MX2014005373A - Nuevos derivados de aril-quinolina. - Google Patents

Nuevos derivados de aril-quinolina.

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Abstract

La invención proporciona nuevos compuestos, que tienen la fórmula general (I) (ver Fórmula) en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y n tienen los significados aquí definidos, composiciones que incluyen estos compuestos y métodos de utilización de estos compuestos.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE ARIL-QUINOLINA Descripción de la invención La presente invención se refiere a compuestos útiles para la terapia o la profilaxis de un mamífero y en particular a inhibidores de las proteínas 4 y/o 5 que se unen a ácidos grasos (FABP, por sus siglas en Inglés) , más en especial a inhibidores duales de las FABP 4/5 para el tratamiento o profilaxis de la lipodistrofia, la diabetes de tipo 2, la dislipidemia, la aterosclerosis , las enfermedades del hígado que implican inflamación, esteatosis y/o fibrosis, por ejemplo la enfermedad del hígado graso no alcohólico, en particular la esteatohepatitis no alcohólica, el síndrome metabólico, la obesidad, las enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes.
La presente invención proporciona nuevos compuestos de la fórmula (I) en la que: R1 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi , hidroxi-alquilo, heterocicloalquilo, Ref No. 247628 heterocicloalquilo sustituido, amino sustituido, aminocarbonilo o aminocarbonilo sustituido, dicho heterocicloalquilo sustituido está sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre oxo, halógeno, alquilo, cicloalquilo y haloalquilo, y dichos amino sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxi-alquilo y alcoxialquilo, con la condición de que R1 no sea metilo ni etilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halo-cicloalcoxi , nitro, ciano, amino, aminoalquilo, amino sustituido o aminoalquilo sustituido, dichos amino sustituido y aminoalquilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi , nitro, ciano, amino, aminoalquilo, amino sustituido o aminoalquilo sustituido, estos amino sustituido y aminoalquilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halo-cicloalcoxi , nitro, ciano, amino, aminoalquilo, amino sustituido o aminoalquilo sustituido, dichos amino sustituido y aminoalquilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halo-cicloalcoxi, nitro, ciano, amino, aminoalquilo, amino sustituido o aminoalquilo sustituido, dichos amino sustituido y aminoalquilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R6 es fenilo, fenilo sustituido, piridinilo o piridinilo sustituido, dichos fenilo sustituido y piridinilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi , cicloalquilalcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halógeno, ciano, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , alcoxialcoxialquilo, hidroxihaloalquilo, amino y amino sustituido, dicho amino sustituido está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R7 es -C00H, tetrazol-5-ilo, 3H- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-on-5-ilo, 3H- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-tion-5-ilo, 4H- [1 , 2 , 4] oxadiazol-5-??-3-ilo, 4H- [1 , 2 , 4] oxadiazol -5 -tion-3 - ilo, 3H- [1 , 2 , 3 , 5] oxa-tiadiazol-2-óxido-4-ilo, 4H- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5 -on-3 -ilo, isoxazol-3-ol-5-ilo, 5-alquilisoxazol-3-ol-4-ilo, 5-ciclo-alquilisoxazol-3-ol-4-ilo, furazan-3-ol-4-ilo, 5-alquil-sulfonilamino- [1,3,4] oxadiazol-2 -ilo, 5-cicloalquil-sulfonilaraino- [1, 3,4] oxadiazol-2 - ilo, 5-alquilsulfonil-amino-2H- [1, 2, 4] triazol-3-ilo, 5-cicloalquilsulfonilamino-2H- [1, 2,4] triazol-3 -ilo, 5-alquilisotiazol-3-ol-4-ilo, 5-cicloalquilisotiazol-3-ol-4-ilo, [1,2,5] tiadiazol-3-ol-4-ilo, 1.4-dihidro-tetrazol-5-on-l-ilo, 2H-tetrazol-5-il-carbamoilo, 2H-tetrazol-5-carbonilo, [1,2,4] oxadiazolidina-3 , 5-dion-2-ilo, 4H- [1 , 2 , 4] oxadiazol-5-on-3-ilo, 2.4-di-hidro- [1,2,4] triazol-3-on-5-sulfanilo, 4H- [1,2,4] triazol-3-sulfanilo, 4H- [1 , 2 , 4] triazol-3-sulfinilo, 4H- [1 , 2 , 4] tri-azol-3-sulfonilo, 4-alquil-pirazol-l-ol-5-ilo, 4 -ciclo-alquil-pirazol-l-ol-5-ilo, 4-alquil- [1, 2 , 3] triazol-l-ol-5-ilo, 4-cicloalquil- [1, 2 , 3] triazol-l-ol-5-ilo, 5-alquil-imidazol-l-ol-2-ilo, 5-cicloalquil-imidazol-l-ol-2-ilo, 4-alquil-imidazol-l-ol-5-ilo, 4-cicloalquil-imidazol-l-ol-5-ilo, 4-alquil-1, l-dioxo-??6- [1,2,5] tiadiazolidin-3-on-5-ilo, 4.4-dialquil - 1 , 1-dioxo- 1?6- [1,2,5] tiadiazolidin-3 -on-5 - ilo, 4-cicloalquil-1, l-dioxo-??6- [1, 2 , 5] tiadiazolidin-3-on-5-ilo, 4.4-dicicloalquil-l, 1-dioxo- 1?61 , 2,5] tiadiazolidin-3-on-5-ilo, tiazolidina-2 , 4 -dion-5-ilo, oxazolidina-2 , 4-dion-5-ilo, 3- [1-hidroxi-met- (E) -ilideno] -pirrolidina-2 , 4-dion-l-ilo, 3-[1-hidroxi-met- (Z) -ilideno] -pirrolidina-2 , 4-dion-l-ilo, 5-metil-4-hidroxi-5H-furan-2-on-3-ilo, 5.5-dialquil-4-hidroxi-5H-furan-2-on-3-ilo, 5-cicloalquil-4 -hidroxi -5H- furan-2-on-3-ilo, 5.5-dicicloalquil-4-hidroxi-5H-furan-2-on-3-ilo, 3-hidroxi-ciclobut-3-eno-l, 2-dion-4-ilo o 3-hidroxi-ciclobut-3-eno-1, 2-diona-4-amino; n es el número cero ó 1; con la condición de que por lo menos uno de R2, R3, R4 y R5 sea diferente de hidrógeno y de que estén excluidos el ácido 6-metoxi -4 -fenil-2 -trifluormetil-quinolina-3 -carboxílico y el ácido 4- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -2 -hidroximetil-6 , 7-dimetoxi-quinolina-3-carboxílico; o sus sales o ásteres farmacéuticamente aceptables.
La FABP4 (aP2) y la FABP5 (malí) son miembros del grupo de proteínas que se unen a ácidos grasos. Las FABP son proteínas de 14-15 KDa que actúan como "señoras de compañía" de ácidos grasos en el entorno citosólico acuoso y facilitan su movimiento entre compartimentos celulares. Hasta el momento se han identificado por lo menos nueve miembros de este grupo con modelos de expresión específicos de tejidos. La FABP4 se expresa principalmente en el tejido adiposo y en los macrófagos, pero también en otros tipos de células, mientras que la FABP5 se expresa en un amplio abanico de tejidos y órganos. Las FABP son agentes causales de la transferencia de ácidos grasos a diferentes compartimentos celulares y, por consiguiente, participan en funciones celulares clave, por ejemplo el almacenaje de lípidos en los adipocitos, la oxidación de los ácidos grasos en los mitocondrios , la señalización ER, la expresión genética dependiente de ácidos grasos, la regulación de la actividad de las enzimas citosólicas, la modulación de la respuesta inflamatoria y la síntesis de leucotrienos . La FABP4 del plasma es segregada por el tejido adiposo de los ratones y la secreción se desregula en la obesidad y el bloqueo de la FABP4 del plasma "in vivo" provocado por anticuerpos mejora la sensibilidad a la insulina.
Diversos indicios genéticos en humanos confirman el rol de las FABP4 y FABP5 en las enfermedades metabólicas. Una mutación del promotor de la FABP4 (SNP T-87C) que conduce a una reducción del 50% de la expresión genética se ha asociado a la reducción de enfermedades vasculares (CVD, por sus siglas en Inglés) y del riesgo de diabetes de tipo 2 (T2D) y a la reducción de triglicéridos (TG, por sus siglas en Inglés) en plasma. Dos mutaciones del gen de la FABP5 , una en la 5'UTR (rs454550) , una en el promotor (nSNP) , se han asociado respectivamente a un mayor riesgo (OR 4.24) y a un riesgo reducido (OR 0.48) de T2D. Se ha demostrado además que la proteína FABP4 y los niveles de mR A en macrófagos de placas ateroscleróticas están asociados a la inestabilidad de las placas y a la muerte CV. Finalmente, en un gran número de publicaciones se describe la asociación entre los niveles de la FABP4 y la FABP5 en plasma y la severidad de las enfermedades metabólicas. Los niveles elevados de la FABP4 en plasma llevan asociados la dislipidemia aterogénica, la función endotelial reducida, el aumento del grosor de los medios íntimos (IM) , el síndrome metabólico, la obesidad y la resistencia a la insulina IR. Los niveles elevados de la FABP5 en plasma están asociados con el síndrome metabolico.
Los estudios genéticos y farmacológicos realizados en ratones confirman en gran medida estos indicios observados en humanos. Se ha demostrado que la pérdida de función de las FABP4 y FABP5 mejora la sensibilidad a la insulina, reduce la glucosa y protege contra la aterosclerosis . Los ratones "knockout" de FABP4 alimentados con una dieta de alto contenido de grasas presentan una mejora metabólica que se modera con la regulación creciente compensadora de la FABP5 en el tejido adiposo. Los ratones que llevan una deleción del gen FABP5 alimentados con una dieta de alto contenido de grasas (HF,por sus siglas en Inglés) presentan una reducción del peso corporal y una mejor tolerancia a la glucosa y a la insulina. Los ratones doblemente "knockout" de FABP4/FABP5 están muy protegidos contra la hiperglicemia, la resistencia a la insulina y la esteatosis hepática. Además, en una base deficiente en ApoE, la deleción de la FABP4 y la FABP5 resulta ser una gran protección contra el desarrollo de la aterosclerosis y una longevidad prolongada. En un estudio centrado en ratones ob/ob, un inhibidor específico de la FABP4 (BMS309403) produce la reducción de la glucosa hepática, una mayor absorción de glucosa en la musculatura y tejido adiposo y una reducción de la esteatosis hepática, pero no arroja cambios en el peso corporal ni en el consumo energético. Ha puesto de manifiesto también una disminución de la formación de las placas ateroscleróticas en ratones KO de ApoE. Un inhibidor doble de FABP4/5, el compuesto 3 descrito en J. Lipid Res. 52, 646, 2011, produce en ratones alimentados con una dieta HF la reducción de triglicéridos y ácidos grasos libres en plasma, pero no mejora la tolerancia a la insulina y a la glucosa.
Son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y ásteres mencionados previamente y su utilización como sustancias terapéuticamente activas, un proceso de obtención de dichos compuestos, compuestos intermedios, composiciones farmacéuticas, medicamentos medicamentos que contienen dichos compuestos, sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, el uso de dichos compuestos, sales o ésteres para el tratamiento o profilaxis de enfermedades, en especial para el tratamiento o profilaxis de la lipodistrofia, la diabetes de tipo 2, la dislipidemia, la aterosclerosis , las enfermedades del hígado que implican inflamación, esteatosis y/o fibrosis, por ejemplo la enfermedad del hígado graso no alcohólico, en particular la esteatohepatitis no alcohólica, el síndrome metabólico, la obesidad, las enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes y el uso de dichos compuestos, sales o ésteres para la producción de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la lipodistrofia, la diabetes de tipo 2, la dislipidemia, la aterosclerosis, las enfermedades del hígado que implican inflamación, la esteatosis y/o fibrosis, por ejemplo la enfermedad del hígado graso no alcohólico, en particular la esteatohepatitis no alcohólica, el síndrome metabólico, la obesidad, las enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes .
Son también objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y esteres mencionados previamente y su utilización como sustancias terapéuticamente activas, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, el uso de dichos compuestos, sales o ésteres para el tratamiento o profilaxis de enfermedades, en especial para el tratamiento o profilaxis de la lipodistrofia, por ejemplo la lipodistrofia genética o yatrogénica, el cáncer, las enfermedades oculares basadas en la proliferación endotelial y la angiogénesis , por ejemplo la degeneración macular y la retinopatía, las enfermedades pulmonares, por ejemplo el asma, ra displasia broncopulmonar y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la sarcoidosis, las enfermedades renales crónicas, por ejemplo la vasculitis, la glomerulosclerosis segmental focal, la nefropatía diabética, el lupus nefrítico, la enfermedad del riñon poliquístico y la nefritis tubulointersticial crónica inducida por fármacos o toxinas, la preeclampsia y el síndrome del ovario poliquístico, y el uso de dichos compuestos, sales o ásteres para la producción de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la lipodistrofia, por ejemplo la lipodistrofia genética o yatrogénica, el cáncer, las enfermedades oculares basadas en la proliferación endotelial y la angiogénesis, por ejemplo la degeneración macular y la retinopatía, las enfermedades pulmonares, por ejemplo el asma, la displasia broncopulmonar y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la sarcoidosis, las enfermedades renales crónicas, por ejemplo la vasculitis, la glomerulosclerosis segmental focal, la nefropatía diabética, el lupus nefrítico, la enfermedad del riñon poliquístico y la nefritis tubulointersticial crónica inducida por fármacos o toxinas, la preeclampsia y el síndrome del ovario poliquístico.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de las FABP 4 y/o 5, más en particular inhibidores dobles de la FABP 4 y la 5. En especial son inhibidores más selectivos de la FABP 4 y/o la 5 que de la FABP 3 y/o la 1.
El término "alcoxi" indica un grupo de la fórmula -O-R' , en la que R' es un grupo alquilo. Los ejemplos de alcoxi grupo incluyen al metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi , isobutoxi y tert-butoxi. Los grupos alcoxi especiales incluyen al metoxi, etoxi e isopropoxi. Un grupo alcoxi más especial es el isopropoxi.
El término "alcoxialcoxi" indica un grupo alcoxi, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por otro grupo alcoxi. Los ejemplos de grupos alcoxialcoxi incluyen al metoximetoxi , etoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, metoxipropoxi y etoxipropoxi . Los alcoxialcoxi especiales incluyen al metoximetoxi y metoxietoxi .
El término "alcoxialcoxialquilo" indica un grupo alquilo, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo alcoxialcoxi. Los ejemplos de grupos alcoxialcoxialquilo incluyen al metoxi-metoximetilo, etoximetoximetilo, metoxietoximetilo, etoxi-etoximetilo, metoxipropoximetilo, etoxipropoximetilo, metoxi-metoxietilo, etoximetoxietilo, metoxietoxietilo, etoxietoxi-etilo, metoxipropoxietilo y etoxipropoxietilo .
El término "alcoxialquilo" indica un grupo alquilo, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo alcoxi. Los ejemplos de grupos alcoxi-alquilo incluyen al metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, metoxipropilo y etoxipropilo . Los grupos alcoxi-alquilo especiales incluyen al metoximetilo y metoxietilo. Un grupo alcoxialquilo más especial es el metoxietilo .
El término "alquilo" indica un resto hidrocarburo saturado monovalente, lineal o ramificado, de 1 a 12 átomos de carbono, en particular de 1 a 7 átomos de carbono, más en particular de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, el metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, y tert-butilo. Los grupos alquilo especiales incluyen al metilo, etilo e isopropilo.
El término "alquilcicloalquilo" indica un grupo cicloalquilo, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo alquilo. Los ejemplos de alquilcicloalquilo incluyen al metil-ciclopropilo, dimetil-ciclopropilo, metil-ciclobutilo, dimetil-ciclobutilo, metil-ciclopentilo, dimetil-ciclopentilo, metil-ciclohexilo y dimetil -ciclohexilo . Los grupos alquilcicloalquilo especiales incluyen al metil-ciclopropilo y dimetil-ciclopropilo.
El término "alquilcicloalquilalquilo" indica un grupo alquilo, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo alquilcicloalquilo. Los ejemplos de alquilcicloalquilalquilo incluyen al metil-ciclo-propilmetilo, dimetil-ciclopropilmetilo, metil-ciclopropil-etilo, dimetil-ciclopropiletilo, metil-ciclobutilmetilo, dimetil -ciclobutilmetilo, metil-ciclobutiletilo, dimetil-ciclo-butiletilo, metil-cilopentilmetilo, dimetil -cilopentilmetilo, metil-ciclopentiletilo, dimetil-ciclopentiletilo, metil-ciclo-hexilmetilo, dimetil-ciclohexilmetilo, metil-ciclohexiletilo, dimetil-ciclohexiletilo, metil-cicloheptilmetilo, dimetil-cicloheptilmetilo, metil-cicloheptiletilo, dimetil-ciclo-heptiletilo, metil-ciclooctilmetilo, dimetil-ciclooctilmetilo, metil-ciclooctiletilo y dimetil-ciclooctiletilo .
El término "alquilsulfonilamino" indica un grupo de la fórmula -NH-S (0) 2-R' , en la que R' es un grupo alquilo. Los ejemplos de alquilsulfonilamino incluyen al metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, iso-butilsulfonilamino, sec-butilsulfonilamino y tert-butilsulfonilamino El término "amino" indica un grupo -NH2.
El término "aminoalquilo" indica un grupo alquilo, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo amino. Los ejemplos de aminoalquilo incluyen al aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminometilpropilo y diaminopropilo .
El término "aminocarbonilo" indica un grupo de la fórmula -C(0)-NH2.
El término "carbonilo" indica un -C(0)- grupo.
El término "carboxílico" indica un -C(0)0H grupo.
El término "ciano" indica un -C=N grupo.
El término "cicloalcoxi" indica un grupo de la fórmula -0-R' , en la que R' es un grupo cicloalquilo . Los ejemplos de grupos cicloalcoxi incluyen al ciclopropoxi , ciclobutoxi, ciclopentiloxi , ciclohexiloxi , cicloheptiloxi y ciclooctiloxi . Un grupo cicloalcoxi especial es el ciclopentiloxi .
El término "cicloalcoxialquilo" indica un grupo alquilo, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo cicloalcoxi. Los ejemplos de grupos cicloalcoxialquilo incluyen al ciclopropoximetilo, ciclopropoxietilo, ciclobutoximetilo, ciclobutoxietilo, ciclopentiloximetilo, ciclopentiloxietilo, ciclohexiloximetilo, ciclohexiloxietilo, cicloheptiloximetilo, cicloheptiloxietilo, ciclooctiloximetilo y ciclooctiloxietilo .
El término "cicloalcoxicarbonilo" indica un grupo de la fórmula -C(0)-R', en la que R' es un grupo cicloalcoxi. Los ejemplos de grupos cicloalcoxicarbonilo incluyen a los grupos de la fórmula -C(0)-R', en la que R' es ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi. Un grupo cicloalcoxicarbonilo especial es un grupo de la fórmula -C(0)-R', en la que R' es ciclopropoxi.
El término "cicloalquilo" indica un resto hidrocarburo saturado monovalente, monocíclico o bicíclico, de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, en especial un resto hidrocarburo saturado monovalente monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo. Bicíclico indica que está formado por dos carbociclos saturados, que tienen dos átomos de carbono en común. Los grupos cicloalquilo especiales son monocíclicos . Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos son el ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . Los ejemplos de cicloalquilos bicíclicos son el biciclo- [2.2.1] heptanilo o biciclo [2.2.2] octanilo . Son grupos ciclo-alquilo monocíclico especiales el ciclopropilo y el ciclopentilo.
El término "cicloalquilalcoxi" indica un grupo alcoxi, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de cicloalquilalcoxi incluyen al ciclopropilmetoxi , ciclobutilmetoxi , ciclopentilmetoxi , ciclohexilmetoxi , cicloheptilmetoxi y ciclooctilmetoxi .
El término "cicloalquilalcoxialquilo" indica un grupo alquilo, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo cicloalquilalcoxi. Los ejemplos de cicloalquilalcoxialquilo incluyen al ciclopropilmetoxi-metilo, ciclopropilmetoxietilo, ciclobutilmetoximetilo, ciclo-butilmetoxietilo, ciclopentilmetoximetilo, ciclopentilmetoxi-etilo, ciclohexilmetoximetilo, ciclohexilmetoxietilo, ciclo-heptilmetoximetilo, cicloheptilmetoxietilo, ciclooctilmetoxi-metilo y ciclooctilmetoxietilo .
El término "cicloalquilalquilo" indica un grupo alquilo, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo cicloalquilo . Los ejemplos de ciclo-alquilalquilo incluyen al ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilpropilo y ciclopentilbutilo.
El término "cicloalquilsulfonilamino" indica un grupo de la fórmula -NH-S(0)2-, en la que R' es un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de cicloalquilsulfonilamino incluyen al ciclo-propilsulfonilamino, ciclobutanilsulfonilamino, ciclopentil-sulfonilamino o ciclohexilsulfonilamino .
El término "haloalcoxi" indica un grupo alcoxi, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. El término "perhaloalcoxi" indica un grupo alcoxi, en el que todos los átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen al fluormetoxi, difluormetoxi , trifluormetoxi , trifluoretoxi , trifluormetiletoxi , trifluordimetiletoxi y pentafluoretoxi . Los grupos haloalcoxi especiales son el trifluormetoxi , trifluoretoxi y trifluormetiletoxi .
El término "haloalquilo" indica un grupo alquilo, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. El término "perhaloalquilo" indica un grupo alquilo, en el que todos los átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalquilo incluyen al fluormetilo, difluormetilo, trifluormetilo, trifluoretilo, trifluormetiletilo y pentafluoretilo. Los grupos haloalquilo especiales son el trifluormetilo y trifluoretilo .
El término "halocicloalcoxi" indica un grupo cicloalcoxi, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes, en especial por átomos de flúor. Los ejemplos de grupos halocicloalcoxilo incluyen al fluorciclopropoxi , difluorciclopropoxi , fluorciclobutoxi y difluorciclobutoxi .
El término "halocicloalquilo" indica un resto cicloalquilo, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes, en especial por átomos de flúor. Los ejemplos de grupos halocicloalquilo incluyen al fluorciclopropilo, difluorciclopropilo, fluorciclobutilo y difluorciclobutilo .
El término "halocicloalquilalquilo" indica un grupo alquilo, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un halocicloalquilo. Los ejemplos grupos de halocicloalquilalquilo incluyen al fluorciclopropilmetilo, fluorciclopropiletilo, difluorciclopropilmetilo, difluorciclo-pro iletilo, fluorciclobutilmetilo, fluorciclobutiletilo, di-fluorciclobutilmetilo y difluorciclobutiletilo .
Los términos "halógeno" y "halo" son emplean aquí indistintamente e indican flúor, cloro, bromo o yodo. Los halógenos especiales son el cloro y el flúor.
El término "heterocicloalquilo" indica un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado, monovalente, monocíclico o bicíclico, de 4 a 9 átomos en el anillo, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O y S, los demás átomos del anillo son carbonos. Bicíclico indica que está formado por dos ciclos, que tienen dos átomos de anillo en común, es decir, el puente que separa los dos anillos es un enlace sencillo o una cadena de uno o dos átomos de anillo. Los ejemplos de heterocicloalquilo saturado monocíclico son el oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1.1-dioxo-tio-morfolin-4-ilo, azepanilo, diazepanilo, homopiperazinilo u oxazepanilo. Los ejemplos de heterocicloalquilo saturado bicíclico son el 8-aza-biciclo [3.2.1] octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] octilo, 9-aza-biciclo [3.3.1] nonilo, 3-oxa-9-aza-biciclo [3.3.1] nonilo o 3 -1ia- 9-aza-biciclo [3.3.1] -nonilo . Los ejemplos de heterocicloalquilo parcialmente insaturado son el dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidro-oxazolilo, tetrahidropiridinilo o dihidropiranilo. Más ejemplos especiales de grupos heterocicloalquilo son el pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo . Los ejemplos más especiales de heterocicloalquilo son el pirrolidinilo y el piperidinilo.
El término "hidroxi" indica un -OH grupo.
El término "hidroxialcoxi" un grupo alcoxi, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo hidroxi . Los ejemplos de hidroxialcoxi incluyen al hidroxietoxi , hidroxipropoxi , hidroximetilpropoxi y dihidroxipropoxi .
El término "hidroxihaloalquilo" indica un alquilo, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo hidroxi y en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un halógeno. Los ejemplos de hidroxihaloalquilo incluyen al hidroxitrifluor-etilo, hidroxitrifluorpropilo y hidroxihexafluorpropilo .
El término "hidroxialquilo" indica un grupo alquilo, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de hidroxialquilo incluyen al hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroximetilpropilo y dihidroxipropilo . Los ejemplos especiales son el hidroximetilo y el hidroxietilo .
El término "nitro" indica un grupo -NO2.
El término "oxo" indica un grupo =0.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos libres, que no son indeseables en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, en especial el ácido clorhídrico, o con ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metano-sulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales pueden obtenerse por adición de una base inorgánica o una base orgánica a un ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a: las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo la iso-propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tri-propilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables especialmente preferidas de los compuestos de la fórmula (I) son las sales clorhidrato, las sales del ácido metanosulfónico y las sales del ácido cítrico.
Los "esteres farmacéuticamente aceptables" indican que los compuestos de la fórmula general (I) pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para proporcionar derivados, que son capaces de convertirse de nuevo "in vivo" en los compuestos originales. Los ejemplos de tales compuestos incluyen los derivados ásteres fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, por ejemplo los ásteres de metoximetilo, esteres de metiltiometilo y ésteres de pivaloiloximetilo . Se incluye además en el alcance de esta invención cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de los compuestos de la fórmula general (I), similares a los ésteres metabólicamente lábiles, que sean capaces de producir "in vivo" los compuestos originales de la fórmula general (I) - El término "grupo protector" (PG, por sus siglas en Inglés) indica un grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo de un compuesto multifuncional , de modo que la reacción química pueda llevarse a cabo selectivamente en otro sitio funcional reactivo no protegido, en el sentido que se asocia convencionalmente con este término en química orgánica sintética. Una vez finalizada la reacción pueden eliminarse los grupos protectores. Los ejemplos de grupos protectores son los grupos protectores de amino, los grupos protectores de carboxi o los grupos protectores de hidroxi . Los grupos protectores particulares son el tert-butoxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Cbz) , fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y bencilo (Bn) . Otros grupos protectores especiales son el tert-butoxicarbonilo (Boc) y el fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) . El grupo protector más especial es el tert-butoxicarbonilo (Boc) .
El término "sulfonilo" indica un grupo -S(0)2-.
El término "sulfonilamino" indica un grupo -NH-S(0)2-. El término "tetrazol-5-ilo" abarca al lH-tetrazol-5-ilo y al 2H-tetrazol-5-ilo.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros , por ejemplo racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos.
Según la convención de Cahn- Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede tener una configuración "R" o "S" .
Son también una modalidad de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita y sus sales o ásteres farmacéuticamente aceptables o, en particular, los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita y sus sales farmacéuticamente aceptables, más en especial los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita.
Son también una modalidad de la presente invención los compuestos de la fórmula (I), en la que: R1 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi , hidroxi-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, amino sustituido, aminocarbonilo o aminocarbonilo sustituido, dicho heterocicloalquilo sustituido está sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre oxo, halógeno, alquilo, cicloalquilo y haloalquilo, y dichos amino sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxi-alquilo y alcoxialquilo, con la condición de que R1 no sea metilo ni etilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halo-cicloalcoxi , nitro, ciano, amino, aminoalquilo, amino sustituido o aminoalquilo sustituido, dichos amino sustituido y aminoalquilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi , nitro, ciano, amino, aminoalquilo, amino sustituido o aminoalquilo sustituido, dichos amino sustituido y aminoalquilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halo-cicloalcoxi , nitro, ciano, amino, aminoalquilo, amino sustituido o aminoalquilo sustituido, dichos amino sustituido y aminoalquilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halo-cicloalcoxi , nitro, ciano, amino, aminoalquilo, amino sustituido o aminoalquilo sustituido, dichos amino sustituido y aminoalquilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R6 es fenilo o fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido está sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, alquilciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi , ciclo-alquilalcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilo, halociclo-alquilalquilo, halógeno, ciano, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , alcoxialcoxialquilo, hidroxihaloalquilo, amino y amino sustituido, dicho amino sustituido está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquil -alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R7 es -C00H, lH-tetrazol-5-ilo, 3H- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-??-5-ilo, 3H- [1, 3,4] oxadiazol-2-tion-5-ilo, 4H-[1, 2,4] oxadiazol-5-on-3-ilo, 4H- [1, 2 , 4] oxadiazol-5-tion-3- ilo, 3H- [1, 2, 3, 5] oxa-tiadiazol-2-óxido-4-ilo, 4H- [1, 2,4] tiadiazol-5-on-3-ilo, isoxazol-3-ol-5-ilo, 5-alquilisoxazol-3-ol-4-ilo, 5-ciclo-alquilisoxazol-3-ol-4-ilo, furazan-3-ol-4-ilo, 5-alquil-sulfonilamino- [1,3,4] oxadiazol-2-ilo, 5-cicloalquil-sulfonilamino- [1, 3,4] oxadiazol-2-ilo, 5-alquilsulfonil-amino-2H- [1 , 2 , 4] triazol-3 -ilo, 5-cicloalquilsulfonilamino-2H- [1,2,4] triazol-3-ilo, 5-alquilisotiazol-3-ol-4-ilo, 5-cicloalquilisotiazol-3-ol-4-ilo, [1, 2, 5] tiadiazol-3-ol-4-ilo, 1.4-dihidro-tetrazol-5-on-1-ilo, 2H-tetrazol-5-il-carbamoilo, 2H-tetrazol-5-carbonilo, [1,2,4] oxadiazolidina-3 , 5-dion-2-ilo, 4H- [1 , 2 , 4] oxadiazol-5-??-3-ilo, 2.4-di-hidro- [1 , 2 , 4] triazol-3-on-5-sulfanilo, 4H-[1,2,4] triazol-3-sulfanilo, 4H- [1,2,4] triazol-3-sulfinilo, 4H- [1 , 2 , 4] tri-azol-3-sulfonilo, 4-alquil-pirazol-l-ol-5-ilo, 4-ciclo-alquil-pirazol-l-ol-5-ilo, 4 -alquil- [1,2,3] triazol-1-ol-5-ilo, 4-cicloalquil- [1, 2, 3] triazol-l-ol-5-ilo, 5-alquil-imidazol-l-ol-2-ilo, 5-cicloalquil-imidazol-l-ol-2-ilo, 4-alquil-imidazol-l-ol-5-ilo, 4-cicloalquil-imidazol-l-ol-5-ilo, 4-alquil-l , l-dioxo-??6- [1 , 2 , 5] tiadiazolidin-3 -on-5 - ilo, 4.4-dialquil-l, l-dioxo-??6- [1 , 2 , 5] tiadiazolidin-3 -on-5 - ilo, 4-cicloalquil-l, l-dioxo-??6- [1,2,5] tiadiazolidin-3 -on-5 - ilo, 4.4 -dicicloalquil-1 , l-dioxo-??6- 1 ,2,5] tiadiazolidin-3 -on-5 -ilo, tiazolidina-2 , 4 -dion-5-ilo, oxazolidina-2 , 4 -dion-5 - ilo, 3- [1-hidroxi-met- (E) -ilideno] -pirrolidina-2 , 4-dion-l-ilo, 3-[1-hidroxi-met- (Z) -ilideno] -pirrolidina-2 , 4-dion-l-ilo, 5- metil-4-hidroxi-5H-furan-2-on-3-ilo, 5 , 5-dialquil-4 -hidroxi-5H-furan-2-on-3-ilo, 5-cicloalqui1-4 -hidroxi-5H-furan-2-on-3-ilo, 5, 5-dicicloalquil-4-hidroxi-5H-furan-2-on-3-ilo, 3-hidroxi-ciclobut-3-eno-l, 2-dion-4-ilo o 3-hidroxi-ciclobut-3-eno-1, 2-diona-4-amino; n es el número cero ó 1; con la condición de que por lo menos uno de R2, R3, R4 y R5 sea diferente de hidrógeno y de que estén excluidos el ácido 6-metoxi-4-fenil-2-trifluormetil-quinolina-3-carboxílico y el ácido 4 - (3 , 4 -dimetoxi-fenil ) -2 -hidroximetil-6 , 7-dimetoxi-quinolina-3-carboxílico; o sus sales o esteres farmacéuticamente aceptables.
Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R1 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciclo-alcoxi , hidroxialquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, amino sustituido o aminocarbonilo sustituido, este heterocicloalquilo sustituido está sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre oxo, halógeno y alquilo, y dichos amino sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo, con la condición de que R1 no sea metilo ni etilo.
Una modalidad especial de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R1 es alcoxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido o amino sustituido, dicho heterocicloalquilo sustituido está sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre oxo, halógeno y alquilo, y dichos amino sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo .
En otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R1 es alcoxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido o amino sustituido, estos heterocicloalquilo sustituido está sustituido de una a tres veces por sustituyentes alquilo, y dicho amino sustituido está sustituido sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos alquilos.
Otra forma adicional de ejecución de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R1 es alcoxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido o amino sustituido, dicho heterocicloalquilo sustituido está sustituido por un alquilo, y este amino sustituido está sustituido sobre el átomo de nitrógeno por dos alquilos.
Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R1 es alcoxi .
Otra modalidad especial de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R1 es isopropoxi .
La presente invención se refiere también a los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R1 es heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, este heterocicloalquilo sustituido está sustituido de una a tres veces por alquilo.
Otra modalidad especial de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R1 es heterocicloalquilo sustituido, este heterocicloalquilo sustituido está sustituido de una a tres veces por alquilo.
Una modalidad más especial de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R1 es piperidinilo o metilpirrolidinilo .
Son también una modalidad de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R1 es piperidin-l-ilo o 2-metilpirrolidin-l-ilo.
La presente invención se refiere también a compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R1 es amino sustituido, este amino sustituido está sustituido sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos alquilos.
Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R1 es amino sustituido, este amino sustituido está sustituido sobre el átomo de nitrógeno por dos alquilos.
Otra modalidad especial de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que es R1 es N, N-dietilamino .
Una modalidad especial de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi o amino sustituido, dicho amino sustituido está sustituido sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos alquilos.
Son también una modalidad de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R2 es hidrógeno o halógeno.
La presente invención se refiere también a compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R2 es hidrógeno.
Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R2 es halógeno .
La presente invención se refiere también a compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R2 es cloro.
Son también una modalidad de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R3 es hidrógeno, alcoxi o halógeno.
Son también una modalidad de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R3 es hidrógeno o halógeno.
Son también una modalidad de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R3 es hidrógeno.
Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo, nitro o ciano.
Una modalidad especial de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R4 es halógeno .
Otra modalidad especial de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R4 es cloro .
Una modalidad más especial de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R6 es fenilo.
Son también una modalidad especial de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R6 es fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi .
Son también una modalidad especial de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R6 es fenilo sustituido de un halógeno.
Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R6 es 2-halofenilo o 3 -halofenilo .
Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que Rs es clorofenilo.
Son también una modalidad de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R6 es 2 -clorofenilo o 3 -clorofenilo .
Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R6 es piridinilo o piridinilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi .
Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R6 es piridinilo sustituido por un alquilo.
Son también una modalidad de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R7 es -COOH, tetrazol-5-ilo, 3H- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-on-5-ilo, 3H-[1,3,4] oxadiazol-2-tion-5-ilo, 4H- [1,2,4] oxadiazol-5-on-3 -ilo, 4H- [1, 2 , 4] oxadiazol-5-tion-3-ilo, 3H- [1, 2 , 3 , 5] oxa-tiadiazol-2-óxido-4-ilo o 4H- [1 , 2 , 4] tiadiazol -5-on-3 -ilo .
Son también una modalidad de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R7 es - COOH, lH-tetrazol-5-ilo, 3H- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-on-5-ilo, 3H- [1,3,4] oxadiazol-2-tion-5-ilo, 4H- [1,2,4] oxadiazol-5-on-3-ilo, 4H- [1,2,4] oxadiazol-5-tion-3-ilo, 3H- [1,2,3,5] oxa-tiadiazol-2-óxido-4-ilo o 4H- [1, 2 , 4] tiadiazol-5-on-3-ilo.
Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R7 es -COOH, tetrazol-5-ilo, 3H- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2 -on-5-ilo o 3H- [1, 3,4] oxadiazol-2-tion-5-ilo.
Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R7 es -COOH, lH-tetrazol-5-ilo, 3H- [1 , 3 , ] oxadiazol-2 -??-5-ilo o 3H- [1,3,4] oxadiazol-2 -tion-5- ilo .
Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R7 es -COOH, tetrazol-5-ilo o 3H- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2 -tion-5- ilo .
Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R7 es -COOH, lH-tetrazol-5-ilo o 3H- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-tion-5-ilo.
Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R7 es -COOH.
Una modalidad especial de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R7 es tetrazol-5-ilo. una modalidad especial de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R7 es lH-tetrazol-5-ilo .
Otra modalidad especial de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que R7 es 3H- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-tion-5-ilo.
Una forma más especial de ejecución de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que n es cero.
Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, en la que n es el número 1.
Los ejemplos particulares de compuestos de la fórmula (I) aquí descrita se eligen entre: ácido 6-cloro-2-ciclopropil-4 -fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-isopropil- -fenil -quinolina-3-carboxílico; ácido 2 -etoxi-6-nitro-4-fenil-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6 -cloro-2-etoxi-4 -fenil-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4 - fenil-2 -piperidin-1-il-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3 -cloro-fenil) -2 -ciclopropil-quinolina-3 -carboxílico; ácido 7-cloro-4- (2-fluor-fenil) -2-isopropil-quinolina-3-carboxílico; ácido 7-cloro-2-ciclopropil-4- (2-fluor-fenil) -quinolina 3 -carboxílico; ácido 6-cloro-2 -metilcarbamoil- -fenil-quinolina-3 carboxílico; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-ciclopropil quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4 -fenil -2- (2,2, 2-trifluor-etoxi) quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-2-morfolin-4-il-4-fenil-quinolina-3 carboxílico; ácido 6-cloro-2-ciclopropil-4- (2-trifluormetil-bencil) quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-isópropil-quinolina 3 -carboxílico; ácido 6-cloro-2-isopropoxi-4-fenil-quinolina-3 carboxílico; ácido 6-cloro-2 -ciclopentiloxi-4-fenil-quinolina-3 carboxílico; ácido 6-cloro-2- (4 , 4-difluor-piperidin-l-il) -4-fenil quinolina-3-carboxílico; ácido 6 , 7-dicloro-2-ciclopropil-4-fenil-quinolina-3 carboxílico; ácido 6-cloro-2-ciclopropil-8-metil-4-fenil-quinolina-3 carboxílico; ácido 6-cloro-2-isopropil-4- (3-trifluormetoxi-fenil) quinolina-3 -carboxílico; ácido 6 , 8-dicloro-4 -fenil-2 -piperidin-1-il-quinolina-3 carboxílico; ácido 6, 8-dicloro-4-fenil-2-pirrolidin-l-il-quinolina-3 carboxílico ; ácido 6 , 8-dicloro-2-dimetilamino-4-fenil-quinolina-3 carboxílico; ácido 6 , 8-dicloro-2-dietilamino-4-fenil-quinolina-3 carboxílico; ácido 6 , 7 -dicloro-4 -fenil -2 -piperidin-1-il-quinolina-3 carboxílico; ácido 6, 7-dicloro-4-fenil-2-pirrolidin-l-il-quinolina-3 carboxílico; 6-cloro-4-fenil-2-pirrolidin-l-il-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolina ; 6-cloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolina; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 -dimetilamino quinolina-3 -carboxílico; ácido 6 -cloro-2 -hidroximetil-4-fenil-quinolina-3 carboxílico; ácido 6-cloro-2-isopropil-4- (3-isopropil-fenil) quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3-etoxi-fenil) -2-isopropil-quinolina-3 carboxílico; ácido 6-cloro-2-isopropil-4- (3-trifluormetil-fenil) quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4-fenil-2- (2,2, 2 -trifluor-etil ) -quinolina 3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3-cloro-4-fluor-fenil) -2-isopropil quinolina-3 -carboxílico; ácido 6 -cloro-2-ciclopentil -4 -fenil-quinolina-3 carboxílico; ácido 6 -cloro-4 -fenil-2 -pirrolidin-1- il -quinolina-3 carboxílico; ácido 6-cloro-2- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -4-fenil quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-2-isopropil-4- (2-metoxi-bencil) -quinolina 3 -carboxílico; ácido 6-cloro-8-metil-4-fenil-2-piperidin-l-il quinolina-3 -carboxílico; ácido 6 -cloro-8-metil-4 -fenil-2 -pirrolidin-1-il quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-2- (isopropil-metil-amino) -4-fenil quinolina-3-carboxílico; ácido 8-etil-4-fenil-2 -piperidin-l-il-quinolina-3 carboxílico; ácido 6-cloro-2-dietilamino-8-metil-4 -fenil-quinolina-3 carboxílico; ácido 6 , 8-dicloro-2- (isopropil-metil-amino) -4-fenil quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -4-fenil quinolina-3-carboxílico; ácido 8-etil-4-fenil-2-pirrolidin-l-il-quinolina-3 carboxílico; ácido 2 -dimetilamino-8 -etil-4-fenil-quinolina-3 carboxílico; ácido 6-cloro-2- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -4-fenil quinolina-3 -carboxílico; ácido 6 , 8-dicloro-2- (e il-metil-amino) -4-fenil quinolina-3-carboxílico; ácido 6 , 8-dicloro-2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -4-fenil quinolina-3 -carboxílico; ácido 6 -cloro-2 -dietilamino-4-fenil-quinolina-3 carboxílico; ácido 6-cloro-4-fenil-2- (2,2, 2-trifluor-l-metil-etoxi) quinolina-3 -carboxílico,· ácido 6-etil-8-metil-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina 3 -carboxílico; ácido 6-cloro-2- (etil-metil-amino) -8-metil-4-fenil quinolina-3 -carboxílico; ácido 6 -cloro- 8 -metil-2 - (2-metil-pirrolidin-l-il) -4 fenil-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6 , 8-dicloro-2- (4 , 4-difluor-piperidin-l-il) -4 fenil-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6 -cloro-2- (4 , 4-difluor-piperidin-l-il) -8-metil-4-fenil-quinolina-3 -carboxílico; [6-cloro-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolin-2 - il] -dietil-amina; ácido 6-ciano-8-metil-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-dimetilamino-8-fluor-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 , 8-bis-dimetilaminóquinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -8-fluor-2 -metilamino-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-etil-8-metil-2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -4-fenil-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-etil-2- (etil-metil-amino) -8-metil-4-fenil-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-ciano-2- (etil-metil-amino) -8-metil-4-fenil-quinolina-3 -carboxílico; [6-cloro-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolin-2-il] -etil-metil-amina; [6-cloro-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolin-2-il] -iso-propil -metil-amina ; ácido 6-cloro-4 - (2-cloro-bencil) -2- (2,2, 2 -trifluor-etil) -quinolina-3-carboxílico; 6-cloro-2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -4-fenil-3- (1H- tetrazol-5-il) -quinolina; ácido 6-cloro-2-isopropil-4- (2-trifluormetoxi-bencil) -quinolina-3-carboxílico; ácido 6, 8-dicloro-4- (3-cloro-4-fluor-fenil) -2-isopropil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6 , 8-dicloro-4- (3-etoxi-fenil) -2-isopropil-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6 , 8-dicloro-2-isopropil-4- (3-isopropil-fenil) -quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2- (etil-metil-amino) -8-fluor-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-isopropil-8-metil-quinolina-3 -carboxílico; 5- (6-cloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolin-3-il) -3H- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-ona; ácido 6-cloro-2-dietilamino-4- (3-isopropil-fenil) -quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2-pirrolidin-l-il-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3 -isopropil-fenil) -2-piperidin-l-il-quinolina-3 -carboxí1ico; ácido 6-cloro-2-dimetilamino-4- (3 - isopropil-fenil ) -quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3 -isopropil-fenil) -2- (2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi ) -quinolina-3 -carboxílico ,- ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-isopropil-8-metoxi quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-dimetilamino-8 trifluor-metil-quinolina-3 -carboxí1ico ; 5- (6-cloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolin-3-il) -3H- [1,3,4] -oxadiazol-2-tiona; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 -dietilamino quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 -pirrolidin-l-il quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-piperidin-l-il quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-2-piperidin-l-il-4- (2 -trifluormetil bencil ) -quinolina-3 -carboxílico;· ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-isopropoxi-quinolina 3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2 -dietilamino-quinolina 3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2 -pirrolidin-l-il quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-piperidin-l-il quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2 -dimetilamino quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2- (2, 2 , 2-trifluor-l metil-etoxi) -quinolina-3 -carboxílico; ácido 6 -cloro-4- (3 -cloro-fenil) -2- (2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-isopropoxi-quinolina-3 -carboxílico; [6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolin-2-il] -dietil-amina; [6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolin-2-il] -etil-metil-amina; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otros ejemplos especiales de compuestos de la fórmula (I) aquí descrita se eligen entre: 6-cloro-8-fluor-4-fenil-2- (piperidin-l-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) quinolina; 6-cloro-2- (pentan-3 -il ) -4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) quinolina; 4-fenil-2- (piperidin-l-il) -3- (lH-tetrazol-5-il) -6-(trifluor-metil) quinolina; dietil- [4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) -6-trifluormetil-quinolin-2-il] -amina; 6 -cloro-2 -ciclobutil- -fenil -3 - (1H-tetrazol -5-il) quinolina; 6-cloro-2 -ciclopentil-7-fluor-4-fenil-3 - (2H-tetrazol-5-il) -quinolina; 6-cloro-7-fluor-2- (pentan-3 -il) -4-fenil-3- (2H-tetrazol- 5-il) -quinolina; 6-cloro-7-fluor-4-fenil-2- (piperidin-l-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) quinolina; 6-cloro-N#N-dietil-7-fluor-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) quinolina-2-amin ; 6-cloro-4- (3-clorofenil) -2- (pentan-3-il) -3- (lH-tetrazol 5-il) -quinolina; 6-cloro-2-ciclohexil-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) quinolina; 6-cloro-4- (3 -clorofenil) -2-ciclobutil-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolina; 2- (pentan-3-il) -4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) -6-(trifluor-metil) quinolina; 2-ciclopentil-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) -6-(trifluormetil) -quinolina; 6-cloro-2-ciclohexil-7-fluor-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) -quinolina; 2-ciclohexil-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) -6-(trifluormetil) -quinolina; 6-cloro-4- (3-clorofenil) -2-isopropil-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolina; 6-cloro-4- (3 -clorofenil) -2 -ciclopropil-3 - (lH-tetrazol-5 il) -quinolina; 6 -cloro-2- (3 , 3-difluorpiperidin-l-il) -7-fluor-4-fenil-3 (2H-tetrazol-5-il) quinolina; 6 -cloro-2- (3, 3 -difluorazetidin-l-il) -7-fluor-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il) quinolina; 1- (6-cloro-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) quinolin-2-il) -piperidin-2 -ona ; 7-metoxi-2- (pentan-3-il) -4-fenil-3- (1H-tetrazol-5- il) -quinolina; 2-ciclopentil-7-metoxi-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) quinolina; 7-metoxi-4-fenil-2- (piperidin-l-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) -quinolina; 1- (6-cloro-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) quinolin-2-il) -pirrolidin-2 -ona ; 2 -ciclopentil-4- (2-metilpiridin-4-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) -6- (trifluormetil) quinolina; 6-cloro-2-ciclohexil-4- (2-metil-piridin-4-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) -quinolina; 6-cloro-2-ciclopentil-4- (2-metil-piridin-4-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) -quinolina; 6-cloro-4- (2-metilpiridin-4-il) -2- (pentan-3-il) -3- (2H-tetrazol-5- il) quinolina ; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otros ejemplos especiales de compuestos de la fórmul (I) aquí descrita se eligen entre: ácido 6-cloro-4 - fenil -2 -piperidin-1- il -quinolina-3 carboxílico; 6-cloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolina; ácido 6 , 8 -dicloro-2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -4-fenil-quinolina-3-carboxílico; 6-cloro-2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -4-fenil-3- (1H-tetrazol-5-il) -quinolina; 5- (6-cloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolin-3-il) -3H-[1,3,4] -oxadiazol-2-tiona; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 -dietilamino-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2 -dietilamino-quinolina-S-carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2 -isopropoxi-quinolina-S-carboxílico; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otros ejemplos también especiales de compuestos de la fórmula (I) aquí descrita se eligen entre: 6-cloro-8-fluor-4-fenil-2- (piperidin-l-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) quinolina; 6-cloro-2-ciclopentil-7-fluor-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) -quinolina; 6-cloro-4- (2-metilpiridin-4-il) -2- (pentan-3-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) quinolina; y sus sales farmacéuticamente aceptables. son objeto de la invención los procesos de obtención de los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita.
La obtención de los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención puede llevarse a cabo por métodos de síntesis sucesivos o convergentes. Las síntesis de la invención se representan en los esquemas de reacción generales siguientes. Los expertos ya conocen los procesos necesarios para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes. En caso de que durante la reacción se produzca una mezcla de enantiómeros o de diastereoisómeros ; dichos enantiómeros o diastereoisómeros podrán separarse por métodos aquí descritos o por métodos ya conocidos de los expertos, p.ej. cromatografía quiral o cristalización. Los sustituyentes e índice empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados aquí definidos.
En el texto presente se emplean las abreviaturas siguientes .
DBU = 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, DCM = dicloro-metano, DMAP = N, -dimetilpiridina, DMF = N, N-dimetil-formamida, DMSO = sulfóxido de dimetilo, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, MeOH = metanol, pTsOH = ácido p-tolueno-sulfónico, TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio, TEA = trietil-amina, TF = trifluormetanosulfonilo, TFA = ácido trifluor-acético, THF = tetrahidrofurano .
Los compuestos de la fórmula (I) , en la que R7 es -COOH y n es el número 0 pueden obtenerse del modo descrito en el esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 1 (IV) (I) R'= CO-H, n=0 Las aminobenzofenonas de la fórmula (II) pueden hacerse reaccionar con ß -ceto-ésteres de la fórmula (III), formándose ásteres del ácido quinolina-carboxílico (IV) , en los que alquilo es p.ej. metilo, etilo o tert-butilo. Esta transformación puede realizarse en presencia de trifluormetanosulfonato de iterbio en un disolvente alcohólico. Los derivados éster de la fórmula (IV) pueden convertirse en compuestos de la fórmula (I) , en la que R7 es -C00H y n es el número 0 por reacción con hidróxido sódico o potásico, en mezclas de disolvente que contienen agua-etanol o agua-metanol , a temperatura elevada. Como alternativa, la hidrólisis del éster puede llevarse a cabo por reacción con yoduro de litio en piridina a temperatura elevada. Si alquilo significa un grupo tert-butilo, los derivados (IV) pueden convertirse en compuestos de la fórmula (I) , en la que R7 es -COOH y n es el número 0 por reacción con un ácido, por ejemplo HCl, en un disolvente de tipo dioxano o con TFA en un disolvente de tipo DCM.
Los compuestos de la fórmula (I) , en la que R7 es -COOH y n es el número 0 pueden obtenerse también del modo descrito en el esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 2 Las aminobenzofenonas de la fórmula (II) pueden convertirse en compuestos de la fórmula (VI) por reacción con cloruros de a lqui 1 -maloni lo (V) . Los derivados de la fórmula (VI) pueden ciclarse a continuación para generar las quinolinonas de la fórmula (VII) por reacción con una base adecuada, por ejemplo metilato sódico, etilato sódico o tert-butilato potásico. Las quinolinonas de la fórmula (VII) pueden convertirse en los derivados de quinolina de la fórmula (IV) en 2 pasos. Por reacción de los compuestos de la fórmula (VII) con oxicloruro de fósforo se obtienen las c loro - quinol inas de la fórmula (VIII) , en la que X es Cl . Como alternativa, los compuestos de la fórmula (VII) pueden hacerse reaccionar con la N-fenilbis ( trif luormetanosulfonimida) en presencia de una base, por ejemplo el hidruro sódico, obteniéndose derivados de la fórmula (VIII) , en la que X es OTf . Los compuestos de la fórmula (VIII) , en la que X es Cl u OTf, pueden hacerse reaccionar con alcoholes en presencia de una base, por ejemplo el hidruro sódico, obteniéndose compuestos de la fórmula (IV) , en la que R1 significa alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi o halo-cicloalcoxi. Los compuestos de la fórmula (VIII) , en la que X es Cl u OTf, pueden hacerse reaccionar también con aminas o amidas, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo la tri et i 1 amina , carbonato potásico o hidruro sódico, formándose los compuestos de la fórmula (IV) , en la que R1 significa hete roe i c 1oa lqui 1o , heteroe i c loalqui lo sustituido o amino sustituido. Por reacción de los compuestos de la fórmula (VIII), en la que X es Cl, con reactivos de Grignard R1MgX ' (X' es Cl, Br o I) , pueden obtenerse derivados de la fórmula (IV), en la que R1 significa alquilo o cicloalquilo . La conversión de los derivados de la fórmula (IV) en compuestos de la fórmula (I) , en la que R7 es -COOH y n es 0, puede realizarse del modo descrito en el esquema de reacción 1.
Los compuestos de la fórmula (VII) pueden obtenerse también a partir de las aminobenzofenonas de la fórmula (II) del modo descrito en el esquema de reacción 3, por reacción de derivados de la fórmula (II) con esteres malónicos de la fórmula (IX) en presencia de una base, por ejemplo hidróxido potásico o DBU.
Esquema de reacción 3 Los compuestos de la fórmula (I) , en la que R7 es -COOH, n es el número 0 y R1 significa amino sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido pueden obtenerse directamente por reacción de derivados de la fórmula (VIII), en la que X es Cl, con aminas secundarias cíclicas o acíclicas apropiadas, en piridina y a temperatura elevada .
Los compuestos de la fórmula (I) , en la que R7 es -COOH, n es el número 0 y R1 significa alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi o halocicloalcoxi pueden obtenerse también a partir de los derivados (VII) del modo descrito en el esquema de reacción 4.
Esquema de reacción 4 {¥!} (¡V) roFP-COjKn^O Las quinolinonas de la fórmula (VII) pueden convertirse en derivados de la fórmula (IV) por O-alquilación con un agente alquilante apropiado, por ejemplo un alquil-X, haloalquil -X, c ic loalqui 1 -X o halocicloalquil -X, en los que X es Br o I, en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, en un disolvente aprótico polar. La conversión de los derivados de la fórmula (IV) en los compuestos de la fórmula (I) , en la que R7 es -COOH, n es el número 0 y R1 significa alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi o halocicloalcoxi, puede realizarse del modo descrito en el esquema de reacción 1.
Los compuestos de la fórmula (I) , en la que R7 es -COOH, n es el número 0, pueden obtenerse del modo descrito en el esquema de reacción 5.
Esquema de reacción 5 Las lH-benzo[d] [l,3]oxazina-2,4-dionas de la fórmula (X) pueden hacerse reaccionar con los ß-ceto-ésteres de la fórmula (III) en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, formándose los compuestos de la fórmula (XI) . Los derivados de la fórmula (XI) pueden hacerse reaccionar con oxicloruro de fósforo u oxibrcmuro de fósforo, generándose los compuestos de la fórmula (XII) , en la que X significa Cl o Br respectivamente, o pueden hacerse reaccionar con la N-fenilbis (trifluor-metanosulfonimida) en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, formándose los derivados de la fórmula (XII) , en la que X es O f. Los compuestos de la fórmula (XII) , en la que X es Cl, Br u OTf, pueden convertirse en compuestos de la fórmula (IV) por reacción con un ácido arilborónico o derivados éster de ácido arilborónico aplicando las condiciones de una reacción de Suzuki, empleando un catalizador de paladio, por ejemplo el tetrakis (trifenil-fosfina)paladio(0) y una base del tipo carbonato potásico o fosfato potásico. La transformación de los derivados de la fórmula (IV) en compuestos de la fórmula (I) , en la que R7 es -C0OH, n es el numero 0, puede realizarse del modo descrito en el esquema de reacción 1.
Los compuestos de la fórmula (I) , en la que R7 es -COOH, n es el número 1, pueden obtenerse del modo descrito en el esquema de reacción 6.
Esquema de reacción 6 (XV» (!}R7»COjH,.rt = t Los derivados de anilina de la fórmula (XIII) , en la que X es Br o I, pueden hacerse reaccionar con fenil-acetilenos de la fórmula (XIV) en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo el cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio(II) , el yoduro de cobre (I) y una base, por ejemplo dietilamina, formándose los compuestos de la fórmula (XV) . Los derivados de la fórmula (XV) pueden convertirse en quinolinas de la fórmula (XVI) por reacción con ß-ceto-ésteres de la fórmula (III) en presencia del ácido tolueno-4-sulfónico en metanol o etanol anhidros. La conversión de los derivados de la fórmula (XVI) en compuestos de la fórmula (I) , en la que R7 es -O0OH, n es el número 1, puede efectuarse del modo descrito en el esquema de reacción 1.
Los compuestos de la fórmula (I, R7 = QO2H, n = 1) pueden obtenerse también del modo descrito en el esquema de reacción 7.
Esquema de reacción 7 (i) R'- COjM, a « 1 por reacción de los derivados de la fórmula (XV) con cloruros de alquil-malonilo de la fórmula (V) en presencia de una base, por ejemplo la trietilamina, se obtienen los compuestos de la fórmula (XVII) , que pueden ciclarse para generar las quinolinonas de la fórmula (XVIII) . Esta ciclación puede efectuarse con hidruro sódico en un disolvente aprótico polar, por ejemplo DMSO. La conversión de los compuestos de la fórmula (XVIII) en derivados de la fórmula (XIX) , en la que X es Cl u OTf, y posterior conversión en los derivados de la fórmula (XVI) y finalmente en los compuestos de la fórmula (I), en la que R7 es -C0OH y n es el número 1, puede realizarse del modo descrito en el esquema de reacción 2.
Los compuestos de la fórmula (I) , en la que R7 es tetrazolilo y n es el número 0, pueden obtenerse con arreglo al esquema de reacción 8.
Esquema de reacción 8, (XXflí) te&a¡Bolito, n = Q Las aminobenzofenanas de la fórmula (II) pueden hacerse reaccionar con esteres del ácido cianoacético de la fórmula (XX) , formándose las quinolinonas de la fórmula (XXI) . Esta transformación puede realizarse en presencia de cloruro de cerio (III) heptahidratado a temperatura elevada, opcionalmente en un horno microondas. La conversión de las quinolinonas de la fórmula (XXI) en compuestos de la fórmula (XXII) , en la que X es Cl u OTf, y la posterior reacción de desplazamiento nucleófilo para introducir los sustituyentes R1, puede realizarse del modo descrito en el esquema de reacción 2. Por reacción de los derivados de la fórmula (XXIII) con la azida de trimetil-estaño en un disolvente inerte, por ejemplo xileno, a temperatura elevada se obtienen los compuestos de la fórmula (I) , en la que R7 es tetrazolilo y n es el número 0.
Una obtención alternativa de los compuestos de la fórmula (XXI) se describe en el esquema de reacción Esquema de reacción 9 OCX» Las IH-benzo [d] [1 , 3 ] oxazina- 2 , -dionas de la fórmula (X) pueden hacerse reaccionar con ésteres del ácido cianoacético de la fórmula (XX), formándose las quinolonas de la fórmula (XXIV) , que pueden hacerse reaccionar con la N-fenilbis- ( tri f luormetanosul fonimi da ) en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, formándose los derivados de la fórmula (XXV) .
Los compuestos de la fórmula (XXV) pueden convertirse en compuestos de la fórmula (XXI) por reacción con un ácido arilborónico o derivados éster de ácido arilborónico aplicando las condiciones de reacción de Suzuki, empleando un catalizador de paladio, por ejemplo el tetrakis (trifenil-fos f ina ) paladio ( 0 ) , y una base del tipo carbonato potásico o fosfato potásico.
La conversión de los derivados de la fórmula (XXI) en los compuestos de la fórmula (I), en la que R7 es tetrazolilo y n es el número 0 se describe en el esquema de reacción 8.
Los compuestos de la fórmula (I), en la que R7 es [1 , 3 , 4] -oxadiazol-2 -on- ilo o [1 , 3 , ] -oxadiazol-2 -tionilo, pueden obtenerse del modo descrito en el esquema de reacción 10.
Esquema de reacción 10 (I) RT= {i.3.4]-oxadi320l-2 on* (XXVIII) o [1.3.4]-oxadt3ZO»'2-tioriilo Los derivados de la fórmula (VII) o (XVIII) pueden hacerse reaccionar con hidróxido de litio en un disolvente de tipo metanol o etanol a temperatura elevada, formándose los ácidos carboxílicos de la fórmula (XXVI) . Para convertir los compuestos de la fórmula (XXVI) en derivados de la fórmula (XXVII) , en la que PG es un grupo protector, se harán reaccionar en primer lugar con oxicloruro de fósforo y después con una hidrazina protegida de modo adecuado. Si PG significa un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y se introducen aminas secundarias cíclicas o acíclicas como sustituyentes R1, la eliminación del grupo protector y el desplazamiento nucleófilo pueden realizarse en un paso, generándose los compuestos de la fórmula (XXVIII) . Los compuestos de la fórmula (XXVIII) pueden hacerse reaccionar con ?,?' -carbonildiimidazol o 1, 1' -tio-carbonildiimidazol en presencia de una base de tipo trietil-amina y en un disolvente de tipo THF, obteniéndose compuestos de la fórmula (I), en la que R7 es [1, 3,4] -oxadiazol-2-on-ilo o [1,3,4]-oxadiazol-2-tion-ilo.
Como alternativa al método descrito en el esquema de reacción 8, los compuestos de la fórmula (XXIII) pueden obtenerse del modo descrito en el esquema de reacción 11.
Esquema de reacción Las aminobenzofenonas de la fórmula (II) pueden hacerse reaccionar con los ß - ceto-nitrilos (XXXI), formándose los derivados (XXIII) . Esta transformación puede efectuarse en presencia de un ácido, por ejemplo el ácido metanosul fónico , en tolueno a reflujo, empleando una trampa Dean-Stark para eliminar el agua.
Como alternativa a las obtenciones descritas en los esquemas 8 y 9, las quinolonas de la fórmula (XXI) pueden obtenerse también del modo descrito en el esuema de reacción 12.
Esquema de reacción 12 (ii) (xxi) Las aminobenzofenonas de la fórmula (II) pueden hacerse reaccionar con el cloruro de ciano-acetilo (XXXII) en presencia de una base de tipo trietilamina, obteniéndose compuestos de la fórmula (XXI) .
Los compuestos de la fórmula (I) , en la que R7 es tetrazolilo y n es el número 0, pueden obtenerse del modo descrito en el esquema de reacción 13.
Esquema de reacción 13 (XXXV) (I) RMtetrazoio Las aminobenzofenanas de la fórmula (II) pueden hacerse reaccionar con el ácido (lH-tetrazol-5-il) -acético (XXXIII) en presencia del anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico en acetato de etilo como disolvente, formándose los compuestos de la fórmula (XXXIV) . Los derivados (XXXIV) pueden convertirse en compuestos de la fórmula (XXXV) por reacción con oxicloruro de fósforo. Los compuestos de la fórmula (XXXV) pueden hacerse reaccionar con aminas, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo la trietilamina, generándose los compuestos de la fórmula (I) , en la que R1 significa heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido o amino sustituido.
Como alternativa a los métodos descritos en los esquemas 8 y 11, los compuestos de la fórmula (XXIII) pueden obtenerse del modo descrito en el esquema de reacción 14.
Esquema de reacción 14 Las IH-benzo [d] [1 , 3] oxazina-2 , 4-dionas de la fórmula (X) pueden hacerse reaccionar con ß-cetonitrilos (XXXI) en presencia de una base de tipo trietilamina, formándose los compuestos de la fórmula (XXXVI) , que pueden hacerse reaccionar con tribromuro de fósforo, generándose los derivados de la fórmula (XXXVII) . Los compuestos de la fórmula (XXXVII) pueden convertirse en compuestos de la fórmula (XXIII) por reacción con un ácido arilborónico o derivados éster de ácido aril-borónico aplicando las condiciones de una reacción de Suzuki, empleando un catalizador de paladio, por ejemplo el tetrakis- (trifenilfosfina) aladio (0) y una base de tipo carbonato de cesio .
Es también una modalidad de la presente invención un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula (I) definida anteriormente, que consiste en la reacción de a) un compuesto de la fórmula (XXIII) en presencia de un compuesto de la fórmula (XXIX) ; (XXIII) O en particular en un disolvente, en especial xileno, a una temperatura comprendida entre 50 °C y la temperatura de reflujo, en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y n tienen los significados aquí definidos, R7 es tetrazolilo y R8 es alquilo, en especial metilo; o b) un compuesto de la fórmula (XXX) en presencia de base o un ácido; (XXX) O en particular en presencia de hidróxido sódico o potásico, en mezclas de disolventes que contienen agua-etanol o agua -metanol , o en presencia de yoduro de litio en piridina, a una temperatura comprendida entre t . amb . y la temperatura de reflujo, o en las que R8 es tert-butilo, en presencia de un ácido del tipo HC1, en un disolvente de tipo dioxano o con TFA en un disolvente de tipo DCM, en las que R1 , R2 , R3 , R , R5 , R6 y n tienen los significados aquí definidos y en las que R7 es -COOH y R8 es alquilo, en especial metilo, etilo o tert-butilo; o c) un compuesto de la fórmula (XXVIII) en presencia de N , ' - carboni ldi imi dazol o 1,1'-t iocarboni ldi imidazol ; (XXVIII) (I) en particular en presencia de una base de tipo trietilamina y en un disolvente de tipo THF, en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y n tienen los significados aquí definidos y en las que R7 es 3H- [1 , 3 , ] -oxadiazol-2 -onilo o 3H- [1,3,4]-oxadiazol-2-tionilo.
Es también objeto de la presente invención un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita, para el uso como sustancia terapéuticamente activa.
De igual manera es objeto de la presente invención una composición farmacéutica que contenga un compuesto de la fórmula (I) definida previamente y un vehículo terapéuticamente inerte.
Según la invención, los compuestos de la fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, el síndrome metabólico, la aterosclerosis , la dislipidemia, las enfermedades hepáticas, la obesidad, la lipodistrofia, el cáncer, las enfermedades oculares, las enfermedades pulmonares, la sarcoidosis, las enfermedades renales crónicas, las enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes, la preeclampsia y el síndrome del ovario poliquístico .
