NL7908331A

NL7908331A - Imidazoolderivaten met anti-depressieve werking.

Info

Publication number: NL7908331A
Application number: NL7908331A
Authority: NL
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1978-11-14
Filing date: 1979-11-14
Publication date: 1980-05-19
Also published as: IT1127223B; US4301169A; DE2946020A1; IT7927268A0; CH642635A5; FR2441616B1; SE7909371L; SE447653B; US4602031A; CA1126272A; GB2044754A; FR2441616A1; GB2044754B; US4402966A; US4533669A

Description

K/Br/lh/13 *

Imidazoolderivaten met anti-depressieve werking.

De uitvinding betreft nieuwe imidazoolderivaten met een anti-depressieve werking. Het gaar hier om derivaten van formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuur-additie-zouten, in welke formule R^ een alkylgroep voorstelt, R2 een 5 waterstofatoom of een alkylgroep voor stelt, en R^, R^ en R^ gelijk of verschillend zijn en elk een waterstofatoom, een alkylgroep, een trifluormethylgroep, een aminogroep, een mono- of di-alkylaminogroep, een heterocyclische aminogroep, een halogeenatoom of een groep van de formule -(Rg)N-A-R^ 10 voorstellen, waarbij Rg een waterstofatoom, een alkylgroep of een alkylsulfonylgroep voorstelt, A een carbonylgroep of een sulfonylgroep voorstelt en R^ een alkylgroep, een halo-geenalkylgroep, een mono- of di-alkylaminogroep, een raono-of di-alkylaminoalkvlgroep, een ongesubstitueerde fenylgroep 15 of een door halogeen, alkyl, alkoxy of trifluormethyl gesubstitueerde fenylgroep, een ongesubstitueerde fenylaminogroep of een door halogeen, alkyl, alkoxy of trifluormethyl gesubstitueerde fenylaminogroep voorstelt. Daarbij worden de volgende gevallen uitgezonderd: (i) het geval dat R^ een methyl-20 groep is en R2, Rg, R^ en R^ elk een waterstofatoom voorstellen? en (ii) het geval dat R^ een methylgroep is, R^ een ortho-aminogroep is en R2, R^ en R^ elk een waterstofatoom voorstellen.

Wanneer in de bovenstaande definitie gesproken 25 wordt over een "alkylgroep", wordt hiermee een lagere alkylgroep bedoeld oftewel een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen. Met een "heterocyclische aminogroep" wordt bijvoorbeeld een 1-piperidylgroep, 1-pyrrolidylgroep, 4-morfolinylgroep of dergelijke bedoeld.

30 De verbindingen van formule 1 kunnen gemakkelijk worden omgezet tot zuuradditiezouten door reaktie met anorganische of organische zuren.

De imidazoolderivaten volgens de uitvinding zijn nieuwe verbindingen met een zeer lage giftigheid en een 35 uitstekende anti-depres sieve werking. Ze kunnen worden gebruikt ter bestrijding of voorkoming van depressieve toe- 790 8 3 31 -2- standen. Voor clinische toepassing als anti-depressieve middelen zijn totnutoe verbindingen met een tricyclische structuur gebruikt zoals Imiprimine, Amitriptyline en dergelijke, maar de verbindingen van de uitvinding verschillen sterk 5 in structuur daarmee.

De uitvinding verschaft dan ook een geneesmiddel met anti-depressieve werking, dat gekenmerkt is doordat het een imidazoolderivaat van formule 1 of een zuuradditiezout daarvan bevat. Verder verschaft de uitvinding een werkwijze 10 voor het bereiden van een dergelijk geneesmiddel, alsmede de genoemde derivaten van formule 1 zelf en hun chemische bereidingswijze.

De verbindingen van formule 1 kunnen met talrijke methoden worden bereid. Enkele daarvan zijn hieronder aan-15 gegeven.

Methode A.

Verbindingen van formule la, d.w.z. verbindingen van formule 1 waarin R^, R^ en R,- geen aminogroep voorstellen terwijl R3 een waterstofatoom is, kunnen wordèn bereid 20 uit verbindingen van de formules 2 en 3 (zie het formuleblad). Het oxazool-4-carbonzuur van formule 2 wordt daartoe bij een temperatuur van 160-200°C in reaktie gebracht met het aniline-derivaat van formule 3 ter verkrijging van de verbinding van formule la.

25 Methode' B.

Verbindingen van formule 1, waarin tenminste ëën der substituenten R3, R4 en R5 een aminogroep voorstelt, kunnen worden bereid door reduktie 'van een overeenkomstige verbinding waarin de betreffende 'substituent een nitrogroep 30 voorstelt. Zo kan men een derivaat van formule 4 (waarin de overige symbolen de eerder gegeven betekenis hebben) onderwerpen aan katalytische reduktie met palladium-koolstof of Raney-nikkel als katalysator, of anders aan chemische reduktie met behulp van ijzer, metallisch zink of stannouschlori-35 de, ter verkrijging van een verbinding van formule 1b. Dezelfde methode kan worden toegepast als R^ of R^ een aminogroep voorstelt.

790 8 3 3 1 Λ -3-

Methode C.

Verbindingen van formule 1 waarin R^ een methyl-groep voorstelt (formule 1c) kunnen worden bereid volgens het reaktieschema met de formules 5,6,7 en lc. De uitgangs-5 verbinding van formule 5 wordt eerst in een afgesloten buis in reaktie gebracht met formaldehyde ter verkrijging van de 2-hydroxymethylverbinding van formule 6. Deze wordt dan bijvoorbeeld in reaktie gebracht met thionylchloride ter verkrijging van de 2-chloormethylverbinding van formule 7, 10 en daarna volgt een katalytische reduktie ter verkrijging van de verbinding van formule lc. Wenst men verbindingen van formule lc te verkrijgen, waarin ëën of meer der groepen Rg, R^/ R5 een aminogroep voorstelt, dan kan men uitgaan van een verbinding van formule 5 met één of meer nitrogroepen voor 15 de substituenten R^, R^ en R^, aangezien de reduktie in de laatste stap hieruit een amine maakt, op dezelfde wijze als bij methode 3.

Methode D.

Verbindingen van formule 1, waarin ëën der groepen 20 Rg/ R^, R5 een mono-alkylaminogroep voorstelt, kunnen worden bereid volgens het reaktieschema met de formules 8,9,10 en ld. Het uitgangsmateriaal van formule 8, dat reeds een aminogroep bevat, wordt dan in reaktie gebracht met azijnzuur-anhydride, acetylchloride of trifluorazijnzuuranhydride ter 25 verkrijging van een tussen-produkt van formule 9, waarin acyl een rest van azijnzuur of trifluorazijnzuur voorstelt.

Dit tussenprodukt wordt verder in reaktie gebracht met een alkylhalogenide ter verkrijging van een verbinding van formule 10. Daarna volgt hydrolyse met behulp van een mineraal-30 zuur of alkali ter verkrijging van een verbinding van formule ld. Dezelfde methode kan worden gebruikt als R^ of R^ een alkylaminogroep moet voo.rstellen.

Methode Ξ.

