NL8003601A - Amino-etheroxyden, werkwijze voor de bereiding hiervan en de toepassing als geneesmiddel. - Google Patents

Amino-etheroxyden, werkwijze voor de bereiding hiervan en de toepassing als geneesmiddel. Download PDF

Info

Publication number
NL8003601A
NL8003601A NL8003601A NL8003601A NL8003601A NL 8003601 A NL8003601 A NL 8003601A NL 8003601 A NL8003601 A NL 8003601A NL 8003601 A NL8003601 A NL 8003601A NL 8003601 A NL8003601 A NL 8003601A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
amino ether
phenyl
formula
ether oxides
benzyloxymethyl
Prior art date
Application number
NL8003601A
Other languages
English (en)
Other versions
NL190237B (nl
NL190237C (nl
Original Assignee
Synthese Soc Ind Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthese Soc Ind Prod filed Critical Synthese Soc Ind Prod
Publication of NL8003601A publication Critical patent/NL8003601A/nl
Publication of NL190237B publication Critical patent/NL190237B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL190237C publication Critical patent/NL190237C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

', * -1- 21358/Vk/mv
Aanvrager: Societe Industrielle de Produits de Synthese, Avrille, Frankrijk. Korte aanduiding: Amino-etheroxyden, werkwijze voor de bereiding hiervan en de toepassing als geneesmiddel.
5 De uitvinding heeft betrekking op amino-etheroxydei.
De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor de bereiding hiervan en de toepassing van de amino-etheroxyden als actieve stof in geneesmiddelen.
De bereide amino-etheroxyden zijn nieuwe stoffen en worden 10 hierdoor gekenmerkt dat deze overeenkomen met formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij een lagere alkylgroep is, R en R_ ziji gelijk of verschillend en wel waterstof of een lagere alkylgroep 2 3 \ R^ is een fênyl- of fenoxygroep eventueel mono- of trigesub-15 stitueerd door gelijke of verschillende substituenten, halogeen of een lagere alkoxygroep, R_ is een fenylradicaal eventueel met mono- tot trigesubstitueerd o door substituenten die gelijk of'verschillend zijn, halogeen lagere alkyl, lagere alkoxy of nitro, een pyridylradicaal of een lagere 20 alkylradicaal n is gelijK aan 0, 1 of 2 m en q zijn onafhankelijk van elkaar gelijk aan 0 of aan 1 p is een geheel getal van 0-9, en de zure additiezouten hiervan.
25 Onder een laag radicaal worden radicalen begrepen met 1-10 koolstof atomen, meer in het bijzonder met 1-6 koolstof atomen en met name met 1-4 koolstofatomen in een rechte of vertakte keten.
Wanneer Rr een alkylgroep is, is deze bij voorkeur methyl, b
Wanneer de amino-etheroxyden ' gehalogeneerd zijn, bevatten deze verbindingen 30 bij voorkeur broom of chloor.
De verbindingen volgens de uitvinding omvatten ook de zure additiezouten van de amino-etheroxyden in de vorm van zuren, met name de minerale zuren zoals halogeenwaterstoffen, sulfaten ,fosfaten of organische zuren, zoals maleaten, citraten, appelzuurverbindingen, wijnsteen-35 zuurverbindingen, methaansulfonaten, camfosulfonaten, benzoaten en dergelijke.
De uitvinding betreft eveneens de racemische vormen en de optisch actieve vormen die gescheiden kunnen worden door met name de vorming van de zouten met de optisch actieve zuren.
-2- 21358/Vk/mv
Ter bereiding van de amino-etheroxyden volgens de uitvinding kan men een verbinding met formule AX condenseren met een alcohplaat met formule BOM, waarvan A en B een radicaal zijn met formule 2, aangegeven op het formuleblad, wanneer het andere radicaal is R^fCH^) -, X is een anionisch 5 radicaal en M is een alkalimetaal, waarbij de zure additiezouten worden verkregen met een zuur volgens bekende werkwijzen door de zoutvorming met het gekozen zuur.
Bij voorkeur is X broom of chloor maar men kan ook een anionisch radicaal toepassen zoals sulfaat, benzosulfonaat, methaansul-10 fonaat of p-tolueensulfonaat.
Men kan ook alkoholaten bereiden waarin de radicalen R^-R^ worden 'bewerkstelligd door een reactie van een alkalimetaal M met name met natrium of kalium of de hydriden óf amiden hiervan met de korresponderende aminoalko-holen,die bereid zijn zoals aangegeven in de Franse octrooischriften 15 912.577 of 71.08700 of volgens de methode die beschreven is door Chapman en Triggle in "J. Chem. Soc." 1963, bladzijde 4835· De reactie wordt bewerkstelligd in aranatische oplosmiddelen zoals benzeen, tolueen, xyleen of in ethervomige oplosmiddelen zoals diethylether, dioxaan, tetrahydro— furan of aprotische oplosmiddelen zoals dimethylsulfoxyde, dimethyl-20 formamide (DMF), acetonitrile ,dimethylaceetamide, hexamethylfosfortri-amide (HMPT). Deze laatste groep van oplosmiddelen wordt met name bij voorkeur toegepast wanneer het zoutvormingsmiddel aanwezig is in de vorm van het hydride of amide van het alkalimetaal M.
De reactie heeft plaats bij een temperatuur tussen 0°C en 25 140 °C met name bij 20-110 °C.
De duur van de reactie kan worden gekozen in afhankelijkheid van de reactieve stoffen en de temperatuur en is met name gelegen tussen 15 minuten 24 uren met name tussen 30 minuten en : 6 uren.
Men bereidt dereactieve esters en met name de halogeniden weergegeven 30 door de radicaal R^fvolgens de methode van Shepard en Noth beschreven in "Journal of the American Chemical Society" 1950 bladzijde 4364, waarbij de alkohol in reactie wordt gebracht met thionylchloride of volgens de methode van Ctvrtnik, beschreven ini 'Chemical Abstracts" 1956, Vol. 50 10130 c door de chloormethylering van aromatische ringverbindingen. Men bereidt de 35 halogeniden en andere stoffen waarin de radicalen deze betekenis heb ben door bijvoorbeeld een werkwijze toe te passen zoals beschreven in "Organic Syntheses" Coll Vol. IV bladzijde 333 of volgens een aantal andere werkwijzen die aangegeven zijn in de aanhef van dat artikel.
