración por succión, lavando con agua y secando bajo vacío. El producto puro 4- (trifluorometil) -lH-imidazol-5-carboxilato de etilo se obtuvo como un polvo café oscuro (9.90g, 21% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-De) d 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 4.33 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 8.01 (s, 1 H) 13.89 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C7H8F3N202 (MH+) 209.0533, encontrado 209.0533. Etapa 2: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 111, el 4- (trifluorometil) -lH-imidazol-5-carboxilato de etilo (l.OOg, 4.80mmol) con una solución 1.0M THF de hidruro de litio aluminio (4.8mL, 4.8mmol) en 20mL THF. Después de filtrar completamente el precipitado durante el trabajo, el filtrado se diluyó con un volumen igual de MeOH para disolver el aceite oscuro adherido al fondo del matraz, se seca sobre MgS04 anhidro, se filtró y se evaporó para dar el producto (4- (trifluorometil) -lH-imidazol-5-il)metanol como un sólido anaranjado ligero, aceitoso de pureza suficiente para usarse directamente en la siguiente etapa (0.745g, 94% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 4.53 (d, J=1.5 Hz, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 13.07 (s, 1 H) . Etapa 3: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 110, (4- (trifluorometil) -lH-imidazol-5-il)metanol (0.500g, 3.01 mmol) se hizo reaccionar con dióxido de manganeso activado (0.79g, 9.0mmol) para dar a el producto 4- (trifluorometil ) -lH-imidazol-5-carbaldehído de pureza suficiente para usarse directamente en la siguiente etapa (0.573 g, 116% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 7.88 (br s, 1 H) 9.83 (br s, 1 H) . Etapa 4: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo (0.300g, 0.766mmol preparado como se describe arriba en el Ejemplo 78) se hizo reaccionar con 4- (trifluorometil) -lH-imidazol-5-carbaldehído (126mg, 0.766mmol) y NaCNBH3 (32mg, 0.51 mmol) en 9mL THF y 3mL de MeOH. Después de 1 día, El análisis CL-EM muestra que se presentó muy poco producto, de manera que aldehido (126mg) y NaCNBH3 adicionales (32mg) se agregaron. Después de otro día, todavía había más 6-aminoquinolina que el producto deseado, de manera que aldehido (126mg) y NaCNBH3 adicionales (32mg) se agregaron una vez de nuevo, y la reacción se permitió que se agite durante 3 días. El solvente luego se removió bajo presión reducida, y el producto crudo se purifica dos veces por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar un polvo amarillo de tono café (22 mg, 5.2% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 4.41 (d, J=4.0 Hz, 2 H) 6.76 - 6.86 (m, 1 H) 7.23 - 7.33 (m, 2 H) 7.45 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=6.8, 2.5 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 9.47 (br s, 1 H) 12.92 (br s, 1 H) ; EMAR (ESI + ) calculado para C2i H?3BrClF4N6 (MH+ ) 539 . 0004 , encontrado 539.0014.

Ejemplo 115: 8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (4-isopropil-lH-imidazol-5-il)metilamino)quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 111 , isobutirilacetato de etilo (10.2mL, 10. Og, 63.2mmol) se hizo reaccionar con cloruro de sulfonilo (5.3mL, 9.0g, 66mmol) en 50mL CHC13, para dar el producto 2-cloro-4-metil-3-oxopentanoato de etilo de pureza suficiente para usarse directamente en la siguiente etapa (12.2g, 94% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.17 (dd, J=9.1 , 6.8 Hz, 6 H) 1.30 (t, J=6.8 Hz,3 H) 2.99 -3.16 {m, 1 H) 4.24 -4.33 (m, 2 H) 4.92 {s , 1 H) . Etapa 2: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 111, 2-cloro-4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo (12.2g, 63.3mol) se hizo reaccionar con formamida (25mL, 29g, 0.63mol) y agua (2.3mL, 2.3g, 0.13mol). El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (4-6% MeOH en CH2C12) para dar el producto 4-isopropil-lH-imidazol-5-carboxilato de etilo de pureza suficiente para usarse en la siguiente etapa (0.558g, 4.8% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.20 (d, J=7.1 Hz, 6 H) 1.23 -1.33 (m, 3 H) 3.44 -3.57 (m, 0.35 H) 3.65 -3.79 (m, 0.65 H) 4.12 - 4.33 (m, 2 H) 7.58 (s, 0.65 H) 7.66 (s, 0.35 H) 12.39 (br s, 0.65 H) 12.67 (br s, 0.35 H) . Etapa 3 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 112, 4-isopropil-lH-imidazol-5-carboxilato de etilo (0.558g, 3.06mmol) se hizo reaccionar con una solución 1.0M THF de hidruro de litio aluminio (3.1mL, 3.1mmol) en 20mL THF. El trabajo da el producto (4-isopropil-lH-imidazol-5-il)metanol de pureza suficiente para usarse directamente en la siguiente etapa (0.397g, 92% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-De) d 1.15 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 2.78 -3.12 (m, 1 H) 4.33 (s, 2 H) 4.66 (br s, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 11.66 (br s, 1 H). Etapa 4 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 110, (4-isopropil-lH-imidazol-5-il)metanol (0.217g, 1.55mmol) con dióxido de manganeso activado (0.404g, 4.64mmol) en 5mL acetona. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (gradiente de elución, 5-100% EtOAc en CH2C12) para dar el producto puro 4-isopropil-lH-imidazol-5-carbaldehído como un sólido rosa pálido (0.278g, 37% de rendimiento): lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.23 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 3.41 (br s, 0.35 H) 3.53 -3.68 (m, 0.65 H) 7.71 (s, 0.65 H) 7.85 (s, 0.35 H) 9.82 (s, 1 H) 12.66 (br s, 0.65 H) 12.91 (br s, 0.35 H) . Etapa 5: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo (0.300g, 0.766mmol, preparado como se describe en Ejemplo 78) se hizo reaccionar con 4-isopropil-lH-imidazol-5-carbaldéhído (106mg, 0.766mmol) y NaCNBH3 (32mg, 0.51 mmol) en 9mL THF y 3mL MeOH. El producto crudo se ~ purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar un sólido amarillo brillante esponjoso (162mg, 41% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 1.16 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 3.09 (br s, 1 H) 4.13 (s, 2 H) 6.49 (s, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.24 - 7.33 (m, 1 H) 7.44 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.45 (s, 1 H) 11 . 82 (s , 1 H) ; EMAR (ESI+ ) calculado para C23H20BrClFN6 (MH+) 513.0600, encontrado 513.0594.

Ejemplo llß: 8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (1-metil-lH-imidazol-4-il)metilamino)quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 112, l-metil-lH-imidazol-4-carboxilato de etilo (l.OOg, 7.14mmol) se hizo reaccionar con una solución 1.0M THF de hidruro de litio aluminio (7.1 mL, 7.1 mmol) en 20mL THF. El trabajo da el producto (l-metil-lH-imidazol-4-il)metanol de pureza suficiente para usarse directamente en la siguiente etapa (0.806g, 101% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-De) d 3.60 (s, 3 H) 4.30 (s, 2 H) 4.79 (br s, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) . Etapa 2: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 110, (l-metil-lH-imidazol-4-il)metanol (0.806g, 7.19mmol) se hizo reaccionar con dióxido de manganeso activado (1.87g, 21.6mmol) en 15mL acetona. El producto crudo l-metil-lH-imidazol-4-carbaldehído se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (gradiente de elución, 10-100% EtOAc en CH2C12) para dar el producto puro como un sólido amarillento, ceroso (0.234g, 30% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 3.73 (S, 3 H) 7.81 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 9.70 (s, 1 H) . Etapa 3 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.200g, 0.511 mmol, preparado como se describe en Ejemplo 78) se hizo reaccionar con l-metil-lH-imidazol-4-carbaldehído (56mg, 0.51 mmol) y NaCNBH3 (22mg, 0.34mmol) en 6mL THF y 2mL MeOH. El precipitado amarillo que aparece se colectó por filtración por succión, se lava con MeOH, y se seca bajo vacío para dar el producto puro como un polvo amarillo brillante (155mg, 63% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 3.60 (s, 3 H) 4.21 (d, J=5.3 Hz, 2 H) 6.67 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.23 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.28 (ddd, J=8.7, 4.2, 2.8 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.79 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 9.47 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2?H?6BrClFN6 (MH+) 485.0287, encontrado 485.0278.

Ejemplo 117: N- (8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-il) -2- (lH-imidazol-5-il) acetamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 103, 6-amino-8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) uinolin-3-carbonitrilo (0.500g, 1.28mmol, preparado como se describe en Ejemplo 76) se hizo reaccionar con clorohidrato del ácido imidazolacético (0.228g, 1.40mmol) durante la noche, en presencia de reactivo BOP (0.619g, 1.40mmol) y 4-metilmorfolina (0.31mL, 0.29g, 2.8mmol), en lOmL DMF. El análisis CL-EM muestra muy poco producto, de manera que la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche. No se generó producto adicional, de manera que ácido adicional (0.228g), BOP (0.619g) y 4-metilmorfolina (0.31 mL) se agregaron, y la agitación continua a temperatura ambiente durante la noche. El análisis CL-EM muestra muy poco cambio, de manera que ácido (0.684g), BOP (1.86g) y 4-metilmorfolina (0.93mL) se agregaron nuevamente, y la agitación continua durante 3 días a temperatura ambiente. En este punto, finalmente se aprecia que el producto es suficiente para aislarse. La mezcla de reacción se puso en lOOmL agua, y el precipitado café oscuro se colecta por filtración por succión, se lava con agua, y se seca bajo vacío. Este producto crudo luego se purificó dos veces por CLAR preparativa y se liofiliza para dar un polvo amarillo pálido (76mg, 12% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 3.64 (s, 2 H) 6.98 (s, 1 H) 7.28 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.9 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=6.6, 2.8 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.61- 8.70 (m, 2 H) 9.95 (s, 1 H) 10.54 (s, 1 H) 12.21 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2?H?BrClFN60 (MH+) 499.0080, encontrado 499.0071.

Ejemplo 118: 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ({ [5- (2-fluorofenil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino)quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15mL se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (30mg, 0.076mmol), etanol (1 mL) y 5- (2-fluorofenil) -1H-1,2, 3-triazol-4-carbaldehído (16mg, O.Odmmol). El ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El triacetoxiborohidruro de sodio (32mg, 0.153mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (d.6mg, 20%). XH RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 4.56 (s, 2 H) 7.08 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.15 - 7.29 (m, 4 H) 7.34 (dd, J=6.44, 2.65 Hz, 1 H) 7.40 - 7.49 (m, 1 H) 7.50 - 7.61 (m, 2 H) 7.75 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) .

Ejemplo 119: d-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ({ [5-(3-fluorofenil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino)quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15mL se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (30mg, 0.076mmol), etanol (lmL) y 5- (3-fluorofenil) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-carbaldehído (16mg, O.Odmmol). El ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El triacetoxiborohidruro de sodio (32mg, 0.153mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (6mg, 14%) . XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.57 (s, 2 H) 7.1d - 7.24 (m, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.34 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.97 Hz, 2 H) 7.47 - 7.62 (m, 4 H) 7.7d (d, J=2.02 Hz, 1 H) d.43 (s, 1 H) .

Ejemplo 120: 6- (4- (morfolinosulfonil)bencilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, el 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.137g, 0.44mmol) se hizo reaccionar con 4-(morfolinosulfonil) benzaldehído (261.9mg, 1.03mmol) y NaCNBH3 (33mg, 0.53mmol) en 8mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (156mg, 53%) : XH RMN (400 MHz, acetonitrilo-D3) d ppm 2.84 - 2.91 (m, 4 H) 3.61-3.66 (m, 4 H) 4.51 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 5.60 - 5.66 (m, 1 H) 6.76 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.07 5 - 7.13 (m, 1 H) 7.22 (t, J=d.97 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=9.09, 2.7d Hz, 1 H) 7.56 (d, J=d.59 Hz, 2 H) 7.60 - 7.64 (m, 1 H) 7.66 - 7.71 (m, 2 H) 7.7d (d, J=9.09 Hz, 1 H) d.3ß (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C27H23C1FN503S (MH+) 552.12669, encontrado 552.1262.

Ejemplo 121: 4- ( (4- (3-cloro-4-f !uorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) meti1) bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3- carbonitrilo (0.3g, 0.96mmol) se hizo reaccionar con 4-formilbencenosulfonamida (17dmg, 0.96mmol) y NaCNBH3 (33mg, 1.46 mmol) en 7mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (33mg, 7%) : ?E RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.46 (d, J=5.dl Hz, 2 H) 6.97 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.30 (s, 2 H) 7.35 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=d.97 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=d.59 Hzx 2 H) 7.71 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.76 - 7.d0 (m, 2 H) d.32 (s, 1 H) 9.31 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H?7ClFN502S (MH+) 482.06483, encontrado 482.0645.

Ejemplo 122: 6- (4- (4-metilpiperazin-l-ilsulfonil) bencilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.3g, 0.96mmol) se hizo reaccionar con 4- (4-metilpiperazin-1-ilsulfonil) benzaldehído (407mg, 1.52mmol) y NaCNBH3 (72mg, 1.15mmol) en 15mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (103mg, 0 19%) : XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.11 (s, 3 H) 2.33 (t, J=4.93 Hz, 4 H) 2.82 - 2.86 (m, 4 H) 4.52 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 7.00 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.35 (dd, J=9.47, 1.89 Hz, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) 7.61- 7.65 (m, 2 H) 7.68 - 7.74 (m, 3 H) 8.15 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.30 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C28H26C1FN602S (MH+) 565.15832, encontrado 565.1561.

Ejemplo 123: 4- ( (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino)metil) -N- (2-(dimetilamino) etil)bencensulfonamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.253g, 0.81 mmol) se hizo reaccionar con N-(2- (dimetilamino) etil) -4-formilbencenosulfonamida (208mg, 0.61 mmol) y NaCNBH3 (73mg, 1.15mmol) en 15mL EtOH. El producto crudo se purificó por combiflash (10% Metanol en diclorometano) , y se liofiliza para dar el producto como un sólido (207mg, 46%): XH RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.15 (s, 6 H) 2.38 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 2.69 - 2.94 (m, 2 H) 4.52 (s, 2 H) 6.99 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.11- 7.16 (m, 1 H) 7.24 (t, J=6.d4 Hz, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 2 H) 7.54 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.78 - 7.62 (m, J=8.53, 2.15, 1.96 Hz, 2 H) 8.27 (s, 1 H) ,- EMAR(ESI+) calculado para C?4H?6Br207S (MNa+) 508.68756, encontrado 508.8881.

Ejemplo 124: 4- (3-bromofenilamino) -8- ( (dimetilamino)metil) -6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-bromofenilamino) -8-( (dimetilamino)metil)quinolin-3-carbonitrilo (O.lg, 0.25mmol) se hizo reaccionar con nicotinaldehído (0.06mL, 0.64mmol) y NaCNBH3 (21 mg, 0.33 mmol) en dmL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (92mg, 75%) : XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.25 (s, 6 H) 3.95 (s, 2 H) 4.39 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 6.97 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.08 -7.12 (m, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 2 H) 7.29 - 7.31 (m, 1 H) 7.34 (ddd, J=7.83, 4.80, 0.76 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.73 (dt, J=7.83, 2.02 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.45 (dd, J=4.80, 1.77 Hz, 1 H) d.58 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.27 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C25H23BrN6 (MH+) 487.12403, encontrado 487.1236.

Ejemplo 125: 6-amino-4- (3-bromofenilamino) -8-metilquinolin-3-carbonitrilo A una matraz de fondo redondo de 50mL se agregó 4- (3-bromofenilamino) -8-metil-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (229mg, O.dmmol), SnCl2.2H20 (742mg, 3.28mmol), y alcohol etílico (lOmL) . La mezcla se calentó hasta reflujo durante 12 hr. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, agua (lOmL) se agregó seguido por bicarbonato de sodio (585mg) y la mezcla se agitó durante 30min. El trabajo (acetato de etilo/salmuera) de la reacción dio un sólido como el producto (204mg, 97%): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.58 (s, 3 H) 5.73 (s, 2 H) 6.95 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.97 - 7.02 (m, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 2 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 9.25 (S, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?7H?3BrN4 (MH+) 353.03963, encontrado 353.0398.

Ejemplo 126: 4- (3-bromofenilamino) -d-metil-6- (piridin-3-ilmetilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, el 6-amino-4- (3-bromofenilamino) -d-metilquinolin-3-carbonitrilo (O.lg, 0.28mmol) se hace reaccionar con nicotinaldehído (0.067mL, 0.71 mmol) y NaCNBH3 (26mg, 0.45mmol) en lOmL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (102mg, 81%): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.57 (s, 3 H) 4.37 (d, J=5.dl Hz, 2 H) 6.85 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.06 - 7.09 (m, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 4 H) 7.34 (ddd, J=7.83, 4.80, 1.01 Hz, 1 H) 7.73 (dt, J=7.83, 1.89 Hz, 1 H) 3.43 (s, 1 H) d.45 (dd, J=4.80, 1.77 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.23 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H?8BrN5 (MH+) 444.08163, encontrado 444.0837.

Ejemplo 127: 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- (1- (piridin-2-il) etilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, el 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo (O.lOdg, 0.35mmol) se hizo reaccionar con 1-(piridin-2-il)etanona (0.42g, 3.47mmol) y NaCNBH3 (38mg, 0.6mmol) en 5mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (61 mg, 42%): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.50 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 4.76 - 4.82 (m, 1 H) 6.87 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 7.21 (ddd, J=7.45, 4.60, 1.14 Hz, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 4 H) 7.67 - 7.72 (m, 2 H) 8.16 (s, 1 H) 8.50 (dq, J=4.89, 0.69 Hz, 1 H) 9.25 (S, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H?7ClFN5 (MH+) 418.12293, encontrado 418.124.

Ejemplo 128: 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (1, 5-dimetil-lH-imidazol-4-il)metilamino)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.102g, 0.33mmol) se hizo reaccionar con 1,5-dimetil-lH-imidazol-4-carbaldehído (0.091 g, 0.73mmol) y NaCNBH3 (29mg, 0.46mmol) en 8mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (120mg, 66%) : XH RMN (400 MHz, DMSO- D6) d ppm 2.16 (s, 3 H) 3.51 (s, 3 H) 4.12 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 6.32 (t, J=4.42 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.21-7.27 (m, 1 H) 7.36 - 7.48 (m, 3 H) 7.49 (s, 1 H) 7.66 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 9.33 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H?8ClFN6 (MH+) 421.13382, encontrado 421.1343.

Ejemplo 129: 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (5-metil-l- (2-morfolinetil) -lH-imidazol-4-il)metilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluqrofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.107g, 0.34mmol) se hizo reaccionar con 5-metil-1- (2-morfolinetil) -lH-imidazol-4-carbaldehído (0.165g, 0.74mmol) y NaCNBH3 (30mg, 0.48mmol) en lOmL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (130mg, 73%) : XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.19 (s, 3 H) 2.36 - 2.43 (m, J=4.55 Hz, 4 H) 2.52 - 2.56 (m, 2 H) 3.51-3.56 (m, 4 H) 3.96 (t, J=6.57 Hz, 2 H) 4.12 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 6.35 (t, J=4.80 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.21- 7.27 (m, 1 H) 7.37 -7.48 (m, 3 H) 7.57 (s, 1 H) 7.67 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.31- 9.35 (m, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C27H27C1FN70 (MH+) 520.20224, encontrado 520.203.

Ejemplo 130: 4- ( 3 -cloro-4- fluorofenilamino )- 6- (( 4-metil-1- (2-morfolinetil ) -lH-imidazol-5-il ) meti lamino ) quinolin-3 -carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- ( 3 -cloro-4-fluorofenilamino) quinolin- 3 -carbonitrilo ( 0. lllg, 0.35mmol) se hizo reaccionar con 4-metil-l- (2-morfolinetil) -1H- imidazol -5 -carbaldehído ( 0.328g, 1.47mmol) y NaCNBH3 (35mg, 0.56mmol) en lOmL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (88mg, 48%): XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.13 (s, 3 H) 2.30 - 2.35 (m, 4 H) 2.57 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 3.46 -3.51 (m, 4 H) 3.98 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 4.24 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 6.49 (t, J=4.55 Hz, 1 H) 7.21- 7.27 (m, 2 H) 7.33 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 7.41- 7.48 (m, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.70 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 9.35 (s, 1 H) ; EMAR(ESI + ) calculado para C27H27C1FN70 (MH+) 520.20224, encontrado 520.2026.

Ejemplo 131: 4- ( 3 -bromofenilamino )- 8~metil-6- ( 2 -morfolinetilamino) quinolin-3 -carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3 -bromofenilamino ) -8-metilquinolin-3-carbonitrilo (0.070g, 0.20mmol) se hizo reaccionar con morf olin-4-il-acetaldehído crudo (0.3g, 1.71mmol, hecho a partir de 4- (2,2-dimetoxietil) morfolina) y NaCNBH3 (20mg, 0.32mmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (49mg, 53%) : XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.38 - 2.42 (m, 4 H) 2.57 (s, 3 H) 3.16 -3.23 (m, 2 H) 3.55 -3.59 (m, 4 H) 6.11 (t, J=5.31 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.06 - 7.10 (m, 1 H) 7.20 -7.30 { , 4 H) 8.43 (s, 1 H) 9.24 (s, 1 H) ; EMAR(ESI + ) calculado para C23H24BrN50 (MH+) 466.12370, encontrado 466.1241.

Ejemplo 132: 6- ( (5-cloro-l, 3-dimetil-lH-pirazol-4-il)metilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.105g, 0.34mmol) se hizo reaccionar con 5-cloro-1 , 3-dimetil-lH-pirazol-4-carbaldehído (0.140g, 0.88mmol) y NaCNBH3 (33mg, 0.53mmol) en 5mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (96mg, 63%) : XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.16 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 4.05 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 6.41 (t, J=4.55 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.21- 7.27 (m, 1 H) 7.32 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.69 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 9.35 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H?7Cl2FN6 (MH+) 455.09485, encontrado 455.0957.

Ejemplo 133: 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (1, 4-dimetil-lH-imidazol-5-il)metilamino)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.162g, 0.52mmol) se hizo reaccionar con 1,4-dimetil-lH-imidazol-5-carbaldehído (0.080g, 0.65mmol) y NaCNBH3 (46mg, 0.73mmol) en lOmL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (32mg, 15%) : XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.11 (s, 3 H) 3.56 (s, 3 H) 4.22 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 6.46 - 6.51 (m, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, J=2.27 Hz, 2 H) 7.33 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 7.39 - 7.48 ( , 2 H) 7.51 (s, 1 H) 7.69 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 9.37 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H?8ClFN6 (MH+) 421.13382, encontrado 421.1337.

Ejemplo 134: 4- (3-bromofenilamino) -8- ( (dimetilamino) metil) -6- (2-morfolinetilamino)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-bromofenilamino) -8- ( (dimetilamino)metil)quinolin-3-carbonitrilo (0.090g, 0.23mmol) se hizo reaccionar con morfolin-4-il-acetaldehído crudo (0.31g, 1.77mmol, hecho a partir de 4- (2, 2-dimetoxietil)morfolina) y NaCNBH3 (23mg, 0.37mmol) en lOmL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (44mg, 38%) : XH RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.70 (s, 6 H) 2.75 - 2.82 (m, 4 H) 2.90 (t, J=6.69 Hz, 1 H) 3.59 -3.62 (m, 2 H) 3.95 - 4.02 (m, 4 H) 4.39 (s, 2 H) 7.24 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.36 - 7.41 (m, 1 H) 7.51- 7.56 (m, 2 H) 7.60 (dd, J=8.34, 2.02 Hz, 2 H) 8.67 - 8.69 (m, 1 H) 8.83 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C25H29BrN60 (MH+) 509.16590, encontrado 509.1658.

Ejemplo 135: 6- ( (4-cloro-l-metil-lH-pirazol-3-il)metilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.129g, 0.41 mmol) se hizo reaccionar con 4-cloro-l-metil-lH-pirazol-3-carbaldehído (0.086g, 0.59mmol) y NaCNBH3 (56mg, 0.89mmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (37mg, 20%) : XH RMN (400 MHz, DMSO- D6) d ppm 3.79 (s, 3 H) 4.25 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 6.53 - 6.59 (m, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.36 - 7.48 (m, 3 H) 7.69 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) ; EMAR (ESI+ ) calculado para C2?H?5Cl2FN6 (MH+ ) 441 . 07920 , encontrado 441.0797.

Ejemplo 136: ácido 2- (2- ( (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino)metil) -1H-imidazol-1-il) acético Al 2- (2- ( (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino)metil) -lH-imidazol-1-il) acetato de metilo (264mg, 0.57mmol) en tetrahidrofurano (6mL) y metanol (8mL) se agregó hidróxido de litio (1 N, 4.5mL). Después de que la reacción se completó por CCD, el producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido en un rendimiento cuantitativo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.63 - 4.74 (m, J=2.78 Hz, 2 H) 5.06 (s, 2 H) 6.99 (s, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 2 H) 7.34 - 7.44 (m, 2 H) 7.46 (s, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 2 H) 7.72 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H?6ClFN6?2 (MH+) 451.10800, encontrado 451.1086.

Ejemplo 137: 2- (2- ( (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino)metil) -lH-imidazol-1-il) acetato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.86g, 2.75mmol) se hace reaccionar con 2- (2-formil-lH-imidazol-1-il) cetato de metilo (0.659g, 3.92mmol) y NaCNBH3 (230mg, 3.66mmol) en lOmL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (544mg, 45%) : XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.60 (s, 3 H) 4.36 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 4.97 (s, 2 H) 6.60 (t, J=5.31 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 7.33 - 7.50 ( , 3 H) 7.71 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 9.31 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H?8ClFN6?2 (MH+) 465.12365, encontrado 465.1253.

Ejemplo 138: 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (1- (2-morfolino-2-oxoetil) -lH-imidazol-2-il)metilamino) quinolin-3-carbonitrilo A una matraz de fondo redondo de 50mL bajo nitrógeno se agregó ácido 2- (2- ( (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino)metil) -lH-imidazol-1-il) acético (74mg, O.ldmmol), morfolina (0.027mL, 0.31mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) -fosfonio (77mg, 0.17mmol), diisopropiletil amina (0.06mL, 0.34mmol) y N, N-dimetilformamida (3mL) . Después de 12 hr de reacción a temperatura ambiente, el producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (16mg, 20%) : XH RMN (400 MHz, DMSO- D6) d ppm 3.34 -3.39 (m, 4 H) 3.49 (q, J=5.22 Hz, 4 H) 4.33 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 5.02 (s, 2 H) 6.57 - 6.62 (m, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 2 H) 7.36 (dd, J=9.10, 2.27 Hz, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.70 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.29 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C26H23C1FN702 (MH+) 520.16585, encontrado 520.1651.

Ejemplo 139: 2- (2- ( (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) metil) -lH-imidazol-1-il) acetamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 138, el producto deseado se obtuvo en 31% de rendimiento (22mg a partir de 70 mg de ácido de partida) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.32 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 4.69 (s, 2 H) 6.62 (t, J=4.80 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=I .26 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.37 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.36 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22HX7C1FN70 (MH+) 450.12399, encontrado 450.1233.

Ejemplo 140: 2- (2- ( (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino)metil) -lH-imidazol-1-il) -N,N-dimetilacetamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 138, el producto deseado se obtuvo en 23% de rendimiento (17mg a partir de 70 mg de ácido de partida) : H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.77 (s, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 4.32 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 5.00 (s, 2 H) 6.61 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.18 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.21- 7.28 (m, 1 H) 7.36 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=6.44, 2.40 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.29 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C24H2?ClFN70 (MH+) 478.15529, encontrado 478.1546.

Ejemplo 141: 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (1- (2- (4-metilpiperazin-1-il) -2-oxoetil) -lH-imidazol-2-il)metilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 138, el producto deseado se obtuvo en 29% de rendimiento (24mg a partir de 70 mg de ácido de partida) : XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.03 (s, 3 H) 2.10 - 2.15 (m, 4 H) 3.28 -3.36 (m, 4 H) 4.31 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 5.01 (s, 2 H) 6.58 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 2 H) 7.35 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 7.41- 7.47 (m, 2 H) 7.69 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.33 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C27H26C1FN80 (MH+) 533.19749, encontrado 533.1962.

Ejemplo 142: 4- (2- (2- ( (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino)metil) -lH-imidazol-1-il)acetamido)piperidine-l-carboxilato de tert-butilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, el producto deseado se obtuvo en 51% de rendimiento (50mg a partir de 70 mg de ácido de partida) : XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.12 - 1.23 (m, 2 H) 1.37 (s, 9 H) 1.60 - 1.66 (m, 2 H) 2.71- 2.81 (m, 2 H) 3.62 -3.77 (m, 3 H) 4.33 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 4.69 (s, 2 H) 6.64 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.22 - 7.28 (m, 1 H) 7.34 - 7.38 (m, 1 H) 7.41- 7.49 (m, 2 H) 7.70 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.30 (s, 1 H) .

Ejemplo 143: 2- (2- ( (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino)metil) -lH-imidazol-1-il) -N-(piperidin-4-il ) acetamida A una matraz de fondo redondo de 50 mL se agregó 4- (2-(2- ( (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) metil) -1H-imidazol-l-il)acetamido)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (10 mg) , ácido trifluoroacético (1.5 mL) , y dicloroetano (10 mL) . Después de 30 min de reacción, la mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo en un rendimiento cuantitativo: XH RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.17 - 1.37 (m, 4 H) 1.56 - 1.84 (m, 4 H) 3.55 -3.72 (m, 1 H) 4.34 (d, J=4.58 Hz, 2 H) 4.70 (s, 2 H) 6.63 - 6.71 (m, 1 H) 6.82 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 7.19 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 2 H) 7.71 (d, J=9.16 Hzx 1 H) 8.18 - 8.36 (m, 2 H) 9.31 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C27H2eClFN80 (MH+) 533.19749, encontrado 533.1972. Los compuestos mostrados en los Ejemplos 144-152 se hicieron usando la siguiente estrategia de síntesis paralela: A una mezcla de 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo (50 mg, 0.16mmol), el corresponding aldehido (0.32mmol) y N,N-dimetilformamida (2mL) se le agregó ácido acético (0.05mL) y MP-BH4 (150mg, 3.0mmol/g, 0.45mmol). Después de 12hr de reacción, la mezcla se filtró y el filtrado se apagó con PS-isocianato (500mg, 1.5mmol/g, 0.75mmol). El filtrado luego se pasó a través de un cartucho de MP-TsOH (200mg, 4mmol/g) y se lavó con tetrahedron (3x) para remover las impurezas. El producto crudo se lavó del cartucho con 2% NH4OH en metanol. Después de la CLAR preparativa y remoción del solvente, el producto se obtuvo como un sólido amarillento.

Ejemplo 144: 6- (2-fluorobencilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo 13.1 mg, 20%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.43 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 6.80 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 7.12 - 7.23 (m, 4 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 4 H) 7.72 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.31 (s, 1 H) .

Ejemplo 145: 6- (3-fluorobencilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo 15mg, 22%: lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.41 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 6.91 (t, J=6.44 Hz, 1 H) 7.03 - 7.12 (m, 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 3 H) 7.33 - 7.43 (m, 4 H) 7.71 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.28 (s, 1 H) .

Ejemplo 146: 6- (4-fluorobencilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo 7mg, 10%: lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.36 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 4 H) 7.32 -7.44 (m, 5 H) 7.70 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.29 (s, 1 H) .

Ejemplo 147: 6- (3-bromobe cilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo 20mg, 26%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.40 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 6.93 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.28 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.33 -7.46 ( , 5 H) 7.58 (t, J== 1.52 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.29 (s, 1 H) .

Ejemplo 148: 6- (3- (trifluorometoxi)bencilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo 18mg, 23%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.45 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 6.97 (t, J=6.19 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.21- 7.25 (m, 1 H) 7.33 - 7.43 (m, 5 H) 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=9.09 Hz , 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.28 (s, 1 H) .

Ejemplo 149: 6- (3- ( trifluorometil )behcilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo 18mg, 24%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.49 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 6.99 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 3 H) 7.53 - 7.62 (m, 2 H) 7.65 - 7.69 (m, 1 H) 7.72 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.28 (s, 1 H) .

Ejemplo 150: 6- (3-fenoxibencilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo 5mg, 19%: lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.38 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 6.84 - 6.91 (m, 2 H) 6.91- 6.97 (m, 2 H) 7.02 - 7.22 (m, 5 H) 7.28 - 7.49 (m, 6 H) 7.65 - 7.72 (m, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.28 (s, 1 H) .

Ejemplo 151: 6- (3-cloro-4-hidroxibencilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo 15mg, 21 %: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.25 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 6.78 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 2 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.31- 7.35 (m, 2 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H) 7.69 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.30 (s, 1 H) .

Ejemplo 152: 6- (3-clorobencilarnino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo 16mg, 23%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.40 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 6.93 (t, J=6.82 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 7.28 - 7.45 (m, 7 H) 7.71 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.29 (s, 1 H) .

Ejemplo 153: 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) mino] -6- [( {5- [2-(trifluorometil)fenil]-lH-l,2,3-triazol-4-il}metil) amino ]quinolin-3 -carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15mL se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-f luoro-fenilamino) -quinolin-3 -carbonitrilo (30mg, 0.076mmol), etanol (lmL) y 5- (2- ( trif luorometil) fenil) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-carbaldehído (20mg, O.Odmmol) . ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos, triacetoxiborohidruro de sodio (32mg, 0.153mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (16.8mg, 34%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 4.42 (s, 2 H) 6.99 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.16 - 7.30 (m, 2 H) 7.33 - 7.42 (m, 2 H) 7.45 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 2 H) 7.71- 7.80 (m, 1 H) 8.25 (s, 1 H) .

Ejemplo 154: 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (6-( (dimetilamino)metil) -lH-indol-2-il)metilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (O.lOOg, 0.32mmol) se hizo reaccionar con 6-( (dimetilamino) metil ) -lH-indol-2-carbáldehído (0.094g, 0.46mmol) y NaCNBH3 (20mg, 0.32mmol) en 5mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (103mg, 65%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.20 (s, 6 H) 3.53 (s, 2 H) 4.49 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 6.34 (s, 1 H) 6.76 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 6.91 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, 3 H) 7.36 - 7.43 (m, 3 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.71 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.36 (s, 1 H) 11.10 (d, J=l .52 Hz, 1 H) ; EMAR (ESI+) calculado para C28H24C1FN6 (MH+) 499.18077, encontrado 499.1838.

Ejemplo 155: 2- ( (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) metil) -N,N-dimetil-lH-indol-6-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (O.lOOg, 0.32mmol) se hizo reaccionar con 2-formil-N,N-dimetil-lH-indol-6-carboxamida (0.098g, 0.45mmol) y NaCNBH3 (20mg, 0.32mmol) en 5mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (36mg, 22%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.96 (s, 6 H) 4.53 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 6.41 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 6.80 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 7.21- 7.26 (m, 1 H) 7.27 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.37 - 7.49 (m, 5 H) 7.72 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.35 (s, 1 H) 11.32 (d, J=l .52 Hz, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C28H22CIFN60 (MH+) 513.16004, encontrado 513.1618.

Ejemplo 156: 2- ( (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino)metil) -N,N, l-trimetil-lH-indol-6-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (O.lOOg, 0.32mmol) se hizo reaccionar con 2-formil-N,N, l-trimetil-lH-indol-6-carboxamida (0.097g, 0.42mmol) y NaCNBH3 (20mg, 0.32mmol) en 5mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (128mg, 76%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.98 (s, 6 H) 3.78 (s, 3 H) 4.57 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 6.50 (S, 1 H) 6.84 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 7.21- 7.29 (m, 2 H) 7.37 -7.54 (m, 5 H) 7.72 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) ; EMAR(ESI + ) calculado para C29H24C1FN60 (MH+) 527.17569, encontrado 527.1762.

Ejemplo 157: 6- ( (lH-indol-2-il)metilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo (O.lOOg, 0.32mmol) se hizo reaccionar con 1H-indol-2-carbaldehído (O.lOOg, 0.67mmol) y NaCNBH3 (20mg, 0.32mmol) en 5mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (76mg, 54%): lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.50 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 6.36 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.76 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 6.94 (td, J=7.45, 1.01 Hz, 1 H) 7.03 (td, J=7.52, 1.14 Hz, 1 H) 7.21- 7.28 (m, 2 H) 7.31- 7.35 (m, 1 H) 7.38 - 7.49 (m, 4 H) 8.33 (s, 1 H) 9.36 (s, 1 H) 11.12 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C25H?7ClFN5 (MH+) 442.12293, encontrado 442.1237.

Ejemplo 158: 6- ( (lH-imidazol-5-il)metilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -7-isopropoxiquinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -7- isopropoxiquinolin-3-carbonitrilo (0.050g, 0.13mmol) se hizo reaccionar con 4 (5) -imidazol carboxaldehído (0.027g, 0.28mmol) y NaCNBH3 (15mg, 0.24mmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (55mg, 91%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.38 (d, J=5.81 Hz, 6 H) 3.36 -3.41 (m, 1 H) 4.27 - 4.33 (m, 1 H) 4.88 - 4.95 (m, 1 H) 5.54 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 3 H) 7.38 - 7.44 (m, 2 H) 7.62 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 9.24 (s, 1 H) 11.96 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H2oClFN60 (MH+) 451.14439; encontrado 451.1456.

Ejemplo 159: 6- ( (lH-imidazol-5-il)metilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -7- (3-morfolinopropoxi) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -7- (3-morfolinopropoxi)quinolin-3-carbonitrilo (0.050g, O.Hmol) se hizo reaccionar con 4 (5) -imidazol carboxaldehído (0.018g, 0.19mmol) y NaCNBH3 (llmg, O.ldmmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (28mg, 48%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.94 - 2.03 (m, 2 H) 2.35 - 2.41 (m, 4 H) 2.46 - 2.49 (m, 2 H) 3.55 -3.61 (m, 4 H) 4.26 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.32 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 5.64 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 3 H) 7.38 - 7.43 (m, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 8.17 (s, 2 H) 9.25 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C27H27C1FN702 (MH+) 536.19715, encontrado 536.1973.

Ejemplo 160: 6- ( (lH-imidazol-5-il)metilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -7-morfolinoquinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -7-morfolinoquinolin-3-carbonitrilo (0.028g, 0.07mmol) se hizo reaccionar con 4 (5) -imidazol carboxaldehído (0.024g, 0.25mmol) y NaCNBH3 (11 mg, O.ldmmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (12mg, 36%) : 1H RMN (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 2.96 -3.03 (m, 4 H) 3.76 -3.84 (m, 4 H) 4.33 (d, J=5.56 Hzx 2 H) 5.68 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 3 H) 7.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 9.33 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C24H2?ClFN70 (MH+) 478.15529, encontrado 478.1552.

Ejemplo 161: 6- ( (lH-imidazol-5-il)metilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -7- (4-metilpiperazin-l-il)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -7- (4- metilpiperazin-1-il) quinolin-3-carbonitrilo (0.043g, O.lOmmol) se hizo reaccionar con 4 (5) -imidazol carboxaldehído (0.024g, 0.25mmol) y NaCNBH3 (20mg, 0.32mmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (33mg, 64%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.44 (s, 3 H) 2.80 (s, 4 H) 3.06 (s, 4 H) 4.33 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 5.56 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 3 H) 7.67 (d, J=1.01 Hz, 1 H) d.35 (s, 1 H) 9.33 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C25H24ClFN8 (MH+) 491.18692, encontrado 491.1867.

Ejemplo 162: 6- ( (lH-imidazol-5-il)metilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -7- (trifluorometoxi) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -7- (trifluorometoxi)quinolin-3-carbonitrilo (0.049g, 0.12mmol) se hizo reaccionar con 4 (5) -imidazol carboxaldehído (O.Oldg, 0.19mmol) y NaCNBH3 (11 mg, O.ldmmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (19mg, 32%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.40 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 6.35 -6.41 (m, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.45 (t, J=d.97 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.55 (dd, J=6.95, 2.91 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.69 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 9.54 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2?H?3ClF4N60 (MH+) 477.08482, encontrado 477.0845.

Ejemplo 163: 6- ( (lH-imidazol-5-il)metil) amino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -7- (2- (dimetilamino) etiltio) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4 , 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -7- (2- (dimetilamino) etiltio) quinolin-3-carbonitrilo ( 0.032g, O.Odmmol) se hizo reaccionar con 4 (5) -imidazol carboxaldehído (0.020gm 0.21 mmol) y NaCNBH3 (15mg, 0.24mmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (25mg, 66%) : lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.20 (s, 6 H) 2.54 - 2.59 (m, 2 H) 3.19 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 4.35 (d, J=3.03 Hz, 2 H) 5.6d -5.74 (m, 1 H) 6.52 (s, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.25 - 7.31 ( , 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.44 (t, J=6.97 Hz, 1 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 8.14 (s, 2 H) 8.35 (s, 1 H) 9.46 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C24H23C1FN7S (MH+) 496.14809, encontrado 496.1492.

Ejemplo 164: 6- ( (lH-imidazol-5-il)metilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -7- (4- (2- (dimetilamino) etil)piperazin-l-il)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -7- (4- (2- (dimetilamino) etil)piperazin-l-il) quinolin-3-carbonitrilo (0.038g, O.Odmmol) se hizo reaccionar con 4 (5) -imidazol carboxaldehído (0.020g, 0.21 mmol) y NaCNBH3 (20mg, 0.32mmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (25mg, 56%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.31 (s, 6 H) 2.55 - 2.70 (m, 8 H) 3.00 (s, 4 H) 4.31 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 5.50 (t, J=5.6d Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.65 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.16 (s, 3 H) 8.34 (s, 1 H) 9.33 (d, J=1.01 Hz, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C28H31ClFN9 (MH+) 548.24477, encontrado 548.2456.

Ejemplo 165: 6- ( (lH-imidazol-5-il)metilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -7-etoxiquinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -7-etoxiquinolin-3-carbonitrilo (0.050g, 0.14mmol) se hizo reaccionar con 4(5)-imidazol carboxaldehído (0.023g, 0.24mmol) y NaCNBH3 (llmg, 0.18mmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (19mg, 31%): lH RMN (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 1.44 (t, J=6.95 Hz, 3 H) 4.2d (t, 4 H) 5.59 (t, J=5.31 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.16 - 7.26 (m, 3 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.61 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 9.25 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H?8ClFN60 (MH+) 437.12874, encontrado 437.1295.