Verbindingen van formule 1, waarin R^, R^ en R_ 35 geen halogeenatomen zijn kunnen worden bereid volgens het realitieschema met de formules 11,12 en le. Daarbij stelt X een halogeenatoom voor terwijl de overige symbolen de aangegeven betekenis hebben. De verbinding van formule 11 790 83 31 -4- t wordt met die van formule 12 in reaktie gebracht in tegenwoordigheid van koperpoeder, cupri-oxide, cupro-halogenide, Y-collidine, alkalimetaalbicarbonaat, alkalimetaalcarbonaat, pyridine of d'ergelijke onder verhitting. Dergelijke stoffen 5 kunnen alleen of als mengsel worden gebruikt. De temperatuur varieert met de reaktie-omstandigheden maar ligt meestal tussen 19Q-210°C.

Methode F.

Verbindingen van formule 1 waarin één der groepen 10 R3, R4, R5 een groep van de formule -(Rg)N-A-R^ is, kunnen op één der volgende wijzen worden bereid.

Fl) Als A een carbonylgroep of een sulfonylgroep is, Rg een waterstofatoom of een alkylsulfonyl voorstelt en R^ een alkylgroep, een halogeenalkylgroep, een mono- of di-alkyl-15 aminogroep, een mono- of di-alkylaminoalkylgroep, een ongesubstitueerde fenylgroep of een met halogeen, alkyl, alkoxy, of trifluormethyl gesubstitueerde fenylgroep voorstelt, wordt het reaktieschema met de formules 13,14 en lf gebruikt. Een verbinding van formule 13 wordt in reaktie gebracht met 20 een carbonzuur of sulfonzuur van formule 14 of een reaktief derivaat daarvan (bijvoorbeeld een zuurhalogenide, zuuran-hydride, gemengd anhydride of sulfonylhalogenide). Dit geschiedt in inert oplosmiddel zoals chloroform, dichloor-methaan, benzeen, tolueen, xyleen of dergelijke dat geen deel-25 neemt aan de reaktie, en desnoods in tegenwoordigheid van een deoxidatiemiddel zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, triethylamine of pyridine, bij 0-150°C. Daarbij wordt de verbinding van formule lf verkregen.

F2) Als A een carbonylgroep voorstelt, Rg een waterstofatoom 30 is en Ry een alkylaminogroep, een ongesubstitueerde fenylaminogroep of een met halogeen, alkyl, alkoxy of trifluormethyl gesubstitueerde fenylaminogroep voorstelt, wordt gewerkt volgens het reaktieschema met de formules 13, 15 en

Ig. De verbinding van formule 13 wordt in reaktie gebracht 35 met een isocyanaat van formule 15, waarbij Rg een alkylgroep, een ongesubstitueerde fenylgroep of een met halogeen, alkyl, alkoxy of trifluormethyl gesubstitueerde fenylgroep voorstelt. Dit geschiedt in een inert oplosmiddel dat geen deelneemt aan 790 8 3 31 . «* -5- de reaktie, bijvoorbeeld chloroform, dichloormethaan, benzeen, tolueen, xyleen of pyridine, bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 100°C.

F3) Als A een carbonylgroep of sulfonylgroep voorstelt, Rg 5 een alkylgroep is en een alkylgroep, een ongesubsti tueerde fenylgroep of een met halogeen, alkyl, alkoxy of trifluormethyl gesubstitueerde fenylgroep voorstelt, kan men werken volgens het reaktieschema met de formules 16, 17 en lh. De verbinding van formule 16 waarin· Ide symbolen de 10 aangegeven betekenis hebben, wordt in reaktie gebracht met een verbinding van formule 17, waarin Rg een alkylgroep en X een halogeenatoom voorstelt. Dit geschiedt in tegenwoordigheid van een alkalimetaalcarbonaat, een alkalimetaalhydride of een alkoxyalkalimetaal, in een oplosmiddel zoals dimethyl-15 formamide, hexamethylf os for amide of dimethylsulf oxide.

Uit het oogpunt van de chemische · structuur kon niet worden verwacht dat de verbindingen volgens de uitvinding een anti-depressieve werking zouden hebben. Het anti-depressieve effekt is specifiek en sterk, zoals blijkt uit 20 de volgende proeven.

Farmacologische proeven.

Voor de proeven werden de volgende verbindingen van formule 1 gebruikt, steeds in de vorm van een hydrochloride: 25 A: 1-(3,4-dimethylfenyl)-2-methylimidazool.

B: 1-(4-dimethylaminofenyl)-2-methylimidazool.

C: 1-(3,4-dichloorfenyl)-2-ethylimidazool D: 1-(4-aminofenyl)-2,4-dimethylimidazool.

E: 1- (3-trif luormethyl-4-aminof enyl) -2-methylimidazool.

30 F: 1-(4-aminofenyl)-2-ethylimidazool.

G: 1-(2-chloor-4-aminofenyl)-2-methylimxdazool.

Η: 1-(3-aminofenyl)-2-methylimidazool.

I: 1-(3-amino-4-methylfenyl)-2-methylimidazool.

J: 1- (4-n-butylaminofenyl) -2-methyliiaidazool.

35 K: 1-(4-aminofenyl)-2-methylimidazool.

L: 1-/4-(4-chloorbenzoylamino)fenyl7-2-methylimidazool.

M: 1-/4-(4-fluorbenzoylamino)fenyl7“2-methylimidazool.

N: 1-/4-(4-chloorbenzoylamino)-fenyi72-ethylimidazool.

790 8 3 31

X

-6- 0: 1-/4-(4-methylbenzoylamino) fenyl7-2-ethylimidazool.

P: 1-/4- (4~chloorbenzoylaird.no) fenyl7-2-isopropylimidazooI.

Q: 1-/4- (4-methylbenzoylaraino) fenylJ-2-methylimidazool.

Bepaald werden de volgende gegevens: 5 (1) Anti-reserpine werking.

Het antogonisme tegen hypothermie, veroorzaakt door reserpine, werd bepaald met de methode van B.M. Askew (Life Science, £, 725-730, 1963).

Mannelijke ddy muizen met een lichaamsgewicht 10 van 19-25 g werden als proefdieren gebruikt. De reserpine werd intraper.itoneaal toegediend in een dosis van 2,5 mg/kg. 18 uren na de injectie werd de te beproeven verbinding oraal toegediend en werd de verandering van lichaamstemperatuur met het verloop van de tijd gemeten met behulp van een ther-15 mometer van het thermistor type (Model MGA III van Shibaura Denshi).

Het effekt van elke verbinding werd bepaald met 2-4 doses van verschillende grootte.

Elk van de verbindingen werd gebruikt in de vorm 20 van een waterige oplossing. Het controledier werd behandeld met een fysiologische zoutoplossing. Voor elke dosis werden 4 dieren met een lichaamstemperatuur van 24-25°C (18 uren na de reserpine-injectie) gebruikt. Het experiment werd uitgevoerd in een kamer van 23-25°C.

25 (2) Invloed op de spontane bewegelijkheid.

De spontane bewegelijkheid werd bepaald met de methode van T.H. Sevensson (Psychopharmacoligia, JA, 157, 1969). Drie mannelijke ddy muizen met een lichaamsgewicht van 20-25 g werden als één groep in een zwarte observatie-30 kast van acrylhars geplaatst, waarna de spontane bewegelijkheid gedurende 60 min werd gemeten en opgetekend met behulp van Animex (van Farrod Co., Zweden).