Son enfermedades hepáticas especiales las enfermedades del hígado que implican inflamación, esteatosis y/o fibrosis, por ejemplo la enfermedad del hígado graso no alcohólico, de modo más especial la esteatohepatitis no alcohólica.
Son lipodistrofias especiales la lipodistrofia genética y la yatrogénica.
Son enfermedades oculares especiales las debidas la proliferación epitelial y la angiogénesis , en especial la degeneración macular y la retinopatía.
Son enfermedades pulmonares especiales el asma, la displasia broncopulmonar y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica .
Son enfermedades renales crónicas especiales la vasculitis, la glomerulosclerosis segmental focal, la nefropatía diabética, el lupus nefrítico, la enfermedad del riñon poliquístico y la nefritis tubulointersticial crónica inducida por las drogas o por los tóxicos .
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para el tratamiento o profilaxis de la lipodistrofia, la diabetes de tipo 2, la dislipidemia, la aterosclerosis , las enfermedades del hígado que implican inflamación, esteatosis y/o fibrosis, el síndrome metabólico, la obesidad, las enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, el síndrome metabólico, la aterosclerosis , la dislipidemia, las enfermedades hepáticas, la obesidad, la lipodistrofia, el cáncer, las enfermedades oculares, las enfermedades pulmonares, la sarcoidosis, las enfermedades renales crónicas, las enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes, la preeclampsia y el síndrome del ovario poliquístico .
La presente invención se refiere en especial al uso de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, la aterosclerosis, el cáncer, las enfermedades renales crónicas y la esteatohepatitis no alcohólica.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para el tratamiento o profilaxis de la esteatohepatitis no alcohólica.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para el tratamiento o profilaxis de la lipodistrofia .
Una modalidad especial de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para el tratamiento o profilaxis de la lipodistrofia, la diabetes de tipo 2, la dislipidemia, la aterosclerosis , las enfermedades del hígado que implican inflamación, esteatosis y/o fibrosis, el síndrome metabólico, la obesidad, las enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes.
Una modalidad especial de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, el síndrome metabólico, la aterosclerosis, la dislipidemia, las enfermedades hepáticas, la obesidad, la lipodistrofia, el cáncer, las enfermedades oculares, las enfermedades pulmonares, la sarcoidosis, las enfermedades renales crónicas, las enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes, la preeclampsia y el síndrome del ovario poliquístico .
Otra modalidad especial de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, la aterosclerosis, el cáncer, las enfermedades renales crónicas y la esteatohepatitis no alcohólica.
Es también una modalidad especial de la presente invención un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para el tratamiento o profilaxis de la esteatohepatitis no alcohólica .
Es también una modalidad especial de la presente invención un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para el tratamiento o profilaxis de la lipodistrofia .
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la lipodistrofia, la diabetes de tipo 2, la dislipidemia, la aterosclerosis , las enfermedades del hígado que implican inflamación, esteatosis y/o fibrosis, el síndrome metabólico, la obesidad, las enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes .
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, el síndrome metabólico, la aterosclerosis, la dislipidemia, las enfermedades hepáticas, la obesidad, la lipodistrofia, el cáncer, las enfermedades oculares, las enfermedades pulmonares, la sarcoidosis, las enfermedades renales crónicas, las enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes, la preeclampsia y el síndrome del ovario poliquístico .
La presente invención se refiere en especial al uso de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, la aterosclerosis, el cáncer, las enfermedades renales crónicas y la esteatohepatitis no alcohólica. Es también una modalidad de la presente invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la esteatohepatitis no alcohólica.
Es también una modalidad de la presente invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la lipodistrofia .
Es también objeto de la invención un método para el tratamiento o profilaxis de la lipodistrofia, la diabetes de tipo 2, la dislipidemia, la aterosclerosis , las enfermedades del hígado que implican inflamación, esteatosis y/o fibrosis, el síndrome metabólico, la obesidad, las enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes, dicho método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita.
Es también objeto de la invención un método para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, el síndrome metabólico, la aterosclerosis, la dislipidemia, las enfermedades hepáticas, la obesidad, la lipodistrofia, el cáncer, las enfermedades oculares, las enfermedades pulmonares, la sarcoidosis, las enfermedades renales crónicas, las enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes, la preeclampsia y el síndrome del ovario poliquístico, el método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita.
Otro objeto de la invención es un método para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, la aterosclerosis , el cáncer, las enfermedades renales crónicas y la esteatohepatitis no alcohólica, dicho método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita.
Es también una modalidad de la presente invención un método para el tratamiento o profilaxis de la lipodistrofia, dicho método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita.
Es también una modalidad de la presente invención un método para el tratamiento o profilaxis de la esteatohepatitis no alcohólica, dicho método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita.
Es también una modalidad de la presente invención un método para el tratamiento o profilaxis de la lipodistrofia, dicho método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita.
Es también una modalidad especial de la presente invención un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita, si se obtiene por uno cualquiera de los procesos descritos.
Procedimientos de ensayo Se analiza la actividad de los compuestos contra la FABP4 humana (huFABP4) y/o la FABP5 humana (huFABP5) en ensayos de transferencia energética de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) del terbio (Tb) , en los que se hace el seguimiento de la unión directa del ácido graso marcado con Bodipy sobre las proteínas FABP marcadas con His6 (la huFABP4 se expresa en el laboratorio en E. coli y se purifica, la huFABP5 se adquiere a la empresa Cayman Chemical Co. , n° de cat . 10010364), unidas al anticuerpo anti -marcador His6 marcado con terbio. Los resultados (lecturas) del ensayo reflejan la transferencia de energía, una vez realizada la unión del ligando con la proteína FABP, desde la molécula del dador terbio hacia el resto Bodipy del aceptor. La concentración final de ligando (125 nM) se aproxima al valor Kd de cada proteína.
Las soluciones patrón de los compuestos (1.8 mM) en DMSO se diluyen en serie por 3 para formar diez concentraciones con DMSO del 100 % (concentración final de compuesto: de 50 µ? a 0.003 µ ) . Se pipetean sucesivamente 1 µ? de estas soluciones del compuesto y 1 µ? de ácido graso marcado con Bodipy 4.5 µ? en DMSO 100% (Bodipy FL Cll, n° de cat. D3862, Invitrogen) en los hoyos de placas de polipropileno negro de 384 hoyos (Thermo Matrix, n° de cat. 4344) . Después se añaden las proteínas FABP4 o FABP5 (28µ1 de proteína 64 nM en Tris 25 mM de pH 7.5, 0.4 mg/ml de ?-globulina, DTT 1 mM, 0.012% de NP40, concentración final de la proteína: 50 nM) . Los materiales en blanco (control) del ensayo contienen ligando, pero no proteína. Los controles neutros contienen ligando, pero no compuesto. Una vez añadido el reactivo de detección (anti-cuerpo antiHis6 de Tb, Columbia Biosciences, TB-110, 6 µ? de una solución 24 nM del anticuerpo en Tris 25 mM de pH 7.5, 0.4 mg/ml de ?-globulina, concentración final del anticuerpo anti-His6 de Tb : 4 nM) , se centrifugan las placas a 1000 rpm durante un minuto. Después de la incubación a temperatura ambiente con agitación durante 30 minutos, se leen las placas con un lector Envision (Perkin Elmer, longitud de onda de extinción: 340 nm, de emisión: 490 nm y 520 nm, lapso temporal: 100 is ; marco temporal: 200 ]is , 50 flashes) .
Las condiciones finales del ensayo son: proteína FABP 50 nM, ácido graso marcado con Bodipy 125 nM, 0.009% (vol . /vol . ) de NP40, 5.5% (vol . /vol . ) de DMSO en un volumen final total del ensayo de 36 µ? . El ensayo se realiza por triplicado.
La proporción relativa de unidades de fluorescencia (RFU) (520 nm * 10000/488 nm) se emplea para calcular la inhibición porcentual: 100 - (relación de RFU entre compuesto y material en blanco) / control neutro - blanco) * 100. Después se ajustan estos valores de inhibición porcentual a curvas de dosis-respuesta aplicando un modelo lógico de 4 parámetros (modelo Hill sigmoidal de dosis-respuesta) . Los valores IC50 reflejan las concentraciones compuesto asociadas a una inhibición del 50% de la actividad de la proteína con respecto a la inhibición causada por los controles neutros.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables aquí descritos tienen valores IC50 (inhibición de la FABP4) comprendidos entre 0.000001 µ? y 1000 µ?, los compuestos especiales tienen valores IC50 comprendidos entre 0.000005 µ? y 500 µ?, los compuestos más especiales tienen valores IC50 comprendidos entre 0.00005 µ y 5 µ?.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables aquí descritos tienen valores IC5o (inhibición de la FABP5) comprendidos entre 0.000001 µ? y 1000 µ?, los compuestos especiales tienen valores IC50 comprendidos entre 0.000005 µ? y 500 µ , los compuestos más especiales tienen valores IC50 comprendidos entre 0.00005 µ? y 50 µ?.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos (p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse internamente, por ejemplo por vía oral (p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones) , por vía nasal (p.ej. en forma de nebulizadores nasales) o por vía rectal (p.ej. en forma de supositorios). Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía parenteral, por ejemplo intramuscular o intravenosa (p.ej. en forma de soluciones inyectables) .
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con adyuvantes orgánico o inorgánicos, farmacéuticamente inerte, para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. La lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc., pueden utilizarse por ejemplo como adyuvantes de este tipo para la fabricación de tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los adyuvantes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, las sustancias semisólidas, los polioles líquidos, etc.
Los adyuvantes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son por ejemplo el agua, los polioles, la sacarosa, el azúcar invertido, la glucosa, etc.
Los adyuvantes idóneos para las soluciones inyectables son por ejemplo el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc.
Los adyuvantes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes , sustancias que aumentan la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y se ajustará, obviamente, a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, en el caso de administración oral, podría ser apropiada una dosis diaria de 0.1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, con preferencia de 0.5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (p.ej. en torno a 300 mg por persona) , dividida con preferencia en 1-3 subdosis, que pueden tener, por ejemplo, la misma cantidad cada una. Sin embargo, está claro que podrá rebasarse el límite superior si se considera indicado.
Según la invención, los compuestos de la fórmula (I) o sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse para el tratamiento o la profilaxis de las complifaciones microvasculares relacionadas con la diabetes de tipo 2 (por ejemplo, pero sin limitarse a ellas: la retinopatía diabética, la neuropatía diabética y la nefropatía diabética) , las enfermedades de la arteria coronaria, la obesidad y las enfermedades inflamatorias subyacentes, las enfermedades inflamatorias crónicas y las enfermedades inflamatorias autoinmunes .
La invención se ilustra a continuación con los ejemplos, que no tienen carácter limitante.
En el caso de que los ejemplos de obtención den lugar a una mezcla de enantiómeros , los enantiómeros puros podrán separarse por métodos descritos en la presente o por métodos ya conocidos por los expertos, p.ej. por cromatografía quiral o por cristalización.
Ej emplos Ejemplo 1: ácido 6-cloro-2-ciclopropil-4-fenilquinolina- 3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-2-ciclopropil-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de metilo En un matraz de fondo redondo y 5 mi de capacidad se introducen la (2-amino-5-clorofenil) ( fenil ) metanona (100 mg, 432 µp???, 1.00 equiv.) y el 3 - ciclopropil - 3 -oxopropanoato de metilo (79.8 mg, 561 umol , 1.3 equiv.) con EtOH (1.5 mi), formándose una solución ligeramente amarilla .
Se añade el triflato de iterbio (26.9 mg, 43.2 µp??? , 0.1 equiv.) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, después de lo cual se forma un precipitado blanco.
Se filtra el precipitado y se lava con etanol, obteniéndose el compuesto epigrafiado (67 mg, 46%) en forma de polvo blanco.
Paso B: ácido 6-cloro-2-ciclopropil-4-fenilquinolina-3- carboxílico Se mezcla el 6-clorO-2-ciclcpropil-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de metilo (67 tng, 198 umol, 1.00 equiv.) con metanol (1.6 mi) , generándose una suspensión blanca. Se añaden dos gotas de THF para ayudar a la solubilización. Se disuelve KDH (91 mg, 1.62 mmol, 8.18 equiv.) en agua (140 µ?) y se añade a la mezcla reaccionante. Se calienta la mezcla reaccionante a 65°C, formándose una solución incolora, que se agita a 65°C durante 50 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se disuelve el residuo en agua. Por acidificación con HCl (6 N) a pH 1 se forma un precipitado blanco, que se filtra y se seca con alto vacío, obteniéndose el ácido 6-cloro-2-ciclopropil-4-fenilquinolina-3-carboxílico (50 mg, 77%) en forma de polvo blanco. EM (ESI): 324.2 ( +H)+.
Ejemplo 2: ácido 6-cloro-2-isopropil-4-fenil-quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-2-isopropil-4-fenil-quinolina-3- carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, paso A, empleando la (2-amino-5- clorofenil) (fenil) -metanona y el 3-isopropil-3-oxopropanoato de etilo como materiales de partida.
Paso B: ácido 6-cloro-2-isopropil-4-fenil-quinolina-3- carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, paso B, a partir del 6-cloro-2-isopropil-4-fenil- quinolina-3 -carboxilato de etilo. EM (ESI): 326.2 (M+H)+.
Ejemplo 3: ácido 2-etoxi-6-nitro-4-fenil-quinolina-3- carboxílico Se suspende una solución del 2 -cloro-6-nitro-4-feni 1 -quinol ina - 3 - carboxi lato de etilo (10 mg , 0.028 mmol) en etanol y se trata con KOH 3 N (0.1 mi, 10.7 equiv.) . Se calienta la mezcla a 80°C durante 24 h, se le añade más KOH 3 N (0.1 mi, 10.7 equiv.) y se continúa la agitación a 80°C durante 24 h más. Se diluye la mezcla con agua y se acidifica a un pH de 1 con HC1 1 N.
Se extrae la suspensión con diclorometano y se concentran los extractos, obteniéndose el compuesto epigrafiado (7.6 mg, 82%) en forma de polvo blanco.
EM (ESI ) : 339.2 (M+H) + .
Ejemplo 4: ácido 2-etoxi-6-cloro-4-fenil-quinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3, empleando el 2 , 6 - dicloro- 4 -feni 1 - quinol ina - 3 - carboxi 1 ato de etilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 11, paso B) como material de partida. EM (ESI) : 328.2 (M+H)+.
Ejemplo 5: ácido 6-cloro-4-fenil-2-piperidin-l-il- quinolina-3-carboxílico Paso A: 6-cloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina-3-carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 12, paso A, a partir del 2 , 6 -dicloro-4 -fenil-quinolina-3 -carboxilato de etilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 11, paso B) y la piperidina.
Paso B: Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, paso B, a partir del 6-cloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina-3-carboxilato de etilo. EM (ESI): 367.3 (M+H) + .
Ejemplo 6: ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-ciclo-propil -quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2 -ciclopropil-quinolina-3 -carboxilato de metilo A una mezcla de la (2-amino-5-clorofenil) (3-clorofenil) -metanona (81 mg, 0.31 mmol, 1 equiv.) y el 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo (56,2 mg, 0.40 mmol, 1.3 equiv.) en etanol (3 mi) se le añade el triflato de iterbio (19 mg, 0.03 mmol, 0.1 equiv.) y se agita la solución amarilla a temperatura ambiente durante una noche.
Se filtra el precipitado resultante y se lava con una pequeña cantidad de etanol, obteniéndose el producto deseado (49 mg, 43%) en forma de sólido blanco, que no requiere ninguna purificación más.
EM (ESI) : 372.1 (M+H) + .
Paso B: ácido 6-cloro-4 - (3 -cloro-fenil) -2 -ciclopropil- quinolina-3-carboxílico A una suspensión blanca de 6-cloro-4- (3-clorofenil) -2-ciclopropilquinolina-3-carboxilato de metilo (45 mg, 0.12 mmol, 1 equiv.) en etanol (2 mi) se le añade NaOH 1 N (604 µ?, 0.60 mmol, 5 equiv.) y se mantiene la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche.
Se enfría la solución transparente a temperatura ambiente y se concentra con vacío.
Se diluye el residuo con agua y se ajusta el pH a 3 con HC1 1 N.
Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (x 3) , se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío, formándose un residuo en bruto que se purifica por cromatografía de columna flash (mezcla 1:1 de acetato de etilo : heptano con un 5 % de AcOH) , obteniéndose el ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-ciclopropil-quinolina-3-carboxílico (32 mg, 74%) en forma de sólido blanco.
EM (ESI) : 358.1 (M+H) +.
Ejemplo 7: ácido 7-cloro-4 - (2 - fluor- fenil ) -2 - isopropil- quinolina-3 -carboxí1ico Paso A: 7-cloro-4- (2-fluor-fenil) -2-isopropil-quinolina-3 -carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 6, paso A, a partir de una mezcla de la (2-amino-4-cloro-fenil) - (2-fluor-fenil) -metanona y el 4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo. Sólido blanco. EM (ESI): 372.1 (M+H)+.
Paso B: ácido 7-cloro-4- (2-fluor-fenil) -2-isopropil-quinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 6, paso B, a partir de una mezcla del 7 -cloro-4 - (2-fluor-fenil) -2 -isopropil-quinolina-3 -carboxilato de etilo y el NaOH 1 N en etanol . Sólido blanco. EM (ESI): 344.1 (M+H)+.
Ejemplo 8: ácido 7-cloro-2-ciclopropil-4- (2-fluorfenil) quinolina-3 -carboxilico Paso A: 7-cloro-4- (2-fluor-fenil) -2-isopropil-quinolina rboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 6, paso A, a partir de una mezcla de la (2-amino-4-cloro-fenil) - (2-fluor-fenil) -metanona y el 3 -ciclopropil-3-oxo-propionato de metilo. Sólido blanco. EM (ESI) : 356.1 (M+H)+.
Paso B: ácido 7-cloro-4- (2-fluor-fenil) -2- isopropil-quinolina-3 -carboxilico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 6, paso B, a partir de una mezcla del 7-cloro-4- (2- fluor-fenil) -2-isopropil-quinolina-3-carboxilato de metilo y el NaOH 1 N en etanol . Sólido blanco. EM (ESI): 342.0 (M+H)+.
Ejemplo 9: ácido 6-cloro-2-metilcarbamoil-4 -fenil-quinolina-3-carboxílico Paso A: 7-cloro-9-fenil-furo [3 , 4-b] quinolina-1 , 3-diona En una atmósfera inerte de N2 se añade anhídrido acético (288 µ?, 3.0 mmol) a una suspensión agitada del ácido 6-cloro-4-fenilquinolina-2 , 3 -dicarboxílico (100 mg, 0.31 mmol) en dimetoxietano (1 mi) y a continuación se añade piridina (49 µ?, 0.61 mmol) a temperatura ambiente.
Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se filtra el sólido resultante, se lava con éter y se seca con aire, obteniéndose 68 mg (72%) de un sólido blanco.
Paso B: ácido 6-cloro-2-metilcarbamoil-4-fenilquinolina-3 -carboxílico A una solución de la 7-cloro-9-fenilfuro [3 , 4-b] - quinolina-1, 3-diona (100 mg, 0.32 mmol , 1 equiv.) en THF (2 mi) se le añade la metil-amina (2 M en THF, 807 µ?, 1.61 mmol, 5 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante durante una noche. Se filtra el precipitado resultante y se lava con éter. Se purifica el sólido por cromatografía de columna flash (AcOH al 10% en acetato de etilo) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI) : 338.9 (M-H)-.
Ejemplo 10: ácido 6-cloro-4- (2 -cloro-bencil ) -2-ciclo-propil-quinolina-3 -carboxílico Paso A: 4 -cloro-2 - (2-cloro-feniletinil) -fenilamina En atmósfera de nitrógeno, a una solución agitada de la 4-cloro-2-yodo-fenilamina (500 mg, 1.97 mmol) en dimetilformamida (4 mi) se le añade a t.amb. el PdCla(PPh3)2 (7 mg, 0.02 mmol) y a continuación se le añaden el yoduro de cobre (I) (3.7 mg, 0.02 mmol), el l-cloro-2-etinil-benceno (0.28 mi, 2.36 mmol) y la dietilamina (1.65 mi, 15.78 mmol).
Se purga la mezcla reaccionante resultante con nitrógeno y se calienta a 50°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluye la mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, formándose un residuo en bruto que se purifica por cromatografía de columna flash (elución con EtOAc al 4% en hexano) , obteniéndose la 4-cloro-2- (2-cloro-feniletinil) -fenilamina (320 mg, rendimiento = 62%) en forma de sólido blanco mate. CL-EM: 262 (M+H)+.
Paso B: 6-cloro-4- (2 -cloro-bencil) -2 -ciclopropil-quinolina-3 -carboxilato de etilo A una solución de la 4-cloro-2- (2-cloro-feniletinil) -fenilamina (100 mg, 0.38 mmol, 1 equiv.) y el 3 -ciclopropil-3 -oxopropanoato de etilo (89.4 mg, 0.57 mmol, 1.5 equiv.) en EtOH anhidro (5 mi) se le añade el p-TsOH.H20 (72.6 mg, 0.38 mmol, 1 equiv.) y se mantiene la mezcla a reflujo durante 16 h. Después de enfriar, se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se diluye con acetato de etilo. Se lava la mezcla con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, formándose un residuo en bruto que se purifica por cromatografía de columna flash (elución con acetato de etilo al 3% en hexano), obteniéndose el 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 -ciclopropil-quinolina-3-carboxilato de etilo (33 mg, 22%) en forma de sólido amarillo pálido. EM (ESI) : 400.0 (M+H)+.
Paso C: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-cicloprop quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 6, paso B, a partir de una mezcla del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil ) -2-ciclopropil-quinolina-3-carboxilato de etilo y el NaOH 1 N en etanol . Sólido blanco. EM (ESI): 372.0 (M+H) + .
Ejemplo 11: ácido 6-cloro-4-fenil-2- (2 , 2 , 2-trifluor-etoxi) -quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-2-oxo-4-fenil-l, 2-dihidro-quinolina-3-carboxilato de etilo En atmósfera de nitrógeno, a una mezcla de la (2-amino-5-cloro-fenil) -fenil-metanona (5 g, 21.58 mmol) y malonato de dietilo (4.565 mi, 30.21 mmol) se le añade el DBU (0.45 mi, 3.02 mmol) y se agita la mezcla a 180-190°C durante 16 h. Después de enfriar se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice de malla 100-200, eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano) , obteniéndose el 6-cloro-2-oxo-4-fenil-1, 2 -dihidro-quinolina-3-carboxilato de etilo puro (3.5 g, 49%) en forma de sólido blanco mate. CL-E : 328 (M+H)+.
Paso B: 2 , 6-dicloro-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de etilo Se añade el POCI3 (15 mi) al 6-cloro-2-oxo-4-fenil-1, 2-dihidro-quinolina-3-carboxilato de etilo (3 g, 9.15 mmol) y se mantienen a reflujo durante 1 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con agua fría, se ajusta el pH a 7 con una solución de amoníaco y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, formándose un residuo en bruto que se purifica por cromatografía de columna flash (gel de sílice de malla 100-200, eluyendo con acetato de etilo del 5 al 10% en hexano), obteniéndose el 2 , 6 -dicloro-4 -fenil-quinolina-3 -carboxilato de etilo puro (2 g, 63%) en forma de sólido amarillo pálido. CL-EM: 346 (M+H) + .
Paso C: 6-cloro-4-fenil-2- (2, 2, 2 -trifluor-etoxi ) -quinolina-3 -carboxilato de etilo A la solución agitada del 2 , 2 , 2 - trifluor-etanol (0.051 mi, 0.69 mmol) en 4 mi de DMF, se le añade en porciones a 0°C el NaH (28 mg, 0.69 mmol) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min y se le añade una solución del 2,6-dicloro-4 -fenil-quinolina-3 -carboxilato de etilo (200 mg, 0.58 mmol) en 2 mi de DMF seca. Se agita la mezcla reaccionante resultante a temperatura ambiente durante 5 h. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NH4CI, se diluye con más agua y se extrae con EtOAc .
Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con a2SÜ4 anhidro y se concentra con vacío, formándose un residuo en bruto que se purifica por cromatografía de columna flash (acetato de etilo al 5% en hexano) , obteniéndose el 6-cloro-4-fenil-2- (2 , 2 , 2 -trifluor-etoxi ) -quinolina-3 -carboxilato de etilo (140 mg, 59%) en forma de sólido blanco mate. CL-EM: 410 (M+H)+.
Paso C: ácido 6 -cloro-4 -fenil-2 -( 2 , 2 , 2 -trifluor-etoxi ) - quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 6, paso B, a partir de una mezcla del 6-cloro-4-fenil-2 - (2,2, 2 -trifluor-etoxi ) -quinolina-3 -carboxilato de etilo y el NaOH 1 N en etanol . Sólido blanco mate (19.2 mg, 17%) . CL-EM: 382 (M+H) +.
Ejemplo 12: ácido 6-cloro-2-morfolin-4-il-4-fenil-quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6 -cloro-2 -morfolin-4-il-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de etilo En un tubo sellado, a una solución agitada del 2,6-dicloro-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de etilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 11, paso B, 100 mg, 0.29 mmol) se le añade la morfolina (0.038 mi, 0.43 mmol) . Se agita la mezcla a 150°C durante 3 h. Después de enfriar, se diluye esta mezcla reaccionante con agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, formándose un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna flash (gel de sílice de malla 100-200, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano) , obteniéndose el 6-cloro- 2-morfolin-4-il-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de etilo (65 mg, 57%) en forma de sólido amarillo pálido. CL-EM: 397 (M+H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-2-morfolin-4-il-4-fenil-quinolina- 3 -carboxílico A una solución agitada del 6 -cloro-2 -morfolin-4-il-4- fenil-quinolina-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0.25 mmol) en etanol (10 mi) se le añade a t . amb . una solución de NaOH 1 N (1,26 mi, 1.26 mmol) . Se mantiene la mezcla reaccionante a reflujo durante 24 h. Se eliminan los componentes volátiles con vacío, formándose un residuo en bruto, que se diluye con agua. Se lava la fase acuosa con acetato de etilo para eliminar las impurezas no polares y se ajusta el pH a 4-3 con ácido cítrico del 10% con enfriamiento. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con a2S04 y se concentra con vacío, generándose un residuo en bruto que se purifica por HPLC preparativa y a continuación por CCF preparativa, obteniéndose el ácido 6 -cloro-2 -morfolin-4 -il-4 -fenil-quinolina-3 -carboxílico puro en forma de sólido amarillo pálido (14 mg, 15%) . CL-EM: 369 (M+H)+.
Ejemplo 13: ácido 6-cloro-2-ciclopropil-4- (2-trifluormetil -bencil ) -quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 -ciclopropil-quinolina-3 -carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 10, paso B, a partir de una mezcla de la 4-cloro-2- ( (2- (trifluormetil) fenil) etinil) anilina (obtenida de modo similar al ejemplo 10, paso A, a partir del l-etinil-2- (tri-fluormetil ) benceno y la 4-cloro-2-yodoanilina) , el 3-ciclo-propil -3 -oxopropanoato de etilo y el p sOH-H20 en etanol seco. Sólido blanco mate (25 mg, 11%) . EM (ESI) : 434 (M+H) + .
Paso B: ácido 6-cloro-2-ciclopropil-4- (2-trifluormeti bencil) -quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 6, paso B, a partir de una mezcla del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-ciclopropil-quinolina-3-carboxilato de etilo y el NaOH 1 N en etanol . Sólido blanco. EM (ESI): 406.3 (M+H) + .
Ejemplo 14: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-iso-propil-quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-isopropil-quinolina-3 -carboxilato de etilo A una solución de la 4 -cloro-2 - (2 -cloro-feniletinil) - fenilamina (obtenida del modo descrito en el ejemplo 10, paso A, 100 mg, 0.38 mmol) y el 4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo (0.092 mi, 0.57 mmol) en EtOH anhidro (10 mi) se le añade el p-TsOH-HbO (72.56 mg, 0.38 mmol) y se mantiene la mezcla a reflujo durante 72 h. Después de enfriar, se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna flash (elución con EtOAc al 3% en hexano) , obteniéndose el 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-isopropil-quinolina-3-carboxilato de etilo (35 mg, rendimiento = 23 %) en forma de sólido pegajoso amarillo. CL-EM: 402 (M+H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-isopropil-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 6, paso B, a partir de una mezcla del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil ) -2-isopropil-quinolina-3-carboxilato de etilo (30 mg, 0.074 mmol) y el NaOH 1 N en etanol . Sólido blanco (16 mg, 57%) CL-EM: 374 (M+H)+.
Ejemplo 15: ácido 6-cloro-2-isopropoxi-4-fenil- quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-2-isopropoxi-4-fenil-quinolina- rboxilato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 11, paso C, a partir del 2 , 6-dicloro-4-fenil-quinolina-3 -carboxilato de etilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 11, paso B) y el propan-2-ol. Sólido amarillo (35 mg, 33%). CL-EM: 370 (M+H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-2-isopropoxi-4-fenil-quinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 6, paso B, a partir de una mezcla del 6-cloro-2- isopropoxi-4 -fenil-quinolina-3-carboxilato de etilo y NaOH 1 N en etanol. Sólido blanco mate (17.2 mg, 47%). CL-EM: 342 (M+H)+.
Ejemplo 16: ácido 6-cloro-2-ciclopentiloxi-4-fenil-quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-2-ciclopentiloxi-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 11, paso C, a partir del 2 , 6-dicloro-4-fenil-quinolina-3 -carboxilato de etilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 11, paso B) y el ciclopentanol .
Líquido pegajoso incoloro. (50 mg, 44%). CL-EM: 396 (M+H) + .
Paso B: ácido 6-cloro-2-ciclopentiloxi-4-fenil- quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 6, paso B, a partir de una mezcla del 6-cloro-2-ciclopentiloxi-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de etilo y el NaOH 1 N en etanol . Sólido blanco mate (28.5 mg, 77%) . CL-EM: 368 (M+H)+.
Ejemplo 17: ácido 6-cloro-2- (4 , 4-difluor-piperidin-l-il) -4-fenil-quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-2- (4 , 4-difluor-piperidin-l-il) -4-fenil-quinolina-3 -carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 11, paso C, a partir del 2 , 6 -dicloro-4 -fenil- quinolina-3-carboxilato de etilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 11, paso B) y la 4 , 4 -difluor-piperidina . Sólido amarillo pálido (110 mg, 44%). CL-EM: 431 (M+H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-2- (4 , 4-difluor-piperidin-l-il) -4-fenil-quinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a ejemplo 12, paso B, a partir de una mezcla del 6-cloro-2 (4 , 4-difluor-piperidin-l-il) -4-fenil-quinolina-3-carboxilato de etilo y NaOH 1 N en etanol . Sólido amarillo pálido (55 mg 74%) . CL-EM: 403 (M+H) + .
Ejemplo 18: ácido 6 , 7-dicloro-2-ciclopropil-4 -fenil quinolina-3-carboxílico Paso A: 6 , 7-dicloro-2-ciclopropil-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a ejemplo 6, paso A, a partir de una mezcla de la (2-amino-4,5 dicloro-fenil) -fenil-metanona y el 3-ciclopropil-3-oxo propanoato de metilo.
Sólido amarillo. EM (ESI): 372.1 (M+H)+.
Paso B: ácido 6 , 7-dicloro-2-ciclopropil-4-fenil quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 6, paso B, a partir de una mezcla del 6 , 7-dicloro-2-ciclopropil-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de metilo y KOH en una mezcla de etanol/agua.
Sólido blanco. EM (ESI): 358.0 (M+H)+.
Ejemplo 19: ácido 6-cloro-2-ciclopropil-8-metil-4-fenil-quinolina-3-carboxílico Paso A: 6-cloro-2-ciclopropil-8-metil-4-fenil-quinolina-3 -carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 6, paso A, a partir de una mezcla de la (2-amino-5-cloro-3 -metil-fenil) -fenil-metanona y el 3-ciclopropil-3-oxo-propanoato de metilo. Sólido blanco mate. EM (ESI): 352.2 (M+H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-2-ciclopropil-8-metil-4-fenil-quinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 6, paso B, a partir de una mezcla del 6-cloro-2-ciclopropil-8-metil-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de metilo y KDH en una mezcla de etanol/agua. Sólido blanco. EM (ESI): 338.2 (M+H)+.
Ejemplo 20: ácido 6-cloro-2-isopropil-4- (3-trifluor-metoxi-fenil) -quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-4-hidroxi-2-isopropil-quinolina-3-carboxilato de metilo En atmósfera de nitrógeno, a una solución agitada del 4-metil-3-oxo-pentanoato de metilo (34.8 mi, 242.94 mmol) en 30 mi de dimetil-acetamida se le añade en porciones a 0°C el hidruro sódico (del 60%, 972 mg, 24.9 mmol), se agita a t.amb. durante 30 min y a continuación se le añade la 6-cloro-lH-benzo [d] [l,3]oxazina-2,4-diona (4.0 g, 20.24 mmol) en dimetil-acetamida (34 mi) . Se agita la mezcla reaccionante resultante a 120°C durante 1 h, controlada por análisis CCF, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se concentran con vacío y se purifican por cromatografía de columna flash (gel de sílice de malla 100-200, eluyendo con EtOAc al 40% en hexano) , obteniéndose el 6-cloro-4-hidroxi-2-isopropil-quinolina-3-carboxilato de metilo puro (2.2 g, 39%) en forma de sólido blanco mate. CL-EM: 280 (M+H)+.