Ejemplo 166: 6- ( (lH-imidazol-5-il)metilamino) -7- (2-bromoetoxi) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-7- (2-bromoetoxi) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.049g, O.llmmol) se hizo reaccionar con 4 (5) -imidazol carboxaldehído (0.025g, 0.26mmol) y NaCNBH3 (16mg, 0.25mmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (llmg, 19%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.90 -3.95 (m, 2 H) 4.34 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 4.54 - 4.59 ( , 2 H) 5.57 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.22 (ddd, J=d.84, 4.04, 2.78 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 7.3d - 7.45 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 9.29 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H?7BrClFN60 (MH+) 515.03925, encontrado 515.0405.

Ejemplo 167: 6- (3- (metilsulfonil) bencilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3- carbonitrilo (0.164g, 0.52mmol) se hizo reaccionar con 3- (metilsulfonil) benzaldehído (O.llOg, 0.60mmol) y NaCNBH3 (38mg, 0.60mmol) en 5mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (136mg, 54%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6) d ppm 3.14 (s, 3 H) 4.52 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 7.03 (t, J=6.19 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.34 - 7.46 (m, 3 H) 7.61 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.69 - 7.74 (m, 2 H) 7.79 - 7.83 (m, 1 H) 7.99 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9 .29 (s , 1 H) ; EMAR (ESI+ ) calculado para C24H?8ClFN402S (MH+) 481.08958, encontrado 481.0907.

Ejemplo 168: 3- ( (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino)metil) bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.124g, 0.40mmol) se hizo reaccionar con 3-formilbencensulfonamida (0.095g, 0.52mmol) y NaCNBH3 (33mg, 0.53mmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (61 mg, 32%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.48 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 6.98 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.32 - 7.46 (m, 5 H) 7.52 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.56 - 7.60 (m, 1 H) 7.69 - 7.74 (m, 2 H) 7.66 (t, J=1.52 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.30 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H?7ClFN502S (MH+) 482.08483, encontrado 482.0655.

Ejemplo 169: 6- ( (lH-imidazol-5-il)metilamino) -4- (3-bromofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4 , 6-amino-4- (3-bromofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.103g, 0.30mmol) se hizo reaccionar con 4 (5) -imidazol carboxaldehído (0.034g, 0.35mmol) y NaCNBH3 (25mg, 0.40mmol) en 5mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (88mg, 69%): lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.29 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 6.62 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 3 H) 7.28 - 7.32 (m, 2 H) 7.35 (dd, 1 H) 7.38 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) 12.90 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C20H?5BrNe (MH+) 419.06143, encontrado 419.0617.

Ejemplo 170: 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ({ [5- (4-fluorofenil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino)quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15mL se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (30mg, 0.076mmol), etanol (lmL) y 5- (4-fluorofenil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carbaldehído (16mg, O.Odmmol) . El ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El triacetoxiborohidruro de sodio (32mg, 0.153mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (3.3mg, 7.68%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 4.58 (s, 2 H) 7.13 - 7.28 (m, 4 H) 7.39 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 7.68 - 7.74 (m, 2 H) 7.84 (S, 1 H) d.33 (s, 1 H) 8.56 (s, 1H) .

Ejemplo 171: 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (1-metil-lH-imidazol-2-il) metilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.158g, 0.51mmol) se hizo reaccionar con 1-metil-lH-imidazol-2-carbaldehído (0.067g, 0.70mmol) y NaCNBH3 (32mg, 0.51 mmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (39mg, 19%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.64 (s, 3 H) 4.3d (d, J=5.31 Hz, 2 H) 6.66 (t, J=4.42 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.22 -7.28 ( , 2 H) 7.39 - 7.50 (m, 3 H) 7.71 (d, J=9.35 Hz, 1 H) d.34 (s, 1 H) 9.35 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2?H?6ClFN6 (MH+) 407.11816, encontrado 407.1189.

Ejemplo 172: (R) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- (1-(piridin-2-il) etilamino) quinolin-3-carbonitrilo El 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- (1- (piridin-2-il) etilamino) quinolin-3-carbonitrilo (preparado como se describe en Ejemplo 127) se sometió a cromatografía de columna quiral SFC para dar el producto deseado: lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.50 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 4.75 - 4.84 (m, 1 H) 6.86 (d, J=6.08 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.11 (ddd, J=8.91 , 4.23, 2.78 Hz, 1 H) 7.21 (ddd, J=7.58, 4.80, 1.01 Hz, 1 H) 7.31- 7.41 (m, 4 H) 7.66 - 7.72 (m, 2 H) 8.32 (s, 1 H) 8.48 - 8.51 (m, J=4.83, 1.01, 0.87, 0.87 Hz, 1 H) 9 . 24 ( s , 1 H) ; EMAR (ESI + ) calculado para C23H?7ClFN6 (MH+ ) 418.12293, encontrado 418.1236.

Ejemplo 173: (S) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- (1- (piridin-2-il) etilamino) ) quinolin-3-carbonitrilo El 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- (1- (piridin-2-il) etilamino) quinolin-3-carbonitrilo (preparado como se describe en Ejemplo 127) se sometió a cromatografía de columna quiral SFC para dar el producto deseado: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.50 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 4.75 - 4.84 (m, 1 H) 6.86 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.11 (ddd, J=6.84, 4.29, 2.78 Hz, 1 H) 7.21 (ddd, J=7.45, 4.60, 1.14 Hz, 1 H) 7.31- 7.42 (m, 4 H) 7.66 - 7.72 (m, 2 H) 8.32 (S, 1 H) 8.47 - 6.52 (m, 1 H) 9.24 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H?7ClFN5 (MH+) 418.12293, encontrado 418.1236.

Ejemplo 174: 2- (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) acetato de etilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.313g, l.OOmmol) se hizo reaccionar con 2-oxoacetato de etilo (lmL, 50% en tolueno) y NaCNBH3 (72mg, 1.15mmol) en lOmL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (334mg, 84%): lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.18 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 4.06 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 4.13 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 6.59 - 6.69 (m, 1 H) 7.08 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.21- 7.27 (m, 1 H) 7.36 - 7.51 (m, 3 H) 7.71 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.33 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C20H?6ClFN4O2 (MH+) 399.10186, encontrado 399.1023.

Ejemplo 175: ácido 2- (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) acético La hidrólisis del 2- (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) acetato de etilo (334 mg, 0.84mmol) en THF (lOmL) y MeOH (7.5mL) usando hidróxido de litio (1 N, 3mL) dio el producto deseado en un rendimiento cuantitativo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.90 (s, 2 H) 6.42 (s, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 1 H) 7.36 - 7.52 (m, 3 H) 7.65 - 7.72 (m, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 9.36 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?8H?2CIFN402 (MH+) 371.07056, encontrado 371.0711.

Lo 176: 2- (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) acetamida El ácido 2- (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) acético (90mg, 0.24mmol), cloruro de amonio (34mg, 0.64mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) -fosfonio (135mg, 0.31 mmol), diisopropiletil amina (0.14mL, O.dOm ol) y N,N-dimetilformamida (12mL) se mezclaron en conjunto bajo nitrógeno. Después de 12 hr de reacción a temperatura ambiente, el producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (39mg, 43%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.76 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 6.49 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 7.0d - 7.15 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H) 7.34 - 7.48 (m, 3 H) 7.70 (d, J=8.d4 Hz, 1 H) 8.25 -8.37 (m, 2 H) 9.45 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?8H?3ClFN50 (MH+) 370.08654, encontrado 370.0653.

Ejemplo 177: 6- ( (lH-imidazol-5-il)metilamino) -d-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: Una suspensión de 3- (2-cloro-4- nitrofenilamino) -2-cianoacrilato de (Z) -etilo (3.6g) en Dowtherm (125mL) bajo una atmósfera de argón se calentó hasta 260°C durante 6hr. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, hexano (lOOmL) se agregó y el precipitado se colectó, se lavó para hexano y se secó bajo vacío para dar el d-cloro-4-hidroxi-6-nitroquinolin-3-cárbonitrilo (2.73g, 90%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 8.73 - 8.75 (m, 2 H) 6.76 - 8.76 (m, 1 H) 12.87 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?0H4ClN3O3 (MH+) 250.00140, encontrado 250.0015. Etapa 2: Una suspensión de 8-cloro-4-hidroxi-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (2.75g, 11.02mmol) en tricloruro de fosforilo (20mL) se calentó hasta reflujo durante 12hr. Luego el solvente se removió y el residuo se puso en una cubeta que contiene hielo. Bicarbonato de sodio se agregó hasta pH =7. El precipitado se filtró, se lava con agua y se seca bajo vacío para dar el 4, 8-dicloro-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo sólido (2.75g, 93%): lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 8.92 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.01 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.53 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C10H3CI2N3O2 (MH+) 267.96751 , encontrado 267.9673. Etapa 3: 4, 8-dicloro-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (645mg, 2.41 mmol) y 3-cloro-4-fluorobenzenamina (417mg, 2.88mmol) se suspendieron en EtOH (12mL) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 12hr. La reacción se depuró hasta secarse y el residuo se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada y éter de dietilo y se seca para dar un d-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6-nitroquinolin-3-carbonitrilo sólido (605mg, 67%) : lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.3d - 7.46 (m, 1 H) 7.52 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 8.71 <d, J=2.02 Hz, 1 H) d.80 -8.67 (m, 1 H) 9.51 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 10.67 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?6H7Cl2FN402 (MH+) 377.00028, encontrado 377.001. Etapa 4: A una matraz de fondo redondo de 50 mL se agregó d-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (850mg, 2.26mmol), SnCl2.2H20 (3100mg, 13.72mmol), y alcohol etílico (30mL) . La mezcla se calentó hasta reflujo durante 3 hr. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el agua (20mL) se agregó seguido por carbonato de sodio para ajustar el pH hasta alrededor de 7. El trabajo (acetato de etilo/salmuera) de la reacción dio 6-amino-d-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo sólido (636mg, 81%): lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.21 (s, 2 H) 5.93 (s, 1 H) 6.45 - 6.52 (m, 1 H) 6.65 (dd, J=6.44, 2.65 Hz, 1 H) 7.02 (t, 1 H) 7.14 - 7.23 ( , 1 H) 7.35 - 7.47 (m, 2 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?6H9Cl2FN4 (MH+) 347.02610, encontrado 347.0255. Etapa 5: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo (0.089g, 0.26mmol) se hizo reaccionar con 4 (5) -imidazol carboxaldehído (0.028g, 0.29mmol) y NaCNBH3 (22mg, 0.35mmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (65mg, 60%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.26 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 6.67 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.22 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.45 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=6.57, 2.78 Hz, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H) 8.16 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 9.47 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2oH?3Cl2FN6 (MH+) 427.06355, encontrado 427.062.

Ejemplo 178: d-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.087g, 0.25mmol) se hizo reaccionar con nicotinaldehído (0.026mL, 0.28mmol) y NaCNBH3 (22mg, 0.35mmol) en 9mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (52mg, 47%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.44 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 6.51 (d, 1 H) 7.01 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 7.37 (dd, J=8.21, .18 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=6.57, 2.78 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.77 - 7.80 (m, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.48 (dd, J=4.67, 1.64 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 9.44 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H?Cl2FN5 (MH+) 438.06830, encontrado 438.0675.

Ejemplo 179: 6- (1- (lH-imidazol-5-il) etilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo Un matraz de fondo redondo de 25 mL bajo atmósfera de nitrógeno que contiene l-tritil-lH-imidazol-4-carbaldehído (493mg, 1.46mmol) en THF (8mL) se enfrió hasta -78°C seguido por la adición gota a gota de bromuro de metilmagnesio (1.2mL, 1.4M en THF, 1.68mmol). La mezcla se permitió que se entibie hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con agua (10 mL) 2hr más tarde. El precipitado blanco se colectó por filtración y se seca para dar 1- (1-tritil-lH-imidazol-4-il) etanol (439mg, 85%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.30 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 4.56 - 4.63 (m, 1 H) 4.86 (d, J=4.60 Hz, 1 H) 6.65 - 6.67 (m, 1 H) 7.06 - 7.11 (m, J=6.32, 1.77, 1.52 Hz, 6 H) 7.25 (d, J=l .52 Hz, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 9 H) ; EMAR(ESI+) calculado para 2 C24H22N2O (MNa+) 731.33564, encontrado 731.337. A una solución de 1- (l-tritil-lH-imidazol-4-il) etanol (300mg, 0.85mmol) en diclorometano bajo atmósfera de nitrógeno se agregó diisopropiletilamina (0.177mL, 1.02mmol) seguido por cloruro de metilsulfonilo (0.077mL, lmmol) a 0°C.

La mezcla se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente. Después de lh de reacción, la reacción se trabajo (EtOAc/salmuera) para dar metansulfohato de 1- (1-tritil-lH-imidazol-4-il) etilo como un sólido crudo cuyo producto se usó para reacción adicional sin purificación. A una mezcla de 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (106mg, 0.34mmol) y el mesilato previamente hecho (136mg, 0.31 mmol) se agregó acetonitrilo (15mL) seguido por trietilamina (0.055mL, 0.39mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 12hr. El solvente se removió. La acetona grado reactivo (lOOmL) se agregó seguida por HCl (1 N, llmL) . La mezcla se calentó hasta 60°C durante 2h. La reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (0.011 g, 5%) : lH RIÍN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.47 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 4.71- 4.86 (m, 1 H) 6.39 - 6.49 (m, J=8.34 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H) 7.33 -7.47 (m, 3 H) 7.54 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=9.09 Hz, 1 H) d.28 (s, 2 H) 9.30 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2iH?6ClFNe (MH+) 407.11816, encontrado 407.1164.

Ejemplo 180: N- (6- ( (lH-imidazol-5-il)metilamino) -3-cianoquinolin-4-il) -2-metilpropan-2-sulfonamida La 2-Metilpropan-2-sulfonamida (450mg, 3.28mmol) y sodio (139mg, 60% en aceite mineral, 3.48mmol) en DMF (lOmL) en un reactor de microondas se permitió agitarse a temperatura ambiente durante lOmin. Luego el 4-cloro-6-nitroquinolin-3- carbonitrilo (764mg, 3.27mmol) en DMF (2mL) se agregó y la mezcla se calentó hasta 180°C durante 2h. El trabajo (EtOAc /salmuera) dio la N- (3-ciano-6-nitroquinolin-4-il) -2-metilpropan-2 -sulf onamida cruda. El SnCl2.2H20 (2.23g, 9.d7mmol) se agregó al producto crudo en etanol (15mL) . La mezcla se calentó hasta reflujo durante 2.5h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el agua (lOmL) se agregó seguido por carbonato de sodio para ajustar el pH hasta alrededor de 7. El trabajo (acetato de etilo/salmuera) de la reacción dio la N- ( 6-amino-3-cianoquinolin-4-il ) -2 -metilpropan-2 -sulf onamida cruda . Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, la N- ( 6-amino-3 -cianoquinolin-4-il ) -2 -metilpropan-2 -sulf onamida cruda se hizo reaccionar con 4 ( 5 ) -imidazol carboxaldehído (0.071 g, 0.74mmol) y NaCNBH3 (40mg, 0.64mmol) en lOmL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (6mg, 5% de rendimiento general) : 1H RMN (400 MHzi DMSO-D6) d ppm 1.41 (s, 9 H) 4.25 (d, J=l .52 Hz, 2 H) 6.20 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.19 (dd, J=8.97, 2.65 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 2 H) 8.18 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) ; EMAR ( ESI + ) calculado para C?8H20N6O2S (MH+) 385.14412, encontrado 385.1444.

Ejemplo 181: 6- ( (lH-imidazol-5-il)metilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) 8-hidroxiquinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: 4-cloro-d-metoxi-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (400mg, 1.51 mmol) y 3-cloro-4-fluorobenzenamina (220mg, 1.51mmol) se suspendieron en EtOH (3.5mL) en un reactor de microondas. La mezcla se calentó hasta 140°C durante 15min. La reacción se depuró hasta secarse y el residuo se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada y dietil éter y se seca para dar el 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -d-metoxi-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo sólido (491 mg, 67%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.06 - 4.20 (m, 3 H) 7.38 - 7.45 (m, 1 H) 7.52 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=5.56 Hz , 1 H) 6.00 (d, J=2.27 Hz, 1 H) d.74 (s, 1 H) 9.15 (d, J=1.01 Hz, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?7H?0CIFN4O3 (MH+) 373.04982, encontrado 373.04977. Etapa 2: 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -d-metoxi-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (323mg, O.d7mmol) y clorohidrato de piridina (130mg, 1.12mmol) en 6mL de DMF en un reactor de microondas se calentó hasta 200°C durante 35min. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -d-hidroxi-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo sólido (222mg, 71%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.43 (dd, J=6.d2, 2.27 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=d.d4 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 8.9d (s, 1 H) 10.40 (s, 1 H) 10.69 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?6H8ClFN403 (MH+) 359.03417, encontrado 359.034. Etapa 3: El 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -d-hidroxi-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (176mg, 0.49mmol), SnCl2.2H20 (547mg, 2.42mmol) en alcohol etílico (5mL) en un reactor de microondas se calentó hasta 110°C durante lOmin. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el agua (20mL) se agregó seguido por carbonato de sodio para ajustar el pH hasta alrededor de 7. El trabajo (acetato de etilo/salmuera) de la reacción dio un sólido como el producto (160mg, 99%) : 1H RMN (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 5.64 (s, 2 H) 6.59 - 6.67 (m, 2 H) 7.09 - 7.17 (m, 1 H) 7.32 - 7.43 ( , 2 H) d.26 (s, 1 H) 9.24 (s, 1 H) 9.56 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?6H?0ClFN4O (MH+) 329.05999, encontrado 329.0601. Etapa 4: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -8-hidroxiquinolin-3-carbonitrilo (122mg, 0.37mmol) se hizo reaccionar con 4 (5) -imidazol carboxaldehído (0.054g, 0.56mmol) y NaCNBH3 (30mg, 0.48mmol) en lOmL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (59mg, 39%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.16 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 6.25 -6.33 (m, 1 H) 6.65 - 6.71 (m, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.13 - 7.22 (m, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 2 H) 7.53 (d, J=1.26 Hzi 1 H) 8.11 (S, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 9.20 (s, 1 H) 9.42 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C20H?4ClFN6O (MH+) 409.09744, encontrado 409.0975.

Ejemplo 182: d-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- {[ (1-oxidopiridin-2-il) metil] amino}quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-d-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo (97mg, 0.28mmol) se hizo reaccionar con piridin-2-carbaldehído 1-óxido (0.071 g, 0.58mmol) y NaCNBH3 (35mg, 0.56mmol) en lOmL EtOH. El producto, crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (64mg, 50%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.52 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 6.9d (t, J=5.94 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=2.02 Hzi 1 H) 7.14 - 7.37 (m, 5 H) 7.42 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 8.24 - 8.27 (m, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 9.41 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22Hi4Cl¿FN50 (MH+) 454.06322, encontrado 454.0628.

Ejemplo 183: d-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (1, 5-dimetil-lH-imidazol-4-il)metilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4 , 6-amino-d-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (79mg, 0.23mmol) se hizo reaccionar con 1,5-dimetil-lH-imidazol-4-carbaldehído (0.036g, 0.29mmol) y NaCNBH3 (ldmg, 0.29mmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (39mg, 38%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.30 (s, 3 H) 3.64 (s, 3 H) 4.26 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 6.59 - 6.68 (m, 1 H) 7.32 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.58 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 2 H) 7.74 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 9.59 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+ ) calculado para C22H?7Cl2FN6 (MH+) 455.09485, encontrado 455.0946.

Ejemplo 184: 6- (4- (metilsulfonil) bencilamino) -8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (lOOmg, 0.29mmol) se hizo reaccionar con 4-(metilsulfonil) benzaldehído (0.067g, 0.36mmol) y NaCNBH3 (22mg, 0.35mmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (38mg, 26%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.12 (s, 3 H) 4.47 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 7.05 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.36 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.41- 7.46 (m, 1 H) 7.49 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.81- 7.87 (m, 2 H) 8.32 (s, 1 H) 9.37 (s, 1 H) ; EMAR(ESI + ) calculado para C24H?7Cl2FN402S (MH+) 515.05060, encontrado 515.0521. o Ejemplo 185: 6- (3- (metilsulfonil) bencilamino) -8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (75mg, 0.22mmol) se hizo reaccionar con 3- (metilsulfonil) benzaldehído (0.040g, 0.22mmol) y NaCNBH3 (16mg, 0.25mmol) en lOmL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (13mg, 12%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.09 (s, 3 H) 4.47 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 7.06 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 7.36 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=6.69, 2.65 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=7.58, 1.77 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) d.15 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.37 (S, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2H?7Cl2FN402S (MH+) 515.05060, encontrado 515.0519.

Ejemplo 186: 4- ( (d-cloro-4- (3-clorp-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) metil) bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo (114mg, 0.33mmol) se hizo reaccionar con 4-formilbencenosulfonamida (0.080g, 0.43mmol) y NaCNBH3 (27mg, 0.43mmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (95mg, 56%): lH RMN (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 4.42 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 7.00 (t, 1 H) 7.13 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.17 -7.22 (m, 1 H) 7.24 (s, 2 H) 7.36 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.42 -7.50 (m, 4 H) 7.72 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.30 (s, 1 H) 9.38 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H?6Cl2FN502S (MH+) 516.04585, encontrado 516.0469.

Ejemplo 187: 6- ( (H-imidazo [1, 2-a]piridin-2-il)metilamino) -8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (94mg, 0.27mmol) se hizo reaccionar con H-imidazo[l, 2-a]piridin-2-carbaldehído (0.051g, 0.35mmol) y NaCNBH3 (24mg, 0.38mmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (69mg, 53%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.75 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 6.53 (d, 1 H) 6.98 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 7.05 (t, J=6. d2 Hz, 1 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 7.36 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=6.69, 2.65 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 6.13 (s, 1 H) 8.40 - 8.47 (m, 2 H) 9.52 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C24H15C12FN6 (MH+) 477.07920, encontrado 477.0794.

Ejemplo 188: d-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (2 , 3-dihidropirazol [5, l-b]oxazol-6-il)metilamino)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (85mg, 0.24mmol) se hizo reaccionar con 2,3-dihidropirazolo[5, l-b]oxazol-6-carbaldehído (0.034g, 0.25mmol) y NaCNBH3 (24mg, 0.3dmmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (36mg, 31 %) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.14 - 4.30 (m, 4 H) 4.97 - 5.09 (m, 2 H) 5.42 (s, 1 H) 6.74 (t, J=5.1d Hz, 1 H) 7.22 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.44 (t, J=d.97 Hz, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.57 (d, J=2.02 Hz, 1 H) d.3d (s, 1 H) 9.48 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H?5Cl2FN60 (MH+) 469.07412, encontrado 469.0737.

Ejemplo 189: d-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (5, 6-dihidro-4H-porrolo [1, 2-b]pirazol-2-il)metilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (80mg, 0.23mmol) se hizo reaccionar con 5,6-dihidro-4H-porrolo[l, 2-b]pirazol-2-carbaldehído (0.041 g, 0.30mmol) y NaCNBH3 (24mg, 0.3dmmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (36mg, 34%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.45 - 2.55 (m, 2 H) 2.73 - 2.86 (m, 2 H) 3.95 - 4.07 (m, 2 H) 4.27 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 5.97 (s, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.22 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 1 H) 7.45 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 9.48 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H?7Cl2FN6 (MH+) 467.09485, encontrado 467.0945.

Ejemplo 190: 8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (2-etil-5-metil-lH-imidazol-4-il)metilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (80mg, 0.23mmol) se hizo reaccionar con 2-etil-5-metil-lH-imidazol-4-carbaldehído (0.067g, 0.49mmol) y NaCNBH3 (24mg, 0.38mmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (52mg, 48%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.17 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 2.06 - 2.17 (m, 3 H) 2.51-2.60 (m, 2 H) 4.09 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 6.53 (t, J=4.80 Hz, 1 H) 7.18 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.45 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=6.57, 2.76 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=2.27 Hz, 1 H) d.16 (s, 1 H) d.39 (s, 1 H) 9.47 (s, 1 H) ; EMAR (ESI+ ) calculado para C23H?9Cl2FN6 (MH+ ) 469 . 11050 , encontrado 469.1102.

Ejemplo 191: 2- (4- ( (8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) metil) -2-metil-lH-imidazol-l-il) acetamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo (86mg, 0.25mmol) se hizo reaccionar con 2- (4-formil-2-metil-lH-imidazol-l-il) acetamida (0.043g, 0.24mmol) y NaCNBH3 (24mg, 0.38mmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (15mg, 12%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.19 (s, 3 H) 4.16 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 4.50 (s, 2 H) 6.65 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.19 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.45 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.61 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 9.47 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23HX8C12FN70 (MH+) 496.08611 , encontrado 496.0876.

Ejemplo 192: 8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (6-metilpiridin-2-il) metilamino)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (80mg, 0.23mmol) se hizo reaccionar con 6-metilpicolinaldehído (0.12?g, 0.99mmol) y NaCNBH3 (24mg, 0.38mmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (62mg, 59%): lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.46 (s, 3 H) 4.49 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 7.06 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=9.85, 7.63 Hz, 2 H) 7.19 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.21-7.26 (m, 1 H) 7.41 (t, J=d.97 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) d.39 (s, 1 H) 9.45 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H?6Cl2FN5 (MH+) 452.08395, encontrado 452.0634.

Ejemplo 193: 2- (4- ( (d-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino)metil) -2-etil-lH-imidazol-l-il) acetamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-d-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (86mg, 0.25mmol) se hizo reaccionar con 2- (2-etil-4-formil-lH-imidazol-l-il) acetamida (0.043g, 0.24mmol) y NaCNBH3 (24mg, 0.38mmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (13mg, 10%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6) d ppm 1.17 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 2.52 - 2.56 (m, 2 H) 4.20 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 4.50 (s, 2 H) 6.67 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.21 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.45 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.51- 7.55 (m, 2 H) 7.61 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 9.47 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C24H20Cl2FN7O (MH+) 512.11632, encontrado 512.115.

Ejemplo 194: 4- ( (8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) metil) -2-etil-5-metil-lH-imidazol-l-carboxilato de tert-butilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (98mg, 0.28mmol) se hizo reaccionar con 2-etil-4-formil-5-metil-lH-imidazol-l-carboxilato de tert-butilo (0.066g, 0.28mmol) y NaCNBH3 (24mg, 0.3dmmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (ddmg, 55%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.17 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.55 (s, 9 H) 2.30 (s, 3 H) 2.64 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 4.13 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 6.63 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.44 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 9.46 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C28H27Cl2FN6?2 (MH+) 569.16293, encontrado 569.1617.

Ejemplo 195: 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [ (6-metil-l-oxidopiridin-2-il)metil] amino}quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3- carbonitrilo (116mg, O.33mmol) se hizo reaccionar con 6-metilpiridin-2-carbaldehído 1-óxido (0.152g, l.llmmol) y NaCNBH3 (31 mg, 0.49mmol) en 12mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (7mg, 4%) : lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.75 (s, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 7.13 - 7.17 (m, J=2.27 Hz, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.50 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.53 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23Hi6Cl2FN50 (MH+) 468.07887, encontrado 468.0787.

Ejemplo 196: 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [ (3-metil-l-oxidopiridin-2-il)metil] amino}quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (130mg, 0.37mmol) se hizo reaccionar con 3-metilpiridin-2-carbaldehído 1-óxido (0.90g, 0.66mmol) y NaCNBH3 (31 mg, 0.49mmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (29mg, 17%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.40 (s, 3 H) 4.63 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 6.74 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.22 - 7.34 (m, 2 H) 7.41- 7.49 (m, 2 H) 7.53 - 7.57 (m, 1 H) 7.59 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 9.45 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H?6Cl2FN50 (MH+) 468.07887, encontrado 468.0785.

Ejemplo 197: 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8-yodo-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo El 4-cloro-8-yodo-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (4.64g, 12.92mmol) y 3-cloro-4-fluorobenzenamina (2.3g, 15.80mmol) se suspendieron en EtOH (70mL) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 12hr. La reacción se depuró hasta secarse y el residuo se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada y dietil éter y se seca para dar el producto sólido en un rendimiento cuantitativo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 6.71- 6.80 (m, 1 H) 6.89 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 7.18 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.63 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.14 (d, J=2.53 Hz, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?6H7ClFlN402 (MH+) 468.93590, encontrado 468.9362.

Ejemplo 198: 6- ( { [1- [ (benciloxi)metil] -4- (3-hidroxipropil) -lH-imidazol-5-il]metil}amino) -8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-carbonitrilo A una mezcla de 1- (benciloximetil) -4-yodo-lH-imidazol-5-carbaldehído (715mg, 2.09mmol) y PdCl2(PPh3)2 (85mg, 0.12mmol) en DMF (5mL) bajo atmósfera de nitrógeno se agregó Et3N (1.1 mL) seguido por prop-2-in-l-ol (0.245mL, 4.21 mmol) . La mezcla se calentó hasta 90°C durante 4hr. La reacción se purificó por medio de CLAR preparativa para dar el producto líquido 1- (benciloximetil) -4- (3-hidroxiprop-l-inil) -1H- imidazol-5-carbaldehído (405mg, 72%) . Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (209mg, 0.60mmol) se hizo reaccionar con 1-(benciloximetil) -4- (3-hidroxiprop-l-inil) -lH-imidazol-5-carbaldehído (0.187g, 0.69mmol) y NaCNBH3 (42mg, 0.67mmol) en lOmL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar 6- ( (1- (benciloximetil) -4- (3-hidroxiprop-l-inil) -lH-imidazol-5-il)metilamino) -8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo como un sólido (80mg, 22%) . La hidrogenación del sólido se llevó a cabo de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 119 para dar el producto deseado como un sólido (ldmg, 22%): lH RMN (400 MHz, acetonitrilo-D3 ) d ppm 1.66 -1.72 (m, 2 H) 2.55 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 3.42 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 4.25 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 4.38 (s, 2 H) 5.08 (s, 1 H) 5.28 (s, 2 H) 6.87 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.11- 7.21 (m, 8 H) 7.30 (dd, J=6.32, 2.27 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C3?H27Cl2FN6?2 (MH+) 605.16293, encontrado 605.1645.

Ejemplo 199: 8-cloro~4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- (etilamino) quinolin-3-carbonitrilo El producto se aisló de la síntesis de 6-((l- (benciloximetil) -4- (3-hidroxiprop-l-inil) -lH-imidazol-5- il)metilamino) -8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo en el Ejemplo 209 :1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.22 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 3.10 -3.23 (m, 2 H) 6.41- 6.49 (m, 1 H) 7.06 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.22 - 7.32 (m, 2 H) 7.42 - 7.47 (m, 2 H) 7.51 (dd, J=6.57, 2.78 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 9.46 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?8H?3Cl2FN (MH+) 375.05740, encontrado 375.0574.

Ejemplo 200: 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [2-(lH-tetrazol-5-il) etil] mino}quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 3 , 3-dietoxipropanenitrilo (lmL, 6.66mmol) y azidotributilestanano (2.38mL, 8.69mmol) in etilenglicol dietiléter (18mL) bajo atmósfera de nitrógeno se calentó hasta reflujo durante 24hr. La reacción se depuró hasta secarse. El ácido clorhídrico (-1.25N en metanol, 50mL) se agregó seguido por agua (0.5mL). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 5h. La reacción se depuró hasta secarse y el material crudo se usó para la reacción sin purificación. Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (102mg, 0.29mmol) se hizo reaccionar con el material crudo obtenido arriba y NaCNBH3 (42mg, 0.67mmol) en 15mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un Sólido (60mg, 46%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.17 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 3.54 -3.62 (m, 2 H) 6.58 - 6.67 (m, 1 H) 7.18 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.42 - 7.49 ( , 2 H) 7.56 (dd, J=6.44, 2.65 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 9.55 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?9Hx3Cl2FN8 (MH+) 443.06970, encontrado 443.0702.

Ejemplo 201: d-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- {[ (1-metil-lH-imidazol-4-il)metil]amino}quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (80mg, 0.23mmol) se hizo reaccionar con 1-metil-lH-imidazol-4-carbaldehído (2dmg, 0.25mmol) y NaCNBH3 (22mg, 0.35mmol) en 5mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para' dar el producto como un sólido (50mg, 49%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.61 (s, 3 H) 4.21 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 6.68 (d, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 1 H) 7.45 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.51- 7.62 (m, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 9.48 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2?H?5Cl2FN6 (MH+) 441.07920, .encontrado 441.0809.

Ejemplo 202: 8- (aliloxi) -4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-nitroquinolin-3-carbonitrilo A una mezcla de 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -ß-hidroxi- 6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (274mg, 0.77mmol) y carbonato de potasio (218mg, 1.58mmol) en DMF (7rriL) bajo atmósfera de nitrógeno se agregó bromuro de alilo (0.073mL, 0.84mmol) a temperatura ambiente. Después de 12hr de reacción, la reacción se purificó por medio de CLAR preparativa para dar el producto deseado como un sólido (229mg, 75%) : 1H RMN (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 4.92 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 5.36 (dd, J=10.48, 1.64 Hz, 1 H) 5.49 - 5.57 (m, 1 H) 6.11- 6.23 (m, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.49 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.95 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 10.45 (s, 1 H) .

Ejemplo 203: 4- [alil (3-cloro-4-f luorofenil) amino] -8- ( al iloxi) - 6 -ni troquinolin-3 -carbonitrilo El producto se aisló de la síntesis de 8- (aliloxi) -4- [ (3-cloro-4-f luorof enil) amino] -6-nitroquinolin-3-carbonitrilo en el Ejemplo 202: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.89 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 5.05 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 5.11- 5.22 (m, 2 H) 5.39 (d, J=10.61 Hz, 1 H) 5.50 (dd, J=17.31 , 1.64 Hz, 1 H) 6.00 - 6.18 (m, 2 H) 6.85 - 6.88 (m, 1 H) 7.09 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.31 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.82 (d, J=2.53 Hz, 1 H) .

Ejemplo 204: d-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilmetil) amino]quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4- fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (90mg, 0.26mmol) y clorohidrato de 2- (clorometil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol (20mg, 0.13mmol) en etanol (5mL) en un reactor de microondas se calentó hasta 180°C durante 2h. La reacción se depuró hasta secarse y se purifica por medio de CLAR preparativa para dar el producto deseado como un sólido (12mg, 11%) : lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.60 (s, 4 H) 4.12 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 6.86 (t, J=4.04 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.27 - 7.32 ( , 1 H) 7.45 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) d.39 - 8.43 (m, 1 H) ; EMAR (ESI + ) calculado para C2oH?5Cl2FN6 (MH+ ) 429 .07920 , encontrado 429.079.

Ejemplo 205: d-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorof-enil) amino] -6- ( { [4-(3-hidroxipropil) -lH-imidazol-5-il]metil}amino) quinolin-3-carbonitrilo La hidrogenación de 1- (benciloximetil) -4- (3-hidroxiprop-1-inil) -lH-imidazol-5-carbaldehído (120mg, 0.44mmol) se llevó a cabo usando un agitador Parr para dar 1- (benciloximetil) -4-(3-hidroxipropil) -lH-imidazol-5-carbaldehído en rendimiento cuantitativo. La mezcla de 1- (benciloximetil) -4- (3-hidroxipropil) -lH-imidazol-5-carbaldehído (ddmg, O.32mmol), HCl (6N, lOmL) y metanol (lOmL) se calentó hasta reflujo durante 12h. La reacción se depuró hasta secarse para dar un crudo material para reacción adicional sin purificación.

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (lOOmg, 0.29mmol) se hizo reaccionar con el material crudo obtenido arriba y NaCNBH3 (22mg, 0.35mmol) en 15mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (25mg, 18%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.64-1.75 ( , 2 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 3.33 -3.41 (m, 2 H) 4.15 (d, J=4.04 Hz, 2 H) 6.52 (s, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 1 H) 7.45 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 2 H) 7.60 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.24 (s, 2 H) 8.38 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H?9Cl2FN60 (MH+) 485.10542, encontrado 485.1053.

Ejemplo 206: N' -{d-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il}-N,N-dimetilimidoformamida El producto se aisló de la mezcla de reacción de 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo con 2-yodo-2-metilpropano en DMF en presencia de carbonato de plata (180°C) : 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-D3) d ppm 2.92 (s, 3 H) 2.96 (s, 3 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 7.35 (dd, J=6.44, 2.40 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?9HX4Cl2FN5 (MH+) 402.06830, encontrado 402.0682.

Ejemplo 207: 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- (2 , 3-dihidroxipropoxi ) -6-nitroquinolin-3-carbonitrilo A una mezcla de 8- (aliloxi) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (138mg, 0.35mmol), acetona grado reactivo (16mL) y agua (6mL) se agregó 4-metilmorfolina N-óxido (235mg, 2.01 mmol) seguido por Os0 (0.5mL, 2.5% en tBuOH) . Después de 12hr de reacción y el trabajo (EtOAc/salmuera) , la reacción se purificó por medio de CLAR preparativa para dar el producto sólido (71 mg, 47%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.07 (s, 1 H) 4.33 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 5.03 (s, 2 H) 6.60 (s, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.33 - 7.50 (m, 2 H) 7.70 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.33 (s, 1 H) 9.29 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?9H?4ClFN405 (MH+) 433.07095, encontrado 433.0705.

Ejemplo 208: 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- (2 , 3-dihidroxipropoxi ) quinolin-3-carbonitrilo A un matraz de fondo redondo de 25 mL se le agregó 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -8- (2 , 3-dihidroxipropoxi) -6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (33mg, 0.076mmol), SnCl2.2H2? (104mg, 0.48mmol), y alcohol etílico (8mL) . La mezcla se calentó hasta reflujo durante 12 hr. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el agua (20mL) se agregó seguido por carbonato de sodio para ajustar el pH hasta alrededor de 7.

El trabajo (acetato de etilo/salmuera) de la reacción dio un sólido como el producto en un rendimiento cuantitativo: lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.17 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 3.50-3.53 (m, 1 H) 4.03 (q, J=6.91 Hz, 2 H) 4.72 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 5.0d (d, J=4.80 Hz, 1 H) 5.73 (s, 2 H) 6.67 - 6.73 (m, J=2.02 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 7.11 (dd, J=7.33, 3.79 Hz, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.37 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 9.22 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?9H?6ClFN403 (MH+) 403.09677, encontrado 403.0958.

Ejemplo 209: 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- (2 , 3-dihidroxipropoxi ) -6- [ (lH-imidazol-5-ilmetil) amino]quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -8- (2, 3-dihidroxipropoxi) quinolin-3-carbonitrilo (33mg, O.Odmmol) se hizo reaccionar con 4 (5) -imidazol carboxaldehído (0.014g, 0.15mmol) y NaCNBH3 (7mg, 0.11 mmol) en EtOH/THF (2mL/7mL) . El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (lO g, 25%) : 1H RMN (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 2.65 - 2.69 (m, 1 H) 3.49 -3.55 (m, 2 H) 3.98 (dd, J=9.09, 6.32 Hz, 2 H) 4.08 - 4.13 (m, 1 H) 4.22 - 4.27 (m, 2 H) 4.72 - 4.77 (m, 1 H) 6.32 - 6.42 <m, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.22 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 8.25 - 8.34 (m, 2 H) 9.25 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H2oClFNe03 (MH+) 483.13422, encontrado 483.1328.

Ejemplo 210: 6- [ (2-azidoetil) amino] -8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo (0.258g, 0.74mmol) se hizo reaccionar con 2-azidoacetaldehído y NaCNBH3 (22mg, 0.35mmol) en 20mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (13mg, 4%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.91 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 5.42 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 7.32 - 7.49 (m, 3 H) 7.56 - 7.63 (m, 1 H) 7.73 - 7.78 (m, 1 H) 7.83 (dd, J=7.96, 1.14 Hz, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?8H?2Cl2FN7 (MH+) 416.05860, encontrado 416.0581.

Ejemplo 211: d-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [2-(1H-1, 2, 3-triazol-1-il) etil] amino}quinolin-3-carbonitrilo Al 6- (2-azidoetilamino) -d-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (65mg, 0.16mmol) en DMF (1.5mL) bajo nitrógeno se agregó trimetilsililacetileno (2mL) , seguido por CuS04.5H20 (lOmg, 0.04mmol) y ascorbato de sodio (8mg, 0.04mmol) se agregaron. Después de 12 hr, la reacción se trabajo (extracción EtOAc, se lava con 1N HCl 3x, salmuera 2x) . El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (12mg, 17%): lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.64 -3.76 (m, 2 H) 4.63 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 6.59 - 6.66 (m, 1 H) 7.17 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.44 - 7.50 '(m, 2 H) 7.56 (dd, J=6.69, 2.65 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C20H?4Cl2FN7 (MH+) 440.05990, encontrado 440.0609.

Ejemplo 212: d-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [2-(lH-imidazol-1-il) etil] amino}quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1 : Una mezcla de 2-bromo-l, 1-dietoxietano (l.OmL, 6.65mmol) y sal de imidazol sodio (4d0mg, 5.33mmol) en DMF (4.5mL) bajo atmósfera de nitrógeno se calentó hasta 115°C durante 12hr. El trabajo con EtOAc/salmuera dio l-(2,2-dietoxietil) -lH-imidazol como líquido (423mg, 43%). Etapa 2: Una mezcla de 1- (2, 2-dietoxietil) -lH-imidazol (222mg, 1.21mmol), HCl (-1.25N en MeOH, 15mL) y H20 (0.5mL) se tomó hasta temperatura de reflujo. La reacción se depuró hasta secarse después de 3 hr de reacción. El material crudo obtenido se usó para reacción adicional sin purificación. Etapa 3 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (98mg, 0.28mmol) se hizo reaccionar con el material crudo obtenido arriba y NaCNBH3 (22mg, 0.35mmol) en 25mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (43mg, 35%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.52 (q, J=6.40 Hz, 2 H) 4.20 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 6.63 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.12 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.28 - 7.34 (m, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 2 H) 7.54 (dd, J=6.44, 2.40 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 6.39 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2iH?5Cl2F 6 (MH-) 439.06465, encontrado 439.0661.

Ejemplo 213: d-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {2- [4- (2-hidroxietil) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il]etil}amino)quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1 : Una mezcla de 2-bromo-l, 1-dietoxietano (1.35mL, d.97mmol) y sodio azida (8d5mg, 13.6mmol) en DMF (lOmL) bajo nitrógeno se calentó hasta 115°C durante 24hr.

Después del trabajo (EtOAc/salmuera) , 2-azido-l,l-dietoxietano (1.15g, 81 %) se obtuvo como un líquido viscoso.