60 min voor het begin van de bewegelijkheidsme-ting werd de te beproeven verbinding oraal toegediend in een 35 dosis van 40 mg/kg. Het controledier werd behandeld met een fysiologische zoutoplossing. Voor elke dosis werden 5 groepen (15 muizen) gebruikt.

790 83 31 -7- (3) Acute giftigheid.

De te beproeven verbinding werd in een dosis van 100 of 400 mg/kg aan muizen toegediend ter bepaling van de dodelijk werking. Voor elke dosis-werden 5 muizen gebruikt.

5 De lethale verhouding werd 24 uren na de orale toediening vastgesteld.

De resultaten van de diverse proeven zijn weergegeven in tabel A. In de tweede kolom vindt men de minimale effectieve dosis voor de anti-reserpine werking, d.w.z. de 10 minimale dosis die nodig was om de lichaamstemperatuur van de met reserpine behandelde muizen significant (P<0,05) te verhogen boven de controlegroep. In de derde kolom vindt men de relatieve spontane bewegelijkheid ten opzichte van de controledieren, uitgedrukt in procenten, waarbij het ster-15 teken duidt op een significante toename van de spontane ' bewegelijkheid bij P < 0.05. In de vierde kolom vindt men de lethale verhouding in procenten, bij twee verschillende doses. De verwijzing b in de tabel betekent dat daar 10 mg/ kg per os werd toegediend.

790 83 31 e 4 ___ -8-

TABEL A

Verbin- Anti-reserpine Bewegelijk- Lethele verhouding ding M.E.D. mg/kg heid (%) (%)_ 100 mg/ 400 mg/ ! Kg Kg A 2.5 82 ±1 0 100 B 2.5 526 ± 24* 0 80 C 1.25 - 2.5 99 ± 7 0 20 D 5.0 473 ± 48* 0 60 E 5.0 70 ± 8* 0 0 £ 1.25 382 ± 25* 0 60 I G 10 254 ± 68* 0 40 l .

H 2.5 83 ± 3 0 0 I I 5.0 58+8* 0 20 t ' J 5.0 543 + 57* 0 60 K 1.25 350 ± 31*b) 40 80 ï* 10 367 ± 30* 0 0 M 10 229 ± 30* 0 0 , S 2.5 207 ± 51* 0 0 I O 5.0 287 ± 23* 0 20 B 10 92+14 0 0 Q 10 447 ± 51* 0 40 790 8 3 31 f -9-

Uit tabel A blijkt dat de verbindingen volgens de uitvinding een krachtige anti-reserpine werking en een lage giftigheid hebben.

Verder werd het effekt bestudeerd van verbindingen 5 volgens de uitvinding (verbindingen H en I) op de aanwezigheid van dopamine en metaholiten daarvan in muizenhersenen. Gevonden werd dat deze verbindingen de omzetting van dopamine in de hersenen doen verminderen. Dit betekent dat zij de door reserpine opgewekte depressie op een totaal andere wijze 10 tegengaan dan de bekende tricyclische anti-depressieve middelen.

De verbindingen volgens de uitvinding hébben derhalve een krachtige en unieke anti-reserpine werking en zijn bovendien bijzonder veilig vanwege de zwakke giftigheid.

15 Daardoor kunnen zij uitstekend worden gebruikt ter genezing of voorkoming van depressies of depressieve toestanden.

Bovendien verschillen de verbindingen in chemisch ien farma-coligisch opzicht van de bestaande anti-depressieve stoffen (Imipramine, Amitripthyline en dergelijke). Zij vormen der-20 halve geneesmiddelen van een nieuw type.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden toegediend in dagelijkse doses van 10-1000 en bij voorkeur 30-300 mg, bij clinische behandeling van patiënten die aan depressies lijden of patiënten met inwendige ziekten die 25 over depressieve toestanden klagen.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op gebruikelijke wijze in een geschikte toedieningsvorm (farmaceutisch preparaat) worden gebracht. Hierbij kan een willekeurige farmaceutische drager of excipient worden gebruikt.

30 Bij voorkeur heeft het farmaceutische preparaat een vorm die geschikt is voor orale toediening, zoals tabletten of capsules, die diverse hulpmiddelen zoals bindmiddelen, excipientia, smeermiddelen, desintegratiemiddelen, bevoch-tigingsmiddelen en dergelijke kunnen bevatten. De tabletten 35 kunnen op gebruikelijke wijze zijn bekleed. Vloeibare preparaten voor orale toediening zijn waterige en oliehoudende suspensies en oplossingen, siropen, elixers en dergelijke.

Verder kan een droog produkt worden gebruikt' dat voor de 790 83 31 -10- toediening in water of een ander medium wordt opgelost. Deze vloeibare preparaten kunnen gebruikelijke toevoegsels bevatten zoals suspenderingsmiddelen, emulgatoren, niet-waterige media en anti-septische middelen.

5 Een injectiepreparaat wordt geleverd in een ampul of flesje dat een eenheidsdosis bevat met daarbij een antiseptisch middel. Dit preparaat kan een suspensie, een oplossing of een emulsie in een oliehoudend of waterig medium zijn, dat verder een suspenderingsmiddel, een stabilisator 10 en/of een dispersiemiddel bevat. De actieve stof kan ook een poeder zijn die voor de toediening wordt opgelost in een geschikt medium zoals pyrogeenvrij gesteriliseerd water.

Voorbeeld I

Synthese van l-(3,-4-dimethylferiyl)-2-methylimidazool.

15 Een mengsel van 2,0 g 2-methyl-oxazool-4-carbon- zuur en 6,0 xylidine werd 40 min onder roeren verhit op een oliebad bij een uitwendige temperatuur van 180°C. Het reak-tieprodukt werd gezuiverd door kolom chromatografie op silicagel, met ethylether als elutiemiddel. Dit leverde 20 2,6 g van de gewenste verbinding met smeltpunt 84-85°C. De stof werd omgezet tot het hydrochloride met smeltpunt 255°C (onder ontleding). Analyse:' berekend voor C12H14N2*HC1: C = 64,69%, H = 6,80%, N = 12,58.

Gevonden: C = 64,77%, H = 6,77%, N = 12,52%.

25 Voorbeeld' II

Synthese van l-(3,4-dichloorfenyl)-2-ethylimidazool.

Een mengsel van 1,5 g 2-ethyl-oxazool-4-carbon-zuur en 5,2 g 3,4-dichlooraniline werd 40 min onder roeren verhit op een oliebad met een' temperatuur van 170-180°C.

30 Het reaktieprodukt werd gezuiverd door kolom chromatografie op silicagel, met een mengsel' van ethylether, .benzeen en ethanol als elutiemiddel. Dit leverde 1 g van de gewenste verbinding met smeltpunt 95-96°C. Het hydrochloride had een smeltpunt van 250°C.

35 Analyse: berekend voor .HC1: C = 47,57%, K = 4,00%, N = 10,09%. Gevonden: C - 47.48%, H = 3,90%, N = 10,01%.

Voorbeeld III

Synthese van 1-(4-aminofenyl)-2-methylimidazool.

