MXPA05007785A - Sistemas dosificadores de cosmeticos y/o farmaceuticos topicos. - Google Patents

Sistemas dosificadores de cosmeticos y/o farmaceuticos topicos.

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Abstract

Un producto farmaceutico y/o cosmetico que comprende una primera y una segunda formulaciones que contienen ingrediente activo para la administracion topica a un paciente, en donde dicho producto incluye medios de almacenamiento con lo cual dichas formulaciones se mantienen por separado antes de administrarse, juntas con medios de administracion que permiten que dichas formulaciones se administren desde dichos medios de almacenamiento, caracterizado en que (i) un ingrediente activo en al menos una de dichas formulaciones esta contenido dentro de un sistema de distribucion polimerica y (ii) ambas formulaciones comprenden bases de portador con base de agua que tienen substancialmente la misma lipofilicidad.

Description

SISTEMAS DOSIFICADORES DE COSMÉTICOS Y/O F_¾EM¾CÉUTICOS TÓPICOS Esta invención se relaciona con los sistemas para administrar formulaciones farmacéuticas y/o cosméticas tópicas, en particular formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de afecciones dermatológicas tales como acné, rosácea, melasma (cloasma) , alopecia, infecciones ¡nicóticas, infecciones bacterianas, infecciones virales, psoriasis, eczema y similares, así como formulaciones cosméticas para tratar condiciones tales como enve ecimiento prematuro (por ej . , arrugas) de la piel. Dichos sistemas también podrían ser utilizados para administrar formulaciones con el fin de tratar afecciones gue afectan las membranas mucosas, como por ejemplo las membranas del área genital, como vulvitis, balanitis, etc. y afecciones hemorroidales. Durante mucho tiempo, las formulaciones farmacéuticas, comúnmente en forma de cremas o geles adecuados para administración tópica, han sido utilizados para combatir afecciones de la piel causadas por la inflamación de las glándulas sebáceas y/o folículos de la piel y que podrían resultar en afecciones tales como acné y rosácea. El acné es una de las afecciones de la piel más comunes que es particularmente más frecuente durante la pubertad, pero que puede persistir por muchos años . Los factores principales que contribuyen a la patogénesis del acné son la comedogénesis, la producción de sebo, la inflamación de las glándulas sebáceas y la presencia de la bacteria Propionibacterium acnés (P. acnés) . Se pueden encontrar muchos tratamientos previos para tales afecciones de la piel en la literatura médica y a menudo comprenden peróxidos orgánicos de administración tópica. Asi, por ejemplo, las formulaciones para el tratamiento de afecciones de la piel que contienen peróxido de benzoilo se describen en US-A- 3535422, US-A-4056611, US-A-4318907, US-A-4923900, US-A-4387107 y ÜS-A-4228163. Otras patentes han revelado formulaciones que contienen un antibiótico para el tratamiento de afecciones de la piel tales como acné y rosácea. Por ejemplo, US-A-3969516 describe el uso del antibiótico tópico clindamicina para el tratamiento del acné. Otros antibióticos que se han utilizado en el tratamiento de afecciones de la piel incluyen la eritromicina y tetraciclinas . Aún otras patentes revelan el uso de preparaciones combinadas que contienen activos con mecanismos de acción complementarios pero distintos, por ejemplo formulaciones que contienen una combinación de un peróxido orgánico y de un antibiótico para el tratamiento de afecciones de la piel. Por ejemplo, GB-A-2088717, US-A-4411893, US-A-4692329 y GB-A-1594314 describen combinaciones del antibiótico eritromicina con varios peróxidos orgánicos como formulaciones para el tratamiento del acné o de otras afecciones de la piel. La patente US-A-4607101 revela una formulación para el tratamiento del acné común que contiene un peróxido de carbamida en combinación con un antibiótico tópico. Se ha descubierto que las combinaciones de un antibiótico con un peróxido orgánico podrían ser más eficaces en el tratamiento de afecciones de la piel que un antibiótico o un peróxido solo; ver por ejemplo US-A-4497794. El peróxido de benzoílo es un agente antibacteriano, queratolítico y descamante. Al igual que otros peróxidos orgánicos, ejerce un efecto antibacteriano mediante sus fuertes propiedades oxidantes . Sin embargo, esta propiedad química de los peróxidos puede reducir la estabilidad de tales formulaciones de dos ingredientes con peróxidos, ya que la interacción oxidativa con el segundo ingrediente (por ej . , el antibiótico) puede resultar en una pérdida de potencia de ambos ingredientes activos.
El Benzamicin® (Laboratorios Dermik) es un gel tópico para el tratamiento del acné que contiene una combinación de eritromicina al 3% como antibiótico tópico y de peróxido de benzoilo al 5% como agente antibacteriano, queratolitico y descamante. Sin embargo, esta combinación es inestable a temperatura ambiente por la razón ya mencionada, de modo que el Benzamicin® pierde con rapidez su eficacia farmacéutica si se almacena a temperatura ambiente. A fin de prolongar la eficacia farmacéutica del Benzamicin®, un farmacéutico debe formularlo de la manera debida y cuando se requiera para después almacenarse en refrigeración. Sin embargo, esto limita al producto a venderse en farmacias y también podría resultar en una variación en la composición final. Por lo tanto, se requiere que el farmacéutico disuelva primero la eritromicina en alcohol y después añada la solución resultante a un gel que contenga el peróxido de benzoilo para posteriormente agitar la mezcla hasta que tenga una apariencia homogénea. En consecuencia, las variaciones en el alcohol utilizado para este propósito podrían resultar en variaciones en el producto; si la mezcla no se completa, podrían quedar sustancias medicinales parcialmente disueltas o sin disolver, lo que podría resultar en que el producto se sienta arenoso al aplicarse y, más importante aún, que pierda parcialmente su eficacia. Por otra parte, puede resultar poco práctico para un paciente guardar Benzamicin® en el refrigerador (por ejemplo, cuando esté de viaje o no tenga acceso a un refrigerador) ; la necesidad de refrigerar el producto podría reducir la conformidad del paciente, ya que la aplicación de una formulación tópica fría podría ser desagradable. Se han realizado varios intentos para superar la inestabilidad de formulaciones como el Benzamicin®. Por ejemplo, US-A-5446028, ÜS-A-5767098 y US-A-6013637 revelan formulaciones que contienen además un agente estabilizador tal como el dioctil sulfosuccinato de sodio. US-A-5466446 revela un método para preparar una formulación reportada como estable que contiene clindamicina y peróxido de benzoílo mediante el control de la proporción de cada ingrediente activo . El propietario de esta patente comercializa un producto de nombre Clindoxil® Gel que contiene peróxido de benzoílo y clindamicina en una proporción de 5:1 y que tiene una vida de anaquel de 60 días a temperatura ambiente. Sin embargo, el producto debe conservarse en refrigeración antes de ser distribuido, lo cual es inconveniente y poco práctico.
US-A-6117843 revela composiciones donde la proporción de peróxido orgánico al antibiótico es un factor para alcanzar la estabilidad en la composición final. De acuerdo con esta patente, un farmacéutico debe preparar una composición que contenga peróxido de benzoilo y clindamicina mezclando una solución acuosa de clindamicina, comúnmente con un pH de 5 a 6.5, con una suspensión acuosa de peróxido de benzoilo, comúnmente con un pH de 4 a 5. La suspensión de peróxido de benzoilo debe contener de preferencia también un agente gelizante con viscosidad dependiente del pH, de manera que la viscosidad del producto se incremente al mezclar los dos componentes. Por lo tanto, se obtiene una composición en gel que se reporta como estable por aproximadamente tres meses a temperatura ambiente . El Benzaclin® es la única combinación de fosfato de clindamicina al 1% y de gel de peróxido de benzoilo al 5% aprobada por la FDA. Aunque ésta puede almacenarse a temperatura ambiente (hasta a 25° C) , su estabilidad solamente dura aproximadamente dos meses. Algunos otros intentos por superar los problemas de estabilidad de las formulaciones antibacterianas/antibióticas tópicas combinadas son la presentación de los componentes como formulaciones separadas que pueden mezclarse en una proporción controlada a petición, por e . , inmediatamente antes, durante o después de la aplicación en la piel. Por ejemplo, US-A-6462025 revela que las composiciones de antibiótico y de peróxido de benzoilo por separado pueden colocarse dentro de un dosificador común y administrarse desde el mismo, como un dispositivo de almacenamiento de cámara dual. De este modo, los ingredientes activos se mantienen separados mientras están almacenados, y se distribuyen y mezclan como se requiera inmediatamente antes de la aplicación en la piel; de esta forma, el producto puede alcanzar una larga vida de anaquel . Sin embargo, US-A-6462025 requiere que al menos el antibiótico se formule en una composición "fundamentalmente anhídrida" que contenga un solvente polar tal como un poliol y un agente espesante que sea un ácido polímero (met) acrílico o una poli (met ) acrilamida . Además del agua de idratación que podría estar presente en los diversos componentes utilizados para formular la composición, no se añade agua libre a la composición de tal modo que el contenido de agua sea menor a 5% en peso. Se sugiere que el peróxido de benzoilo se pueda presentar en una composición con un agente espesante y solvente polar fundamentalmente anhídrido"; por razones de "elegancia cosmética", ésta debe tener de preferencia una viscosidad que difiera en no más de 25% de aquella de la composición antibiótica. Sin embargo, estos geles espesos y fundamentalmente anhídridos y composiciones similares no son medicamentos ideales para el tratamiento de afecciones de la piel, debido a que su uso podría resultar en el bloqueo de los poros y/o las bases de los folículos capilares de la piel de un paciente, lo que podría agravar las afecciones como el acné.