Etapa 2: A una mezcla de 2-azido-l, 1-dietoxietano (96mg, 0.60mmol), CuS0.5H20 (20mg, O.Od mol) y ascorbato de sodio (60mg, 0.30mmol) en agua (4.5mL) se agregó but-3-on-l-ol (0.050mL, 0.66mmol) seguido por tert-butanol (3mL) . Después de 4 hr de reacción y el trabajo, 2- (1- (2, 2-dietoxietil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il) etanol se obtuvo como un líquido (65mg, 47%) .

Etapa 3: Una mezcla de 2- (1- (2, 2-dietoxietil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il) etanol (65mg, 0.28mmol), HCl (-1.25N En MeOH, 15mL) y H20 (0.5mL) se tomó hasta temperatura de reflujo. La reacción se depuró hasta secarse después de 3 hr de reacción. El material crudo obtenido se usó para reacción adicional sin purificación. Etapa 4: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (59mg, 0.17mmol) se hizo reaccionar con el material crudo obtenido en la Etapa 3 y NaCNBH3 (22mg, 0.35mmol) en 8mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (7mg, 8%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.74 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 3.59 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 3.66 (q, J=6.32 Hz, 2 H) 4.55 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 4.70 (s, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 7.19 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H??Cl2FN70 (MH+) 486.10067, encontrado 486.0996.

Ejemplo 214: 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- {[ (4-isopropil-lH-imidazol-5-il) etil] amino}quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3- carbonitrilo (76mg, 0.22mmol) se hizo reaccionar con 4-isopropil-lH-imidazol-5-carbaldehído (36mg, 0.26mmol) y NaCNBH3 (22mg, 0.35mmol) en 9mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (74mg, 72%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO- D6) d ppm 1.16 (d, J=7.07 Hz, 6 H) 4.16 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 6.54 (d, J=4.42 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.26 - 7.34 (m, 1 H) 7.45 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 2 H) 7.61 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.47 (s, 1 H) ; EMAR (ESI+ ) calculado para C23H?9Cl2FN6 (MH+ ) 469 . 11050 , encontrado 469.1096.

Ejemplo 215: 6-{ [ (1-bencil-lH-l, 2 , 3-triazol-4-il)metil]amino}-8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) mino] quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo (55mg, 0.16mmol) se hizo reaccionar con 1-bencil-lH-1, 2, 3-triazol-4-carbaldehído (61 mg, 0.33mmol) y NaCNBH3 (22mg, 0.35mmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (30mg, 36%) : lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.45 (d, J=5.dl Hz, 2 H) 5.57 (s, 2 H) 6.89 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.23 - 7.36 (m. 6 H) 7.41- 7.56 (m, 3 H) 8.09 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 9.48 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C26H?8Cl2FN7 (MH+) 516.10575, encontrado 518.1065.

Ejemplo 216: 6- ( [1, 2 , 3] triazolo[l, 5-a]piridin-3-ilmetilamino) -8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-d-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (51 mg, 0.15mmol) se hizo reaccionar con [1, 2, 3] triazolo[l, 5-a]piridin-3-carbaldehído (25mg, 0.17mmol) y NaCNBH3 (22mg, 0.35mmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (6mg, 9%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.79 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 7.02 (s, 1 H) 7.15 (t, J=6.69 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 1 H) 7.37 -7.52 (m, 3 H) 7.55 (d, J=l .52 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.36 - d.49 (m, 2 H) 9.03 (d, J=6.82 Hz, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H?4Cl2FN7 (MH+) 478.07445, encontrado 478.0757.

Ejemplo 217: d-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- {[ (1-metil-lH-1, 2, 3-triazol-4-il)metil] amino}quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-d-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (101 mg, 0.29mmol) se hizo reaccionar con 1- metil-lH-1, 2, 3-triazol-4-carbaldehído (40mg, 0.36mmol) y NaCNBH3 (22mg, 0.35mmol) en 7mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (23mg, 18%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.02 (s, 3 H) 4.44 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 6.88 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 7.23 - 7.35 (m, 2 H) 7.46 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.51- 7.59 (m, 2 H) 7.99 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.50 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C20H?4Cl2FN7 <MH+) 442.07445, encontrado 442.074.

Ejemplo 218: N- (2- (4- ( (d-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino)metil) -1H-1, 2,3-triazol-1-il) etil) -2-metoxiacetamida Etapa 1: Una mezcla de clorohidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (5g, 26.0dmmol), 4-dimetilaminopiridina (1.76g, 14.41 mmol), clorohidrato de 2-cloroetanamina (1.41g, 12.16mmol), ácido 2-metoxiacético (lmL, 13.03mmol) en DMF (lOmL) se permitió reaccionar durante 12hr. Después del trabajo, N- (2-cloroetil) -2-metoxiacetamida (0.711g, 39%) se obtuvo como un líquido viscoso: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.31 (s, 3 H) 3.42 (q, J=6.23 Hz, 2 H) 3.63 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 3.82 (s, 2 H) 8.01 (s, 1 H) . Etapa 2: Una mezcla de N- (2-cloroetil) -2-metoxiacetamida (315mg, 2.09mmol) y sodio azida (237mg, 3.65mmol) en DMF (5mL) en un reactor de microondas se calentó hasta 100°C durante 1 h. Después del trabajo (EtOAc/salmuera) , N-(2-azidoetil) -2-metoxiacetamida se obtuvo en un rendimiento cuantitativo: 1H RMN (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 3.27 -3.33 ( , 5 H) 3.35 -3.41 (m, 2 H) 3.60 (s, 2 H) d.01 (s, 1 H) . Etapa 3: A una mezcla de N- (2-azidoetil) -2-metoxiacetamida (201 mg, 1.27mmol), CuS0 .5H20 (45mg, O.ldmmol) y ascorbato de sodio (lOOmg, 0.51 mmol) en agua (lOmL) se agregó 3, 3-dietoxiprop-l-ina (0.2mL, 1.40mmol) seguido por tert-butanol (lOmL) . Despµés de 4 hr de reacción y el trabajo, N- (2- (4- (dietoximetil) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etil) -2-metoxiacetamida se obtuvo como un sólido (lldmg, 32%) . Etapa 4: Una mezcla de N- (2- (4- (dietoximetil) -1H-1, 2, 3-triazol-1-il) etil) -2-metoxiacetamida (lldmg, 0.41 mmol), HCl (-1.25N en MeOH, 15mL) y H20 (0.5mL) se tomó hasta temperatura de reflujo. La reacción se depuró hasta secarse Sin purificación. Etapa 5 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amiño-8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo (50mg, 0.13mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 78) se hizo reaccionar con el material crudo obtenido en la Etapa 2 y NaCNBH3 (llmg, O.ldmmol) en 5mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (17mg, 23%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO- 22d D6) d ppm 3.21 (s, 3 H) 3.53 (q, J=5.d9 Hz, 2 H) 3.69 (s, 2 H) 4.40 - 4.49 (m, 4 H) 6.86 (t, J=5.56, 5.56 Hz, 1 H) 7.27 -7.33 (m, 2 H) 7.46 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.94 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C24H2?BrClFN802 (MH+) 587.07161 , encontrado 587.0725.

Ejemplo 219: N- (2- (4- ( (8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin- 6-ilamino) metil) -1H-1, 2, 3-triazol-1-il) etil) -2-metoxiacetamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (50mg, 0.14mmol) se hizo reaccionar con el material crudo obtenido en la etapa 4 del Ejemplo 218 y NaCNBH3 (llmg, 0.18mmol) en 5mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (lOmg, 13%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.21 (s, 3 H) 3.53 (q, J=5.81 Hz, 2 H) 3.69 (s, 2 H) 4.44 (t, J=5.68 Hz, 4 H) 6.54 (t, 1 H) 6.88 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 7.46 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.53 - 7.57 (m, 2 H) 7.94 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C24H2?Cl2FN802 (MH+) 543.12213, encontrado 543.1222.

Ejemplo 220: 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [ (1-metil-lH-imidazol-2-il)metil] mino}quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (134mg, 0.34mmol, preparado como se describe en Ejemplo 78) se hizo reaccionar con l-metil-lH-imidazol-2-carbaldehído (70mg, 0.64mmol) y NaCNBH3 (22mg, 0.35mmol) en 6mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (26mg, 16%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.64 (s, 3 H) 4.40 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 6.78 - 6.88 (m, 1H) 7.15 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 7.45 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 9.49 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2?H?5BrClFN6 (MH+) 485.02869, encontrado 485.0306.

Ejemplo 221: 8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (1-metil-lH-1, 2, 3-triazol-4-il)metilamino)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolin-3-carbonitrilo (58mg, 0.15mmol, preparado como se describe en Ejemplo 78) se hizo reaccionar con 1-metil-lH-l, 2, 3-triazol-4-carbaldehído (54mg, 0.49mmol) y NaCNBH3 (22mg, 0.35mmol) en 7mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (15mg, 21%): 1H RMN (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 4.01 (s, 3 H) 4.44 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.31 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 7.45 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=6.32 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) d.38 (s, 1 H) 9.49 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C20H?4BrClFN7 (M H+) 486.02394, encontrado 486.0244.

Ejemplo 222: d-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (1- (2- (2-oxooxazolidin-3-il)etil)-lH-l,2,3-triazol-4-il)metilamino) quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: A una mezcla de 3- (2-azidoetil) oxazolidin-2-ona (492mg, 3.15mmol), CuS0.5H20 (55mg, 0.22mmol) y ascorbato de sodio (77mg, 0.39mmol) en DMF (lOmL) se agregó 3,3-dietoxiprop-1-ina (0.675mL, 4.74mmol) seguido por tert-butanol (3mL) . Después de 12 hr de reacción y el trabajo, 3- (2- (4- (dietoximetil) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etil) oxazolidin-2-ona se obtuvo como un sólido. Etapa 2: Una mezcla de 3- (2- (4- (dietoximetil) -1H-1 ,2,3-triazoM-il) etil) oxazolidin-2-ona obtenida en la Etapa 1, HCl (-1.25N en MeOH, 8mL) y H20 (0.5mL) se tomó hasta temperatura de reflujo. La reacción se depuró hasta secarse después de 3 hr de reacción. El material crudo obtenido se usó para reacción adicional sin purificación. Etapa 3: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (64mg, O.ldmmol) se hizo reaccionar con el material crudo obtenido en la Etapa 2 y NaCNBH3 (llmg, O.ldmmol) en 5mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (6mg, 6%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.35 -3.41 (m, 2 H) 3.54 -3.60 (m, 2 H) 4.06 - 4.14 (m, 2 H) 4.46 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 4.50 - 4.55 (m, 2 H) 6.61 (s, 1 H) 6.91 (t, J=6.19 Hz, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 2 H) 7.45 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.51- 7.57 (m, 2 H) 8.06 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9 . 48 ( s , 1 H) ; EMAR (ESI + ) calculado para C24H19CI2FN802 (MH+) 541.10648, encontrado 541.1066.

Ejemplo 223: d-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (1- (2- (2-oxooxazolidin-3-il)etil) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il)metilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (53mg, 0.14mmol, preparado como se describe en Ejemplo 78) se hizo reaccionar con el material crudo obtenido en el Ejemplo 235, Etapa 2, y NaCNBH3 (llmg, O.ldmmol) en 5mL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (dmg, 10%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.34 -3.40 (m, 2 H) 3.53 -3.59 (m, 2 H) 4.10 (dd, J=8.72, 7.20 Hz, 2 H) 4.46 (d, J=5.dl Hz, 2 H) 4.50 - 4.55 (m, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.30 (d, J=2.02 Hz, 2 H) 7.44 (t, J=d.97 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.74 (S, 1 H) 6.06 (S, 1 H) d.37 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C24H?9BrClFN802 (MH+) 585.05596, encontrado 585.0571.

Ejemplo 224: d-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (1-(morfolinsulfonilmetil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il)metilamino) quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1 : Una mezcla de 4- (clorómetilsulfonil)morfolina (505mg, 2.54mmol) y sodio azida (400mg, 6.15mmol) en DMF (lOmL) se calentó to 120°C durante 24h. Después del trabajo (EtOAc/salmuera) , 4- (azidometilsulfonil) morfolina se obtuvo un sólido blanco (419mg, 80%) . Etapa 2: A una mezcla de 4- (azidometilsulfonil)morfolina (370mg, 1.80mmol), CuS0.5H20 (40mg, 0.16mmol) y ascorbato de sodio (55mg, 0.2dmmol) en agua (lOmL) se agregó 3,3-dietoxiprop-1-ina (0.39mL, 2.74mmol) seguido por tert-butanol (3mL) . Después de 12h de reacción y el trabajo, 4-((4-(dietoximetil) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il)metilsulfonil)morfolina se obtuvo como un sólido. Etapa 3: Una mezcla de 4- ( (4- (dietoximetil) -1H-1, 2, 3-triazol-1-il)metilsulfonil) morfolina obtenido arriba, HCl (-1.25N in MeOH, 15mL) y H20 (0.5mL) se tomó hasta temperatura de reflujo. La reacción se depuró hasta secarse después de 3 hr de reacción. El material crudo obtenido se usó para reacción adicional sin purificación. Etapa 4: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (55mg, 0.16mmol) se hizo reaccionar con el material crudo obtenido en la Etapa 3 y NaCNBH3 (llmg, O.ldmmol) en dmL de EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido (27mg, 29%) : lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.d4 - 2.95 (m, 4 H) 3.35 -3.43 (m, 4 H) 4.54 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 6.09 (s, 2 H) 7.02 (t, J=6.32 Hz, 1 H) 7.27 -7.34 (m, 2 H) 7.48 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.51- 7.58 (m, 2 H) 8.14 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 9.50 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C24H2?Cl2FN803S (MH+) 591.08912, encontrado 591.0699.

Ejemplo 2258 4- [ (3-Cloro-4-Tiuorofenil) amino] -7-metil-6- [ (piridin-3-ilmetil) amino] quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: Un matraz de fondo redondo de 300 ml se cargó con 3-metil-4-nitro-fenilamina (8.0g, 52.6mmol), (etoximetileno) cianoacetato de etilo (9.dg, 57.8mmol) y 40 L DMF. La mezcla se agitó vigorosamente para disolver ambos reactivos, Cs2C03 (34.3g, 105.2mmol) se agregó, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Para trabajarlos, los contenidos del matraz se vaciaron en 600mL agua y el precipitado se colecta por filtración por succión, se lava tres veces con agua, luego se lava dos veces con éter, y se seca bajo vacío para dar etil-2-ciano-3- [ (3-metil-4-nitrofenil) amino] acrilato como un sólido amarillo (14.4g, 99% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm (66%) 1.20 - 1.35 (m, 3 H) 2.53 - 2.61 (m, 3 H) 4.14 - 4.33 (m, 2 H) 7.41 - 7.49 (m, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) d.45 (s, 1 H) 11.01 (s, 1 H) ; (34%) 1.17 - 1.36 (m, 3 H) 2.53 - 2.59 (m, 3 H) 4.16 - 4.32 (m, 2 H) 7.54 - 7.58 (m, 1 H) 7.66 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.60 (d, J=12.8d Hz, 1 H) 10.82 (d, J=13.39 Hz, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para CX3HX3N304 276.09786, encontrado (MH+), 276.0978. Etapa 2: En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2L equipado con una barra de agitación, etilen glicol/agua condensada fría, manto de calentamiento, entrada/salida de gas inerte y un monitor de temperatura interna, etil-2-ciano-3- [ (3-metil-4-nitrofenil) amino] acriláto (14. Og, 51.0mmol) se suspendió en 570mL Dowtherm A. Argón o nitrógeno se burbujeó a través de la suspensión durante 30 min. El matraz luego se calentó hasta 260°C durante 4.5 horas bajo gas inerte. La reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los contenidos del matraz se vaciaron en 800mL hexano, se agitan vigorosamente y se filtran. El precipitado café resultante se lavó dos veces con hexanos y dos veces con diclorometano y se secó bajo vacío. El producto se aisló como polvo café (una mezcla de dos regioisómeros (7-metil-6-nitro-4-oxo-l, 4-dihidro- quinolin-3-carbonitrilo y 5-metil-6-nitro-4-oxo-l , 4-dihidro-quinolin-3- carbonitrilo) y se usó en la siguiente etapa sin separación adicional (6.7g, 57% de rendimiento) . Etapa 3: En un matraz de fondo redondo de lOOmL equipado con un condensador, los productos de la etapa previa (3.5g, 15.3mmol) se tomaron en 25mL P0C13 y se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción luego se permitió enfriar hasta temperatura ambiente, y el P0C13 se removió bajo presión reducida. Hojuelas de hielo se agregaron al residuo y luego una solución de NaHC03 saturado se agregó cuidadosamente, la mezcla se agitó durante 30 minutos, revisando periódicamente el pH para asegurar que se mantiene a o arriba d. La mezcla se filtró y se secó bajo alto vacío durante la noche para dar un sólido café oscuro como una mezcla de dos regioisómeros (4-cloro-7-metil-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo y 4-cloro-5-metil-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo) , usados en la siguiente etapa sin separación adicional (3.02g, 60% de rendimiento). Etapa 4: En un matraz de fondo redondo de lOOmL equipado con un condensador, el producto de la Etapa 3 (0.8g, 3.2mmol) se tomó en 25mL de EtOH, y 3-cloro-4-fluoroanilina (0.56g, 3.9mmol) se agregó en una porción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3.5 horas. La mezcla de reacción luego se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y el EtOH se removió bajo presión reducida. El residuo luego se dividió entre 30mL éter y 25mL NaHC03 saturado, y se agita durante 10 minutos, luego se filtra y se seca bajo alto vacío durante la noche para dar un sólido café-amarillo como una mezcla de dos regioisómeros (4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metil-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo y 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -5-metil-6- nitro-quinolin-3-carbonitrilo) , y se usó en la siguiente etapa sin separación adicional (0.42g, 37% de rendimiento). Etapa 5: En un matraz de fondo redondo de lOOmL equipado con un condensador, el producto de la Etapa 4 (0.42g, 1.2mmol) se tomó en 17mL EtOH y dihidrato de cloruro de estaño (1.33g, 5.69mmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2.5 horas, hasta que el análisis CCD mostró la desaparición completa de la nitroquinolina. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació en agua enfriada en hielo. La suspensión anaranjada se neutralizó con NaHC03 saturado y se extrajo en CHC13 (3 x100mL) , y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran y se evaporan. La evaporación de los extractos CHC13 dio un polvo café-amarillo como una mezcla de dos regioisómeros (6- amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metil-quinolin-3- carbonitrilo (EMAR(ESI+) calculado para C?7H?2ClFN4 (MH+) 327.08073, encontrado 327.081) y 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -5-metil-quinolin-3-carbonitrilo) , y se usó en la siguiente etapa sin separación adicional (0.24g, 62% de rendimiento) . Etapa 6 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, (6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7 y 5-metil-quinolin-3-carbonitrilo (0.19g, 0.58mmol) se hizo reaccionar con carboxialdehido de 3-piridina (0.19g, 1.76mmol) y NaCNBH3 (71.4mg, 1.13mmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (35.0mg, 14%). La 1H-RMN-NOE verifica la identidad del producto como 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7-metil-6- [ (piridin-3-ilmetil) amino] quinolin-3-carbonitrilo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.36 (s, 3 H) 4.49 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 6.30 (s, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.10 - 7.20 (m, 1 H) 7.24 - 7.47 (m, 3 H) 7.59 - 7.80 (m, 2 H) 8.33 (s, 1 H) d.38 - 8.46 (m, 1 H) d.57 (s, 1 H) 9.25 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H17C1FN5 (MH+) 416.12293, encontrado 418.1235.

Ejemplo 226s 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (1H-imidazol-5-ilmetil) amino] -7-metilquinólin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, (6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7 y 5-metil- 23d quinolin-3-carbonitrilo (O.ldg, 0.55mmol) se hicieron reaccionar con 4 (5) -imidazolcarboxialdehído (O.llg, l.lmmol) y NaCNBH3 (51.9mg, O.d3mmol) en 5mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (21.0mg, 9%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.34 (s, 3 H) 4.35 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 5.65 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.17 - 7.30 (m, 2 H) 7.36 - 7.51 (m, 2 H) 7.63 (d, J=10.61 Hz, 2 H) 8.32 (s, 1 H) 9.35 (br, s, 1 H) 11.98 (br, s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2?H?6ClFN6 (MH+) 407.11618, encontrado 407.1185.

Ejemplo 227 s 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7-metil-6- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, (6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7 y 5-metil-quinolin-3-carbonitrilo (0.20g, 0.55mmol), se hicieron reaccionar con NaCNBH3 (57.5mg, 0.83mmol) y morfolin-4-il-acetaldehído (preparado por calentar el dimetil acetal correspondiente (0.322g, 1.84mmol) en 2.0mL HCl concentrado durante 5 minutos en un reactor de microondas a 110°C, luego se neutralizó con NaHC?3 sólido hasta pH=6) en 5mL EtOH y 1.5mL THF. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (38.0mg, 14%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.31 (s, 3 H) 2.38 - 2.47 (m, 4 H) 2.62 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 3.14 - 3.20 (m, J=2.27 Hz, 2 H) 3.54 - 3.64 (m, 4 H) 5.38 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 7.15 - 7.26 (m, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) ; EMAR(ESI + ) calculado para C23H23C1FN50 (MH+) 440.16479, encontrado 440.1654.

Ejemplo 228s 4- [ (3-cloro-4-f luorofenil) amino] -6-{ [ (2, 4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-il)metil]amino}quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-f luoro-f enilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (0.15g, 0.48mmol) se hizo reaccionar con 5-formiluracilo (0.13g, 0.96mmol) y NaCNBH3 (45.2mg, 0.72mmol) en 5mL EtOH y 2.5mL THF. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (58.5mg, 28%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-Dd) d ppm 3.98 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 6.43 (d, J=11.12 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 1 H) 7.32 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.36 - 7.51 (m, 3 H) 7.69 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 9.35 (s, 1 H) 10.77 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 11.18 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2?H?4ClENe?2 (MH+) 437.09235, encontrado 437.0922.

Ejemplo 229s 4- [ (3-cloro-4-f luorofenil) amino] -6- [ (1H-imidazol-5-ilmetil) amino] -d- (trif luorometil) quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: En un matraz de fondo redondo de lOOmL, 4- nitro-3-trifluorometil-fenilamina (3.0g, 14.6mmol) y (etoximetileno) cianoacetato de etilo (2.71g, 16mmol) se disolvieron en 15mL DMF, y Cs2C03 (9.5g, 29.2mmol) se agregó.

La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora, y se vació en 500mL agua. El precipitado amarillo se colectó por filtración por succión, se lavó tres veces con agua, y se secó bajo vacío para dar etil-2-ciano-3-{ [4-nitro-3- (trifluorometil) fenil ] amino}acrilato como un sólido amarillo (4.26g, 69% de rendimiento): lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm (68%) 1.16 - 1.37 (m, 3 H) 4.07 - 4.42 (m, 2 H) 7.93 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 6.06 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 11.16 (s, 1 H) ; (32%) 1.17 - 1.39 (m, 3 H) 4.15 - 4.34 (m, 2 H) 7.99 - 8.05 (m, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.26 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=13.39 Hz, 1 H) 10.99 (d, J=13.90 Hz, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?3H?0F3N3O4 330.06962, encontrado (MH+) 330.0698. Etapa 2: En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de ÍL equipado con una barra de agitación, etilen glicol/agua condensada fría, manto de calentamiento, entrada/salida de gas inerte y un monitor de temperatura interna, éster de etilo del ácido 2-ciano-3- (4-nitro-2-trifluorometil-fenilamino) -acrílico (8.5 g, 25.7mmol) se suspendió en 300mL Dowtherm A. El argón se burbujeó a través de la suspensión durante 30 min. El matraz luego se calentó hasta 260°C durante 8 horas bajo gas inerte. Estos luego se permitieron enfriar hasta temperatura ambiente y los contenidos del matraz se vaciaron en 500mL hexano, se agitaron vigorosamente y se filtraron. El precipitado café resultante se lavó dos veces con hexanos y una vez con diclorometano y se secó bajo vacío. El producto 6-nitro-4-oxo-8- (trifluorometil) -i ,4-dihidroquinolin-3-carbonitrilo se aisló como un sólido café-amarillo (6.0g, 82%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 8.69 (s, 1 H) 8.73 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.06 (d, J=2.78 Hz, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?XH4F3N3?3 (MH+) 284.02775, encontrado 284.0276. Etapa 3 : En un matraz de fondo redondo de lOOmL equipado con un condensador, el producto de la etapa previa (3.5g, 12.4mmol) se tomó en 25mL POCl3 y se calienta a reflujo durante 5 horas . La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y el P0C13 se removió bajo presión reducida. Hojuelas de hielo se agregaron al residuo y luego y una solución de NaHC03 saturado se agregó cuidadosamente, la mezcla se agitó durante 30 minutos, revisando periódicamente el pH para asegurar que se mantiene a o arriba 8. La mezcla se filtró y se secó bajo alto vacío para dar un sólido café como 4-cloro-6-nitro-d-trifluorometil-quinolin-3-carbonitrilo (3.5g, 93% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm d.92 - 9.00 (m, J=1.77 Hz, 1 H) 9.26 - 9.34 (m, J=2.02 Hz, 1 H) 9.57 (s, 1 H) .

Etapa 4: En un matraz de fondo redondo de lOOmL equipado con un condensador, el producto de la Etapa 3 (2.44g, d.l mmol) se tomó en 35mL EtOH, y 3-cloro-4-fluoroanilina (1.41 g, 9.7mmol) se agregó en una porción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El EtOH se removió bajo presión reducida, el residuo luego se dividió entre 50mL éter y 25mL NaHC03 saturado, y se agitó durante 15 minutos, luego se evaporó algo de éter por el rotovamp hasta que un precipitado se forma. La mezcla se filtró y se secó bajo alto vacío durante la noche para dar un sólido café-amarillo como 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-nitro-d- (trifluorometil)quinolin-3-carbonitrilo (3.3g, 99% de rendimiento): lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.37 - 7.48 (m, 1 H) 7.53 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=6.44, 2.40 Hz, 1 H) d.79 (d, J=2.27 Hz, 1 H) d.87 (s, 1 H) 9.80 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 10.77 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para CX7H7C1F4N402 (MH+) 411.02664, encontrado 411.026. Etapa 5: En un matraz de fondo redondo de lOOmL equipado con un condensador, el producto de la Etapa 4 (1.65g, 4.0 mmol) se tomó en 50mL EtOH y dihidrato de cloruro de estaño (4.53g, 20.1 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, hasta CL/EM. El análisis mostró la desaparición completa de la nitroquinolina. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació en agua enfriada en hielo. La suspensión anaranjada se neutralizó con NaHC?3 saturado y se extrajo con CHCI3 (3 x 150mL) primero, y luego se extrae con EtOAc (2 x 150mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S0 anhidro, se filtran y se evaporan. La evaporación de los extractos orgánicos dieron un sólido amarillo como 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8-(trifluorometil)quinolin-3-carbonitrilo (1.5g, 98% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.92 - 4.12 (m, 1 H) 6.09 (s, 2 H) 7.15 - 7.31 (m, 1 H) 7.33 - 7.53 (m, 2 H) 7.70 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 9.57 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para CX7H9CIFN4 (MH+) 381.05246, encontrado 381.053. Etapa 6 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro*-4-fluorofenil) amino] -8- (trifluorometil )quinolin-S-carbonitrilo (0.15g, 0.39mmol) se hizo reaccionar con 4 (5) -imidazolcarboxialdehído (75.7mg, 0.79mmol) y NaCNBH3 (37.1 mg, 0.72mmol) en 5mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (137.2 mg, 76%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.31 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 6.82 - 6.91 (m, J=5.31, 5.31 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H) 7.57 (dd, J=6.69, 2.65 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.41 (S, 1 H) 9.55 (s, 1 H) 12.18 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2?H?3ClF4N6 (MH+) 461.08991, encontrado 461.0903.

Ejemplo 230s 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (piridin-3-ilmetil) amino] -8- (trifluorometil)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] - 8 (trifluorometil )quinolin-3-carbonitrilo (O.lOg, 0.26mmol) se hizo reaccionar con piridina-3-carbaldehído (36.6mg, 0.34mmol) y NaCNBH3 (ll.ßmg, 0.18pimol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (5d.0mg, 47%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.47 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 7.15 - 7.24 (m, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 1 H) 7.38 (dd, J=7.58, 4.60 Hzx 1 H) 7.41 - 7.49 (m, 2 H) 7.55 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 8.24 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.49 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) ; EMAR(ESI + ) calculado para C23H?4ClF4N5 (MH+) 472.09466, encontrado 472.0946.

Ejemplo 231: 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (piridin-2-ilmetil) amino] -8- (trifluorometil) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- (trifluorometil )quinolin-3-carbonitrilo (O.lOg, 0.26mmol) se hizo reaccionar con piridina-2-carbaldehído (36.6mg, 0.34mmol) y NaCNBH3 (ll.ßmg, O.ldmmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (43.1 mg, 35%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.57 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 7.22 - 7.32 <m, 3 HJ 7.36 - 7.46 (m, 3 H) 7.52 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.73 - 7.81 (m, 1 H) 7.90 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.55 (dd, J=4.42, 1.39 Hz, 1 H) 9.53 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H?4ClFN5 (MH+) 472.09466, encontrado 472.0948.

Ejemplo 232 s 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (3-cianobencil) amino] -8- (trifluorometil) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- (trifluorometil)quinolin-3-carbonitrilo (O.lOg, 0.26mmol) se hizo reaccionar con 3-formil-benzonitrilo (44.9mg, 0.34mmol) y NaCNBH3 (11.6 mg, O.ldmmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (53.7mg, 41%): 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.50 (d, J=5.dl Hz, 2 H) 7.20 - 7.31 (m, 2 H) 7.3d (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=6.97 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.70 - 7.77 (m, 2 H) 7.81 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) d.44 (s, 1 H) 9 .50 ( s , 1 H) ; EMAR (ESI + ) calculado para C25Hi4ClF4N5 (MH+) 496.09466, encontrado 496.0943.

Ejemplo 233s 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino] -6- [ (2-cianobencil) amino] -8- (trifluorometil) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- (trifluorometil)quinolin-3-carbonitrilo (O.lOg, 0.26mmol) se hizo reaccionar con 2-formil-benzonitrilo (67.9mg, 0.52mmol) y NaCNBH3 (21.6 mg, 0.34mmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (37.9mg, 29%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.62 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 7.22 (m, 1 H) 7.24 - 7.31 ( , 1 H) 7.39-7.44(m, 2H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.59 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.66 - 7.73 (m, 1 H) 7.82 - 7.91 (m, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C25H?4CIF4N5 (MH+) 496.09466, encontrado 496.0943.

Ejemplo 234g 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (4-cianobencil) amino] -8- (trifluorometil)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- (trifluorometil )quinolin-3-carbonitrilo (O.lOg, 0.26mmol) se hizo reaccionar con 4-formil-benzonitrilo (44.9mg, 0.34mmol) y NaCNBH3 (11.6mg, O.ldmmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (69.7mg, 53%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.55 (d, J=5.dl Hz, 2 H) 7.23 - 7.2d (m, 1 H) 7.30 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=d.97 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.75 - 7.86 (m, 3 H) 8.44 (S, 1 H) 9.47 (s, 1 H) ;EMAR(ESI+) calculado para C25H14CIF4N5 (MH+) 496.09466, encontrado 496.0942.

Ejemplo 235s 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (2-fluorobencil) amino] -8- (trifluorometil)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) aminol-8- (trifluorometil)quinolin-3-carbonitrilo (O.lOg, 0.26mmol) se hizo reaccionar con 2-fluoro-benzaldehído (42.5mg, 0.34mmol) y NaCNBH3 (11.6mg, O.ldmmol) en 4mL 'EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (22.5mg, 18%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.48 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 7.10 (t, J=5.6d Hz, 1 H) 7.16 - 7.26 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.32 -7.39 (m, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 3 H) 7.54 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=2.27 Hz, 1 H) d.44 (s, 1 H) 9.53 (S, 1 H) ; EMAR (ESI+ ) calculado para C24H?4CIF5N4 (MH+ ) 489 . 06999 , encontrado 489 . 0897 .

Ejemplo 236s 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [ (1-metil-1H-imidazol-2-il) metil] amino} -8- (trifluorometil )quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- (trifluorometil )quinolin-3-carbonitrilo (O.lOg, 0.26mmol) se hizo reaccionar con l-metil-lH-imidazol-2-carbaldehído (37.7mg, 0.34mmol) y NaCNBH3 (11.6mg, 0.18mmol) en 4mL EtOH.

El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (54.6mg, 44%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.65 (s, 3 H) 4.43 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 6.83 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.01 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=I .26 Hz, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.46 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=6.57, 2.78 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.27 Hz, 1 H) d.44 (s, 1 H) 9 . 57 ( s , 1 H) ; EMAR (ESI + ) calculado para C22Hi5ClF4N6 (MH+) 475.10556, encontrado 475.106.

Ejemplo 237 s 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ({ [1- (fenilsulfonil) -lH-pirrol-2-il]metil}amino) -8- (trifluorometil )quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) aminol-d- (trifluorometil )quinolin-3-carbonitrilo (O.lOg, 0.26mmol) se hizo reaccionar con l-bencenosulfonil-lH-pirrol-2-carbaldehído (80.5 mg, 0.34mmol) y NaCNBH3 {ll.ßmg, 0.18mmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (87.1 mg, 55%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.56 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 6.24 - 6.42 (m, 2 H) 6.80 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 7.24 - 7.36 (m, 1 H) 7.39 - 7.50 (m, 3 H) 7.52 - 7.60 (m, 3 H) 7.64 (d, J=2.02 Hzi 1 H) 7.69 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.86 - 7.94 (m, 2 H) 8.37 - 8.50 (m, 1 H) 9.59 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C28H?8ClF4N502S (MH+) 600.08766, encontrado 600.08d5.

Ejemplo 238s 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [ (4, 5-dimetil-2-furil)metil] amino} -8- (trifluorometil )quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- (trifluorometil) quinolin-3-carbonitrilo (O.lOg, 0.26mmol) se hizo reaccionar con 4, 5-dimetil-furan-2-carbaldehído (42.5mg, 0.34mmol) y NaCNBH3 (ll.ßmg, O.ldmmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (ld.9mg, 15%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.85 (s, 3 H) 2.14 (s, 3 H) 4.32 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 6.14 (s, 1 H) 7.02 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 1 H) 7.41 - 7.49 (m, 2 H) 7.55 (dd, J=6.69, 2.65 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 9.56 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2H?7ClF4N40 (MH+) 469.10996, encontrado 489.1107.

Ejemplo 239s 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (1, 3-tiazol-5-ilmetil) amino] -8- (trifluorometil)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- ( trifluorometil)quinolin-3-carbonitrilo (O.lOg, 0.26mmol) se hizo reaccionar con tiazol-5-carbaldehído (38.7mg, 0.34mmol) y NaCNBH3 (11.6mg, O.ldmmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (43.9mg, 35%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.72 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 7.23 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 1 H) 7.46 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=6.69, 2.65 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 9.55 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2?H?2ClF4N5S (MH+) 478.05106, encontrado 478.051.

Ejemplo 240s 4- [ (3-cloro-4-f luorofenil) amino] -6- [ (pirimidin-5-ilmetil) amino] -8- (trif luorometil )quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-f luorof enil ) amino] -8- ( trif luorometil) quinolin- 3 -carbonitrilo ( 0.10g, 0.26mmol) se hizo reaccionar con pirimidina-5-carbaldehído (57.0mg, 0.53mmol) y NaCNBH3 (21.6mg, 0.34mmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (68.2mg, 55%): lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.50 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 7.22 (t, J=11.12 Hz, 1 H) 7.27 - 7.35 (m, 1 H) 7.40 - 7.51 (m, 2 H) 7.56 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=2.02 Hz , 1 H) 8.44 (S, 1 H) d.d6 (s, 2 H) 9.12 (s, 1 H) 9.57 (br, s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H?3ClF4N6 (MH+) 473.08991, encontrado 473.0896.

Ejemplo 241: 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [ (4, 6-di etoxipirimidin-5-il)metil] amino} -8-(trifluorometil )quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- (trifluorometil )quinolin-3-carbonitrilo (O.lOg, 0.26mmol) se hizo reaccionar con 2, 4-dimetoxi-pirimidina-5-carbaldehído (57.5mg, 0.34mmol) y NaCNBH3 (11.6mg, O.ld ol) en 4mL EtOH.

El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (44.6mg, 32%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.68 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.27 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 6.93 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 7.29-7.32 (m, 1 H) 7.36 - 7.50 (m, 2 H) 7.55 (dd, J=6.69, 2.65 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 9 . 55 (s , 1 H) ; EMAR (ESI+ ) calculado para C24HX7C1F4N602 (MH+) 533.11104, encontrado 533.1112.

Ejemplo 242s 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ({ [2-(fenilsulfonil) -1, 3-tiazol-5-il]metil}amino) -8-(trifluorometil )quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) mino] -8- (trifluorometil)quinolin-3-carbonitrilo (O.lOg, 0.26mmol) se hizo reaccionar con 2-bencenosulfonil-tiazol-5-carbaldehído (86.6mg, 0.34mmol) y NaCNBH3 (ll.ßmg, O.ldmmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (19.0mg, 12%): lH RMN (400 MHz, DMSO-Dß) d ppm 4.79 (d, J=5.dl Hz, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H) 7.46 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, J=7.56 Hz, 2 H) 7.72 - 7.85 (m, 2 H) 8.01 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 6.11 (s, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C27H16CIF4N502S2 (MH+) 61d.04428, encontrado 618.0426.

Ejemplo 243? 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [ (2-morfolin-4-il-l, 3-tiazol-5-il)metil] amino}quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (O.lOg, 0.32mmol) se hizo reaccionar con 2- morfolin-4-il-tiazol-5-carbaldehído (82.4 mg, 0.42 mmol) y NaCNBH3 (14.1 mg, 0.22mmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (66.5mg, 42%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.26 - 3.31 ( , 4 H) 3.63 - 3.70 <m, 4 H) 4.43 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 6.77 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 7.31 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 2 H) 7.70 (d, J=8.84 Hz, 1 H) d.33 (s, 1 H) 9.32 (S, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C24H20CIFN6OS (MH+) 495.11646, encontrado 495.1153.

Ejemplo 244: 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- {[ (2-morfolin-4-il-l, 3-tiazol-5-il)metil] mino} -8- (trifluorometil) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- ( trifluorometil )quinolin-3-carbonitrilo (O.lOg, O.26mmol) se hizo reaccionar con 2-morfolin-4-il-tiazol-5-carbaldehído (67.8mg, 0.34mmol) y NaCNBH3 (ll.ßmg, O.ldmmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (5d.l mg, 39%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.20 - 3.36 ( , 4 H) 3.60 - 3.75 (m, 4 H) 4.48 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 7.08 (t, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 1 H) 7.42 - 7.51 (m, 2 H) 7.57 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 9.54 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C25H?9ClF4N6OS (MH+) 563.10384, encontrado 563.1025.

Ejemplo 245§ 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ({ [2-(fenilsulfonil) -1, 3-tiazol-5-il]metil}amino)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (O.lOg, 0.32mmol) se hizo reaccionar con 2-bencenosulfonil-tiazol-5-carbaldehído (71.3mg, 0.28mmol) y NaCNBH3 (11.3mg, O.ldmmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (ll.Omg, 8%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.79 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 7.10 (t, J=6.19 Hz, 1 H) 7.27 - 7.41 (m, 3 H) 7.49 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=6.57, 2.78 Hz, 1 H) 7.70 - 7.89 (m, 4 H) 8.06 (dd, J=8.46, 1.14 Hz, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 9.38 (Si 1 H) ; EMAR (ESI + ) calculado para C2eH?7ClFN502S2 (MH+ ) 550 . 05690 , encontrado 550.0575.

Ejemplo 246? 4- (cicloheptilamino) -6- [ (piridin-3-ilmetil) amino] quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: En un matraz de fondo redondo de lOOmL equipado con un condensador, 6-nitro-4-oxo-l,4-dihidro-quinolin-3-carbonitrilo (3.3g, 15.3mmol) se tomó en 40mL POCl3 y se calienta a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego P0C13 se removió bajo presión reducida. Hojuelas de hielo se agregaron al residuo y luego una solución de NaHC03 saturado se agregó cuidadosamente, la mezcla se agitó durante 30 minutos, revisando periódicamente el pH para asegurar que se mantiene a o arriba 8. La mezcla se filtró y se secó bajo alto vacío durante la noche para dar un sólido café ligero como 4-cloro-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (3.2g, 90% de rendimiento). Etapa 2: En un vial de microondas, el producto de la Etapa 1 (0.4g, 1.71 mmol) se tomó en 2mL EtOH y cicloheptil amina (0.23g, 2.05mmol) se agregó. El vial se selló herméticamente y se calienta en un reactor de microondas a 150°C durante 45 minutos. Esto se repitió con un segundo lote de reactivos, con 0.6g de 4-cloro-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo. Los contenidos de los dos viales se combinaron y evaporaron al solvente hasta un residuo amarillo. El residuo se dividió entre éter y H20, la suspensión resultante se filtró, se lavó con H20, se secó bajo alto vacío durante la noche para dar un sólido amarillo como 4-cicloheptilamino-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (0.93g, 70% de rendimiento).

Etapa 3: En un vial de microondas, el producto de la Etapa 2 (0.30g, 0.97mmol) se tomó en 2mL EtOH y dihidrato de cloruro de estaño (1.09g, 4.83mmol) se agregó. El vial se selló y se calienta en un reactor de microondas a 110°C durante 10 minutos, hasta que el análisis CL/EM mostró la desaparición completa de la nitroquinolina. Esto se repitió con un segundo lote de reactivos, con 0.63g de 4-cicloheptilamino-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo. Los contenidos de los dos viales se combinaron y luego se vaciaron en agua enfriada en hielo, y la preparación de reacción como se describe arriba en el ejemplo 229 por la síntesis de 6-amino-4- [ (3-clorot4-fluorofenil) amino] -8-(trifluorometil)quinolin-3-carbonitrilo. El 6-amino-4-cicloheptilamino-quinolin-3-carbonitrilo se obtuvo como un sólido amarillo (0.70g, 83% de rendimiento). Etapa 4: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4-cicloheptilamino-quinolin-3-carbonitrilo (80.0mg, 0.29mmol) se hizo reaccionar con piridina-3-carbaldehído (39.7mg, 0.37mmol) y NaCNBH3 (12.5mg, 0.20mmol) en 3mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (73.6mg, 70%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.37 - 1.78 (m, 10 H) 1.89 - 2.05 ( , 2 H) 4.31 - 4.39 (m, 1 H) 4.41 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 6.65 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 6.d8 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=d.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=7.33, 4.29 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.71 - 7.80 (m, 1 H) 8.10 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 8.39 (dd, J=4.80, 1.77 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=1.77 Hz, 1 H) ; EMAR (ESI+) calculado para C23H25N5 (MH+ ) 372 .21827 , encontrado 372.2166.