790 83 31 -11- 13,5 g 2-methyl-1-(4-nitrofenyl)imidazool werd in 160 ml ethanol bij 30-40°C gereduceerd met waterstof bij een begindruk van 40 kg/cm in tegenwoordigheid van 10% Pd/ C. Na 3 uren werd het reduktiemengsel gefiltreerd en werd 5 het oplosmiddel onder verminderde druk afgedampt. Het residu werd geherkristalliseerd uit een mengsel van benzeen en n-hexaan en leverde 9,8 g van de gewenste verbinding met smeltpunt 112-113°C. Analyse: berekend voor C^H^N^: C = 69,33%, H = 6,41%, N = 24,26%. Gevonden: C = 69,31%, 10 H = 6,46%, N = 23,96%.

Voorbeeld IV

Synthese van 1- (3-amino-4-methylfenyl)-2-methylimidazool.

a) Synthese van 1-(4-methyl-3-nitrofenyl)-2-hydroxymethylimidazool.

15 In een afgesloten buis wordt 12 g 1-(4-methy1-3- nitrofenyl)-imidazool gedurende 12 uren bij 140°C in reaktie gebracht met 12 ml 37% formaline. Daarna werd 6 ml 37%'s formaline toegevoegd en werd de reaktie nog 9 uren onder dezelfde omstandigheden voortgezet. Het reaktiêmengsel werd 20 gekoeld, waarna water werd toegevoegd. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, gedroogd en geherkristalliseerd uit dimethylformamide. Dit leverde 10,2 g van de gewenste verbinding met smeltpunt 185°C. Analyse: berekend voor H11N3°4: C = 56,64%, H = 4,76%, N = 18,02%. Gevonden: 25 C = 56,42%, H - 4,69%, N = 17,93%.

b) Synthese van 1-(4-methyl-3-nitrofenyl)-2-chloormethylimidazool.

Aan 8 g 1-(4-methyl-3-nitrofenyl)-2-hydroxymethyl-imidazool werd 25,5 ml thionylchloride toegevoegd waarna 30 het mengsel 5 uren onder roeren en terugvloeikoeling werd gekookt. Na afkoeling van het reaktiemengsel werd diethyl-ether toegevoegd. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, hetgeen 9,6 g van de gewenste verbinding als hydrochloride leverde.

35 c) Synthese van 1-(3-amino-4-methyIfenyl)-2- methylimidazool.

Een oplossing van 4,3 g 1-(4-methy1-3-nitrefenyl)- 2-chloormethylimidazool-hydrochloride in 40 mi water en 100 ml 790 83 31 * -12- ethanol met 0,4 g 10% Pd/C werd bij 50°C met waterstof ge-reduceerd bij een begindruk van 40 kg/cm . Na 4 uren werd het reaktiemengsel gefiltreerd en werd het oplosmiddel onder verminderde druk afgedampt. Aan het residu werd een oplos-5 sing van natriumcarbonaat in water toegevoegd totdat de verkregen oplossing alkalisch was. Daarna werd het geheel met chloroform geextraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd waarna het chloroform onder verminderde druk werd afgedampt. Het residu 10 werd gekristalliseerd uit een mengsel van benzeen en n-hexaan. Dit leverde 2/2 g van de gewenste verbinding met' smeltpunt '126-128°C. Het hydrochloride had een smeltpunt van 234°C (ontleding). Analyse: berekend voor. .2HC1: C = 50/76%, H = 5,82%, N - 16,15%. Gevonden: C * 50,59%, H = 5,91%, 15 N = 15,92%.

Voorbeeld' V

Synthese van 1-(4-n-butylaminoferiyl)-2-methylimidazool.

a) Synthese van 1-(4-acetoaminofenyl)~2-methyl- imidazool.

20 Een mengsel van 6 g 1-(4-aminofenyl)-2-methyl- imidazool en 30 ml azijnzuuranhydride 'werd 3 uren onder roeren en terugvloei'koeling gekookt, waarna, het oplosmiddel onder verminderde druk werd afgedestilleerd. Aan het residu werd water toegevoegd waarna de neergeslagen kristallen 25 werden afgefiltree'rd en door chromatografie 'op silicage werden gezuiverd. Een mengsel van benzeen en ethanol diende als elutiemiddel. Dit. leverde 2,1 g van de gewenste verbinding met smeltpunt 177°C, Analyse:' berekend voor C14H19N3: C = 73,36%, H = 8,30%, N = 18,34%. Gevonden: C = 73,33%, 30 H = 8,27%, N = 18,29%.

b) Synthese van 1-(4-n-butylaminofenyl)-2-methyl- imidazool.

Onder een stikstofatmosfeer werd 1,7 g l-(4-aceto-aminofenyl)-2-methylimidazool opgelost in 15 ml dimethylfor-35 mamide, waarna 0,38 g 55%'s natriumhydride werd toegevoegd.

De oplossing werd 20 min bij kamertemperatuur en 10 min bij 60-70°C doorgeroerd. Daarna werd een oplossing van 1,5 g n-butyljodide in een kleine hoeveelheid dimethylformamide 7908331 -13- toegedruppeld. Het mengsel werd 2 uren bij 60-70°C doorgeroerd. .Daarna werd het dimethylformamide onder verminderde druk afgedampt en werd 20 ml 10% zoutzuur toegevoegd. Het mengsel werd 2 uren onder roeren en terugvloeikoeling ge-5 kookt, daarna afgekoeld en gewassen met chloroform. De water-laag werd gewonnen, alkalisch gemaakt met een natriumcarbo-naatoplossing en geextraheerd met chloroform. De chloroform-laag werd gewassen met water, gedroogd boven magnesiumsul-faat en onder verminderde druk drooggedampt. Het residu werd 10 gezuiverd door chromatografie op silicagel, waarbij een mengsel van benzeen en ethanol als elutiemiddel werd gebruikt.

Dit leverde 0,9 g van de gewenste verbinding. Het hydrochloride had een smeltpunt van 189-192°C. Analyse: Berekend voor Cl4Hl0N3.HCl.l/6H2O: C = 62,54%, H = 7,76%, N * 15,63%.

15 Gevonden: C = 62,42%, H = 7,85%, N = 15,37%.

Voorbeeld VI

Synthese van 1-^4- (4-chloorberizoylamino) fenyl7-2-ethylimida-zool.

1,9 g 1-(4-aminofenyl)-2-ethylimidazool werd toe-20 gevoegd aan een oplossing van 2,6 g p-chloorbenzoylchloride in 50 ml tolueen waarna het mengsel 7 uren onder roeren en terugvloeikoeling werd gekookt. Na afkoelen van het reaktie-mengsel werd diethylether toegevoegd. Het neerslag werd af-gefiltreerd, goed gewassen met ethylether en geherkristalli-25 seerd uit ethanol en uit water. Verkregen werd 2,5 g van de gewenste verbinding in de vorm van een hydrochloride met smeltpunt 265-267°C. Analyse: berekend voor C^gH^gClN^O.HCl. 1/2H20: C = 58,21%, H = 4,89%, N = 11,32%. Gevonden: C = 58,23%, H = 4,75%, N = 11,06%.