La invención presente está basada en el hallazgo de que los productos farmacéuticos de formulaciones duales o múltiples de aplicación tópica con efectos significativamente mejorados en el tratamiento de afecciones dermatológicas tales como el acné podrían obtenerse utilizando formulaciones basadas en agua separadas (es decir, esencialmente "no anhídridas") para cada ingrediente activo. El mejoramiento se logra al incorporar al menos uno de los ingredientes activos en un sistema polimérico de suministro capaz de tener una liberación retrasada del activo, por ej . , un sistema polimérico que conste de partículas poliméricas porosas y utilizando bases portadoras basadas en agua (en particular acuosas) fundamentalmente con la misma lipofilicidad en cada una de las formulaciones. Asi, se ha encontrado que el uso de portadores acuosos o con base de agua optimiza el desempeño de los sistemas poliméricos de suministro, al asegurar la liberación lenta y continua del ingrediente activo desde el interior del ambiente lipofilico del sistema de suministro y al mejorar la capacidad del sistema de suministro polimérico a fin de absorber el exceso de grasa y sebo de la piel. Esta última propiedad es altamente benéfica, pues el exceso de contenido de sebo en la piel resulta en el bloqueo de los poros y de los folículos capilares, que a su vez podría llevar a la inflamación de la piel y al desarrollo del acné. El requisito para que las formulaciones contengan bases portadoras fundamentalmente con la misma lipofilicidad también es un rasgo importante de la invención que podría facilitar que la mezcla de las formulaciones sea especialmente práctica, uniforme y termodinámica. Todavía más importante, se asegura la liberación uniforme del ingrediente activo del (los) sistema (s) poliméricos de suministro. Las propiedades de liberación de tales sistemas dependen de las propiedades físicas del portador en el que se encuentren dispersos, incluyendo el pH y la viscosidad; en consecuencia, el grado de lipofilicidad es particularmente importante debido a que afecta el coeficiente de división del ingrediente activo entre las partículas poliméricas del sistema de suministro y del portador y así controla la proporción de liberación del ingrediente activo de las partículas en el portador y por ende a la piel. Al utilizar portadores con una lipofilicidad fundamentalmente idéntica, los productos podrían diseñarse a fin de asegurar que se logre constantemente el ritmo deseado de liberación del sistema polimérico de suministro después de que las formulaciones se hayan mezclado y aplicado a la piel. Podría alcanzarse una estabilidad de almacenamiento excelente (por ej . , seis meses o más, de preferencia más de 12, 18 o incluso 24 meses) al presentar los ingredientes activos en formulaciones separadas que podrían mezclarse inmediatamente antes, durante o después de su aplicación en la piel del paciente. En caso de los sistemas que involucren ingredientes antibacterianos oxidantes como el peróxido de benzoílo y antibióticos como la clindamicina, podrían prepararse de esta manera formulaciones altamente eficaces con una vida de almacenamiento de más de dos años a temperatura ambiente. Este principio también podría aplicarse a cualquier otra fórmula cosmética y/o farmacéutica de aplicación tópica que involucre componentes que podrían ser mutuamente incompatibles, por ej . , como resultado de una interacción química. También es por lo general aplicable a los farmacéuticos y cosméticos de formulación tópica dual y múltiple en los cuales al menos una de las formulaciones involucra un sistema polimérico de suministro. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto de la presente invención existe un farmacéutico y/o cosmético que consta de formulaciones que contienen un primer y segundo ingredientes activos de administración tópica para pacientes, que incluye medios de almacenamiento mediante los cuales dichas formulaciones se mantienen separadas previamente a su administración, junto con medios de administración que permiten que dichas formulaciones se administren desde dichos medios de almacenamiento, todo ello caracterizado por lo siguiente: (i) un ingrediente activo en al menos una de dichas formulaciones se encuentra dentro de un sistema de suministro polimérico y (ii) ambas formulaciones contienen bases portadoras con base de agua fundamentalmente con la misma lipofilicidad. Adviértase que la invención también abarca productos con más de dos formulaciones como las que se definen anteriormente, siempre y cuando éstas se mantengan cada una por separado en medios de almacenamiento apropiados previamente a su administración, que todas consten de bases portadoras acuiferas (por ej . , acuosas) fundamentalmente con la misma lipofilicidad, y que contengan al menos un ingrediente activo dentro de un sistema polimérico de suministro . Los medios de almacenamiento de los productos de la invención podrían, por ejemplo, contener cámaras o compartimientos por separado de un dispositivo dosificador con compartimiento o cámara dual o múltiple, por ejemplo tubos plegables colaterales, depósitos de jeringa u otras formas de recipiente con válvulas dosificadoras, pistones, émbolos apropiados o similares . Un. producto que contenga dos (o más) cámaras separadas (por ej . , hechas de polipropileno) con dos (o más) unidades dosificadoras fijas en una sola cubierta sería particularmente adecuado. Por otra parte, los medios de almacenamiento podrían tener forma de bolsa para contener a una sola dosis unitaria de cada formulación; tal bolsa para una dosis unitaria podría, por ejemplo, estar fabricada de materiales compuestos como alguna lámina metálica (por ej . , aluminio) tener un revestimiento interno de algún material plástico (por ej . , polietileno o cloruro de polivinilo) y tener secciones separadas para cada formulación. Ejemplos de bolsas adecuadas con las que se pueden aplicar las formulaciones son aquellas que se describen en las patentes US-A-6007264 y WO 01/91726, cuyo contenido integro se incluye en el presente documento por referencia. Los medios de suministro son de preferencia aquellos que permitan que las formulaciones se administren en una proporción controlada (por ej . , predeterminada), como por ejemplo en cantidades iguales o en otras cantidades relativas como se determine, con objeto de optimizar la eficacia de la formulación combinada después de mezclarlas. De este modo, las variaciones en la composición del producto mezclado podrían reducirse considerablemente o eliminarse. Así, por ejemplo, los recipientes de tubos colaterales podrían vaciarse progresivamente al girar una perilla común giratoria, adaptada para accionar el mecanismo y enrollar el extremo distal del tubo, o bien podrían unirse los émbolos de las jeringas colaterales. Se hace notar que podrían seleccionarse las secciones transversales de tales recipientes para asegurar que las formulaciones se administren en la proporción deseada en un momento determinado por un accionador del dosificador unido.
En caso de las bolsas dosificadoras unitarias, la proporción de las formulaciones se predetermina en la etapa de llenado, de manera que los medios de administración no necesitan comprender más que extremos u orillas, los cuales podrian cortarse o desprenderse para permitir que salgan las formulaciones . En general, es conveniente administrar las formulaciones de un producto de invención en cantidades iguales, por ejemplo, cada una en volúmenes en la gama de 1 a 5 mi, ventajosamente de 1.5 a 3.5 mi y de preferencia de 2 a 3 mi.