Ejemplo 247 s 6- [ (3-Cianobencil) amino] -4- (cicloheptilamino)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4-cicloheptilamino-quinolin-3-carbonitrilo (80.0mg, 0.29mmol) se hizo reaccionar con 3-formil-benzonitrilo (4d.7mg, 0.37mmol) y NaCNBH3 (12.5mg, 0.20mmol) en 3mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (43.6mg, 39%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.51 - 1.93 (m, 10 H) 1.96 - 2.17 (m, 2 H) 4.35 - 4.55 (m, J=9.09 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 6.8d - 7.01 (m, 2 H) 7.12 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=8.d4, 2.27 Hz, 1 H) 7.58 - 7.69 (m, 2 H) 7.83 (dd, J=20.34, 7.71 Hz, 2 H) 8.01 (s, 1 H) 8.21 - 8.30 (m, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C25H25N5 (MH+) 396.21827, encontrado 396.218.

Ejemplo 248: 4- (cicloheptilamino) -6-{ [3- (metilsulfonil) bencil] amino}quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4-cicloheptilamino-quinolin-3-carbonitrilo (80.0mg, 0.29mmol) se hizo reaccionar con 3-metansulfonil-benzaldehído (6d.3mg, 0.37mmol) y NaCNBH3 (12.5mg, 0.20mmol) en 3mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (58.2mg, 46%): lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.34 - 1.87 (m, 10 H) 1.90 - 2.07 (m, 2 H) 3.12 (s, 3 H) 4.53 (s, 3 H) 7.20 - 7.26 (m, J=2.27 Hz, 1 H) 7.28(br, s, 1 H) 7.34 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 7.52 - 7.64 (m, 2 H) 7.74 (dd, J=24.63, 7.71 Hz, 2 H) 7.94 (s, 1 H) 8.31 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C25H28N02S (MH+) 449.20057, encontrado 449.2007.

Ejemplo 249: 4- (cicloheptilamino) -6- { [ (l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]amino}quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4-cicloheptilamino-quinolin-3-carbonitrilo (80.0mg, 0.29mmol) se hizo reaccionar con 1-metil-lH-imidazol-2-carbaldehído (40.9mg, 0.37mmol) y NaCNBH3 (12.5mg, 0.20mmol) en 3mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (62.0mg, 58%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.39 - 1.80 (m, 10 H) 1.93 - 2.11 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 4.27 - 4.52 (m, J=5.31 Hz, 3 H) 6.48 (t, J=5.31 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.00 - 7.11 (m, J=1.26 Hz, 1 H) 7.16 - 7.23 (m, 2 H) 7.50 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H26N6 (MH+) 375.22917, encontrado 375.2298.

Ejemplo 250: 4- ( { [3-ciano-4- (cicloheptilamino) quinolin-6-il] amino}metil ) bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4-cicloheptilamino-quinolin-3-carbonitrilo (70.0mg, 0.25mmol) se hizo reaccionar con 4-formil-bencenosulfonamida (60.2mg, 0.33mmol) y NaCNBH3 (ll.Omg, 0.18mmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (72.1 mg, 64%): lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.34 - 1.87 (m, 10 H) 1.91 - 2.05 (m, J=18.19 Hz, 2 H) 4.39 - 4.63 (m, 3 H) 7.18 - 7.24 (m, J=1.77 Hz, 1 H) 7.26 (s, 2 H) 7.32 (dd, J=8.97, 2.15 Hzx 1 H) 7.55 (dd, J=16.30, d.72 Hz, 3 H) 7.69 - 7.75 ( , 2 H) 8.26(br, s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C24H27N502S (MH+) 450.19582, encontrado 450.1956.

Ejemplo 251: 4- (cicloheptilamino) -6- [ (lH-pirazol-5-ilmetil) amino] quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4-cicloheptilamino-quinolin-3-carbonitrilo (50.0mg, O.ldmmol) se hizo reaccionar con 2H-pirazol-3-carbaldehído (26.0mg, 0.27mmol) y NaCNBH3 (7.9mg, 0.13mmol) en 3mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (26.9mg, 42%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.37 - 1.7d (m, 10 H) 1.95 (d, J=13.90 Hz, 2 H) 4.31 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 4.34 - 4.42 (m, 1 H) 6.18 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 6.29 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=8.d4 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=d.d4, 2.27 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.d4 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=l .52 Hz, 1 H) 8.04 - 8.12 (m, 1H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2XH2N6 (MH+) 361.21352, encontrado 361.2141.

Ejemplo 252: 4- (cicloheptilamino) -6- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4 , 6-amino-4-cicloheptilamino-quinolin-3-carbonitrilo (70.0mg, 0.25mmol) se hizo reaccionar con NaCNBH3 (ll.Omg, 0.18mmol) y morfolin-4-il-acetaldehído (preparado por calentar el dimetil acetal correspondiente (70.0mg, 0.40mmol) en 1.2mL HCl concentrado durante 5 minutos en un reactor de microondas a 110°C, luego se neutralizó con NaHC03 sólido hasta pH=6) en 4 mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (27.6mg, 28%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.92 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 1.40 - 1.79 (m, 10 H) 1.91 -2.05 (m, 2 H) 2.39 (s, 2 H) 2.46 - 2.58 ( , 4 H) 3.18 - 3.30 (m, 2 H) 4.28 - 4.50 (m, 2 H) 5.81 (s, 1 H) 6.89 - 7.06 (m, 2 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=d.84 Hz, 1 H) d.Od (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H3XN50 (MH+) 394.26014, encontrado 394.26.

Ejemplo 253 s 4- (cicloheptilamino) -6-{ [ (l-oxidopiridin-2-il)metil] amino}quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4-cicloheptilamino-quinolin-3-carbonitrilo (dO.Omg, 0.29mmol) se hizo reaccionar con l-oxi-piridin-2-carbaldehído (45.7mg, 0.37mmol) y NaCNBH3 (12.5 mg, 0.20 mmol) en 3mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (63.3mg, 57%): lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.40 - 1.86 (m, 10 H) 1.92 - 2.06 (m, 2 H) 4.45 - 4.71 (m, 3 H) 7.21 - 7.43 (m, 4 H) 7.59 (dd, J=20.46, 9.09 Hz, 1 H) 8.26 - d.42 (m, 2 H) 8.52 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.71 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H25N50 (MH+) 388.21319, encontrado 388.2134.

Ejemplo 254: 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (1H-imidazol-5-ilmetil) amino] -2-metilquinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: En un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un condensador, éster de metilo del ácido ciano-acético (15.7g, 158.2 mmol) y ortoacetato de trietilo (25.7g, 158.2 mmol) se tomaron en 200mL anhídrido acético y se calientan hasta 90°C durante 7.5 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego el solvente se removió bajo presión reducida. lOmL éter y 20mL hexano se agregaron al residuo líquido amarillo oscuro, un cristal del producto también se agregó a esta solución de dos capas. La solución se vació en el refrigerador. Después de la incubación en el refrigerador durante la noche, lotes de cristales formados, la mezcla se filtró, se lavó con hexano primero, luego se lavó con una cantidad pequeña de éter, se secó bajo vacío durante la noche para dar un sólido de cristal blanco como éster de metilo del ácido 2-ciano-3-etoxi-but-2-enoico (7.1g, 27% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.44 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 4.29 (q, J=7.07 Hz, 2 H) . Etapa 2: El procedimiento descrito arriba en el ejemplo 229 se siguió, hace reaccionar a la 4-nitro-fenilamina (5.53g, 40.0mmol) con el producto de la etapa previa (7.1g, 42.0mmol) y Cs2C03 (26.1mg, 80.0mmol) en 25mL DMF. Un sólido anaranjado se obtuvo como el producto metil-2-ciano-3- [ (4-nitrofenil) amino]but-2-enoato (WAY-199403, 7.8g, 74%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.64 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 7.75 (d, J=8.34 Hz, 2 H) d.42 (d, J=d.d4 Hz, 2 H) 11.64 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?2HlxN304 (MH+) 262.06223, encontrado 262.08234. Etapa 3 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 229, el producto de la Etapa 2 (6.23g, 23.9mmol) se tomó en 240mL dowtherm A y se calienta a reflujo durante 4 horas bajo argón. La parte del producto crudo (1.5g) se disolvió en 8mL DMSO y se calienta a 80°C durante 5 minutos, luego se filtró, se lavó con una cantidad pequeña de DMSO. Al filtrado se agregó H20 (150mL) , se precipito el formado. La mezcla se filtró, se lavó con H20, se secó bajo vacío para dar 2-metil-6-nitro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carbonitrilo (0.4g, 21%) como un sólido café ligero: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.57 (s, 3 H) 7.72 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.46 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.78 Hz , 1 H) 12.97 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para CuH7N303 (MH+) 230.05602, encontrado 230.0565. Etapa 4: En un matraz de fondo redondo de lOOmL equipado con un condensador, el producto de la Etapa 3 (0.35g, 1.5mmol) se tomó en lOmL P0C13 y se calienta a reflujo durante d horas. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego POCl3 se removió bajo presión reducida. Hojuelas de hielo se agregaron al residuo y luego una solución de NaHC03 saturado se agregó cuidadosamente, la mezcla se agitó durante 30 minutos, revisando periódicamente el pH para asegurar que se mantiene a o arriba d. La mezcla se filtró y se secó bajo alto vacío durante la noche para dar un sólido negro como 4-cloro-2-metil-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (0.32g, 65% de rendimiento) . Etapa 5: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 229, 4-cloro-2-metil-6-nitro-quinolin-3- carbonitrilo (0.32g, 1.29mmol) se hizo reaccionar con 3-cloro-4-fluoroanilina (0.23g, 1.55mmol) en 4mL EtOH. Después de la preparación, 4- (3-cloro-4- fluoro-fenilamino) -2-metil-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo se obtuvo como un sólido café oscuro (0.19g, 40% de rendimiento). Etapa 6: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 229, 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -2-metil-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (0.19g, 0.52mmol) se hizo reaccionar con dihidrato de cloruro de estaño (0.59g, 2.61 mmol) en 3mL EtOH. Después de la preparación, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -2-metil-quinolin-3-carbonitrilo se obtuvo como un sólido café (0.14g, 81% de rendimiento). Etapa 7 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -2-metil-quinolin-3-carbonitrilo (80.0mg, 0.25mmol) se hizo reaccionar con 4 (5) -imidazolcarboxialdehído (30.6mg, 0.32mmol) y NaCNBH3 (lO.dmg, 0.17mmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (29.0mg, 29%): 1H RMN (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 2.46 (s, 3 H) 4.15 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 6.32 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.01 -7.15 (m, 2 H) 7.22 - 7.38 (m, 3 H) 7.47 - 7.60 (m, 2 H) 9.16 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2?H?6ClFN6 (MH+) 407.11816, encontrado 407.1178.

Ejemplo 255: 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -2-metil-6-[ (piridin-3-ilmetil) amino] quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -2-metil-quinolin-3-carbonitrilo (52.0mg, 0.16mmol) se hizo reaccionar con piridina-3-carbaldehído (22.2mg, 0.21 mmol) y NaCNBH3 (7.0mg, 0.11 mmol) en 3mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (12.7mg, 19%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.49 (s, 3 H) 4.30 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 6.73 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 6.92 - 7.09 (m, 2 H) 7.22 - 7.33 (m, 4 H) 7.58 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1 H) d.39 (dd, J=4.80, 1.52 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 9.13 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H?7ClFN5 (MH+) 418.12293, encontrado 416.1233.

Ejemplo 256§ 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (2-piridin-2-ilciclopentil) amino] quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (lOOmg, 0.32mmol) se hizo reaccionar con 2-piridin-2-il-ciclopentanona (97.0mg, 0.61 mmol) y NaCNBH3 (21.1mg, 0.33mmol) en 5mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (ß.Omg, 4%) : 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.24 - 1.36 (m, 1 H) 1.61 - 1.62 (m, 3 H) 1.89 - 2.00 (m, 1 H) 2.13 - 2.21 (m, 1 H) 2.97 - 3.10 (m, 1 H) 3.92 - 4.04 (m, 1 H) 6.37 (d, J=7.d3 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.93 -6.99 (m, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 2 H) 7.11 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 2 H) 7.41 - 7.48 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H) d.29 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 9.08 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C26H2?ClFN5 (MH+) 458.15423, encontrado 458.1545.

Ejemplo 257: 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{[ (1-oxidopiridin-2-il)metil] amino}-d- (trifluorometil) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8-trifluorometil)quinolin-3-carbonitrilo (dO.Omg, 0.21 mmol) se hizo reaccionar con l-oxi-piridin-2-carbaldehído (53.6mg, 0.43mmol) y NaCNBH3 (18.4mg, 0.29mmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (21.5mg, 21%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.53 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 7.11 - 7.28 (m, 6 H) 7.32 (t, J=d.97 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=2.27 Hz, 1 H) d.23 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 6.31 (s, 1 H) 9.45 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H?4ClFN50 (MH+) 468.06957, encontrado 488.0894.

Ejemplo 258s 6-{ t (6-bromopiridin-2-il) metil] amino} -4- [ (3-cloro-4fluorofenil)amino]quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (80mg, 0.26mmol) se hizo reaccionar con 6-bromo-piridin-2-carbaldehído (71.4mg, 0.3dmmol) y NaCNBH3 (11.4mg, O.ldmmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto coo un sólido amarillo (62. Omg, 49%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.66 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 7.17 (t, J=6.32 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 1 H) 7.47 - 7.60 (m, 4 H) 7.66 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.80 - 7.93 (m, 2 H) 8.4d (s, 1 H) 9.44 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H?4BrClFN5 (MH+) 462.01779, encontrado 482.0181.

Ejemplo 259: 6-{ [ (6-Brat?spiridin-2-il)metil]amino}-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino] -8- (trifluorometil)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)aminol-8- (trifluorometil)quinolin-3-carbonitrilo (O.lOg, 0.26p?mol) se hizo reaccionar con 6-bromo-piridin-2-carbaldehído (73.3mg, 0.39mmol) y NaCNBH3 (ll.ßmg, 0.18mol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (6d.2mg, 47 %) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.56 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 7.24 - 7.33 (m, 2 H) 7.37 - 7.44 (m, 3 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 7.70 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 9.45 - 9.52 (m, 1 H) ; 26d EMAR(ESI+) calculado para CaHuBrClF^s (MH+) 550.00517, encontrado 550.0054.

Ejepplo 260§ 4- [ (3-cloro-4-fiuorofenil)amino] -6- [ (l-pirazin-2-iletil)amino] quinolin-3-carlx»nitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (80mg, 0.26mmol) se hizo reaccionar con l-pirazin-2-il-etanona (213.3mg, 1.98mmol) y NaCNBH3 (22.8mg, 0.36mmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa bajo condición básica, y se liofiliza para dar un sólido amarillo como forma de sal EtsN (d.Omg, 6%) : 1H RMN (400 MHz, EMSO-D6) d ppm 1.48 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 4.77 - 4.87 (m, 1 H) 6.87 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.9d (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 3 H) 7.64 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.43 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=2.53, 1.52 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 9.20 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H?6ClFN6 (MH+) 419.11818, encontrado 419.1176.

Ejemplo 261s 4- [ (3-tert-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il) amino] -6- [ (lH-imidazol-5-ilmetil) amino] quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: En un vial de microondas, 4-cloro-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (0.3g, 1.28mmol) y 5-tert-butil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina (0.37g, 2.43mmol) se tomaron en 4mL DME. El vial se selló herméticamente y se calienta en un reactor de microondas a 140°C durante 30 minutos. El contenido del vial se evaporó, el solvente y el residuo se dividió entre éter y NaHC03 saturado hasta pH=7, y se agita durante 15 minutos, luego se evaporó algo de éter por el rotovamp hasta que un precipitado se forma. La mezcla se filtró y se secó bajo alto vacío durante la noche para dar 4-[ (3-Tert-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il) amino] -6-nitroquinolin-3-carbonitrilo como un sólido amarillo (0.33g, 74% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.08 (s, 9 H) 3.16 (s, 3 H) 6.07 (s, 1 H) 7.96 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 9.40 (s, 1 H) 10.17 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?8H?8N602 (MH+) 351.15640, encontrado 351.1563. Etapa 2: En un vial de microondas, el producto de la etapa previa (50mg, 0.14mmol) se tomó en 1.5mL EtOH y dihidrato de cloruro de estaño (161. Omg, 0.71 mmol) se agregó. El vial se selló y se calienta en un reactor de microondas a 110°C durante 10 minutos, hasta que el análisis CL/EM mostró la desaparición completa de la nitroqüinolina. Esto se repitió con un segundo lote de reactivos, con 0.25g de 4-[(3-tert-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il) amino] -6-nitroquinolin-3-carbonitrilo. Los contenidos de los dos viales se combinaron y luego se vacían en agua enfriada en hielo, y la preparación de reacción como se describe arriba en el ejemplo 229. Un sólido amarillo se obtuvo como el producto 6-amino-4-[ (3-tert-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il) amino]quinolin-3-carbonitrilo (109. Omg, 40% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.18 - 1.35 (m, 9 H) 3.62 (s, 3 H) 5.75 (s, 2 H) 6.13 (s, 1 H) 7.21 - 7.36 (m, 2 H) 7.69 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 9.19 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?8H20N6 (MH+) 321.18222, encontrado 321.182. Etapa 3: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-tert-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il) amino] quinolin-3-carbonitrilo (80mg, 0.25mmol) se hizo reaccionar con 4 (5) -imidazolcarboxialdehído (31.2mg, 0.32mmol) y NaCNBH3 (11. Omg, O.ldmmol) en 5mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (31.6mg, 32%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.30 (s, 9 H) 3.65 (s, 3 H) 4.32 (s, 2 H) 6.22 (s, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 7.16 (S, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.43 (d, J=6.34 Hz, 1 H) 7.61 - 7.76 (m, 2 H) 8.29 (s, 1 H) 9.26 (s, 1 H) 11.95 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H24N8 (MH+) 401.21967, encontrado 401.2205.

Ejemplo 262: 4- [ (3 , 4-dimetilisoxazol-5-il) amino] -6- [ (1H-imidazol-5-ilmeti1) amino] quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 229, 4-cloro-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (0.30g, 1.28mmol) se hizo reaccionar con 3,4-dimetil-isoxazol-5-ilamina (0.17g, 1.54mmol) en 4mL EtOH. Después de la preparación, 4- (3 , 4-dimetil-isoxazol-5-ilamino) -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo se obtuvo como un sólido rojo (0.26g, 52% purificado por CL/EM, 34% de rendimiento) , y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 2: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 261, el producto de la etapa previa (0.26g, 0.80mmol) se hizo reaccionar con dihidrato de cloruro de estaño (0.95g, 4.2mmol) en 6mL EtOH. Después de la preparación, 6-amino-4- (3, 4-dimetil-isoxazol-5-ilamino) -quinolin-3-carbonitrilo se obtuvo como un sólido amarillo (0.15g, 64% de rendimiento). Etapa 3 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3 , 4-dimetil-isoxazol-5-ilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (150mg, 0.54mmol) se hizo reaccionar con 4 (5) -imidazolcarboxialdehído (67.1 mg, 0.70mmol) y NaCNBH3 (23.8mg, 0.3dmmol) en 7mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (13.9mg, 7%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.78 (s, 3 H) 2.11 - 2.32 (m, 3 H) 4.29 (d, J=2.53 Hz, 2 H) 6.65 (s, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.68 (s, 2 H) d.40 (s, 1 H) 9.91 (br, s, 1 H) 12.02 (br, s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para CX9HX7N70 (MH+) 360.15673, encontrado 360.1573.

Ejemplo 263: 6- [ (lH-imidazol-5-ilmetil) amino] -4-<piridin-3-ilamino) quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 262 , 6-amino-4- (piridin-3-ilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (140mg, 0.54mmol) con 4 (5) -imidazolcarboxialdehído (67.3mg, 0.70mmol) y NaCNBH3 (23.8mg, 0.38mmol) en 5mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (26. Omg, 14%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.42 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 6.73 (t, J=4.80 Hz, 1 H) 7.14 - 7.26 (m, 1 H) 7.38 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 7.79 (d, J=l .01 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=9.09 Hz, 1 H) d.46 - d.5d (m, 2 H) 8.69 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.56 (s, 1 H) 12.14 (br, s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?9HX5N7 (MH+) 342.14617, encontrado 342.1467.

Ejemplo 264s 6- [ (lH-imidazol-5-ilmetil) amino] -4- (piridin-4-ilamino)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 262, 6-amino-4- (piridin-4-ilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (114mg, 0.44mmol) con 4 (5) -imidazolcarboxialdehído (54.5mg, 0.57mmol) y NaCNBH3 (19.2mg, 0.31 mmol) en 5mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo oscuro (13.8mg, 9%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.20 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 6.75 (s, 1 H) 6.dd (s, 2 H) 6.94 - 7.01 <m, 2 H) 7.47 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.81 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.31 (s, 2 H) 8.59 (s, 1 H) 9.61 (br, s, 1 H) 11.94 (br, s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?9H?5N7 (MH+) 342.14617, encontrado 342.1467.

Ejemplo 265? 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -d-fluoro-6-[ (1H-imidazol-5-ilmetil) amino]quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: Un matraz de fondo redondo de 250mL se cargó con 2-fluoro-4-nitro-fenilamina (5.0g, 32.0mmol), (etoximetileno) cianoacetato de etilo (5.96g, 35.2mmol) y 60mL DMF. La mezcla se agitó vigorosamente para disolver ambos reactivos, CS2CO3 (20.86g, 64.0mmol) se agregó, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Para trabajarlos, los contenidos del matraz se vaciaron en 500mL agua y el precipitado se colecta por filtración por succión, se lava tres veces con agua, luego se lava dos veces con éter, y se seca bajo vacío para dar un sólido anaranjado como crudo, y se purificó por disolver el crudo en 60mL DMF, luego 800mL EtOAc se agregó. La solución luego se lavó con salmuera dos veces (2 x 200mL) , separada. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró hasta un sólido café-rójo. Éter se agregó, la suspensión resultante se filtró, se lavó con éter, se secó bajo alto vacío durante la noche para dar éster de etilo del ácido 2-ciano-3- (2-fluoro-4-nitro-fenilamino) -acrílico como un sólido café-rojo (6.6g, 74% de rendimiento): (50%) 1H RMN (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 1.21 (t, J=7.07 Hz , 3 H) 4.11 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 7.35 (q, 1 H) 7.95 - 8.12 ( , 3 H) ; (50%) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.21 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 4.28 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 6.19 (q, J=8.d4 Hz, 1 H) 8.32 (dd, J=10.99, 2.40 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 11.00 (s, 1 H) . Etapa 2 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 229, el producto de la etapa previa (6.48g, 23.0mmol) se tomó en 300mL Dowtherm y se calienta a reflujo durante 3 horas bajo argón. Después de la preparación, 8-fluoro-6-nitro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carbonitrilo se obtuvo como un sólido café (2.17g, 40%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm d.49 (dd, J=10.48, 2.40 Hz, 1 H) 8.55 - 8.62 (m, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 13.40 (br, S, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?0H4FN3O3 (MH+) 234.03095, encontrado 234.0308.

Etapa 3: En un matraz de fondo redondo de lOOmL equipado con un condensador, el producto de la Etapa 2 (2.1g, 8.9mmol) se tomó en 30mL POCl3 y se calienta a reflujo durante 7.5 horas . La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego P0C13 se removió bajo presión reducida. Hojuelas de hielo se agregaron al residuo y luego una solución de NaHC0 saturado se agregó cuidadosamente, la mezcla se agitó durante 30 minutos, revisando periódicamente el pH para asegurar que se mantiene a o arriba 8. La mezcla se filtró y se secó bajo alto vacío durante la noche para dar 4- cloro-8-fluoro-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo como un sólido café (2.23g, 100% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 8.71 (dd, J=9.85, 2.27 Hz, 1 H) 8.86 - 8.92 (m, 1 H) 9.46 (s, 1 H) . Etapa 4 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 229, 4-cloro-8-fluoro-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (0.60g, 2.38mmol) se hizo reaccionar con 3-cloro-4-fluoroanilina (0.42g, 2.86mmol) en lOmL EtOH. Después de la preparación, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8-fluoro-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo se obtuvo como un sólido café (0.7g, 82% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 7.62 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=6.44, 2.15 Hz, 1 H) 8.59 (dd, J=10.11, 2.02 Hz, 1 H) 8.91 (S, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 10.73 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?6H7CIF2N402 (MH+) 361.02983, encontrado 361.0294. Etapa 5: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 229, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8-fluoro-6-nitroquinolin-3-carbonitrilo (1.55g, 4.30mmol) se hizo reaccionar con dihidrato de cloruro de estaño (4.85g, 21.5mmol) en 60mL EtOH. Después de la preparación, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8-fluoroquinolin-3-carbonitrilo se obtuvo como un sólido café ligero (1.42g, 100% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.94 (s, 2 H) 6.98 - 7.10 (m, 2 H) 7.15 - 7.29 (m, 1 H) 7.35 -7.48 (m, 2 H) 8.26 - 8.39 (m, 1 H) 9.45 (br, s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para CX6H9CIF2N4 (MH+) 331.05566, encontrado 331.0562. Etapa 6: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-f luorofenil) amino] -8-fluoroquinolin-3 -carbonitrilo (70mg, 0.21 mmol) se hizo reaccionar con 4 (5) -imidazolcarboxialdehído (28.5mg, 0.30mmol) y NaCNBH3 (9.3 ptg, 0.15 mmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo brillante (26.7mg, 31%): 1H RMN (400 MHz, EMSO-D6) d F *n 4.19 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 6.61 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 6.95 - 7.07 (m, 2 H) 7.15 (d, J=12.88, 2.02 Hz, 1 H) 7.19 - 7.2d (m, 1 H) 7.38 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.11 <s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 9.40 (s, 1 H); EMAR(ESI+) calculado para C20H?3CIF2N6 (MH+) 411.09310, encontrado 411.0925.

Ejemplo 266 z 4- [ (3-cloro-4-f luorof enil) mino] -8-f luoro-6-{ [ (l-oxidopiridin-2-il) metil ]amino}quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4-[ (3-cloro-4-f luorofenil) amino] -8-f luoroquinolin-3-carbonitrilo (7 Omg, 0.21 mmol) se hizo reaccionar con i-oxi-piridin-2 -carbaldehído (54.6mg, 0.44mmol) y NaCNBH3 (9.3 mg, 0.15mmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (5.6mg, 6%) : lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.52 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 6.d6 - 7.08 <m, 2 H) 7.12 - 7.41 (m, 6 H) 7.41 - 7.53 (m, 1 H) 8.17 - 8.35 (m, 2 H) 9.38 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H?4CIF2N50 (MH+) 438.09277, encontrado 436.092.

Ejemplo 267s 4- [ (3-cloro-4-f luorofenil) amino] -8-f luoro-6-[ (lH-pirazol-5-ilmetil) amino ]quinolin-3 -carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4 , 6-amino-4- [ (3-cloro-4-f luorof enil ) amino] -8-f luoroquinolin-3-carbonitrilo (80mg, 0.24mmol) se hizo reaccionar con 2H-pirazol-3-carbaldehído (34.6mg, 0.36mmol) y NaCNBH3 (lO.ßmg, 0.17mmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto co o un sólido amarillo brillante (10.3mg, 10%): lH RMN (400 MHz, EMSO-D6) d ppm 4.29 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 6.13 - 6.24 (m, J=2.02 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 7.05 (S, 1 H) 7.11 - 7.19 (m, 1 H) 7.19 - 7.27 (m, 1 H) 7.30 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 (dd, J=6.69, 2.40 Hz, 2 H) 7.56 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 9.43 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C20H?3ClF2N6 (MH+) 411.09310, encontrado 411.0932.

Ejemplo 268: 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -8-fluoro-6-{ [ (l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]amino}quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8-fluoroquinolin- 3-carbonitrilo (80mg, 0.24mmol) se hizo reaccionar con 1-metil-lH-imidazol-2-carbaldehído (39.6mg, 0.36mmol) y NaCNBH3 (10.6mg, 0.17mmol) en 5mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo brillante (39.3mg, 39%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.58 (s, 3 H) 4.33 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 6.69 - 6.83 ( , 2 H) 7.01 - 7.14 (m, 2 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.38 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) d.26 (s, 1 H) 9.41 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2?Hi5CIF2N6 (MH+) 425.10875, encontrado 425.1094.

Ejemplo 269s 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ t (1, 5-dimetil-lH-imidazol-4-il) metil] amino}-8-fluoroquinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -d-fluoroquinolin-3-carbonitrilo (80mg, 0.24mmol) se hizo reaccionar con 1-metil-lH-imidazol-2-carbaldehído (35.8mg, 0.29mmol) y NaCNBH3 (10.6mg, 0.17mmol) en 5mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo brillante (13.2 mg, 13%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.27 (s, 3 H) 3.62 (s, 3 H) 4.23 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 6.59 (t, J=4.04 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=13.14, 2.02 Hz, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 7.56 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 8.41 (s, 1 H) 9.54 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H17C1F2N6 (MH+) 439.12440, encontrado 439.1248.

Ejemplo 270i 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -8-fluoro-6-{ [ (l-oxidopiridin-4-il)metil] amino}quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1 : En un vial de microondas, (l-oxi-piridin-4-il) -metanol (0.45g, 3.60mmol) se tomó en 2mL cada CH2C12 y 1,4-dioxano, y Mn02 activado (1.09g, 12.6mmol) se agregó. El vial se selló herméticamente y se calienta en un reactor de microondas a 140°C durante 5 minutos, hasta que el análisis de CL-EM muestra desaparición completa del material de partida. Los contenidos del vial luego se enjuagaron en un matraz Erlenmeyer de 500 ml y se agitaron con 200mL H20 durante 30 minutos. La suspensión luego se filtró para remover Mn02, y se evaporó para dar el producto 1-óxido isonicotinaldehído de pureza suficiente para usarse en la siguiente etapa (0.44g, 99% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 7.90 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 8.41 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 9.97 (s, 1 H) . Etapa 2: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8-fluoroquinolin-3-carbonitrilo (80mg, 0.24mmol) se hizo reaccionar con l-oxi-piridin-4-carbaldehído (44.3mg, 0.36mmol) y NaCNBH3 (lO.ßmg, 0.17mmol) en 5mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (9.2mg, 9%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.49 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 7.16 (t, J=6.19 Hz , 1 H) 7.24 (dd, J=12.63, 2.02 Hz, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.43 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 7.51 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=6.44, 2.65 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=6.82 Hzx 2 H) 8.39 (s, 1 H) 9.47 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H?4ClF2N50 (MH+) 438.09277, encontrado 438.0929.

Ejemplo 271s Preparación de d-Cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [ (l-oxidopiridin-4-il) etil] amino}guiñolin-3-carbonitrilo Etapa 1: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 229, 4-cloro-d-cloro-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (2.0g, 7.46mmol) se hizo reaccionar con 3-cloro-4-fluoroanilina (1.3g, 8.95mmol) en 30mL EtOH. Después de la preparación, 8-cloro-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo se obtuvo como un sólido amarillo (2.0g, 71% de rendimiento). Etapa 2 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 229, d-cloro-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (1.73g, 4.59mmol) se hizo reaccionar con dihidrato de cloruro de estaño (4.14g, 16.35mmol) en 70mL EtOH. Después de la preparación, 6-amino-d-cloro-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo se obtuvo como un sólido café (1.4g, 8d% de rendimiento) . Etapa 3 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8-cloroquinolin-3-carbonitrilo (80mg, 0.23mmol) se hizo reaccionar con l-oxi-piridin-4-carbaldehído (42.5mg, 0.35mmol) y NaCNBH3 (lO.lmg, O.lßmmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (10.7mg, 10%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.36 (d, J=5.dl Hz, 2 H) 7.03 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.30 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.37 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 8.34 (s, 1 H) 9.35(s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H?4Cl2FN50 (MH+) 454.06322, encontrado 454.0631.

Ejemplo 272 s d-Cloro-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (pirimidin-5-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8-cloroquinolin-3-carbonitrilo (80mg, 0.23mmol) se hizo reaccionar con pirimidina-5-carbaldehído (52.3mg, 0.48mmol) y NaCNBH3 (10.1 mg, O.lßmmol) en 5mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (32.8mg, 33%): 1H RMN 2d2 (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.47 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 7.04 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.43 (t, J=d.97 Hz, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 2 H) 8.41 (S, 1 H) 8.64 (s, 2 H) 9.11 (s, 1 H) 9.45 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2?H?3CI2FN6 (MH+) 439.06355, encontrado 439.0627.

Ejemplo 273 s 8-Cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4-metoxi-3- (2-morfolin-4-iletoxi) bencil] amino}quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) aminol-d-cloroquinolin-3-carbonitrilo (70mg, 0.20mmol) se hizo reaccionar con 4-metoxi-3- (2-morfolin-4-il-etoxi) -benzaldehído (79.6mg, 0.30mmol) y NaCNBH3 (d.dmg, 0.14mmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (53.5mg, 45%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.39 - 2.45 (m, 4 H) 2.62 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.54 (t, 4 H) 3.72 (s, 3 H) 4.01 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 4.29 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 6.91 (d, 3 H) 7.07 (s, 1 H) 7.19 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 7.44 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=6.57, 2.78 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.38 (S, 1 H) 9.44 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C3oH28Cl2FN503 (MH+) 596.16260, encontrado 596.1622.

Ejemplo 274s d-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [ temorfolin-4-ilpiridin-2-il)metil] amino}quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8-cloroquinolin-3-carbonitrilo (80mg, 0.23mmol), se hizo reaccionar con 6-morfolin-4-il-piridin-2-carbaldehído (49. Omg, 0.25mmol) y NaCNBH3 (lO.lmg, O.lßmmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (55.3mg, 46%): lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.37 - 3.51 (m, 4 H) 3.61 - 3.73 (m, 4 H) 4.36 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 6.68 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 6.92 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 7.17 - 7.31 (m, 2 H) 7.42 (t, J=8.97, 1 H) 7.45 - 7.55 (m, 2 H) 7.65 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.46 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C26H2?Cl2FN60 (MH+) 523.12107, encontrado 523.1207.

Ejemplo 275s 8-Cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ({ [1-oxido-6- (trifluorometil)piridin-3-il]metil}amino)quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, ácido 6-trifluorometil-nicotínico (0.50g, 2.62mmol) se tomó en 6mL THF seco y se enfrió a 0°C. Luego LiAIH4 sólido se agregó en 3 porciones (3 x 33.1mg, 2.62mmol) a 0°C. La mezcla de reacción luego se permitió calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, hasta que el análisis CCD mostró desaparición completa del material de partida. Y la mezcla de reacción se apagó con solución 1N NaOH a 0°C. Luego se extrajo la mezcla con EtOAc 3 veces, las capas EtOAc combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron para dar el producto (6-trifluorometil-piridin-3-il) -metanol como un aceite amarillo (0.33g, 70% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.65 (s, 2 H) 5.53 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H) . Etapa 2: En un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con un condensador, el producto de la etapa previa (0.33 g, 1.8 mmol) se tomó en lOmL CH2Cl2/MeOH (9:1, v/v). Luego MMPP (hexahidrato de monoperoxiftalato de magnesio) (2.96g, 6.0mmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 días bajo nitrógeno y luego se permitió enfriar hasta temperatura ambiente. La suspensión blanca se filtró, se lavó con CH2C12, el filtrado obtenido se concentró para dar un líquido como crudo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el producto (l-oxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -metanol como un líquido incoloro (30. Omg, 9% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-Dd) d ppm 4.56 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 5.63 (t, J^5.81 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) . Etapa 3 : En un vial de microondas , el producto de la Etapa 2 (30. Omg, O.lßmmol) se tomó en 1 mL cada CH2C12 y 1,4- dioxano, y Mn02 activado (47.3mg, 0.54mmol) se agregó. El vial se selló herméticamente y se calienta en un reactor de microondas a 120°C durante 35 minutos, hasta que el análisis de CL-EM muestra desaparición completa del material de partida. Los contenidos del vial luego se enjuagaron en un matraz Erlenmeyer de 500 ml y se agitaron con 50mL H20 durante 30 minutos. La suspensión luego se filtró para remover Mn02, y se evaporaron para dar el producto l-oxi-6-trifluorometil-piridin-3-carbaldehído de pureza suficiente para usarse en la siguiente etapa (30.0 mg, 100% de rendimiento) . Etapa 4 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [( 3 -cloro-4-f luorof enil ) aminol-d-cloroquinolin-3-carbonitrilo (70mg, 0.20mmol) se hizo reaccionar con l-oxi-6-trif luorometil-piridin-3-carbaldehído (3d.2mg, 0.20mmol) y NaCNBH3 (d.dmg, 0.14mmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa bajo condición básica, y se liofiliza para dar un sólido amarillo como la forma de sal Et3N (4. Omg, 1%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.50 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 7.02 - '7.11 (m, 1 H) 7.16 -7.26 (m, 2 H) 7.40 (t, J = 9.09 Hz , 1 H) 7.46 (s, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 7.92 (d, J = 8.34 Hz , 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 9.39 (s, 1 H); EMAR1 ( ESI + ) calculado para C23H?3CI2F4N50 (MH+) 522.05060, encontrado 522.0502.

Ejemplo 276: d-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [ (4-metoxi-3, 5-dimetilpiridin-2-il)metil] amino}quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: En un vial de microondas, (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-il) -metanol (0.20g, 1.2mmol) se tomó en lmL cada CH2CI2 y 1,4-dioxano, y Mn02 activado (0.36g, 4.2mmol) se agregó. El vial se selló herméticamente y se calienta en un reactor de microondas a 140°C durante 7 minutos, hasta que el análisis de CL-EM muestra la desaparición completa del material de partida. Los contenidos del vial luego se enjuagaron en un matraz Erlenmeyer de 500 ml y se agitaron con lOOmL H20 durante 30 minutos. La suspensión luego se filtró para remover Mn02, y se evaporó para dar el producto 4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-carbaldehído de pureza suficiente para usarse en la siguiente etapa (40.0 mg, 33% de rendimiento) . Etapa 2: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8-cloroquinolin-3-carbonitrilo (70mg, 0.20mmol) se hizo reaccionar con 4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-carbaldehído (105. Omg, 0.64mmol) y NaCNBH3 (8.6g, 0.14mmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (42. Omg, 42%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.23 (d, J=5.81 Hz, 6 H) 3.74 (s, 3 H) 4.38 (d, J=4.04 Hz, 2 H) 6.85 (t, J=3.79 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.45 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 1 H) 7.75 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 9.46 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C25H20CI2FN5O (MH+) 496.11017, encontrado 496.1095.

Ejemplo 277: 8-Cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- {[ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-l-oxidopiridin-2-il)metil] amino}quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: En un matraz de fondo redondo de lOOmL, (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il) -metanol (l.Og, 6.0mmol) se tomó en 50mL CH2C12/ MeOH (9:1, v/v). Luego MMPP (hexahidrato de monoperoxiftalato de magnesio) (5.92g, 12.0mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo nitrógeno, luego se filtró y se lavó con CH2C12. El filtrado obtenido se concentró para dar una goma amarilla ligera como crudo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el producto (4-metoxi-3 , 5-dimetil-l-oxi-piridin-2-il) -metanol como un aceite espeso incoloro (0.65g, 59% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.16 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 4.69 (s, 2 H) 8.11 (s, 1 H) . Etapa 2 : En un vial de microondas , el producto de la etapa previa (0.16g, 0.86mmol) se tomó en 1 mL cada CH2CI2 y 1,4-dioxano, y Mn02 activado (0.26g, 3.0mmol) se agregó. El vial se selló herméticamente y se calienta en un reactor de microondas a 140°C durante 8 minutos, hasta que el análisis de CL-EM muestra desaparición completa del material de partida. Los contenidos del vial luego se enjuagaron en un matraz Erlenmeyer de 500 ml y se agitaron con lOOmL H20 durante 30 minutos. La suspensión luego se filtró para remover Mn02, y se evaporó para dar el producto 4-metoxi-3, 5-dimetil-l-oxi-piridin-2-carbaldehído de pureza suficiente para usarse en la siguiente etapa (0.15g, 99% de rendimiento): 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.37 - 2.89 (m, 6 H) 3.73 (s, 3 H) 8.24 (s, 1 H) 10.29 (s, 1 H) . Etapa 3 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8-cloroquinolin-3-carbonitrilo (80mg, 0.23mmol) se hizo reaccionar con 4-metoxi-3 , 5-dimetil-l-oxi-piridin-2-carbaldehído (83.5mg, 0.46mmol) y NaCNBH3 (lO.lmg, 0.16mmol) en 5mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (23. Omg, 20%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.18 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 4.61 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 6.52 (s, 1 H) 6.70 - 6.81 (m, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.45 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.47 - 7.61 (m, 2 H) 8.19 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.43 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C25H20Cl2FN5O2 (MH+) 512.10508, encontrado 512.1044. 269 Ejemplo 278s 8-Cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-[ (quinolin-4-ilmetil) amino] quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) aminol-8-cloroquinolin-3-carbonitrilo (80mg, 0.23mmol) se hizo reaccionar con quinolin-4-carbaldehído (108.4mg, 0.70mmol) y NaCNBH3 (lO.lmg, 0.16mmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (13.8mg, 12%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.94 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 7.14 (t, J=6.19 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.36 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.42 - 7.51 (m, 2 H) 7.63 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.67 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.80 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 8.05 - 8.09 ( , 1 H) 8.18 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.84 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 9.39 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C26H?6Cl2FN5 (MH+) 488.08395, encontrado 488.0832.

Ejemplo 279s d-Cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (1H-tetrazol-5-ilmetil) amino] quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: En un matraz de fondo redondo de lOOmL, dietoxi acetonitrilo (l.Og, 7.7mmol) se tomó en 35mL DEE. luego azidotributilestaño (3.34g, lO.lmmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche bajo nitrógeno, luego se evaporó el solvente in vacuo hasta un residuo negro. 20mL 1.25M HCl en MeOH se agregó al residuo, la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, luego se permitió enfriar a temperatura ambiente y se evaporó el solvente para dar un aceite negro como crudo, y se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. Etapa 2 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) aminol-8-cloroquinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.58mmol) se hizo reaccionar con lH-tetrazol-5-carbaldehído (141.2mg, 1.44mmol) y NaCNBH3 (25.3mg, 0.40mmol) en 5mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (17. Omg, 7%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.45 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 6.74 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.28 - 7.34 (m, 1 H) 7.45 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.54 5 (dd, J=6.57, 2.78 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 9.54 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?8HuCl2FN8 (MH+) 429.05405, encontrado 429.0539.