800 3 6 01 * -3- 21358/Vk/mv
In het algemeen verkrijgt men volgens deze laatste werkwijze een product dat ontstaat bij de volgende condensatie: of het vrijmaken van een reactieve ester in situ uit het zout door de inwerking van een sterke... base zoals een amine, met name triethylamine of een ander product dat een 5 dergelijke verandering kan bewerkstelligen of door het veranderen in een voorstadium van de ester van de aminoalkohol in het zout door de inwerking van een alkalisch middel dat hiertoe geschikt is zoals natriumhydroxyde t de extractie van het vrijgemaakte product met een organisch oplosmiddel zoals bijvoorbeeld diethylether of chloroform, waarna het oplosmiddel 10 waarmee de extractie is bewerstelligd wordt verdampt, hetgeen leidt tot de reactieve ester van de amino-alkohol die als zodanig wordt gebruikt of een oplossing in het oplosmiddel dat geschikt is bij de condensatie-reactie die volgt.
De condensatie van AX en BOM wordt bewerkstelligd bij een 15 temperatuur die gelegen is tussen 0 en 140 °C en met name tussen 70 en 110 °C. De duur van de reactie wordt gehouden tussen 1 en 24 uren en bij voorkeur tussen 4 en 12 uren. Het verlocp van de reactie kan bovendien dunnelaag-chromatografisch worden gevolgd.
De afscheiding van het amino-etheroxyde uit het reactiemeng-20 sel wordt bewerkstelligd volgens hiertoe bekende werkwijzen zoals een extractie, precipitatie, gefractioneerde destillatie, herkristallisatie van zouten en dergelijke.
De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden.
25 Voorbeeld I
1-£(3,4-dimethoxy)benzyloxymethylj-1-fenyl N,N-dimethyl- n-propylamine.
R1 is ethyl, R2=R3 is ro*301?1» R4 is fenyl, Rj. is 3,4-dimethoxy-‘fényl, ,n=q is 0, m=p is 1.
30 Men voegde 39,3 g (1,71 mol) natrium toe aan 300 g (1,55 mol) 2-fenyl-2-dimethylaminobutanol-1 opgelost in 3 liter watervrije dioxaan. Het mengsel werd onder sterk roer ai gekookt onder terugvloei-koeling om natrium te dispergeren.
Na 6 uren werden binnen dertig minuten 434 g (2,34 mol) 35 3,4-dimethoxy-c(«.chloortolueen opgelost in 1 liter watervrije dioxaan toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 6 uren gekookt onder terugvloei-koeling.
De suspensie werd afgefiltreerd het oplosmiddel van het 800 3 6 01 -4- 21358/Vk/rav filtraat afgescheiden door destillatie onder verlaagde druk.
Hefc residu werd opgenomen in 2 liter 2 N zoutzuur en geëxtraheerd met diethylether. De etherhoudende fasen werden afgescheiden en de zure waterige fase werd alkalisch gemaakt bij lage temperatuur 5 door het toevoegen van een oplossing van 10 N natriumhydroxyde in een voldoende hoeveelheid om een pH te bewerkstelligen van 12.
De gevormde olie werd met ether geëxtraheerd, de etherhoudende fasen na wassen met water gedroogd over natriumsulfaat en de ether afgescheiden door destillatie.
10 Het verkregen olieachtige residu werd gezuiverd door frac- tionele destillatie onder verlaagde druk.
Het kookpunt bij een druk van 0,2-0,5 (Eb_ „/n c) is 187— q u,2/u,b 193 C. De opbrengst bedraagt 271 g hetgeen overeenkomt met een rendement van ongeveer 50%.
15 DL-camfosuifonaat van het product werd bereid in ethanol en herkristalliseerd in ethylacetaat. Het rendanent bedroeg 85% en het smeltpunt van deze stof is 108 °C.
Voorbeeld II
1- [(3,4,5-trimethoxy)benzyloxymethylJ-1-fenyl N,N-dimethyl- 20 n-propylamine.
R.j is ethyl, methyl> R^ is fenyl, R,- is 3,4,5-trimethoxyfenyl n=q is 0, m=p is 1.
In een hiertoe geschikte reactor werd 2,07 kg olieachtige suspensie met 60% natriumhydride (51»75 mol) gedaan in 11,6 liter water-25 vrije dimethylformamide (DMF).
Onder roeren en onder handhaving van de reactietemperatuur beneden 40 °C voegde men binnen 45 minuten ongeveer 10 kg 2-fenyl-2-di-methylaminobütanol-1 (51,70 mol) opgelost in 8,7 liter watervrije DMF toe.
Na de toevoeging wordt de suspensie gedurende 45 minuten gehouden op een 30 temperatuur van ongeveer 40 °C.Vervolgens voegde men binnen 35 minuten zonder dat de temperatuur boven 60 °C kwam 11,20 kg (51,70 mol) 3,4,5-trimethoxy-Q(-chloortolueen toe opgelost in 8,7 liter watervrije DMF.
Het mengsel werd vervolgens gedurende 5 uren gehouden op een temperatuur van 70-75 °C en daarna afgekoeld tot 20 °C.
35 De verkregen suspensie werd toegevoegd aan 250 liter ijswater, daarna aangezuurd met geconcentreerd' zoutzuur totdat een pH was verkregen van 1.
Het mengsel werd met tolueen geëxtraheerd . De tolueenhou- 80 0 36 01 _5- 21358/Vk/mv dende fasen werden afgescheiden en de waterige zure fase werd basisch gemaakt zodat een pH werd verkregen van 12 met behulp van een oplossing van natriumhydroxyde 10 N en het mengsel werd met methyleenchloride geëxtraheerd. De chloormethyleenfasen werden gewassen met water , gedroogd 5 over Na2S0^ en het methyleenchloride werd \afgescheiden door destillatie.
Het residu werd opgelost in 200 liter hexaan onder koken warm afgefiltreerd en het filtraat werd onder roeren afgekoeld.