En un producto preferente de acuerdo con la invención, la primera y segunda formulaciones se presentan respectivamente en las cámaras de un sistema dosificador de cámara dual del tipo descrito en EP-A-0644129 y ÜS-A-5356040, cuyo contenido se incorpora al presente documento por referencia . Dicho sistema tiene dos cámaras colaterales, cada una equipada con una válvula dosificadora; dichas cámaras se operan por medio de accionadores adyacentes de manera que las formulaciones se administren ya sea de manera simultánea o por separado, según se desee. Los sistemas dosificadores adecuados, por e . , aquellos con cámaras con capacidades individuales de 15 mi de la formulación, están disponibles en Maplast S.r.l., Via Pasublo 3, Tradate 21049 VA, Italia. Las dimensiones respectivas de los medios de administración pueden elegirse a fin de poder suministrar las respectivas formulaciones en una proporción predeterminada. El producto puede incluir medios de mezcla de modo que las formulaciones se mezclen al aplicarse. De esta forma, por ejemplo, los puntos de administración para cada uno de los medios de almacenamiento podrían estar conectados a un conducto individual y/o a la salida de una boquilla; esto podría, por ejemplo, incorporarse en espiral en su superficie interna a fin de mejorar la eficacia de la mezcla. Por otra parte, las formulaciones podrían suministrarse por separado y ser mezcladas por el paciente. Así, por ejemplo, un sistema dosificador del tipo descrito anteriormente en la patente EP-A-0644129 podría equiparse con salidas independientes de boquilla o conducto para el suministro de cada formulación. La operación por separado de cada accionador suministrará cantidades relativas apropiadas de las formulaciones, por ej . , en la mano o directamente en el área afectada de la piel del paciente; el paciente podría entonces mezclar las formulaciones, por ej . , mediante el frotamiento. Adviértase que tal incorporación de las formulaciones pudiera preferirse a los productos que incluyan medios de mezcla en los casos donde los ingredientes activos sean mutuamente reactivos hasta el punto en que pudieran generar derivados tóxicos o indeseables de alguna otra manera, mientras que las formulaciones residuales mezcladas permanecen en un conducto y/o boquilla común entre operaciones de administración sucesivas. Los medios de administración de la invención podrían comprender un sistema dosificador de cámara dual o múltiple, como el ya descrito, que incluye una cubierta removible (por ej . , una tapa). Preferentemente, durante su uso, la cubierta evita que las formulaciones se salgan accidentalmente. Por ejemplo, en el caso de un sistema con un accionador (por ej . , un émbolo) que tuviera que oprimirse para suministrar el producto, la cubierta podría ajustarse sobre el accionador y así evitaría físicamente que éste se oprima cuando el sistema dispensador no esté utilizándose, por ej . , cuando se lleve en un bolso. La cubierta podría funcionar también para evitar la exposición del (los) orificio (s) del dosificador al aire cuando el producto no esté en uso. Por ejemplo, podría actuar como cubierta temporal o sello para el (los) orificio (s) desde el (los) que se administran los componentes individuales del producto, evitando (o al menos reduciendo) la exposición de éstos al aire. Esta función de la cubierta es particularmente importante en el caso de las formulaciones acuosas o con base de agua como las ya descritas, que, al exponerse al aire, tienden a evaporarse y secarse. Debido a que esto puede resultar en la formación de una capa pastosa o costra en la superficie de cualquier crema o loción que permanezca en el dosificador, la exposición al aire deberá minimizarse cuando el producto no esté en uso. Además, cualquier secado de la crema o loción dentro del (los) conducto (s) y/u orificio (s) externo (s) del dosificador podría obstruirlos. Esto, a su vez, podría afectar la cantidad de producto administrado en cualquier operación determinada. En algunos casos, la exposición del producto al aire podría resultar incluso en el bloqueo completo del (los) conducto (s) y/u orificio (s) del dosificador . La cubierta para uso en esta invención podría tener, por ejemplo, una o más (de preferencia varias) protuberancias. Éstas corresponderían, por lo general, en cantidad al número de orificios del dosificador. Comúnmente, la cubierta podría tener 1, 2 ó 3 protuberancias, de preferencia 2. Cuando la cubierta esté en su lugar en el dosificador, las protuberancias se ajustarían con los orificios del dosificador. A fin de proveer un sello temporal, estas protuberancias, por lo general, tendrían un ajuste hermético con cada orificio y, generalmente, tendrían la forma complementaria de cada uno de ellos. En consecuencia, por ejemplo, donde los orificios sean de forma circular, las protuberancias tendrían una sección transversal circular, por ej . , serían generalmente cilindricas. Para fines de alineamiento y colocación final en el dosificador, los costados de la cubierta podrían tener una o más pestañas hacia abajo (por ej . , dientes) . La cubierta podría quitarse completa o parcialmente (por ej . , girándola) del dosificador antes de administrar el producto y cerrarse nuevamente y con facilidad (por ej . , a presión) en su lugar una vez que el producto ha sido utilizado . La cubierta podría estar fabricada de algún material adecuado, pero por lo general, sería de un material plástico, como polipropileno o polietileno. Visto desde una perspectiva más amplia, la invención tendría una cubierta (por ej . , una tapa) para un sistema dosificador de cámara dual o múltiple que tenga uno o más, de preferencia varios, por ej . 2, orificios en los que las formulaciones se encuentren almacenadas por separado y se puedan aplicar, en las que dicha cubierta tenga una o más, de preferencia varias, por ej . 2, protuberancias que tengan una forma complementaria para los orificios. De preferencia, la cubierta estará mejor adaptada de modo que durante su uso evite que las formulaciones se salgan. Por ejemplo, podría adaptarse para evitar que se oprima un accionador o émbolo. De mayor preferencia, la cubierta estará adaptada para cubrir, por ej . sellar, el orificio u orificios del dosificador cuando éste no se esté utilizando. Desde otra perspectiva, la invención tiene un sistema dosificador de cámara múltiple o dual para administrar por separado las formulaciones almacenadas y que consta de un accionador que posibilita la administración de dichas formulaciones a través de uno o más (de preferencia varios, por ej . 2) orificios, y dicho sistema también incluye una cubierta que evita que se oprima el accionador. Preferentemente, al utilizar el sistema, la cubierta también actúa como sello o tapadera para el (los) orificio (s) del dosificador. Preferentemente, el sistema dosificador y/o tapa de acuerdo con la invención tiene una o más de las características ventajosas que se han explicado antes.
Los esquemas deseados de estos aspectos de la invención se describen con referencia a sus Figuras anexas, en los cuales : La Figura 1A muestra un dosificador convencional con cámara múltiple; La Figura IB muestra un dosificador convencional con cámara múltiple y tapa de acuerdo con la invención; La Figura 2 muestra una tapa de acuerdo con la invención; y La Figura 3 muestra un dosificador convencional con cámara múltiple y tapa parcialmente abierta de acuerdo con la invención . Con referencia a la Figura 1 A, un recipiente 1 para un producto de componentes múltiples tiene un cuerpo 2 dentro del que están la primera y segunda cámaras (no mostradas) adecuadas para almacenar la primera y segunda formulaciones. Cada cámara tiene un conducto (no mostrado) que está conectado a un orificio 3a y 3b. También tiene un mecanismo dosificador con un accionador 4 que está conectado a un mecanismo de bombeo de diseño convencional y del que no se hablará más en este documento.
Al presionar el accionador 4 se suministran cantidades apropiadas de la primera y segunda formulaciones en el área afectada de la piel a través de los orificios 3a y 3b . El producto de la invención es similar a los conocidos en la materia, pero tiene adicionalmente una tapa 5. Como se muestra en la Figura 2, la tapa 5 tiene un borde circular 6 con un anillo secundario 7. Al frente del borde 6, y dependiendo de la parte frontal, hay un sombrerete nuevo 8 con una cara interna con dos botones obturadores 9a y 9b . Estos botones obturadores 9a y 9b tienen la forma complementaria de los orificios 3a y 3b del recipiente. La tapa está provista adicionalmente con cuatro elementos de acoplamiento o dientes 10 que dependen del anillo secundario 7. También hay una muesca 11 en la parte trasera del borde 6. Al utilizar el sistema, la tapa 5 se ajusta con la parte de arriba del recipiente 1 y por lo general encaja sobre el accionador 4. Los dientes 10 forman un ajuste de interferencia entre el accionador 4 y el cuerpo 2 del recipiente 1, asegurando de esta manera la tapa 5 en su lugar. Los dos botones obturadores 9a y 9b se ajustan a los orificios 3a y 3b y funcionan no solo para evitar que se oprima el accionador 4 sino que también sellan los orificios 3a y 3b contra el aire. Durante la operación, la muesca 11 de la parte trasera de la tapa 5 se oprime hacia arriba con el dedo pulgar para quitar ésta con facilidad. El accionador 4 se oprime y el producto sale. La tapa 5 es, de este modo, reemplazada simplemente en el recipiente 1. En una clase de productos preferentes de acuerdo con la invención, la primera formulación es una crema tópica con base de agua (por ej . , acuosa) o una base portadora de gel que contiene un agente antibacteriano y/o queratolitico incorporado en un sistema de suministro polimérico, y la segunda es una base portadora con base de agua (por ej . , acuosa) que contiene fundamentalmente la misma lipofilicidad y un antibiótico tópico; si se desea, el antibiótico puede también encontrarse en un sistema de suministro polimérico. Los agentes antibacterianos preferentes incluyen el ácido salicilico y los peróxidos orgánicos, especialmente el peróxido de benzoilo. También podrían utilizarse combinaciones de antibacterianos, tales como el ácido salicilico y los peróxidos orgánicos, por ej . , el ácido salicilico y el peróxido de benzoilo. El ácido salicilico es particularmente adecuado como tratamiento contra el acné, por ej . , el acné común, debido a que es un agente antibacteriano y queratolitico y podría estar presente, por ejemplo, en una primera formulación en cantidad de 0.2 a 40% p/p, ventajosamente 1 a 30% p/p, de preferencia 2 a 10% p/p. Para el tratamiento del acné común, las concentraciones apropiadas de ácido salicílico podrían, por ejemplo, ser de 0.5% p/p o 2% p/p. Los peróxidos orgánicos podrían, por ejemplo, estar presentes en cantidades de 0.2 a 40% p/p, ventajosamente 2 a 30% p/p, de preferencia 2.5 a 20% p/p. Las combinaciones de ácido salicílico y de peróxido de benzoílo podrían contener ventajosamente 2% p/p de ácido salicílico en combinación con 2.5% o 5% p/p de peróxido de benzoílo. Otros agentes queratolíticos que podrían utilizarse son los retinoides, tales como el retinol o el ácido retinoico y las sales y los ásteres derivados de los mismos, por ejemplo en cantidades de 0.01 a 2% p/p, ventajosamente 0.025 a 1% p/p, de preferencia 0.02 a 0.2% p/p. Los retinoides preferentes incluyen al ácido retinoico, la isotretinoina, la tretinoina, el retinol, el palmitato de retinil, el adapaleno, el tazaroteno y el ácido azelaico. Cuando se aplica tópicamente, el ácido azelaico ayuda a normalizar la queratinización, a reducir la proliferación de P. acnés y es eficaz contra las lesiones del acné inflamatorio y no inflamatorio. Su eficacia puede mejorarse si se usa en combinación con el peróxido de benzoílo, la clindamicina, la tretinoina o el peróxido de eritromicina o benzoílo.