Paso B: 4-bromo-6-cloro-2-isopropil-quinolina-3-carboxilato de metilo A una solución agitada del 6-cloro-4-hidroxi-2- isopropil-quinolina-3-carboxilato de metilo (800 mg, 2.86 mmol) en DCM (15 mi) se le añade a 25°C el POBr3 (1.23 g, 4.3 mmol) y se mantiene la mezcla reaccionante resultante a reflujo durante 6 h. Se diluye la mezcla reaccionante con agua fría, se extrae con DCM, se lava con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, formándose un residuo en bruto que se purifica por cromatografía de columna flash (eluyendo con EtOAc al 5% en hexano a través de gel de sílice de malla 100-200) , obteniéndose el 4-bromo-6-cloro-2-iso-propil-quinolina-3 -carboxilato de metilo puro (500 mg, 51%) en forma de sólido blanco mate. CL-EM: 343 (M+H)+.
Paso C: 6-cloro-2-isopropil-4- (3-trifluormetoxi-fenil) -quinolina-3 -carboxilato de metilo En un tubo sellado se purga con argón durante 20 min una mezcla del 4-bromo-6-cloro-2-isopropil-quinolina-3-carboxilato de metilo (150 mg, 0.44 mmol), K2C03 (183 mg, 1.31 mmol) y ácido 3 -trifluormetoxifenilborónico (61 mg, 0.35 mmol) en dimetil - formamida (4 mi) , a continuación se añade el Pd(PPh3)4 (51 mg, 0.04 mmol), se purga otra vez con argón durante 10 min y se calienta la mezcla reaccionante a 90 °C durante 5 h con agitación. Después de enfriar, se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite y se lava con acetato de etilo. Se concentra la fase orgánica con vacío y se reparte entre agua y acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, formándose un residuo en bruto. Se purifica este residuo en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice de malla 100-200, eluyendo con EtOAc al 2% en hexano) , obteniéndose el 6-cloro-2-isopropil-4- (3-tri- fluormetoxi-fenil) -quinolina-3-carboxilato de metilo puro (65 mg, 35%) en forma de líquido pegajoso de color amarillo pálido. CL-EM: 424 (M+H)+.
Paso D: ácido 6-cloro-2 -isopropil-4 - (3 -trifluormetoxi- fenil) -quinolina-3 -carboxílico En atmósfera de nitrógeno, a la solución agitada del 6- cloro-2-isopropil-4- (3-trifluormetoxi-fenil) -quinolina-3- carboxilato de metilo (50 mg, 0.118 mmol) en 3 mi de piridina se le añade a t.amb. el yoduro de litio (158 mg, 1.18 mmol). Se mantiene la mezcla reaccionante a reflujo durante 16 h. Se eliminan los componentes volátiles con vacío, formándose un residuo en bruto que se diluye con agua y acetato de etilo. Se descarta la fase orgánica y se acidifica la fase acuosa a un pH de 3 con ácido cítrico acuoso del 10% con enfriamiento. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, formándose un residuo en bruto que se purifica por CCF preparativa (fase móvil: MeOH al 5% en DCM) , obteniéndose el ácido 6-cloro-2-isopropil-4-(3-trifluormetoxi-fenil) -quinolina-3 -carboxílico (25 mg, 52%) en forma de sólido blanco mate. CL-EM: 410 (M+H)+.
Ejemplo 21: ácido 6, 8-dicloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina-3 -carboxílico (2-benzoil-4 , 6-dicloro-fenil) -malonamat metil Se añade por goteo a 0°C el 3-cloro-3-oxopropanoato de metilo (317 mg, 249 µ?, 2.25 mmol, 1.2 equiv.) a una solución amarilla de la (2-amino-3 , 5-dicloro-fenil) -fenil -metanona (500 mg, 1.88 mmol, 1.00 equiv.) en DCM (5 mi). Se deja calentar lentamente la solución amarilla a t.amb. Una vez finalizada la reacción se lava la mezcla con una solución saturada de NaHC03 y salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra. Se emplea el residuo restante de color ligeramente marrón (603 mg) para el paso siguiente de la reacción sin más purificación. EM (ESI): 366.0 (M+H) + .
Paso B: 6 , 8 -dicloro-2 -oxo-4-fenil- 1 , 2 -dihidro-quinolina-3 -carboxilato de metilo N- (2-benzoil-4 , 6-dicloro-fenil ) -malonamato de metilo en bruto (600 mg, 1.64 mmol, 1.00 equiv.) del paso A en metanol (16 mi) y se le añade una solución de metanolato sódico en metanol (13.8 mi, 0.5 M, 6.88 mmol, 4.2 equiv.) . Se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante 1 h y se deja enfriar a t.amb. durante una noche. Se elimina la mayor parte del metanol con vacío y se vierte el residuo restante sobre hielo. Se acidifica la mezcla a un pH de 6 con HCl 1 N y 0.1 N y precipita un sólido ligeramente marrón. Se filtra el sólido, se lava con agua y una pequeña cantidad de MeOH y se seca. Se emplea el compuesto epigrafiado resultante (522 mg, sólido ligeramente marrón) en el siguiente paso de reacción sin más purificación. EM (ESI): 348.0 (M+H)+.
Paso C: 2 , 6 , 8-tricloro-4-fenil-quinolina-3-carboxilato metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 11, paso B, a partir del 6 , 8-dicloro-2 -oxo-4 -fenil-1 , 2 -dihidro-quinolina-3 -carboxilato de metilo y POCI3. Sólido ligeramente marrón. EM (ESI): 366.0 (M+H)+.
Paso D: ácido 6 , 8-dicloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina-3 -carboxílico En un tubo sellado se agita a 135 °C durante 3 h una solución del 2 , 6, 8-tricloro-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de metilo (115 mg, 0.314 mmol, 1.00 equiv. ) y la piperidina (150 mg, 174 µ?, 1.76 mmol, 5.6 equiv.) en piridina (1,5 mi). Se deja enfriar la solución a t.amb. y se le añaden agua fría y hielo. Precipita un sólido ligeramente amarillo que se filtra, se lava con agua y se seca (42 mg, 6 , 8-dicloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina-3-carboxilato de metilo, EM (ESI) : 415.3 (M+H) +) . Se concentran las aguas madres, se añade agua al residuo restante y se ajusta el pH a 2 con HC1 0.1 N. Se extrae la mezcla con cloroformo, se reúnen los extractos orgánicos, se secan con a2S04 y se concentran, obteniéndose el compuesto epigrafiado (64 mg, sólido amarillo). EM (ESI) : 401.2 (M+H)+.
Ejemplo 22: ácido 6 , 8-dicloro-4-fenil-2-pirrolidin-l-il-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso D, a partir del 2 , 6 , 8-tricloro-4 -fenil-quinolina-3 -carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 21, paso C) y la pirrolidina. Sólido amarillo. EM (ESI) : 387.2 (M+H)+.
Ejemplo 23: ácido 6 , 8-dicloro-2 -dimetilamino-4 -fenil-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso D, a partir del 2 , 6 , 8 -tricloro-4 -fenil-quinolina-3-carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 21, paso C) y la dimetilamina (al 40% en H20) . Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI): 361.1 (M+H)+.
Ejemplo 24: ácido 6 , 8-dicloro-2-dietilamino-4-f enil-quinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso D, a partir del 2,6,8-tricloro-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 21, paso C) y la dietilamina. Espuma marrón. EM (ESI) : 389.0 (M+H)+.
Ejemplo 25: ácido 6 , 7-dicloro-4-f enil-2-piperidin-l-il-quinolina-3 -carboxílico (2-benzoil-4 , 5-dicloro-f enil) -malonamato de metil Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso A, a partir de la (2-amino- , 5-dicloro-fenil) -fenil -metanona y el 3 -cloro-3 -oxopropanoato de metilo. EM (ESI) : 366.0 (M+H) + .
Paso B: 6 , 7-dicloro-2-oxo-4-fenil-l, 2-dihidro-quinolina-3 -carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso B, a partir del N- (2-benzoil-4, 5-dicloro-fenil) -malonamato de metilo. EM (ESI) : 348.0 (M+H)+.
Paso C: 2 , 6 , 7-tricloro-4 -fenil -quinolina-3 -carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso C, a partir del 6 , 7-dicloro-2 -oxo-4 -fenil-1, 2-dihidro-quinolina-3-carboxilato de metilo. EM (ESI): 348.0 (M+H)+.
Paso D: ácido 6 , 7-dicloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso D, a partir del 2 , 6 , 7-tricloro-4-fenil-quinolina-3 -carboxilato de metilo y la piperidina. Sólido marrón. E (ESI): 401.1 (M+H)+.
Ejemplo 26: ácido 6, 7-dicloro-4-fenil-2-pirrolidin-l-il-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 25, paso D, a partir del 2 , 6 , 7-tricloro-4-fenil-quinolina-3 -carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 25, paso C) y la pirrolidina. Sólido marrón. EM (ESI) : 387.1 (M+H)+.
Ejemplo 27: 6-cloro-4-fenil-2-pirrolidin-l-il-3- (1H-tetrazol-5-il) -quinolina Paso A: 6-cloro-2-oxo-4-fenil-l, 2-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo Se calienta en un microondas a 200 °C durante 30 min una mezcla de la (2-amino-5-clorofenil) (fenil) -metanona (1 g, 4.32 mmol, 1.00 equiv.), el 2 -cianoacetato de etilo (2,44 g, 2.3 mi, 21.6 mmol, 5 equiv.) y cloruro de cerio (III) heptahidratado (322 mg, 863 µp???, 0.2 equiv.). Se añade agua y se acidifica la mezcla a un pH de 2-3 con HCl 0.1 N. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x) , se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera, se secan con Na2SÜ , se filtran y se concentran. Se tritura el residuo restante con una mezcla de DCM (5 mi) y heptano (2 mi) durante 2 h. Por filtración se obtiene el compuesto epigrafiado (389 mg, sólido ligeramente amarillo). EM (ESI): 281.1 (M+H)+.
Paso B: 2 , 6-dicloro-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo Se añade el POCl3 (1.64 g, 1 mi, 10.7 mmol, 30.1 equiv.) al 6-cloro-2-oxo-4-fenil-1, 2-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo (100 mg, 356 µ????, 1.00 equiv.) y se mantiene la mezcla a reflujo durante 1 h. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a t.amb., se vierte sobre agua fría y se extrae con DCM (3 x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran a sequedad. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, mezcla 1:1 de DCM/heptano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (81 mg) . EM (ESI) : 299.0 (M+H)+.
Paso C: 6-cloro-4-fenil-2-pirrolidin-l-il-quinolina-3-carbonitrilo Se disuelven el 2 , 6-dicloro-4-fenil-quinolina-3-carbo-nitrilo (30 mg, 100 µt??? , 1.00 equiv.), la pirrolidina (14.3 mg, 16.6 µ?, 201 µt???, 2 equiv.) y la trietilamina (30.4 mg, 41.9 µ?, 301 µt???, 3 equiv.) en DMF (0.5 mi) y se calienta la mezcla reaccionante en un microondas a 120 °C durante 20 min. Se añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SÜ4 y se concentran a sequedad. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, mezcla 1:1 de DCM/heptano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (28 mg) . EM (ESI) : 334.2 (M+H)+.
Paso D: 6-cloro-4-fenil-2-pirrolidin-l-il-3- (1H-tetrazol-5-il) -quinolina Se disuelven el 6-cloro-4-fenil-2-pirrolidin-l-il-quinolina-3 -carbonitrilo (25 mg, 74.9 µp???, 1.00 equiv.) y el azidotrimetil -estaño (30.8 mg, 150 µp???, 2 equiv.) en xileno (1 mi) y se calienta la mezcla reaccionante a 120 °C durante 40 h. Se deja enfriar la mezcla a t.amb., se filtra el sólido, se lava con tolueno hirviente y se suspende en agua. Se ajusta el pH a 1 por adición de HC1 0.1 N y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04, se concentran y se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, mezcla 9:1 de DCM/MeOH) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (5.8 mg) . EM (ESI) : 377.3 (M+H)+.
Ejemplo 28: 6-cloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-3- (1H-tetrazol-5-il) -quinolina Paso A: 6-cloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina-3-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso C, a partir del 2, 6-dicloro-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 27, paso B) y la piperidina. Sólido amarillo. EM (ESI) : 348.2 (M+H) +.
Paso B: 6-cloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-3- ( lH-tetrazol-5-il) -quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 6-cloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina-3-carbonitrilo. Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI) : 391.2 (M+H)+.
Ejemplo 29: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-dimetil-amino-quinolina-3 -carboxílico Paso A: N [4-cloro-2- (2-cloro-feniletinil) -fenil] -malonamato de etilo A una solución de la 4-cloro-2- (2-cloro-feniletinil) -fenilamina (obtenida del modo descrito en el ejemplo 10, paso A, 4 g, 15.26 mmol) en THF (25 mi) se le añade a 0°C el clorocarbonil -acetato de etilo, a continuación en atmósfera de nitrógeno se le añade por goteo la trietilamina (3.2 mi, 22.89 mmol) y se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 4 h. Se diluye la mezcla reaccionante con agua (50 mi) y se extrae con EtOAc (3 x 75 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (40 mi) , se secan con Na2SÜ4 anhidro, se filtran y se concentran con vacío, formándose un residuo en bruto que se purifica por cromatografía de columna flash (EtOAc del 5 al 10% en hexano) , obteniéndose el N- [4-cloro-2-(2-cloro-fenil-etinil) -fenil] -malonamato de etilo (3.6 g, 62.71%) en forma de sólido blanco mate. CL-EM (ESI): 376 (M+H) +.
Paso B: 6-cloro-4- (2 -cloro-bencil ) -2-hidroxi-quinolina-3-carboxilato de etilo En atmósfera de nitrógeno, a una suspensión de hidruro sódico (del 60%; 32 mg, 0.8 mmol) en DIVISO (3 mi) se le añade a 25 °C una solución del N- [4-cloro-2- (2-cloro-feniletinil) -fenil] -malonamato de etilo (200 mg, 0.532 mmol) en DMSO (2 mi) y se agita la mezcla reaccionante a 80 °C durante 2 h. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (15 mi) , se lava la fase orgánica con salmuera (3 x 10 mi) , se seca con Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra con vacío, formándose un residuo en bruto que se purifica por cromatografía de columna flash (EtOAc al 20% en hexano) , obteniéndose el 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-hidroxi-quinolina-3-carboxilato de etilo (63 mg, 32%) en forma de sólido blanco mate. CL-EM (ESI) : 376 (M+H)+.
Paso C: 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-trif luormetano-sulfoniloxi-quinolina-3-carboxilato de etilo A una solución del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-hidroxi-quinolina-3 -carboxilato de etilo (200 mg, 0.532 mmol) en DMF (3 mi) se le añade en porciones a 0°C el hidruro sódico (del 60%; 32 mg, 0.8 mmol) y se agita la mezcla reaccionante resultante a 25 °C durante 1.5 h. Se enfría a 0°C y se le añade por goteo una solución de la N-fenilbis (trifluormetanosulfonimida) (285 mg, 0.8 mmol) en DMF (2 mi) . Se agita la mezcla reaccionante resultante a 25 °C durante 3 h, se trata con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (30 mi) y se extrae con EtOAc (3 x 20 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (3 x 10 mi) , se secan con Na2SÜ4 anhidro, se filtran y se concentran con vacío, formándose un residuo en bruto que se purifica por cromatografía de columna flash (EtOAc al 2% en hexano) , obteniéndose el 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-trifluormetanosulfoniloxi-quinolina-3 -carboxilato de etilo (87.5 mg, 32%) en forma de sólido blanco mate. CL-EM (ESI): 508 (M+H)+.
Paso D: 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 -dimetilamino-quinolina-3 -carboxilato de etilo A una solución del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-tri-fluormetanosulfoniloxi-quinolina-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0.2 mmol) en THF (2 mi) se le añade a 25 °C carbonato potásico (109 mg, 0.79 mmol) y la dimetilamina (solución 2 M en THF; 0.5 mi, 0.98 mmol) y se agita la mezcla reaccionante resultante a 70°C durante 3 h. Se diluye la mezcla con agua (5 mi) , se extrae con EtOAc (3 x 15 mi) , se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (15 mi) , se secan con a2S0 anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida.
Se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna (EtOAc al 3% en hexano) , obteniéndose el 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-dimetilamino-quinolina-3-carboxilato de etilo (55 mg, 69%) en forma de sólido amarillo pálido .
CL-EM (ESI): 403 (M+H)+.
Paso E: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 -dimetilamino-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al jemplo 12, paso B, a partir de una mezcla del 6-cloro-4- (2- loro-bencil) -2-dimetilamino-quinolina-3 -carboxilato de etilo el NaOH 1 N en etanol .
Sólido amarillo pálido.
CL-EM (ESI): 375 (M+H)+.
Ejemplo 30: ácido 6-cloro-2-hidroximetil-4-fenil- quinolina-3-carboxílico 7-cloro-9-fenilfuro [3, 4-b] - quinolina-1 , 3 -diona (obtenida del modo descrito en el ejemplo 9, paso A, 250 mg, 0.81 mmol) en THF se le añade a 15 °C el NaBH4 (30.5 mg, 0.81 mmol), después se le añade por goteo el AcOH (92.4 µ?, 1.61 mmol) y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 4 h. Se disuelve la mezcla reaccionante en agua, se ajusta el pH a aprox. 2 y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con a2SÜ4 anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida.
Se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna flash y después se tritura con éter, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido blanco mate (25 mg, 10%) .
EM (ESI) : 314 (M+H) +.
Ejemplo 31: ácido 6-cloro-2-isopropil-4- (3-isopropil- fenil) -quinolina-3 -carboxílico Paso A: 4 , 6-dicloro-2 - isopropil-quinolina-3 -carboxilato de metilo tmósfera de nitrógeno se mantiene a reflujo durante 1 h una mezcla del 6-cloro-4-hidroxi-2-isopropil-quinolina-3-carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 20, paso A, 2 g, 7.15 mmol) y el oxicloruro de fósforo (10 mi) . Después de enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte la mezcla sobre agua enfriada con hielo y se ajusta el pH de la fase acuosa a 7 con una solución acuosa de amoníaco. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, formándose un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna flash (gel de sílice de malla 100 200, eluyendo con EtOAc del 5 al 10% en hexano) , obteniéndos el 4, 6-dicloro-2-isopropil-quinolina-3-carboxilato de metil puro (1.3 g, 61%) en forma de sólido amarillo pálido. CL-EM 298 (M+H)+.
Paso B: 6-cloro-2-isopropil-4- (3-isopropil-fenil) -quinolina-3 -carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 20, paso C, a partir del 4 , 6-dicloro-2-isopropil-quinolina-3-carboxilato de metilo (200 mg, 0.67 mmol) y el ácido 3-isopropilfenilborónico (99 mg, 0.6 mmol). Líquido pegajoso blanco mate (90 mg, 35%). CL-EM: 382 (M+H)+.
Paso C: ácido 6-cloro-2-isopropil-4- (3-isopropil-fenil) -quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 20, paso D, a partir del 6 -cloro-2- isopropil-4 - (3-isopropil-fenil) -quinolina-3 -carboxilato de metilo (50 mg, 0.13 mmol) y el yoduro de litio en piridina. Sólido blanco mate (18 mg, 37%). CL-EM: 366 (M-H) ~ .
Ejemplo 32: ácido 6-cloro-4- (3 -etoxi-fenil) -2-isopropil-quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-4- (3-etoxi-fenil) -2-isopropil-quinolina-3 -carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 20, paso C, a partir del 4, 6-dicloro-2-isopropil-quinolina-3-carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 31, paso A, 200 mg, 0.67 mmol) y el ácido 3-etoxifenilborónico (72 mg, 0.54 mmol) . Líquido pegajoso (105 mg, 41%). CL-EM: 384 ( +H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-4- (3-etoxi-fenil) -2-isopropil-guinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 6, paso B, a partir de una mezcla del 6-cloro-4- (3-etoxi-fenil) -2-isopropil-quinolina-3-carboxilato de metilo (80 mg, 0.21 mmol) y el NaOH 1 N en etanol. Sólido blanco mate (16 mg, 21%) . CL-EM: 368 (M-H)-.
Ejemplo 33: ácido 6-cloro-2-isopropil-4- (3-trifluor-metilfenil) -quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-2-isopropil-4- (3-isopropil-fenil) -quinolina-3 -carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 20, paso C, a partir del 4 , 6-dicloro-2-isopropil-quinolina-3 -carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 31, paso A, 100 mg, 0.34 mmol) y el ácido 3-trifluormetilfenilborónico (52 mg, 0.27 mmol). Líquido pegajoso (60 mg, 44%). CL-EM: 408 (M+H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-2-isopropil-4- (3-trifluormetil-fenil) -quinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 20, paso D, a partir del 6 -cloro-2 - isopropil-4 - ( 3 -trifluormetil-fenil) -quinolina-3 -carboxilato de metilo (50 mg, 0.12 mmol) y el yoduro de litio en piridina. Sólido blanco mate (19 mg, 39.35%). CL-EM: 392(M-H)-.
Ejemplo 34: ácido 6-cloro-4-fenil-2- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -quinolina-3 -carboxílico Paso A: 5 , 5 , 5-trifluor-3 -oxo-pentanoato de metilo A una solución agitada de la 2, 2-dimetil- [1, 3] dioxano-4,6-diona (200 mg, 1.41 mmol) , la piridina (0.125 mi, 1.55 mmol) y el DMAP (344 mg, 2.81 mmol) en diclorómetaño (10 mi) se le añade a 0°C el cloruro de 3 , 3 , 3 -trifluor-propionilo (0.16 mi, 1.55 mmol). En atmósfera de nitrógeno se agita la mezcla reaccionante resultante a 0°C durante 1 h, se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 h. Se eliminan los componentes volátiles a presión reducida, se diluye el residuo en bruto con éter de dietilo y se lava con HCl 1 N. Se seca la fase orgánica y se concentra, formándose el compuesto intermedio, que se diluye con 10 mi de metanol y se mantiene a reflujo durante 5 h. Se eliminan los componentes volátiles a presión reducida, obteniéndose el 5 , 5 , 5 -trifluor-3 -oxo-pentanoato de metilo en bruto (120 mg, 46%) en forma de líquido marrón que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM-FIA: 183 (M-H)".
Paso B: 6-cloro-4-fenil-2- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -quinolina-3 -carboxilato de metilo una solución de la (2-amino-5-cloro-fenil) -feni metanona (120 mg, 0.52 mmol) y el 5,5,5-trifluor-3-oxo-pentanoato de metilo (124 mg, 0.67 mmol) en 5 mi de etanol se le añade a temperatura ambiente el triflato de iterbio (32 mg, 0.05 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h, después de lo cual se forma un precipitado blanco. Se filtra el sólido precipitado y se lava con etanol, obteniéndose el 6-cloro-4-fenil-2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -quinolina-3-carboxilato de metilo (70 mg, 36%) en forma de sólido blanco mate. CL-E : 380 (M+H)+.
Paso C: ácido 6-cloro-4-fenil-2- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 20, paso D, a partir del 6-cloro-4-fenil-2- (2, 2, 2-trifluor-etil) -quinolina-3-carboxilato de metilo (60 mg, 0.16 mmol) y el yoduro de litio (212 mg, 1.58 mmol) en piridina. Sólido blanco mate (9.5 mg, 16%) . CL-EM: 364 (M-H) - Ejemplo 35: ácido 6-cloro-4- (3-cloro-4-fluor-fenil) -2-isopropil-quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-4- (3-cloro-4-fluor-fenil) -2-isoprop quinolina-3 -carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 20, paso C, a partir del 4-bromo-6-cloro-2-isopropil- quinolina-3 -carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 20 paso B, 150 mg, 0.44 mmol) y el ácido 3- cloro-4-fluorfenilborónico (62 mg, 0.35 mmol) en forma de sólido blanco mate (70 mg, 41%). CL-EM: 392 (M+H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-4- (3-cloro-4-fluor-fenil) -2-iso- propil -quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a ejemplo 20, paso D, a partir del 6-cloro-4- (3-cloro-4-fluor fenil) -2-isopropil-quinolina-3-carboxilato de metilo (60 mg 0.15 mmol) y el yoduro de litio en piridina.
Sólido blanco mate (43 mg, 74%). CL-EM: 376 (M-H) - .
Ejemplo 36: ácido 6-cloro-2-ciclopentil-4-fenil quinolina-3-carboxílico Paso A: 6-cloro-2-ciclopentil-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de etilo En atmósfera de nitrógeno, a una solución agitada del 2 , 6 -dicloro-4 -fenil-quinolina-3 -carboxilato de etilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 11, paso B, 100 mg, 0.29 mmol) en 2 mi de THF se le añade por goteo a 25 °C bromuro de ciclopentil-magnesio (solución 2 M en éter de dietilo) (0.72 mi, 1.44 mmol). Se agita la mezcla reaccionante resultante en un microondas a 50°C durante 40 min. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, formándose un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna flash (acetato de etilo al 2% en hexano) , obteniéndose el 6-cloro-2-ciclopentil-4- fenil-quinolina-3 -carboxilato de etilo (16.5 mg, 15%) en forma de sólido pegajoso de color amarillo pálido. CL-EM: 380 (M+H) + .
Paso B: ácido 6-cloro-2-ciclopentil-4-fenil-quinolina-3- carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 20, paso D, a partir del 6-cloro-2-ciclopentil-4- fenil-quinolina-3-carboxilato de etilo (35 mg, 0.09 mmol) y el yoduro de litio en piridina. Sólido blanco mate (15 mg, 46%) . CL-EM: 350 (M-H) Ejemplo 37: ácido 6-cloro-4-fenil-2-pirrolidin-l-il- quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-4 -feml -2 -pirrolidm-1-íl-quinolina- carboxilato de etilo En un tubo sellado, a una solución agitada del 2,6-dicloro-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de etilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 11, paso B, 200 mg, mmol) en DMSO (2 mi) se le añaden la pirrolidina (0.073 mi, 0.89 mmol) y el K2CO3 (153 mg, 1.11 mmol) y se agita la mezcla a 90 °C durante 3 h. Después de enfriar se diluye la mezcla en bruto con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, formándose un residuo en bruto que se purifica por cromatografía de columna flash (gel de sílice de malla 100-200, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano) , obteniéndose el 6 -cloro-4 -fenil- 2-pirrolidin-l-il-quinolina-3-carboxilato de etilo (150 mg, 68%) en forma de sólido amarillo pálido. CL-EM: 381 (M+H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-4-fenil-2-pirrolidin-l-il-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 20, paso D, a partir del 6-cloro-4-fenil-2-pirrolidin-l-il-quinolina-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0.26 mmol) y el Lil (351.4 mg, 2.63 mmol) en piridina. Sólido amarillo pálido (74 mg, 80%). CL-EM: 351 (M-H)-.
Ejemplo 38: ácido 6-cloro-2- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -4-fenil -quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-2- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -4-fenil-quinolina-3 -carboxilato de etilo En atmósfera de nitrógeno y en un reactor de microondas, a una solución de la pirrolidin-2-ona (0.054 mi, 0.69 mmol) en THF se le añade en porciones a 25 °C el NaH (28 mg, 0.69 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante durante 30 min y a continuación se le añade a 25 °C una solución del 2,6-dicloro-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de etilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 11, paso B, 200 mg, 0.58 mmol) en 2 mi de THF. Se agita la mezcla reaccionante resultante en un microondas a 60 °C durante 1 h. Después de enfriar, se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de ¾C1 y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío, formándose un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna flash (eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano) , obteniéndose el 6-cloro-2- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -4-fenil-quinolina-3-carboxilato de etilo (15 mg, 7%) en forma de sólido blanco mate. CL-EM: 395 (M+H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-2- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -4-fenil-quinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 20, paso D, a partir del 6-cloro-2- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -4-f enil-quinolina-3-carboxilato de etilo (50 mg, 0.13 mmol) y el Lil en piridina. Sólido amarillo (11 mg, 24%) . CL-EM: 367 (M+H)+.
Ejemplo 39: ácido 6-cloro-2-isopropil-4- (2-metoxi-bencil) -quinolina-3 -carboxílico Paso A: 4-cloro-2- (2-metoxi-f eniletinil) -f enilamina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 10, paso A, a partir de la 4-cloro-2-yodo-fenilamina (1 g, 3.95 mmol) y el l-etinil-2-metoxi-benceno (625 mg, 4.73 mmol) . Sólido blanco mate (635 mg, rendimiento = 62%) . CL-EM (ESI) : 258 (M+H) + .
Paso B: 6-cloro-2-isopropil-4- (2-metoxi-bencil) - quinolina-3-carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 10, paso B, a partir de la 4-cloro-2- (2-metoxi-fenil- etinil) -fenilamina (200 mg, 0.78 mmol) y el 4-metil-3-oxo- pentanoato de etilo (0.2 mi, 1.16 mmol) en EtOH anhidro (8 mi). Líquido ligeramente verde. (100 mg, rendimiento = 32%). CL-EM (ESI): 398 (M+H)+.
Paso C: ácido 6-cloro-2-isopropil-4- (2-metoxi-bencil) - Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 20, paso D, a partir del 6-cloro-2-isopropil-4- (2-metoxi-bencil) -quinolina-3-carboxilato de etilo (80 mg, 0.2 mmol) y el yoduro de litio (134.5 mg, 1.01 mmol) en piridina. Sólido blanco mate (24 mg, 32%). CL-EM (ESI): 368 (M-H) - .
Ejemplo 40: ácido 6-cloro-8-metil-4-f enil-2-piperidin-l-il-quinolina-3 -carboxílico - (2-benzoil-4-cloro-6-metil-fenil) -malonamato me Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso A, a partir de la (2-amino-5-cloro-3-metil-fenil) -fenil-metanona y el 3-cloro-3-oxopropanoato de metilo. Aceite marrón. E (ESI) : 346.1 (M+H)+.
Paso B: 6-cloro-8-metil-2-oxo-4-f enil-1, 2-dihidro-quinolina-3-carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso B, a partir del N- (2-benzoil-4-cloro-6-metil-fenil) -malonamato de metilo.
Sólido ligeramente marrón. EM (ESI): 328.2 (M+H)+.
Paso C: 2, 6-dicloro-8-metil-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso C, a partir del 6-cloro-8-metil-2-oxo-4-fenil-1, 2 -dihidro-quinolina-3 -carboxilato de metilo.
Sólido blanco mate. EM (ESI): 346.0 (M+H)+.
Paso D: ácido 6-cloro-8-metil-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso D, a partir del 2 , 6-dicloro-8-metil-4-fenil-quinolina-3 -carboxilato de metilo y la piperidina.
Sólido marrón. ?? (ESI): 381.2 (M+H)+.
Ejemplo 41: ácido 6-cloro-8-metil-4-fenil-2-pirrolidin- l-il-quinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 40, paso D, a partir del 2 , 6-dicloro-8-metil-4-fenil- quinolina-3 -carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 40, paso C) y la pirrolidina. Espuma marrón. EM (ESI) : 367.0 (M+H) +.
Ejemplo 42: ácido 6-cloro-2- (isopropil-metil-amino) -4- fenil-quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-2- (isopropil-metil-amino) -4-fenil- quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 92, paso A, a partir del 6-cloro-4-fenil-2- (trifluor- metilsulfoniloxi) quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo (obtenido de modo similar al ejemplo 91, pasos de A a C, 100 mg, 0.21 mmol) y la N-metilpropano-2 -amina (0.213 mi, 2.05 mmol) . Sólido amarillo pálido (75 mg, 89%) . EM (ESI) : 411 (M+H) + .
Paso B: ácido 6-cloro-2- (isopropil-metil-amino) -4-fenil-quinolina-3 -carboxilico Se agita a temperatura ambiente durante 2 h una solución del 6-cloro-2- (isopropil (metil) amino) -4-fenilquinolina-3-carboxilato de tert-butilo (75 mg, 183 umol) , en DCM (1 mi) y TFA (1 mi) y después a 40 °C durante 2 h más. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se disuelve el residuo en bruto en acetato de etilo y se lava con agua. Se lava la fase de acetato de etilo con una solución de NaOH 0.1 N (2 x) , se acidifica la fase acuosa (pH 3-4) con HC1 1 N y después se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SC> , se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (48 mg, 74%) . EM (ESI) : 355 (M+H)+.
Ejemplo 43: ácido 8-etil-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina-3 -carboxílico Paso ?: (2-amino-3-etil-fenil) -fenil-metanona A una solución del tricloruro de boro (9.9 mi, 9.9 mmol, 1.2 equiv.) en 1 , 1 , 2 , 2 -tetracloroetano (20.0 mi) se le añade por goteo a 0°C la 2 -etilanilina (1 g, 1.02 mi, 8.25 mmol, 1.00 equiv.) y se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 30 min. Se le añaden sucesivamente el benzonitrilo (1.7 g, 1.7 mi, 16.5 mmol, 2 equiv.) y el cloruro de aluminio (1.21 g, 9.08 mmol, 1.1 equiv.) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 44 h. Se le añade a 0°C HCl 2 N (20 mi) y se calienta la mezcla a 80°C durante 30 min. Se añade más agua y se extrae la mezcla con DCM (3 x) . Se reúnen los extractos, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, mezcla 1:1 de DCM/heptano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo (930 mg, que contiene un 20% de 2-etilanilina) . EM (ESI): 226.2 ( +H)+.