Na het begin van kristallisatie werd de suspensie geduren-den 1 nacht op een temperatuur van 10 °C bewaard. Het product werd af-10 gefiltreerd, gewassen met 'koud hexaan en gedroogd onder verlaagdev druk bij omgevingstemperatuur. Zodoende werd 12,2 kg product verkregen hetgeen overeenkomt met een rendement van 63%. Het smeltpunt is 55-56 °C.
Het hemimaleaat van het product werd bereid en herkristalliseerd in water. Het rendement bedroeg 90% en het smeltpunt was 123-124 °C.
15 Voorbeeld III
1-Benzyloxymethyl-1-fenyl N,N-dimethyl-n-propylamine.
R,is ethyl, R2 = R^ is methyl, R^ = R^ is fenyl, n=q is 0 m=p is 1.
In 30,0 ml hexamethylfosfortriamide (HMPT) werden 4,0 g 20 (0,15 mol) 90% natriumhydride gedaan. Onder roeren werden binnen dertig minuten en zonder dat de temperatuur boven 30 °C kwam een oplossing toegevoegd van 29,0 g (0,15 mol) 2-fenyl-2-dimethylaminobutanol-1 in 30 ml HMPT.
Het roeren werd voortgezet gedurende 30 minuten na de toe-25 voeging waarna 19,0 g (0,15 mol) «(-chloortolueen werd toegevoegd opgelost in 30 ml HMPT binnnen 30 minuten bij een temperatuur lager dan 40 °C.
De suspensie werd vervolgens onder roeren gehouden gedurende 5 uren op een temperatuur van 70-75 °C, waarna deze gedurende 1 nacht werd bewaard bij kamertemperatuur.
30 Het reactiemengsel werd neergeslagen in een liter ijswater, het mengsel aangezuurd met zoutzuur in een voldoende hoeveelheid om een pH te bewerkstelligen van 1 en geëxtraheerd met diethylether. De etherhou-dende :fasen werden afgescheiden en de waterige fase werd basisch gemaakt met een oplossing van natriumhydroxyde totdat een pH van 12 was verkregen.
35 De suspensie werd geëxtraheerd met diethylether, de etherige fasen verzameld en gewassen met water·,, gedroogd over watervrij natriumsul-faat en vervolgens 'werd ether afgescheiden door destillatie.
Het residu werd gezuiverd door gefractioneerde destillatie <100 3 6 01 -6- 21358/Vk/mv onder verlaagde druk.
Zodoende werd 21 g verkregen van een stof met een kookpunt van 157-158 °C bij een druk van 0,25 mm kwik, hetgeen overeenkomt met een rendement van 49,4 %.
5 Het maleaat van het product werd bereid in ethanol en her- kristalliseerd in water.
Het rendement bedroeg 95% en het smeltpunt 113-114 °C.
De werkwijze die aangegeven is in voorbeeld III werd herhaald door uit te gaan van 2-fenyl-2-dimethylaminobutanol-1 en halogeniden met 10 formule R_-'(CH0) X zodat amino-etheroxyden werden verkregen die vermeld b <- P zijn in tabel A,
TABEL A
15 voorbeeld P X betekenis van R._ rende- kookpunt vermeld tus- b _____ment sen haakjes)_ IV 3 Br -CH3 30% 118-119 °C (1,2) 20 V 9 Br -CH3 18% 170-175 °C (0,1) VI 1 Cl 72% 161-172 °C (0,6) 25 VII 0 Cl / 46% 135-140 °C (0,6) ____N-1___ VIII 0 Cl —^0} 53% 150“152 °c <0.5) 30 IX 1 Cl —66% 135-145 °c (0,6) X 1 Cl —(C3 / 52% 162-163 °C (0,8)
>_N
80 0 3 6 01 351-------- * -7- 21358/Vk/mv
Voorbeeld XI
2-Q3,4,5-trimethoxy)benzylo:xyj2-fenyl Ν,Ν-dimethyl n- butylamine.
is ethyl, R2=R3 is R4 is fenyl» R^' is 3,4,5- . 5 trimethosyfenyl, n=m is 0, p=q is 1.
De werkwijze die aangegeven is in voorbeeld III werd gevolgd door uit te gaan van 1-fenyl-1-dimethylaminoethylpropanol-1 en 3,4,5- trimethoxy-A-chloortolueen.
Het -rendement bedroeg 70,5% en het smeltpunt van de ver-10 kregen stof 84-85 °C. Van het chloorhydraafc was het smeltpunt 208-209 C
Voorbeeld XII
1-^3,4,5-trimethoxy)benzyloxymethylj-1-fenyl N-methyl _ . n-propylamine.
R1 is ethyl, R2 is H, R3 is methyl, R^ is fenyl, R^ is 15-trimethoxyfenyl, n=q is 0, m=p is 1.
De werkwijze die aangegeven is in voorbeeld III werd herhaald waarbij echter war'd uitgegaan van 2-fenyl-2-methylarainobutanol-1 en 3,4,5-trimethoxy-0(-chloortolueen. Zodoende verkreeg men een product in de vorm van een heldere visceuze olie die.analytisch zuiver was* Het 20 20 rendement bedroeg 60% ai de brekingsindex nD = 1,5491.
Door het volgen van de werkwijze die aangegeven is in voorbeeld III en door uit te gaan van aminoalkoholen met formule 3, . aangegeven op het formuleblad en halogeniden R^-{CH2)p-X verkreeg men hiermee corresponderende, amino-etheroxyden en/of de zouten hiervan vermeld 25 in tabel B» waarin structuren zijn aangegeven overeenkomend met formule 4, vermeld op het formuleblad.