30 Voorbeeld VII

Synthese van 1-/2- (Ν,Ν-dimethylsulfonylamino) fenyl7-2-methyl-imidazool.

Een mengsel van 1,1 g triethylamine en 1,2 g methaansulfonylchloride werd toegevoegd aan een oplossing 35 van 1,5 g 1-(2-aminofenyl)-2-methylimidazool in 30 ml chloroform, waarna het mengsel 5 uren onder roeren en terugvlcei-koeling werd gekookt. Daarna werd 0,6 g methaansulfonylchloride toegevoegd en werd het mengsel nog 3 uren onder roeren 790 8 331 !· - , .

-14- en terugvloeikoeling gekookt. Na afkoeling werd het oplosmiddel onder verminderde druk afgedampt. Aan het residu werd water toegevoegd waarna de vloeistof alkalisch werd gemaakt door toevoeging van een natriumcarbonaatoplossing. Het neer-5 slag werd afgefiltreerd, gewassen met water, en geherkristal-liseerd uit ethanol. Dit leverde 0,9 g van de gewenste verbinding. Het hydrochloride had een smeltpunt van 215-220°C. Analyse: berekend voor ci2Hi5N3S2°4*HC^s c = 39,40%, H = 4,42%, N = 11,49%. Gevonden: C * 39,21%, H = 4,33%, N - 11,23%.

3.0 Voorbeeld VIII

Synthese van 2-ethyl-i-^-(N'-methylureido) fenyl7imidazool.

Aan een oplossing van 1,5 g 1-(4-aminofenyl)-2-ethylimidazool in 20 ml dichloormethaan werd 0,8 g methyliso-cyanaat toegevoegd waarna het mengsel' 3 uren bij kamertempe-15 ratuur werd doorgeroerd en daarna 3 uren' onder roeren en terugvloeikoeling werd gekookt. Na afkoeling van het reaktie-mengsel werd het oplosmiddel onder verminderde druk afgedampt. Aan het residu werd benzeen toegevoegd waarna de vaste stof werd afgefiltreerd, opgelost in een kleine hoeveelheid metha-20 nol en geherkristalliseérd uit een mengsel van ethylether en benzeen. De verkregen' verbinding werd omgezet tot een hydrochloride met smeltpunt 228-232°C. Analyse: berekend voor C13H16N40.HC1:. C = 55,60%, H = 6,11%, N = 19,96%.

Gevonden: C = 55,53%, H = 5,86%, N = 20,00%.

25 Voorbeeld IX

Synthese van 1-(3-amino-4-methylfenyl)-2-methy'limidazool.

Een mengsel van 4,5 g 2-methylimidazool, 6,9 g 2-amino-4-chloortolueën', 7,5 kaliumcarbonaat en' 0,5 g koper-poeder werd 5 uren bij 200°C doorgeroerd.. Na afkoeling werd 30 verdund zoutzuur toegev'oegd totdat de 'oplossing zuur was, waarna de onoplosbare ‘stoffen werden afgefiltreerd. Het fil-traat werd alkalisch gemaakt met natriumcarbonaat en geëxtraheerd met chloroform (3 x 50 ml), gevolgd door wassen met water en drogen boven magnesiumsulfaat. Daarna werd het 35 chloroform onder verminderde druk afgedampt en het residu gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, waarbij een mengsel van chloroform en methanol als elutiemiddel diende. Verkregen werd 2,1 g van de gewenste verbinding met smelt- 7908331 -15- punt 126-128°C. Het hydrochloride had een smeltpunt 234°c. Analyse: berekend voor CnHi3N3*2HC1: C = 50/76%, H = 5,82%, N - 16,15%. Gevonden: C = 50,56%, H ='5,85%, N = 16,85%.

Voorbeeld X-LIX

5 Op soortgelijke wijze als hierboven werd nog een groot aantal verbindingen volgens de uitvinding bereid. De formules en eigenschappen van deze verbindingen zijn in tabel B samengevat.

79083 31 -16- a < o o Η Μ Μ Η · Ο U» ΙΟ Μ Ο 1-{ Ö* Ο Ο Ο Ο a a a a a OJ U) ω oj η a ο I a a a a a | ω to £

• H

(D

M

.

φ, φ Φ A A1 on o a oooaa 0 a o a aoatn·^ aw a to ω a w ω ω ω t-3 > a a a

O glK

m 3 o la

ω CD H

ο η o. a h <d Η Η Η H (+ 0

toto to H I-1 H CTk P

•e* a na a ω a ge

tn H vo H t H vo to DM

JSk to u> O (+ 1 a I a to a t ω a to to <n u> · -0 too too Ha O Ü .p* to to· to O 03 -a to a a h i® w d a ο ο h

o *=· U) CD

\ a to

O

uien cnui tnut tntn g H

cn cr> COCO OO to to I pH

. . . . . . . . jo p> g ut ut o -o mo to oj | M3 •ΟΌ (Ol CO ifecn U) ω _ 75 g Q J3 to 3 CD CD CD ft

<! *+ PJ

cn ui cn cn uien ui cs 2 2. ^ * · · ·· «· ££ P r\ 0(+ ·>

CO VO Ο CO coco veto Qj (D ^ CD

to >e> ο λ» o to mo 2S

• D B·

Η Η Η Η Η H

WH toto CV CTi vo VO

« * ·· ·· ·· i OO tfi *0. tot-· OO to-o out 790 8 3 3 1 -17- [> o r~ σι ° 2

0 «sp ·*3« H ^ con VDt^ OM

ϋ": Z CM CM co co co ™ 2 H

τΗ HH Hi-1 HH Hi-1 H r-1 ri^ j öw tj!ö -ψσι mm» mH {? £* 2 μ C, Q) cor- r- r- r-co f"«* ΰ ® Ό s · · « · · * *, * * __ p x Ö in in ^ 1010 h o o (C 54 > ί* Ö U 00¾1 vo co H vo co r-~ 0 | r- in -m* m nN οσι t^cn & 03 00 vo vo Γ'-Γ- <= °\ V-; 1 m m in m mm- m-vj* mm

R

0 o o

2, CM CM

ak? H w

pO <» VO

C; o? °* ^ C O °i Ü P- item O 00 Ü5H * J ό « o trim cm σ\ ?! a ΞΙ 0 o cm · cm · H q cm ^ 1-1 k 'cm cm m S . w Η-p a I 2 l SI ^ * 1 «C C CM 1¾ <* * _

Hi? HH σι m H erv co S *£? r £ a o Ü5 m W CO S H 2 OP rH cm o cm m H m 01 1-1 0 Η Η Η Η H Cf\ ^ I o u ° "rj ®o

Ε<·:| oH cT

m m r^i sb L. J \/ «* «. m 1 f SB ϋ \M cp v φ φ φ »·> * *» i—i ο

H

Ξ peP1 ass as o

Pa M

r-i m m m co co a a s s s s ^ o o u u o Λ 5-i m vo t" co

0 . r-i Η Η Η H

§S

790 83 31 --18- 0 cm in com oo vo t— vo H vo W co cn 10 m Η Η oo σ> J2J ·· ? * ·· ·· * ΗI CM CO HH OO HH M1 M< 0 r—1 t—4 . I—1 !—i H r—l r“i :—1 ϊ—! t—1 ^ dP ,| — ό !G ener» in vo torn in h ioo 0 C i0 CM CM CM O M' CM von» ι-i CT» M 0 0 JJJ ·· ·· ·· -*· ·· h ,¾ G iDio Γ' p' mm r·»· η* ««s* m

0 0 O

+J U > G 0 0 0 1 K JO com me-» -Φσ» m cm r- m S. n ri enco uo cm oo invo 0 ·« «· ·· ·.· * · h m m in in mm r- r* voio H VOIO VOID Μ1 M* ' IQ 10 o

^ CM

., o tq

0o o? CM

^ ~ Ο N.