Paso B: N- (2-benzoil-6-etil-fenil) -malonamato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso A, a partir de la (2-amino-3-etil-fenil) -fenil-metanona y el 3-cloro-3-oxopropanoato de metilo. Sólido blanco. EM (ESI): 326.2 (M+H)+.
Paso C: 8-etil-2-oxo-4-fenil-l, 2-dihidro-quinolina-3-carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso B, a partir del N- (2-benzoil-6-etil-fenil) -malonamato de metilo. Sólido blanco. EM (ESI): 306.2 (M+H)+.
Paso D: 2-cloro-8-etil-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso C, a partir del 8-etil-2-oxo-4-fenil-1, 2-dihidro-quinolina-3-carboxilato de metilo. Aceite ligeramente amarillo. EM (ESI): 326.1 (M+H)+.
Paso E: ácido 8-etil-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso D, a partir del 2-cloro-8-etil-4-fenil-quinolina-3 -carboxilato de metilo y la piperidina. Aceite amarillo. EM (ESI) : 361.2 (M+H)+.
Ejemplo 44: ácido 6-cloro-2-dietilamino-8-metil-4-fenil-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 40, paso D, a partir del 2 , 6-dicloro-8-metil-4-fenil-quinolina-3 -carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 40, paso C) y la dietilamina. Sólido marrón. EM (ESI) : 369.1 (M+H)+.
Ejemplo 45: ácido 6 , 8-dicloro-2- ( isopropil-metil -amino) -4 -fenil-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso D, a partir del 2,6, 8-tricloro-4-fenil-quinolina-3 -carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 21, paso C) y la isopropil-metil-amina. Espuma ligeramente marrón. EM (ESI): 389.2 (M+H)+.
Ejemplo 46: ácido 6-cloro-2- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -4 -fenil-quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-2- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -4-fenil-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 92, paso A, a partir del 6-cloro-4-fenil-2- (trifluor-metilsulfoniloxi ) quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo (obtenida de modo similar al ejemplo 91, pasos de A a C, 100 mg, 0.21 mmol) y el 2 - (metilamino) etanol (0.164 mi, 2.05 mmol) . Sólido amarillo pálido (65 mg, 77%) . EM (ESI) : 413 (M+H) + .
Paso B: ácido 6-cloro-2- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] - 4 -fenil-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 42, paso B, a partir del 6-cloro-2- [ (2-hidroxi-etil) - metil-amino] -4 -fenil-quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo y el TFA. Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI): 355 (M-H) ~ .
Ejemplo 47: ácido 8-etil-4-fenil-2-pirrolidin-l-il- quinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 43, paso E, a partir del 2-cloro-8-etil-4-fenil- quinolina-3 -carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 43, paso D) y la pirrolidina. Sólido amarillo. EM (ESI) : 347.2 (M+H)+.
Ejemplo 48: ácido 2-dimetilamino-8-etil-4-fenil- quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 43, paso E, a partir del 2-cloro-8-etil-4-fenil- quinolina-3 -carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 43, paso D) y la dimetilamina (al 40% en agua) . Sólido amarillo. EM (ESI) : 321.2 (M+H)+.
Ejemplo 49: ácido 6-cloro-2- [ (2 -metoxi-etil) -metil-amino] -4 -fenil-quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-2- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -4-fenil-quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 92, paso A, a partir del 6-cloro-4-fenil-2- (trifluor-metilsulfoniloxi) quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo (obtenido de modo similar al ejemplo 91, pasos de A a C, 100 mg, 0.21 mmol) y la 2-metoxi-N-metiletanamina (183 mg, 2.05 mmol) . Sólido amarillo pálido (75 mg, 86%) . EM (ESI) : 427 (M+H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-2- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -4-fenil-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 42, paso B, a partir del 6-cloro-2- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -4-fenil-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo y el TFA. Espuma ligeramente amarilla. EM (ESI): 369 (M-H) ~ .
Ejemplo 50: ácido 6, 8-dicloro-2- (etil-metil-amino) -4- fenil-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso D, a partir del 2 , 6 , 8-tricloro-4-fenil-quinolina-3 -carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 21, paso C) y la etil-metil-amina. Espuma marrón. EM (ESI) : 375.1 (M+H)+.
Ejemplo 51: ácido 6, 8-dicloro-2- (2 -metil-pirrolidin-1-il) - - fenil-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso D, a partir del 2,6,8-tricloro-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 21, paso C) y la 2-metilpirrolidina. Espuma marrón. EM (ESI): 401.2 (M+H)+.
Ej emplo 52 : ácido 6-cloro-2-dietilamino-4 -fenil-quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-2-dietilamino-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 37, paso A, a partir del 2 , 6-dicloro-4-fenil-quinolina-3 -carboxilato de etilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 11, paso B, 100 mg, 0.29 mmol) y la dietil-amina (0.06 mi, 0.58 mmol).
Líquido pegajoso (70 mg, 63%) .
CL-EM : 383 ( +H)+.
Paso B: ácido 6 -cloro-2 -dietilamino-4 - fenil-quinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 20, paso D, a partir del 6-cloro-2-dietilamino-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de etilo (50 mg, 0.13 mmol) y el Lil en piridina. Sólido amarillo pálido (30 mg, 65%) . CL-EM: 355 (M+H)+.
Ejemplo 53: ácido 6-cloro-4 -fenil-2 - (2 , 2 , 2 -trifluor- 1- metil-etoxi ) -quinolina-3 -carboxí1ico Paso A: 6-cloro-4-fenil-2- (2 , 2 , 2-trifluor-l-metil- etoxi) -quinolina-3-carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 37, paso A, a partir del 2 , 6 -dicloro- -fenil- quinolina-3 -carboxilato de etilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 11, paso B, 100 mg, 0.29 mmol) y el 1,1,1- trifluor-propan-2-ol (40 mg, 0.35 mmol). Sólido amarillo pálido (76 mg, 62%). CL-EM: 424 (M+H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-4-fenil-2- (2 , 2 , 2-trifluor-l-metil- etoxi) -quinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 20, paso D, a partir del 6-cloro-4-fenil-2- (2 , 2 , 2-trifluor-l-metil-etoxi) -quinolina-3 -carboxilato de etilo (100 mg, 0.26 mmol) y el Lil en piridina. Sólido blanco mate (55 mg, 53%). CL-EM: 396 (M+H)+.
Ejemplo 54: ácido 6-etil-8-metil-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina-3-carboxílico ino-5-bromo-3-metil-fenil) -feni1-metanona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 43, paso A, a partir de la 4 -bromo-2 -metilanilina y el benzonitrilo. Aceite amarillo. EM (ESI) : 392.0 (M+H)+.
Paso B: N- (2 -benzoil-4 -bromo-6 -metil-fenil ) -malonamato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso A, a partir de la (2-amino-5-bromo-3-metil-fenil) -fenil-metanona y el 3-cloro-3-oxopropanoato de metilo. Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI): 392.1 (M+H)+.
Paso C: 6-bromo-8-metil-2-oxo-4-fenil-l, 2-dihidro-quinolina-3 -carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso B, a partir del N- (2-benzoil-4-bromo-6-metil - fenil ) -malonamato de metilo. Sólido blanco. EM (ESI): 374.2 (M+H)+.
Paso D: 6-etil-8-metil-2-oxo-4-fenil-1, 2-dihidro-quinolina-3 -carboxilato de metilo En un tubo sellado, se calienta a 65 °C durante 16 h una mezcla del 6-bromo-8-metil-2-oxo-4-fenil-l, 2-dihidro-quinolina-3 -carboxilato de metilo (25 mg, 67.2 µp???, 1.00 equiv. ) , el trietilborano (134 µ? , 134 µt???, 2 equiv. ) , carbonato potásico (18.6 mg, 134 µp???, 2 equiv.) y el complejo de diclorometano y dicloruro de 1 , 1 ' -bis (difenil-fosfino) ferroceno-paladio (II) (5.49 mg, 6.72 µp???, 0.1 equiv.) en DMF. Se añade agua y se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo (3 x) . Se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera, se secan con a2=04 y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, mezcla 4:1 de DCM/EtOAc) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón (15 mg) . EM (ESI): 322.2 (M+H)+.
Paso E: 2-cloro-6-etil-8-metil-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso C, a partir del 6-etil-8 -metil -2 -oxo-4-fenil-1, 2-dihidro-quinolina-3-carboxilato de metilo. Sólido blanco. EM (ESI) : 340.1 (M+H)+.
Paso F: ácido 6-etil-8-metil-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar mplo 21, paso D, a partir del 2 -cloro-6-etil-8-metil fenil-quinolina-3-carboxilato de metilo y la piperidina. Sólido ligeramente marrón. EM (ESI) : 375.4 (M+H)+.
Ejemplo 55: ácido 6-cloro-2- (etil-metil-amino) -8-metil-4-fenil-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 40, paso D, a partir del 2 , 6-dicloro-8-metil-4-fenil-quinolina-3 -carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 40, paso C) y la etil-metil-amina. Espuma amarilla. EM (ESI): 355.1 (M+H)+.
Ejemplo 56: ácido 6-cloro-8-metil-2- (2 -metil -pirrolidin-1-il) -4-fenil-quinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 40, paso D, a partir del 2 , 6-dicloro-8-metil-4-fenil-quinolina-3 -carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 40, paso C) y la 2 -metilpirrolidina . Espuma amarilla. EM (ESI): 381.2 (M+H)+.
Ejemplo 57: ácido 6, 8-dicloro-2- (4 , 4-difluor-piperidin- 1-il) -4-fenil-quinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso D, a partir del 2 , 6 , 8 -tricloro-4 -fenil-quinolina-3-carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 21, paso -C) y la 4 , 4 -difluor-piperidina . Espuma amarilla .
EM (ESI) : 437.1 ( +H)+.
Ejemplo 58: ácido 6-cloro-2 - (4 , 4 -difluor-piperidin- 1-il ) - 8 -metil-4 -fenil-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 40, paso D, a partir del 2 , 6-dicloro-8-metil-4-fenil-quinolina-3 -carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 40, paso C) y la 4 , 4 -difluor-piperidina .
Espuma ligeramente amarilla.
EM (ESI) : 417.2 (M+H) +.
Ejemplo 59: [6-cloro-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) - quinolin-2-il] -dietil-amina 6 -cloro-2 -dietilamino-4 -fenil-quinolina-3-carbo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso C, a partir del 2 , 6-dicloro- -fenil-quinolina-3 -carbonitrilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 27, paso B) y la dietilamina. Sólido amarillo. EM (ESI) : 336.2 (M+H)+.
Paso B: [6-cloro-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolin-2-il] -dietil-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 6-cloro-2-dietilamino-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo. Sólido ligeramente amarillo.
EM (ESI) : 379.2 ( +H)+.
Ejemplo 60: ácido 6-ciano-8-metil-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina-3-carboxílico Paso A: 6-ciano-8-metil-2-oxo-4-fenil-1, 2-dihidro nolina-3 -carboxilato de metilo Se calienta a 130 °C durante 2 d una suspensión del 6-bromo- 8 -meti1 - 2 -oxo-4 - feni1-1,2-dihidro- quinol ina- 3 -carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 54 paso C) (140 mg, 376 µp???, 1.00 equiv.) y cianuro de cobre (I) (121 mg, 41.5 µ?, 1.35 mmol, 3.6 equiv.) en DMF (2.8 mi) . Se añade agua y se extrae la mezcla con DCM (3 x) . Se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera, se secan con a2S04 y se concentran, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (120 mg) .
EM (ESI) : 317.2 (M-H) " Paso B: 2 -cloro-6 -ciano- 8 -metil-4 - fenil -quinolina- 3 -carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso C, a partir del 6-ciano-8-metil-2-oxo-4-fenil-1, 2 -dihidro-quinolina-3 -carboxilato de metilo. Sólido amarillo. EM (ESI): 338.9 (M+H)+.
Paso C: ácido 6-ciano-8-metil-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso D, a partir del 2-cloro-6-ciano-8-metil-4-fenil -quinolina-3 -carboxilato de metilo y la piperidina. Sólido amarillo. EM (ESI) : 372.2 (M+H)+.
Ejemplo 61: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-dimetil-amino- 8 -fluor-quinolina-3-carboxílico Paso A: 4-cloro-2- (2-cloro-feniletinil) -6-fluor-fenil- amina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 10, paso A, a partir de la 4-cloro-2-fluor-6-yodo-anilina (500 mg, 1.84 mmol) y el l-cloro-2-etinil-benceno (302 mg, 2.21 mmol) .
Sólido marrón (1.05 g, 68%). Rf = 0.3 (mezcla 1:9 de acetato de etilo : heptano) en forma de mancha azul brillante bajo la luz UV.
Paso B: N- [4-cloro-2- (2 -cloro-feniletinil ) -6-fluor-fenil] -malonamato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, paso A, a partir de la 4-cloro-2- (2-cloro-feniletinil) -6-fluor-fenilamina (570 mg, 2.03 mmol) y clorocarbonil-acetato de etilo (460 mg, 3.05 mmol).
Sólido blanco (440 mg, 55%) .
EM (ESI) : 394 (M+H) +.
Paso C: 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -8-fluor-2 -oxo-1 , 2-dihidro-quinolina-3 -carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, paso B, a partir del N- [4-cloro-2- (2 -cloro-fenil-etinil) -6-fluor-fenil] -malonamato de etilo (217 mg, 0.55 mmol) y el NaH (33 mg, 0.83 mmol) en DMSO. Sólido blanco mate (120 mg, 55%). EM (ESI): 394 (M+H)+.
Paso D: 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 -dimetilamino-8 -tri-fluormetil-quinolina-3-carboxilato de etilo y 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 , 8-bis-dimetilamino-quinolina-3-carboxilato de etilo Se obtiene los compuestos epigrafiados de modo similar al ejemplo 29, paso D, a partir de la mezcla en bruto del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -8-fluor-2 -trifluormetanosulfoniloxi-quinolina-3 -carboxilato de etilo (obtenido de modo similar al ejemplo 29, paso C, a partir del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -8-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-quinolina-3-carboxilato de etilo, la N-fenilbis (trifluormetanosulfonimida) y la dimetilamina, obteniéndose una mezcla de productos que se separan por cromatografía de columna flash: el 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-dimetilamino-8-trifluormetil -quinolina-3-carboxilato de etilo (sólido blanco mate; EM (ESI) : 421 (M+H)+) y el 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 , 8-bis-dimetilamino-quinolina-3 -carboxilato de etilo (sólido blanco mate; EM (ESI) : 446 (M+H) +) .
Paso E: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-dimetilamino-8-fluor-quinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 12, paso B, a partir de una mezcla del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-dimetilamino- 8-trifluormetil -quinolina-3 -carboxilato de etilo y el NaOH 1 N en etanol . Sólido blanco mate. EM (ESI) : 393 (M+H)+.
Ejemplo 62: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 , 8-bis-dimetilamino-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 12, paso B, a partir de una mezcla del 6-cloro-4- (2- cloro-bencil) -2, 8-bis-dimetilamino-quinolina-3-carboxilato de etilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 61, paso D) y el NaOH 1 N en etanol . S olido ligeramente amarillo.
EM (ESI) : 418 (M+H) + .
Ejemplo 63: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -8-fluor-2- metilamino-quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -8-fluor-2 -metilamino- quinolina-3 -carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 61, paso D, a partir de la mezcla en bruto del 6- cloro-4- (2-cloro-bencil) -8-fluor-2-trifluormetanosulfoniloxi- quinolina-3 -carboxilato de etilo y la N-fenilbis (trifluor- metanosulfonimida) y la metilamina.
Sólido blanco mate.
EM (ESI) : 407 (M+H) + .
Paso B: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -8-fluor-2- metilamino-quinolina- 3 -carboxilico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 12, paso B, a partir de una mezcla del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil ) -8-fluor-2-metilamino-quinolina-3-carboxilato de etilo y el NaOH 1 N en etanol .
Sólido ligeramente amarillo.
EM (ESI) : 379 (M+H) +.
Ejemplo 64: ácido 6-etil-8-metil-2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -4-fenil-quinolina- 3 -carboxil ico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 54, paso F, a partir del 2-cloro-6-etil-8-metil-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 54, paso E) y la 2 -metilpirrolidina . Sólido ligeramente marrón.
EM (ESI) : 375.3 (M+H)+.
Ejemplo 65: ácido 6-etil-2- (etil-metil-amino) -8-metil-4- fenil-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 54, paso F, a partir del 2-cloro-6-etil-8-metil-4-fenil-quinolina-3 -carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 54, paso E) y la etil-metil-amina . Sólido ligeramente marrón.
EM (ESI) : 349.3 (M+H) +.
Ejemplo 66: ácido 6-ciano-2- (etil-metil-amino) -8-metil-4-fenil-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 60, paso C, a partir del 2-cloro-6-ciano-8-metil-4-fenil-quinolina-3-carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 60, paso B) y la etil-metil-amina. Sólido blanco mate.
EM (ESI) : 346.2 (M+H) + .
Ej emplo [6-cloro-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5- quinolin-2-il] -etil-metil-amina Paso A: 6-cloro-2- (etil-metil-amino) -4 -fenil-quinolina-3 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso C, a partir del 2 , 6 -dicloro- -fenil-quinolina-3 -carbonitrilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 27, paso B) y la etil-metil-amina. Sólido amarillo. EM (ESI) : 322.2 ( +H) + .
Paso B: [6 -cloro-4 -fenil-3 - (1H-tetrazol-5 - il) -quinolin-2-il] -etil-metil-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 6-cloro-2- (etil-metil-amino) -4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo. Sólido amarillo. EM (ESI) : 365.1 (M+H)+.
Ejemplo 68: [6-cloro-4 -fenil-3 - ( 1H-tetrazol-5 -il) -quinolin-2-il] -isopropil-metil-amina Paso A: 6-cloro-2- (isopropil-metil-amino) -4-fenil-quinolina-3 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso C, a partir del 2 , 6-dicloro-4 -fenil-quinolina-3 -carbonitrilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 27, paso B) y la isopropil-metil-amina. Sólido amarillo .
EM (ESI) : 336.2 (M+H)+.
Paso B: [6-cloro-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolin-2-il] -isopropil-metil-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 6-cloro-2- (isopropil-metil-amino) -4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo. Sólido amarillo. EM (ESI) : 379.2 (M+H)+.
Ejemplo 69: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -quinolina-3 -carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 10, paso B, a partir de la 4-cloro-2- (2-cloro-feniletinil) -fenilamina (obtenida del modo descrito en el ejemplo 10, paso A, 300 mg, 1.14 mmol) , el 5, 5 , 5-trifluor-3-oxo-pentanoato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 34, paso A, 421.4 mg, 2.29 mmol) y p-TsOH.H20 (326.54 mg, 1.72 mmol) .
Sólido amarillo (90 mg, rendimiento = 18%) . CL-EM: 442 (M+H) + .
Paso B: ácido 6 -cloro-4 - (2 -cloro-bencil) -2 - (2 , 2 , 2 -tri- fluor-etil ) -quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 20, paso D, a partir del 6 -cloro-4 - (2 -cloro-bencil ) - 2- (2, 2, 2 -trifluor-etil) -quinolina-3 -carboxilato de etilo (70 mg, 0.16 mmol) y el Lil (212 mg, 1.58 mmol) en piridina. Sólido blanco mate (15 mg, 23%). CL-EM: 412 (M-H) - .
Ejemplo 70: 6-cloro-2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -4-fenil- 3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolina Paso A: 6-cloro-2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -4-fenil-quinolina-3 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso C, a partir del 2 , 6-dicloro-4 -fenil-quinolina-3 -carbonitrilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 27, paso B) y la 2-metilpirrolidina. Sólido amarillo. E (ESI) : 348.2 (M+H)+.
Paso B: 6-cloro-2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -4-fenil-3-(lH-tetrazol-5-il) -quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 6-cloro-2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -4 -fenil-quinolina-3 -carbonitrilo . Sólido amarillo. EM (ESI): 391.2 (M+H)+.
Ejemplo 71: ácido 6-cloro-2-isopropil-4 - (2-trifluor-metoxi-bencil) -quinolina-3 -carboxílico o-2-trimetilsilaniletinil-fenilamina A una solución agitada de la 4-cloro-2-yodo-fenilamina (5 g, 19.73 mmol) en THF (40 mi) se le añaden a 25°C la trietil-amina (6.836 mi, 49.32 mmol) y el etinil-trimetil-silano (5.576 mi, 39.45 mmol) . Se purga la mezcla con argón durante 10 min y a continuación se le añaden a 25 °C el PdCl2(PPh3) 2 (0.692 g, 0.99 mmol) y el Cul (113 mg, 0.59 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, formándose un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna flash (acetato de etilo del 2 al 5% en hexano) , obteniéndose la 4-cloro-2-trimetil-silaniletinil-fenilamina (3.6 g, 82%) en forma de sólido marrón. CG-EM: 223 (M) .
Paso B: 4-cloro-2- (2-trifluormetoxi-feniletinil) -fenil-amina A una solución de la 4-cloro-2 -trimetilsilaniletinil-fenilamina (300 mg, 1.34 mmol) en THF (10 mi) se le añaden la trietilamina (0.6 mi, 4.02 mmol) y el l-bromo-2-trifluor-metoxi-benceno (0.3 mi, 2.01 mmol). Se purga la mezcla con argón durante 10 min y se le añaden el PdCl2 (PPh3)2 (47 mg, 0.07 mmol) y después el Cul (7.7 mg, 0.04 mmol). Se calienta la mezcla reaccionante a 70°C. Se añade el TBAF (solución 1 M en THF) (1.54 mi, 1.54 mmol) y se agita la mezcla reaccionante a 70°C durante 1 h. Después de enfriar se filtra la mezcla a través de un lecho de Celite y se lava con acetato de etilo. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (acetato de etilo del 2 al 3% en hexano) , obteniéndose la 4-cloro-2- (2-trifluormetoxi-feniletinil) -fenilamina (210 mg, rendimiento = 50%) en forma de sólido marrón. CG-EM: 311 (M) .
Paso C: 6-cloro-2-isopropil-4- (2-trifluormetoxi-bencil) -quinolina-3 -carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 10, paso B, a partir de la 4-cloro-2- (2-trifluor-metoxi-feniletinil) -fenilamina (240 mg, 0.77 mmol) y el metil-3-oxo-pentanoato de etilo (0.186 mi, 1.15 mmol). Sólido blanco mate (80 mg, rendimiento = 23%) . CL-EM (ESI) : 452 (M+H)+.
Paso D: ácido 6-cloro-2-isopropil-4- (2-trifluormetoxi-bencil) -quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 20, paso D, a partir del 6-cloro-2-isopropil-4- (2- tri-fluormetoxi-bencil) -quinolina-3-carboxilato de etilo (70 mg, 0.16 mmol) y el yoduro de litio. Sólido blanco mate (18 mg, 27%). CL-EM (ESI): 422 (M-H) " .
Ejemplo 72: ácido 6 , 8-dicloro-4 - (3 -cloro-4 -fluor- fenil) -2 - isopropil-quinolina-3 -carboxí1ico Paso A: 6, 8-dicloro-4-hidroxi-2-isopropil-quinolina-3-carboxilato de metilo A la solución agitada del 4 -metil-3 -oxopentanoato de metilo (6.21 g, 6.13 mi, 40.9 mmol, 10 equiv. ) en DMA (6 mi) se le añade en dos porciones a 0°C el hidruro sódico (al 55% en aceite mineral, 223 mg, 5.12 mmol, 1.25 equiv.) . Pasados 30 min se añade a t.amb. Una solución de la 6 , 8-dicloro-1H-benzo [d] [1, 3] oxazina-2 , 4-diona (1 g, 4.09 mmol, 1.00 equiv.) en DMA (6 mi) . Se agita la mezcla resultante a 120 °C durante 1 h. Se enfría la solución a t.amb., se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con a2SÜ4 y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/EtOAc del 90:10 al 80:20), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de goma blanca mate (686 mg) . EM (ESI): 313.9 (M+H)+.
Paso B: 6 , 8-dicloro-2-isopropil-4-trifluormetanosulfo-niloxi-quinolina-3-carboxilato de metilo Se añade a t.amb. el hidruro sódico (al 55% en aceite mineral, 130 mg, 2.98 mmol, 1.3 equiv.) a una solución del 6 , 8-dicloro-4-hidroxi-2-isopropil-quinolina-3 -carboxilato de metilo (720 mg, 2.29 mmol, 1.00 equiv.) en D F (7 mi). Se agita la mezcla durante 30 min y se le añade una solución de la 1 , 1 , 1-trifluor-N-fenil-N- (trifluormetilsulfonil ) metano-sulfonamida (1.06 g, 2.98 mmol, 1.3 equiv.) en DMF (4 mi). Pasadas 4 h se diluye la mezcla reaccionante con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (3 x) y salmuera, se secan con Na2SC y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, mezcla 98:2 de heptano/EtOAc) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (1019 mg) .
EM (ESI) : 446.0 (M+H) +.
Paso C: 6 , 8 -dicloro-4 - ( 3 -cloro-4 -fluor-fenil ) -2 -iso- propil-quinolina-3-carboxilato de met Se calienta a 100°C durante 4 h una suspensión del 6, 8-dicloro-2-isopropil-4-trifluormetanosulfoniloxi-quinolina-3-carboxilato de metilo (85.0 mg, 0.181 mmol, 1.00 equiv. ) , el ácido 3-cloro-4-fluorfenilborónico (34.7 mg, 0.199 mmol, 1.1 equiv.), el fosfato potásico tribásico (57.7 mg, 0.272 nutiol, 1.5 equiv.) y el tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (6.27 mg, 0.00543 mmol, 0.0300 equiv.) en dioxano (2.5 mi) . Se enfría la suspensión a t.amb. durante una noche, se diluye con una solución saturada de N¾C1 y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de NH4CI y salmuera, se secan con a2SÜ4 y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, mezcla 99:1 de heptano/EtOAc) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (46 mg) . EM (ESI) : 426.0 (M+H)+.
Paso D: ácido 6, 8-dicloro-4- (3-cloro-4-fluor-fenil) -2-isopropil-quinolina-3 -carboxílico Se calienta a 135 °C durante una noche una solución del 6 , 8 -dicloro- - (3-cloro-4 -fluor-fenil) -2-isopropil-quinolina-3-carboxilato de metilo (42.0 mg, 0.0984 mmol, 1.00 equiv. ) y el yoduro de litio (132 mg, 0.984 mmol, 10.0 equiv.) en piridina (1.5 mi) . Se elimina la piridina con vacío y se diluye el residuo restante con agua. Se ajusta el pH a 12 por adición de NaOH 0.1 N y se extrae la mezcla con éter de dietilo/heptano (60:40) (3 x) . Se acidifica la fase acuosa con HC1 0.1 N a un pH de 3 y se extrae con CHCI3 (3 x) . Se reúnen las fases de CHCI3, se secan con a2SÜ y se concentran, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca (35 mg) .
EM (ESI) : 412.1 (M+H) + .
Ejemplo 73: ácido 6, 8-dicloro-4- (3-etoxi-fenil) -2-iso-propil-quinolina-3 -carboxilico Paso A: -dicloro-4- (3-etoxi-fenil) -2-isopropil quinolina-3 -carboxilato de me Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 72, paso C, a partir del 6, 8-dicloro-2-isopropil-4-trifluormetanosulfoniloxi-quinolina-3 -carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 72, paso B) y el ácido 3 -etoxifenilborónico .
Sólido blanco.
EM (ESI) : 418.2 (M+H)+.
Paso B: ácido 6, 8-dicloro-4- (3-etoxi-fenil) -2-isopropil-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 72, paso D, a partir del 6 , 8-dicloro-4 - (3 -etoxi-fenil) -2-isopropil-quinolina-3-carboxilato de metilo. Espuma ligeramente amarilla.
EM (ESI) : 404.1 (M+H) +.
Ejemplo 74: ácido 6 , 8 -dicloro-2 -isopropil -4 - (3 -iso-propil-fenil) -quinolina-3-carboxí1ico Paso A: 6, 8-dicloro-2 -isopropil-4 - (3 -isopropil-fenil) -quinolina-3 -carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 72, paso C, a partir del 6 , 8-dicloro-2-isopropil-4-trifluormetanosulfoniloxi-quinolina-3-carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 72, paso B) y el ácido 3 - isopropilfenilborónico . Semisólido incoloro. EM (ESI) : 416.1 (M+H) +.
Paso B: ácido 6 , 8-dicloro-2-isopropil-4- (3-isopropil-fenil) -quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 72, paso D, a partir del 6, 8-dicloro-2-isopropil-4-(3-isopropil-fenil) -quinolina-3 -carboxilato de metilo. Espuma blanca. EM (ESI): 402.1 (M+H)+.
Ejemplo 75: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2- (etil-metil-amino) -8 -flúor-quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -8-fluor-2-trifluor-metanosulfoniloxi-quinolina-3-carboxilato de etilo Se añade a t.amb. el hidruro sódico (al 55% en aceite mineral, 21,6 mg, 0.496 mmol, 1.2 equiv.) a una solución del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -8-fluor-2-oxo-l, 2-dihidro-quinolina-3-carboxilato de etilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 61, paso C) (163 mg, 0.413 mmol, 1.00 equiv.) en D F (2 mi) . Se agita la mezcla durante 20 min, se le añade una solución de la 1, 1, 1-trifluor-N-fenil-N- (trifluormetil-sulfonil)metanosulfonamida (177 mg, 0.496 mmol, 1.2 equiv.) en EMF (2 mi) y se agita durante 1.5 h. Se le añade agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (3 x) y salmuera, se secan con a2SÜ4 y se concentran. Se emplea el compuesto epigrafiado en bruto en el siguiente paso de reacción sin más purificación (248 mg, goma amarilla). EM (ESI): 526.0 (M+H)+.
Paso B: 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2- (etil-metil-amino) -8-fluor-quinolina-3-carboxilato dé etilo Se calienta a 40°C durante 65 h una solución del 6- cloro-4- (2-cloro-bencil) -8-fluor-2-trifluormetanosulfoniloxi-quinolina-3 -carboxilato de etilo (108 mg, 0.205 mmol, 1.00 equiv.) y la etil-metil-amina (12.7 mg, 18.5 µ?, 0.215 mmol, 1.05 equiv.) en DMSO (1,5 mi) . Se añade más cantidad de etil-metil-amina (60.6 mg, 88.1 µ? , 1.02 mmol, 5 equiv.) y se calienta la solución a 80°C durante 1.5 h. Se enfría la solución a t . amb . , se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (3 x) y salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, mezcla 96.5:3.5 de heptano/EtOAc) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (48 mg) . EM (ESI): 435.2 (M+H)+.
Paso C: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2- (etil-metil-amino) -8-fluor-quinolina-3 -carboxí1ico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 72, paso D, a partir del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2- (etil-metil-amino) -8-fluor-quinolina-3-carboxilato de etilo. Espuma amarilla. EM (ESI): 407.2 (M+H)+.
Ejemplo 76: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-iso- propil-8-metil-quinolina-3-carboxílico 2-yodo-6-metil-fenilamina -|_Q En atmósfera de nitrógeno, a una solución de la 4-cloro- 2-metil-fenilamina (1 g, 7.06 mmol) en ácido acético (20 mi) se le añade en porciones a 25 °C la N-yodo-succinimida (2.38 g, 10.59 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 16 h. Se eliminan los componentes volátiles con vacío 5 y se diluye el residuo resultante en bruto con EtOAc (40 mi) .
Se lava la fase orgánica con una solución acuosa de NaOH 1 N (2 x 15 mi) , después con una solución acuosa de Na2S2Ü3 (2 x 15 mi) y salmuera (20 mi) . Se seca la fase orgánica con Na2SC>4 anhidro, se filtra y se concentra con vacío, formándose un 20 residuo en bruto que se purifica por cromatografía de columna flash (EtOAc del 5 al 10% en hexano) , obteniéndose la 4- cloro-2-yodo-6-metil-fenilamina (1.5 g, 79%) en forma de sólido marrón.
CG-EM : 267 (M) . 25 Paso B : 4-cloro-2- (2-cloro-feniletinil) -6-metil-fenil- amina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 10, paso A, a partir de la 4-cloro-2-yodo-6-metil-fenilamina (1.5 g, 5.61 mmol) y el l-cloro-2-etinil-benceno (920 mg, 6.73 mmol), obteniéndose la 4-cloro-2- (2-cloro-feniletinil) -6-metil-fenilamina (1.06 g, 68%) en forma de sólido blanco mate. CL-EM (ESI) : 276 (M+H)+.
Paso C: 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-isopropil-8-metil-quinolina-3 -carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 10, paso B, a partir de la 4-cloro-2- (2-cloro-fenil-etinil) -6-metil-fenilamina (400 mg, 1.45 mmol) y el 4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo (0.351 mi, 2.17 mmol). Sólido marrón. CL-EM (ESI): 416 (M+H)+.
Paso D: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-isopropil-8-metil-quinolina-3-carboxílico obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar ejemplo 6, paso B, a partir de una mezcla del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-isopropil-8-metil-quinolina-3-carboxilato de etilo (50 mg, 0.12 mmol) y el NaOH 1 N en etanol . Sólido blanco mate (18 mg, 39%). CL-EM (ESI): 388 (M+H)+.