Ejemplo 280s d-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ({ [4- (metilamino) -2- (metiltio)pirimidin-5-il]metil}amino) quinolin- 3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) aminol-d-cloroquinolin- 3-carbonitrilo (dOmg, 0.23mmol) se hizo reaccionar con 4-metilamino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldehído (59. Omg, 0.32mmol) y NaCNBH3 (lO.lmg, O.lßmmol) en 4mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (34.1 mg, 29%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.42 (s, 3 H) 2.86 (d, J=4.55 Hz, 3 H) 4.11 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 6.65 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 7.09 (t, J=4.80 Hz, 1 H) 7.18 <d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.44 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 9.50 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C23H?8Cl2FN7S (MH+) 514.07782, encontrado 514.0785.

Ejemplo 281: 8-Cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ({ [2- (metiltio)piri idin-5-il]metil}amino)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8-cloroquinolin-5-carbonitrilo (70mg, 0.20mmol) se hizo reaccionar con 2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldehído (50. Omg, 0.32mmol) y NaCNBH3 (8.8mg, 0.14mmol) en 3mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (36.8mg, 36%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.50 - 2.54 (m, 3 H) 4.37 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 6.98 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.26 -7.33 (m, 1 H) 7.45 0 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 2 H) 8.41 (s, 1 H) 8.68 (s, 2 H) 9.47 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C22H?5Cl2FN6S (MH+) 485.05127, encontrado 485.0532.

Ejemplo 282: d-Cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ({ [2-(metilsulfonil) pirimidin-4-il]metil}amino)quinolin-3-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -d-cloroquinolin- 3-carbonitrilo (40mg, 0.12mmol) se hizo reaccionar con 2-metansulfonil-pirimidina-4-carbaldehído (22. Omg, 0.13mmol) y NaCNBH3 (5.3mg, O.Odmmol) en 3mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (2.3mg, 4%) : lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.39 (s, 3 H) 4.73 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 6.55 (s, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 3 H) 7.43 (t, J=6.97 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 8.39 - 8.42 (m, 1 H) d.99 (d, J=5:31 Hz, 1 H) 9 .44 ( s , 1 H) ; EMAR (ESI+ ) calculado para C22Hi5CI2FN602S (MH+) 517.04110, encontrado 517.0427.

Ejemplo 283: 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [2- (lH-imidazol-5-il) etil] amino}quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: En un vial de microondas, trifenil fosfina (0.50g, 1.91mmol) se tomó en 4mL tolueno, y bromo metoxi metano (0.29g, 2.29mmol) se agregó. El vial se selló herméticamente y se caliento en un reactor de microondas a 140°C durante 5 minutos, hasta que el análisis de CL-EM muestra la desaparición completa del material de partida. El contenido del vial se transfirió a un matraz de fondo redondo y se evaporó el solvente in vacuo. El sólido obtenido se suspendió en tolueno, luego se filtró, se lavó con tolueno para dar el producto metoximetil-trifenil-fosfonio; bromo como un sólido blanco (0.60g, 81% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.48 (s, 3 H) 5.63 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 7.70 - 7.86 (m, 15 H) . Etapa 2 : En un vial de microondas , el producto de la etapa previa (300. Omg, 0.77mmol) se tomó en 4mL THF, y NaH (46.5g, 0.46mmol, 60% en aceite mineral) se agregó a esta suspensión. El vial se selló herméticamente y se calienta en un reactor de microondas a 80°C durante 5 minutos, luego tritil imidazol aldehido (104.9mg, 0.31 mmol) se agregó a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, hasta que el análisis CL-EM mostró la desaparición completa del material de partida. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% MeOH en CH2C12) para dar el producto 5- (2-metoxi-vinil) -1-tritil-lH-imidazol como un sólido blanco (90. Omg, 79% de rendimiento). Etapa 3 : En un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con un condensador, el producto de la etapa 3 (9Omg, 0.25mmol) se tomó en 5mL 1 N HCl y 3mL THF y se calienta a 60°C durante 2 horas bajo nitrógeno, hasta que el análisis de CL-EM muestra la desaparición completa del material de partida. La mezcla de reacción luego se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y se evaporó el solvente in vacuo para dar un sólido blanco como el producto (3H-imidazol-4-il) -acetaldehído de pureza suficiente para usarse en la siguiente etapa (26mg, 96% de rendimiento) . Etapa 4: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)aminol-8-cloroquinolin-3-carbonitrilo (85mg, 0.24mmol) se hizo reaccionar con (3H-imidazol-4-il) -acetaldehído (26. Omg, 0.24mmol) y NaCNBH3 (13.8mg, 0.22mmol) en 5mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (15.1mg, 14%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.83 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 3.31 - 3.44 (m, 2 H) 6.56 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.12 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.24 - 7.35 ( , 1 H) 7.45 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.27 Hzx 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 8.20 (s, 1 H) d.37 (s, 1 H) 9.53 (s, 1 H) ; EMAR (ESI- ) calculado para C2iH?5Cl2FN6 (MH-) 439.06465, encontrado 439.0661.

Ejemplo 284 s 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (1H-imidazol-5-ilmetil) amino] -d- (metilsulfinil) quinolin-3-csrbonitrilo Etapa 1: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, 8-fluoro-4-hidroxi-6-nitro-quinolin-3-c£rbonitrilo (0.50g, 2.14mmol) se tomó en 9mL DMPU. MeSNa (0.57g, d.l mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego la mezcla se vació en agua con hielo, 1N HCl se agregó lentamente hasta pH = 6. Los lotes de precipitado formado. La mezcla se filtró, se lavó con agua para dar un sólido negro. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto 8-(metiltio) -6-nitro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carbonitrilo como un sólido amarillo (0.21 g, 38%): lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.72 (s, 3 H) 8.39 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.54 - d.76 (m, 2 H) 12.45 (s, 1 H) . Etapa 2 : En un matraz de fondo redondo de lOOmL equipado con un condensador, 4-hidroxi-d-metilsulfanil-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (0.19g, 0.71 mmol) se tomó en 6mL POCl3 y se calienta a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego P0C13 se removió bajo presión reducida. Hojuelas de hielo se agregaron al residuo y luego una solución de NaHC03 saturado se agregó cuidadosamente, la mezcla se agitó durante 30 minutos, revisando periódicamente el pH para asegurar que se mantiene a o arriba 6. La mezcla se filtró y se secó bajo alto vacío durante la noche para dar el producto 4-cloro-8-metilsulfanil-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo como un sólido café (0.18g, 90% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.6d (s, 3 H) 6.21 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 9.40 (s, 1 H) . Etapa 3: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 229, 4-cloro-8-metilsulfanil-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (0.18g, 0.64mmol) se hizo reaccionar con 3-cloro-4-fluoroanilina (O.llg, 0.77mmol) en 4mL EtOH, Después de la preparación, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8-(metiltio) -6-nitroquinolin-3-carbonitrilo se obtuvo como un sólido amarillo (0.18g, 72% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.60 (s, 3 H) 7.41 - 7.48 (m, 1 H) 7.53 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=6.69, 2.40 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 9.26 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 10.52 (s, 1 H) . Etapa 4: A una solución del producto de la Etapa 3 (50. Omg, 0.13mmol) en 2mL CH2C12 se agregó una solución de mcPBA (28.8mg, 0.13mmol) en 2mL CH2C12 lentamente a través de un embudo adicional a -5°C. La mezcla de reacción luego se agitó a -5°C-0°C durante 1.5 horas, hasta que el análisis CCD mostró la desaparición completa del material de partida. 5mL de una solución de NaHC?3 saturado se agregó a la mezcla de reacción a 0°C y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución de NaHCÜ3 saturado y salmuera, se separaron y se concentraron para proporcionar 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -8-metansulfinil-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo como un sólido amarillo (56. Omg, 100 % de rendimiento) , el cual se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.95 (s, 3 H) 7.38 (s, 1 H) 7.46 -7.57 (m, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 8.73 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 9.65 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 10.82(s, 1 H) . Etapa 5 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 229, 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -8-metansulfinil-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (56.Omg, 0.14mmol) se hizo reaccionar con dihidrato de cloruro de estaño (0.13g, 0.55mmol) en 4mL EtOH. Después de la preparación, el producto 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -8-metansulfinil-quinolin-3-carbonitrilo se obtuvo como un sólido café ligero (37. Omg, 71% de rendimiento): lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.86 (s, 3 H) 6.16 (s, 2 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.40 - 7.50 ( , 2 H) 7.69 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 9.60 (S, 1 H) . Etapa 6: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -8-metansulfinil-quinolin-3-carbonitrilo (35. Omg, 0.09mmol) se hizo reaccionar con 4 (5) -imidazolcarboxialdehído (16.2mg, 0.17mmol) y NaCNBH3 (4. Omg, 0.06mmol) en 3mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (10. Omg, 24%). EMAR(ESI-) calculado para C21H?6ClFN6OS (M-H+) 453.07061 , encontrado 453.0726: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.86 (s, 3 H) 4.32 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 7.01 - 0 7.10 (m, 2 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H) 7.42 - 7.51 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 2 H) 7.81 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.32(s, 1 H) 9.60 (s, 1 H) .

Ejemplo 285s d-Cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- {[ (1-metil-2H-tetrazol-5-il)metil] amino}quinolin-3-carbonitrilo y d-Cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [ (2-metil-2H-tetrazol-5-il) metil] amino}quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: En un tubo de presión, 5-dietoximetil-l H-tetrazol (0.4g, 2.32mmol) se tomó en lOmL THF. Mel (0.66g, 465mmol) y K2C03 (0.64g, 4.65mmol) se agregaron. El tubo se tapó y se calienta a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente, luego esto se filtró, se lavó con THF, y se concentró hasta un líquido café oscuro. 10mL de 1.25M HCl en MeOH se agregó al residuo, la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas, luego se permitió enfriar a temperatura ambiente y se evaporó el solvente para dar un aceite café oscuro (-0.3 g) . El producto crudo se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. Etapa 2 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8-cloroquinolin-3-carbonitrilo (lOOmg, 0.29mmol) se hizo reaccionar con una mezcla de l-metil-lH-tetrazol-5- carbaldehído y 2-metil-2H-tetrazol-5-carbaldehído (260mg, 2.32mmol) y NaCNBH3 (12.8mg, 0.20mmol) en 5mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa y se liofiliza para dar el producto 2-metilo como un sólido amarillo (4.5mg, 7%) : lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.33 (s, 3 H) 4.69 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.43 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 6.36 (s, 1 H) d.44 (s, 1 H) ; y el producto 1-metilo como un sólido amarillo (1.5 mg, 2.3%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.06 (s, 3 H) 4.77 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 1 H) 7.36 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para d9H?3Cl2FN8 (MH+) 443.06970, encontrado 443.0697.

Ejemplo 286s 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (1H-imidazol-5-ilmetil) amino] -8- (metilsulfonil)quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: A una solución de 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -8-metilsulfanil-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (70. Omg, O.ldmmol) en 2mL THF se agregó una solución de mcPBA (100.9mg, 0.45mmol) en 3mL THF lentamente a través de un embudo de adición a 0°C. La mezcla de reacción luego se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego esto se permitió que se entibie hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días hasta que el análisis CCD mostró la desaparición completa del material de partida. 5mL de la solución NaHCÜ3 saturado se agregó a la mezcla de reacción a 0°C, luego 15mL de EtOAC se agregó. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con NaHC?3 saturado y salmuera, y se concentró para dar 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -8-metansulfonil-6- nitro-quinolin-3-carbonitrilo como un sólido café ligero (70mg, 93% de rendimiento) . El producto se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.47 - 3.61 (m, 3 H) 7.45 -7.53 (m, 2 H) 7.56 - 7.67 (m, 2 H) 7.86 - 7.89 (m, 3 H) . Etapa 2 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 229, 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -8-metansulfonil-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (70mg, 0.17mmol) se hizo reaccionar con dihidrato de cloruro de estaño (0.23g, 1.04mmol) en 4mL EtOH. Después de la preparación, el producto 6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -8-metansulfonil-quinolin-3-carbonitrilo se aisló como un sólido amarillo oscuro (50. Omg, 77% de rendimiento). Etapa 3: Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -8-metansulfonil-quinolin-3-carbonitrilo (50. Omg, 0.12mmol) se hizo reaccionar con 4 (5) -imidazolcarboxialdehído (20.8mg, 0.22mmol) y NaCNBH3 (5.2mg, O.Odmmol) en 3mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (9. Omg, 15%): lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.52 (s, 3 H) 4.32 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 7.04 - 7.08 (m, 1 H) 7.11 (t, J=5.61 Hz, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H) 7.47 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H) d.12 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2?H?6ClFN602S (MH+) 471.08007, encontrado 471.0796.

Ejemplo 287: 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (1H-imidazol-5-ilmetil ) amino] -8- (metiltio) quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 229, 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -8-metilsulfanil-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (54. Omg, 0.14mmol) se hizo reaccionar con dihidrato de cloruro de estaño (0.13g, 0.56mmol) en 3mL EtOH. Después de la preparación, el producto 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- (metiltio) quinolin-3-carbonitrilo se obtuvo como un sólido amarillo oscuro (45.8mg, 91 % de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.42 (s, 3 H) 5.80 (s, 2 H) 6.88 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.13 - 7.16 (m, 1 H) 7.34-7.40 (m, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) . Etapa 2 : Siguiendo el procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 4, 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -8- metilsulfanil-quinolin-3-carbonitrilo (44. Omg, O 0.12mmol) se hizo reaccionar con 4 (5) -imidazolcarboxialdehído (21.2mg, 0.22mmol) y NaCNBH3 (5.3mg, O.Odmmol) en 3mL EtOH. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (2d.0mg, 53%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.39 (s, 3 H) 4.25 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 6.48 (d, 1 H) 6.95 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.18 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.22 - 5 7.28 (m, 1 H) 7.38 - 7.51 (m, 2 H) 7.62 (d, J=1.01 Hz, 1 H) d.19 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2?H?6ClFN6S (MH+) 439.09024, encontrado 439.0896.

Ejemplo 288 s d-Bromo-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (1-fenil-lH- [1,2,3] triazol-4-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (0.06g, 0.15mmol), etanol (4mL) y 1-Fenil-lH- [1, 2 , 3 ] triazol-4-carbaldehído (0.4mmol). Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.5mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (0.062g, 76%). lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.56 (s, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 7.44 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=6.06 Hzi 2 H) 7.59 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 7.76 - 7.85 (m, 3 H) 8.39 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C25HX6BrClFN7 (MH+) 548.03958, encontrado 548.0406.

Ejemplo 289: 8-Bromo-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- { [1-(4-metoxi-fenil) -1H- [1,2,3] triazol-4-ilmetil] -amino}-quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (0.06g, 0.15mmol), etanol (4mL) y 1- (4-metoxi-fenil) -1H-[1, 2, 3] triazol-4-carbaldehído (0.4mmol). Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.5mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (0.056g, 64%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.72 (s, 3 H) 4.44 (s, 2 H) 5.46 (s, 2 H) 6.86 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=8.97 Hz, 4 H) 7.41 - 7.52 (m, 2 H) 7.73 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) .

Ejemplo 290: 8-Bromo-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (5-fenil-2H- [1,2,4] triazol-3-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (0.06g, 0.15mmol), etanol (4mL) y 5-Fenil-2H- [1, 2, 4] triazol-3-carbaldehído (0.4mmol). Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.5mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h, luego la reacción se procedió a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (0.041 g, 51%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.56 (s, 2 H) 7.25 - 7.30 (m, 1 H) 7.34 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.40 - 7.52 (m, 5 H) 7.81 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J=7.20, 2.15 Hz, 2 H) 8.40 (s, 1 H) .

Ejemplo 291: ácido (4- { [8-Bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil}- [1,2,3] triazol-1-il) -acético En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (0.06g, 0.15mmol), etanol (4mL) y éster de etilo del ácido (4-Formil- [1, 2, 3] triazol-1-il) -acético (0.4mmol). ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.5mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado se colectó por medio de filtración. El crudo se trató con una solución de LiOH (lmmol) en THF-agua (1:1, 3mL) durante 4 h. La reacción se acidificó con HCl diluido hasta llegar el pH hasta 4. El precipitado se colectó a través de la filtración para dar el producto puro 40mg (rendimiento 51 %) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.38 (d, J=4.04 Hz, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.33 (s, 3 H) 7.68 (s, 1 H) 7.83 - 7.90 (m, 1 H) 8.24 (s, 1 H) .

Ejemplo 292: ácido 4- (4- { [8-Br?mo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-quinolin-6-ilamino] -metil} - [1,2,3] triazol-1-il) -benzoico En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (0.06g, 0.15mmol), etanol (4mL) y ácido 4-(4-Formil-[1, 2, 3] triazol-1-il) -benzoico (0.4mmol). Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (O.dmmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (0.035g, 41%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 4.62 (s, 2 H) 7.23 - 7.27 (m, 2 H) 7.41 (s, 1 H) 7.74 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8. d4 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 8.30 - 8.40 (m, 3 H) 6.56 (s, 1 H) .

Ejemplo 293 % d-Bromo-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (5-dietoximetil-lH- [1,2,3] triazol-4-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: 4, 4-Dietoxi-but-2-inal (0.7dg, 5mmol) se agregó a una solución de azida de sodio (lOmmol) en DMSO (5mL) se enfrió con un baño de hielo. Después de 1 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo (25mL) y agua (lOmL) y pH se ajustó hasta 7 con HCl diluido. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (15mL) dos veces . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente proporciono 0.74 g de 5-dietoximetil-lH- [l,2,3]triazol-4-carbaldehído (rendimiento 74%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.16 - 1.33 (m, 6 H) 3.63 - 3.63 (m, 4 H) 6.05 (S, 1 H) 10.27 (s, 1 H) . Etapa 2 : En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin- 3~carbonitrilo (0.26g, 0.6mmol), etanol (lOmL) y 5-Dietoximetil-lH- [1, 2, 3] triazol-4-carbaldehído (l.dmmol) . Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (l.dmmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CL7?R preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (0.15g, 44%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.18 (t, J=7.07 Hz, 6 H) 3.54 - 3.71 (m, 4 H) 4.56 (s, 2 H) 5.78 (s, 1 H) 7.19 - 7.31 ( , 3 H) 7.41 (dd, J=6.82, 2.53 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=2.27 Hz, 1 H) d.32 (s, 1 H) .

Ejemplo 294 s d-Bromo-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (5-hidroximetil-lH- [1,2,3] triazol-4-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo El 8-Bromo-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (5-dietoximetil-lH- [1,2,3] triazol-4-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo (30mg) se disolvió en metanol (3mL) . Ácido clorhídrico (3 M, 1 mL) se agregó a la solución y la solución se calentó a 60°C durante 1 h. La solución se enfrió con un baño de hielo y se neutralizó con una solución de carbonato de sodio hasta pH = 5. El precipitado resultante se filtró y se colectó para dar el producto de aldehido crudo. Al crudo se agregó metanol (3mL) , y borohidruro de sodio (20mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El producto se purificó por CLAR para dar el producto (26mg, 95%) . 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 4.52 (s, 2 H) 4.75 (s, 2 H) 7.23 -7.34 (m, 3 H) 7.44 (dd, 7=6.44, 1.89 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) .

Ejemplo 295: d-Bromo-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- ( {5- [ (2-hidroxi-etilamino) -metil]-lH-[1,2,3 ]triazol-4-ilmetil}-amino) -quinolin-3-carbonitrilo El 8-Bromo-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- [ (5-dietoximetil-lH- [1,2,3] triazol-4-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo (30mg) se disolvió en 5 metanol (3mL) . Ácido clorhídrico (3M, lmL) se agregó a la solución y la solución se calentó a 60°C durante lh. La solución se enfrió con un baño de hielo y se neutralizó con una solución de carbonato de sodio hasta pH = 5. El precipitado resultante se filtró y se colectó para dar el producto de aldehido crudo. En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron el producto crudo, etanol (4mL) y 2-aminoetanol (O.lmmol). Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.5mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (0.026g, 92%). lH RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.81 - 2.90 (m, 2 H) 3.64 - 3.75 (m, 2 H) 4.06 (s, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 7.21 - 7.31 (m, 3 H) 7.42 (dd, J=6.19, 2.40 Hz , 1 H) 7.71 (d, J=2.53 Hz, 1 H) d.32 (s, 1 H) .

Ejemplo 296? d-Bromo-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-{ [1-(2-piperidin-l-il-etil)-lH- [1,2,3] triazol-4-ilmetil] -amino}-quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (0.06g, 0.15mmol), etanol (4mL) y l-(2-piperidin-1-il-etil ) -lH- [1,2,3] triazol-4-carbaldehído (0.4mmol). Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.5mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 96 h. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (0.04g, 46%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.30 - 1.49 (m, 6 H) 2.37 (s, 4 H) 2.74 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 4.48 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 4.54 (s, 2 H) 7.17 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.28 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=6.69, 2.40 Hz, 1 H) 7.69 (d, j=2.53 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) d.30 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2eH25BrCIFN8 (MH+) 563.11308, encontrado 583.113.

Ejemplo 297 § 8-Bromo-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- { [1-(2-morfolin-4-il-etil)-lH- [1,2,3] triazol-4-ilmetil] -amino}-quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 50 ml se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (0.90g, 2.30mmol), dicloroetano (15mL) y 1- (2-morfolin-4-il-etil) -1H- [1, 2, 3] triazol-4-carbaldehído (2.5mmol). Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.5mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La, mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (0.72g, 71%). lH RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.80 - 2.89 (m, 4 H) 3.17 - 3.23 (m, J=6.06, 6.06 Hz, 2 H) 3.89 - 3.95 (m, 4 H) 4.87 - 4.95 (m, 4 H) 7.55 - 7.58 (m, J=2.27 Hz, 1 H) 7.60 - 7.64 (m, 1 H) 7.68 (t, J=8.84 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 6.08 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.32 (S, 1 H) 8.48 (S, 1 H) 8.70 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C25H23BrClFN80 (MH+) 585.09235, encontrado 585.0921.

Ejemplo 298: 8-Bromo-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-{ [1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -1H- [1, 2 , 3] triazol-4-ilmetil) -amino} -quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (0.06g, 0.15mmol), dicloroetano (2mL) y 1- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-lH-[l,2,3]triazol-4-carbaldehído (0.22mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.45mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (0.079g, 89%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.12 - 1.23 (m, 2 H) 2.08 (d, J=1.52 Hz, 2 H) 2.70-2.71 (m, 2 H) 3.52 - 3.84 (m, 4 H) 4.57 (s, 2 H) 7.29 (s, 4 H) 7.43 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 8.30 (d, J=3.03 Hz, 1 H) .

Ejemplo 299: 8-Bromo-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-[ (furan-3-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (0.06g, 0.15mmol), etanol (4mL) y furan-3-carbaldehído (0.4mmol). Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.5mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (0.035g, 50%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 4.24 (s, 2 H) 6.45 (s, 1 H) 7.12 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.19 - 7.23 (m, 1 H) 7.27 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=6.44, 2.40 Hz, 1 H) 7.44 - 7.50 (m, 2 H) 7.66 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2XH?3BrCIFN40 (MH+) 471.00180, encontrado 471.0004.

Ejemplo 300s 8-Cloro-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6-{ [1- (2-piperidin-l-il-etil) -1 H- [1,2, 3] triazol-4-ilmetil] -amino} -quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (0.052g, 0.15mmol), dicloroetano (2mL) y 1- (2-Piperidin-l-il-etil) -1H- [1,2,3 ] triazol-4-carbaldehído (0.22mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.45mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (0.056g, 70%). lH RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.66 - 1.8d (m, 6 H) 2.96 (s, 4 H) 3.30 - 3.39 (m, 2 H) 4.77 (s, 2 H) 4.85 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 7.40 (t, J=2.53 Hz, 1 H) 7.42 - 7.47 (m, 1 H) 7.50 (t, J=8.d4 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.4d (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C26H25C12FN8 (MH+) 539.16360, encontrado 539.1623.

Ejemplo 301: d-Cloro-4- (3-cloro-4-f luoro-f enilamino) -6-{ [1-(2-morfolin-4-il-etil)-lH- [1,2,3] triazol-4-ilmetil] -amino}-quinolina-3 -carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6-amino-4- (3-cloro-4-f luoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (0.052g, 0.15mmol), dicloroetano (2mL) y 1- ( 2-Morf olin-4-il-etil) -1H- [1, 2,3] triazol -4 -carbaldehído (0.22mmol) . La mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.45mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (0.047g, 59%) . lH RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.39 - 2.52 (m, 4 H) 2.63 (t, J = 6.19 Hz, 2 H) 3.49 - 3.60 (m, 4 H) 4.44 - 4.58 (m, 4 H) 7.13 -7.18 (m, J = 2.53 Hz, 1 H) 7.23 - 7.33 (m, 2 H) 7.42 (dd, J=6.44, 2.40 Hz, 1 H) 7.49 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.09 (s, 2 H) d.31 (s, 1 H) ; EMAR ( ESI +) calculado para C25H23CI2FN80 (MH+) 541.14267, encontrado 541.1424.

Ejemplo 302: d-Bromo-4- {3-cloro-4~fluoro-fenilamino) -6-[([1,2,3] tiadiazol-4-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (O.Oßg, 0.15mmol), etanol (4mL) y [1, 2,3]Tiadiazol-4-carbaldehído (0.4mmol). Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.5mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (0.005g, 7%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 5.02 (S, 2 H) 7.25 - 7.26 (m, 1 H) 7.32 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=2.53 Hz, 1 H) d.38 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) .

Ejemplo 303 § 8-Bromo-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- ( {1- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etil] -1H- [1,2, 3] triazol-4-ilmetil} -amino) -quinolina-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (O.ldg, 0.45mmol), etanol (15mL) y 1- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etil] -lH- [1,2,3] triazol-4-carbaldehído (1.2mmol). Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (1.2mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (0.20g, 70%). lH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.92 - 4.04 (m, 2 H) 4.41 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 4.56 - 4.68 (m, 2 H) 6.86 (t, J=6.32 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=M1 Hz, 2 H) 7.45 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.72 - 7.83 (m, 4 H) 8.09 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9 . 46 ( s , 1 H) ; EMAR ( ESI+ ) calculado para C29HX9BrCIFN802 (MH+) 645.05596, encontrado 645.0559.

Ejemplo 304: 6-{ [1- (2-Amino-etil) -1H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetil] -amino} -8-brorno-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo El d-Bromo-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- ( {1- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etil] -1H- [1,2,3] triazol-4-ilmetil} -amino) -quinolin-3-carbonitrilo (0.20g, 0.32mmol) se agregó a una solución de hidrato de hidrazina (lmmol) en etanol (lOmL) . La mezcla se calentó hasta 60°C durante 4 h, la mezcla de reacción se depuró hasta secarse. El residuo se purificó por medio de CLAR preparativa y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (0.105g, 64%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.36 (s, 1 H) 2.57 (s, 1 H) 2.70 (s, 1 H) 3.12 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.43 - 4.49 (m, 3 H) 7.26 - 7.32 (m, 2 H) 7.46 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=2.27 Hz, 1 H) d.04 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C2?H?7BrClFN8 (MH+) 515.05048, encontrado 515.0511.

Ejemplo 305: d-Bromo-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- ( {1-[2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etil] -lH- [1,2 , 3] triazol-4-ilmetil} -amino) -quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (0.04g, O.lOmmol), dicloroetano (2mL) y 1- [2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etil] -1H- [1,2,3] triazol-4-carbaldehído (0.12mmol). La mezcla se agitó • durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.27mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (0.04g, 68%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.08 - 2.42 (m, 5 H) 2.67 - 2.64 (m, 2 H) 3.31 (dd, J=45.9d, 12.38 Hz, 2 H) 4.62 - 4.75 (m, 5 H) 7.34 - 7.48 (m, 3 H) 7.53 - 7.58 (m, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.44 - 8.52 (m, 3 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C26H25BrClFN8 (MH+) 583.11306, encontrado 583.1147.

Ejemplo 30ßs d-Bromo-4- (3-cloro-4-fiuoro-fenilamino) -6- [ (1-piridin-3-ilmetil-lH- [1,2,3] triazol-4-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (0.04g, O.lO mol), dicloroetano (2mL) y l-piridin-3-ilmetil-1H- [1, 2, 3] triazol-4-carbaldehído (0.12mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.27mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (0.026g, 46%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 4.81 (s, 2 H) 5.94 (s, 2 H) 7.42 - 7.60 (m, 2 H) 7.68 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.05 (d, J=8.84 Hz, 1 H) d.28 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.76 - 8.84 (m, 2 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C25H?7BrClFN8 (MH+) 563.05046, encontrado 563.0512.

Ejemplo 307: 6-{ [1- (2-Azepan-l-il-etil) -lH- [1, 2 , 3] triazol-4-ilmetil] -amino}-8-bromo-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6~amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (0.04g, O.lOmmol), dicloroetano (2mL) y l-(2- azepan-1-il-etil) -lH- [1,2,3] triazol-4-carbaldehído (0.12mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.27mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (0.044g, 73%). lH RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.03 (d, J=54.32 Hz, 8 H) 3.45 (s, 4 H) 3.83 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 4.92 (s, 2 H) 5.08 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 7.54 - 7.66 (m, 3 H) 7.76 (dd, J=6.44, 2.15 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C27H27BrClFN8 (MH+) 597.12873, encontrado 597.1304.

Ejemplo 308: d-Bromo-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- { [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1H- [1,2,3] triazol-4-ilmetil] -amino} -quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (0.04g, O.lOmmol), dicloroetano (2mL) y 1- (2-pirrolidin-l-il-etil)-lH-[l,2,3]triazol-4-carbaldehído (0.12mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.27mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (0.036g, 64%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.21 (s, 4 H) 2.66 (s, 2 H) 3.4d (m, 4 H) 3.92 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 4.75 (s, 2 H) 7.38 - 7.51 ( , 3 H) 7.57 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.4d (s, 2 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C25H23BrClFN8 (MH+) 569.09743, encontrado 569.0987.

Ejemplo 309: 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- (4-hidroxi-3-oxobutil)quinolin-3-carbonitrilo En un vial de microondas de 20 ml se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (500mg, 1.3mmol), DMF (15mL) , but-3-ene-l, 2-diol (114mg, 1.3mmol), acetato de paladio (30mg, 0.13mmol), P(o-tol)3 (60mg, 0.26mmol) y trietilamina (530mg, 0.52mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo radiación de microondas a 180°C durante 20min. La mezcla de reacción se diluyó con agua. La mezcla de reacción acuosa se lavó con acetato de etilo (3X) . Los extractos de acetato de etilo agrupados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (84mg, 16.2%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.83 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 3.21 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 4.06 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 5.12 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 5.71 (s, 2 H) 7.01 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 7.29 - 7.41 (m, 2 H) 8.38 (s, 1 H) 9.29 (s, 1 H) .

Ejemplo 310: 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) mino] -8- (4-hidroxi-3-oxibutil) -6- [ (lH-imidazol-5-ilmetil) amino] quinolin-3-carbonitrilo El 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- (4-hidroxi-3-oxibutil)quinolin-3-carbonitrilo (81 mg, 0.20mmol) se trató con borohidruro de sodio (16mg, 0.40mmol) en metanol (lmL) . La mezcla heterogénea, la cual volvió hacer solución homogénea durante la adición del agente reductor se permitió que se agite a temperatura ambiente durante 2h. El solvente se rotoevaporó completamente y agua se agregó a la mezcla de reacción cruda. El HCl diluido se agregó para llevar el pH de la solución acuosa hasta 4. El sólido se precipitó, lo cual se filtró para dar 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- (4-hidroxi-3-oxibutil) -6- [ (lH-imidazol~5-ilmetil) amino] quinolin-3-carbonitrilo en rendimiento cuantitativo. Esto se usó directamente en la siguiente etapa. En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (82mg, 0.20mmol), etanol (2mL) y 1H- imidazol-5-carbaldehído (20mg, 0.20mmol). Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (43mg, 0.40mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (43mg, 44.7%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.58 (s, 1 H) 1.82 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 3.00 - 3.10 (m, 1 H) 3.10 - 3.23 (m, 4 H) 3.26 - 3.38 (m, 2 H) 3.41 - 3.52 (m, 2 H) 4.26 (s, 2 H) 7.06 (s, 2 H) 7.19 - 7.31 (m, 2 H) 7.36 -7.49 (m, 2 H) 7.62 (s, 1 H) 6.35 (s, 1 H) .

Ejemplo 311: d-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [ (4-fenil-lH-1, 2, 3-triazol-5-il) metil] amino}quinolin-3-carbonitrilo El 5-fenil-lH-l, 2, 3-triazol-4-carbaldehído se preparó por mezclar 3-fenilpropiolaldehído (250mg, 1.92mmol) y azida de sodio (250mg, 3.84mmol) en 12mL de DMF a temperatura ambiente durante 4-5h. En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (lOOmg, 0.26mmol), etanol (1 mL) y 5-fenil-lH-1,2, 3-triazol-4-carbaldehído (334mg, 1.92mmol). Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (108mg, 0.51 mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (12.7mg, 8.9%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.54 (s, 2 H) 6.91 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 7.25 - 7.57 (m, 8 H) 7.70 - 7.65 (m, 3 H) 8.42 (s, 1 H) .

Ejemplo 312 s (2E) -3- {4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-ciano-6- [ (lH-imidazol-5-ilmetil) amino] quinolin-8-il}acrilato de etilo En un vial de microondas de 20 ml se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (500mg, 1.3mmol), DMF (15mL) , acrilato de etilo (128mg, 1.3mmol), acetato de paladio (30mg, 0.13mmol), P(o-tol)3 (60mg, 0.26mmol) y trietilamina (530mg, 0.52mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo radiación de microondas a 180°C durante 20min. La mezcla de reacción se diluyó con agua. La mezcla de reacción acuosa se lavó con acetato de etilo (3X) . Los extractos de acetato de etilo agrupados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de combiflash, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (162mg, 30%) . En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron E-etil- (6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenil) amino) -3-cianoquinolin-8-il) acrilato (162mg, 0.39mmol), etanol (2mL) y lH-imidazol-5-carbaldehído (38mg, 0.39mmol). Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (lßß g, 0.78mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (l.dmg, 0.94%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-Dß) d ppm 1.29 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 4.23 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.31 (d, J=1.77 Hz, 2 H) 6.47 (d, 1 H) 6.63 (d, J=16.42 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.35 - 7.39 (m, 1 H) 7.45 (t, J=d.97 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=6.57, 2.78 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 8.70 (d, J=16.42 Hz, 1 H) 9.48 (s, 1 H) .

Ejemplo 313s 1- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -5- [ (1E) -3-hidroxiprop-1-en-l-il] -7- [ (lH-imidazol-5-ilmetil) mino] -2-naftonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron E-etil- (6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenil) amino) -3-cianoquinolin-d-il) acrilato (65mg, 0.16mmol), THF (1 mL) y dos equivalentes de DIBAL-H (solución 1M en tolueno) . La mezcla de reacción se permitió que se agite durante 2 horas. El solvente luego se evaporó para dar el producto crudo, (E)-6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -d- (3-hidroxiprop-l- enil) quinolin-3-carbonitrilo, el cual se usó directamente en la siguiente etapa. En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron (E)-6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -8- (3-hidroxiprop-l-enil )quinolin-3-carbonitrilo (0.16mmol), etanol (2mL) y 1H-imidazol-5-carbaldehído (38mg, 0.39mmol). Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (166mg, 0.7dmmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (4.2mg, 5.86%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.12 - 2.17 (m, 2 H) 4.31 (dd, J=5.68, 1.64 Hz, 2 H) 4.44 (s, 1 H) 6.41 - 6.49 (m, 1 H) 7.07 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.13 -7.20 (m, 2 H) 7.24 (t, J=d.97 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=6.44, 2.65 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.21 (s, 2 H) d.30 - 8.35 (m, 1 H) .

Ejemplo 314 § 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- (2 , 3-dihidroxipropil) -6- [ (lH-imidazol-5-ilmetil) amino]quinolin-3-carbonitrilo En un vial de microondas de 20 ml se agregaron 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (500mg, 1.3mmol), DMF (15mL) , aliltributilestaño (630mg, 1.9mmol) y PdCI2(PPh3)2 (lOOmg, 0.13mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo radiación de microondas a 180°C durante 30min. La mezcla de reacción se diluyó con agua. La mezcla de reacción acuosa se lavó con acetato de etilo (3X) . Los extractos de acetato de etilo agrupados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (214mg, 4d%) . En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 8-alil-6-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (214mg, 0.6mmol), diclorometano (3mL) , piridina (119mg, 1.5mmol) y trifluoroanhidrido acético (265mg, 1.3mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3-4h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3X) . Los extractos de acetato de etilo agrupados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo. El producto crudo (258mg, 0.4dmmol) se disolvió en una mezcla 1:1 de acetona y agua (2mL) . A estos se agregaron tetraóxido de osmonio (2.5% en peso en t-BuOH, 293mg, 0.03mmol) y NMO (112mg, 0.96mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4h. A esto se agregó 1 mL de solución 5M LiOH y se agita durante otras 3h. La mezcla heterogénea se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con acetona y agua. El filtrado se diluyó con acetato de etilo y las dos capas se separaron. La mezcla de reacción acuosa se lavó con acetato de etilo (2X) . Los extractos de acetato de etilo agrupados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo para dar el 6-amino-4- (3-cloro-4-f luorof enilamino) -8- (2, 3-dihidroxipropil)quinolin-3 -carbonitrilo crudo, el cual se usó directamente por la siguiente etapa. En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6-amino-4- ( 3-cloro-4-f luorof enilamino) -8- (2 , 3-dihidroxipropil ) quinolin-3 -carbonitrilo (186mg, 0.46mmol), etanol (2mL) y lH-imidazol -5-carbaldehído (51 mg, 0.53mmol) . Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (204mg, 0.96mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (30.2mg, 13.5%) . 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.02 - 2.04 (m, 1 H) 2.66 (s, 1 H) 3.14 (dd, J = 13.77, 7.71 Hz, 1 H) 3.35 (s, 1 H) 3.52 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 3.94 - 4.02 (m, 1 H) 4.58 (S, 2 H) 7.13 (s, 1 H) 7.21 -7.35 (m, 3 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 8.41 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) .

Ejemplo 315: d-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) mino] -6- [ (2H-1,2, 3-triazol-4-ilmetil) amino]quinolin-3-carbonitrilo En un vial de microondas se agregaron 3, 3-dietoxi-prop-1-ina (lOOOmg, 7.5mmol), DEE (15mL) y azida de tributilestaño (3240mg, 9.76mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo radiación de microondas a 180°C durante 3h. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo se trató con 2M HCl en MeOH durante 16h. El solvente se depuró y el residuo se disolvió en metanol y dicloroetano (20mL) . A esto se agregó 6-amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (500mg, 1.3mmol). Ácido acético se agregó hasta llegar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (542mg, 2.55mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (151.4mg, 24%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 4.54 (s, 2 H) 7.18 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.21 - 7.31 ( , 2 H) 7.41 (dd, J=6.44, 2.40 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 8.30 (s, 1 H) .

Ejemplo 31ßg d-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [ (1-piperidin-4-il-lH-l, 2, 3-triazol-4-il)metil] amino}quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6- amino-4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (450mg, 0.1.15mmol), dicloroetano (4mL) y 4- (4-formil-lH- 1, 2, 3-triazol-l-il)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (323mg, 1.15mmol). Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (490mg, 2.3mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa y se liofiliza para dar el producto, 4- (4- ((6-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino)metil) -1H-1, 2, 3-triazol-i-il)piperidine-l-carboxilato de tert-butilo como un sólido amarillo (516mg, 64%) . El 4- (4- ( (d-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) metil) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il)piperidine-l-carboxilato de tert-butilo (511mg, 0.73mmol) se disolvió en 50%Solución TFA en DCM. La reacción se permitió que se agite durante 2h. El solvente se depuró y el residuo se diluyó con acetato de etilo y bicarbonato de sodio. La capa de acetato de etilo se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo para dar el producto final como una base libre (318mg, 78.5%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.27 - 2.47 ( , 4 H) 3.19 - 3.29 (m, 2 H) 3.56 (d, J=13.39 Hz, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 4.86 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 7.32 - 7.46 (m, 3 H) 7.59 (dd, J=6.57, 2.27 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) .

Ejemplo 317: d-bromo-4- [ (3-cloro-4-f luorof enil) amino] -6- ({ [1-(l-metilpiperidin-4-il) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino)quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron d-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino] -6-{ [ (l-piperidin-4-il-1H-1, 2, 3 -triazol-4-il) metil] amino }qui?olin-3 -carbonitrilo (90mg, 0.16mmol), dicloroetano (lmL) y formaldehído (14mg, 0.17mmol, 13UL) . Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (6dmg, 0.32mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente chitante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa y se liofiliza para dar -el producto como un sólido amarillo (59.4mg, 60.3%). 1 H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.26 - 2.37 (m, 4 H) 2.71 (s, 3 H) 2.86 - 2.96 (m, 2 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 4.52 (s, 2 H) 4.71 (s, 1 H) 7.16 - 7.35 (m, 3 H) 7.41 (dd, J=6.32, 2.27 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.27 - 8.46 (m, 2 H) .

Ejemplo 318: d-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (5- (2-hidroxipropil) -3H-1, 2, 3-triazol-4-il)metilamino)quinolin-3-carbonitrilo El 3, 3-dietoxi-prop-l-ino (lOOOmg, 7.6mmol) se disolvió en éter (20mL) en un matraz de fondo redondo de 50 ml . P-BuLi (2.5M en hexanos; 7.6mmol) se agregó lentamente a la solución de arriba. La mezcla de reacción se agitó y se caliento hasta reflujo durante lh. El 2-metoxioxirano (ddOmg, 15.2mmol) luego se agregó a la mezcla de arriba. La agitación se continuó a temperaturas de reflujo durante otras 16h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la capa de éter se lavó con agua hasta neutro (3x) . La capa de éter se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. El producto crudo luego se sometió hasta una solución HCl 2M durante 3h. El solvente se removió in vacuo. El producto crudo luego se disolvió en DMSO (lOmL) y se trató con azida de sodio en exceso. La mezcla de reacción se diluyó con agua. La mezcla de reacción acuosa se lavó con acetato de etilo (3X) . Los extractos de acetato de etilo agrupados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo para dar - (2-hidroxipropil) -3H-1, 2, 3-triazol-4-carbaldehído crudo. El producto crudo luego se tomó hasta en etanol (5mL) y 6-amino- 4- (4-bromo-3-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (200mg, 0.5mmol) se agregó. Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (212mg, lmmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (14.3mg, 5.3%). lH RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.18 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 2.75 - 2.95 (m, 2 H) 3.96 - 4.10 (m, 1 H) 4.49 (s, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.21 - 7.31 (m, 2 H) 7.43 (dd, J=6.32, 1.77 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) .