P oi o? K o? H

P O O · Ο H · cn μ-· Ixj ¢5 cm K in ^ d1

- . . J3 · Η O CM

+»'., CM O CM CM CM O CM K .

-¾ s cm iz; cm <=im S I. · I

»: 5 CM CM VO CM u CM co m

*Tj ^ H Γ-i CO HO 2: VO

HP,· K K K Km m-M1

0+: r-i m Ο r~i En CM

0 Η Η Η Η O

cl U O Ü u -<

Γ. , Ki rH

H

o mm m cm

K mW ®? m K m K

^ in ο K U <=? Ο K O h 3 K « , O, O I UT O , j-φ φ φ φ φ ψ 0

H

P

H CM

g pi k k k k k fe m r- i—i m K m W m

PS K cm K m K

o u o u o l

G

•P σ» ο Η cm m

g H CM CM CM CM

£ o >" s 7908331 -19- m CO H LO CO H CD CM in «Tiert C" co jjj nm η H co η H o^ifi o o s. 2·· > · ·· ·'· ** * * jüj co h vovo 'a·'^ mm ^ r*» r·*

tö Hri Η H Η H HH HH Η H

£ T1

^ w *5 . £j VO CM CM LO OH VO \D CM H HH

QJ 0. i0 00 CO CO t— in "3* CMH HVO H M1 « . ·.· ·· ·· ·· *· ^ 'o. O HH in m -m* m< vo co mm tö u > 4J o .o

0 P3 ^ ^ o CO Γ- OH ** H CO Η Γ- CM

£ ίΟΟ Γ'-ιΛ «ψ Η ΙΟ Η Γ— ‘Μ’ Γ" C"* Λ) Γ}| ·· ·· ·· ·· **. ·*

,_{ | CM CM OÓ Ο cTl CM CM CM CM COCO

pq 'a'Hi* in in -¾1 "st* in in •m'I'M' ·μ* 'O - °ï .

o o u 04 . y ,

I-]W M 0¾ O ®ï R

2' CM ü R o ™ - U

« .vo® · co SJ «co 2 Η

Ö . HsP CM CO CM in oiH CMH

c 2CM· 2 CM · CM O ‘ CM

rv' cO Η Η Η H CM HI H

;+» fri 2 ^ tij I £ R 1

• ei ο Λ H CM CM Η Λ OH H

HO Η Η Η Η H r-i CO r-{ CO

OC K 2 Η ·Μ* R RH R CM

o r-l η ' CM CM CM Ο O CM

OH Η Η ^ γΓ1 γΓ1 η ·. <a u ο ο u u o

0 S

£. w 1

n CM CM CM CM

in 1¼ R h R R R ™ <-Ρ5ϋ 2¾¾ S3 R g 3^*φ ψ φ ^ 5-1

tS

ni 5 *» Γ“ί

<H kT B B B B B K

u in m η h

Oh h R R R R « J*»

fc 2 2 cm cM-op R R

O u O W O O

6 je, m co r~ co cn

5-, CM CM CM CM CM CM

O .

. § g! 790 83 31 -20- <D μη hm? m m in in om co o 01 ro η 0-34 mm in M mo stm K , ·« « · ·· ·· ·· * · h’. in in -34 mm oo in in mm

(tf HH Η H HH i—i <—1 HH HH

G ~ (Ö <S9

'-rag OM HO H U5 HO OO MM

dj CO μη σ\ oo on on mm o h in co G Φ TD B ·· ·* ·· ·· ·* · · t)’ ^ fi oo -3* o o *3* ^ ^ ^ -¾1 -34 nj © o +> u > g © © OJCQÜ Η Μ HO *3* Μ Η M M'S4 l> t'- £ lom on o r-in Μ'Φ r* t> -34 m Φ ,* O ·· ·· ·· ·· ·· ·· H MM LD in OO HH in in in o H inin -34 voo in o oo

O

M

S

O

— X

r. O <=? o? H

Ulo U O ·

H ^ o? jij o? S3 <=? ON

p O «OU · O ·3* O

C S3 m mm S3 . co o S3 m m

Η Μ H OM Μ H S O

C M ca 0-¾4 OM O 1 <=* H

E: M Ml MM M "3· O

H SI S S M SI SVO *3< I

• S3 ιη μ ·3· on =? ®? 34 H

Η ’ p H ON H m HI Ο Ο Ο M B O

PC.. S3 o a m S3 om in r» on

Ü H MM H ON HM H HH

φ Η Η Η H S3 S3' O

Η φ o CJ U t" P-

C u Η H

E . B O U

®?

MM®? Ο O

<y i" f φ φ φ φ · m c^h\ (^r\ f' ms o ck-g- I f ο ο o a .

G j I S S S I

ί 6 ό ό Φ

Ά I T I

P M

-- β es s S3 a a a a

G

o

En h r~ m in in a a a a a m m mo μ m a a 0 I o u o o 1 till » Λ G ο η μ m 34 in

C . Μ Μ Μ Μ Μ M

> S

790 83 31 -21- <D 00Γ» OH in 00 ID ΙΟ 0Ί H ^ Γ"~ to ΐ<Φ<η ho m r~ ιο ο m ^ k”; g ·· · ·· ·· ·· ·· H men oo cm cm hh oo η h

Jo hh hh hh hh hh hh C5 tfp Ό Ö (OH O CM CM Η «3· O Γ" CO Γ>- Γ»

0) C 0) if) VO Ή» ·3< VOID Γ- H o CO H CD

M tUO’jj* . . . · * * ·· ·· · · •h iM C rji men ή» ή* in in 'a*

id G) O

+> U > Ö 0 ‘0

JU ffi, C CM CM 00 CM WH H CM

K |^t*CO ΟΛ VO <T> O VOID *3* Η Μ· ΙΠ (D n| « · · » ·· .·· .·.·· ri linin' HH OH enen ^-¾1 00 η. irjvo inin id 10 in in in m void

O O

CM CM

S W

1. (o . oï m rj 0¾ \ o? O \

Φ 0 O H o w CM

h ___ £ . K · · 3 . 0¾ 0 · 0 co <=? m f. O OO 0 t'- O ^ m Η O cn μ η cm ro σι id cm co 10 is cm id cm P Z ^ S H · £ cm cm · ¢-. § CM OÏ OI °2 <=?l O 1 o O I en O I o cn : S co s lo inios H 3 H ¢4 in Cm H O HH fe 3 p. μ 0 00 co -31 JrjiD id cm id