Ejemplo 77: 5- (6-cloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolin-3-il) -3H- [1,3,4] oxadiazol-2-ona benzoil-4-cloro-fenil) -malonamato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso A, a partir de la (2-amino-5-cloro-fenil) -fenil-metanona y el 3-cloro-3-oxopropanoato de metilo. Sólido blanco mate. EM (ESI): 330.1 (M-H)".
Paso B: 6 -cloro-2 -oxo-4 - fenil - 1 , 2 -dihidro-quinolina-3-carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 21, paso B, a partir del N- (2-benzoil-4-cloro-f enil) -malonamato de metilo. Sólido blanco mate. EM (ESI) : 312.2 (M-H) " .
Paso C: ácido 6-cloro-2-oxo-4-f enil-1, 2-dihidro-quinolina-3 -carboxí lico En un tubo sellado se calienta a 50 °C durante 72 h una mezcla del 6-cloro-2-oxo-4-fenil-l, 2 -dihidro-quinolina-3 -carboxilato de metilo (380 mg, 1.21 mmol, 1.00 equiv.) e hidróxido de litio (3.8 mi, 3.8 mmol, 3.14 equiv.) en etanol (7.6 mi). Se añade agua y se extrae la mezcla con éter de dietilo (3 x) . Se ajusta el pH de la fase acuosa a 1 por adición de HCl 1 N y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x) . Se reúnen los extractos de acetato de etilo, se lavan con salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran, obteniéndose el compuesto epigrafiado (378 mg) en forma de sólido blanco mate. EM (ESI): 300.0 (M+H) + .
Paso D: N' - (2 , 6 -dicloro- - f enil-quinolina-3-carbonil) -hidrazinacarboxilato de 9H- f luoren- 9 - ilmet ilo Se calienta a 120 °C durante 3 h una mezcla del ácido 6- cloro-2-oxo-4 -fenil-1 , 2 -dihidro-quinolina-3 -carboxílico (100 mg, 334 µ????, 1.00 equiv.) y el oxicloruro de fósforo (3.29 g, 2 mi, 21.5 mmol, 64.3 equiv.). Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y al residuo se le añade tolueno y se concentra (2 x) . Se disuelve el residuo en DCM (1 mi) y se le añade el carbazato de 9-fluorenilmetilo (127 mg, 500 µp???, 1.5 equiv.) . Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 4 h. Se añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x) . Se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera, se secan con a2S04 y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, mezcla 9:1 de DCM/EtOAc) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (102 mg) . EM (ESI): 554.1 (M+H)+.
Paso E: hidrazida del ácido 6-cloro-4-fenil-2-piperidin-1-il -quinolina-3 -carboxílico se calienta en un microondas a 120°C durante 20 min una mezcla del ' - (2 , 6-dicloro-4-fenil-quinolina-3-carbonil) -hidrazinacarboxilato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (130 mg, 211 µ????, 1.00 equiv.), la piperidina (180 mg, 209 µ?, 2.11 mmol, 10 equiv.), la trietilamina (64.1 mg, 88.2 µ? , 633 µp???, 3 equiv.) y DMF (2 mi) . Se le añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x) . Se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, DCM/EtOAc de 9:1 a 4:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (31 mg) . EM (ESI): 381.2 (M+H)+.
Paso F: 5- (6-cloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolin-3-il) -3H- [1,3,4] oxadiazol-2-ona Se disuelven la hidrazida del ácido 6-cloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina-3 -carboxílico (30 mg, 70.9 µt???, 1.00 equiv.) y el ?,?' -carbonildiimidazol (13.8 mg, 85.1 µp???, 1.2 equiv.) en THF (1 mi). Se les añade la trietilamina (10.0 mg, 13.8 µ?, 99.2 umol , 1.4 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h. Se le añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x) . Se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera, se secan con a2SÜ4 y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, mezcla 97:3 de DCM/EtOAc) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (25 mg) . EM (ESI): 407.2 (M+H)+.
Ejemplo 78: ácido 6-cloro-2-dietilamino-4- (3 - isopropil- fenil) -quinolina-3-carboxílico amino-5-cloro- fenil )-( 3 - isopropil - feni metan A una solución del 2 -amino-5-cloro-benzonitrilo (1 g, 6.55 mmol) en éter de dietilo (20 mi) se le añade por goteo a 0°C el bromuro de 3-isopropil-fenil-magnesio (recién preparado en forma de solución 1 M en éter de dietilo; 20 mi, 19.66 mmol) y se agita la mezcla reaccionante resultante a reflujo durante 1 h y a continuación a temperatura ambiente durante 16 h más. Se enfría la mezcla reaccionante a 5°C, se trata con agua y después una solución acuosa de HCl 2 N. Se agita la mezcla reaccionante a 45 °C durante 5 h más. Se basifica la mezcla reaccionante (pH 8-9) con una solución acuosa de NaOH y se extrae con éter de dietilo (2 x 30 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (25 mi), se secan con Na2SÜ4 anhidro y se concentran con vacío, formándose un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna flash (EtQAc al 5% en hexano) , obteniéndose la (2-amino-5-cloro-fenil) - (3-isopropil-fenil) -metanona (1.1 g, 61%) en forma de líquido pegajoso amarillo. CL-EM (ESI) : 274 (M+H)+.
Paso B: 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2-oxo-l, 2-dihidro-quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo A una mezcla de la (2-amino-5-cloro-fenil) - (3-isopropil-fenil) -metanona (1.1 g, 4.02 mmol) y el malonato de di-tert-butilo (1.344 mi, 6.03 mmol) se le añade a 25°C el hidróxido potásico (113 mg, 2.01 mmol) y se agita la mezcla reaccionante resultante a 110°C durante 16 h. Se enfría a 0°C y se purifica directamente por cromatografía de columna a través de gel de sílice (EtQAc del 20 al 30% en hexano) , obteniéndose el 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2-oxo-l,2-dihidro-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo (700 mg, 44%) en forma de sólido amarillo pálido. CL-EM (ESI): 398 (M+H)+.
Paso C: 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2 -trifluormetano-sulfoniloxi-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo A una solución del 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2-oxo-1, 2-dihidro-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo (500 mg, 1.26 mmol) en DMF (10 mi) se le añade en porciones a 0°C el hidruro sódico (del 60%, 76 mg, 1.88 mmol) y se agita la mezcla reaccionante resultante a 25 °C durante 1.5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C y se le añade por goteo una solución de la N-fenilbis (trifluormetanosulfonimida) (673 mg, 1.88 mmol) en DMF (5 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 3 h, se trata con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (20 mi) y se extrae con EtOAc (2x30 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 anhidro, se filtran y se concentran con vacío, formándose un residuo en bruto que se purifica por cromatografía de columna flash (EtOAc del 1 al 2% en hexano) , obteniéndose el 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2-trifluormetanosulfoniloxi-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo (420 mg, 63%) en forma de sólido amarillo pálido. CL-EM (ESI): 530 (M+H)+.
Paso D: 6-cloro-2 -dietilamino-4- (3-isopropil-fenil) -quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo A una solución de la dietil-amina (0.078 mi, 0.75 mmol) en THF (5 mi) se le añade a 25°C el 6 -cloro-4 - (3 -iso-propil- fenil) -2-trifluormetanosulfoniloxi-quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo (200 mg, 0.38 mmol) y el carbonato potásico (208 mg, 1.51 mmol). Se agita la mezcla reaccionante resultante a 70 °C durante 3 h. Se eliminan los componentes volátiles con vacío, se diluye la mezcla resultante en bruto con agua (15 mi) y se extrae con EtOAc (2 x 30 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con a2SÜ4 anhidro, se filtran y se concentran con vacío, formándose un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna flash (EtOAc al 3% en hexano) , obteniéndose el 6-cloro-2-dietil-amino-4- (3- isopropil-fenil) -quinolina-3-carboxilato de tert-butilo (110 mg, 64%) en forma de sólido amarillo pálido. CL-EM (ESI) : 453 (M+H)+.
Paso E: ácido 6-cloro-2-dietilamino-4- (3-isopropil- fenil) -quinolina-3-carboxílico Al 6 -cloro-2 -dietilamino-4 - (3-isopropil-fenil) -quinoli- na-3-carboxilato de tert-butilo (75 mg, 0.17 mmol) se le añade una solución de HCl en dioxano (4 N, 3 mi) y se calienta la mezcla a reflujo durante 4 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra con vacío, formándose un residuo en bruto, que se diluye con EtOAc (20 mi) . Se lava la fase orgánica con salmuera (10 mi) , se seca con Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el ácido 6-cloro-2-dietilamino-4- (3-isopropil-fenil) -quinolina-3-carboxílico (55 mg, 84%) en forma de sólido amarillo pálido. CL-EM (ESI): 397 (M+H)+.
Ejemplo 79: ácido 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2-pirrolidin-l-il-quinolina-3-carboxílico Paso A: 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2 -pirrolidin-l-il-quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo A una solución de la pirrolidina (0.093 mi, 1.13 mmol) en DIVISO (7 mi) se le añaden a 25°C el 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2-trifluormetanosulfoniloxi-quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 78, paso C, 400 mg, 0.76 mmol) y el carbonato potásico (313 mg, 2.026 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante resultante a 90°C durante 3 h. Se diluye la mezcla reaccionante con agua (15 mi) y se extrae con EtOAc (2 x 30 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con a2S04 anhidro, se filtran y se concentran con vacío, formándose un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna flash (EtOAc del 5 al 10% en hexano) , obteniéndose el 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2-pirrolidin-l-il-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo (250 mg, 73%) en forma de sólido amarillo pálido. CL-EM (ESI) : CL-EM (ESI) : 451 (M+H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2-pirrolidin-l-il-quinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 78, paso E, a partir del 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2-pirrolidin-l-il-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo (50 mg, 0.11 mmol) y HC1 4 N en dioxano.
Sólido blanco (16 mg, 37%) .
CL-EM (ESI): 395 (M+H)+.
Ejemplo 80: ácido 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2- piperidin-l-il-quinolina-3-carboxílico Paso A: 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2-piperidin-l-il-quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene el conpuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 79, paso A, a partir del 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2-trifluormetanosulfoniloxi-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 78, paso C, 250 mg, 0.47 mmol) y la piperidina (0.093 mi, 0.94 mmol) . Sólido amarillo (140 mg, 64%). CL-EM (ESI): 465 (M+H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2-piperidin-l-il-quinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 78, paso E, a partir del 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2-piperidin-l-il-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo (75 mg, 0.16 mmol) y HCl 4 N en dioxano. Sólido amarillo pálido (58 mg, 88%). CL-EM (ESI): 409 (M+H)+.
Ejemplo 81: ácido 6-cloro-2-dimetilamino-4- (3- isopropil-fenil) -quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-2-dimetilamino-4- (3-isopropil-fenil) -quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 79, paso A, a partir del 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2-trifluormetanosulfoniloxi-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 78, paso C, 250 mg, 0.47 mmol) y la dimetilamina (solución 2 M en THF, 2 mi, 2.36 mmol). Sólido amarillo pálido (130 mg, 65%). CL-EM (ESI) : 425 (M+H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-2-dimetilamino-4- (3-isopropil- fenil) -quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 78, paso E, a partir del 6-cloro-2-dimetilamino-4- (3-isopropil-fenil) -quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo (75 mg, 0.18 mmol) y HCl 4 N en dioxano. Sólido blanco mate (45 mg, 69%) . CL-EM (ESI) : 369 (M+H)+.
Ejemplo 82: ácido 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2-(2,2, 2-trifluor-l-metil-etoxi) -quinolina-3-carboxílico Paso A: 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2- (2 , 2 , 2-trifluor-l-metil-etoxi) -quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 79, paso A, a partir del 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2-trifluormetanosulfoniloxi-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 78, paso C, 250 mg, 0.47 mmol) y el 1, 1, 1-trifluor-propan-2-ol (64.57 mg, 0.57 mmol) . Sólido blanco mate (100 mg, 43%). CL-EM (ESI): 494 (M+H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-4 - (3 - isopropil-fenil) -2 - (2 , 2 , 2-trifluor-l-metil-etoxi ) -quinolina-3-carboxilico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 78, paso E, a partir del 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2 - (2,2, 2-trifluor-l-metil-etoxi ) -quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo (70 mg, 0.14 mmol) y HCl 4 N en dioxano. Sólido blanco mate (44 mg, 71%) . CL-EM (ESI) : 438 (M+H) + .
Ejemplo 83: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-iso-propil -8 -metoxi-quinolina-3 -carboxilico Paso A: 4-cloro-2-yodo-6-metoxi-fenilamina A una solución de la 4-cloro-2-metoxi-fenilamina (600 mg, 3.81 mmol) en etanol (12 mi) se le añade a 50°C una solución de sulfato de plata (2.14 g, 6.85 mmol) e yodo (967 mg, 3.81 mmol) en etanol (8 mi) . Se agita la mezcla reaccionante resultante a 50 °C durante 4 h. Después de enfriar a 25°C, se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite y se diluye el líquido filtrado con EtOAc (30 mi) . Se lava la fase orgánica con una solución acuosa de a2S2Ü3 (2 x 15 mi) y salmuera (10 mi) , se seca con a2SÜ4 anhidro, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna flash (EtOAc al 2% en hexano) , obteniéndose la 4 -cloro-2 -yodo-6 -metoxi-fenilamina (160 mg, 15%) en forma de líquido pegajoso marrón. CG-EM: 283 (M) .
Paso B: 4-cloro-2- (2-cloro-feniletinil) -6-metoxi-fenilamina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al jemplo 10, paso A, a partir de la 4-cloro-2-yodo-6-metoxi- fenilamina (300 mg, 1.06 mmol) y el l-cloro-2-etinil-benceno (174 mg, 1.27 mmol). Sólido marrón (220 mg, 71%). CL-EM (ESI) : 292 (M+H)+.
Paso C: 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-isopropil-8-metoxi- quinolina-3 -carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 10, paso B, a partir de la 4-cloro-2- (2-cloro-fenil- etinil) -6-metoxi-fenilamina (200 mg, 0.68 mmol) y el 4-metil- 3-oxo-pentanoato de etilo (0.166 mi, 1.03 mmol). Sólido marrón (45 mg, 15%) . CL-EM (ESI) : 432 (M+H)+.
Paso D: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-isopropil-8- metoxi-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 6, paso B, a partir de una mezcla del 6-cloro-4- (2- cloro-bencil ) -2-isopropil-8-metoxi-quinolina-3-carboxilato de etilo (20 mg, 0.05 mmol) y el NaOH 1 N en etanol . Sólido blanco mate (5 mg, 27%). CL-EM (ESI): 404 ( +H)+.
Ejemplo 84: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-iso- propil-8 -metoxi-quinolina-3 -carboxilico 2-yodo-6-trifluormetil-fenilamina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 76, paso A, a partir de la 4 -cloro-2 -trifluormetil- fenilamina (1 g, 5.11 mmol) y la N-yodo-succinimida (1.73 g, 7.67 mmol). Sólido blanco mate. (1.64 g, 88%). CG-EM: 321 (M) .
Paso B: 4-cloro-2- (2-cloro-feniletinil) -6-trifluormetil- fenilamina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 10, paso A, a partir de la 4-cloro-2-yodo-6-trifluor- metil-fenilamina (1.5 g, 4.67 mmol) y el l-cloro-2-etinil-benceno (766 mg, 5.6 mmol) . Sólido marrón (1.05 g, 68%). CL-EM (ESI) : 328 (M-H) Paso C: N- [4-cloro-2- (2-cloro-feniletinil) -6-trifluor-metil-fenil] -malonamato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, paso A, a partir de la 4-cloro-2- (2-cloro-feniletinil) -6-trifluormetil-fenilamina y el clorocarbonil-acetato de etilo. Sólido blanco mate (1,2 g, 45%) CL-EM (ESI): 444 (M+H) + .
Paso D: 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-oxo-8-trifluor-metil-1, 2-dihidro-quinolina-3-carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, paso B, a partir del N- [4-cloro-2- (2-cloro-feniletinil) -6-trifluormetil-fenil] -malonamato de etilo (1 g, 2.25 mmol) y el NaH (140 mg, 3,38 mmol) en DMSO (10 mi). Sólido blanco mate (450 mg, 45%). CL-EM (ESI): 444 (M+H)+.
Paso E: 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-trifluormetano-sulfoniloxi-8-trifluormetil-quinolina-3-carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, paso C, a partir del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 -oxo-8-trifluormetil -1 , 2-dihidro-quinolina-3 -carboxilato de etilo (200 mg, 0.45 mmol) y la N-fenilbis (trifluormetano-sulfonimida) (241 mg, 0.68 mmol). Sólido amarillo pálido (85 mg, 33%). CL-EM (ESI): 576 (M+H)+.
Paso F: 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 -dimetilamino-8-tri-fluormetil-quinolina-3 -carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, paso D, a partir del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 -trifluormetanosulfoniloxi-8 -trifluormetil-quinolina-3 -carbo-xilato de etilo (80 mg, 0.14 mmol) y la dimetilamina (3 mi, solución 2 M en THF) . Sólido blanco mate (45 mg, 69%) . CL-EM (ESI): 471 (M+H)+.
Paso G: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 -dimetilamino- 8-trifluormetil-quinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 12, paso B, a partir de una mezcla del 6-cloro-4- (2- cloro-bencil ) -2-dimetilamino- 8-trifluormetil-quinolina-3 - carboxilato de etilo (50 mg, 0.106 mmol) y el NaOH 1 N en etanol. Sólido amarillo pálido (22 mg, 47%). CL-EM (ESI): 441 (M-H) - .
Ejemplo 85: 5- (6-cloro-4-fenil-2-piperidin-l-il- quinolin-3-il) -3H- [1,3,4] oxadiazol-2-tiona Se disuelven la hidrazida del ácido 6-cloro-4-fenil-2- piperidin-l-il-quinolina-3-carboxílico (obtenido del modo descrito en el ejemplo 77, paso E) (35 mg, 82.7 µp???, 1.00 equiv.) y el 1 , 1 ' -tiocarbonildiimidazol (17.7 mg, 99.2 µp???, 1.2 equiv.) en THF (1.00 mi). Se añade la trietilamina (11.7 mg, 16.1 µ? , 116 µ?t??? , 1.4 equiv.) y se calienta la mezcla a 50°C durante 72 h. Se añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x) . Se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera, se secan con a2S04 y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, mezcla 97:3 de DCM/EtOAc) , obteniéndose el compuesto epigrafiado as sólido amarillo (28 mg) . EM (ESI): 423.1 (M+H)+.
Ejemplo 86: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-dietil-amino-quinolina-3-carboxílico Paso A: 6-cloro-4 - (2-cloro-bencil) -2 -dietilamino-quinolina-3 -carboxilato de etilo se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 29, paso D, a partir del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-trifluor-metanosulfoniloxi-quinolina-3-carboxilato de etilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 29, paso C, 100 mg, 0.2 mmol) y la dietil-amina (0.047 mi, 0.39 mmol). Sólido amarillo pálido (52 mg, 61%). CL-EM (ESI): 431 (M+H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-4- (2 -cloro-bencil) -2 -dietilamino-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 12, paso B, a partir de una mezcla del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-dietilamino-quinolina-3-carboxilato de etilo (50 mg, 0.116 mmol) y el NaOH 1 N. Sólido amarillo pálido (32 mg, 68%). CL-EM (ESI): 403 ( +H)+.
Ejemplo 87: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-pirrolidin-1- il-quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-pirrolidin-l-il-quinolina-3 -carboxilato de etilo Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 29, paso D, a partir del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-trifluor-metanosulfoniloxi-quinolina-3 -carboxilato de etilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 29 paso C, 100 mg, 0.2 mmol) y la pirrolidina (0.032 mi, 0.39 mmol). Sólido amarillo pálido (60 mg, 71%) . CL-EM (ESI) : 429 (M+H)+.
Paso B: ácido 6 -cloro-4- (2 -cloro-bencil ) -2 -pirrolidin- 1-il-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a ejemplo 12, paso B, a partir del 6 -cloro- - (2 -cloro-bencil ) 2-pirrolidin-l-il-quinolina-3-carboxilato de etilo (50 mg 0.117 mmol) y el NaOH 1 N. Sólido amarillo pálido (13 mg 28%) . CL-EM (ESI) : 401 (M+H)+.
Ejemplo 88: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-piperi din-l-il-quinolina-3-carboxílico Paso A : 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-piperidin-l-il-quinolina-3-carboxilato de etilo Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 29, paso D, a partir del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-trifluor- metanosulfoniloxi-quinolina-3-carboxilato de etilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 29, paso C, 100 mg, 0.2 mmol) y la piperidina (0.039 mi, 0.39 mmol) . Sólido amarillo pálido (52 mg, 60%). CL-EM (ESI) : 443 ( +H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-piperidin-l-il- quinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 12, paso B, a partir del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2- piperidin-l-il-quinolina-3-carboxilato de etilo (50 mg, 0.113 mmol) y el NaOH 1 N. Sólido amarillo pálido (35 mg, 75%) . CL-EM (ESI) : 415 (M+H) + .
Ejemplo 89: ácido 6-cloro-2-piperidin-l-il-4- (2-tri- fluormeti1-benci1) -quinolina-3-carboxí1ico Paso A: 4-cloro-2- (2-trifluormetil-feniletinil) -fenil- amina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 10, paso A, a partir de la 4-cloro-2-yodoanilina (500 mg, 1.97 mmol) y el l-etinil-2- (trifluormetil) benceno (330 µ?, 2.37 mmol). Sólido blanco mate. Rf = 0.3 (mezcla 1:9 de acetato de etilo : heptano) en forma de mancha azul intensa bajo la luz UV.
Paso B: N- [4-cloro-2- (2-trifluormetil-feniletinil) - fenil] -malonamato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, paso A, a partir de la 4-cloro-2- ( (2- (trifluormetil) fenil) etinil) anilina (200 mg, 0.68 mmol) y el clorocarbonil -acetato de etilo (128 µ? , 1.01 mmol). Sólido blanco mate (213 mg, 77%). EM (ESI): 410 (M+H)+.
Paso C: 6-cloro-2-oxo-4- (2-trifluormetil-bencil) -1, 2-di-hidroquinolina-3 -carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, paso B, a partir del N- [4-cloro-2- (2-trifluor-metil-feniletinil) -fenil] -malonamato de etilo (213 mg, 0.52 mmol) y el NaH (31.2 mg, 0.78 mmol) en DMSO. Sólido blanco mate (95 mg, 45%) . EM (ESI) : 410 (M+H)+.
Paso D: 6-cloro-2-piperidin-l-il-4- (2-trifluormetil-bencil) -quinolina-3 -carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 29, paso D, a partir del 6-cloro-2-metanosulfoniloxi-4- (2-trifluormetil-bencil) -quinolina-3 -carboxilato de etilo en bruto (obtenido de modo similar al ejemplo 29, paso C) y la piperidina. Sólido blanco mate. EM (ESI) : 477 (M+H)+.
Paso E: ácido 6-cloro-2-piperidin-l-il-4- (2-trifluor-metil-bencil) -quinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 12, paso B, a partir de una mezcla del 6-cloro-2- piperidin-l-il-4- (2-trifluormetil-bencil) -quinolina-3 - carboxilato de etilo y el NaOH 1 N en etanol . Sólido amarillo pálido. EM (ESI): 449 (M+H) + .
Ejemplo 90: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-iso- propoxi-quinolina-3 -carboxílico cloro-bencil) -2-isopropoxi- Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 29, paso D, a partir del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-trifluorme- tanosulfoniloxi-quinolina-3 -carboxilato de etilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 29, paso C) y el propan-2-ol.
Sólido blanco mate. CL-EM (ESI): 418 (M+H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-isopropoxi-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 12, paso B, a partir del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-isopropoxi-quinolina-3-carboxilato de etilo y el NaOH 1 N. Sólido blanco mate. CL-EM (ESI): 390 (M+H)+.
Ejemplo 91: ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-dietil-amino-quinolina-3 -carboxí1ico no-5-cloro-fenil) - (3-cloro-fenil) -metanona A la solución agitada del 2-amino-5-cloro-benzonitrilo (500 mg, 3.28 mmol) en éter de dietilo (10 mi) se le añade por goteo a 0°C el bromuro de 3-cloro-fenil-magnesio (solución 1 M en éter, recién preparada, 10 mi, 9.83 mmol) y se mantiene la mezcla reaccionante resultante a reflujo durante 1 h. Se agita la mezcla a 25°C durante 16 h, se enfría a 5°C y se trata con agua y a continuación con una solución de HCl 2 N (20 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 45 °C durante 5 h y se ajusta el pH de la mezcla reaccionante a 8-9 con una solución acuosa de NaOH 2 N. Se extrae la mezcla con éter de dietilo (3 x 30 mi) , se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera (25 mi), se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, formándose un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna flash (acetato de etilo al 5% en hexano) , obteniéndose la (2 -amino-5-cloro-fenil) - (3-cloro-fenil) -metanona (550 mg, 63%) en forma de sólido amarillo. CL-EM (ESI): 266 (M+H)+.
Paso B: 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo En un tubo sellado se introduce una mezcla de la (2-amino-5-cloro-fenil) - (3-cloro-fenil) -metanona (550 mg, 2.07 mmol), KOH (58 mg, 1.03 mmol) y malonato de di-tert-butilo (0,7 mi, 3,1 mmol) y se agita la mezcla reaccionante resultante a 110°C durante 16 h. Después de enfriar, se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía de columna flash (acetato de etilo del 20 al 30% en hexano) , obteniéndose el 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo (410 mg, 51%) en forma de sólido blanco mate. CL-EM (ESI) : 390 (M+H)+.
Paso C: 6-cloro-4- (3-cloro- enil) -2-trifluormetano-sulfoniloxi-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo A la solución agitada del 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo (500 mg, 1.28 mmol) en DMF (7 mi) se le añade en porciones a 0°C el NaH (al 60%, 77 mg, 1.92 mmol) y se agita la mezcla reaccionante resultante a 25°C durante 1.5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C y se añade por goteo una solución de la N-fenil-bis ( trifluormetanosulfonimida) (686 mg, 1.92 mmol) en DMF (3 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 3 h y se hace el seguimiento por CCF y CL-EM. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (25 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se lava la fase orgánica separada con salmuera (20 mi) , se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, formándose un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna flash (acetato de etilo del 1 al 2% en hexano) , obteniéndose el 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-trifluormetano-sulfoniloxi-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo (475 mg, 71%) en forma de sólido blanco mate. CL-EM (ESI) : 522 (M+H)+.
Paso D: 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2 -dietilamino-quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo A una solución agitada de la dietil-amina (0,059 mi, 0.57 mmol) en THF (5 mi) se le añaden a 25°C el K2C03 (159 mg, 1.15 mmol) y el 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-dietilamino-quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo (150 mg, 0.29 mmol). Se agita la mezcla reaccionante resultante a 70 °C durante 3 h. Después de enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente se diluye con agua (10 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 25 mi) . Se lava la fase orgánica separada con salmuera (10 mi) , se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, formándose un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna eluyendo con acetato de etilo al 3% en hexano, obteniéndose el 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2- dietilamino-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo (100 mg, rendimiento = 78%) en forma de sólido amarillo pálido. CL-EM (ESI) : 445 (M+H) +.
Paso E: ácido 6-cloro-4 - (3 -cloro-fenil ) -2 -dietilamino-quinolina-3 -carboxílico Se calienta a reflujo una solución del 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2 -dietilamino-quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo (60 mg, 0.13 mmol) en 3 mi de una solución de HC1 4 M en dioxano y se agita durante 4 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se diluye el residuo en bruto con acetato de etilo (25 mi) y se lava con salmuera (5 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío, obteniéndose el ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-dietilamino-quinolina-3-carboxílico (45 mg, 86%) en forma de sólido amarillo pálido. CL-EM (ESI) : 389 (M+H) +.
Ejemplo 92 : ácido -cloro-4- (3-cloro-fenil) pirrolidin- 1-il-quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-pirrolidin-l-il-quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo A una solución agitada de la pirrolidina (0.047 mi, 0.58 mmol) en HVISO (5 mi) se le añaden a temperatura ambiente el K2CO3 (159 mg, 1.15 mmol) y el 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-trifluormetano-sulfoniloxi-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 91, paso C, 150 mg, 0.29 mmol). Se agita la mezcla reaccionante resultante a 90°C durante 3 h. Después de enfriar, se diluye la mezcla reaccionante con agua (15 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Se lava la fase orgánica separada con salmuera (15 mi) , se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, formándose un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna eluyendo con acetato de etilo del 5 al 10% en hexano, obteniéndose el 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-pirrolidin-l-il-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo (90 mg, rendimiento = 71%) en forma de sólido amarillo pálido. CL-EM (ESI): 443 (M+H)+.
Paso B: ácido 6 -cloro-4 - (3 -cloro-fenil ) -2 -pirrolidin-1-il-quinolina-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 91, paso E, a partir del 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-pirrolidin-l-il-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo (70 mg, 0.16 mmol) y HCl 4 N en dioxano. Sólido blanco mate (44 mg, 72%) . CL-E (ESI) : 387 (M+H)+.
Ejemplo 93: ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-piperidin-1- il-quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-piperidin-l-il-quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a ejemplo 92, paso A, a partir del 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2 trifluormetanosulfoniloxi-quinolina-3 -carboxilato de tert butilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 91, paso C 150 mg, 0.29 mmol) y la piperidina (0.057 mi, 0.58 mmol) Sólido amarillo pálido (95 mg, 72%). CL-EM (ESI): 457 (M+H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2 -piperidin-1 -quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 91, paso E, a partir del 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-piperidin-l-il-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo (70 mg, 0.15 mmol) y HC1 4 N en dioxano. Sólido blanco mate (40 mg, 65%). CL-EM (ESI): 401 (M+H)+.
Ejemplo 94: ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-dimetil-amino-quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-dimetilamino-quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 91, paso D, a partir del 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-trifluormetanosulfoniloxi-quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 91, paso C, 150 mg, 0.29 mmol) y la dimetilamina (solución 2 M en THF, 1 mi, 2 mmol) . Sólido amarillo pálido (85 mg, 71%) . CL-EM (ESI) : 417 (M+H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2 -dimetilamino-quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a ejemplo 91, paso E, a partir del 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2 dimetilamino-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo (70 mg 0.17 mmol) y HC1 4 N en dioxano. Sólido blanco mate (41 mg 68%) . CL-EM (ESI) : 361 (M+H)+.
Ejemplo 95: ácido 6-cloro-4- (2 -cloro-bencil) -2- (2 , 2 , 2 trifluor-l-metil-etoxi) -quinolina-3-carboxílico Paso A: 6-cloro-4 - (2 -cloro-bencil ) -2 - (2 , 2 , 2 -trifluor-metil-etoxi) -quinolina-3 -carboxilato de etilo Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 29, paso D, a partir del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-trifluor-metanosulfoniloxi-quinolina-3-carboxilato de etilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 29, paso C, 75 mg, 0.15 mmol) y el 1, 1, 1-trifluor-propan-2-ol (0.026 mi, 0.2 mmol). Sólido blanco mate (10 mg, 14%) . CL-EM (ESI) : 472 (M+H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2- (2 , 2 , 2-tri-fluor-l-metil -etoxi ) -quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 12, paso B, a partir del 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2- (2 , 2 , 2-trifluor-l-metil-etoxi) -quinolina-3 -carboxilato de etilo (35 mg, 0.074 mmol) y el NaOH 1 N. Sólido marrón pálido (21 mg, 64%). CL-EM (ESI): 442 (M+H) + .
Ejemplo 96: ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2- (2 , 2 , 2-trifluor- 1-metil-etoxi ) -quinolina-3-carboxílico Paso A: 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2- (2 , 2 , 2-trifluor-1- metil-etoxi) -quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a ejemplo 92, paso A, a partir del 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2 trifluormetanosulfoniloxi-quinolina-3-carboxilato de tert butilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 91, paso C 150 mg, 0.29 mmol) y el 1, 1, 1-trifluor-propan-2 -ol (0.052 mi 0.58 mmol). Líquido pegajoso amarillo pálido (70 mg, 50%) CL-EM (ESI): 486 (M+H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2- (2 , 2 , 2-tri flúor- 1-metil-etoxi) -quinolina-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 91, paso E, a partir del 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-(2,2, 2 -trifluor- 1-metil-etoxi) -quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo (60 mg, 0.12 mmol) y HC1 4 N en dioxano. Sólido blanco mate (21 mg, 40%). CL-EM (ESI): 428 (M-H) " .
Ejemplo 97: ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-iso- propoxi-quinolina-3 -carboxílico Paso A: 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-isopropoxi- quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo A la solución agitada del 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2- hidroxi-quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 91, paso B, 400 mg, 1.02 mmol) en 8 mi de DMF se le añade en porciones a 0°C el NaH (al 60%, 65 mg, 1.54 mmol) y se agita la mezcla reaccionante resultante a 25°C durante 30 min. Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C y se añade por goteo una solución del 2 -bromo-propano (0.192 mi, 2.05 mmol) en 2 mi de DMF. Se agita la mezcla reaccionante a 50 °C durante 16 h y se trata con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (10 mi) . A continuación se diluye la mezcla con agua (25 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 60 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (25 mi) , se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, formándose un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna eluyendo con acetato de etilo al 2% en hexano, obteniéndose el 6 -cloro-4 - (3 -cloro-fenil) -2 - iso-propoxi-quinolina-3 -carboxilato de tert-butilo (290 mg, rendimiento = 65%) en forma de sólido blanco mate. CL-EM (ESI): 432 (M+H)+.