Una combinación preferida de agentes antibacterianos y queratoliticos que podría estar presente en la primera formulación es el peróxido de benzoílo junto con el ácido retinoico o retinol. Adviértase que la cantidad de agentes antibacterianos y/o queratoliticos (y de todos los demás ingredientes activos) debe seleccionarse a fin de proporcionar una concentración del producto final después de la dilución total de cada ingrediente que ocurrirá cuando se mezclen las formulaciones. Los sistemas poliméricos de suministro útiles en productos de la invención por lo general contienen uno o más polímeros en forma de partículas (por ej . , micropartículas) , agregados de partículas (por ej . , agregados de micropartículas) o grupos de agregados (aglomerados) de partículas (por ej . , aglomerados de micropartículas) capaces de atrapar a cualquier activo deseado para su liberación retrasada. Las partículas poliméricas generalmente son porosas (por ej . , tienen una estructura abierta) y comúnmente también tienen enlaces cruzados, por ej . , una matriz polimérica porosa. Algunos ejemplos de sistemas de suministro poliméricos adecuados para usarse en la invención incluyen el sistema Poly-Trap® (Cardinal Health, Inc.) y el Poly-Pore® (Amcol International, Inc.) y, en particular, el sistema Microsponge® (Advanced Polymer Systems, Inc.) . El sistema Poly-Pore es un sistema de suministro de microparticulas con un polímero cruzado de alil metacrilato y se describe, por ejemplo, en ÜS-A-5830960, US-A-5834577 y US-A-6248849. Comprende partículas esféricas con un tamaño medio de las partículas de cerca de 30 µ?t?. El interior de las esferas de Poly-Pore contiene grupos de pequeñas esferas que están aglomeradas y forman una superficie exterior porosa y un interior hueco. Poly-Pore tiene la capacidad única de adsorber tanto líquidos hidrofóbicos como hidrofílicos . La familia de compuestos de Poly-Trap se crea por medio de un proceso que involucra la polimerización de una suspensión de metacrilato de lauril y dimetacrilato de etilenglicol mediante el uso de un peróxido como catalizador. Las condiciones de polimerización conducen a la formación de microagregados amorfos o partículas poliméricas . El tamaño de estos agregados es de cerca de 25 µp? de diámetro y dentro de su estructura se encuentra un alto grado de enlaces cruzados. Los polímeros de Poly-Trap son extremadamente lipofilícos e hidrofóbicos . Como resultado, son portadores ideales de los activos lipofílicos y también son capaces de controlar la oleosidad de la piel sin deshidratarla. Los polímeros de Poly-Trap adecuados para usarse con los productos descritos en este documento son, por ejemplo, los que se describen en US-A-4962133 y US-A-4962170. Se puede crear sistemas de suministro de microespon as, por ejemplo, mediante el uso del estireno y del divinilbenceno, o del metil metacrilato y del dimetacrilato etilenglicol como materiales iniciales. La elección de monómeros y agentes de enlaces cruzados permiten preparar diversas familias de compuestos. Si bien éstos constan de microesferas porosas, sus propiedades quimico-físicas son muy diferentes. Además, el proceso de fabricación para producir productos con microesponjas permite que éstas se produzcan con un amplio variedad de tamaños de las partículas, porosidad (volumen de vacío) , diámetro del poro (aberturas en la superficie) y superficie. Con una cantidad casi ilimitada de variaciones, esto permite adaptar el polímero al ingrediente activo para atraparlo. Específicamente, esto permite el diseño y control del ritmo de liberación requerido y la maximización de los efectos benéficos para la piel. Los sistemas de microesponj s útiles en productos de la invención podrían, por ejemplo, describirse en WO-A-88/10132, US-A-4873091, US-A-4690825 y EP-A-0306236. En consecuencia, podría formularse agentes antibacterianos, tales como el peróxido de benzoílo, en forma similar al producto comercializado en los Estados Unidos bajo la marca Exact® y por el presente solicitante en Turquía bajo el nombre de Aksil® ; las microesponjas con peróxido de benzoílo se describen, por ejemplo, en US-A-5879716. Microesponjas similares con contenido de ácido retinoico se describen en US-A-5955109. La carga del ingrediente activo podría tomar lugar mediante un proceso de uno o dos pasos, por ej . , como el descrito en US-A-4690825 y US-A-5145675, respectivamente, en el que las microesponjas resultantes podrían estar suspendidas en la base portadora deseada (por ej . , una base portadora acuosa) . Una ventaja de los sistemas de suministro poliméricos descritos en el presente documento es que la liberación del agente antibacteriano y/o queratolitico del sistema (por ej . , de las microesponjas) puede adecuarse a fin de ocurrir lenta y convenientemente con los primeros agentes que se desencadenan al administrar y/o aplicar las formulaciones mediante el frotamiento en la piel. La concentración del agente en la base portadora podría, en consecuencia, ser baja en cualquier momento, minimizando así los efectos secundarios posibles de irritación y a la vez manteniendo una concentración terapéutica eficaz. Podrían derivarse otras ventajas similares si el antibiótico tópico también está presente dentro de su propio sistema de suministro polimérico . Las partículas del sistema de suministro polimérico podrían estar compuestas de una amplia gama de materiales, incluyendo los polímeros sintéticos y las sustancias naturales tales como la celulosa o la gelatina. La elección del material que forma el sistema de suministro polimérico podría depender de los métodos previstos por los que el agente antibacteriano u otro agente atrapado será liberado. Tales métodos se describen en J. Microencapsulation (1996) , 13 (5) , 575-588 e incluyen, entre otros, temas como la difusión, compresión, disolución o fusión. De preferencia, el agente antibacteriano y/o queratolítico atrapado se libera del sistema de suministro polimérico mediante la difusión desde los poros de las partículas poliméricas al portador. La velocidad de difusión dependerá del coeficiente de división del agente antibacteriano y/o queratolítico (y cualquier otro ingrediente activo atrapado) entre el polímero que conforma el sistema de suministro polimérico y el portador.