4 ’ · * -8- 21358/Vk/mv
TABEL B
voor- R. ρ X R Z Y T rende- smeltpunt 1 5 beeld ment XIII CH3 1 Cl __ H OCH3 H 35% 'maleaat voor- rr/Cn- C1 ^1°5 ^ <eurs- · Y^y verbinding 10 ------------- ' XIV CH3 1 Cl 0CH3 0CH3 0CH3 80% DL-camfosulfo- -<o> ; XV CH„ 1 Cl f-y Cl Cl H 70% DL-camfosulfo- 15 -J(\\_CH naat 9 *mmmmmm mm* μνμημβμημμμ^^η^μβμμμμμμμμμ · — XVI 1 Cl /------V 0CH3 0CH3 H 33% DL-camfosulfo- 20 -(O /- C1 naat
\_/ 120 °C
I I _ -------t * * —
Voorbeeld XVII
25 1-benzyloxymethyl-1-methyl(3,4,-dimethoxy)fenethylamine R^ is methyl, R2=R3 is H, R^ is 3,4-dimethoxyfenyl, R^ is fenyl, m=n=p is 1, q is 0.
Onder toepassing van de werkwijze die beschreven is in voorbeeld III werd uitgegaan van 2£(3,4-dimethoxy)benzylj2-aminopropanol-1 30 en benzylchloride waardoor een product werd verkregen dat men herkristal-liseerde in hexaan. Het rendement bedroeg 47% en het smelttraject van het product was 97-101 °C.
Volgens de werkwijze die beschreven is in voorbeeld III verkreeg men met aminoalkoholen met formule 5, aangegeven op het formule-35 blad, waarbij R.jsR2=R3 is methyl, R^ is 3,4-dimethoxyfenyl, q is<0, m is 1 en de halogeniden R^-(CH2)p-X,de amino-etheroxyden die vemeld zijn in tabel C.
800 36 01 -9- 21358/Vk/rav
TABEL C
voor- η X p R rendement eigenschappen beeld 15 5 : 1 XVIII 1 cl 1 -/()) 62 % maleaat V"*' / smeltpunt
• 155-157 °C
10 -OCH 3 XIX 2 Cl 1 /^Γ\ 4 7 % base */QV0CH3 nD° = 1,5405 och3 15
Voorbeeld XX
1- Q 2-methoxy-5-nitro) benzyloxymethyl- 1-^(4-chloor)- 20 fenoxymethylj N,N-dimethylethylamine.
R^sR^Rg is methyl, R^ is (4-chloor)fenoxy, R,. is 2- methoxy-5-nitrofenyl, n=m=p is \ 4 is 0.
De werkwijze (die aangegeven is in voorbeeld III werd herhaald, waarbij echter werd uitgegaan van 3-(j 4-chloor)fenoxy3-2-dimethylamino- 25 2-methylpropanol-1 en van 2-methoxy-5-nitro^/-chloortolueen. Het rendement 20 bedroeg 10% en de brekingsindex van de verkregen stof was nQ = 1,5585.
Voorbeelden XXI en XXII
XXI: 1- (j4-methoxy)fenoxymechylj-1-fenyl N,N,-dimethyl- n-propylamine 30 R^ is ethyl, R2=R3 is methyl, R^ is fenyl, R^is 4-methoxy- fenyl, n=p=q is 0,m is 1.
XXII; 2- £ (4-methoxy) fenox^|-2-fenyl-N,N. -dimethyl R.j is ethyl, R2=R3 is methyl, R^ is fenyl, R^ is 4-methoxy-35 fenyl, ra=n=p is 0, q is 1.
In een liter methanol werd 100 g (0,80 mol) 4-methoxy-fenol opgelost. Onder roeren werd vervolgens 250 ml methanol oplossing met 0,80 mol natoiummethylaat toegevoegd en het roeren werd gedurende 1 uur en 30 O Π Λ 7 fl 1 -10- 21358/Vk/mv minuten voortgezet waarna de methanol door destillatie aider verlaagde druk werd afgescheiden op een waterbad bij een temperatuur van 60 °C. Zodoende verkreeg men 117 g geel-beige product dat men direct kon toepassen bij de condensatiereactie.
5 Bovendien werd 100 g (0,40\mol) chloorhydraat van 2-fenyl- 2-dimethylamino -1-chloorbutaan (smeltpunt is 145-147 °c) opgelost in · 500 ml ijswater. Hieraan werd 500 ml diethylether toegevoegd en het mengsel werd basisch gemaakt bij lage temperatuur door een geconcentreerde oplossing van natriumhydroxyde toe te voegen totdat de pH 12 was geworden.
10 De etherige fase werd afgescheiden en de waterige fase twee keer geëxtraheerd met ether. De etherige fasen werden verzameld ai gewassen met water, vervolgens gedroogd over Na2S0^. De ether werd afgescheiden door destillatie bij een temperatuur van 20 °C aider verlaagde druk. Zodoende verkreeg men een enigszins visceuze vloeistof dielicht-geel 15 en helder was .
De opbrengst bedroeg 82,2 g hetgeen overeenkomt met een rendement van 96¾.
In een geschikte reactor werd 39,4 g (0,27 mol) 4-methoxy-natriumfenolaat gedaan opgelost in 125 ml hexamethylfosfortriami.de (HMPT).
20 Onder roeren werd binnen dertig minuten bij omgevingstem peratuur 57 g (0,27 mol) 2-fenyl-2-dimethylaminochloorbutaan toegevoegd opgelost in 57 ml HMPT.
Het reactiemengsel werd vervolgens verwarmd gedurende 4 uren bij een temperatuur van 70 °C en gedurende 1 nacht bewaard.
25 Na de neerslagvorming in water en de normaal toegepaste verdere bewerkingen verkrepg men 52,6 g van een mengsel van 2 productei.
Door herkristallisatie van het residu in hexaan werd 2-[(4-methoxy) fenoxyJ]2-fenyl-N,N-dimethyl n-butylamine verkregen volgens voorbeeld XXII. De opbrengst bedroeg 10,5 g hetgeen overeenkomt met een 30 rendement van 13 %. Het smeltpunt was 55-57 °C en het smeltpunt van het chloorhydraat was 163-164 °C.
Door uit te gaan van de moedervloeistof van het eerste product werd DL-carafosulfonaat van 1-[(4-methoxy)fenoxymethyl^J-1-fenyl N,N,-dimethyl n-propylamine verkregen volgens voorbeeld XXI. De opbrengst bedroeg 35 40,2 g hetgeen overeenkomt met een rendement van 28%. Het smeltpunt van deze stof was 154-155 °C.