Paso B: ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-isopropoxi-quinolina-3 -carboxílico A la solución agitada del 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-isopropoxi-quinolina-3-carboxilato de tert-butilo (100 mg, 0.23 mmol) en DCM (4 mi) se le añaden 0.2 mi de TFA y se mantiene la mezcla reaccionante a reflujo durante 16 h. Después de enfriar, se eliminan los componentes volátiles con vacío, se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (40 mi) y se lava con una solución de NaHCCh (10 mi) . Se lava la fase orgánica separada con salmuera (7 mi) , se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío, formándose un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna flash (acetato de etilo al 100%) , obteniéndose el ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-isopropoxi-quinolina-3- carboxílico (14 mg, 16%) en forma de sólido blanco mate EM (ESI) : 374 (M-H) Ejemplo 98: [6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -3 tetrazol-5-il) -quinolin-2-il] -dietil-amina Paso A: 6-cloro-4-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo Se agita a t.amb. durante 65 h una solución de la 6-cloro-1, 2-dihidro-4H-3 , l-benzoxazina-2 , 4-diona (2 g, 10.1 mmol, 1.00 equiv.), el cianoacetato de etilo (1.15 g, 1.08 mi, 10.1 mmol, 1.00 equiv.) y la trietilamina (14.5 g, 20.0 mi, 143 mmol, 14.2 equiv.) en DMF (1.00 mi).
Se añade HC1 1 N y se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo (3 x) .
Se reúnen los extractos y se lavan con salmuera. Precipita un sólido blanco mate y se filtra (337 mg) . EM (ESI) : 219.1 (M-H) " .
Paso B: trifluor-metanosulfonato de 6-cloro-3-ciano-2- oxo-1, 2-dihidro-quinolin-4-ilo Se añade hidruro sódico (al 55% en aceite mineral, 514 mg, 11.8 mmol, 1.3 equiv.) a una solución del 6-cloro-4-hidroxi-2-oxo-l, 2 -dihidro-quinolina-3 -carbonitrilo (2 g, 9.07 mmol, 1.00 equiv.) en DMF (20 mi) y se agita la suspensión resultante a t.amb. durante 30 min. Se añade una solución de la 1,1, 1-trifluor-N-fenil-N- (trifluormetilsulfonil) metanosul-fonamida (4.21 g, 11.8 mmol, 1.3 equiv.) en DMF (20 mi) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h. Se añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (3 x) y salmuera, se secan con a2S04 y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (1,38 g) . EM (ESI): 352.9 (M+H)+.
Paso C: 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2-oxo-l, 2-dihidro-quinolina-3 -carbonitrilo Se calienta a 100 °C durante 4 h una mezcla del trif luormetanosulf onato de 6-cloro-3-ciano-2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-4-ilo (400 mg, 1.13 mmol, 1.00 equiv.) , el ácido 3-iso-propilf enilborónico (223 mg, 1.36 mmol, 1.2 equiv. ) , el fosfato potásico tribásico (361 mg, 1.7 mmol, 1.5 equiv.) , el tetrakis (trif enilf osf ina) paladio (0) (65.5 mg, 56.7 µ????, 0.05 equiv.) y dioxano (8.00 mi) . Se, enfría la mezcla reaccionante a t.amb. , se diluye con una solución saturada de NH4C1 y se extrae con acetato de etilo (2 x) . Se reúnen los extractos, se lavan con una solución saturada de NH4CI y salmuera, se secan con a2S04 y se concentran. Se añade éter de dietilo al sólido rojo restante y se agita la mezcla durante 2 h. Se filtra el sólido anaranjado (222 mg) . EM (ESI) : 323.2 (M+H)+.
Paso D: 2 , 6-dicloro-4 - (3 - isopropil -f enil ) -quinolina-3-carbonitrilo Se calienta a reflujo durante 3 h una mezcla del 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2-oxo-l, 2-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo (142 mg, 440 umol, 1.00 equiv.) y el oxicloruro de fósforo (2.02 g, 1.23 mi, 13.2 mmol, 30 equiv.) . Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con DCM (3 x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran, obteniéndose el compuesto epigrafiado (126 mg, sólido ligeramente amarillo) . EM (ESI) : 343.1 (M+H)+.
Paso E: 6-cloro-2-dietilamino-4- (3-isopropil-fenil) -quinolina-3-carbonitrilo Se calienta en un micrcondas primero a 120°C durante 20 min y después a 180°C durante 20 min más una mezcla del 2, 6-dicloro-4- (3-isopropil-fenil) -quinolina-3-carbonitrilo (128 mg, 375 umol, 1.00 equiv.), la dietilamina (54.9 mg, 78.4 µ?, 750 umol, 2 equiv.) y la trietilamina (114 mg, 157 µ?, 1.13 mmol, 3 equiv.) en DMF (1 mi). Se añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x) . Se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera, se secan con Na2S<¾ y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/EtQAc de 90:10 a 85:15), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo (128 mg) . EM (ESI) : 377.1 (M-H)".
Paso F: [6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolin-2-il] -dietil-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a ejemplo 27, paso D, a partir del 6-cloro-2-dietilamino-4- (3 isopropil-fenil) -quinolina-3 -carbonitrilo .
Sólido blanco mate.
EM (ESI) : 421.2 (M+H) + .
Ejemplo 99: [6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -3- (1H tetrazol-5-il) -quinolin-2-il] -etil-metil-amina Paso A: 6-cloro-2- (etil-metil-amino) -4- (3-isopropil 1) -quinolina-3 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 98, paso E, a partir del 2 , 6-dicloro-4- (3-isopropil-fenil) -quinolina-3 -carbonitrilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 98, paso D) y la etil-metil-amina. Aceite ligeramente amarillo.
EM (ESI) : 364.2 (M+H) +.
Paso B: [6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -3- (lH-tetrazol-5- quinolin-2-il] -etil-metil-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 6-cloro-2- (etil-metil-amino) -4- (3-isopropil-fenil) -quinolina-3-carbonitrilo . Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI): 405,4 (M-H) ~ .
Ejemplo 100: 6-cloro-8-fluor-4-fenil-2- (piperidin-l-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) quinolina -fluor-N-metoxi-N-metil-benzamida A una suspensión del clorhidrato de la N, 0-dimetil-hidroxilamina (703 mg, 7.21 mmol) en etanol (5.4 mi) y agua (0.6 mi) se le añade la trietilamina (729 mg, 1.00 mi, 7.21 mmol) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min. Se añaden la 8-fluor- lH-benzo [d] [1 , 3] oxazina-2 , 4 -diona (870 mg, 4.8 mmol) y más cantidad de etanol (2 mi) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 3.5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vierte la mezcla sobre hielo/solución saturada de NaHC03, se extrae con EtOAc, se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera, se secan con a2SC>4 y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/EtOAc de 80:20 a 70:30), obteniéndose el compuesto epigrafiado (765 mg, 80%) en forma de aceite ligeramente marrón. EM (ESI) : 199.2 (M+H)+.
Paso B: 2-amino-5-cloro-3-fluor-N-metoxi-N-metil-benzamida A una solución de la 2-amino-3-fluor-N-metoxi -N-metil-benzamida (765 mg, 3.86 mmol) en ácido acético (18 mi) se le añade a temperatura ambiente la 1, 3-dicloro-5, 5-dimetil-imidazolidina-2 , 4-diona (783 mg, 2.7 mmol) . Se agita la solución anaranjada durante una noche y se vierte con cuidado sobre hielo/solución saturada de NaHC03. Se extrae la mezcla con EtOAc, se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan con Na2SÜ y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/EtOAc de 90:10 a 80:20), obteniéndose el compuesto epigrafiado (544 mg, 61%) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI): 233.0 (M+H)+.
Paso C: (2-amino-5-cloro-3-fluor-fenil) -fenil-metanona A una solución de la 2-amino-5-cloro-3-fluor-N-metoxi-N-metil-benzamida (250 mg, 1.07 mmol) en éter de dietilo (5 mi) se le añade por goteo a 0°C el bromuro de fenilmagnesio (2.69 mi, 1 M en THF, 2.69 mmol). Se agita la mezcla resultante a 0°C durante 2,5 h y se trata con una solución saturada de NH4C1. Se extrae la mezcla con EtOAc, se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan con a2SÜ4 y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/EtOAc de 98:2 a 95:5), obteniéndose el compuesto epigrafiado (189 mg, 70%) en forma de sólido amarillo. EM (ESI): 250.2 (M+H)+.
Paso D: 6-cloro-8-fluor-2-oxo-4-fenil-l, 2-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo Se concentra el ácido 2 -cianoacético (140 mg, 1.65 mmo unto con tolueno dos veces y se suspende en diclorometano mi) . Se añade una gota de DMF y a continuación se añade por goteo a 0°C el cloruro de oxalilo (304 mg, 206 µ?, 2.4 mmol) .
Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 15 min y a temperatura ambiente durante 2.5 h más .
Se elimina el disolvente y se concentra el residuo restante dos veces junto con di el oróme t ano .
Se disuelve de nuevo el residuo en diclorometano (3 mi) y se le añade por goteo a 0°C una solución de la ( 2 - amino - 5 - cloro- 3 - f luor - f eni 1 ) -f eni 1 -me tanona (374 mg , 1.5 mmol) y la trietilamina (152 mg, 209 µ? , 1.5 mmol) en diclorometano (3 mi) .
Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade por goteo la trietilamina (227 mg , 313 µ? , 2.25 mmol) , se agita la mezcla reaccionante durante 2 h, se le añaden diclorometano y agua y se separan las fases.
Se extrae la fase acuosa con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con Na2SÜ y se concentran.
Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/ EtOAc de 80 :20 a 45 : 55) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (146 mg, 33%) en forma de sólido blanco.
EM (ESI) : 299.3 (M+H)+.
Paso E : trif luor-metanosulf onato de 6-cloro-3-ciano-8- fluor-4-fenil-quinolin-2-ilo Se añade por goteo a teitperatura ambiente una solución del 6-cloro-8-fluor-2-oxo-4-fenil-l, 2-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo (135 mg, 0.452 nimol) en DMF (2.5 mi) a una suspensión de hidruro sódico (25.7 mg, al 55% en aceite mineral, 0.588 mmol) en DF (0.8 mi). Se agita la suspensión durante 45 min y se le añade por goteo una solución de la 1, 1, 1-trifluor-N-fenil-N- (trifluormetilsulfonil)metano-sulfonamida (210 mg, 0.588 mmol) en DMF (2.5 mi). Se agita la mezcla reaccionante durante 2 d. Se añade una solución saturada de NH4CI y se extrae la mezcla con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con Na2=04 y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/ EtOAc de 95:5 a 70:30), obteniéndose el compuesto epigrafiado (195 mg, 100%) en forma de sólido amarillo.
Paso F: 6-cloro-8-fluor-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina-3 -carbonitrilo Se calienta a 70 °C durante 60 min una mezcla del trifluor-metanosulfonato de 6-cloro-3-ciano-8-fluor-4-fenil-quinolin-2-ilo (189 mg, 0.439 mmol) , la piperidina (150 mg, 174 µ?, 1.76 mmol), el carbonato potásico (121 mg, 0.878 mmol) y THF (6 mi) . Se enfría la suspensión amarilla a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SÜ4 y se concentran. Se tritura el residuo restante con diclorometano y se filtra el sólido blanco mate. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/EtOAc de 98:2 a 95:5), obteniéndose el compuesto epigrafiado (60 mg, 37%) en forma de sólido amarillo. EM (ESI) : 366.4 (M+H) + .
Paso G: 6-cloro-8-fluor-4 -fenil-2- (piperidin-l-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 6-cloro-8-fluor-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina-3-carbonitrilo. Sólido ligeramente amarillo .
EM (ESI) : 409.4 (M+H) + .
Ejemplo 101: 6-cloro-2- (pentan-3 - il) -4-fenil-3- (1H- tetrazol-5-il) quinolina Paso A: 4-etil-3-oxo-hexanonitrilo A una solución de n-butil-litio (56,6 mi, solución 1,6 M en hexano, 90,6 mmol) en THF (60 mi) se le añade lentamente a una temperatura entre -78°C y -70°C una solución de aceto-nitrilo (3.71 g, 4.73 mi, 90.5 mmol) en THF (12 mi). Se añade una solución del 2 -etilbutanoato de etilo (6.52 g, 7.5 mi, 45,2 mmol) en THF (17 mi) y se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 1 h y a -45°C durante 1.5 h. Se añade con cuidado HC1 2 M frío para ajustar el pH a 7. Se extrae la mezcla con DCM, se reúnen los extractos, se secan con MgS04 y se concentran.
Se purifica el material en bruto por cromatografía (gel de sílice, mezcla 9:1 de he tano/EtOAc) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (6.29 g, 100%) en forma de aceite ligeramente amarillo.
EM (ESI) : 138.3 (M-H) Paso B: 6-cloro-2- (1-etil-propil) -4-fenil-quinolina-3- carbonitrilo Se agita a temperatura ambiente durante 5 min una solución de la (2-amino-5-clorofenil) (fenil) metanona (700 mg, 3.02 mmol) , el 4-etil-3-oxo-hexanonitrilo (505 mg, 3.63 mmol) y el ácido metanosulfónico (290 mg, 196 µ?, 3.02 mmol) en tolueno (40 mi) y se calienta a reflujo empleando una trampa Dean-Stark para eliminar el agua.
Pasadas 2.5 h se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se lava con una solución saturada de NaHCC y agua y se concentra. Se añade n-heptano al residuo restante y se filtra el precipitado blanco mate formado. Se disuelve otra vez el precipitado en EtOAc, se lava la solución con una solución saturada de NaHCC y agua y se concentra, formándose el compuesto epigrafiado (461 mg, 46%) en forma de sólido amarillo. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/EtOAc de 100:0 a 0:100), obteniéndose un segundo lote del compuesto epigrafiado (347 mg, 34%) en forma de sólido amarillo .
EM (ESI) : 335.1 (M+H)+.
Paso C: 6-cloro-2 - (pentan-3 - il) -4 -fenil-3 - ( 1H-tetrazol- 5-il) quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 6-cloro-2- (1-etil-propil) -4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo. Sólido blanco. EM (ESI) : 378.5 (M+H)+.
Ejemplo 102: 4 - fenil-2 - (piperidin- 1-il ) -3 - (1H-tetrazol-5-il) -6- (trifluormetil) quinolina Paso A: 4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) -6-trifluormetil-lH-quinolin-2-ona Se suspenden la (2-amino-5- (trifluormetil) fenil) ( fenil ) metanona (300 mg, 1.13 mmol) y el ácido 2- (1H tetrazol-5-il) acético (145 mg, 1.13 mmol) en acetato de etil (10 mi) . Se añade el anhídrido cíclico del ácido 1 propanofosfónico (2.02 g, 1.89 mi, solución al 50% en EtOAc 3.18 mmol) y se calienta la mezcla a 50°C durante una noche. Se añade agua a temperatura ambiente, se filtra el precipitado resultante, se lava con agua y heptano y se seca a 50°C y 15 mbares, obteniéndose el compuesto epigrafiado (380 mg, 94%) en forma de sólido amarillo. EM (ESI): 356.5 (M-H)-.
Paso B: 2-cloro-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) -6-trifluor-meti1-quinolina Se concentra la 4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) -6-trifluor-metil-lH-quinolin-2-ona (160 mg, 448 µp???) dos veces junto con tolueno (5 mi) . Se añaden tolueno (5 mi) , oxicloruro de fósforo (446 mg, 271 µ?, 2.91 mmol) y N, N-diisopropiletil-amina (72,3 mg, 97,8 µ?, 560 µ???) y se calienta la mezcla a 70 °C durante 5 h.
Se eliminan todos los componentes volátiles, se añade tolueno (5 mi) y se concentra dos veces. Se añade etanol (5 rol) y se concentra.
Se añaden agua y metanol al residuo restante, se filtra el sólido y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado (107 mg, 64%) en forma de sólido marrón.
EM (ESI) : 374.3 (M-H) Paso C: 4- fenil-2- (piperidin- 1- il ) -3 - ( 1H-tetrazol-5-il ) - 6- (trifluormetil) quinolina En un tubo sellado se calienta a 100 °C una mezcla de la 2-cloro-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) -6-trifluormetil-quinolina (105 mg, 279 µp???) , la piperidina (47.6 mg, 55.3 µ?, 559 µ????) , la trietilamina (84.8 mg, 117 µ? , 838 µp???) y la DMA (2 mi) .
Pasadas 4 h se añade a temperatura ambiente HC1 0.1 N y se extrae la mezcla con EtOAc .
Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HC1 0.1 N y salmuera y se secan con a2S04.
Se purifica el aceite marrón restante por cromatografía (gel de sílice, DCM/MeOH de 98:2 a 95:5). Se concentran las fracciones que contienen producto, se disuelve el sólido restante en EtOAc, se filtra a través de gel de sílice y se concentra .
Finalmente se purifica el residuo restante por cromatografía de capa fina preparativa (mezcla 95:5 de DCM/MeOH) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (22 mg, 18%) en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM (ESI) : 425.4 (M+H) +.
Ejemplo 103: dietil- [4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) -6-tri- fluormetil-quinolin-2-il] -amina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 102, paso C, a partir de la 2-cloro-4-fenil-3- (1H-tetrazol-5-il) -6 -trifluormetil-quinolina (obtenida del modo descrito en el ejemplo 102, paso B) y la dietilamina. Sólido ligeramente amarillo.
EM (ESI) : 413.4 (M+H) +.
Ejemplo 104: 6-cloro-2-ciclobutil-4-fenil-3- (1H-tetrazol-5-il) quinolina iclobutil-3 -oxo-propionitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 101, paso A, a partir del ciclobutanocarboxilato de etilo y el acetonitrilo .
Aceite ligeramente amarillo.
Paso B: 6-cloro-2-ciclobutil-4-fenil-quinolina-3-carbo- nitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 101, paso B, a partir de la (2-amino-5-clorofenil) -( fenil ) metanona y el 3-ciclobutil-3-oxo-propionitrilo. Polvo ligeramente amarillo. EM (ESI): 319.3 (M+H)+.
Paso C: 6-cloro-2-ciclobutil-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il)quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir de la 6-cloro-2-ciclobutil-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) quinolina. Sólido blanco mate. EM (ESI) : 362.4 (M+H) + .
Ejemplo 105: 6-cloro-2 -ciclopentil-7-fluor-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il) quinolina Paso A: 3-ciclopentil-3-oxo-propionitrilo A una suspensión de hidruro sódico (1.87 g, al 55% en aceite mineral, 42,9 mmol) en THF (10 mi) se le añade por goteo a 70°C una solución de ciclopentanocarboxilato de metilo (5 g, 39.0 mmol) y el acetonitrilo (1.92 g, 2.45 mi, 46.8 mmol) en THF (3 mi). Se calienta la mezcla a 70°C durante una noche, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con HC1 1 N y se extrae con EtOAc . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/EtOAc de 95:5 a 85:15), obteniéndose el compuesto epigrafiado (4105 mg, 77%) en forma de líquido ligeramente amarillo.
Paso B: 4-cloro-5-fluor-2-yodo-fenilamina Se añade por goteo a 0°C el cloruro de yodo (20.6 mi, solución 1 M en DCM, 20.6 mmol) a una solución de la 4-cloro-3-fluoranilina (2 g, 13.7 mmol) en metanol (35 mi) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se eliminan los componentes volátiles a presión reducida, se les añade agua y se extrae la mezcla con diclorometano . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía con tres columnas consecutivas (gel de sílice, heptano/EtOAc de 98:2 a 93:7 y dos veces heptano/EtOAc de 98:2 a 95:5), obteniéndose el compuesto epigrafiado (2.51 g, 67%) en forma de sólido rojo oscuro. EM (ESI): 272.1 ( +H)+.
Paso C: 2-amino-5-cloro-4-fluor-benzonitrilo Se calienta a 130 °C durante una noche una solución de la 4-cloro-5-fluor-2-yodo-fenilamina (2.5 g, 9.21 mmol) y cianuro de cobre (I) (1.65 g, 18.4 mmol) en DMA (45 mi). Se elimina la mayor parte de la DMA a presión reducida y se diluye el residuo restante con EtOAc y diclorometano . Se filtra la suspensión y se lava la torta del filtro con diclorometano y EtOAc. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/EtOAc de 98:2 a 85:15), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1232 mg, 78%) en forma de sólido ligeramente rojo. EM (ESI) : 169.2 (M-H) - .
Paso D: (2-amino-5-cloro-4-fluor-fenil) -fenil-metanona Se añade a 0°C una solución de bromuro de fenilmagnesio (7.18 mi, solución 3 M en éter de dietilo, 21.5 mmol) en éter de dietilo (15 mi) a una solución del 2-amino-5-cloro-4-fluor-benzonitrilo (1225 mg, 7.18 mmol) en éter de dietilo (20 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente y se trata con cuidado con HCl 2 N (-40 mi) . Se calienta la mezcla a 55°C durante 3 h y se enfría de nuevo a temperatura ambiente. Se le añade con cuidado a 0°C NaOH 3 N (-20 mi) para ajustar el pH a 9. Se extrae la mezcla con EtOAc, se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/EtOAc de 95:5 a 90:10), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1667 mg, 93%) en forma de sólido amarillo. EM (ESI): 250.3 (M+H)+.
Paso E: 6-cloro-2-ciclopentil-7-fluor-4-fenil-quinolina-3 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a ejemplo 101, paso B, a partir de la (2-amino-5-cloro-4-fluor fenil) -feni1-metanona y el 3-ciclopentil-3-oxo-propionitrilo Sólido blanco mate.
EM (ESI) : 351.4 (M+H) + .
Paso F: 6 -cloro-2 -ciclopentil-7- fluor-4 -fenil -3 - (2H tetrazol-5-il) quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 6-cloro-2-ciclopentil-7-fluor-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo. Sólido blanco mate. EM (ESI) : 394.4 (M+H) + .
Ejemplo 106: 6-cloro-7-fluor-2- (pentan-3-il) -4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il) quinolina Paso A: 6-cloro-2- (1-etil-propil) -7-fluor-4-fenil-quinolina-3 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 101, paso B, a partir de la (2-amino-5-cloro-4-fluor-fenil) - fenil -metanona (obtenida del modo descrito en el ejemplo 105, paso D) y el 4-etil-3-oxo-hexanonitrilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 101, paso A) . Sólido blanco mate. EM (ESI): 353.4 (M+H)+.
Paso B: 6-cloro-7-fluor-2- (pentan-3-il) -4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 6-cloro-2- (1-etil-propil) -7-fluor-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo. Sólido blanco. EM (ESI) : 396.5 (M+H)+.
Ejemplo 107: 6-cloro-7-fluor-4-fenil-2- (piperidin-l-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) quinolina Paso A: 6-cloro-7-fluor-4 - fenil-3 - (lH-tetrazol-5-il) -1H quinolin-2 -ona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 102, paso A, a partir de la (2-amino-5-cloro-4-fluor- fenil) -fenil-metanona (obtenida del modo descrito en el ejemplo 105, paso D) y el ácido 2- (lH-tetrazol-5-il) acético. Sólido blanco mate. EM (ESI): 342.4 (M+H)+.
Paso B: 2, 6-dicloro-7-fluor-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 102, paso B, a partir de la 6-cloro-7-fluor-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) -lH-quinolin-2-ona .
Sólido ligeramente marrón.
EM (ESI) : 360.2 (M+H)+.
Paso C: 6-cloro-7-fluor-4-fenil-2- (piperidin-l-il) -3-(2H-tetrazol-5-il) quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 102, paso C, a partir de la 2 , 6-dicloro-7-fluor-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolina y la piperidina.
Sólido blanco mate.
EM (ESI) : 409.5 (M+H) + .
Ejemplo 108: 6 -cloro-N, N-dietil-7-fluor-4 -fenil -3 - (2H- tetrazol-5-il) quinolina-2-amina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 102, paso C, a partir de la 2 , 6-dicloro-7-fluor-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolina (obtenida del modo descrito en el ejemplo 107, paso B) y la dietilamina. Sólido ligeramente marrón. EM (ESI) : 397,4 (M+H)+.
Ejemplo 109: 6-cloro-4- (3-clorofenil) -2- (pentan-3-il) -3-(lH-tetrazol-5-il) quinolina 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2- ( 1 -etil -propil ) -quino bonitri lo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 101, paso B, a partir de la (2-amino-5-cloro-fenil) -(3-cloro-fenil) -metanona (obtenida del modo descrito en el ejemplo 91, paso A) y el 4-etil-3-oxo-hexanonitrilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 101, paso A) . Aceite ligeramente amarillo. EM (ESI): 369.3 (M+H)+.
Paso B: 6-cloro-4- (3 -clorofenil) -2- (pentan-3-il) -3- (1H-tetrazol-5-il) quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-(1-etil-propil) -quinolina-3 -carbonitrilo . Espuma blanca mate. EM (ESI) : 412.3 (M+H)+.
Ejemplo 110: 6-cloro-2-ciclohexil-4-fenil-3- (1H-tetrazol-5-il) quinolina xil-3 -oxo-propionitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 105, paso A, a partir del ciclohexanocarboxilato de metilo y el acetonitrilo. Líquido amarillo. EM (ESI): 150.2 (M-H) " .
Paso B: 6-cloro-2-ciclohexil-4-fenil-quinolina-3-carbo-nitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 101, paso B, a partir de la (2-amino-5-clorofenil) - (fenil)metanona y el 3-ciclohexil-3-oxo-propionitrilo. Sólido incoloro.
Paso C: 6-cloro-2-ciclohexil-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejempl 27, paso D, a partir del 6-cloro-2-ciclohexil-4-fenil-quinolina-3 carbonitrilo. Sólido blanco mate. EM (ESI): 390.4 (M+H)+.
Ejemplo 111: 6-cloro-4- (3-clorofenil) -2-ciclobutil-3- (1H tetrazol-5-il)quinolina Paso A: 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-ciclobutil- quinolina-3-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 101, paso B, a partir de la (2-amino-5-cloro-fenil) - (3-cloro-fenil) -metanona (obtenida del modo descrito en el ejemplo 91 paso A) y el 3-ciclobutil-3-oxo-propionitrilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 104, paso A) . Espuma amarilla. E (ESI) : 353.3 (M+H)+.
Paso B: 6-cloro-4- (3-clorof enil) -2-ciclobutil-3- (1H-tetrazol-5-il) quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-ciclobutil-quinolina-3-carbonitrilo. Sólido blanco mate. EM (ESI) : 396,4 (M+H)+.
Ejemplo 112: 2- (pentan-3-il) -4-f enil-3- (2H-tetrazol-5-il) -6- (trif luormetil) quinolina Paso A: 2- (1-etil-propil) -4-f enil-6-trif luormetil- quinolina-3-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 101, paso B, a partir de la (2-amino-5-trifluormetil-fenil) -fenil-metanona y el 4-etil-3-oxo-hexanonitrilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 101, paso A) . Sólido blanco mate. EM (ESI): 369.4 (M+H)+.
Paso B: 2- (pentan-3 - il ) -4-fenil-3- (2H-tetrazol-5 -il) -6- (trifluormetil ) quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 2- (1-etil-propil) -4-fenil-6-trifluormetil-quinolina-3-carbonitrilo. Sólido blanco. EM (ESI) : 412,4 (M+H) +.
Ejemplo 113: 2-ciclopentil-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) -6- (trifluormetil) quinolina Paso A: 2-ciclopentil-4-fenil-6-trifluormetil-quinolina- 3 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 101, paso B, a partir de la (2 -amino-5-trifluormetil-fenil) -fenil-metanona y el 3-ciclopentil-3-oxo-propionitrilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 105, paso A) . Sólido blanco. EM (ESI): 367.4 ( +H)+.
Paso B: 2-ciclopentil-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) -6-(trifluormetil ) quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 2-ciclopentil-4-fenil-6-tri-fluormetil-quinolina-3-carbonitrilo. Sólido blanco. EM (ESI) : 410.5 (M+H)+.
Ejemplo 114: 6-cloro-2-ciclohexil-7-fluor-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) quinolina Paso A: 6-cloro-2-ciclohexil-7-fluor-4-fenil-quinolina- 3 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 101, paso B, a partir de la (2-amino-5-cloro-4-fluor-fenil) -fenil-metanona (obtenida del modo descrito en el ejemplo 105, paso D) y el 3-ciclohexil-3-oxo-propionitrilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 110, paso A) . Sólido blanco mate. EM (ESI): 365,4 (M+H)+.
Paso B: 6-cloro-2-ciclohexil-7-fluor-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 6-cloro-2 -ciclohexil-7-fluor-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo. Sólido blanco. EM (ESI) : 408.5 (M+H)+.
Ejemplo 115: 2-ciclohexil-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) -6- (trifluormetil) quinolina Paso A: 2-ciclohexil-4-fenil-6-trifluormetil-quinolina-3 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 101, paso B, a partir de la (2-amino-5-trifluormetil-fenil) -fenil-metanona y el 3-ciclohexil-3-oxo-propionitrilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 110, paso A) . Sólido blanco mate. EM (ESI) : 381.4 (M+H)+.
Paso B: 2-ciclohexil-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) -6- (trifluormetil) guiñolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 2-ciclohexil-4-fenil-6-tri-fluormetil-quinolina-3-carbonitrilo. Sólido blanco. EM (ESI): 424.5 (M+H)+.
Ejemplo 116: 6-cloro-4- (3-clorofenil) -2-isopropil-3- (1H-tetrazol-5-i1)guiñolina Paso A: 6-cloro-4- (3 -cloro-fenil ) -2-isopropil-quinolina- 3 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 101, paso B, a partir de la (2-amino-5-cloro-fenil) -(3-cloro-fenil) -metanona (obtenida del modo descrito en el ejemplo 91, paso A) y el 4-metil-3-oxo-pentanonitrilo. Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI): 341.3 (M+H)+.
Paso B: 6-cloro-4- (3-clorofenil) -2-isopropil-3- (1H-tetrazol-5-il) quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-isopropil-quinolina-3-carbonitrilo. Sólido incoloro. EM (ESI) : 384.3 (M+H) +.
Ejemplo 117: 6 -cloro-4 - (3-clorofenil ) -2 -ciclopropil -3-(lH-tetrazol-5-il) quinolina Paso A: 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2 -ciclopropil-quinolina-3 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 101, paso B, a partir de la (2-amino-5-cloro-fenil) - (3-cloro-fenil) -metanona (obtenida del modo descrito en el ejemplo 91, paso A) y el 3-ciclopropil-3-oxo-propionitrilo. Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI) : 339.3 (M+H)+.
Paso B: 6-cloro-4- (3-clorofenil) -2-ciclopropil-3- (lH-tetrazol-5-il)quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-ciclcpropil-quinolina-3-carbonitrilo. Sólido blanco mate. EM (ESI): 382.3 (M+H)+.
Ejemplo 118: 6-cloro-2- (3, 3-difluorpiperidin-l-il) -7-fluor-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il)quinol Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 102, paso C, a partir de la 2, 6-dicloro-7-fluor-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolina (obtenida del modo descrito en el ejemplo 107, paso B) , el clorhidrato de la 3 , 3 -difluor-piperidina y la trietilamina . Sólido blanco mate. EM (ESI) : 445.4 (M+H) + .
Ejemplo 119: 6-cloro-2- (3 , 3-difluorazetidin-l-il) -7-fluor-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 102, paso C, a partir de la 2 , 6-dicloro-7-fluor-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolina (obtenida del modo descrito en el ejemplo 107, paso B) , el clorhidrato de la 3 , 3 -difluorazetidina y la trietilamina. Sólido ligeramente marrón. EM (ESI) : 417.4 (M+H)+.
Ejemplo 120: 1- (6-cloro-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) -quinolin-2-il) piperidin-2-ona Paso A: 6-cloro-2 - (2 -oxo-piperidin- 1-il) -4 -fenil- quinolina-3-carbonitrilo A una suspensión de hidruro sódico (31.5 mg, al 55% en aceite mineral, 0.723 mmol) en tolueno (4 mi) se le añaden la piperidin-2 -ona (133 mg, 1.34 mmol) y después el 2,6-dicloro-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 27, paso B) (200 mg, 0.669 mmol) y se calienta la mezcla a 100°C durante 6 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae dos veces con DCM y dos veces con EtOAc . Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan con Na2SÜ4 y se concentran. Se tritura el residuo restante con éter de dietilo frío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (157 mg, 62%) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI) : 362.3 (M+H) + .
Paso B: 1 - ( 6-cloro-4 - fenil-3 - ( 2H-tetrazol-5-il ) quinolin-2 -il) piperidin-2 -ona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 6-cloro-2- (2-oxo-piperidin- 1-il) -4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo. Sólido blanco mate. EM (ESI) : 405.4 (M+H) + .