Por lo general, las partículas porosas con contenido de agentes tales como el peróxido de benzoílo o ácido retinoico liberarán una cantidad suficiente del agente en la base portadora durante el almacenamiento, administración y/o aplicación para proporcionar una concentración inicial terapéuticamente eficaz del agente en la formulación al aplicarse en la piel. Sin embargo, los agentes como el ácido salicílico podrían no experimentar tal liberación inicial instantánea del sistema de suministro polimérico debido a su distinta lipofilicidad; por lo que podría ser de utilidad incluir una proporción de un agente activo "libre" en la base portadora (por ej . , más de 25% p/p del contenido total del agente) a fin de proporcionar una concentración inicial terapéuticamente eficaz e inducir una mayor liberación del agente a partir de las partículas poliméricas (por ej . , microesponjas) . Por ejemplo, el diámetro de las partículas porosas que integran el sistema de suministro polimérico podría encontrarse en una gama de 1 a 1000 mieras, por ej . de 4 a 300 mieras, como de 5 a 100 mieras. Sin embargo, es preferible que el tamaño de las partículas sea menor a 30 mieras, por ej . de 10 a 25 mieras, ya que las partículas mayores de 30 mieras pueden dar una sensación 'arenosa' a la formulación, lo cual puede disminuir el cumplimiento de las instrucciones por parte del paciente. La superficie de partículas porosas que contienen el sistema de suministro de microesponj as podría variar, por ejemplo, de 1 a 500 m2/g, por e . de 20 a 200 m2/g el volumen total del poro podría encontrarse, por ejemplo, dentro de los límites de 0.3 a 4.0 cm3/g, por ej . de 0.6 a 2.0 cm3/g y el diámetro del poro (por ej . , la abertura de los poros de la superficie de la partícula) podría variar de 0.001 a 1 miera, por ej . de 0.01 a 0.1 mieras. El volumen del poro, y de manera más importante, el diámetro del mismo, podría tener un efecto significativo en el ritmo de liberación del agente antibacteriano y/o queratolitico atrapado, y podría afectar la migración del agente desde el sistema de suministro polimérico hasta el portador en el que se encuentra disperso el sistema de suministro polimérico. En consecuencia, el diámetro (y por lo tanto el volumen) de los poros tiene un impacto directo en la liberación del agente, así como en la cantidad que puede atraparse dentro del sistema de suministro. El sistema de suministro polimérico puede hacerse mediante la polimerización de la suspensión, de preferencia mediante la degradación de polímeros como poliolefinas, por ejemplo el polietileno, poliestireno y el polidiciclopentadieno; ésteres de poliacrilato, por ejemplo, opcionalmente el alquilo alcoxilado Ci_io, cicloalquilo, ésteres de arilo o aralquilo de ácidos de poliacrilico o polimetacrílico; ésteres de polivinilo, como el acetato de polivinilo o laurato de polivinilo; cetonas de polivinilo, como la cetona polivinilmetilica, y los éteres de polivinilo, como el éter propilpolivinilico . Los agentes degradadores utilizados con más frecuencia son el divinilbenceno para los polímeros de poliestireno y el dimetacrilato de etilenglicol para los polimetacrilatos . Adviértase que el nivel de dureza de las partículas del sistema de suministro polimérico podría variarse ampliamente mediante la selección apropiada de la composición del polímero, grado de degradación, etc. Sería deseable que las partículas fueran compresibles elásticamente de manera que después de la aplicación de la formulación al área afectada, la aplicación de presión suave, como frotar, podría inducir la liberación del agente antibacteriano y/o queratolítico atrapado en el portador y por lo tanto en la piel. Además del agente antibacteriano y/o queratolítico, las microesferas porosas del sistema de suministro polimérico podrían atrapar una amplia gama de otros ingredientes como emolientes, fragancias, antioxidantes, aceites esenciales, bloqueadores solares, agentes contra infecciones, fungicidas y antinflamatorios, pero en particular fragancias y antioxidantes como el anisol de hidroxilo butilado, tolueno de hidroxilo butilado, galatos de alquilo, (por ej . , propil galato) , o tocoferóles. Los antibióticos tópicos preferentes que resultan de utilidad en la segunda formulación de la clase mencionada anteriormente de los productos preferentes incluyen las tetraciclinas (por ej . , formuladas en concentraciones de 0.2 a 20% p/p, ventajosamente de 1 a 12% p/p, de preferencia de 2 a 4% /p) la eritromicina (por ej . , formulada en concentraciones de 2 a 30% p/p, ventajosamente de 3 a 20% p/p, de preferencia de 5 a 10% p/p) y la clindamicina (por ej . , la formulada en concentraciones de 0.02 a 20% p/p, ventajosamente 0.2 a 10% p/p, de preferencia 1.6 a 5.2% p/p) . Nuevamente, debe haber tolerancia para la dilución general de los ingredientes activos individuales, que ocurrirá cuando se mezclen las formulaciones. Cuando corresponda, por ejemplo para consideraciones de solubilidad o distribución, también se puede utilizar sales o ésteres correspondientes, tales como sales adicionadas con ácido mineral como el hidrocloruro o fosfato de clindamicina, o ésteres ácidos carboxilicos como el propionato de eritromicina, estearato o etilsuccionato . El fosfato de clindamicina es particularmente adecuado para utilizarse en formulaciones para el control del acné (el P. Acnés es muy sensible a la clindamicina; la clindamicina es activa en los comedones de los pacientes con acné; también reduce los ácidos grasos libres en la superficie de la piel) .
Las tetraciclinas adecuadas para utilizarse en la segunda formulación incluyen, en particular, la tetraciclina, la doxiciclina, la minociclina y la limeciclina. El término "portador con base agua", como se utiliza en este documento, denota cualquier portador tópico en el cual existe la presencia del agua, de preferencia en cantidades superiores a 5% p/p, por ej . superiores a 10, 20, 30 ó 40% p/p. El término "base portadora acuosa" tiene el propósito de denotar cualquier base portadora tópica en la que el agua sea el componente principal, por ej . , donde esté presente en cantidades superiores a 50, 55, 60, 65 ó 70% p/p. Las bases portadoras contempladas para utilizarse en la invención incluyen cremas, geles, lociones y ungüentos acuosos, asi como emulsiones de aceite en agua y de agua en aceite. Por ejemplo, las emulsiones de agua en aceite permiten suministrar ingredientes hidrofílicos desde el sistema de suministro polimérico.
Por ejemplo, los portadores podrían incluir ingredientes convencionales para la formulación seleccionados de los materiales de la base lipofílica (por ejemplo, ásteres de alcohol (por ej . , C10-30) grasos de ácidos grasos saturados o insaturados (por ej . , C10-30) como el ricinoleato cetílico; esteres ácidos grasos de esteróles como el colesterol o el lanosterol; aceites emolientes de silicón, por ej . polisiloxanos como la dimeticona o ciciómeticona; o terpenos como el oc-bisabolol ) , materiales de base hidrofílica (por ejemplo, polietilenglicoles, en lo sucesivo PEGs), estabilizadores y/o surfactantes (por ejemplo los ácidos grasos como el ácido esteárico o palmítico; los alcoholes grasos como el alcohol estearílico o cetílico; ésteres grasos anfifílicos, por ej . los ésteres de alcohol graso de ácidos minerales como el sulfato de lauril sódico, ésteres de ácidos grasos de polioles como el dilaurato de glicerilo o el triglicérido cáprico/caprílico; alcoholes grasos PEGlados, como los éteres de lauril polietileno glicol como el laureto-4; ésteres sorbitanos PEGlados con ácidos grasos como el ácido oléico, láurico, palmítico o esteárico, por ej . como en los surfactantes Tween®; esteróles PEGlados como el esterol de soya PEG-10; los polisacáridos como la goma de xantano; productos exclusivos como la cera emulsionante; o estabilizadores poliméricos espesantes, por ej . productos basados en poliacrilamida como Sepigels®) , humectantes (por ejemplo, dioles o polioles como el propilenglicol o glicerol) , modificadores de viscosidad (por ejemplo, sacáridos como el sorbitol) , espesantes (por ejemplo, el sílice ahumado o coloidal o silicatos como el silicato de aluminio de magnesio), conservadores (por ejemplo, antimicrobianos o antimicóticos como el metil parabén, propil parabén, alcohol de benzilo, fenoxietanol o germabén II; o antioxidantes como la vitamina E, el palmitato de ascorbílico o el hidroxitolueno butilado) , reguladores de pH (por ejemplo, tampones como las combinaciones de ácido/sal como el citrato de sodio/ácido cítrico; o bases como la trietanolamina) , o anticoagulantes (por ejemplo el edetato disódico) . Como se observó anteriormente, la lipofilicidad de una formulación afecta el coeficiente de división del ingrediente activo contenido dentro del sistema de suministro polimérico entre las partículas poliméricas y el portador. El requisito para los portadores dentro de un producto en particular de acuerdo con la invención para obtener fundamentalmente la misma lipofilicidad podría ser probado y cuantificado, por lo tanto, al determinar el coeficiente de división respecto a cada base portadora; el requisito se cumple si los coeficientes de división varían en no más de 10%, ventajosamente en no más de 5%, de preferencia no en más de 2.5%. También es preferible que el contenido de agua individual y las viscosidades de las formulaciones dentro de un producto en particular no varíen más allá de estos límites, debido a que esto podría aumentar la facilidad y uniformidad de la mezcla de las formulaciones durante o después de la administración. En una incorporación preferida de la invención, las formulaciones individuales tendrán fundamentalmente una viscosidad idéntica, por ej . con una variación de no más de 10%, de preferencia de no más de 5%, en mayor preferencia de no más de 2.5%. En general, las viscosidades de las formulaciones pueden ser de hasta 200,000 cps, de preferencia hasta 100,000 cps, más preferentemente en la gama de 5, 000 a 50,000 cps y con todavía más preferentemente de 5,000 a 15,000 cps; por ejemplo, aproximadamente de 10,000 cps. Al suministrar formulaciones mediante sistemas que cuentan con cámaras colaterales o compartimentos distribuidores del producto que funcionen mediante presión externa, se prefiere, en particular, el uso de formulaciones con menor viscosidad, por ejemplo de aproximadamente 10,000 cps, . En particular, al utilizar estos sistemas se ha descubierto la importancia de asegurarse que cada formulación (como crema, gel o loción) tenga un flujo libre hasta el punto en que éste permanezca esencialmente en la base del recipiente en donde se localiza el orificio del tubo de succión. Este orificio debe permanecer todo el tiempo dentro de cada formulación, ya que de otra manera entraría aire en el sistema causando que se suministren cantidades inexactas de crema. Por otra parte, es importante que la viscosidad de cada formulación no sea demasiado baja, ya que el líquido no se fijará a la piel. El uso de formulaciones de baja viscosidad tiene, además, la ventaja de que los sistemas no presurizados pueden utilizarse para distribuirlas. Dichos sistemas son más inocuos para el medio ambiente que aquellos que utilizan un gas inerte para forzar la entrada del gel en los tubos de admisión de la bomba y además tienen un costo menor de fabricación. Los portadores dentro de un producto en particular pueden tener la ventaja de contar con casi los mismos ingredientes o análogos, homólogos o equivalentes similares del mismo en cantidades apropiadas para asegurar los niveles deseados de lipofilicidad, etc. Cuando se desee emparejar considerablemente las viscosidades de las formulaciones de un producto, adviértase que la presencia de partículas poliméricas (como microesponj as ) en una formulación puede tener un efecto de incremento significativo en la viscosidad, particularmente si el contenido de la partícula polimérica es relativamente alto (por ejemplo, como se requiere si el nivel de atrape del ingrediente activo de las partículas poliméricas es relativamente bajo) . Por lo tanto, quizá se desee aumentar las cantidades relativas de agentes amplificadores de viscosidad (por ej . , polisacáridos como la goma de xantano o agentes espesantes como el silicio o los silicatos) y/o reducir la cantidad de componentes de viscosidad relativamente baja como el glicerol o el sorbitol en una formulación de partículas no poliméricas correspondientes (por ej . , sin microesponja) con el fin de compensar lo anterior. Por otra parte, es posible que ambas formulaciones incluyan partículas poliméricas (por ej . , microesponjas) para emparejar los niveles de viscosidad. Aunque la invención se describe aquí fundamentalmente en términos de sistemas que comprenden agentes antibacterianos oxidantes (por ej . , peróxido de benzoílo) y antibióticos, como se mencionó anteriormente la invención generalmente se aplica más a cualquier tópico farmacéutico y/o preparación cosmética que involucre dos o más formulaciones, al menos una de las cuales involucre un sistema de suministro polimérico.