Ejemplo 319? 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ({ [1-(2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 50 ml se agregaron 4- (oxiran-2-ilmetil) orfolina (500mg, 3.5mmol), cloruro de cerio (III) (432mg, 1.75mmol), acetonitrilo-agua (9:1; 30mL) y azida de sodio (250mg, 3.85mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 5h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3X) . Los extractos de acetato de etilo agrupados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo. El producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa. El producto crudo de la reacción de arriba se disolvió en agua (lOmL) y 3 , 3-dietoxi-prop-l-ina (463mg, 3.5mmol), pentahidrato de sulfato de cobre (5mg, 0.09mmol)) y ácido ascórbico (18mg, O.ldmmol) se agregaron. La mezcla heterogénea se permitió que se agite durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C y HCl con. (lmL) se agregó. Después de 5h, el solvente se removió in vacuo . El producto crudo de la reacción de arriba se disolvió en dicloroetano (5mL) y 6-amino-4- (4-bromo-3-fluorofenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (lOOmg, 0.26mmol) se agregó. Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (lOdmg, 0.51 mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (2.3mg, 1.5%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.51 - 1.72 (m, 6 H) 2.38 - 2.51 (m, 2 H) 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 3.47 - 3.58 (m, 2 H) 4.19 (s, 1 H) 4.38 (s, 1 H) 4.53 (s, 2 H) 7.42 (s, 1 H) 7.64 - 7.62 (m, 3 H) 7.95 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) .

Ejemplo 320 s 2- (4- ( (d-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino)metil) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) -N- (piridin-2-ilmetil) acetamida A un matraz de fondo redondo de 15 ml seco se agregó con ácido 2- (4- ( (8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) etil) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il) cético (73 mg, 0.15 mmol), BOP (100 mg, 0.225 mmol), DMF (2 mL) . Después de agitarse durante 15 min, la mezcla se agregó hasta piridin-2-ilmetanamina (6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se purificó por CLAR para dar 22 mg del producto. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) d ppm 4.41 (d, 2 H) 4.48 (s, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 7.25 - 7.34 (m, 4 H) 7.45 (t, J=d.84 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=6.44, 2.15 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.76 (t, J=8.0d Hz, 1 H) d.03 (s, 1 H) 8.3d (s, 1 H) 8.50 (d, J=6.32 Hz, 1 H) .

Ejemplo 321: 8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6-(metil( (l-(2-(l-metilpirrolidin-2-il)etil)-lH-l,2,3-triazol-4-il) metil) amino)quinolin-3-carbonitrilo En un tubo de prueba se agregaron d-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (1- (2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil) -1H-1,2, 3-triazol-4-il)metilamino) quinolin-3-carbonitrilo (0.020 g) , dicloroetano (lmL) y paraformaldehído (exceso) . La mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (exceso) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar 0.011 g del producto. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.66 - 1.85 (m, 1 H) 1.99 - 2.41 (m, 3 H) 2.61 - 2.76 (m, 1 H) 2.96 (s, 3 H) 3.12 - 3.24 (m, 1 H) 3.64 - 3.77 (m, 1 H) 4.67 (s, 2 H) 7.34 - 7.62 (m, 3 H) 8.06 (s, 1 H) 6.12 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H) .

Ejemplo 322: 4- ( (8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) metil)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo En un matraz de fondo redondo de 25 ml se agregaron 6-amino-8-cloro-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo (0.35 g, 1 mmol), dicloroetano (5 mL) y 4-formilpiperidin-1-carboxilato de tert-butilo (2.5 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (3 mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar 0.5 g de producto como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.97 - 1.13 (m, 2 H) 1.39 (s, 9 H) 1.64 - 1.81 (m, 2 H) 2.63 -2.78 (m, 1 H) 3.03 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 4.07 - 4.10 (m, 4 H) 6.98 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 7.41 - 7.49 (m, 2 H) 7.51 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) .

Ejemplo 323: 8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (1- (piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)metilamino) quinolin-3-carbonitrilo A un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregó 4-((8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino)metil)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (0.05 g) , cloruro de metileno (2 mL) y TFA (0.5 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2h, y el solvente se removió in vacuo . El residuo se disolvió en dicloroetano y nicotinaldehído ( 1 . 5 equiv . ) se agregó . Después de 15 min, borotriacetoxihidruro de sodio (exceso) se agregó y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar 0.033 g del producto como un sólido amarillo. lH RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.74 - 1.93 (m, 2 H) 2.18 - 2.30 (m, 1 H) 2.32 - 2.42 (m, 2 H) 3.17 (s, 2 H) 3.48 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 3.75 (s, 2 H) 4.54 (s, 2 H) 7.32 (d, J=2.02 Hzx 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.63 (t, J=8.84 Hz, 1 H) 7.70 - 7.78 (m, 2 H) 7.87 (dd, J=7.96, 4.93 Hz, 1 H) 8.31 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.91 - 9.06 (m, 2 H) .

Ejemplo 324. (S) -8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (1- (2- (1-metilpÍ2rrolidin-2-il) etil) -lH-l, 2, 3-triazol-4-il)metilamino) quinolin-3-carbanitrilo En un matraz de fondo redondo de 15 mi se agregaron 6-amino-d-bromo-4- (3-cloro-4-f luoro-f enilamino) -quinolin-3-carbanitrilo (0.34g, 1 mmol) , dicloroetano (6 mL) y l- [2- (l-Metil-pirrolidin-2-il) -etil] -lH- [l,2, 3] triazol-4-carbaldéhído (1.2mmol) . La mezcla se agitó durante 15 minutos . Triacetoxiborohidruro de sodio (2.4 mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h . La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar d-Bromo-4- ( 3 -cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- ( {1- [2- ( 1- metil-pirrolidin-2-il) -etil] -1H- [1, 2 , 3] triazol-4-ilmetil}-amino) -quinolin-3-carbonitrilo como un sólido amarillo (0.3 g) . El producto luego se separó por CLAR quiral para dar (R)-d-Bromo-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -6- ( {1- [2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etil] -lH- [1,2,3] triazol-4-ilmetil}-amino) -quinolin-3-carbonitrilo (75 mg) y (S) -d-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (1- (2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil) -1H-1,2, 3-triazol-4-il)metilamino) quinolin-3-carbonitrilo (8d mg) . 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.48 - 1.68 (m, 2 H) 1.84 -2.21 (m, 4 H) 2.25 - 2.60 (m, 6 H) 3.21 - 3.29 (m, 1 H) 4.58 - 4.73 (m, 2 H) 4.75 (s, 2 H) 7.35 - 7.40 (m, 1 H) 7.42 -7.47 (m, 1 H) 7.50 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 1 H) 7.69 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H) ; 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.47 - 1.56 (m, 5 H) 1.65 - 1.81 (m, 1 H) 1.96 - 2.11 (m, 3 H) 2.22 - 2.36 (m, 1 H) 2.73 (s, 3 H) 3.19 - 3.33 (m, 3 H) 4.75 (s, 2 H) 7.39 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 1 H) 7.50 (t, J=d.72 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 1 H) 7.89 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.1d (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H) .

Ejemplo 325s 8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (1- (1-ciclobutilpiperidin-4-il) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il)metilamino)quinolin-3-carbonitrilo En un tubo de prueba se agregaron 8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (1- (piperidin-4-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il)metilamino)quinolin-3-carbonitrilo (50 mg) , dicloroetano (2 mL) y ciclobutanona (1.2 equiv.). La mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (2 equiv.) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar 8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- ( (1- (l-ciclobutilpiperidin-4-il) -1H-1,2, 3-triazol-4-il)metilamino)quinolin-3-carbonitrilo (0.047 g) . 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.00 - 2.14 (m, 2 H) 2.32 -2.42 (m, 2 H) 2.46 - 2.61 (m, 5 H) 2.95 - 3.09 (m, 2 H) 3.59 - 3.75 (m, 3 H) 4.76 (s, 2 H) 4.90 - 5.01 ( , 1 H) 7.37 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.51 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=6.44, 2.40 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) .

Ejemplo 326s N- [2- ( {d-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il }amino) etil ] metansulfonamida Etapa 1. En un tubo de microondas, 2,2-dimetoxietilamina (0.15 g, 1.44 mmol) se tomó en 5 mL DCM, y base Hunig (0.50 mL, 2.88 mmol) se agregó. Sulfonilcloruro de metano (165.0 mg, 1.44 mmol) luego se agregó, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se monitoreó por CCD. El pH se ajustó hasta 1-2 por agregar HCl (1.25 M en MeOH), luego 7-8 gotas de H20 se agregó. La mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 10 min en un microondas. El solvente se redujo hasta un volumen mínimo. Esta mezcla que contiene la aldehido N- (2-Oxo-etil) -metansulfonamida cruda se usó por la siguiente etapa de la síntesis sin purificación. Etapa 2. El procedimiento descrito arriba por la síntesis de 6- ( (lH-imidazol-4-il)metilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo siguió haciendo reaccionar el 6-amino-d-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin-3-carbonitrilo (100 mg, 0.29 mmol) con el aldehido crudo, HOAc (200 uL) , y NaCNBH3 (12.7 mg, 0.20 mmol) en 3 mL EtOH. La purificación usando CLAR-preparativa dio un sólido amarillo como el producto (2.5 mg, 1.9% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.94 (s, 2 H) 2.65 (s, 3 H) 3.25 - 3.37 (m, 2 H) 6.99 - 7.04 (m, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 2 H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H) 8.21 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C?9H?6Cl2FN502S (MH+) 468.04585, encontrado 468.0462.

Ejemplo 327: 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ({ [1- (l-etilpiperidin-4-il) -1H-1, 2, 3-triazol-4-i1] eti1} mino) quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [ (l-piperidin-4-il-1H-1, 2, 3-triazol-4-il)metil]amino}quinolin-3-carbonitrilo (75mg, 0.15mmol), dicloroetano (lmL) y acetaldehído (7mg, 0.15mmol). Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (64mg, 0.3mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (9.4mg, 10.7%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.31 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 2.29 - 2.41 (m, 3 H) 2.78 - 2.92 (m, 2 H) 2.93 - 3.03 ( , 2 H) 3.39 - 3.51 (m, 2 H) 4.54 (s, 2 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 2 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.65 - 7.68 (m, 1 H) 8.29 - d.38 (m, 2 H) . EMAR: calculado para C26H25C12FN8 + H+, 539.16360; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 539.162 Ejemplo 328: d-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -d- ({ [1- (l-propilpiperidin-4-il) -1H-1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino)quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [ (l-piperidin-4-il-1H-1, 2, 3-triazol-4-il) metil] amino}qui?iolin-3-carbonitrilo (lOOmg, 0.2 mmol), dicloroetano (lmL) y propanal (12mg, 0.2mmol). Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos.

Triacetoxiborohidruro de sodio (85mg, 0.4mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (68.dmg, 57.5%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.02 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.69 - 1.64 (m, 2 H) 2.33 - 2.51 (m, 4 H) 2.98 -3.08 (m, 2 H) 3.09 - 3.20 (m, 2 H) 3.61 (d, J=12.3d Hz, 2 H) 4.52 (s, 2 H) 4.75 - 4.87 (m, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H) 7.19 - 7.30 (m, 2 H) 7.35 - 7.47 (m, 2 H) 8.03 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) d.34 (s, 4 H) . EMAR: calculado para C27H27C12FN8 + H+, 553.17925; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 553.1817.

Ejemplo 329 s d-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ({ [1- (l-metilazepan-4-il) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6-{ [ (l-azepan-4-il-lH-l, 2, 3-triazol-4-il)metil]amino}-8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-carbonitrilo (90mg, 0.17mmol), dicloroetano (lmL) y formaldehído (14mg, 0.17mmol). Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (72mg, 0.34mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (23.5mg, 23.6%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.91 - 2.05 (m, 1 H) 2.05 - 2.27 (m, 2 H) 2.26 - 2.61 (m, 3 H) 2.d9 (s, 3 H) 3.33 - 3.45 (m, 3 H) 3.47 - 3.59 (m, 1 H) 4.51 (s, 2 H) 7.07 - 7.16 (m, 1 H) 7.19 - 7.30 (m, 2 H) 7.34 - 7.45 (m, 2 H) 7.99 (S, 1 H) d.24 (S, 1 H) 8.47 (s, 1 H) . EMAR: calculado para C26H25C12FN8 + H+, 539.16360; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 539.166.

Ejemplo 330s d-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ({ [1-(l-etilazepan-4-il) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6-{ [ (l-azepan-4-il-lH-l,2, 3-triazol-4-il)metil] amino} -8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-carbonitrilo (90mg, 0.17mmol), dicloroetano (lmL) y acetaldehído (dmg, 0.17mmol). Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (72mg, 0.34mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (25.4mg, 25%). lH RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.27 - 1.39 (m, 4 H) 1.89 - 2.04 (m, 1 H) 2.05 - 2.25 (m, 2 H) 2.27 - 2.62 (m, 3 H) 3.15 - 3.26 (m, 2 H) 3.32 - 3.46 (m, 3 H) 3.47 - 3.57 (m, 1 H) 4.52 (s, 2 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.19 - 7.30 (m, 2 H) 7.36 - 7.47 (m, 2 H) 7.98 (S, 1 H) 8.2d (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) . EMAR: calculado para C27H27CI2FN8 + H+, 553.17925; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 553.1816 Ejemplo 331: d-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ({ [1- (l-isopropilazepan-4-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 15 ml se agregaron 6-{ [ (l-azepan-4-il-lH-l, 2, 3-triazol-4-il)metil] amino}-d-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-carbonitrilo (90mg, 0.17mmol), dicloroetano (lmL) y acetona (exceso). Ácido acético se agregó para llevar el pH de la solución hasta 4, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (72mg, 0.34mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (67.2mg, 64.4%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.35 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 1.91 - 2.06 (m, 1 H) 2.06 - 2.39 (m, 3 H) 2.41 -2.61 ( , 2 H) 3.33 - 3.42 <m, 3 H) 3.43 - 3.53 (m, 1 H) 3.54 - 3.67 (m, 1 H) 4.51 (s, 2 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H) 7.18 -7.30 (m, 2 H) 7.34 - 7.45 (m, 2 H) 8.25 (s, 1 H) d.52 (s, 1 H) . EMAR: calculado para C28H29CI;¡FN8 + H+, 567.19490; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 567.1962 Ejemplo 332g d-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ({ [1-(l,4-dioxaspiro[4.5]dec-d-il)-lH-l,2,3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: En un matraz de fondo redondo se agregó 1,4-Dioxaspiro{4, 5]decan-5-ol (5 g, 31.6 mmol), 20 ml Diclorometano, y DIEA (7.1 ml , 37.9mmol), luego la mezcla se enfrió a 0°C y cloruro de mesilo (2.9 ml, 34.8 mmol) se agregó gota a gota. La reacción luego se calentó hasta temperatura ambiente. Después de cinco horas de agitación, la reacción se diluyó con diclorometano y se extrajo tres veces con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se secó con MgS0 , se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como un aceite (7.53 g, 93.53%). Etapa 2 : Al crudo de la Etapa 1 se agregó azida de sodio (5.13 g, 78.9 mmol), y 35 ml DMF y la mezcla se agitó a 120°C durante la noche. La reacción se extrajo con cloroformo/NaHC?3 sat. La capa orgánica se secó con MgS0 , se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida (4.6 g, 79.3%) . Etapa 3: Al crudo de la Etapa 2 se agregó 25 ml DMF, 20 ml agua, propiolaldehído dietilacetal (5.4ml, 3dmmol) , Na L-Ascorbato (250 mg, 1.3 mmol) y CuS04 (316 mg, 1.3 mmol). La mezcla se agitó a 40°C durante dos horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con cloroform/NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó con MgS0, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. Etapa 4: El procedimiento descrito arriba por la síntesis de 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (lH-imidazol-5-ilmetil) amino] quinolin-3-carbonitrilo siguió haciendo reaccionar al 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- (cloro)quinolin-3-carbonitrilo (2 g, 5.76 mmol) con el crudo de la Etapa 3 (254 mg, 13.5 mmol) y NaCNBH3 (362.0 mg, 5.76 mmol) en 40mL DMF. La reacción se filtró y se purifica por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (0.8g, 36.7%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.64 - 1.79 (m, 4 H) 1.93 - 2.03 (m, 4 H) 3.69 (s, 4 H) 4.42 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 4.53 - 4.64 (m, 1 H) 6.8d (t, J=5.31 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.46 (t, J=8.97 Hzi 1 H) 7.53 (dd, J=6.44, 2.65 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 9.48 (s, 1 H) ; EMAR: calculado para C27H24C12FN702 + H+, 568.14253; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 568.14101.

Ejemplo 333: d-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ({ [1-(4-oxociclohexil) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo se agregó 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { [1- (1, 4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-carbonitrilo (400 mg, 0.7 mmol), 8ml TFA, 1 ml Acetona y 1 ml agua, y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se filtró y se purifica por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (234 mg, 63.4%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6 ) d ppm 1.01 - 1.11 (m, 3 H) 1.21 - 1.36 (m, 1 H) 1.57 - 1.64 (m, 5 H) 1.97 - 2.08 (m, 2 H) 2.08 -2.21 (m, 1 H) 2.54 - 2.64 (m, 1 H) 2.67 - 2.73 (m, 1 H) 4.37 - 4.55 (m, 3 H) 6.68 (s, 1 H) 6.90 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 7.22 -7.33 (m, 2 H) 7.45 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 (t, J=2.40 Hz, 1 H) 6.11 (d, J=19.20 Hzx 1 H) 8.40 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.50 (s, 1 H) : EMAR: calculado para C25H20C12FN70 + H+, 524.11632; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 524.11386 Ejemplo 334: d-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [ (1-fenil-lH-1, 2, 3-triazol-4-il)metil] amino}quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: El procedimiento descrito arriba por la síntesis de 6-{ [ (1-tert-butil-lH-l, 2, 3-triazol- il)metil]amino}-8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-carbonitrilo siguió haciendo reaccionar al (1-fenil-lH-l, 2, 3-triazol-4-il)metanol (576mg, 3.31 mmol), 4mL cloruro de metileno, 4mL DME y 576mg Mn02. La purificación por cromatografía instantánea (1 hasta 1.5% MeOH/DCM) dio el producto (400 mg, 70.2%). Etapa 2: En un matraz de fondo redondo de 50 ml se agregó 10 ml MeOH anhidro, lml DIEA, 630mg 2,2,2-Trifluoroetilamina HCl y el producto de la etapa 1 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo flujo de nitrógeno. El MeOH se removió bajo presión reducida. Las sales se lavaron con agua/EtOAc y luego con salmuera. La fase EtOAc se secó con MgS04 y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el producto como un sólido amarillo (~440mg, -74.8%). Etapa 3 : En un tubo de microondas se agregó el crudo de la etapa 2 en ~3g de DMSO. La reacción de reemplazo se hizo en un reactor de microondas a 140°C durante 15min. Después de la extracción con salmuera/EtOAc, la capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró y luego el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se usó en la siguiente etapa. Etapa 4 : En un matraz de fondo redondo de 50 ml se agregó el crudo de la etapa 3 en 15 ml MeOH, 4.0 ml ácido fórmico (96%) y 11 ml agua y se puso a reflujo durante la noche a 80°C . La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y 50 ml agua se agregó . El producto se extraj o tres veces con cloroformo , y los extractos de cloroformo se lavaron con agua y se secaron sobre MgS04 . El solvente se removió bajo presión reducida y el crudo se usó en la siguiente etapa . Etapa 5 : El procedimiento descrito arriba por la síntesis de 4- [ ( 3 -cloro-4-f luorofenil) amino] -6- [ (lH-imidazol-5-ilmetil) amino] quinolin-3 -carbonitrilo siguió haciendo reaccionar al 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino] -8- (cloro)quinolin-3-carbonitrilo (50.0 mg, 0.14 mmol) con el crudo de la Etapa 4 y NaCNBH3 (17.4 pg, 0.28 mmol) en 10 mL EtOH. La reacción se depuró hasta secarse y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto co o un sólido amarillo (28.1 mg, 38.7%) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.55 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 6.98 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 2 H) 7.45 (t, J=d .97 Hz, 1 H) 7.46 - 7.52 (m, 1 H) 7.54 (dd, J=6.32 , 2.27 Hz, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 3 H) 7.64 - 7.69 (m, 2 H) 8.40 (s, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 9.51 (s, 1 H) ; EMAR(ESI+) calculado para C25H16CI2F 7 (MH+) 504.09010, encontrado 504.09.

Ejemplo 335: 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ({ [1- (4-hidroxi-4-piridin-2-ilciclohexil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-carbonitrilo Etapa 1: 25µL 2-Bromopiridina se mezclaron en 5ml THF, se enfriaron a -78°C y 105µl solución de Butil litio (2.5M en 34ß Hexanos) se agregó gota a gota. La reacción se agitó durante 15 minutos, luego una solución de 4- [4- (dietoximetil) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il]ciclohexanona (70.4mg en 3 ml THF) se agregó durante cinco minutos bajo flujo de nitrógeno. La reacción se agitó lh a -78°C y lh a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el aceite café. Etapa 2 : Al crudo de la etapa 1 se agregó 6ml de un solución de ácido clorhídrico 1.25M en metanol y 2ml agua. La mezcla luego se puso a reflujo durante una hora y los solventes se removieron bajo presión reducida para proporcionar el aceite café. Etapa 3 : El procedimiento descrito arriba por la síntesis de 4- [ (3-cloro-4- fluorofenil) amino] -6- [ (1H-imidazol-5-ilmetil) amino] quinolin-3-carbonitrilo siguió haciendo reaccionar el 6-amino-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- (cloro) quinolin-3-carbonitrilo (49.5mg, 0.142mmol) con el crudo de la etapa 2 y NaCNBH3 (25mg, 0.4mmol) en 4mL DMF. La reacción se filtró y se purifica por medio de CLAR preparativa, y se liofiliza para dar el producto como un sólido amarillo (3. Omg, 3.49%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) d ppm 1.52 - 1.62 (m, 1 H) 1.67 - 1.75 (m, 1 H) 1.92 - 2.01 (m, 2 H) 2.04 - 2.31 (m, 4 H) 4.45 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 4.60 - 4.70 (m, 1 H) 5.26 (d, J=16.42 Hz, 1 H) 6.8d (s, 1 H) 7.18 - 7.36 (m, 3 H) 7.37 - 7.61 (m, 3 H) 7.61 - 7.73 (m, 1 H) 7.74 - 7.65 (m, 1 H) 8.14 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.34 - 8.44 (m, 1 H) d.45 - 8.55 (m, 1 H) 9.51 (s, 1 H) ; EMAR: calculado para C3oH25Cl2FN80 + H+, 603.15852; encontrado (ESI-FTMS, [MH-H]1+), 603.15706. PRUEBAS BIOLÓGICAS Para determinar si los inhibidores Tpl2 pueden ser eficaces en el tratamiento de artritis reumatoide, así como otros estados de enfermedades inflamatorias, un constructo de cinasa Cot/Tpl2 humano etiquetado con 6His de terminal N que codifica los residuos 30-396 se expresó en un sistema de baculovirus (BD Biosciences, San José, CA) . Las células Sf9 que expresan la cinasa se lisaron en NaFosfato 50 mM pH = 8; 300 mM NaCl; 5 mM imidazol; 0.1 mM EGTA; 25 mM beta-glicerolfosfato; 1% TX-100, 1% glicerol; 6 mM beta-mercaptoetanol e inhibidores de proteasa. El lisado se clarificó por centrifugación y se cargó en una columna de Ni-Sefarosa. La columna se lavó con 50 mM NaFosfato pH = 8; 300 mM NaCl; 15 M imidazol; 1% glicerol; y 6 mM beta-mercaptoetanol . El His-Tpl2 se eluyó con 50 mM NaFosfato pH = d; 300 mM NaCl; 250 mM imidazol; 1% glicerol; y 6 mM beta-mercaptoetanol . La proteína eluida se purificó además por cromatografía de exclusión de tamaño. Las fracciones que corresponden al TpL2 monomérico se usaron entonces en el ensayo . La actividad Tpl2/Cot se evaluó directamente usando GST- MEKl como un substrato . La fosforilación GST-MEKl en residuos de serina 217 y 221 se dectectó por ELISA. Se incubó 0 . 4 nM Tpl2 con 35 nM GST-MEKl en una solución amortiguadora de reacción de cinasa que contiene 20 mM MOPS pH = 7 . 2 ; 50 uM ATP ; 20 mM MgCl2 ; 1 mM DTT; 25 mM ß-glicerofosfatO; 5 mM EGTA; y 1 mM ortovanadato de sodio durante 1 hora a 30°C . Los compuestos de la invención que solubilizan en DMSO al 100% se diluyeron previamente en solución amortiguadora de ensayo de manera que la concentración final de DMSO en la reacción fue 1% . La reacción de cinasa se llevó a cabo en un volumen de 100 ul en placas de 96 pozos . La reacción de cinasa se detuvo entonces con la adición de 100 p EDTA. La 'mezcla de reacción completa se transfirió entonces a la placa de detección, una placa lmmunosorb de 96 pozos que se ha cubierto previamente con anticuerpo anti-GST (Amersham) . Después de 1 hora de incubación a tenperatura ambiente, la placa de detección se lavó 4 veces con TBST (TBS+0.05% Tween 20) y luego se incuba durante otra hora a temperatura ambiente con anticuerpo anti fosfo-MEKl (Cell Signaling) 1 : 1000 en 10 pM MDPS 7.5; 150 pM NaCl; 0.05% Tween 20; 0.1% Gelatina; 0.02% NaN3; y 1% BSA. La placa de detección se lavó nuevamente e incubó durante 30 minutos con IgG anticonejo de cabra etiquetado con Europio ( Eu) DELFIA ( Perkin-Elmer) , 1 : 4000 en la misma solución amortiguadora usada para la incubación primaria . Después de una lavado final , la solución de detección de Eu se agregó a cada pozo y la señal de Eu se midió en un Contador Miltietiquetado Wallac Víctor2. Los cálculos IC50 se realizaron usando el paquete de software XLfit (IDBS, Guildford, UK) . Los vaores IC50 para compuestos representativos de conformidad con la invención se enlistan en la Tabla 1 abajo. 15 20 Los compuestos representativos adicionales de la invención se hacen de conformidad a los métodos descritos en la presente y sus valores IC50 correspondientes enlistados en la tabla 2 a continuación.