Zoals blijkt uit toxicologische en farmacologische proefnemingen die hieronder nader worden aangegeven, hebben de amino-etheroyxden 800 3 6 01 -11- 21358/Vk/mv volgens de uitvinding een werking als plaatselijk pijnstillende en spasmolitische middelen. Bepaalde producten hebben bovendien een analgetische activiteit die niet te verwaarlozen is. Deze diverse eigenschappen maken de producten volgens de uitvinding tot waardevolle geneesmiddelen.
5 De acute toxiciteit van de producten volgens de uitvin*· ding is bepaald op groepen van twintig muizen "Swiss 0F1" met een gewicht van 22-24 g door intraveneuze toediening. De aanduiding van deze toxiciteit is de DL^-iwaarde die overeenkomt met een dosering, waarbij 50% 50 sterfte van de behandelde dieren wordt waargenomen na 8 dagen. De betrouw-10 baarheidslimiet van deze waarden is bepaald met behulp van de methode van Litchfield en Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1949» bladzijden 96-99) en deze waarden zijn vermeld in tabel C.
.De pijnstillende of verdovende activiteit is onderzocht op konijnen volgens een werkwijze die afgeleid is van de techniek van 15 Regnier zoals vermeld door J.R. Regnier, P. Salle in Bull. Soc. Pharmacol.
1926, 33, 91.
Hiertoe gebruikt men mannelijke konijnen (Albino’s) met een gewicht van 2-3 kg in groepen van vijf dieren. De oplossing van het te onderzoeken product wordt toegediend in een hoeveelheid van 0,2 ml in het 20 slijmvlies. Vervolgens wordt het hoornvlies gestimuleerd met behulp van een haar op een tijdstip van 3-6-10-15-20-25-45-60 minuten na de inbrenging van de vloeistof.
Men berekent het gemiddeld aantal stimuleringen per groep en vergelijkt dit gètal met het resultaat dat verkregen is met een oplos-25 sing van lidocainechloorhydraat van een gelijke concentratie. De plaatselijke anaesthetische activiteit wordt zodoende uitgedrukt ten opzichte van het vergelijkende product. De activiteit van de producten wordt ook vergeleken met een bekende anaesthetische activiteit van lidocalne, zoals aangegeven in tabel E.
30 De afzonderlijke organ ai.De spasmolitsiche activiteit van de producten is onderzocht in vitro ten opzichte van twee afzonderlijke spieren te weten: 1) bariumchloride waarvan de contractiewerking is aangetoond bij de twaalfvingerige darm van ratten, 35 2) nicotine waarvan de contractiewerking is aangetoond bij de kronkeldarm van een marmot.
De orgaangedeelten werden onderzocht in een vat dat de afzonderlijke organen bevat en waarin een Tyrode-oplossing aanwezig -12- 21358/Vk/mv is bij een temperatuur van 37 °C en met een pH van 7,2, geoxydeerd met een mengsel van O^/CO^ {95%/5%).
De isotone contracties worden grafisch geregistreerd op eenPhysiograaf met behulp van een transductor. Voor elke stof wordt op een 5 semi-iogarithmische schaal de lijn bepaald die de invloed van de dosering aangeeft en men berekent grafisch de CErn-waarde, hetgeen betekent de con- bu centratie van de stof die noodzakelijk is om de amplitude van de contractie van het spasmolitische middel met 50% te verminderen. De verkregen waarden worden vergeleken met die van het spasmolitische middel dat ter 10 vergelijking is onderzocht en deze worden bepaald aider dezelfde experimentele omstandigheden te weten: het chloorhydraat van papaverine om de spasmogene werking te bepalen voor bariumchloride en hexamethoniumdibromide ter bepaling van de spasmogene wer-15 king van nicotine zoals aangegeven in tabel F.
De analgetische werking van de producten is onderzocht op mannelijke ratten (Sprague-Dawley) in groepen van 15 dieren volgens een methode afgeleid van die van Randall en Sellto zoals beschreven in Arch. Int. Pharmacodyn. 1957 (III) bladzijde 409. Deze methode bestaat 20 uit het bewerkstelligen van een pijnlijke ontsteking in de voetzool van de rat door een injectie met 0,1 ml van een oplossing van 20% biergist,waarna een druk op de ontsteking wordt uitgeoefend en de waarde wordt bepaald van de druk waarbij een pijnlijke reactie optreedt van het dier.
De activiteit van de producten wordt bestudeerd na 1 uur 25 vanaf de orale toediening bij een dosering van 100 mg/kg in vergelijking met de niet behandelde dieren.Bij deze test wordt asperine gekozen als vergelijkende stof.
De analgetische werking van de producten wordt uitgedrukt als het percentage van de verhoging van de druk die wordt verdragen door 30 de behandelde dieren ten opzichte van de druk dié verdragen wordt door de niet-behandelde dieren. De resultaten van de analgetische activiteit van de onderzochte producten zijn uitgedrukt ten opzichte van de activiteit van toegediende asperine dat oraal is toegediend bij een dosering van 100 mg/kg. De verkregen resultaten zijn samengevat in tabel G.
35 De samenstellingen volgens de uitvinding hebben een antispasmodische, anaesthetische en analgetische activiteit waarvan therapeutisch gebruik kan worden gemaakt. Deze verbindingen zijn geschikt bij het optraden van spasmolitische toestanden van de gladde spier ai van 800 3 6 01 -13- 21358/Vk/mv pijnlijke syndromen die hiermee samengaan. Ter toelichting worden hieronder enkele niet beperkende voorbeelden aangegeven waartegen deze middelen kunnen worden gebruikt: maag-darmziekten, in de slokdarm, dannzweer, gas tri-5 tis, functionele spasme,leverkoliek, ontsteking door kramp, verkeerde werking van de darmen evenals voor een behandeling tegen misselijkheid en braken, urologie zoals nierziekten en pijn bij de urinegang, gynecologie zoals pijnen en krampen bij menstruatie 10 en bij pijnlijke bevallingen, (krampen bij de uterus), bij vasculaire problemen voor het verzachten van ‘cerebrale en periferale bloedeloosheid samen met arteriele krampen.
Onder deze omstandigheden is de therapeutische eenheidsdosering van het product 10-200 mg en bij voorkeur 20-100 mg 15 actieve stof op het therapeutische middel van 100-2000 mg.