No es necesario que dichas preparaciones contengan componentes con limitaciones de estabilidad al combinarse. Por ejemplo, el producto aquí descrito puede ser conveniente para usarse con cualquier preparación dermatológica convencional; por ejemplo, cualquier composición tópica antiacné. Tales composiciones pueden incluir, por ejemplo, uno o más de los siguientes componentes activos: peróxidos orgánicos (por ej . , peróxido de benzoilo) , retinoides (como el ácido retinoico, retinol, tretino na, isotretinoina, adapaleno y tarazoteno, por ejemplo en una concentración de 0.001 a 1% p/p, de preferencia de 0.025 a 1% p/p, con más preferencia de 0.05 a 1% p/p), otros agentes comedoliticos (por ej . , ácido azelaico y ácido salicilico) , azufre, resorcinol, cinc, esferoides antinflamatorios (como corticoesteroides, ej . hidrocortisona , que puede estar presente en concentraciones en la gama de 0.25 a 2.5% p/p), antibióticos (por ej . , clindamicina, eritromicina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina, limeciclina) , agentes antimicóticos (por ej . , ácido undecilénico, miconazol (base y nitrato) , quetoconazol, iconazol, clotrimazol y metronidazol) , hidroxiácidos alfa (por ej . , ácido glicólico, ácido láctico, ácido kójico), vitamina K, agentes de estimulación del crecimiento capilar (como minoxidil , por ej . presente en una concentración de 1 a 5% p/'p) , agentes despigmentantes (como hidroquinona, por ej . en una concentración de 1 a 10% p/p) , agentes antivirales (por ej . , aciclovir, valaciclovir y similares o combinaciones de los mismos), agentes anestésicos (por ej . , lidocaina, benzocaina, prilocaina, pramoxina, alcohol bencílico y dibucaína) , agentes contrairritantes (por ej . , mentol, canfor, fenol y similares o combinaciones de los mismos), agentes antisépticos /microbicidas (por ej . , cloruro de benzalconio, ácido bórico, cloruro de cetilpiridino, cloruro de bencetonio, resorcinol, cloroxilenol y similares) , agentes antibacterianos y/o antitricomoniásicos (por ej . , metronidazol, tinidazol, ornidazol y similares), astringentes (por ej . , subgalato de bismuto, óxido de cinc, hamamelis y similares), agentes de curación de heridas (por ej . , aceite de hígado de bacalao, aceite de hígado de tiburón, sucralfato y similares), sustancias protectoras (por ej . , dimeticona, gel de hidróxido de aluminio, acetato de aluminio, aceite mineral, manteca de cacao, glicerina, caolín, petrolato, aceite de lanolina, bálsamo del Perú, calamina, dióxido de titanio, etc.), hormonas (por ej . , estrógenos conjugados, estriol y similares), vitaminas (por ej . , vitamina ?, vitamina D, vitamina E, vitamina C y similares) , hialuronidasa, agentes analgésicos tópicos (por ej . , capsaicina, salicilato de metilo y similares) , agentes antinflamatorios no esferoidales tópicos (nimesulida, diclofenaco, ibuprofeno, piroxicam, quetoprofeno, etc.), agentes antihistaminicos tópicos (por ej . , difenhidramina, tripelenamina y similares), repelentes de insectos (por ej . , dietil-meta-toluamida n,n y otros isómeros, metoxicinamato octil, oxibenzona) , pediculicidas (por ej . , butóxido piperonil, piretrinas, fenotrineburn, etc.), agentes de eritema solar, filtros y productos para bronceado (por ej . , octilmetoxinamato, octocrileno, salicilato octil, benzofenona, melanina y similares) . Como podrán apreciar aquéllos versados en la materia, la cantidad de cualquier activo o activos presentes en las formulaciones para uso en la invención se seleccionarán de manera que proporcionen una concentración deseada en el producto mezclado final (es decir, esto debe determinarse tomando en cuenta la dilución del activo, que ocurrirá al mezclar las formulaciones separadas) . ? continuación se citan algunos ejemplos no limitantes de formulaciones dermatológicas y/o cosméticas convenientes para utilizarse en la invención: Primera formulación Segunda formulación Ácido salicilico* Clindamicina Clindamicina Ácido salicilico* Peróxido de benzoilo Eritromicina Peróxido de benzoilo Fosfato de clindamicina Peróxido de benzoilo Tazaroteno Peróxido de benzoilo Ácido salicilico Tretinoina* Clindamicina Ácido azelaico* Clindamicina Ácido azelaico* Eritromicina Peróxido de benzoilo Ácido azelaico Peróxido de benzoilo*/ Eritromicina Acido azelaico* Ácido azelaico* Minociclina Ácido azelaico Tretinoina* Tazarteno* Clindamicina Peróxido de benzoilo* Tazaroteno* Peróxido de benzoilo/ Eritromiciña Tazaroteno* Sulfato de cinc Eritromicina* Sulfato de cinc Clindamicina* Antibiótico Hidrocortisona* Peróxido de benzoilo* Hidrocortisona/ antibiótico Hidrocortisona* Metronidazol Resorcinol* Azufre Ácido salicilico* Hidroquinona* Retinoide* (por Corticocsteroide* (p retinol) ej . , hidrocortisona) Retinoide* Hidroquinona* Retinoide/Corticoesteroide* Hidroquinona^ Retinoide* Antimicótico* Ácido retinoico Antibiótico* Ácido retinoico Peróxido de benzoilo* Ácido retinoico Ácido salicílico* Ácido retinoico* Antibiótico* Ácido retinoico* Peróxido de benzoilo* Ácido retinoico* Ácido salicílico* *significa presencia en un sistema de suministro polimérico, de preferencia en un sistema de microesponj a . Las combinaciones particularmente preferidas de activos para uso en productos de la invención incluyen: ácido salicílico y clindamicina (por ej . , fosfato de clindamicina) ; peróxido de benzoilo y clindamicina; peróxido de benzoilo y ácido salicílico; y ácido retinoico (o un derivado de éste) y un antibiótico (por ej . , clindamicina). En estas combinaciones en particular, cualquiera de los activos puede estar "atrapado", es decir, presente en un sistema de suministro polimérico, de preferencia en un sistema de microesponj a. Sin embargo, de preferencia será el primer activo listado que estará "atrapado". Las combinaciones de ácido retinoico (o un derivado de éste) ya sea en una forma "atrapada" o "libre" junto con una forma "atrapada" de un antibiótico/ peróxido de benzoilo o ácido salicilico también se prefieren para su uso en la invención . Las formulaciones farmacéuticas en productos de la presente invención pueden manufacturarse mediante métodos conocidos convencionalmente para la fabricación farmacéutica de cremas o geles. ün método conveniente de manufactura incluye los siguientes pasos: preparar una solución acuosa con ingredientes solubles en agua, mezclar esta solución junto con los ingredientes hidrofóbreos, homogeneizar la mezcla resultante y posteriormente agregar el ingrediente activo (por ej . , un agente antibacteriano o un antibiótico) . La crema o gel resultante podrá entonces colocarse dentro del medio de almacenamiento apropiado del producto. Para utilizar un producto de esta invención, el paciente puede simplemente activar los medios de suministro (por ej . , oprimir una bomba o émbolo) y tomar la formulación suministrada con la mano, por ejemplo. Si es necesario, el paciente puede entonces mezclar las formulaciones para obtener un producto combinado que se aplica al (las) área(s) de la piel que se vayan a tratar. Las formulaciones suministradas de los productos de la invención se aplican de preferencia periódicamente, por ejemplo, una o dos veces al dia . ? pesar de que la mayor parte de la explicación y los ejemplos aqui presentados pertenecen a productos diseñados principalmente para el tratamiento del acné, estará claro para aquellos con conocimientos comunes en la materia que consideraciones similares y estrategias de formulación son