Tabla 2 Ejemplo Compuesto IC50 (µM) 336 6-bromo-4- [ (4-fenoxifenil) amino] 1 quinolin-3-Carbonitrilo 337 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[ (2- 1 morfolin-4-iletil) amino] quinolin-3- Carbonitrilo 338 6-[ (2-morfolin-4-iletil)amino]-4-[ (4- 0.15 Fenoxifenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 339 6-bromo-4- [ (4-metoxifenil) amino] quinolin 40 -3-Carbonitrilo 340 4-[ (3, 4-difluorofenil) amino] -6-{ [ (6- 0.44 metoxipiridin-3-il)metil] amino}quinolin -3-Carbonitrilo 341 4- [ (3, 4-difluorofenil) amino] -6- {[ (6-oxo- 0.4 1, 6-dihidropiridin-3-il) metillamino} quinolin-3-Carbonitrilo 342 6-[ (2-morfolin-4-iletil) amino] -4-{ [3- >10 (trifluorometil) fenil] amino}quinolin- 3-Carbonitrilo 343 4- [ (3, 4-difluorofenil) amino] -6- {[ (1-metil 1.04 -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 344 4-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-({[6-(2- 1.48 morfolin-4-iletoxi)piridin-3- il]metil}amino)quinolin-3-Carbonitrilo 345 4- [ (3, 4-difluorofenil) amino] -6- ({[1- (2- 1.7 morfolin-4-iletil) -6-oxo-l, 6-dihidropiridin -3-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 346 6- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) amino] -4- 0.6 [ (3-clorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 347 4-[ (3-clorofenil)amino]-6-({4-{3- 0.6 (dimetilamino)propoxi]bencil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 348 4-[ (3-clorofenil)amino]-6-[ (piridin-3- 0.09 ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 349 4-[ (3-clorofenil)amino]-6-{[4- 0.37 (metilsulfonil) bencil] amino}quinolin -3-Carbonitrilo 350 4-[ (3-clorofenil)amino]-6-[ (2-morfolin 0.69 -4-iletil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 351 4- [ (3-fluorofenil) amino] -6- [ (2-morfolin 1.9 -4-iletil) amino] quinolin-3-carbonitrilo 352 4-[ (3-isopropilfenil)amino]-6-[ (2- >10 morfolin-4-iletil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 353 4-{ [3-cloro-4- (feniltio) fenil]amino} 0.47 -6- [ (2-Morfolin-iletil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 354 4-{ (3- (dimetilamino) fenil] amino} -6- >10 [ (2-morfolin-4-iletil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 355 4- [ (4-bromofenil) amino] -6- [ (2-morfolin >10 -4-iletil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 356 4- (lH-indol-5-ilamino)-6-[<2-morfolin >10 -4-iletil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 357 4-[ (3-etinilfenil)amino]-6-[ (2-morfolin 1.3 -4-iletil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 358 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) tio] -6- [ (2- >40 morfolin-4-iletil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 359 6-amino-4- [ (3-clorofenil) amino] -3- 8.4 ciano-N,N-dimetilquinolin-8-carboxamida 360 4- (ciclohexilamino)-6-[ (piridin-2- 0.21 ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 361 4-anilino-6- [ (piridin-2-ilmetil) amino] 0.25 quinolin-3-Carbonitrilo 362 8-bromo-4- [ (3-clorofenil) amino] -6- >10 nitroquinolin-3-Carbonitrilo 363 6-amino-4- [ (l-bencilpiperidin-4-il) >40 amino] quinolin-3-Carbonitrilo 364 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- >10 [ (l-metilpiperidin-4-il) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 365 6-amino-8-bromo-4- [ (3-clorofenil) 0.39 amino] quinolin-3-Carbonitrilo 366 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- 25.5 [ (l-isopropilpiperidin-4-il) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 367 4- [ (l-bencilpiperidin-4-il) amino] -6- >40 [ (2-morfolin-4-iletil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 368 4-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-6-[ (2- >40 morfolin-4-iletil ) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 369 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- 0.64 { ( (2-etil-4-metil-lH-imidazol-5- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 370 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- 0.0032 { [ (1, 5-dimetil-lH-imidazol-4- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 371 6-{ (3-bromo-4-(2-metoxietoxi)bencil] 0.38 amino}-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 372 8-bromo-4-[ (3-clorofenil)amino]-6- 0.42 [ (2-morfolin-4-iletil) amino] quinolina -3-Carbonitrilo 373 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- 0.014 ( { [5-metil-l- (2-morfolin-4-iletil) -1H- imidazol-4-il]metil}amino) qüinolin -3-Carbonitrilo 374 8-bromo-4-[ (3-clorofenil) amino] -6- 0.036 [ (piridin-3-ilmetil) amino] qüinolin -3-Carbonitrilo 375 4- t (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- 0.082 { [3-ciano-4- (2-metoxietoxi) bencil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 376 4- [ (3-clorofenil) amino] -3-ciano-N,N- 0.4 dimetil-6- [ (piridin-3-ilmetil) amino] quinolin-8-carboxamida 377 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (1- >40 etil-3-metilpiperidin-4-il) amino] quinolina-3-Carbonitrilo 378 6-[ (l-bencilpiperidin-4-il)ámino]-4- 1.7 [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 379 4- ({4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] >40 -3-cianoquinolin-6-il}amino)piperidin -1-carboxilato de tert butilo 380 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8-metoxi 1.1 -6- [ (piridin-3-ilmetil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 381 {2-bromo-4-[ ({4-[ (3-cloro-4-fluoro >40 fenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] fenoxi}acétate de tert-butilo 382 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- 0.074 [ (lH-pirazol-3-ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 383 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- 5.2 metoxi-6- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 384 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- 0.13 { [ (l-oxidopiridin-3-il)metil]amino} quinolin-3-Carbonitrilo 385 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- 0.11 { [ (5-metil-lH-pirazol-3-il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 386 4-[ (3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-8- >40 metoxi-6- [ (piridin-3-ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 387 4- [ (3-bromofenil) amino] -8- [ (dimetilamino) >40 metil] -6- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 388 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- 0.2 { [ (1, 4-dimetil-lH-imidazol-5- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 389 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- >40 { [ (4-cloro-l-metil-lH-pirazol-3- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 390 6-amino-4- [(4-bencilfenil) amino] quinolin 0.043 -3-Carbonitrilo 391 4-[ (4-bencilfenil)amino]-6-[ (2-morfolin 0.026 -4-iletil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 392 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] >40 -7-metilquinolin-3-Carbonitrilo 393 6-amino-8-bromo-4-[ (3-cloro-4- 0.52 fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 394 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 5.8 -8- (trifluorometil) quinolin-3- Carbonitrilo 395 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino] >40 -3-ciano-N,N-dimetil-6-nitroquinolin -8-carboxamida 396 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) 6 amino] -3-ciano-N,N-dimetilquinolin -8-carboxamida 397 3- [ ({4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.32 -3-cianoquinolin-6-il}amino) metil]benzoato de metilo 398 Ácido 3-1 ({4-[ (3-cloro-4- 0.18 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin -6-il}amino)metil] benzoico 399 3- [ ({4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.46 -3-cianoquinolin-6-il}amino) metil]benzamida 400 4- (cicloheptilamino) -6-[ (lH-imidazol 0.49 -5-ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 401 4- (tert-butilamino) -6- [ (lH-imidazol 3.1 -5-ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 402 6-amino-4- (cicloheptilamino) quinolin >40 -3-Carbonitrilo 403 4- (tert-butilamino) -6- [ (3- 11.5 cianobencil) amino]quinolin-3-Carbonitrilo 404 4- (tert-butilamino) -6- { [3- 4.8 (metilsulfonil) bencil] amino}quinolin -3-Carbonitrilo 405 4- (tert-butilamino) -6- [ (lH-pirazol-5- >40 ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 406 4- (tert-butilamino) -6- {[ (1-oxidopiridin 5.4 -2-il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 407 4- (tert-butilamino) -6- {[ (1-metil-lH- 5.1 imidazol-2-il)metil] amino}quinolin -3-Carbonitrilo 408 4- (( [4- (tert-butilamino) -3-ciano 21.9 quinolin-6-il] amino}metil) bencensulfonamida 409 6-amino-8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.92 fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 410 4- (ciclopentilamino) -6- {[ (1-oxidopiridin 1.3 -2-il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 411 4- (( [3-ciano-4- (ciclopentilamino) quinolin 7.3 -6-il] amino}meti1) bencensulfonamida 412 4- (ciclopentilamino) -6- {[ (l^metil-lH- 3 imidazol-2-il)metil] amino}quinolin -3-Carbonitrilo 413 4- (ciclopentilamino) -6- [ (lH-pirazol 1.6 -5-ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 414 4- (ciclopentilamino) -6- { [3- 2.6 (metilsulfonil) bencil lamino}quinolin -3-Carbonitrilo 415 6- (bencilamino) -4- (ciclopentilamino) 21.3 quinolin-3-Carbonitrilo 416 6- [ (2-cianobencil)amino]-4- 4.7 (ciclopentilamino) quinolin-3-Carbonitrilo 417 4-(cicopentilamino)-6-[ (lH-imidazol 0.3 -5-ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 418 4- (ciclopentilamino) -6- [ (piridin-3- 2.6 ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 419 4- (ciclopentilamino) -6- [ (2-morfolin-4- 19.7 iletil) amino]quinolin-3-Carbonitrilo 420 6-[ (3-cianobencil)amino]-4- 2.2 (ciclopentilamino) quinolin-3-Carbonitrilo 421 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 10.6 -8-hidroxiquinolin-3-Carbonitrilo 422 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [ (1- >40 oxidopiridin-2-il) metil] amino} -2-oxo -1, 2-dihidroquinolin-3-Carbonitrilo 423 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- >40 [ (lH-imidazol-5-ilmetil) amino] -2-oxo -1, 2-dihidroquinolin-3-Carbo?itrilo 424 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) >40 amino] -6- { [4- (1,1, 2,2- tetrafluoroethoxi) bencil] amino} quinolin-3-Carbonitrilo 425 6-amino-4-[ (3-tert-butil-l-metil-lH- >40 pirazol-5-il) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 426 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0032 amino] -6-{ [ (1-metil-lH-imidazol -2-il) metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 427 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.047 amino] -6- [ (lH-pirazol-3-ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 428 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] >40 -6- ( {4- [2 , 2 , 2-trifluoro-l-hidroxi-1- (trifluorometil) etil] bencil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 429 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.1 -6-{ [ (5-metil-lH-pirazol-3-il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 430 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.12 amino] -6-{ [ (1, 3-dimetil-lH-pirazol -5-il) metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 431 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.22 amino] -6-{ [ (2 , 5-dimetil-lH-imidazol -4-il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 432 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.26 amino] -6- ( { [2- (metoximetil) -lH-imidazol -4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 433 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.25 amino] -6- { [ (l-fenil-lH-pirazol-5- il) metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 434 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) >40 amino]-6-{ [ (2-fenil-2H-l, 2, 3-triazol-4- il) etil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 435 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.021 amino] -6- ( { [5- (trimetilsilil) -2H-1, 2, 3 -triazol-4-il] etil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 436 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.15 amino] -6-{ [ (l-hidroxi-lH-imidazol-5- il) metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 437 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- 0.2 fluoro-6-{ [ (l-hidroxi-lH-imidazol-5- il) metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 438 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.11 amino] -6-{ [ (l-hidroxi-lH-imidazol-5- il)metil]amino}quinolin-3-Carbonitrilo 439 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.22 -6-{ [ (l-metil-lH-imidazol-5- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 440 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.049 amino] -6- [ (1,2, 3-tiadiazol-4- ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 441 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 1.9 amino] -6-{ [ (2-ciclopentil-5-metil-lH- imidazol-4-il)metil] amino}quinolin -3-Carbonitrilo 442 2- [ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 3.4 amino] -3-cianoquinolin-6-il}amino) metil] -1-metil-lH-imidazol -5-carboxilato de metilo 443 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.025 amino] -6- { [ (5-propil-lH-imidazol-4- il )metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 444 8-cloro-4-t <3-cloro-4-fluorofenil) 20.6 amino] -6-{ [ (5-metil-2-piridin-3-il- lH-imidazol-4-il) metil] amino}quinolin -3-Carbonitrilo 445 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) 1.1 amino] -6-{ [ (3-metoxi-2-tienil)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 446 8-bromo-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) 0.098 -6- ( (l-metil-lH-pirazol-5-il)metilamino) quinolin-3-Carbonitrilo 447 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.87 amino] -6- [ (2-oxo-2-feniletil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 448 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.37 -6-[ (4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3- ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 449 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 5.5 -6- { [ (1 , 5-dimetil-lH-pirazol-3- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 450 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 2.4 -6- [ (2-metil-2-morfolin-4-ilpropil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 451 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.031 amino] -6- [ (2H-1, 2, 3-triazol-4- ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 452 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- 0.051 [ (lH-imidazol-5-ilmetil) amino] -8- yodoquinolin-3-Carbonitrilo 453 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) >40 amino] -6- { [ (l-metil-5-fenil-lH-pirazol -3-il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 454 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.33 amino] -6- { [ (5-fenil-lH-pirazol-3- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 455 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) 13.5 amino] -6- { [ (5-piridin-4-il-lH-pirazol-3- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 456 8-bromo-6-{ [ (4-bromo-l-metil-lH-pirazol 1 -5-il)metil] amino-4- [ (3-cloro-4- fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 457 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- 0.17 [ (lH-imidazol-5-ilmetil) amino] -8-vinil quinolin-3-Carbonitrilo 458 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 1.3 amino] -6- [ (2, 3-dihidroxibencil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 459 8-acetil-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.023 amino] -6- [ (lH-imidazol-5-ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 460 6-[ ({l-[ (benciloxi)metil]-4-[3- 2 (dimetilamino)prop-1-in-l-il] -1H- imidazol-5-il}metil) amino] -8-cloro -4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 461 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.13 amino] -6- [ ( {4- [3- (dimetilamino) propil] -lH-imidazol-5-il}metil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 462 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8- 1.2 (2-hidroxietil) -6- [ (lH-imidazol-5- ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 463 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- 0.26 (1-hidroxietil) -6- [ (lH-imidazol-5- ilmeti1 ) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 464 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -8- 0.57 (hidroximetil) -6- [ (lH-imidazol-5- ilmetil) mino] quinolin-3-Carbonitrilo 465 N-{8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.051 amino] -3-cianoquinolin-6-il}glicina 466 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.23 -6-{ [ (2-metil-2H-tetrazol-5- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 467 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 1.2 -6-{ [2- (2-metil-2H-tetrazol-5- i1) eti1] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 468 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.36 -6-{ [2- (4-metilpiperazin-l-il) -2- oxoetil]amino}quinolin-3-Carbonitrilo 469 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino] 0.17 -6-{ [2- (l-metil-lH-tetrazol-5- il) etil]amino}quinolin-3-Carbonitrilo 470 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.42 -6- [ (2-oxo-2-piperazin-l-iletil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 471 2-(8-cloro-4-(3-cloro-4-fluoro >40 fenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) -N-metoxi-N-metilacetamida 472 2- (8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) 0.16 -3-cianoquinolin-6-ilamino) -N-metoxiacetamida 473 2-(8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino) 0.47 -3-cianoquinolin-6-ilamino) -N-metilacetamida 474 2- (8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) 1.7 -3-cianoquinolin-6-ilamino) -N,N-dimetilacetamida 475 N-{8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 1.4 amino] -3-cianoquinolin-6-il} glicinato de etilo 476 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.016 amino] -6-{ [ (5-etil-lH-imidazol-4- il)metil] amino}guiñolin-3-Carbonitrilo 477 6-(bis{[l-(2-morfolin-4-iletil)-lH- >40 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) -8- bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofénil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 478 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.53 -6-{ [ (l-metil-lH-l,2,4-triazol-3- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 479 6-({ [l-(l-adamantil)-lH-l,2,3-triazol-4- 1.7 il]metil}amino) -8-bromo-4- [ (3-cloro-4- fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 480 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.02 -6- [ ( {1- [3- (dimetilamino)propil] -1H- 1,2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 481 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.024 -6- [ ( {1- [2- (dimetilamino) etil] -1H-1, 2 , 3- triazol-4-il}metil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 482 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.16 -6- ( { [1- (2-morfolin-4-iletil) -1H- imidazol-5-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 483 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.1 amino] -6- [ (1H-1, 2, 4-triazol-3- ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 484 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.11 amino] -6- [ (1H-1, 2 , 4-triazol-3- ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 485 6-{ [ (l-tert-butil-lH-l,2,3-triazol-4- 0.029 il) metil] amino} -8-cloro-4-[ (3-cloro-4- fluorofenil) amino] quinolne-3-Carbonitrilo 486 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.2 amino]-6-{ [ (1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-3- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 487 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.011 -6-({ [l-(2-hidroxipropil)-lH-l,2,3-triazol -4-il]metil}amino) quinolin-3-carbonitrilo 488 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.041 -6-({ [1- (2-morfolin-4-iletil) -lH-imidazol -4-il]metil} mino) quinolin-3-Carbonitrilo 489 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.062 -6- ( { [1- (2-morfolin-4-iletil) -lH-imidazol -5-il]metil}amino) quinolin-3-carbonitrilo 490 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.033 -6- ( { [1- (2-morfolin-4-iletil) -lH-imidazol -4-il]metil}amino)quinolin-3-Carbonitrilo 491 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.023 -6-({[l-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-l,2,3- triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 492 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.12 -6-{ [ (l-fenil-lH-l,2,3-triazol-4- il) metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 493 4-{4-[ ({8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.25 amino] -3-cianoquinolin-6-il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il}piperidin-l- carboxilato de tert-butilo 494 4-({4-[ ({8-bromo-4-[ (3-cloro-4- 0.17 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6^ il}amino) etil] -1H-1, 2 , 3-triazol-1- il}metil) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo 495 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0048 amino] -6- ({ [1- (piridin-4-ilmetil) -1H- 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 496 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.047 amino] -6- ( { [1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-l,2,3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 497 8-bromo-6-{ [ (1-tert-butil-lH-l , 2 , 3- 0.061 triazol-4-il)metil] amino} -4- [ (3-cloro -4-fluorofenil) amino] quinolin -3-carbonitrilo 498 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.1 amino] -6-({[l-(2,2, 2-trifluoroetil ) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 499 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.012 amino] -6- [ ( {1- [ (l-metilpiperidin-4- il)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-4- il}metil) mino] quinolin-3-Carbonitrilo 500 (2-{4-[ ({8-bromo-4-[(3-cloro-4- 0.067 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l- il}etil)metilcarbamato de tert-butilo 501 [ ({8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 4.7 amino] -3-cianoquinolin-6-il}imino) bis (metileno-lH-1, 2, 3-triazol-4, 1- diiletano-2 , 1-diil) ]bis (metilcarbamato) de di-tert-butilo 502 (2-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluoro 0.048 fenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il}amino) metil] -1H-1, 2, 3-triazol-1-il}etil)metil carbamato de tert-butilo 503 4-(2-{4-[({8-bromo-4-[(3-cloro-4- 0.13 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil]-lH-l,2,3-triazol-l- il}etil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo 504 4-(2-{4-[({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.075 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l- il}etil )piperidin-1-carboxilato de tert-butilo 505 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.29 -6- [metil ( {1- [ (l-metilpiperidin-4-il) metil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 506 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.022 -6- (metilí [1- (l-metilpiperidin-4-il) -1H- 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 507 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.0621 -6- ( { [4- (3-metoxipropil) -lH-imidazol-5- il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 508 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.082 -6-[ ( {1- [2-(metiltio) etil] -1H-1, 2,3- triazol-4-il}metil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 509 4,4'-[ ({8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluoro >3 fenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}imino)bis (metilen-lH-1, 2, 3-triazol -4, l-diiletan-2, 1-diil) ]dipiperidin -1-carboxilato de di-tert-butilo 510 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.028 amino] -6- ( { [1- (2-hidroxietil) -1H-1, 2, 3- triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 511 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.091 amino] -6- [ ( {1- [2- (metilsulfonil) etil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolina-3-Carbonitrilo 512 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.038 amino] -6- [ ( {1- [2- (metilamino) etil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 513 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.029 amino] -6- [ ( {1- [2- (metilamino) etil] - 1H-1, 2 , 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 514 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.039 amino] -6- [ ({l-[3- (dimetilamino)propil] -lH-l,2,3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 515 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.04 amino] -6- ( { [1- (2-pirrolidin-l-iletil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 516 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.029 amino] -6- [ ( {1- [2- (1-metilpirrolidin -2-il) etil] -1H-1, 2, 3-triazol-4- il}metil) amino]quinolina-3-Carbonitrilo 517 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino] 0.09 -6- ( { [1- (2-piperidin-4-iletil) -1H-1, 2, 3- triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 518 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.045 -6-({ [l-(2-piperidin-4-iletil)-lH-l,2,3- triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 519 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.01 amino] -6- ( { [1- (piridin-3-ilmetil) -1H- 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino)quinolin -3-Carbonitrilo 520 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.044 amino] -6-[ ( {1- [2- (1-metilpiperidin -4-il ) etil] -1H-1, 2,3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 521 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.038 amino] -6- [ ( {1- [2- (1-metilpiperidin -4-il ) etil] -1H-1, 2,3-triazol-4- iljmetil) amino]quinolin-3-Carbonitrilo 522 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.018 amino] -6- ({ [1- (2-metoxietil) -1H-1, 2, 3- triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 523 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.018 amino] -6- ( { [1- (3-hidroxipropil) -1H-1, 2 , 3- triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 524 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.053 amino] -6- [ ( {1- [2- (ciclopentilsulfonil) etil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolina-3-Carbonitrilo 525 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0011 amino] -6- [ ( {1- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 526 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.28 amino] -6- [ (imidazo[l, 2-a]piridin-3- ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 527 N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-{4-[ (1H- >3 imidazol-5-ilmetil) amino] fenil} pirimidin-4-amina 528 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.11 amino] -6- [ (imidazo[l, 2-a]pirazin-3- ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 529 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.043 363 amino] -6- [ ( {1- [2- (metilsulfonil) etil] -lH-imidazol-4-il}metil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 530 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.012 amino] -6- [ ( {1- [ (metiltio)metil] -1H- 1,2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 531 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.033 amino] -6- [ ( {1- [ (metilsulfonil)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolina-3-Carbonitrilo 532 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.12 -6-[ ({l-[ (metilsulfinil)metil]-lH-l,2,3- triazol-4-il}metil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 533 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.0031 -6- ( { [1- (piridin-3-ilmetil) -lH-imidazol-4- il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 534 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -5-{2- >3 [ (lH-imidazol-5-ilmetil) amino] fenil} nicotinonitrilo 535 N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-{3-[ (1H- >3 imidazol-5-ilmetil) amino] fenil}pirimidin -4-amina 536 N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-{2-[(lH- >3 imidazol-5-ilmetil) amino] fenil} pirimidin-4-amina 537 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.8 amino] -6-{ [ (3-piperidin-4-il-lH-pirazol-5- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 538 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.0034 -6- ( { [1- (3-piperidin-l-ilpropil) -1H- 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3- Carbonitrilo 539 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.0011 -6- ({ [1- (3-piperidin-l-ilpropil) -lH-1,2,3- triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 540 3-({4-[ ({8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluoro 0.12 fenil ) amino] -3-cianoquinolin-6-il}amino) metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il}metil) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo 541 3-({4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluoro 0.25 feni1 ) amino] -3-cianoquinolin-6-il}amino) metil]-lH-l,2,3-triazol-l-il}metil) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo 542 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.19 -6- [ ( {1- [1- (2, 2-dimetilpropil)piperidin -4-il]-lH-l,2,3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 543 2-({4-[({8-cloro-4-[(3-cloro-4-fluoro 0.32 fenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il}amino) metil]-lH-l,2,3-triazol-l-il}metil) pirrolidina-1-carboxilato dé tert-butilo 544 2-({4-[({8-bromo-4-[(3-cloro-4-fluoro 0.27 fenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il}amino) metil]-lH-l,2,3-triazol-l-il}metil) pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo 545 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.033 amino] -6- ( { [1- (piperidin-3-ilmetil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 546 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.048 amino] -6- ( { [1- (piperidin-3-ilmetil) -1H-1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 547 6-({ [l-(l-acetilpiperidin-4-il)-lH- 0.0061 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) -8-bromo -4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 548 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.034 amino] -6- [ ( {1- [2- (l-metilpirrolidin-2- il) etil] -lH-imidazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 54 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0091 amino] -6- ( { [1- (pirrolidin-2-ilmetil) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 550 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0092 amino] -6- ( { [1- (pirrolidin-2-ilmetil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 551 6-{[ (l-allil-lH-imidazol-4-il)metil] 0.0048 amino} -8-bromo-4- [ (3-cloro-4- fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 552 6-({ [l-(2-azepan-l-iletil)-lH-l,2,3- 0.0028 triazol-4-il]metil}amino) -8-cloro-4- [ (3 -cloro-4-fluorofenil) amino] quinolina -3-Carbonitrilo 553 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0007 amino] -6- ( { [1- (piridin-3-ilmetil) -1H- imidazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 554 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.023 amino] -6- { [ (l-piridin-4-il-lH-imidazol -4-il)metil]amino}quinolin-3-Carbonitrilo 555 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.33 amino] -6- [ ( {3- [ (2S) -pirrolidin-2-il] -1H- pirazol-5-il}metil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 556 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.013 amino] -6- [ ( {1- [2- (dimetilamino) etil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 557 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0041 amino] -6- ( { [1- (piridin-4-ilmetil) -1H- 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino)quinolin -3-Carbonitrilo 558 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0034 amino] -6- ( { [1- (2-piridin-2-iletil) -1H- 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 559 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0055 amino] -6-{ [ (l-piridin-4-il-lH-l, 2, 3- triazol-4-il) metil] amino}quinolin-3- Carbonitrilo 560 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0032 amino] -6- { [ (l-piridin-4-il-lH-l, 2 , 3- triazol-4-il) metil] amino}quinolin -3-Carbonitrilo 561 6-{ [ (l-allil-lH-l,2,3-triazol-4-il) 0.02 metillamino} -8-bromo-4- [ (3-cloro-4- fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 562 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.02 amino] -6- ({ [1- (2-metoxietil) -1H-1,2, 3- triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 563 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.025 amino] -6- ( { [1- (2-piridin-2-iletil) -1H- 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 564 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.021 amino] -6- [ ( {1- [2- (2-metoxietoxi) etil] -1H -1,2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 565 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.1 amino] -6-[ ( {1- [2- (2-metoxietoxi) etil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 566 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.04 amino] -6- [ ( {1- [ (l-etilpiperidin-4-il) metil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 567 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.029 amino] -6- [ ( {1- [ (1-isopropilpiperidin -4-il)metil]-lH-l,2,3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 568 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.064 amino] -6- [ ( {1- [2- (l-etilpiperidin-4-il) etil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 569 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.057 -6- [ ( {1- [2- (l-isopropilpiperidin-4-il) etil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 570 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.014 -6- ( { [1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-1,2, 3- triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 571 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.24 -6- [ ( {4- [2- (dimetilamino) etil] -lH-imidazol -5-il}metil) amino] quinolina-3-Carbonitrilo 572 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.091 -6-{ [ (l-{2- [2- (2-hidroxietoxi)etoxi] etil}-lH-l, 2, 3-triazol-4-il)metil]amino} quinolin-3-Carbonitrilo 573 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.14 -6-{ [ (l-{2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etil} -1H-1, 2, 3-triazol-4-il)metil] amino}quinolin -3-Carbonitrilo 574 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.07 -6- [ ( {1- [2- (dimetilamino) -1-feniletil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 575 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.093 amino] -6- [ ( {1- [2- (dimetilamino) -1-feniletil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil)amino]quinolina -3-Carbonitrilo 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.O16 -6-({ [l-(l-oxidopiridin-4-il)-lH-l,2,3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.015 -6-({ [l-(l-oxidopiridin-4-il)-lH-l,2,3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.32 -6- ( { [1- (2-piperidin-l-ilpirimidin-4-il) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) mino] 0.033 -6-({ [l-(piridin-2-ilmetil)-lH-l,2,3-triazol -4-il]meti1}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.0021 -6-({ [l-(piridin-2-ilmetil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorófenil) amino] 0.0036 -6- ( { [1- (3-hidroxipropil) -1H-1, 2 , 3-triazol -4-il]metil}amino)quinolin-3-Carbonitrilo 582 3-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.016 amino] -3-cianoquinolin-6-il}amino)metil] -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il}propildimetilcarbamato 583 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] >3 -6-[ ({l-[4-(trifluorometil)bencil]-lH- 1,2, 3-triazol-4-il}metil) amino]quinolina -3-Carbonitrilo 584 3-{4-[ ({8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluoro 0.0035 feni1 ) amino] -3-cianoquinolin-6-il}amino) metil]-lH-l,2,3-triazol-l-il}propil dimeti1carbamato 585 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.79 amino] -6- ( { [1- (ciclohexilmetil) -1H-1, 2, 3 -triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 586 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.096 -6- ( { [1- (1-feniletil) -1H-1 , 2 , 3-triazol -4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 587 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.0067 -6- [ ( {1- [3- (dimetilamino) -l-piridin-3- ilpropil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4- il} etil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 588 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.036 -6- [ ( {1- [3- (dimetilamino) -l-piridin-3- ilpropil]-lH-l,2,3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 4-(3-{4-[({8-bromo-4-[(3-cloro-4- 0.52 Fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il}amino) etil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il} propil) -1, 4-diazepan-l-carboxilato de tert-butilo 4-(3-{4-[({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.12 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1,2, 3-triazol-l-il} propil ) -1 , 4-diazepan-l-carboxilato de tert -butilo 4-(3-{4-[ ({8-bromo-4-[(3-cloro-4- 1.3 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino) metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l- i1}propi1)piperazin-1-carboxilato de tert -butilo 4-(3-{4-[({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.23 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il} mino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l- il}propil)piperazin-1-carboxilato de tert -butilo 593 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0076 amino] -6-{ [ (l-piridin-3-il-lH-l, 2,3- triazol-4-il )metil] amino}quinolin -3-Carbonitrilo 594 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.043 amino] -6- [ ( {1- [3- (1, 4-diazepan-l-il) propil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 595 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.074 amino] -6- [ ( {1- [3- (1, 4-diazepan-l-il) propil]-lH-l,2,3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 596 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.11 amino] -6- ( { [1- (3-piperazin-l-ilpropil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 597 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.16 amino] -6- ( { [1- (3-piperazin-l-ilpropil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 598 2-(8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenil 0.2 amino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) -N- (piridin-3-ilmetil) acetamida 599 2-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluoro 0.0059 fenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il} amino) metil] -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il} etil-carbamato 600 2-(8-cloro-4-(3-cloro-4-fluoro 0.048 fenilamino) -3-cianoquinolin-6-ilamino) -N- (piridin-4-ilmetil) acetamida 601 2- (8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) 0.11 -3-cianoquinolin-6-ilamino) -N- (piridin -3-il) acetamida 602 2- (8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) 2.4 -3-cianoquinolin-6-ilamino) -N- (piridin -4-il) acetamida 603 2- (8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) >3 -3-cianoquinolin-6-ilamino) -N- (3- (dimetilamino)propil ) acetamida 604 2- (8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino) >3 -3-cianoquinolin-6-ilamino) -N- (3- morfolinopropil ) acetamida 605 2- (8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) 1.6 -3-cianoquinolin-6-ilamino) -N- (2- (dimetilamino) etil) acetamida 606 2- (8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino) 0.23 -3-cianoquinolin-6-ilamino) -N- (3- metoxipropil) acetamida 607 2- (8-cloro-4- (3-cloro-4-fluórofenilamino) 0.33 -3-cianoquinolin-6-ilamino) -N- (piridin-2- ilmetil) acetamida 608 2- (8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino) 0.53 -3-cianoquinolin-6-ilamino) ^N- (2- morfolinoetil) acetamida 609 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.0018 -6-{ [ (l-{3- [ciclohexil (metil) amino]propil} -1H-1, 2, 3-triazol-4-il)metil] amino}quinolin -3-Carbonitrilo 610 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.15 -6-[ ({l-[3-(3,5-dimetilpiperidin-l-il) propil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 611 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) >3 amino] -6- {metil [ (l-metil-lH-imidazol-4- il) metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 612 2- (8-cloro-4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) >3 -3-cianoquinolin-6-ilamino) -N- (2- (1- metilpirrolidin-2-il)etil) acetamida 613 2-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.00054 amino] -3-cianoquinolin-6-il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il}-N,N-dimetilacetamida 614 3-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.01 amino] -3-cianoquinolin-6-il}amino) metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il}-N,N-dimetilpropanamida 615 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.0061 -6- [ ( {1- [2- (1, 3-dimetil-2-oxoimidazolidin-4- il) etil] -1H-1, 2,3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Cárbonitrilo 616 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.025 -6- [ ( {1- [2- (l-etil-2-oxo-3-fenilimidazolidin -4-il ) etil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolina-3-Carbonitrilo 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorófenil) amino] 0.13 -6- [ ( {1- [2- (l-etil-3-fenil-2-tioxo imidazolidin-4-il)etil] -1H-1,2, 3-triazol -4-il}metil) amino] quinolina-3-Carbonitrilo (2S)-2-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluoro >3 fenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il}amino)metil] irrolidina-1-carboxilato de tert-butilo 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) >3 amino] -6-{ [ (2S) -pirrolidin-2-ilmetil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.034 amino] -6- ( { [1- (piridin-2-ilmetil) -1H-imidazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.041 amino] -6- ( { [1- (piridin-2-ilmetil) -1H-imidazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 622 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0053 amino] -6- ( { [1- (piridin-4-ilmetil) -lH-imidazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 623 (2S)-2-{[{8-cloro-4-[(3-cloro-4- >3 fluorofenil) amino] -3-cianoqUinorin -6-il} (etil) amino]metil}pirrolidina -1-carboxilato de tert-butilo 624 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.07 amino] -6-[ ( {1- [3- (4-metil-l, 4-diazepan -1-il ) propil]-lH-l, 2,3-triazol-4- il}metil) amino] quinolina-3-Carbonitrilo 625 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.048 -6-[ ({1- [3- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) propil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 626 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.029 -6- [ ( {1- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 627 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.039 amino] -6- [ ( {1- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 628 8-cloro-6- [ (2-clorociclopentil) amino] >3 -4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 629 6- (2-azidociclopentilamino) -8-cloro 0.42 -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin -3-Carbonitrilo 630 N-{8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluoro 0.14 fenil) mino] -3-cianoquinolin-6-il}glicina 631 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.59 amino] -6- [ (2, 3-dihidroxipropil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 632 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.23 amino] -6- { [ (Iciclopentil-lH-imidazol -4-il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 633 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) >3 amino] -6-{ [ (l-isopropil-lH-imidazol-4- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 634 N-(4-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.035 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-1- il } fenil ) acetamida 635 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.067 amino] -6- ( {2- [4- (2-hidroxietil) -1H- 1,2, 3-triazol-l-il]ciclopentil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 636 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) >3 amino] -6- [ (2-{4- [ (dimetilamino) metil] -1H-1,2, 3-triazol-l-il}ciclopentil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 637 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) >3 amino] -6- [ (3-hidroxi-2-piridin-4- ilpropil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 638 6-[ ({l-[ (benciloxi)metil]-lH-l,2,3- >3 triazol-4-il}metil) amino] -8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 639 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.2 amino] -6- [ (2-piridin-4-ilpropil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 640 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) >3 amino] -6- {etil [ (2S) -pirrolidin-2- ilmetil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 641 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.33 amino] -6- ( { [ (2S) -l-etilpirrolidin-2- il]metil}amino)quinotine-3-Carbonitrilo 642 6-({[ (2S)-l-acetilpirrolidin-2-il] 0.054 metil}amino) -8-cloro-4- [ (3-cloro-4- fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 643 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 1.2 amino] -6- (etil{ [ (2S) -l-etilpirrolidin-2- il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 644 6-[{ [ (2S)-l-acetilpirrolidin-2- >3 il]metil} (etil) amino] -8-cloro-4- [ (3-cloro -4-fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 645 6-[ ({l-[ (benciloxi)metil]-lH-l,2,3- >3 triazol-4-il}metil) amino] -8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 646 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) >3 amino] -6- ( {2- [ (dimetilamino) metil] ciclohexil}amino)quinolin -3-Carbonitrilo 647 2-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluoro 0.0035 fenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il}amino) metil] -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il} -N-isopropilacetamida 648 6-({[l-(2-azepan-l-il-2-oxoetil)-lH- 0.0046 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) -8-cloro -4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 649 6-({[l-(2-azocan-l-il-2-oxoetil)-lH- 0.0053 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) -8-cloro -4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 650 2-{4-[({8-cloro-4-[(3-cloro-4-fluoro 0.015 fenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il}amino) metil]-lH-l,2,3-triazol-l-il}-N-(2- metoxietil ) acetamida 651 2-{4-[ ({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.0069 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-1-il} -N- [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] acetamida 652 2-{4-[({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.0068 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil]-lH-l,2,3-triazol-l-il} -N- [2- (dimetilamino) etil] acetamida 653 2-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.0008 fluorofenil ) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il} -N- (piridin-3-ilmetil) acetamida 654 2-{4-[({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.014 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il} -N- (2-morfolin-4-iletil) acetamida 655 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.2 amino] -6- ( { [ (4S) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan -4-il]metil}amino)quinolin-3-Carbonitrilo 656 4- (4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) >40 -3-cianoquinolin-6-ilamino)piperidin -1-carboxilato de tert-butilo 657 6- (l-bencilpiperidin-4-ilamino) 1.7 -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolin -3-Carbonitrilo 658 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- 25.5 (l-isopropilpiperidin-4-ilamino) quinolin -3-Carbonitrilo 659 4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -6- >40 (l-etil-3-metilpiperidin-4-ilamino) quinolin-3-Carbonitrilo 660 N-(8-bromo-4-(3-cloro-4-fluoro 4.7 fenilamino) -3-cianoquinolin-6-il) acetamida 661 6-({ [l-(l-adamantil)-lH-l,2,3- 1.7 triazol-4-il]metil}amino) -8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 662 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.02 amino] -6- [ ( {1- [3- (dimetilamino)propil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 663 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.024 amino] -6- [ ( {1- [2- (dimetilamino) etil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 664 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.2 amino] -6-{ [ (1-metil-lH-l, 2, 4-triazol -3-il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 665 6-{ [ (l-tert-butil-lH-l,2,3-triazol 0/029 -4-il)metil]amino}-8-cloro-4- [ (3-cloro -4-fluorofenil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 666 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.1 amino]-6-[ (1H-1, 2 , 4-triazol-3- ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 667 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.11 amino] -6- [ (1H-1, 2, 4-triazol-3- ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 668 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.16 amino] -6- ( { [1- (2-morfolin-4-iletil) -lH-imidazol-5-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 669 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.041 amino] -6- ( { [1- (2-morfolin-4-iletil) -lH-imidazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 670 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.033 amino] -6- ( { [1- (2-morfolin-4-iletil) -lH-imidazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 671 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.062 amino] -6- ( { [1- (2-morfolin-4-iletil) -1H- imidazol-5-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 672 8-bromo-6-{ [ (1-tert-butil-lH-l, 2, 3- 0.061 triazol-4-il)metil]amino}-4- [ (3-cloro -4-fluorefenil) mino] quinolin -3-Carbonitrilo 673 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.1 amino] -6- ( { [1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -lH -1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 674 4-(2-{4-[ ({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.075 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l- il}etil) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo 675 4-(2-{4-[ ({8-bromo-4-[ (3-cloro-4- 0.13 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l- il}etil) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo 676 (2-{4-[({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.048 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l- il}etil) metilcarbamato de tert-butilo 677 [ ({8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 4.7 amino] -3-cianoquinolin-6-il}mino)bis (metileno-lH-1, 2, 3-triazol-4, 1-diiletan -2, 1-diil) ]bis (metilcarbamato) de tert-butilo 678 (2-{4-[ ({8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluoro 0.067 fenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il}amino) metil]-lH-l,2,3-triazol-l-il}etil) metilcarbamato de tert-butilo 679 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.29 amino] -6- [metil ( {1- [ (1-metilpiperidin -4-il)metil]-lH-l,2,3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 680 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.012 amino] -6- [ ( {1- [ (l-metilpiperidin-4-il) metil]-lH-l,2,3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 681 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.022 amino] -6- (metil { [1- (l-metilpiperidin-4- il)-lH-l,2,3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 682 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.082 amino] -6- [ ( {1- [2- (metiltio) etil] -1H- 1,2, 3-triazol-4-il}metil)amino]quinolin -3-Carbonitrilo 683 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.062 amino] -6- ( { [4- (3-metoxipropil) -1H- imidazol-5-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 684 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.038 amino] -6- [ ( {1- [2- (metilamino) etil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolina-3-Carbonitrilo 685 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.029 amino] -6- [ ( {1- [2- (metilamino) etil] -lH-l,2,3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 686 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.028 amino] -6- ( { [1- (2-hidroxietil) -1H- 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 867 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.002 amino] -6- [ ( {1- [3- (dimetilamino)propil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 688 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.04 amino] -6- ( { [1- (2-pirrolidin-l-iletil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 689 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.015 amino] -6- [ ( {1- [2- (l-metilpirrolidin-2- il ) etil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 690 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.01 amino] -6- ( { [1- (piridin-3-ilmetil) -1H- 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 691 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.09 amino] -6- ( { [1- (2-piperidin-4-iletil) -1H-1, 2, 3-triazol-4il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 692 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.13 amino] -6- ( { [1- (2-piperidin-4-iletil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil} mino) quinolin-3-Carbonitrilo 693 4,4'-[ ({8-bromo-4-[(3-cloro-4- >3 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}imino)bis (metileno-lH-1, 2, 3-triazol -4, l-diiletan-2, 1-diil) ]dipiperidin -1-carboxilato de di-tert-butilo 694 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.091 amino] -6- [ ( {1- [2- (metilsulfonil) etil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 695 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.044 amino] -6- [ ( {1- [2- (l-metilpiperidin-4-il) etil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 696 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0017 amino] -6- [ ( {1- [2- (l-metilpiperidin-4-il) etil]-lH-l,2,3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 697 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.018 amino] -6- ( { [1- (3-hidroxipropil) -1H- 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 698 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.018 amino] -6- ( { [1- (2-metoxietil) -1H-1,2, 3- triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 699 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.053 amino] -6- [ ( {1- [2- (ciclopentilsulfonil) etil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 700 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.11 amino] -6- [ (imidazo [1 , 2-a]pirazin-3- ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 701 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.28 amino] -6- [ (imidazo[l, 2-a]piridin-3- ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 702 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.043 amino] -6- [ ( {1- [2- (metilsulfonil) etil] -lH-imidazol-4-il}metil) amino] quinolina -3-Carbonitrilo 703 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.12 amino] -6- [ ( {1- [ (metilsulfinil)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 704 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.033 amino] -6- [ ( {1- [ (metilsulfonil)metil] -lH-l,2,3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 705 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.012 amino] -6- [ ( {1-H- [ (metiltio)metil] -1H- 1,2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolina -3-Carbonitrilo 706 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0031 amino] -6- ( { [1- (piridin-3-ilmetil) -lH-imidazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 707 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.8 amino] -6-{ [ (3-piperidin-4-il-lH- pirazol-5-il)metil] amino}quinolin -3-Carbonitrilo 708 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorófenil) 0.034 amino] -6- [ ( {1- [2- (1-metilpirrolidin -2-il) etil] -lH-imidazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 709 6-{[ (l-allil-lH-imidazol-4-il)metil] 0.0048 amino} -8-bromo-4- [ (3-cloro-4- fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 710 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0011 amino] -6- [ ( {1- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] -1H-1,2, 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 711 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0034 amino] -6- ( { [1- (3-piperidin-l-ilpropil) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 712 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0011 amino] -6- ( { [1- (3-piperidin-l-ilpropil) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 3-({4-[ ({8-bromo-4-[ (3-cloro-4- 0.12 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il}amino) metil] -1H-1,2, 3-triazol-1-il}metil)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo 3-({4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.25 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il}metil) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.19 amino] -6- [ ( {1- [1- (2, 2-dimetilpropil) piperidin-4-il] -1H-1 , 2 , 3-tríazol-4-i1}meti1 ) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 2-({4-[({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.32 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il}metil)pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo 2-({4-[ ({8-bromo-4-[ (3-cloro-4- 0.27 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il}metil)pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo 718 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.033 amino] -6- ( { [1- (piperidin-3-ilmetil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 719 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.O48 amino] -6- ( { [1- (piperidin-3-ilmetil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 720 6-({ [l-(l-acetilpiperidin-4-il)-lH- 0.0O61 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) -8- bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 721 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0091 amino] -6- ( { [1- (pirrolidin-2-ilmetil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 722 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0092 amino] -6- ( { [1- (pirrolidin-2-ilmetil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 723 6- ( { [1- (2-azepan-l-iletil) -1H-1,2, 3- 0.0028 triazol-4-il]metil}amino) -8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 724 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.33 amino] -6- [ ( {3- [ (2S) -pirrolidin-2-il] -lH-pirazol-5-il}metil) amino] quinolin-3- Carbonitrilo 725 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.023 amino] -6- { [ (l-piridin-4-il-lH-imidazol-4- il) metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 726 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.007 amino] -6- ( { [1- (piridin-3-ilmetil) -1H- imidazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 727 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0041 amino] -6- ( { [1- (piridin-4-ilmetil) -1H- 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 728 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0034 amino] -6- ( { [1- (2-piridin-2-iletil) -1H- 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 729 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0055 amino] -6-{ [ (l-piridin-4-il-lH-l, 2, 3- triazol-4-il)metil] amino}quinolin -3-Carbonitrilo 730 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0032 amino]-6-{ [ (l-piridin-4-il-lH-l, 2 , 3- triazol-4-il) metil] amino}quinolin -3-Carbonitrilo 731 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.013 amino] -6- [ ( {1- [2- (dimetilamino) etil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 732 6-{[(l-allil-lH-l,2,3-triazol-4-il) 0.02 metil] amino} -8-bromo-4- [ (3-cloro-4- fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 733 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.02 amino] -6- ({ [1- (2-metoxietil) -1H-1, 2 , 3- triazol-4-il] etil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 734 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.014 amino] -6- ({ [1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 735 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.04 amino] -6- [ ( {1- [ (l-etilpiperidin-4-il) metil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 736 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.029 amino] -6- [ ( {1- [ (1-isopropilpiperidin -4-il) metil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 737 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.064 amino] -6- [ ( {1- [2- (l-etilpiperidin-4-il) etil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 738 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.057 amino] -6- [ ( {1- [2- (1-isopropilpiperidin -4-il) etil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 739 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.093 amino] -6-[({l-[2- (dimetilamino) -1- feniletil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 740 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.07 amino] -6- [ ( {1- [2- (dimetilamino) -1- feniletil] -1H-1, 2, 3-triazol-4- il}metil) amino]quinolin-3-Carbonitrilo 741 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.14 amino] -6-{ [ (l-{2- [2- (2-hidroxietoxi) etoxi] etil} -1H-1 , 2 , 3-triazol-4- il)metil] amino}quinolina-3-Carbonitrilo 742 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.091 amino] -6-{ [ (l-{2- [2- (2-hidroxietoxi) etoxi] etil} -1H-1, 2,3-triazol-4- il)metil] amino}quinolina-3-Carbonitrilo 743 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.1 amino] -6- [ ( {1- [2- (2-metoxietoxi) etil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolina-3-Carbonitrilo 744 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.021 amino] -6- [ ( {1- [2- (2-metoxietoxi) etil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 745 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.24 amino] -6- [ ( {4- [2- (dimetilamino) etil] -lH-imidazol-5-il}metil) amino] quinolina -3-Carbonitrilo 746 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.025 amino] -6- ( { [1- (2-piridin-2-iletil) -1H- 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) uinolin -3-Carbonitrilo 747 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.32 amino] -6- ( { [1- (2-piperidin-l-ilpirimidin -4-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 748 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.015 amino] -6- ( { [1- (l-oxidopiridin-4-il) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 749 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.016 amino] -6- ( { [1- (l-oxidopiridin-4-il) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 750 3-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.016 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l- il}propildimetilcarbamato 751 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0036 amino] -6- ( { [1- (3-hidroxipropil) -1H- 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 752 3-{4-[ ({8-bromo-4-[ (3-cloro-4- 0.0035 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il} mino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-1- il}propildimetilcarbamato 753 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.033 amino] -6- ( { [1- (piridin-2-ilmetil) -1H- 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 754 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0021 amino] -6- ( { [1- (piridin-2-ilmetil) -1H- 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 755 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.79 amino] -6- ( { [1- (ciclohexilmetil) -1H- 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 756 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) >3 amino] -6- [ ( {1- [4- (trifluorometil) bencil] -1H-1, 2, 3-triazol-4il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 757 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0067 amino] -6- [ ( {1- [3- (dimetilamino) -1- piridin-3-ilpropil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 758 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0076 amino] -6-{ [ (lpiridin-3-il-lH- 1,2, 3-triazol-4-il) etil] amino} quinolin-3-Carbonitrilo 759 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.036 amino] -6- [ ( {1- [3- (dimetilamino) -1-piridin -3-ilpropil]-lH-l,2,3-triazol-4- i1}meti1 ) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 760 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) >3 amino] -3-cianoquinolin -6-carboxilato de metilo 761 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.096 amino] -6- ({ [1- (1-feniletil) -1H-1, 2, 3- triazol-4-il]metil} mino) quinolin -3-Carbonitrilo 762 4-(3-{4-[({8-bromo-4-[(3-cloro-4- 0.52 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil]-lH-l,2,3-triazol-l-il} propil) -1, 4-diazepan-l-carboxilato de tert-butilo 763 4-(3-{4-[({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.12 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1,2, 3-triazol-l-il} propil) -1, 4-diazepan-l-carboxilato de tert-butilo 764 4-(3-{4-[ ({8-bromo-4-[ (3-cloro-4- 1.3 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2 , 3-triazol-l- il}propil)piperazin-l-carboxilato de tert-butilo 765 4-(3-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.23 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il} mino) metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l- il}propil)piperazin-l-carboxilato de tert-butilo 766 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.043 amino] -6- [ ( {1- [3- (1, 4-diazepan-l-il) propil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 767 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.074 amino] -6- [ ( {1- [3- (1, 4-diazepan-l-il) propil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 768 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.11 amino] -6- ( { [1- (3-piperazin-l-ilpropil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 769 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.16 amino] -6- ( { [1- (3-piperazin-l-ilpropil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 770 ácido 8-cloro-4- [ (3-cloro-4- 2.4 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin -6-carboxí1ico 771 N2-{8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluoro 0.2 fenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il} -N- (piridin-3-ilmetil) glicinamida 772 N2-{8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluoro 0.048 fenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il} -N- (piridin-4-ilmetil) glicinamida 773 N2-{8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluoro 0.11 fenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il} -N-piridin-3-ilglicinamida 774 N2-{8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluoro 2.4 fenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il} -N-piridin-4-ilglicinamida 775 N2-{8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluoro >3 fenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il} -N- [3- (dimetilamino) propil] glicinamida 776 N2-{8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluoro >3 fenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il}-N- (3-morfolin-4-ilpropil) glicinamida 777 N2-{8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluoro 0.53 fenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il} -N- (2-morfolin-4-iletil) glicinamida 778 N2-{8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluoro 1.6 fenil) mino] -3-cianoquinolin-6-il}-N- [2- (dimetilamino) etil] glicinamida 779 N2-{8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluoro 0.23 fenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il}-N- (3- metoxipropil) glicinamida 780 N2-{8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluoro 0.33 fenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il} -N- (piridin-2-ilmetil) glicinamida 781 N2-{8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) >3 amino] -3-cianoquinolin-6-il}-N- [2- (1- metilpirrolidin-2-il) etil] glicinamida 782 8-cloro-6- [ (2-clorociclopentil) amino] >3 -4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolina-3-Carbonitrilo 783 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.42 amino] -6-{ [2- (215-triaz-l-en-2-in-l- il) ciclopentil] amino}quinolin -3-Carbonitrilo 784 carbamato de 2-{4- [ ( {8-cloro-4- 0.0059 [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il} etilo 785 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.034 amino] -6- ({ [1- (piridin-2-ilmetil) -1H- imidazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 786 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.041 amino] -6- ( { [1- (piridin-2-ilmetil) -1H- imidazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 787 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0053 amino] -6- ( { [1- (piridine-4-ilmetil) -1H- imidazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 788 2-{4-[({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.005 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-1-il} -N,N-dimetilacetamida 789 3-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.01 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il}amino) metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il} -N,N-dimetilpropanamida 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0061 amino] -6- [ ( {1- [2- (1, 3-dimetil-2-oxoimidazolidin-4-il) etil] -1H-1 ,2,3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.025 amino] -6- [ ( {1- [2- (l-etil-2-oxo-3-fenilimidazolidin-4-il) etil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.13 amino]-6-[ ( {1- [2- (l-etil-3-fenil-2-tioxoimidazolidin-4-il) etil] -1H- 1,2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.07 amino] -6- [ ( {1- [3- (4-metil-l, 4-diazepan -1-il) propil]-lH-l, 2,3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.048 amino] -6- [ ({l-[3- (4-metil-l, 4-diazepan -l-il)propil] -1H-1, 2, 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolina-3-Carbonitrilo 795 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.029 amino] -6- [ ( {1- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolina-3-Carbonitrilo 796 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.039 amino] -6- [ ( {1- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propil] -1H-1,2, 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 797 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.59 amino] -6- [ (2 , 3-dihidroxipropil) amino] quinolina-3-Carbonitrilo 798 N-{8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.14 amino] -3-cianoquinolin-6-il}glicina 799 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.23 amino] -6- { [ (l-ciclopentil-lH-imidazol-4- il) metil] mino}quinolin-3-Carbonitrilo 800 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.15 amino] -6-[ ({l-[3-(3, 5-dimetilpiperidin -l-il)propil]-lH-l,2,3-triazol-4- il}metil) amino] quinolina-3-Carbonitrilo 801 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0018 amino] -6-{ [ (l-{3- [ciclohexil (metil) amino]propil}-lH-l, 2, 3-triazol-4- il)metil] amino}quinolina-3-Carbonitrilo 802 N-(4-{4-[({8-cloro-4-fluorofenil) 0.035 amino] 3-cianoquinolin-6-il}amino)metil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il} fenil) acetamida 803 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.067 amino] -6- ( {2- [4- (2-hidroxietil) -1H- 1,2, 3-triazol-l-il]ciclopentil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 804 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.068 amino] -6-{ [ (l-isopropil-lH-imidazol-4- il)metil] amino}quinolin-3Carbonitrilo 805 6-[ ({l-[ (benciloxi)metil]-lH-l,2,3- >3 triazol-4-il}metil) amino] -8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] ?