Ejemplo 121: 7-metoxi-2- (pentan-3-il) -4-fenil-3- (1H-tetrazol-5-il) quinolina -metoxi-fenil) -fenil-metanona Se añade por goteo a 0°C una solución de bromuro de fenilmagnesio (6.75 mi, solución 3 M en éter de dietilo, 20.2 mmol) en éter de dietilo (15 mi) a una solución del 2-amino-4-metoxibenzonitrilo (1000 mg, 6.75 mmol) en éter de dietilo (20 mi) . Se calienta la suspensión resultante a reflujo durante 2 h. Se enfría la mezcla a 0°C y se añade con mucho cuidado HCl 2 N (40 mi) . Una vez finalizada la adición, se calienta la mezcla a 55°C durante 2 h. Se añade a 0°C NaOH 3 N (-20 mi) para ajustar el pH a 9. Se extrae la mezcla con EtOAc, se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan con a2SÜ4 y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna (gel de sílice, heptano/EtOAc de 85:15 a 70:30), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1300 mg, 85%) en forma de sólido amarillo. EM (ESI) : 228.4 (M+H)+.
Paso B: 2- (1-etil-propil) -7-metoxi-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 101, paso B, a partir de la (2-amino-4-metoxi-fenil) -fenil -metanona y el 4-etil-3-oxo-hexanonitrilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 101, paso A). Aceite incoloro. EM (ESI) : 331.4 ( +H)+.
Paso C: 7-metoxi-2- (pentan-3-il) -4-fenil-3- (lH-tetrazol-5- i1 ) quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 2- (1-etil-propil) -7-metoxi-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo. Sólido ligeramente amarillo .
EM (ESI) : 374.5 (M+H)+.
Ejemplo 122: 2-ciclopentil-7-metoxi-4-fenil-3- (1H- tetrazol-5-il) quinolina Paso A: 2-ciclopentil-7-metoxi-4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 101, paso B, a partir de la (2-amino-4-metoxi-fenil) -fenil-metanona (obtenida del modo descrito en el ejemplo 121, paso A) y el 3-ciclopentil-3 -oxo-propionitrilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 105, paso A) . Sólido blanco. EM (ESI) : 329.4 (M+H)+.
Paso B: 2-ciclopentil-7-metoxi-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar ejemplo 27, paso D, a partir del 2 -ciclopentil-7-metoxi fenil-quinolina-3 -carbonitrilo. Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI) : 372.4 (M+H) +.
Ejemplo 123: 7-metoxi-4-fenil-2- (piperidin-l-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) quinolina Paso A: 7-metoxi-2-oxo-4-fenil-l, 2-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo Se bombea con un caudal de 0.42 mi min-1 (tiempo de residencia: 40 min) a través de un reactor de acero en forma de serpentín (volumen = 17 mi), calentado a 300°C, una solución de la (2-amino-4-metoxi-fenil) -fenil-metanona (400 mg, 1.76 mmol) y el 2 -cianoacetato de etilo (239 mg, 225 µ?) en tolueno (6 mi) , que contiene cantidades catalíticamente suficientes de piperidina (15.0 mg, 17.4 µ?) . Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se tritura el sólido restante con una mezcla 2:1 de CH2Cl2/heptano durante 3 h. Se filtra el sólido y se lava dos veces con una mezcla 1:1 de CH2C12/ heptano, obteniéndose el compuesto epigrafiado (140 mg, 29%) en forma de sólido blanco mate. EM (ESI): 277.4 (M+H) + .
Paso B: 2-cloro-7-metoxi-4-fenil-quinolina-3 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso B, a partir del 7-metoxi-2-oxo-4-fenil-l, 2-dihidro-quinolina-3 -carbonitrilo. Sólido blanco. EM (ESI) : 295.4 (M+H)+.
Paso C: 7-metoxi-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina-3-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso C, a partir del 2-cloro-7-metoxi-4-fenil-quinolina-3 -carbonitrilo y la piperidina. Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI): 344.5 (M+H)+.
Paso D: 7-metoxi-4 -fenil -2 - (piperidin- 1- il ) -3 - (2H-tetrazol-5-il) quinolona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 7-metoxi-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina-3-carbonitrilo. Sólido blanco mate. EM (ESI) : 387.5 (M+H) + .
Ejemplo 124: 1- (6-cloro-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) -quinolin-2-il) pirrolidin-2 -ona Paso A: 6-cloro-2- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -4-fenil-quinolina-3 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejempl 120, paso A, a partir del 2, 6-dicloro-4-fenil-quinolina-3 carbonitrilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 27, paso B) la pirrolidin-2-ona. Sólido amarillo. EM (ESI): 348.4 (M+H)+.
Paso B: 1- (6-cloro-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) quinolin 2 -il) pirrolidin-2 -ona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 6-cloro-2- (2-oxo-pirrolidin-1-il) -4-fenil-quinolina-3-carbonitrilo. Sólido blanco mate. EM (ESI) : 391.4 (M+H) +.
Ejemplo 125: 2-ciclopentil-4 - (2 -metilpiridin-4 -il) -3-(2H-tetrazol-5-il) -6- (trifluormetil) quinolina ifluormetil- lH-benzo [d] [1, 3] oxazina- A una suspensión del ácido 2-amino-5- (trifluormetil) -benzoico (2 g, 9.75 mmol) en acetonitrilo (10.0 mi) se le añade a 50 °C la piridina (2.31 g, 2.37 mi, 29.2 mmol) y una solución de trifosgeno (1.74 g, 5.85 mmol) en acetonitrilo (10.0 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 50 °C durante 2 h. Se añade más cantidad de trifosgeno (579 mg, 1.95 mmol) y se continúa calentando a 50 °C durante una noche. Se elimina el disolvente y se añade agua. Se extrae la mezcla con EtOAc, se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera, se secan con a2SÜ4 y se concentran. Se tritura el residuo restante en diclorometano durante 3 h. Se filtra el sólido y se lava dos veces con diclorometano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto (1.53 g, 45%) en forma de sólido blanco mate. EM (ESI): 230.3 ( -H)+.
Paso B: 2-ciclopentil-4-hidroxi-6-trifluormetil-quinolina-3-carbonitrilo Se agita a temperatura ambiente durante 72 h una mezcla de la 6-trifluormetil-lH-benzo [d] [1, 3] oxazina-2, 4-diona (1.5 g, 4.22 mmol) , el 3-ciclopentil-3-oxopropanonitrilo (579 mg, 4.22 mmol), la trietilamina (5.98 g, 8.23 mi, 59.1 mmol) y DMF (638 µ?) . Se añade HCl 1 N y se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan con a2SÜ4 y se concentran. Se tritura el residuo restante en EtOAc (8 mi) durante 3 h. Se filtra el sólido y se lava dos veces con EtOAc, obteniéndose el compuesto epigrafiado (421 mg, 24%) en forma de sólido blanco. EM (ESI): 307.5 (M+H)+.
Paso C: 4-bromo-2-ciclopentil-6-trifluormetil-quinolina- 3 -carbonitrilo una solución del 2-ciclopentil-4-hidroxi-6-trifluor metil-quinolina-3-carbonitrilo (200 mg, 490 µp???) en DMF (2.00 mi) se le añade por goteo a 0°C el tribromuro de fósforo (1.47 mi, 1.47 mmol) . Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se continúa la agitación durante 20 h. Se concentra la mezcla con vacío y se vierte el residuo restante sobre agua. Se extrae la mezcla con EtOAc, se reúnen los extractos, se secan con Na2SÜ4 y se concentran. Se purifica el sólido amarillo resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, diclorometano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (139 mg, 77%) en forma de sólido blanco. EM (ESI): 369.5 (M+H)+.
Paso D: 2-ciclopentil-4- (2-metil-piridin-4-il) -6-tri- fluormetil-quinolina-3 -carbonitrilo Se calienta a 90°C durante 16 h una suspensión del 4- bromo-2-ciclopentil-6-trifluormetil-quinolina-3 -carbonitrilo (130 mg, 352 pmol) , el 2-metilpiridina-4-boronato de pinacol (92.6 mg, 423 µp???) , el carbonato de cesio (103 mg, 317 mol) y el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (40.7 mg, 35.2 pmol) en DMF (5.2 mi) . Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con EtOAc . Se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera, se secan con a2S04 y se concentran. Se purifica el sólido restante por cromatografía de columna (gel de sílice, mezcla 4:1 de n-heptano/EtOAc) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (20 mg, 15%) en forma de sólido blanco mate. EM (ESI): 382.6 (M+H)+.
Paso E: 2-ciclopentil-4 - (2-metil-piridin-4-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) -6-trifluormetil-quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 2-ciclopentil-4- (2-metil-piridin-4 -il ) -6-trifluormetil-quinolina-3 -carbonitrilo .
Sólido blanco mate. EM (ESI): 425.6 (M+H)+.
Ejemplo 126: 6-cloro-2-ciclohexil-4- (2-metil-piridin-4-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) -quinolina sonicotinonitrilo Se calienta a reflujo durante 4 h una solución del 2-cloroisonicotinonitrilo (2 g, 14.4 mmol) , el trimetilaluminio (7.94 ral, 15.9 mmol) y el tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) (367 mg, 318 µp???) en dioxano (20.0 mi). Se vierte la mezcla reaccionante sobre HCl 1 N y se extrae dos veces con EtOAc . Se basifica la fase acuosa con NaOH 3 N y se extrae con EtOAc . Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el sólido restante por cromatografía de columna (gel de sílice, mezcla 95:5 de di-clorometano/EtOAc) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (980 mg, 57%) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (CDC13, 300 MHz) : 2.64 (s, 3H) , 7.34 (d, J = 5.05 Hz 1H) , 7.40 (s, 1H) , 8.68 (d, J = 5.05 Hz, 1H) .
Paso B: (2-amino-5-cloro-fenil) - (2-metil-piridin-4-il) -metanona A una solución de tricloruro de boro (9.35 mi, 9.35 mmol) en 1 , 1 , 2 , 2 -tetracloroetano se le añade a 0°C la 4-cloroanilina (1.19 g, 9.35 mmol) y se agita la mezcla durante 30 minutos. Se le añaden sucesivamente el 2-metil-isonicotinonitrilo (920 mg, 7.79 mmol) y el cloruro de aluminio (1.14 g, 8.57 mmol) y se calienta la mezcla a reflujo durante 20 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C, se le añade HC1 2 N (20 mi) y se calienta la mezcla a 80°C durante 30 minutos. Se basifica la mezcla con NaOH 3 N y se extrae con EtOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan con Na2SC>4 y se concentran. Se purifica el sólido restante por cromatografía de columna (gel de sílice, diclorometano/EtOAc de 95:5 a 100:0), obteniéndose el compuesto epigrafiado (390 mg, 20%) en forma de sólido amarillo. EM (ESI): 247.4 (M+H)+.
Paso C: 6-cloro-2-ciclohexil-4- (2-metil-piridin-4-il) -quinolina-3 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 101, paso B, a partir de la (2-amino-5-cloro-fenil) -(2 -metil -piridin-4 - il ) -metanona y el 3 -ciclohexil-3 -oxo-propionitrilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 110, paso A). Sólido blanco. EM (ESI): 362.5 (M+H)+.
Paso D: 6-cloro-2-ciclohexil-4- (2-metil-piridin-4-il) -3-(2H-tetrazol-5-il) -quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 6-cloro-2-ciclohexil-4- (2-metil-piridin-4-il) -quinolina-3 -carbonitrilo . Sólido blanco mate. EM (ESI): 405.5 (M+H)+.
Ejemplo 127: 6-cloro-2-ciclopentil-4- (2-metil-piridin-4-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) -quinolina Paso A: 6-cloro-2-ciclopentil-4- (2-metil-piridin-4-il) quinolina-3 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 101, paso B, a partir de la (2-amino-5-cloro-fenil) -(2-metil-piridin-4-il) -metanona (obtenida de modo similar al ejemplo 126, paso B) y el 3-ciclopentil-3-oxo-propionitrilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 105, paso A) . Sólido blanco.
EM (ESI) : 348.4 (M+H)+.
Paso B: 6-cloro-2-ciclopentil-4- (2-metil-piridin-4-il) - 3- (2H-tetrazol-5-il) -quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 6-cloro-2-ciclopentil-4- (2-metil-piridin-4-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) -quinolina. Sólido blanco mate. EM (ESI): 391.5 (M+H)+.
Ejemplo 128: 6-cloro-4- (2-metilpiridin-4-il) -2- (pentan-3-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) quinolina Paso A: 6-cloro-2 - ( 1-etil-propil) -4 - (2 -metil -piridin -quinolina-3 -carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 101, paso B, a partir de la (2 -amino-5-cloro-fenil) -(2-metil-piridin-4-il) -metanona (obtenida de modo similar al ejemplo 126, paso B) y el 4-etil-3-oxo-hexanonitrilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 101, paso Sólido amarillo. EM (ESI): 350.5 (M+H)+.
Paso B: 6-cloro-4- (2-metilpiridin-4-il) -2- (pentan-3-3- (2H-tetrazol-5-il) -quinolina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 27, paso D, a partir del 6-cloro-2- (1-etil-propil) -4-(2 -metil-piridin-4 - il) -quinolina-3 -carbonitrilo . Sólido blanco. EM (ESI): 393.5 (M+H)+.
Ejemplo A Puede utilizarse de manera de por sí conocida un compuesto de la fórmula (I) como ingrediente activo para la fabricación de tabletas de la composición siguiente: por tableta ingrediente activo 200 mg celulosa microcristalina 155 mg almidón de maíz 25 mg talco 25 mg hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg 425 mg Ejemplo B Puede utilizarse de manera de por sí conocida un compuesto de la fórmula (I) como ingrediente activo para la fabricación de cápsulas de la siguiente composición: por cápsula ingrediente activo 100.0 mg almidón de maíz 20.0 mg lactosa 95.0 mg talco 4.5 mg estearato magnésico 0.5 mg 220.0 mg Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (29)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuestos de la fórmula (I) caracterizados porque: R1 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi , hidroxi-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, amino sustituido, aminocarbonilo o aminocarbonilo sustituido, dicho heterocicloalquilo sustituido está sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre oxo, halógeno, alquilo, cicloalquilo y haloalquilo, y dichos amino sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxi-alquilo y alcoxialquilo, con la condición de que R1 no sea metilo ni etilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halo-cicloalcoxi , nitro, ciano, amino, aminoalquilo, amino sustituido o aminoalquilo sustituido, dichos amino sustituido y aminoalquilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi , nitro, ciano, amino, aminoalquilo, amino sustituido o aminoalquilo sustituido, dichos amino sustituido y aminoalquilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halo-cicloalcoxi, nitro, ciano, amino, aminoalquilo, amino sustituido o aminoalquilo sustituido, dichos amino sustituido y aminoalquilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo,- R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halo-cicloalcoxi , nitro, ciano, amino, aminoalquilo, amino sustituido o aminoalquilo sustituido, dichos amino sustituido y aminoalquilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo ; R6 es fenilo, fenilo sustituido, piridinilo o piridinilo sustituido, dichos fenilo sustituido y piridinilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi , cicloalquilalcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halógeno, ciano, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , alcoxialcoxialquilo, hidroxihaloalquilo, amino y amino sustituido, dicho amino sustituido está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R7 es -COOH, tetrazol-5-ilo, 3H- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-on-5-ilo, 3H- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-tion-5-ilo, 4H- [1, 2 , 4] oxadiazol-5-??-3-ilo, 4H- [1, 2 , ] oxadiazol-5-tion-3 -ilo, 3H- [1 , 2 , 3 , 5] oxa-tiadiazol-2-óxido-4-ilo, 4H- [1, 2, 4] tiadiazol-5-on-3-ilo, isoxazol-3-ol-5-ilo, 5-alquilisoxazol -3 -ol -4 - ilo, 5-ciclo-alquilisoxazol-3-ol-4-ilo, furazan-3-ol-4-ilo, 5-alquil-sulfonilamino- [1,3,4] oxadiazol-2 - ilo, 5 -cicloalquil-sulfonilamino- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-ilo, 5-alquilsulfonil-amino-2H- [1,2,4] triazol-3 -ilo, 5 -cicloalquilsulfonilamino-2H- [1 , 2 , 4 ] triazol -3 - ilo, 5-alquilisotiazol-3-ol-4-ilo, 5-cicloalquilisotiazol-3-ol-4-ilo, [1,2,5] tiadiazol-3-ol-4-ilo, 1.4-dihidro-tetrazol-5-on-l-ilo, 2H-tetrazol-5-il-carbamoílo, 2H-tetrazol-5 -carbonilo, [1,2,4] oxadiazolidina-3 , 5 -dion-2-ilo, 4H- [1, 2 , 4] oxadiazol-5-on-3-ilo, 2.4-di-hidro- [1, 2 , 4] triazol-3 -??-5-sulfañilo, 4H- [1 , 2 , 4] triazol-3 -sulfanilo, 4H- [1 , 2 , 4] triazol-3-sulfinilo, 4H- [1 , 2 , 4] tri-azol-3-sulfonilo, 4-alquil-pirazol-l-ol-5-ilo, 4 -ciclo-alquil-pirazol-l-ol-5-ilo, 4-alquil- [1, 2 , 3] triazol-l-ol-5-ilo, 4-cicloalquil- [1,2,3] triazol-l-ol-5 -ilo, 5 -alquil -imidazol-1-ol-2-ilo, 5-cicloalquil-imidazol-l-ol-2-ilo, 4-alquil- imidazol-l-ol-5-ilo, 4-cicloalquil-imidazol-l-ol-5-ilo, 4-alquil-1, l-dioxo-??6- [1 , 2 , 5] tiadiazolidin-3 -??-5-ilo, 4.4-dialquil-1, l-dioxo-??6- [1,2,5] tiadiazolidin-3-on-5-ilo, 4-cicloalquil-l , 1-dioxo- 1?6- [1,2,5] tiadiazolidin-3-on-5- ilo, 4.4-dicicloalquil-l, l-dioxo-lAsl , 2,5] tiadiazolidin-3 -on-5-ilo, tiazolidina-2 , 4 -dion-5- ilo, oxazolidina-2 , 4-dion-5-ilo, 3 - [1-hidroxi-met- (E) - ilideno] -pirrolidina-2 , 4 -dion- 1-ilo, 3 - [1-hidroxi-met- (Z) -ilideno] -pirrolidina-2 , 4-dion-l-ilo, 5-metil-4-hidroxi-5H-furan-2-on-3-ilo, 5.5-dialquil-4-hidroxi-5H-furan-2-on-3-ilo, 5-cicloalquil-4-hidroxi-5H-furan-2-on-3-ilo, 5.5-dicicloalquil-4-hidroxi-5H-furan-2-on-3-ilo, 3-hidroxi-ciclobut-3-eno-l, 2-dion-4-ilo o 3 -hidroxi-ciclobut-3-eno-1, 2-diona-4-amino; n es el número cero ó 1; con la condición de que por lo menos uno de R2, R3, R4 y R5 sea diferente de hidrógeno y de que estén excluidos el ácido 6-metoxi -4 -fenil -2 -trifluormetil-quinolina-3 -carboxílico y el ácido 4- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -2-hidroximetil-6 , 7-dimetoxi-quinolina-3-carboxílico; o sus sales o esteres farmacéuticamente aceptables.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, hidroxialquilo, heterocicloalquilo, heterociclo-alquilo sustituido, amino sustituido o aminocarbonilo sustituido, este heterocicloalquilo sustituido está sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre oxo, halógeno y alquilo, y dichos amino sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo, con la condición de que R1 no sea metilo ni etilo.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es alcoxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido o amino sustituido, dicho heterocicloalquilo sustituido está sustituido por un alquilo, y dicho amino sustituido está sustituido sobre el átomo de nitrógeno por dos alquilos.
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es piperidinilo o metilpirrolidinilo .
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 es amino sustituido, dicho amino sustituido está sustituido sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos alquilos.
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi o amino sustituido, dicho amino sustituido está sustituido sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos alquilos.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R2 es hidrógeno o halógeno.
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R3 es hidrógeno, alcoxi o halógeno.
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R3 es hidrógeno.
10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo, nitro o ciano.
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R4 es halógeno.
12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R5 es hidrógeno .
13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R6 es fenilo o fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi .
14. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque R6 es piridinilo o piridinilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi .
15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R7 es -COOH, tetrazol-5-ilo, 3H- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2 -on-5- ilo, 3H-[1, 3 ,4] oxadiazol-2-tion-5-ilo, 4H- [1 , 2 , ] oxadiazol-5-on-3-ilo, 4H- [1, 2 , 4] oxadiazol-5-tion-3-ilo, 3H- [1, 2 , 3 , 5] oxatiadiazol-2-óxido-4-ilo o 4H- [1 , 2 , 4] tiadi-azol-5-??-3-ilo.
16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque R7 es -COOH, tetrazol-5-ilo, 3H- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-on-5- ilo o 3H-[1,3,4] oxadiazol-2-tion-5-ilo.
17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque R7 es -COOH.
18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque R7 es tetrazol-5-ilo.
19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque es elegido entre: ácido 6 -cloro-2 -ciclopropil-4 -fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2 - isopropil-4 -fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 2-etoxi-6-nitro-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-etoxi-4 -fenil -quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4-fenil -2 -piperidin- 1- il-quinolina-3 carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-ciclopropil-quinolina 3 -carboxílico; ácido 7-cloro-4- (2-fluor-fenil) -2-isopropil-quinolina-3 carboxílico; ácido 7-cloro-2-ciclopropil-4- (2-fluor-fenil) -quinolina 3 -carboxílico; ácido 6-cloro-2 -metilcarbamoil-4 -fenil -quinolina-3 carboxí1ico; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 -ciclopropil quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4-fenil -2- (2,2, 2-trifluor-etoxi) quinolina-3 -carboxílico,- ácido 6-cloro-2 -morfolin-4 -il-4 - fenil -quinolina-3 carboxílico; ácido 6-cloro-2-ciclopropil-4- (2-trifluormetil-bencil) quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-isopropil-quinolina 3 -carboxílico ; ácido 6 -cloro-2 -isopropoxi-4 -fenil-quinolina-3 carboxílico; ácido 6-cloro-2 -ciclopentiloxi-4 -fenil -quinolina-3 carboxílico; ácido 6-cloro-2- ( , 4-difluor-piperidin-l-il) -4-fenil quinolina-3 -carboxílico; ácido 6 , 7 -dicloro-2 -ciclopropil-4 -fenil-quinolina-3 carboxílico; ácido 6-cloro-2-ciclopropil-8-metil-4-fenil-quinolina-3 carboxílico; ácido 6-cloro-2-i_3opropil-4- (3-trifluormetoxi-fenil) quinolina-3 -carboxílico; ácido 6 , 8-dicloro-4 -fenil-2 -piperidin-1- il-quinolina-3 carboxílico; ácido 6, 8-dicloro-4-fenil-2-pirrolidin-l-il-quinolina-3 carboxílico; ácido 6 , 8-dicloro-2-dimetilamino-4-fenil-quinolina-3 carboxílico; ácido 6 , 8-dicloro-2-dietilamino-4-fenil-quinolina-3 carboxílico; ácido 6 , 7-dicloro-4 -fenil-2 -piperidin- 1- il-quinolina-3 carboxílico; ácido 6, 7-dicloro-4-fenil-2-pirrolidin-l-il-quinolina-3 carboxílico; 6-cloro-4-fenil-2-pirrolidin-l-il-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolina ; 6-cloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolina; ácido 6-cloro-4- (2 -cloro-bencil) -2 -dimetilamino quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-2-hidroximetil-4-fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-isopropil-4- (3 -isopropil-fenil) -quinolina-3 -carboxílico ; ácido 6-cloro-4- (3 -etoxi-fenil) -2-isopropil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-isopropil-4- (3-trifluormetil-fenil) -quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4-fenil-2- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -quinolina- 3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3-cloro-4-fluor-fenil) -2-isopropil-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6 -cloro-2 -ciclopenti1-4 -fenil-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-4-fenil-2 -pirrolidin-l-il-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-2- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -4-fenil-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-2-isopropil-4- (2-metoxi-bencil) -quinolina- 3 -carboxílico; ácido 6-cloro-8-metil-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-8-metil-4-fenil-2-pirrolidin-l-il-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2- (isopropil-metil-amino) -4-fenil quinolina-3 -carboxílico; ácido 8-etil-4 -fenil-2 -piperidin-l-il-quinolina-3 carboxílico; ácido 6-cloro-2-dietilamino-8-metil-4-fenil-quinolina-3 carboxílico; ácido 6 , 8 -dicloro-2- ( isopropil-metil-amino) -4-fenil quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-2- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -4-fenil quinolina-3-carboxílico; ácido 8-etil-4 -fenil-2-pirrolidin-l-il-quinolina-3 carboxílico; ácido 2 -dimetilamino-8 -etil -4 -fenil-quinolina-3 carboxílico ; ácido 6-cloro-2- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -4-fenil quinolina-3 -carboxílico; ácido 6 , 8-dicloro-2 - (etil-metil-amino) -4-fenil quinolina-3 -carboxílico; ácido 6, 8-dicloro-2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -4-fenil quinolina-3 -carboxílico ; ácido 6 -cloro-2-dietilamino-4-fenil-quinolina-3 carboxílico; ácido 6-cloro-4-fenil-2- (2,2 , 2-trifluor-1-metil -etoxi) quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-etil-8-metil-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolina 3 -carboxílico; ácido 6-cloro-2- (etil-metil-amino) -8-metil-4-fenil quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-8-metil-2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -4 fenil-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6 , 8-dicloro-2 - (4 , 4 -difluor-piperidin-l-il) -4 fenil-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-2- (4 , 4-difluor-piperidin-l-il) -8-metil-4 fenil-quinolina-3 -carboxílico; [6-cloro-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolin-2-il] -dietil-amina; ácido 6-ciano-8-metil-4-fenil-2-piperidin-l-il quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-dimetilamino-8-fluor quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 , 8-bis-dimetilamino quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -8-fluor-2 -metilamino quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-etil-8-metil-2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -4 fenil-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-etil-2- (etil-metil-amino) -8-metil-4 -fenil quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-ciano-2- (etil-metil-amino) -8-metil-4-fenil quinolina-3 -carboxílico; [6-cloro-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolin-2-il] -etil-metil-amina ; [6-cloro-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolin-2-il] -iso- ro i1-meti1-amina; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 - (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -quinolina-3-carboxílico; 6-cloro-2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -4-fenil-3- (1H-tetrazol-5-il) -quinolina; ácido 6-cloro-2-isopropil-4- (2-trifluormetoxi-bencil) -quinolina-3-carboxílico; ácido 6, 8-dicloro-4- (3-cloro-4-fluor-fenil) -2-isopropil-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6, 8-dicloro-4- (3-etoxi-fenil) -2-isopropil-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6 , 8-dicloro-2-isopropil-4- (3-isopropil-fenil) -quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2- (etil-metil-amino) -8-fluor-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-isopropil-8-metil-quinolina-3-carboxílico; 5- (6-cloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolin-3-il) -3H-[1,3,4] oxadiazol-2-ona; ácido 6-cloro-2-dietilamino-4- (3-isopropil-fenil) -quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2-pirrolidin-l-il- quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2-piperidin-l-il quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-2-dimetilamino-4- (3-isopropil-fenil) quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -2- (2,2, 2 -trifluor-1 metil-etoxi) -quinolina-3-carboxílico; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-isopropil-8-metoxi quinolina-3 -carboxílico ; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-dimetilamino-8 trifluor-metil-quinolina-3 -carboxílico; 5- (6-cloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolin-3-il) -3H- [1,3,4] -oxadiazol -2 -tiona; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 -dietilamino quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-pirrolidin-l-il quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2-piperidin-l-il quinolina-3 -carboxílico ; ácido 6-cloro-2-piperidin-l-il-4- (2 -trifluormetil bencil ) -quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 -isopropoxi-quinolina 3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2 -dietilamino-quinolina 3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-pirrolidin-l-il-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-piperidin-l-il-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-dimetilamino-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6 -cloro-4- (2-cloro-bencil) -2- (2,2, 2-trifluor-l-metil-etoxi) -quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2- (2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -quinolina-3 -carboxílico,- ácido 6-cloro-4- (3-cloro-fenil) -2-isopropoxi-quinolina-3 -carboxílico ; [6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolin-2-il] -dietil-amina; [6-cloro-4- (3-isopropil-fenil) -3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolin-2-il] -etil-metil-amina; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
20. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque es elegido entre: 6-cloro-8-fluor-4-fenil-2- (piperidin-l-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) quinolina; 6-cloro-2- (pentan-3-il) -4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) quinolina; 4-fenil-2- (piperidin-l-il) -3- (lH-tetrazol-5-il) -6- (trifluor-metil) quinolina; dietil- [4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) -6-trifluormetil-quinolin-2-il] -amina; 6-cloro-2 -ciclobutil-4 -fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) quinolina; 6-cloro-2-ciclopentil-7-fluor-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) -quinolina; 6-cloro-7-fluor-2- (pentan-3-il) -4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) -quinolina; 6-cloro-7-fluor-4-fenil-2- (piperidin-l-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) quinolina; 6 -cloro-N,N-dietil-7-fluor-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) quinolina-2 -amina ; 6-cloro-4- (3 -clorofenil ) -2- (pentan-3 -il) -3- (lH-tetrazol 5-il) -quinolina; 6-cloro-2-ciclohexil-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il ) quinolina ; 6-cloro-4- (3-clorofenil) -2-ciclobutil-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolina; 2- (pentan-3-il) -4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) -6-(trifluor-metil) quinolina; 2-ciclopentil-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) -6-(trifluormetil) -quinolina; 6-cloro-2-ciclohexil-7-fluor-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) -quinolina; 2-ciclohexil-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) -6-(trifluormetil ) -quinolina; 6-cloro-4- (3-clorofenil) -2-isopropil-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolina; 6-cloro-4- (3-clorofenil) -2-ciclopropil-3- ( 1H-tetrazol-5 -il) -quinolina; 6 -cloro-2- (3 , 3-difluorpiperidin-l-il) -7-fluor-4-fenil-3 -(2H-tetrazol-5-il) quinolina; 6-cloro-2- (3 , 3-difluorazetidin-l-il) -7-fluor-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il) quinolina; 1- (6 -cloro-4-fenil-3- (2H-tetrazol-5-il) quinolin-2-il) -piperidin-2 -ona; 7-metoxi-2- (pentan-3-il) -4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolina; 2-ciclopentil-7-metoxi-4-fenil-3- (lH-tetrazol-5-il) quinolina; 7-metoxi-4-fenil-2- (piperidin-l-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) -quinolina; 1- (6-cloro-4-fenil-3- (2H- etrazol-5 -il) quinolin-2-il) -pirrolidin-2 -ona; 2-ciclopentil-4- (2-metilpiridin-4-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) -6- (trifluormetil) quinolina; 6-cloro-2-ciclohexil-4- (2-metil-piridin-4-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) -quinolina; 6-cloro-2-ciclopentil-4- (2-metil-piridin-4-il) -3- (2H- tetrazol-5-il) -quinolina; 6-cloro-4- (2-metilpiridin-4-il) -2- (pentan-3-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) quinolina; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
21. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque es elegido entre : ácido 6-cloro-4-fenil-2 -piperidin-l-il-quinolina-3-carboxílico; 6-cloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-3- (lH-tetrazol-5-il) -quinolina ; ácido 6, 8-dicloro-2- (2 -metil-pirrolidin-1- il ) -4-fenil-quinolina-3 -carboxílico; 6-cloro-2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -4-fenil-3- (1H-tetrazol-5-il) -quinolina; 5- (6-cloro-4-fenil-2-piperidin-l-il-quinolin-3-il) -3H-[1,3,4] -oxadiazol-2 -tiona; ácido 6-cloro-4- (2-cloro-bencil) -2 -dietilamino-quinolina-3 -carboxílico; ácido 6-cloro-4- (3 -cloro-fenil) -2 -dietilamino-quinolina-3 -carboxílico,· ácido 6-cloro-4- (3 -cloro-fenil) -2-isopropoxi-quinolina-3 -carboxílico; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
22. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 y 20, caracterizado porque es eligido entre : 6-cloro-8-fluor-4-fenil-2- (piperidin-l-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) quinolina; 6-cloro-2-ciclopentil-7-fluor-4-fenil-3 - (2H-tetrazol-5-il) quinolina; 6-cloro-4- (2-metilpiridin-4-il) -2- (pentan-3-il) -3- (2H-tetrazol-5-il) quinolina; y sus sales farmacéuticamente aceptables .
23. Proceso de obtención de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque consiste en la reacción de a) un compuesto de la fórmula (XXIII) en presencia de un compuesto de la fórmula (XXIX) ; (XXIII) (i) b) un compuesto de la fórmula (XXX) en presencia de base o un ácido; c) un compuesto de la fórmula (XXVIII) en presencia de N, N' -carbonildiimidazol o 1 , 1 ' -tiocarbonildiimidazol ; (XXVIII) (i) en las que R1, R2 , R3 , R4, R5, R6 y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y en las que R8 es alquilo y R7 es tetrazolilo en el paso a) , -COOH en el paso b) y 3H- [1 , 3 , 4] -oxadiazol-2-onilo o 3H- [1,3,4]-oxadiazol-2 -tionilo en el paso c) .
2 . Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, para usarse como sustancia terapéuticamente activa.
25. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, y un vehículo terapéuticamente inerte .
26. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, la aterosclerosis, el cáncer, las enfermedades renales crónicas y la esteatohepatitis no alcohólica.
27. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, para usarse en el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, la aterosclerosis , el cáncer, las enfermedades renales crónicas y la esteatohepatitis no alcohólica.
28. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, la aterosclerosis, el cáncer, las enfermedades renales crónicas y la esteatohepatitis no alcohólica.
29. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, si se obtiene con arreglo al proceso de conformidad con la reivindicación 23.
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