igualmente aplicables al tratamiento de una amplia gama de otras afecciones de la piel. Por ejemplo, los productos de la invención pueden utilizarse en el tratamiento de otras afecciones dermatológicas tales como infecciones micóticas, diferentes tipos de dermatitis (por ej . , eczema, psoriasis y similares), rosácea, melasma (cloasma) y alopecia. Dichos productos también pueden utilizarse en aplicaciones no médicas, por ejemplo cosméticas, para tratar o prevenir arrugas, en el tratamiento de piel áspera, manchas hiperpigmentadas (por ej . , manchas hepáticas) y otras manifestaciones de envejecimiento de la piel, celulitis , estr as, etc., y en la ayuda o supresión del crecimiento capilar. Los productos aqui descritos también pueden utilizarse en el tratamiento de afecciones dermatológicas y afecciones que afectan las superficies mucosas (por ej . , membranas epiteliales, mucosas y orales) y sus apéndices como la pseudofoliculitis barbae, infecciones mico-ticas, infecciones bacterianas, infecciones virales, dermatitis alérgica y/o atópica (eczema) como la dermatitis seborreica, salpullido y similares, afecciones relacionadas con heridas, quemaduras, lesiones deportivas, picaduras de insectos, eritema solar y similares, asi como padecimientos infecciosos y no infecciosos que afectan las membranas epiteliales y mucosas del área genital como la vulvitis, balanitis y similares, y afecciones hemorroidales. El contenido de toda publicación, patente u otros, mencionados anteriormente, se incorporan al presente por referencia . Ahora se describirá la invención en mayor detalle a través de los siguientes ejemplos no limitantes: Ejemplo 1 - Loción de peróxido de benzoilo/ácido salicilico en un recipiente doble (formulación de concentración estándar) Loción de peróxido de benzoilo al 5%: Componente % por peso 1. Agua desionizada 8.62 2. Ácido 0.05 etilendiaminotetraacétic o disódico 3. Gel de aloe vera 2.50 4. Carbowax PEG 1450 6.00 5. Pantenol 50P 0.30 6. Alantoina 0.10 7. Germabén II 1.00 8. Solución acuosa de 50.0 Amigel al 3% 9. Propilenglicol 5.00 10. Briz-30 5.50 11. Tween 80 2.50 12. Dimeticona 6.00 13. Captura de peróxido 11.63 de benzoílo 14. Sepigel 305 1.00 Preparación: 1. Disperse el componente 2 en agua desionizada y agregue los componentes 3, 4, 5, 6 y 7 y mezcle. 2. Prepare una premezcla del componente 8, agregúela a lo anterior y mezcle. 3. Agregue los componentes 9 a 13 mezclando lentamente.. 4. Agregue el componente 14 y mezcle.
Loción de ácido salicilico al 3% : Componente % por peso 1. Agua desionizada 9.71 2. Ácido 0.05 etilendiaminotetraacético disódico 3. Gel de aloe vera 2.50 4. Carbo ax PEG-1450 6.00 5. Pantenol 50P 0.30 6. Alantoína 0.10 7. Germabén II 1.00 8. Solución acuosa de 50.0 Arnigel al 3% 9. Propilenglicol 5.00 10. Briz-30 5.50 11. Ácido salicilico 0.50 12. ' Tween 80 2.50 13. Dimeticona 6.00 14. Captura de ácido 9.54 salicilico 15. Sepigel 305 1.30 Preparación : 1. Disperse el componente 2 en agua desionizada y agregue los componentes 3, 4, 5, 6 y 7 y mezcle. 2. Prepare una premezcla del componente 8, agréguela a lo anterior y mezcle. 3. Agregue los componentes 9 a 14 mezclando lentamente. 4. Agregue el componente 15 y mezcle.
Las formulaciones de peróxido de benzoilo y ácido salicilico se transfieren posteriormentese transfieren posteriormente a un sistema de suministro de cámara dual como el que se describe en EP-A- 0644129, que podría contar con una tapa conveniente como la que se describe en el presente documento.
Ejemplo 2 - Loción de peróxido de benzoílo/ácido salicilico en recipiente doble (formulación de concentración extra) Loción de peróxido de benzoilo al 7% : Componente % por peso 1. Agua desionizada 4.05 2. Acido 0.05 etilendiaminotetraacétic o disódico 3. Gel de aloe vera 2.50 4. Carbo ax PEG-1450 6.00 5. Pantenol 50P 0.30 6. Alantoina 0.10 7. Germabén II 1.00 8. Solución acuosa de 50.0 Amigel al 3% 9. Propilenglicol 5.00 10. Briz-30 5.50 11. Tween 80 2.50 12. Dimeticona 6.00 13. Captura de peróxido 16.30 de benzoílo 14. Sepigel 305 1.00 Preparación : 1. Disperse el componente 2 en agua desionizada y agregue los componentes 3, 4, 5, 6 y 7 y mezcle. 2. Prepare una premezcla del componente 8, agréguela a lo anterior y mezcle. 3. Agregue los componentes 9 a 13 mezclando lentamente 4. Agregue el componente 14 y mezcle.
Loción de ácido salicilico al 4% : Componente % por peso 1. Agua desionizada 5.6751 2. Ácido 0.05 etilendiaminotetraacétic o disódico 3. Gel de aloe vera 2.50 4. Carbowax PEG-1450 6.00 5. Pantenol 50P 0.30 6. Alantoina 0.10 7. Germabén II 1.00 8. Solución acuosa de 50.0 Amigel al 3% 9. Propilenglicol 5.00 10. Briz-30 5.50 11. Ácido salicilico 0.50 12. Tween 80 2.50 13. Dimeticona 6.00 14. Captura de ácido 13.40 salicilico 15. Sepigel 305 1.50 Preparación: 1. Disperse el componente 2 en agua desionizada y agregue los componentes 3, 4, 5, 6 y 7 y mezcle. 2. Prepare una premezcla del componente 8, agregúela a lo anterior y mezcle. 3. Agregue los componentes 9 a 14 mezclando lentamente. 4. Agregue el componente 15 y mezcle.
Las formulaciones de peróxido de benzoilo y ácido salicilico se transfieren posteriormente a un sistema de suministro de cámara dual como el que se describe en EP-A- 0644129 que podría contar con una tapa conveniente como la que se describe en el presente documento.
Ejemplo 3 - Loción de clindamicina + peróxido de benzoílo {o ácido salicilico o ácido retinoico) en recipiente doble.
Loción de clindamicina (atrapada) al 2%: Componente % por peso 1. Agua desionizada 13.89 2. Ácido 0.05 etilendiaminotetraacético disódico 3. Gel de aloe vera 2.50 4. Carbowax PEG-1450 6.00 5. Pantenol 50P 0.30 6. Alantoina 0.10 7. Germabén II 1.00 8. Solución acuosa de 50.0 Amigel al 3% 9. Propilenglicol 5.00 10. Briz-30 5.50 11. Clindamicina 0.33 12. Tween 80 2.50 13. Dimeticona 6.00 14. Captura de 5.53 clindamicina 15. Sepigel 305 1.30 Preparación: 1. Disperse el componente 2 en agua desionizada y agregue los componentes 3, 4, 5, 6 y 7 y mezcle. 2. Prepare una premezcla del componente 8, agregúela a lo anterior y mezcle. 3. Agregue los componentes 9 a 14 mezclando lentamente. 4. Agregue el componente 15 y mezcle.
La formulación de clindamicina puede utilizarse en combinación con cualquiera de las formulaciones del peróxido de benzoilo y del ácido salicilico, conforme a los ejemplos 1 y 2, o con una formulación de ácido retinoico al 0.05 de porcentaje por peso. Los componentes se presentan en un sistema de suministro de cámara dual como el que se describe en EP-A- 0644129 que podría contar con una tapa conveniente como la que se describe en el presente documento.
Ejemplo 4 - Loción de clindamicina + peróxido de benzoílo (o ácido salicílico o ácido retinoico) en recipiente doble.
Loción de clindamicina al 2% (clindamicina libre) : Componente % por peso 1. Agua desionizada 17.75 2. Ácido 0.05 etilendiaminotetraacético disódico 3. Gel de aloe vera 2.50 4. Carbowax PEG-1450 6.00 5. Pantenol 50P 0.30 6. Alantoína 0.10 7. Germabén II 1.00 8. Solución acuosa de 50.0 Amigel al 3% ^ 9. Pro ilenglicol 5.00 10. Briz-30 5.50 11. Clindamicina 2.00 12. Tween 80 2.50 13. Dimeticona 6.00 14. Sepigel 305 1.30 Preparación: 1. Disperse el componente 2 en agua desionizada y agregue los componentes 3, 4, 5, 6 y 7 y mezcle. 2. Prepare una premezcla del componente 8, agréguela a lo anterior y mezcle. 3. Agregue los componentes 9 a 13 mezclando lentamente. 4. Agregue el componente 14 y mezcle.