S H Γ" Η Η H CO CM CO H

Ηα H CM K K Η H W

H o O co r- O -O co

£ & Η Η H

*- ,C·- U O CJ

0¾ C* <=<

O P4 O o ÜI

O" qó, x-f- H o~*oV 0 0 0 0 jj OOO I 0 0 O 0 £ i id id £ · 5 -I fc l rfl a a a a I φ ¢1 φ 9 φ

-1 CO

hpT5 id K id S E H

fH * ^ η h co co co ro m uo 5 fd id id id s κ a

H o 0 u O CM CM

1 I I I O U

1 t •

rQ

Li

Jd VD [— CO CO OH

q . mooroco^'S' 790 83 31 -22-- •3

® cor- CTl O «S< H CM CTl r- CM in CO

“ n CTiCTl Γ- LT) 00 00 Hrl oo *%· J2J ·· ·· ·· ·· ·· · · *J con oo Η H cm cm H H cm cm

g Η Η rl Η Η Η H H Hr1 Η H

β d»3 w co o .oh «s<io «a* cm oh om

?r2S LO n CM CM Ο O LD CO HH LO CM

Lj m ffi * * * * · · · · · · · · in in mm in m mm mm +j do β ^ > 2,¾.¾ r-H r- H vo cm cost cm r- oco fc w ^ r? cm o r> r> "S' os o or- «s* H .

5 in in . σ\ σι con in o oo in in w oo o in oo oo oo oo

O O

CM CM

® o? K

— n o cm mO \ CJ ^ W X o

Ji, o h a «s< u · Η n

w— o · · n a O · H

= nooiH cm cm . ο η O

2- is cm ο ο o O co a o oil

r· oiH a cm η I n cm ®? n CJ

t CJ · a a CJ cm η n ‘“ n «s' I ο I oh r~~ I oo an

% 'r1 H °i Η η Η H CO H

g a r- ο oo a cm a a h ,-p r~ cm n in cn co σι a QJJ I—i I—I a CM 1—1 i—i H CTl

<j>· H u co Ο Ο CJ H

HO WH U

C g « *r· cn -· r* h o o? n u a n Óe»? o a ®i oi CJ o cj o cj 0 0 0 0 0 c ^7h cj ο ο ο ο o •aHO u % ë u v »r £ a Γ a a a a a—o I I ! I i X A.

; 1 0 9 6 Φ Q

H

β

Hcm a aa a a a o « a η η n h a a a ο r- a oo.oa n a n I \ / cm a n a a cj ο ο o

O I III

• Λ 5_l q cm n «s' in o r-

r · «S' «S' "S' «3< «S* «S

O

790 83 31 · ' -23- £ ' cn no void n r» « cn n co i~ m cm vo in H r— n ci Η Ή co

Jj" 2 .1 · 1 ·· ·· ·· 1' *“· co co oo vo vo n in vo n

% HH Η Η HH r-i Η H r-i HH

ri ^ 5 or" cm cm VO co vo CM moo

£ SB n cm n in com vo cm vo co H

ij £ ΰ B · · ·-· ·· ·· ·1 1· '<ö 0O 0000 -aw in in mm vovo tn vo +3 sj > β. ¢)0 S . von ^ri vovo no 'ü'i-H von s Inn vo in t" n η H m ^ t" r_j| .. · · · · ·· ·· ·· P Jnn r" Is1 oo vovo cm cm oo —1 t Γ"Γ" tn in in tn -¾1 inn inn

O

CM

B

cm riO \ J3o Ό H , .

*3v- i£ o? . οϊ o?

2; . ^ cj — =1 σ» Ο O

Εμ o co B · L> So Bo r- n nr-i cm o B l cm o cm n r_ L z Z · QJ cm · cm .+} cn r~- n l η P · i" rn co i • C ι-M Γ" 1¾ 53 Ο ο 53 i 53 _i 2 b I—i von η n cm n no SC ^ H CO r-i Ο 53 jH 00 Β"1 gh· r-i B r-i a -a1 n Bn B cm

rlcj cn · H cm H CM rH H

Η Η B Η H

CS O U 1 U O

‘1“ o η n B 1¾ ο ϋ/ΐι rr in o k S' '"k — B B I cm B η n v Γ B BO B B .

V>/ B O 53 ° CM Ο O

cnjvC'n I Ο I I B B

p 9 φ φ φ· ^ Φ

iH

o

H

3 'I cT b a a a a « o fc n in r_i B B η n . η n B a cm B - B B a

I u CM Ο Ο O

1 Ο ! I » 790 8331 r\ 5+ co n o i—1 cm n q - -ςτ ·»φ in η .η η C Ο > 2 3 ' . .

-24 ’ m cn m cn oo m ·& cn m r- vo o $ o a\ vo co cn h o m oh vo m s.. 2 « » * » «· ·· « · · *

H in VOID 1 CO CO Ν’ Ν' CN CM HH

Π} ,H H HH HH HH HH HH

£ Λ I

nj dP rrj r; ·— £ φ οσ\ cn co H cn voo men n* cn <Döp mm vo p- corn oo com r-· cn £ Jxj ··* *·· .·· ·· · * ··

•r! * *cJ 0 «3^0 inin . \D VOID

cd k > -P 0 0 ΰ (¾ v " m. coco n* on cn Γ" co H Hen coco g oo cn cn , oi> . o cn o co vo m Q) CJ ·· · · *"*·' · * * · ·· H oo Γ- Γ·* CO Γ- CN CN COCO CT\ CPi m Co vo in m vo vo in in mm mm u. o

o CN

Q): Ο K

γ—l '-' O? · ΟΪ · ®? βί £ OOU <=>2 umu £ SSOffio OH S * 2 $_$ · Q · co Ed o · cn · c · Q — O Oo .CN o? Ν' o ’Si· c- en en I cn cn cn u n <=>*

’· 4J So IS IS OIO Ο I

• £ p*· co cn vo mj cn mi cn

H p Η Γ- H cn H 2^2 2 H

d ¢-. a cn a cn S H men Ν' m vovo

Ü +j Ν' CN cnco HH Η · H CN

Q) Η Η Η Η H 2 S Γ— 2 Η 10 Ο Ο O cn r"· n· co

0 £ Η H CN H

X :& ο ο o m o? o?

W O O

cn m J I

_ U en S en /V

Ο a cn en W I /-n l f

^ J° u o u a u Ο O

\ ? W O OOOk>J

Wy s ο u ο ο

enj^V/n I a a i a « I

Γ I

ι-C

Φ

H

£ CN

g a a a a a . a a

M

0 fci H m cn cn cn mm a a a a a a a

CN ü U U U U

0 I I I I I

Λ M ^ m vo r- co <n 0· mm m m mm 790 83 31 > 2 -25-

Hierna volgen enkele voorbeelden voor de bereiding van geneesmiddelen.

Voorbeeld A (capsules) 1-/4-(4-chloorbenzoylamino)feny1/-2-5 ethylimidazool.hydrochloride 10 g

Ilaiszetmeel 90 g

De genoemde stoffen werden goed dooreengemengd en daarna in harde gelatinecapsules gebracht, waarbij elke capsule 100 mg van het mengsel bevatte. Dit betekende 10 mg 10 aktieve stof per capsule.