De dagelijkse dosering is gelegen tussen 10 mg en 2 g en bij voorkeur tussen 50 en 500 mg.
De actieve stoffen volgens de uitvinding worden toegediendt via verschillende voor de mens toepasbare toedieningsvormen 20 en op een manier waaronder de therapeutische middelen kunnen worden toegepast. Deze verschillende vormen worden bereid door uit te gaan van de actieve stoffen in de vorm van een base of een zout hiervan en deze vormen worden bereid volgens op zich bekende werkwijzen. Dergelijke preparaten kunnen bij voorbeeld tabletten, dragees, capsules, ovules, poeder, oplos-25 sing, suspensie, zalf, gel en zetpil zijn. De vormen met een depot-werking kunnen eveneens worden toegepast.
Ten toelichting van de bereiding van dergelijke preparaten is hierna een lijst vermeld van uitgangsstoffen te bereiding van tabletten en van een isotone injecteerbare oplossing met de actieve 30 bestanddelen volgens de uitvinding.
800 3 6 01 -14- 21358/Vk/mv 1) tabletten mg actieve stof volgens voorbeeld II 50,0 lactose 26,5 mannitol 55,0 5 witte suiker (toegepast voor geneeskundige doeleinden) 11,0 polyethyleenglycol 6000 5,0 magn esiuras tearaat 2,0 gelatine ^»5 zetmeel (Triticum Vulgare Villars) 10 200,0
De gelatine en de witte suiker werden afzonderlijke opgelost in water. De twee oplossingen werden gemengd en hieraan werd polyethyleenglycol 6000 toegevoegd. Bovendien werden lactose en mannitol 15 goed gemengd en daarna werd in de vermelde volgorde toegevoegd de actieve stof uit voorbeeld II het zetmeel en daarna de eerst genoemde oplossing. De pasta werd gedroogd, gegranuleerd en gezeefd onder toevoeging van magnesiumstearaat en zetmeel. Het verkregen product werd gehomogeniseerd en samengeperst tot tabletten van 200 mg.
20 2) injecteerbare isotone oplossing mg actieve stof volgens voorbeeld III 10 natriumchloride 9 gedestilleerd water (voldoende hoeveelheid voor) 1 ml 25 D.e isotone oplossing wordt verdeeld over ampules met een bepaald gewenst volume, die na afsluiting worden gesteraliseerd volgens op zich bekende wijzen, of de oplossing wordt na filtratie gesteraliseerd over ampules verdeeld die tenslotte worden afgesloten, welke bewerking dan in een steriele atmosfeer wordt uitgevoerd. In het laatste 30 geval verdient het de voorkeur om aan de beschreven samenstelling 1% b.en-zylalkohol toe te voegen als bacteriostatisch middel of 10 mg van deze al-kohol per ml oplossing.
800 36 01 -15- 21358/Vk/rav
TABEL D
DL_n-waarde van de producten volgens de uitvinding ,die intraveneus aan muizen is toegediend.
5 ----T"1-:---— ’ roor- zout DL—, (mg/kg) fiduciale grenzen , . 50 (mg/kg) ceeld_ ' E DL-camfosulfonaat 30 29-32 [I H-maleaat 42 41-43 10 Eli H-maleaat 41,4 38,5-44,5 EV H-meleaat 26,8 25,1-28,6 V chloorhydraat 37 28-49 n H-maleaat 48,6 44,6-55,3 VII chloorhydraat 37 36-39 15 VIII chloorhydraat 52,3 48,2-55,8 IX chloorhydraat 39. 37-41 X chloorhydraat 43 41-45 XI chloorhydraat 46,7 42,2-51,6 XII chloorhydraat 34 30-39 20 XIII H-maleaat 48,4 45,0-52,2 XV. DL-camfosulfonaat 160,0 143,8-178,0 XVII chloorhydraat 53,6 45,8-58,4 XVIII i-maleaat 27,3 25,2-29,6 XIX chloorhydraat 30,7 25-37 25 XXI DL-camfosulfonaat 140,4 131,4-150,0 XXII chloorhydraat 59,6 55,5-64,0
Lido- chloorhydraat 31,5 caïne __ OPMERKING: De DL^-waarden van · chloorhydraat van papaverine en van hexa-methoniianbromide zijn respectievelijk 33,1 en 21,0 mg/kg.
800 36 01 -16- 21358/Vk/mv
TABEL E
Resulaten van de anaesthetisch lokale activiteit van de producten volgens de uitvinding (activiteit in een oplossing van 1% ten opzichte van de 5 activiteit van lidocalnechloorhydraat met een gelijke concentratie) voorbeeld zout werking vergeleken met die van lidocaxne I DL-camfosulfonaat 1,6 10 II H-maleaat 2,2 III H»maleaat 1,4 VII chloorhydraafe 1,1 IX chloorhydraat 0,7 XI chloorhydraat 1,0 15 XIII H-maleaat 1,1 IXX chloorhydraat 0,95 XII chloorhydraat 1,7 XXI DL-camfosulfonaat 0,45 20
De andere samenstellingen volgens de uitvinding geven een vergelijkbare plaatselijke activiteit.
TABEL F
25 Spasmolitische activiteit van de producten volgens de uitvinding Vergeleken met: a) papaverinechloorhydraat in het experiment met BaCl^ . b) hexamethoniumdibromide in de test met nicotine.
30 twaalf vinge- kronkeldarm rige darm van hamster
Wbeeld zout 2? rac__
BaClg nicotine __50 mg/1 1 mg/1 I DL-camfosulfonaat 2,7 0,9 35 II H-maleaat | 5,4 1,2 III H-maleaat 0,9 3,4 V chloorhydraat 0,5 2,2 800 36 01 -17- 21358/Vk/rav TABEL F (Vervols) i--t--;--- twaalfvinκβ- kronkeldarm t van hamster 5 voorbeeld zout . ' — — ...... —
BaCl^ nicotine 50 mg/1 1 mg/1
Vil chloorhydraat 1,7 1,0 IX chloorhydraat 0,4 1,4 IQ X chloorhydraat 0,4 1,7 XI chloorhydraat 1,9 2,6 XII chloorhydraat 1,2 2,3 XXI DL-camfosulfonaat 1,7 1,7 papaverine chloorhydraat 1 15 tiexamethonium dibromide - 1
De andere verbindingen volgens de uitvinding hebben vergelijkbare spasmolitische eigenschappen.