La formulación de clindamicina puede utilizarse en combinación con cualquiera de las formulaciones del peróxido de benzoilo y del ácido salicilico, conforme a los ejemplos 1 y 2, o con una formulación de ácido retinoico al 0.05 de porcentaje por peso. Los componentes se presentan en un sistema de suministro de cámara dual como el que se describe en EP-A- 0644129, que podría contar con una tapa conveniente como la que se describe en el presente documento. Se puede preparar una formulación conveniente de ácido retinoico sustituyendo el ácido salicílico por ácido retinoico en la loción de ácido salicílico al 3% del ejemplo 1 (de ahora en adelante referida como "formulación de referencia") . El ingrediente activo sería entonces el ácido retinoico con una concentración total de 0.2%, que se diluiría después de mezclarse con el segundo componente después de distribuirse y mezclarse para obtener la concentración final deseada del 0.1%. Un quinto de esta cantidad (o sea 0.2/5 = 0.04%) sería sustituido por la forma "libre" del ácido salicílico en la formulación de referencia y los 4/5 de 0.2% restantes (o sea 0.16%) estarían "atrapados". Para obtener un 30% de captura, se necesitaría sustituir 0.16/0.3 = 0.53% de ácido retinoico por el ingrediente de ácido salicílico "atrapado" en la formulación de referencia. Sería necesario efectuar un ajuste adecuado del contenido de agua de la fórmula para llevar la cantidad total de ingredientes al 100%. Para una versión no atrapada o "libre" de la formulación del ácido retinoico, debe sustituirse el total de 0.2% directamente en la formulación de la loción de ácido salicilico y hacerse el ajuste de agua por la diferencia.
Para fórmulas que requieran concentraciones más bajas de ácido retinoico, tales como 0.075%, 0.05% y 0.01% de activo total, se deben llevar a cabo los mismos cálculos tomando en cuenta la dilución, captura y proporción del producto "libre" al "atrapado".
Adviértase que la invención puede presentarse en otras formas especificas sin desviarse del principio o carácter esencial descrito y que el campo de acción de la invención no está limitado a las presentaciones reveladas. Aquellos con conocimientos comunes en la materia podrían producir sin dificultades otras combinaciones de activos adecuados para uso con el sistema de suministro aquí descrito.

Claims (28)

Reivindicaciones
1. ün farmacéutico y/o cosmético que consta de formulaciones que contienen un primer y segundo ingredientes activos de administración tópica para pacientes, que incluye medios de almacenamiento mediante los cuales dichas formulaciones se mantienen separadas previamente a su administración, junto con medios de administración que permiten que dichas formulaciones se administren desde dichos medios de almacenamiento, todo ello caracterizado por lo siguiente: (i) un ingrediente activo en al menos una de dichas formulaciones se encuentra dentro de un sistema de suministro polimérico y (ii) ambas formulaciones contienen bases portadoras con base de agua fundamentalmente con la misma lipofilicidad..
2. Un producto de conformidad con la reivindicación 1, en donde cada una de las formulaciones mencionadas contienen bases de portador acuoso.
3. Un producto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde un ingrediente activo en al menos una de dichas formulaciones está contenido dentro de un sistema de suministro de microespon a .
4. Un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde los medios de administración son idóneos para permitir la administración de dichas formulaciones en cantidades relativas controlables.
5. Un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde los medios de almacenamiento contengan cámaras colaterales, cada una equipada con una válvula dosificadora, siendo dichas válvulas operables por accionadores dispuestos de manera adyacente.
6. Un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 4, donde los medios de almacenamiento contienen una unidad de bolsa dosificadora teniendo partes separadas para cada formulación.
7. Un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde los medios de administración están adaptados para administrar dichas formulaciones separadamente.
8. Un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la primera formulación es una crema tópica acuosa o una base portadora de gel que contiene un agente antibacteriano y/o queratolitico incorporado en un sistema de suministro polimérico (por ej . , microesponj a) y la segunda formulación es una base portadora acuosa que tiene fundamentalmente la misma lipofilicidad y contiene un antibiótico tópico.
9. Un producto de conformidad con la reivindicación 8, donde dicho agente queratolitico es un retinoide.
10. Un producto de conformidad con la reivindicación 9, donde dicho retinoide es un ácido retinoico.
11. Un producto de conformidad con la reivindicación 8, donde dicho agente antibacteriano es ácido salicilico o un peróxido orgánico .
12. Un producto de conformidad con la reivindicación 11, donde dicho peróxido orgánico es peróxido de benzoilo.
13. Dn producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, donde dicho antibiótico es eritromicina, clindamicina o tetraciclina.
14. Un producto de conformidad con la reivindicación 13, donde dicho agente antibacteriano es peróxido de benzoilo y dicho antibiótico es clindamicina.
15. Un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, donde dicho antibiótico tópico está contenido dentro de un sistema de suministro polimérico (por ej . , microesponja) .
16. Un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que contiene como ingredientes activos un agente antimicótico y un retinoide, al menos uno de los que está incorporado en un sistema de suministro polimérico (por ej . , microesponja).
17. Un producto de conformidad con la reivindicación 16, donde el agente antimicótico es ácido undecilénico, miconazol (base o nitrato) , quetoconazol, iconazol, clotrimazol y el retinoide es retinol o ácido retinoico.
18. Un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que contiene como ingredientes activos un agente despigmentante (por ej . , hidroquinona) y un agente queratolítico (por ej . , ácido salicilico) , al menos uno de los cuales está incorporado en un sistema de suministro polimérico (por ej . , microesponj a) .
19. Un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que contiene como ingredientes activos un agente despigmentante y un retinoide, al menos uno de los cuales está incorporado en un sistema de suministro polimérico (por ej . , microesponj a) .
20. Un producto de conformidad con la reivindicación 19 que además contiene un corticoesteroide, por ej . hidrocortisona .
21. Un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que contiene como ingredientes activos un corticoesteroide (por ej . , hidrocortisona) y un retinoide (por ej . , retinol) , al menos uno de los cuales está incorporado en un sistema de suministro polimérico (por ej . , microesponja) .
22. Un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que contiene como ingredientes activos un estimulador de crecimiento capilar (por ej . , minoxidil) y un retinoide (por e . , retinol) u otro agente queratol tico, al menos uno de los cuales está incorporado en un sistema de suministro polimérico (por ej . , microesponja) .
23. Un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la primera y segunda formulación mencionadas tienen sustancialmente el mismo contenido de agua.
24. Un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la primera y segunda formulación mencionadas tienen sustancialmente la misma viscosidad.
25. Un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que consta de más de dos formulaciones que contengan ingredientes activos q (primera formulación, segunda formulación, tercera formulación, etc.) para administración tópica en un paciente, junto con medios de administración que permiten que cada una de dichas formulaciones se mantenga por separado antes de su administración, y donde (i) un ingrediente activo en al menos una de dichas formulaciones se encuentra dentro de un sistema de suministro polimérico y (ii) todas esas formulaciones contienen bases portadoras con base de agua fundamentalmente con la misma lipofilicidad.
26. Un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones, que consta de un sistema dosificador de cámara dual o múltiple, provisto con un accionador que administra dichas formulaciones de uno o más (de preferencia varios, por ej . 2) orificios, caracterizado por que dicho sistema está además provisto con una cubierta que evita que se oprima dicho accionador.
27. Un producto de conformidad con la reivindicación 26 donde dicha cubierta está adaptada para cubrir o cerrar el (los) orificio (s) del dosificador.
28. Un producto de conformidad con la reivindicación 27 donde dicha cubierta tenga una o más protuberancias, de preferencia dos o más, por ej . 2, cuya forma sea complementaria a la de dichos orificios. Resumen de la invención La invención suministra un farmacéutico y/o cosmético que consta de formulaciones que contienen un primer y segundo ingredientes activos de administración tópica para pacientes, que incluye medios de almacenamiento mediante los cuales dichas formulaciones se mantienen separadas previamente a su administración, junto con medios de administración que permiten que dichas formulaciones se administren desde dichos medios de almacenamiento, todo ello caracterizado por lo siguiente: (i) un ingrediente activo en al menos una de dichas formulaciones se encuentra dentro de un sistema de suministro polimérico y (ii) ambas formulaciones contienen bases portadoras con base de agua fundamentalmente con la misma lipofilicidad. Además, incluye un sistema dosificador dual o de cámara múltiple apropiado para suministrar dichas formulaciones con una cubierta removible, por ej . , una tapa. Esta cubierta evita que las formulaciones escurran accidentalmente por el (los) orificio (s) dosificador (es) y también puede reducir la exposición al aire de este (os) orificio (s). Los productos de la invención son particularmente adecuados para administrar formulaciones para tratar afecciones dermatológicas tales como acné, en formulaciones particulares en las que los componentes activos tienen limitaciones de estabilidad al combinarse, por ej . , aquellas que constan de antibacterianos oxidantes (por ej . , peróxido de benzoilo) y antibióticos.
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