Voorbeeld B (tabletten) 1-/4-(4-chloorbenzoylamino)feny 3^-2- ethylimidazool.hydrochloride 10 g

Kristallijne cellulose 100 g 15 Maiszetmeel 88 g

Calciumstearaat 2 g

De genoemde stoffen werden goed dooreengemengd waarna uit het mengsel 1000 platte tabletten werden gemaakt die elk 10 mg van het hoofdbestanddeél bevatten.

20 Voorbeeld C (tabletten) 1-(3^41 -dichloorfenyl) -2-ethylimidazool .hydros ' > chloride 10 g

Kristallijne cellulose 100 g

Maïszetmeel 88 g 25 Calciumstearaat 2 g

De genoemde stoffen werden goed dooreengemengd waarna uit een mengsel 1000 platte tabletten werden gemaakt, die elk 10 mg van het hoofdbestanddeel bevatten.

Voorbeeld D (inj ectiepreparaat) 30 l-(3',4’-dichloorfenyl)-2-ethyl- imidazool.hydrochloride 10 g

Sorbitol 20 g

Fysiologische zoutoplossing aanvullen tot 1 liter 3i- Uit deze stoffen werd op gebruikelijke wijze een injectiepreparaat gemaakt. Naar behoefte konden daaraan een buffermiddel, een middel voor hèt instellen van de pH en een analgeticum worden toegevoegd.

79083 31

Claims

2. Werkwijze voor hét bereiden van een farmaceu tisch preparaat met anti-depressieve 'werking, met' het kenmerk, dat men verbindingen van formule '1 'of hun zuuradditie-zouten in een voor therapeutische toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.
3. Verbindingen van formule 1 en hun zuuradditie- zouten, waarbij R^, R2, R^, R4, Rg, Rg, R^ en A de aangegeven betekenis hebben.
4. Werkwijze voor het bereiden van imidazoolver-bindingen, met het kenmerk, dat verbindingen van formule 1 35 en hun zuuradditiezouten worden bereid op een voor analoge verbindingen bekende wijze. 790 83 31 -27-
5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat verbindingen van formule 1 waarin Rg, R^ en Rg geen aminogroep voorstellen terwijl R2 een waterstofatoom is, kunnen worden bereid door een verbinding van formule 2 te 5 laten reageren met een verbinding van formule 3.
6. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat verbindingen van formule If, waarin R^, Rg, R^, Rg dezelfde betekenis als in formule 1 hebben, terwijl A een carbonyΙοί sulfonylgroep voorstelt, Rg een alkylgroep, halogeen- 10 alkylgroep, monoalkylaminogroep, dialkylaminogroep, mono-alkylaminoalkyl- of dialkylaminoalkylgroep, een ongesubstitueerde fenylgroep, of een door halogeen, alkyl, alkoxy, of trifluormethyl gesubstitueerde fenylgroep voorstelt, wordt bereid door een verbinding van formule 13 te laten 15 reageren met een verbinding van formule 14.
7. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat een verbinding van formule lg, waarin R^, R2,R^ en Rg dezelfde betekenis als in formule 1 hebben, terwijl A een carbonylgroep is, Rg een waterstofatoom voorstelt en R^ een 20 alkylamihogroep, een ongesubstitueerde fenylaminogroep of een door halogeen, alkyl, alkoxy of trifluormethyl gesubstitueerde fenylaminogroep voorstelt, wordt bereid door een verbinding van formule 13 te laten reageren met een verbinding van formule 15, waarin Rg een 25 alkylgroep, een ongesubstitueerde fenylgroep of een door halogeen, alkyl, alkoxy, of trifluormethyl gesubstitueerde fenylgroep voorstelt.
8. Werkwijze volgens conclusie '4, met het kenmerk, dat een verbinding van formule Ih, waarin R^, R2, R^, Rg 30 dezelfde betekenis als in formule 1 hebben, terwijl A een carbonyl- of sulfonylgroep, Rg een alkylgroep en R^ een alkylgroep, een ongesubstitueérde fenylgroep of een door halogeen, alkyl, alkoxy of trifluormethyl gesubstitueerde fenylgroep voorstelt, 35 wordt bereid door een verbinding van formule 16 te laten reageren met een verbinding van formule 17, waarin X een • halogeenatocm voorstelt. 790 83 31 -28-
9·. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat een verbinding van formule le, dat wil zeggen een verbinding van formule 1, waarin R^, R^ en R5 geen halogeenatomen voorstellen, wordt bereid door een verbinding van formule 11 5 te laten reageren met een verbinding van formule 12, waarin X een halogeenatoom is.
10. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat een verbinding van formule lc, dat wil zeggen een verbinding van formule 1 waarin Rj een methylgroep is, 10 wordt bereid door reduktie van een verbinding van formule 7.
11. Werkwijze volgens conclusie 4, met het' kenmerk, dat een verbinding van formule 1, waarin R3 of R4 of Rj. een aminogroep voorstelt, wordt bereid door een verbinding van formule 1, waarin R^, R^ of R,. een nitrogroep voor- 15 stelt, te reduceren.
12. Verbindingen van formule 1, verkregen met een der werkwijzen van conclusie '4-11. 790 83 31 . 2 V—-N R a :1 3^j~5 R4 HOOG---:-N I—--n jh2 + ^°-^se1 —> r\ R3-xJj—κ5 *3~^ RS < 3 4 la R -_N R-N ΙΛ CrA, T 1 _^ l Ei °2S~0-V H2M:~yjr-% »4 i ®4 lb 'IU-tt—r-N R-,—Jr-:-N Rf\V .f ' R--;-~N τ~λ A-Λ A-A • ? . l CVH 1 XCH,CÜ ?- \s E3—EJ—Rs 5 3 ^ 5 yr-% R. R, S4 R4
4. J5 4 6 ‘ 7 - - -.1c . X B2l f p _^1L_P v R£lj }? \ ' ' '3 ^ r5 · > Jl R Y ^N·— \ H 1 / ( R1 f ·*· 11 *4 12 B -le - ; - *3 J^S V 790 8 3 3 1 R ---K R -N ΗοΊ1-N \Λ 1,-Λ ' X^—» Λ "‘-“'Κ Λ ^ γγ ΤΓ r Π r Aevl-HN-pi -Ο-ρ_ JTN-f- -Π-R. *s - v 5 Acyl^ ys * R4 0 r4 9 R4 10 R0-r-N _v H I Pu 11 >-φ"Ε5 • Alkyl j' R4 e2ïï—! ET~I :Va-oh + . ' 1 ' * -> Λ El R2N-HS 7 | ^3~R5 a »4 - . 6 V - V. · . >t~JL' ' RT> . • ¥ ·\ . ,. r *x . : +. ..... ^ ^ —> Λ V ES Ky-A-'l-RS Ü R 13 RS / 12 .-·.. ·;. 4 — : V R-n-:-N TU-tj-N \ Jk s ΙΛ , i ·. *v -* ,, i*> • 1 rii · 15 rii • VA-N^F-RS ' VA-K—R5 / 16 ^ / lh R4 ~ · *4 790 8 3 31