20 TABEL 0
Resultaten van de analgetische activiteit van de producten volgens de uitvinding bij een dosering van 100 rag /kg bij orale toediening in 25 vergelijking met asperine.
voorbeeld zout _activiteit I DL-camfosulfonaat 1 V chloorhydraat 2,5 30 X chloorhydraat 1,8 XI chloorhydraat 2,3 asperine 1 35 Activiteitsindex van de producten volgens de uitvinding.
Voor de experimenten waarbij de plaatselijke anaes-thesie werd bepaald en de spasmolyse in vitro werd een activiteitsindex ann r* m -18- 21358/Vk/rav bepaald van de producten volgens de uitvinding ten opzichte van de vergelijkende stoffen die werden toegepast in elke proefneming welke index werd berekend.
Deze index I is berekend door uit te gaan van de 5 activiteit van de producten volgens de uibyinding ten opzichte van de vergelijkende stoffen te weten lidocalnechloorhydraat, papaverinechloor-hydraat en hexamethoxiumdibromide. On de verschillenate elimineren op basis van het molucuulgewicht van de producten werden de berekeningen gebaseerd op mmol.
10 CE,.n-waarde (mmol) van het onderzochte product bu
CE_n-waarde (nmol) van het product ter vergelijking bU
15 1 = DL-.-waarde (mmol) van het onderzochte product bu DL_.-waarde (mmol) van het product ter vergelijking bu 20 Voor de producten volgens de uitvinding zijn de re sultaten weergegeven in tabel H.
TABEL H
Relatieve activteitindices van de producten volgens de uitvinding ten opzichte 25 Van -lidocalnechloorhydraat voor de plaatselijke anaes- thetische activiteit -papaverinechloorhydraat voor de spasmolitische activiteit in vitro voor de twaalfvingerige darm van de rat; 3Q - hexamethoniumöibromide voor de spasmolitische ac tiviteit in vitro op de kronkeldarm van hamsters.
I-anaesthesie(plaatselijk) I-spasmolitisch Ll-spasmolitisch voor- t.o.v. lidocaïnechloor- t.o.v. papaverine- t.o.v. hexametho- beeld hydraat chloorhydraat niumdibromide 35 I 1,52 2,45 1,29 II 2,95 6,90 2,42 800 3 6 01 * -19- 21358/Vk/mv TABEL H (Vervolg) voor I-anaesthesie (plaatselijk) I-spasraolitisch , .I-sapsmolitisch t.o.v. lidocaïnechloor- t.o.v. papaverine t.o.v. hexametho-5 beeld hydraat chloorhydraat niumdibroraide 1,85 1,125 6,69 v - 0,56 3,85
10 «TT
VI1 1,30 1,89 1,75 IX 0,875 0,475 2,62 X - 0,525 3,50 15 _____ XI 1,49 2,69 5,76 XII 1,84 1,24 4,09 20 — XIII 1,71 IX 0,92
--^____J
or XI 2,00 7,28 11,33 ! 25 -----— -------_j
Hieruit is af te leiden dat de relatieve activiteits-index van de producten volgens de uitvinding met betrekking tot de plaatselijke anaesthesie minimaal is in vergelijking met die van lidocaïnechloor-30 hydraat en in een aantal gevallen een factor 1,5 tot 3 beter is.
De 'ispasmolitische activiteit in vitro in vergelijking met papaverine geeft aan dat met uitzondering van de producten van de voorbeelden V, IX en X de indices beter zijn dan van de vergelijkende voorbeelden en dat voor de producten uit de voorbeelden II en XXI deze 35 index ongeveer 7 bedraagt . In vergelijking met hexamethoniumdibromide zijn de indices alle hoger dan van de vergelijkende stof met name 7 tot 11 keren voor de producten van de voorbeelden III en XXI.
800 36 01 -conclusies-

Claims (10)

1. Amino-ietheroxyden, met het kenmerk, dat deze verbindingen overeenkomen met formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarin
2. Amino-etheroxyden volgens conclusie 1, met het 20 kenmerk, dat de halogeenatomen chloor of broom zijn.
3. Amino-etheroxyden volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat Rj. een methylgroep is.
4. Amino-etheroxyden volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze 1-£(3,4-dimethoxy)benzyloxymethylJ-1-fenyl N,N-dimethyl- 25 n-propylamine is.
5. Amino-etheroxyden volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit 1-jj(3,4,5—trimethoxy)benzyloxymethyljl-feny 1 N,N- dimethyl n-propylamine is.
5 R^ een lagere alkylgroep is, R2 en R^ zijn gelijk of verschillend en wel waterstof of een lagere alkylgroep, R^ is een fenyï-.of fenoxygroep, eventueel mono- tot trigesubstitueerd door gelijke of verschillende substituenten, halogeen 10 of lagere alkoxygroep_, R_ is een fenylradicaal, eventueel mono- tot tri-• gesubstitueerd door gelijke of verschillende substituenten, halogeen, lagere alkyl, lagere alkoxy of nitro, een pyridylradicaal of een lagere alkylradicaal, 15. is gelijk aan 0, 1 of 2, m en q zijn gelijk aan 0 of 1, p is een geheel getal van 0-9, en de zure additiezouten hiervan.
6. Amino-etheroxyden volgens conclusie 1, met het 30 kenmerk, dat dit 1-benzyloxymethyl-1-fenyl Ν,Ν-dimethyl n-propylamine is.
7. Amino-etheroxyden volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit 1-^(3,4,5,-tri'methoxy)benzyloxymethylj-1-fenyl N-methyl-n-propylamine is.
8. Amino-etheroxyden volgens conclusie 1, met het 35 kenmerk, dat dit 1-£(4,chloor)benzyloxymethylJ-1 -methyl- 1-£(4-methoxy)- fenyij Ν,Ν-dimethylamine is.