[uinolin-3-Carbonitrilo 806 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.2 amino] -6- [ (2-piridin-4-ilpropil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 807 6-[ ({l-[ (benciloxi)metil]-lH-l,2,3- >3 triazol-4-il}metil) amino] -8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolina -3-Carbonitrilo 808 ácido{4-[({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.0096 fluorofenil ) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l- il}acético 809 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.33 amino] -6- ( { [ (28) -l-etilpirrolidin-2- il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 810 6-({ [ (28)-l-acetilpirrolidin-2- 0.054 il]metil}amino) -8-cloro-4- [ (3-cloro-4- fluorofenil) amino]quinolina-3-Carbonitrilo 811 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorófenil) 1.2 amino] -6- (etil{ [ (28) -l-etilpirrolidin-2- il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 812 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.2 amino] -6- ( { [ (48) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan -4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 813 2-{4-[({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.0035 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil]-lH-l,2,3-triazol-l-il} -N-isopropilacetamida 814 6-({ [l-(2-azepan-l-il-2-oxoetil) 0.0046 -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) -8- cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 815 6-({ [l-(2-azocan-l-il-2-oxoetil) 0.0053 -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) -8- cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 816 2-{4-[({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.015 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino) etil] -1H-1, 2, 3-triazol-1-i1} -N- (2-metoxietil) acetamida 817 2-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.0069 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1,2, 3-triazol-l-il} -N- [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] acetamida 818 2-{4-[ ({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.0068 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil]-lH-l,2,3-triazol-l-il} -N- [2- (dimetilamino) etil] acetamida 819 2-{4-[({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.0008 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil]-lH-l,2,3-triazol-l-il} -N- (piridin-3-ilmetil) acetamida 820 2-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.014 fluorofeni1 ) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil]-lH-l,2,3-triazol-l-il} -N- (2-morfolin-4-iletil) acetamida 821 2-{4-[({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.0027 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil]-lH-l,2,3-triazol-l-il} -N-piridin-3-ilacetamida 822 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.013 amino] -6- [ ( {1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -2-oxoetil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolina-3-Carbonitrilo 823 6-[bis({l-[2-(l-metilpirrolidin-2-il) 0.86 etil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil)amino] -8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 824 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorófenil) 1.24 amino] -6- [ (piperidin-4-ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 825 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.037 amino] -6- [ ( {1- [ (l-metilpiperidin-4-il) metil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 826 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.035 amino] -6- [ ({1- [ (l-etilpiperidin-4-il) metil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 827 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.011 amino] -6- [ ( {1- [ (l-isopropilpiperidin-4-il) metil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 828 4-({4-[({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.0026 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil]-lH-l,2,3-triazol-l-il} metil) -N,N-dimetilpiperidin-l-carboxamida 829 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0018 amino] -6- [ ( {1- [2- (l-etilpiperidin-4-il) etil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 830 4-(2-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.019 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino) metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il} etil ) -N, N-dimetilpiperidin-1-carboxamida 831 4-(2-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.0093 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino) metil] -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il} etil ) -N-etilpiperidin-1-carboxamida 832 6-[ ({l-[2-(l-acetilpiperidin-4-il) 0.0012 etil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il}metil) mino] -8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 833 2-{4-[ ({8-bromo-4-[ (3-cloro-4- 0.009 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino) metil] -1H-1, 2, 3-triazol-1-il} etilcarbamato 834 2-{4-[ ({8-bromo-4-[ (3-cloro-4- 0.014 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino) etil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il} -N, N-dimetilacetamida 835 2-(4-{ [{8-bromo-4-[ (3-cloro-^- 0.0091 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il} (etil) amino]metil}-lH-l, 2, 3-triazol -1-il) -N,N-dimetilacetamida 836 2-(4-{[{8-bromo-4-[(3-cloro-4- 0.19 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il} (etil)amino]metil}-lH-l,2,3- triazol-1-il) -N,N-dimetilacetamida 837 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.011 amino] -6- [ ( {1- [ (2-metilpiridin-4-il) metil]-lH-l,2,3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 838 6-({[l-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) 0.01 -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) -8- bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 839 6-({ [l-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) 0.0018 -lH-l,2,3-triazol-4-il]metil}amino)-8- cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 840 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.01 amino] -6- [ ( {1- [ (2-metilpiridin-3-il) metil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 841 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.029 amino] -6-[ ({l-[3-(4, 4-difluoropiperidin -1-il ) propil]-lH-l, 2,3-triazol-4- il}metil) amino]quinolin-3-Carbonitrilo 842 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0009 amino] -6- [ ( {1- [ (2-metil-l-oxidopiridin -3-il)metil]-lH-l,2,3-triazol-4- il}metil) amino]quinolin-3-Carbonitrilo 843 N-[2-({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.058 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino) etil] -N- (piridin-3-ilmetil) acetamida 844 N-[2-({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.06 fluorofenil) amino] -3-cianoquinorin-6- il}amino) etil] -N- (piridin-4-* ilmetil ) acetamida 845 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.022 amino] -6- [ (piridin-4-ilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 846 N-[2-({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.17 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin -6-il}amino) etil] -N- (piridin -2-ilmetil) acetamida 847 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.17 amino]-6- { [ (1-isobutil-lH-l, 2 , 3-triazol -4-il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 848 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.38 amino] -6- (etil{ [1- (piridin-3-ilcarbonil) piperidin-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 849 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 1.91 amino] -6-{ [ (l-metilpiperidin-4- il)metil]amino}quinolin-3-Carbonitrilo 850 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.13 amino] -6- ( { [1- (piridin-3-ilcarbonil) piperidin-4-il] etil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 851 2-(4-{ [{8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.15 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il} (metil ) amino]metil}-lH-l, 2, 3-triazol -1-il) -N,N-dimetilacetamida 852 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.12 amino] -6-[({l-[3-(l, 3-dioxo-l, 3-dihidro -2H-isoindol-2-il)propil]-lH-l,2,3- triazol-4-il}metil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 853 N-[2-({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.88 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin -6-il}amino) etil]metansulfonamida 854 N-[2-({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 1.96 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino) etil]bencensulfonamida 855 N-[2-({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- >3 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin -6-il}amino) etil]piridina-3-sulfonamida 856 N-[2-({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.82 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino) etil]piridina-2-sulfonamida 857 N-[2-({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.67 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino) etil] -1-piridin -2-ilmetansulfonamida 858 N-[2-({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.79 fluorofenil) amino] -3cianoquinolin -6-il}amino) etil] -4-cianobencensulfonamida 859 N-[2-({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- >3 fluorafenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino) etil]piridina-2-carboxamida 860 N-[2-({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- >3 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino) etil] nicotinamida 861 N-[2-({8-cloro-4-[(3-cloro-4- >3 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino) etil] -2-piridin-2-ilacetamida 862 N-[-({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- >3 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino) etil] -2-piridin-3-ilacetamida 863 N-[2-({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 1.04 fluorofenil) amino] -3-cianoqUinolin-6- il}amino) etil] -2-piridin-4-ilacetamida 864 N-[2-({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.65 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino) etil]pirimidine-5-carboxamida 865 N-[ (l-acetilpiperidin-4-il)metil] 0.38 -N-{8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il}acetamida 866 6-{ [ (l-acetilpiperidin-4-il)metil] 0.26 amino} -8-cloro-4-{ (3-cloro-4- fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 867 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorófenil) amino] 1.01 -6-{ [1- (piridin-3-ilmetil)pirrolidin -3-il] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 868 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 1.19 amino] -6- [ (l-etilpiperidin-3-il) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 869 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.82 amino] -6-{ [1- (piridin-3-ilmetil)piperidin -4-il] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 870 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 1.97 amino] -6- { [ (l-etilpiperidin-2- il) metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 871 6-[ (l-acetilpirrolidin-3-il)amino] 0.15 -8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 872 6-[ (l-acetilpiperidin-3-il) amino] 0.096 -8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolina-3-Carbonitrilo 873 6- [ (l-acetilpiperidin-4-il) amino] 0.66 -8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 874 6-{ [ (l-acetilpiperidin-3-il)metil] 0.61 amino} -8-cloro-4- [ (3-cloro-4- fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 875 6-{ [ (l-acetilpiperidin-2-il)metil] 0.62 amino}-8-cloro-4- [ (3-cloro-4- fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 876 2-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.0013 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il} -N-ciclopropilacetamida 877 6-({ [l-(3-aminopropil)-lH-l,2,3- 0.02 triazol-4-il]metil}amino) -8^cloro-4- [ (3-cloro-4-ftuorofenil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 878 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.11 -6- [ ( {1- [ (l-isopropilpirrolidin-2-il) metil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 879 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-ftuorofenil) 0.0011 amino] -6- ( { [1- (pirimidin-5-ilmetil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 880 8-bromo-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0025 amino] -6- ( { [1- (pirimidin-5-ilmetil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 881 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.27 amino] -6-{ [ (l-{ [6- (trifluorometil) piridin-2-il]metil}-lH-l,2, 3-triazol -4-il) metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 882 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.27 amino] -6-{ [ (l-{ [6- (trifluorometil) piridin-2-il] etil}-lH-l, 2 , 3-triazol -4-il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 883 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.08 amino] -6- { [ (1- { [2- (trifluorometil)piridin -4-il ]metil}-lH-l, 2,3-triazol-4- il) metillamino}quinolin-3-Carbonitrilo 884 2- [( {8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.66 amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino) metil]ciclopropanocarboxilato de etilo 885 6-[ (2-azepan-l-il-2-oxoetil) amino] 0.39 -8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 886 ácido2-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.22 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] ciclopropanecarboxílico 887 (2R)-2-({4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro 0.16 -4-fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin -6-il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-1- il}metil)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo 888 (2S)-2-({4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.2 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino) metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l- il}metil)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo 889 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0084 amino] -6- [ ( {1- [ (2R) -pirrolidin-2-ilmetil] -lH-l,2,3-triazol-4-il}metil)amino] quinolina-3-Carbonitrilo 890 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0076 amino] -6- [ ( {1- [ (2S) -pirrolidin-2-ilmetil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 891 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.033 amino] -6-{ [ (l-{ [ (2R) -l-metilpirrolidin-2- il]metil}-lH-l,2,3-triazol-4- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 892 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.03 amino] -6-{ [ (l-{ [ (2R) -1-etilpirrolidin -2-il]metil}-lH-1,2,3-triazol-4- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 893 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.046 amino] -6-{ [ (l-{ [ (2R) -1-isopropilpirrolidin -2-il ]metil}-lH-l, 2,3-triazol-4- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 894 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0018 amino] -6-{ [ (l-{ [ (2S) -l-metilpirrolidin-2- il]metil}-lH-l, 2,3-triazol-4- il)metil] amino}quinolin-3-C^rbonitrilo 895 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.01 amino] -6-{ [ (l-{ [ (2S) -l-etilpirrolidin-2- il]metil}-lH-l, 2,3-triazol-4- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 896 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorófenil) 0.034 amino] -6-{[(l-{[(2S) -1-isopropil pirrolidin-2-il]metil}-lH-l, 2 , 3-triazol -4-il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 897 (2R)-2-({4-[ ({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.11 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-1-il} metil) -N,N-dimetilpirrolidina-l-carboxamida 898 6-{[ (l-{ [ (2R)-l-acetilpirrolidin-2- 0.0002 il]metil}-lH-l,2,3-triazol-4-il)metil] amino} -8-cloro-4- [ (3-cloro-4- fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 899 (2R)-2-({4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.0006 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino) metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il} metil ) -N-etilpirrolidina-1-carboxamida 900 (2S)-2-({4-[({8-cloro-4-[ (3-cloro 0.0005 -4-fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin -6-il}amino) metil] -1H-1, 2 , 3-triazol-l- il}metil) -N,N-dimetilpirrolidina -1-carboxamida 901 6-{[(l-{[(2S)-l-acetilpirrolidin-2- 0.001 il]metil}-lH-l,2,3-triazol-4-il)metil] amino} -8-cloro-4- [ (3-cloro-4- fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 902 (2S)-2-({4-[({8-cloro-4-[(3-cloro 0.0005 -4-fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il}metil) -N-etilpirrolidina-1-carboxamida 903 6- ( { [1- (azepan-1-ilaeetil)piperidin 0.62 -3-il]metil}amino) -8-cloro-4- [ (3-cloro-4- fluorofenil ) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 904 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.26 amino] -6- [ ({1-[N- (2-metoxietil)glicil] piperidin-3-il}metil) amino] quinolina -3-carbonitrilo 905 N-(3-{4-[({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.0028 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino) metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l- i1}propi1 )metansulfonamida 906 N-(3-{4-[({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.0013 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il} propil) -1,1, 1-trifluorometansulfonamida 907 N-(3-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.0045 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l- il}propil)propano-2-sulfonamida 908 N-(3-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.001 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l- il}propil) -N' -isopropilurea 909 N-(3-{4-[ ({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.001 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il} propil) -N' -metilurea 910 N-(3-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.0007 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l- il}propil) acetamida 911 N-(3-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.0024 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino) metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il} propil) -2-metilpropanamida 912 N-(3-{4-[ ({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.0019 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l- il}propil) clopropanecarboxamida 913 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.045 amino] -6- [ ( {1- [3- (diisobutilamino) propil] -1H-1, 2, 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolina-3-Carbonitrilo 914 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.052 amino] -6- [ ( {1- [3- (ciclopentilamino) propil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3 -Carbonitrilo 915 N-{8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.17 amino] -3-cianoquinolin-6-il}-N- ( {1- [3- (formilamino) propil] -1H-1, 2,3- triazol-4-il}metil) formamida 916 N-[3-(4-{[{8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.83 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il} (formil) amino] metil }-lH-l, 2, 3-triazol -1-il) propil] metansulfonamida 917 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.076 amino] -6- ({ [1- (metoximetil) -1H-1, 2, 3- triazol-4-il] metil} amino) quinolin -3 -Carbonitrilo 918 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0009 amino] -6- ( { (1- (2-piridin-4-iletil) -lH-l,2,3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3 -Carbonitrilo 919 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0013 amino] -6- ( { (1- (2-piridin-4-iletil) -1H- 1,2, 3 -triazol-4-il] metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 920 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.86 amino]-6-{ [ (l-{N-[2- (dimetilamino) etil] glicil}piperidin-3- il) metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 921 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.54 amino] -6- [ ( {1- [N- (piridin-3- ilmetiDglicil]piperidin-3-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 922 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 1.69 amino] -6- [ ( {1- [N- (piridin-2-ilmetil) glici1]piperidin-3-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 923 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.56 amino] -6- ( ( [1- (N-piridin-3-ilglicil) piperidin-3-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 924 8-cloro-6-({ (1- (cloroacetil) 1.32 piperidin-3-il]metil}amino) -4- [ (3-cloro -4-fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 925 4-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluoro 0.073 fenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il}amino) metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il}piperidin -1-carboxilato de tert-butilo 926 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0053 amino]-6-{ [ (l-piperidin-4-il-lH-l, 2, 3- triazol-4-il) metil ] amino} uinolin -3-Carbonitrilo 927 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0022 amino] -6- ( { (1- (l-metilpiperidin-4-il) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 928 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0091 amino] -6- ( { (1- (l-isopropilpiperidin-4-il) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 929 4-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.007 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil]-lH-l,2,3-triazol-l-il} -N, N-dimetilpiperidin-1-carboxamida 930 6-({ (l-(l-acetilpiperidin-4-il)-lH- 0.0033 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) -8-cloro -4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 931 4-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.0189 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil]-lH-l,2,3-triazol-l-il} -N-etilpiperidin-1-carboxamida 932 2,5-anhidro-l-({8-cloro-4-[ (3-cloro 0.41 -4-fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin -6-il}amino) -1, 3-dideoxi-D-eritro-pentitol 933 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 1.99 amino] -6- { [ (IR) -l-metil-2- (piridin-2- ilamino) etil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 934 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.018 amino] -6- ( { [1- (2-oxotetrahidrofuran-3- il) -lH-l,2,3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 935 2,5-anhidro-4-0-bencil-l-({8-cloro-4- >3 [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3- cianoquinolin-6-il}amino) -1, 3-dideoxi -D-eritro-pentitol 936 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.13 amino] -6-{ [ (l-{2- [1- (ciclopropil metil)piperidin-4-il]etil}-lH-l,2,3 -triazol-4-il)metillamino}quinolin -3-Carbonitrilo 937 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.15 amino] -6- [ ( {1- [2- (1-ciclobutilpiperidin -4-il ) etil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 938 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.2 amino] -6- [ ( {1- [2- (1-ciclopentilpiperidin -4-il ) etil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 939 2,5-anhidro-l-({8-cloro-4-[ (3-cloro >3 -4-fluorofenil) amino] 3-cianoquinolin-6- il}amino) -1 , 3-dideoxi-4-0- (piridin-3 -ilmetil) -D-eritro-pentitol 940 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.15 amino] -6- [ (l-piperidin-4-il-lH-l, 2, 3- triazol-4-il)metoxi] quinolin-3-Carbonitrilo 941 4-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.52 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il} oxi)metil]-lH-l,2,3-triazol-l-il} piperidin-1-carboxilato de tert-butilo 942 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.019 amino] -6-{ [ (l-{2-[ (2S) -1-isopropil pirrolidin-2-il] etil}-lH-l, 2 , 3-triazol -4-il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 943 4- [4- ({ [8-cloro-3-ciano-4- >3 (ciclopentilamino) quinolin-6-il] amino} metil) -1H-1, 2 , 3-triazol-1-il]piperidin -1-carboxilato de tert-butilo 944 8-cloro-4- (ciclopentilamino) -6- >3 [ ( {1- [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo de tert-butilo 945 6-({[l-(2-azepan-l-iletil)-lH 0.63 -1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) -8-cloro -4- (ciclopentilamino) quinolin-3-Carbonitrilo 946 8-cloro-4- (ciclopentilamino) -6- [ ({1- 0.59 [2- (dimetilamino) etil] -1H-1, 2 , 3-triazol -4-il }metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 947 8-cloro-4-(cicloheptilamino)-6-[ ({1- 0.70 [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] -1H- 1,2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolina -3-Carbonitrilo 948 4-[4-({[8-cloro-3-ciano-4- 2.31 (cicloheptilamino) quinolin-6-il] amino} metil) -1H-1, 2 , 3-triazol-1-il]piperidin -1-carboxilato de tert-butilo 949 6-({ [l-(2-azepan-l-iletil)-lH-l,2,3- 0.46 triazol-4-il]metil}amino) -8-cloro-4- (cicloheptilamino)quinolin-3-Carbonitrilo 950 8-cloro-4-(cicloheptilamino)-6-[ ({1- 0.62 [2- (dimetilamino) etil] -1H-1, 2 , 3-triazol -4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 951 8-cloro-4-(ciclobutilamino)-6-[ ({1- 0.46 [2-(l-metilpirrolidin-2-il)etil]-lH- 1,2, 3-triazol-4-il}metil) amino] uinolin -3-Carbonitrilo 952 8-cloro-6-[ ( {1- [2- (1-metilpirrolidin 1.13 -2-il)etil]-lH-l,2,3-triazol-4-il}metil) amino] -4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) quinolin-3-Carbonitrilo 953 4-[4-({ [8-cloro-3-ciano-4- 0.81 (ciclobutilamino) quinolin-6-illamino} metil) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il]piperidin -1-carboxilato de tert-butilo 954 8-cloro-4- (ciclobutilamino) -6- ({ [1 0.52 - (2-piperidin-l-iletil) -1H-1, 2, 3-triazol -4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 955 6-({[l-(2-azepan-l-iletil)-lH-l,2,3- 0.44 triazol-4-il]metil}amino) -8-cloro-4- (ciclobutilamino) quinolin-3-Carbonitrilo 956 8-cloro-4- (ciclobutilamino) -6- [ ({1- [2- 0.73 (dimetilamino) etil] -1H-1, 2, 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 957 4-(2-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- >3 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-1- il}etil )piperazin-1-carboxilato de tert-butilo 958 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.31 amino] -6- ( { [1- (2-piperazin-l-iletil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 959 6-[ (U-[2-(4-acetilpiperazin-l-il) 0.092 etil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil) amino] -8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolina-3-Carbonitrilo 960 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.13 amino] -6- { [ (l-{2- [4- (3 , 3-dimetilbutanoil) piperazin-l-il]etil}-lH-l, 2, 3-triazol-4- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 961 4-(2-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.031 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil]-lH-l,2,3-triazol-l-il} etil) -N,N-dimetilpiperazin-l-carboxamida 962 4-(2-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.023 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il} etil ) -N-etilpiperazin-1-carboxamida 963 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.65 amino] -6- [ ( {1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) etil]-lH-l,2,3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 964 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.26 amino] -6- [ ( {1- [2- (4-etilpiperazin-l- il) etil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 965 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.43 amino] -6- [ ( {1- [2- (4-isopropj.lpiperazin -1-il) etil] -1H-1, 2, 3-triazol-4- iljmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 966 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.15 amino] -6-{ [ (l-{2- [4- (ciclopropilmetil) piperazin-l-il]etil}-lH-l,2, 3-triazol-4- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 967 4-(ciclohexilamino)-6-[ ({l-[2-(l- 0.46 metilpirrolidin-2-il) etil] -1H-1, 2,3- triazol-4-il}metil) mino] quinolin -3-Carbonitrilo 968 4-[4-({ [3-ciano-4-(ciclohexilamino) 0.67 quinolin-6-il] mino}metil) -1H-1, 2,3- triazol-l-il]piperidin-l-carboxilato de tert-butilo 969 4-(ciclohexilamino)-6-[ ({l-[2- 0.38 (dimetilamino) etil] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 970 6-({[l-(2-azepan-l-iletil)-lH-l,2,3- 0.51 triazol-4-il]metil}amino) -4- (ciclohexilamino) quinolin-3-Carbonitrilo 971 8-cloro-6-[ ( {1- [2- (1-metilpirrolidin >3 -2-il)etil]-lH-l,2,3-triazol-4-il} metil) amino] -4- (spiro [5.5]undec-3- ilamino) quinolin-3-Carbonitrilo 972 8-cloro-6-[ ( {1- [2- (1-metilpirrolidin >3 -2-il)etil]-lH-l,2,3-triazol-4-il}metil) amino] -4- (spiro [4.5] dec-7-ilamino) quinolin-3-Carbonitrilo 973 4-[4-({ [8-cloro-3-ciano-4- (espiro >3 [5.5]undec-3-ilamino) quinolin-6-il] amino}metil) -1H-1, 2, 3-triazol-1-il] piperidin-1-carboxilato de tert-butilo 974 4- [4- ({ [8-cloro-3-ciano-4- (espiro >3 [4.5] dec-7-ilamino) quinolin-6-il] amino} metil) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il]piperidin -1-carboxilato de tert-butilo 975 6-({ [l-(2-azepan-l-iletil)-lH-l,2,3 >3 -triazol-4-il]metil}amino) -8-cloro-4 - (espiro [5.5]undec-3-ilamino) quinolin-3-Carbonitrilo 976 6-({[l-(2-azepan-l-iletil)-lH-l,2,3 >3 -triazol-4-il]metil}amino) -8-cloro-4- (espiro [4.5] dec-7-ilamino) quinolin -3-Carbonitrilo 977 4-(ciclohexilamino)-6-{ [ (1-piperidin 0.13 -4-il-lH-l,2,3-triazo-l-4-il)metil] amino}quinolin-3-carbontrilo 978 8-cloro-6-{ [ (l-piperidin-4-il-lH- >3 1,2, 3-triazol-4-il)metil]amino}-4 - (espiro [5.5]undec-3-ilamino) quinolin -3-Carbonitrilo 979 8-cloro-6-{ [ (l-piperidin-4-il-lH- 0.97 1,2, 3-triazol-4-il)metil]amino}-4- (espiro [4.5] dec-7-ilamino) quinolin -3-Carbonitrilo 980 4-{4-[({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.024 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin -6-il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol -l-il}piperidin-l-carboxilato de metilo 981 4-(4-{ [{8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.61 fluorofenil ) amino] -3-cianoquinolin-6- il} (metoxicarbonil) amino]metil}-lH-l, 2, 3 -triazol-l-il)piperidin-l-carboxilato de metilo 982 4-4- [ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.031 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1,2, 3-triazol-l-il} piperidin-1-carboxilato de 2-fluoroetilo 983 4-[4-({{8-cloro-4-[(3-cloro-4- >3 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il} [ (2-fluoroetoxi) carbonil] amino}metil) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il]piperidin -1-carboxilato de 2-fluoroetilo 984 8-cloro-6-[ ({1- [2- (dimetilamino) 1.09 etil]-lH-l,2,3-triazol-4-il}metil) amino] -4- [{2,2, 2-trifluoroetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 985 8-cloro-6-({ [1- (2-piperidin-l- 1.41 iletil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]metil} amino) -4- [ (2,2, 2-trifluoroetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 986 8-cloro-4- (ciclobutilamino) -6- 0.35 { [ (l-piperidin-4-il-lH-l,2,3-triazol-4- il)metil]amino}quinolin-3-Carbonitrilo 987 8-cloro-6-{ [ (l-piperidin-4-il-lH- 1.1 1,2, 3-triazol-4-il)metillamino} -4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) quinolin -3-Carbonitrilo 988 6-({ [l-(2-azepan-l-iletil)-lH-l,2,3 >3 -triazol-4-il]metil}amino) -8-cloro-4- [ (4-fenoxifenil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 989 4-{4-[({8-cloro-3-ciano-4-[(4- 0.4 fenoxifenil) amino] quinolin-6-il}amino) metil] -1H-1,2, 3-triazol-1-i1}piperidin -1-carboxilato de tert-butilo 990 8-cloro-6-[ ( {1- [2- (1-metilpirrolidin 0.83 -2-il)etil]-lH-l,2,3-triazol-4-il}metil) amino] -4- [ (4-fenoxifenil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 991 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0082 amino] -6- { [ (l-{l-[ (2R, 3R) -2, 3 , 4- trihidroxibutil]piperidin-4-il} -1H- 1,2, 3-triazol-4-il)metil] amino}quinolin -3-Carbonitrilo 992 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.002 amino] -6- [ ( {1- [1- (2-hidroxietil) piperidin-4-il] -1H-1, 2, 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 993 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.048 amino] -6- ( { [1- (2-hidroxi-2-piridin-2- iletil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metillamino) quinolin-3-Carbonitrilo 994 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0068 amino] -6-[({l-[l-(2, 3-dihidroxipropil) piperidin-4-il]-lH-l,2,3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 995 6-{ [ (l-but-2-in-l-il-lH-l,2,3-triazol 0.24 -4-il)metil]amino}-8-cloro-4- [ (3-cloro-4- fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 996 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) >3 amino] -6- { [ (5-metilisoxazol-3- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 997 6-({[l-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) 0.011 -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) -8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 998 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.022 amino] -6- [ ( {1- [1- (cianometil) piperidin -4-il]-lH-l,2,3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 999 8-cloro-4- (ciclobutilamino) -6- ({ [1-(1- 0.13 isopropilpiperidin-4-il) -1H-1, 2, 3-triazol -4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 1000 8-cloro-6-({ [1- (1-isopropilpiperidin 0.48 -4-il)-lH-l,2,3-triazol-4-il]metil} amino) -4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) quinolin-3-Carbonitrilo 1001 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.019 amino] -6- ( { [1- (2-hidroxi-2-piridin-4- iletil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]metil} amino) quinolin-3-Carbonitrilo 1002 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluerofenil) >3 amino] -6- [ (2-tienilmetil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 1003 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.017 amino] -6- ( { [1- (1-ciclopropilpiperidin -4-il)-lH-l,2,3-triazol-4-il]metil} amino) quinolin-3-Carbonitrilo 1004 6-{ [ (4-bromo-2-tienil)metil]amino} >3 -8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 1005 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.041 amino] -6- ( { [1- (8-etil-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-lH-l,2,3-triazol-4-il] metil}amino)quinolin-3-Carbonitrilo 1006 4-{4-[({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.24 fluorofenil) amino] -3-cianoquinorin-6- il}amino)metil] -1H-1,2, 3-triazol-1-il} azepano-1-carboxilato de tert-butilo 1007 6-{ [ (l-azepan-4-il-lH-l,2,3-triazol 0.016 -4-il)metil]amino}-8-cloro-4- [ (3-cloro-4- fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 1008 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.49 amino] -6-{ [ (1-{1- [3- (trifluorometil) piridin-2-il]piperidin-4-il}-lH-l,2,3- triazol-4-il)metil] amino}quinolin -3-Carbonitrilo 1009 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.27 amino] -6- [ ( {1- [1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) azepan-4-il] -1H-1, 2, 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 1010 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.31 amino] -6- [ ( {1- [1- (2, 2-difluoroetil) azepan-4-il] -1H-1, 2 , 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 1011 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0091 amino] -6-[ ( {1- [1- (2-fluoroetil) azepan -4-il]-lH-l,2,3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 1012 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) >3 amino] -6- [({1-[1- (2, 2, 3,3, 3- pentafluoropropi1 ) azepan-4-i1] -1H- 1,2, 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 1013 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.43 amino] -6- [ ({1- [1- (2,2, 3,3- tetrafluoropropil) azepan-4-il] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 1014 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.28 amino] -6- [ ( {1- [1- (2, 2, 2-trifluoroetil) piperidin-4-il] -1H-1, 2, 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 1015 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.092 amino] -6- [ ( {1- [1- (2 , 2-difluoroetil) piperidin-4-il] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 1016 8-cloro-4-[(3-cloro-4-fluorofenil) 0.015 amino] -6- [ ( {1- [1- (2-fluoroetil) piperidin -4-il]-lH-l,2,3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 1017 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 1.04 amino]-6-[({l-[l-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)piperidin-4-il] -lH-l,2,3-triazol-4-il}metil)amino] quinolin-3-Carbonitrilo 1018 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.40 amino]-6-[({l-[l-(2, 2,3,3- tetrafluoropropil)piperidin-4-il] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil)amino] quinolina-3-Carbonitrilo 1019 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) >3 amino] -6- [ ( {5- [2, 2, 2-trifluoro-1- hidroxi-1- (trifluorometil) etil] piridin-3-il}metil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 1020 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.13 amino] -6- ({ [1- (2-piridin-3-iletil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 1021 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.43 amino] -6- ( { [1- (cianometil) -1H-1, 2, 3- triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 1022 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.98 amino] -6- [ ({4-[3- (dimetilamino) propil] -2-tienil}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 1023 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 1.16 amino] -6- [ ( {4- [3- (dimetilamino) prop-1-in-l-il] -2-tienil}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 1024 6- {[ (4-bromo-2-furil) metil] amino} >3 -8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 1025 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.91 amino] -6- ( { [1- ( {5- [2 , 2 , 2-trifluoro-1- hidroxi-1- (trifluorometil) etil]piridin -3-il}metil)-lH-l,2,3-triazól-4- il]metil} mino) quinolin-3-Carbonitrilo 1026 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.29 amino] -6- { [ (l-metil-lH-pirazol-4- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 1027 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0079 amino] -6- [ ( {1- [1- (ciclopropilmetil) piperidin-4-il]-lH-l,2,3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 1028 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] 0.41 -6- [ (ciclopropilmetil) ({1-[1- (ciclopropilmetil)piperidin-4-il] -1H- 1,2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 1029 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.29 amino] -6- (ciclobutil{ [1- (1-ciclo butilpiperidin-4-il) -1H-1, 2, 3-triazol -4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 1030 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.012 amino] -6- ( { [1- (l-ciclobutilazepan-4-il) -1H-1, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 1031 4-{5-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluoro 0.16 fenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil]piridin-3-il} -4- hidroxipiperidin-1-carboxilato de tert-butilo 1032 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) >3 amino] -6- ( { [5- (4-hidroxipiperidin-4- il)piridin-3-il ]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 1033 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorófenil) 0.5 amino] -6- ( { [5- (4-hidroxi-l-isopropil piperidin-4-il)piridin-3-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 1034 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.4 amino] -6- ( { [5- (l-etil-4-hidroxipiperidin -4-il)piridin-3-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 1035 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.036 amino] -6- [ ( {1- [4- (etilamino) ciclohexil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 1036 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.04 amino] -6- [ ( {1- [4- (metilamino) ciclohexil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4-il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 1037 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.02 amino] -6- [ ( {1- [4- (isopropilamino) ciclohexil] -1H-1, 2, 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 1038 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.017 amino] -6- [ ( {1- [4- (ciclopentilamino) ciclohexil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4- il}metil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 1039 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.1 amino] -6- [ ( {1- [4- (piridin-2-ilamino) ciclohexil] -1H-1, 2 , 3-triazol-4- i1}meti1 ) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 1040 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.017 amino] -6- [ ( {1- [4- (ciclopropilamino) ciclohexil] -1H-1, 2, 3-triazol-4- il}metil) mino] quinolin-3-Carbonitrilo 1041 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.0057 amino] -6- ( { [1- (4-hidroxiciclohexil) -1H- 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo 1042 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.13 amino] -6- ({ [1- (2- {5- [2, 2 , 2-trifluoro -1-hidroxi-l- (trifluorometil) etil] piridin-3-il}etil)-lH-l,2,3-triazol-4- il]metil }amino) quinolin-3-Carbonitrilo 1043 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.052 amino] -6- ({[1- (1,2,2, 6, 6-pentametil piperidin-4-il) -1H-1, 2, 3-triazol-4- il] etil} mino) quinolin-3-Carbonitrilo 1044 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.86 amino] -6- ( { [3- (l-isopropilpiperidin-4- il) l-H-pirazol-5-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 1045 8-bromo-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.61 amino] -6- ( { [3- (l-etilpiperidin-4-il) lH-pirazol-5-il]metil}amino) uinolin -3-Carbonitrilo 1046 3-{4-[({8-cloro-4-[(3-cloro-4- 0.3 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il}-8- azabiciclo [3.2. l]actano-8-carboxilato de tert-butilo 1047 6-({ [5-brompiridin-3-il)metil] amino} 0.47 -8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 1048 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.45 amino] -6- ( { [5- (4-hidroxitetrahudro-2H- piran-4-il)puridin-3-Carbonitrilo 1049 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.42 amino] -6- ( { [- (8-isopropil-8- azabiciclico[3.2.l]oct-3-il) 1H- 1,2, 3-triazol-4-il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 1050 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.046 amino] -6- ( { [-1- [8- (metilsufonil) -8- azabiciclico [3.2.1]oct-3-il) 1H-1, 2,3- triazol-4-il]metil}amino] quinolin -3-Carbonitrilo 1051 5-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluoro >3 fenil) amino] -3-cianoquinolin-6-il} amino) metil] -3 ' 6' -dihidro-3 , 4' - bipiridina-1' (2 ?) -carboxilato de tert-butilo 1052 3-{4-[ ({8-cloro-4-[ (3-cloro-4- 0.023 fluorofenil) amino] -3-cianoquinolin-6- il}amino)metil] -1H-1, 2, 3-triazol-l-il} -N-etil-8-azabiciclo[3.2.l]octane-8-carboxamida 1053 6- ({ [5-brompiridin-3-il)metil] amino} 0.024 -8-cloro-4- [ (3-cloro-41- (8-acetil-8- azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol -4-il]metil}amino) -8-cloro-4- [ (3-cloro-4- fluorofenil) amino] quinolin-3-Carbonitrilo 1054 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 1.3 amino] -6- { [ d' -isopropil-1' ,2' ,3' ,6'- tetrahidro-3 , 4 ' -bipiridin-5- il)metil] amino}quinolin-3-Carbonitrilo 1055 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.008 amino] -6- ( { [1- (8-propil-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-lH-l, 2,3-triazol-4- il] etil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 1056 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.88 amino] -6- [ (1' ,2' ,3' , 6 ' -tetrahidro-3 , 4 ' - bipiridin-5-ilmetil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 1057 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.011 amino] -6- [ ( {1- [8- (ciclopropilmetil) -8- azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -1H-1 , 2,3- triazol-4-il}metil) amino] quinolin -3-Carbonitrilo 1058 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.07 amino] -6- ( { [1- (8-isobutil-8-azabiciclo [3.2.1 ]oct-3-il)-lH-l, 2,3-triazol-4- il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 1059 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.014 amino] -6- ( { [1- (8-formil-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-lH-l, 2,3-triazol- il]metil}amino) quinolin-3-Carbonitrilo 1060 8-cloro-4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.045 amino] -6- ( { [1- (4-hidroxi-4-metil ciclohexil) -1H-1, 2, 3-triazol-4- il]metil}amino)quinolin-3-Carbonitrilo 1061 8-cloro-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) 0.6 amino] -6- ( { [5- (l-isopropilpiperidin-4-il) piridin-3-il]metil}amino) quinolin -3-Carbonitrilo Se entiende que cada una de las patenes, solicitudes y publicaciones impresas incluyendo libros mencionados en este documento de patente se incorporan para referencia en su totalidad. Como aquellos de habilidad en el arte deberán apreciar, numerosos cambios y modificaciones que pueden hacerse a las modalidades preferidas de la invención sin salirse del espíritu de la invención. Se entenderá que todas las variaciones caen dentro del alcance de la invención.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porque: R1 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo C3-?o, arilo, cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1-4 porciones seleccionadas del grupo que consiste de: a) halógeno, b) CN, c) N02, d) N3, e) OR9, f) NR^R11, g) oxo, h) tioxo, i) S(0)PR9, j) SO2NR10Ru, k) C(0)R9, 1) C(0)OR9, m) C(O)NR10R11, n) Si (alquilo C?-6)3, o) alquilo C?_6, p) alquenilo C2.6, q) alquinilo C2-6, r) alcoxi C?-6, s) alquiltio C?-6, t) haloalquilo C?_6, u) cicloalquilo C3-10, v) arilo, w) cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y x) heteroarilo, en donde cualesquiera de o) - x) está opcionalmente substituido con 1-4 grupos R12; R2 se selecciona del grupo que consiste de: a) H, b) halógeno, c) CN, d) N02, e) OR9, f) NR10Rn, g) S(0)PR9, h) SO2NR10Ru, i) C(0)R9, j) C(0)OR9, ) C(O)NR10Rn, 1) alquilo C?-6, m) alquenilo C2.6, n) alquinilo C2.6, o) alcoxi C?_ 6, p) alquiltio C?-6, q) cicloalquilo C3-10, r) arilo, s) cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y t) heteroarilo, en donde cualesquiera de I) - t) está opcionalmente substituido con 1-4 grupos R12; R3 se selecciona del grupo que consiste de: a) H, b) halógeno, c) CN, d) N02, e) OR9, f) NR^R11, g) S(0)PR9, h) SO2NR10Ru, i) C(0)R9, j) C(0)OR9, k) C(O)NR10R , 1) alquilo Ci-6, m) alquenilo C2-6, n) alquinilo C2-6, o) alcoxi C?-6, p) alquiltio C?-6, q) haloalquilo C?_6, r) cicloalquilo C3_?o, s) arilo, t) cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y u) heteroarilo, en donde cualesquiera de I) - u) está opcionalmente substituido con 1-4 grupos R12; R4 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo C3-10, arilo, cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1-4 porciones seleccionadas del grupo que consiste de: a) halógeno, b) CN, c) N02, d) OR9, e) NR^R11, f) oxo, g) tioxo, h) S(0)PR9, i) SO2NR10Ru, j) C(0)R9, k) C(0)OR9, 1) C(O) R10Rn, m) Si (alquilo C?-6)3, n) alquilo C?_6, o) alquenilo C2-6, p) alquinilo C2.6, q) alcoxi C?-6, r) alquiltio C1-6/ s) haloalquilo C1-6, t) cicloalquilo C3-?o, u) arilo, v) cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y w) heteroarilo, en donde cualesquiera de n) - w) está opcionalmente substituido con 1-4 grupos R12; alternativamente, R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?-6 opcionalmente substituido con 1-4 grupos R12, haloalquilo C?-6, OR9, NR10Rn, C(0)OR9, C(O)NR10Rn, S(0)pR9, y N3; R5 y R6 cada vez que se presentan se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: a) H, b) C(0)R9, c) C(0)OR9, d) C(O)NR10Rn, e) alquilo d-6/ f) alquenilo C2_6, g) alquinilo C2.6, h) haloalquilo C?-6, i) cicloalquilo C3-?o, j) arilo, k) cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y I) heteroarilo, en donde cualesquiera de e) - 1) está opcionalmente substituido con 1-4 grupos R12; R7 y R8 cada vez que se presentan se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: a) H, b) halógeno, c) OR9, d) NR10R1:L, e) alquilo C?-6, f) alquenilo C2-6, g) alquinilo C2-6, h) haloalquilo C?-6, y i) arilo; alternativamente, dos cualesquiera grupos R7 o R8 y el carbono al cual se enlazan puede formar un grupo carbonilo; R9 cada vez que se presenta se selecciona del grupo que consiste de: a) H, b) C(0)R13, c) C(0)OR13, d) C(0)NR13R14, e) alquilo
C?-6, f) alquenilo C2.6, g) alquinilo C2.6, h) haloalquilo C?-6, i) cicloalquilo C3_?o, j) arilo, k) cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y I) heteroarilo, en donde cualesquiera de e) - 1) está opcionalmente substituido con 1-4 grupos R15; R10 y R11 en cada vez que se presentan se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: a) H, b) OR13, c) S02R13, d) C(0)R13, e) C(0)OR13, f) C(0)NR13R14, g) alquilo C?-6, h) alquenilo C2.6, i) alquinilo C2. 6, k) haloalquilo C?-6, I) cicloalquilo C3-10, m) arilo, n) cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y o) heteroarilo; en donde cualesquiera de g) - o) está opcionalmente substituido con 1-4 grupos R15; R12 cada vez que se presenta independientemente se selecciona del grupo que consiste de: a) halógeno, b) CN, c) N02, d) N3, e) OR9, f) NR^R11, g) oxo, h) tioxo, i) S(0)PR9, j) SO2NR10Rlx, k) C(0)R9, 1) C(0)OR9, m) C(O)NR10Ru, n) Si (alquilo C?-6)3, o) alquilo C3-?o, p) alquenilo C2-6, q) alquinilo C2-6, r) alcoxi C1-6, s) alquiltio C1-6, t) haloalquilo C?-6, u) cicloalquilo C3-10, v) arilo, w) cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y x) heteroarilo; en donde cualesquiera de o) - x) está opcionalmente substituido con 1-4 grupos R15; R13 y R14 cada vez que se presentan se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: a) H, b) alquilo C?-6, c) alquenilo C2.6, d) alquinilo C2-ß , e) haloalquilo C1-6, f) cicloalquilo C3-?0, g) arilo, h) cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y i) heteroarilo, en donde cualesquiera de b) - j) está opcionalmente substituido con 1-4 grupos R15; R15 cada vez que se presenta independientemente se selecciona del grupo que consiste de: a) halógeno, b) CN, c) N02, d) N3, e) OH, f) O-alquilo C?-6, g) NH2, h) NH(alquilo C?_6) , i) N(alquilo C?_6)2, j) NH (arilo), k) NH (cicloalquilo) , I) NH (heteroarilo) , m) NH(cicloheteroalquilo) , n) oxo, o) tioxo, p) SH, q) S(0)P-alquilo C?_6, r) C (O) -alquilo C?_6, s) C(0)OH, t) C(0)0-alquilo C?-6, u) C(0)NH2, v) C(0)NHalquilo C?-6, ) C (O)N (alquilo C?-6)2, x) alquilo C?_6, y) alquenilo C2.6, z) alquinilo C2_6, aa) alcoxi C?-6, bb) alquiltio C?-6, ce) haloalquilo C?-6, dd) cicloalquilo C3-?o, ee) arilo, ff) cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y gg) heteroarilo, en donde cualesquiera de alquilo C3-?o, alquenilo C2-ß, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_?o, arilo, cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, o heteroarilo, solo como una parte de otra porción, está opcionalmente substituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de halógeno, CN, N02, OH, O-alquilo C?-6, NH2, NH(alquilo C?-6) , N(alquilo C?-6)2, NH(arilo), NH (cicloalquilo) , NH (heteroarilo) , NH(cicloheteroalquilo) , oxo, tioxo, SH, S (O)p-alquilo C?-6, C(O) -alquilo d-6, C(0)OH, C (O)O-alquilo C?_6, C(0)NH2, C(0)NHalquilo C?-6, C (O)N(alquilo C?-6)2, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C?-6, alquiltio C?-6, haloalquilo C?-6, cicloalquilo C3-?0, arilo, cicloheteroalquilo de 3-10 miembros, y heteroarilo; m es 0 , 1 , 2 , 3 , ó 4 ; n is 0 ó 1; y p es 0, 1 , ó 2 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto de la fórmula (I) no comprende 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-6- (4-morfolin-4-il-butilamino) -quinolin-3-carbonitrilo o 4- (3- Bromo-fenilamino) -6- (3-pirrolidin-l-il-propilamino) -quinolin- 3-carbonitrilo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es H.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es alquiltio C?-6 opcionalmente substituido con NR10RU.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 es SCH2CH2N(CH3) 2.
5. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3 es H.
6. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3 es halógeno.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R3 es Br.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R3 es Cl .
9. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R4 es fenilo.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R4 es fenilo substituido con 1-2 halógenos .
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R4 es fenilo substituido con Cl .
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R4 es fenilo substituido con F.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R4 es fenilo substituido con Cl y F.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R4 es 3-cloro-4-fluorofenilo.
15. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R1 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es imidazol.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es triazol.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R1 es 1, 2, 3-triazol .
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es tetrazol.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es piridina.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es N-oxipiridina.
22. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque m es 1.
23. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque n es 0.
24. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque R5 es H.
25. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque R5 es alquilo Cl-6 •
26. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque R6 es H.
27. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque R6 es alquilo Cl-6-
28. Un método para prevenir o tratar condiciones de la enfermedad mediadas por la cinasa TpI-2 en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
29. Un método para aliviar un síntoma de una enfermedad mediada por cinasa Tpl-2 en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. Un método para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria en una mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
31. Un método para aliviar un síntoma de una enfermedad inflamatoria en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de uh compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
32. El método de conformidad con la reivindicación 30 ó 31, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriática, espondilitis anquilosa u osteoartritis .
33. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende uno o más compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o sales farmacéuticas del mismo, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptable.
34. Un compuesto de la fórmula (II): (II) caracterizado porque: Z se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?-6 opcionalmente substituido con 1-4 grupos R12, haloalquilo C?-6, OR9, NR^R11, S(0)PR9, SO2NR10R?:l, C(0)R9, C(0)0R9, C(O)NR10Ru, y N3; y en donde R2, R3, R4, R6, R8, R9, R10, R11, R12, n y p son como se define por cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 27; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.