9. Werkwijze ter bereiding van amino-etheroxyden met formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij: 800 3 6 01 _21- 21358/Vk/mv R , R2, R3, R^, R5, n, m, p en q dezelfde betekenis hebben als aangegeven in conclusie 1 en de zure additiezouten hiervan , met het kenmerk, dat een verbinding met formule AX wordt gecondenseerd met een alkoholaat met formule BOM waarvan een van de radicalen A en B 5 overeenkomt met het radicaal weergegeven door formule 2, aangegeven op het formuleblad, wanneer de andere radicaal is * een anion is en m een alkalimetaal.
10. Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met een anti-.spasmodische, anaesthetische en analgetische activiteit, met 10 het kenmerk, dat men een amino-etheroxyde beschreven in conclusie 1-8 in een voor geneeskundige doeleinden geschikte toedieningsvorm brengt. Eindhoven,19 juni 1980. 800 3 6 01
NLAANVRAGE8003601,A 1979-07-11 1980-06-21 Amino-ethers en geneesmiddel dat deze amino-ethers bevat. NL190237C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7917986A FR2460919A1 (fr) 1979-07-11 1979-07-11 Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR7917986 1979-07-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8003601A true NL8003601A (nl) 1981-01-13
NL190237B NL190237B (nl) 1993-07-16
NL190237C NL190237C (nl) 1993-12-16

Family

ID=9227765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NLAANVRAGE8003601,A NL190237C (nl) 1979-07-11 1980-06-21 Amino-ethers en geneesmiddel dat deze amino-ethers bevat.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4301163A (nl)
JP (1) JPS5615250A (nl)
BE (1) BE884212A (nl)
CA (1) CA1148547A (nl)
CH (1) CH644348A5 (nl)
DE (1) DE3026201A1 (nl)
ES (1) ES8103020A1 (nl)
FR (1) FR2460919A1 (nl)
GB (1) GB2054588B (nl)
IT (1) IT1136190B (nl)
NL (1) NL190237C (nl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3372283D1 (en) * 1982-09-07 1987-08-06 Ciba Geigy Ag Propylamine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds, and their therapeutical use
US4824868A (en) * 1982-09-07 1989-04-25 Ciba-Geigy Corporation Propylamine derivatives useful for the treatment of dementia
US4692469A (en) * 1982-09-07 1987-09-08 Ciba-Geigy Corporation Propylamine derivatives
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US5245080A (en) * 1989-02-20 1993-09-14 Jouveinal Sa (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-N-propylamine, process for preparing it and its therapeutical use
US5266599A (en) * 1989-02-20 1993-11-30 Jouveinal S.A. Use of (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine to increase gastric discharge in a subject
FR2643369B1 (fr) * 1989-02-20 1991-07-05 Jouveinal Sa La (+) 1-((3,4,5-trimethoxy) benzyloxymethyl)-1-phenyl-n,n-dimethyl-n-propylamine, son procede de preparation et son application en therapeutique
US5472978A (en) * 1991-07-05 1995-12-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
JPH06509332A (ja) * 1991-07-05 1994-10-20 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド 芳香族化合物、それらを含む医薬組成物、及び治療におけるそれらの使用
WO1993001165A2 (en) * 1991-07-10 1993-01-21 Merck Sharp & Dohme Limited Aromatic compounds, compositions containing them and their use in therapy
US5495047A (en) * 1991-07-10 1996-02-27 Merck, Sharp & Dohme (Ltd.) Fused tricyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
US5328927A (en) * 1992-03-03 1994-07-12 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Hetercyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9211193D0 (en) * 1992-05-27 1992-07-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU4718093A (en) * 1992-07-31 1994-03-03 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
US5948820A (en) 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
EP0778263B1 (en) * 1994-08-22 2002-01-09 Welfide Corporation Benzene compound and medicinal use thereof
DK1471054T3 (da) 2002-01-11 2009-11-09 Daiichi Sankyo Co Ltd Aminoalkohol-derivat eller phosphonsyre-derivat og medicinsk sammensætning, der indeholder disse
AU2003247042A1 (en) * 2002-07-10 2004-02-02 Warner-Lambert Company Llc Gastrointestinal compositions comprising gaba derivatives
US6986901B2 (en) * 2002-07-15 2006-01-17 Warner-Lambert Company Llc Gastrointestinal compositions
BR0312501A (pt) * 2002-07-10 2005-04-12 Warner Lambert Co Combinação de um inibidor alostérico ou metaloproteinase de matriz-13 com um inibidor de ciclooxigenase-2 diferente de celecoxib ou valdecoxib
US20040010035A1 (en) * 2002-07-15 2004-01-15 Ciociola Arthur A. Gastrointestinal compositions
NZ549162A (en) 2004-02-24 2009-12-24 Sankyo Co Amino-pyrrol alcohol compounds
SE0400968D0 (sv) * 2004-04-14 2004-04-14 Astrazeneca Ab Aryl glycine ether derivatives and their use
US7666907B2 (en) * 2005-05-27 2010-02-23 Antibe Therapeutics Inc. Salts of trimebutine and N-desmethyl trimebutine
US7879913B2 (en) * 2005-06-28 2011-02-01 Catholic Healthcare West Iptakalim hydrochloride for decreasing nicotine use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2649445A (en) * 1948-02-28 1953-08-18 Bristol Lab Chloracetic acid ester of diphenyl ethanols
ES251290A1 (es) * 1958-08-21 1960-04-01 Parke Davis & Co Un procedimiento para la producciën de alcohilaminas arilsustituidas
GB1119835A (en) * 1964-07-20 1968-07-17 Analyses Et De Rech S Biolog M Process for the preparation of basic ethers
US4194009A (en) * 1974-01-10 1980-03-18 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect
US4207343A (en) * 1978-06-22 1980-06-10 Eli Lilly And Company 1-Phenyl-3-(substituted phenoxy)propylamines

Also Published As

Publication number Publication date
DE3026201C2 (nl) 1990-11-08
FR2460919A1 (fr) 1981-01-30
US4301163A (en) 1981-11-17
ES493092A0 (es) 1981-02-16
JPS6253504B2 (nl) 1987-11-10
NL190237B (nl) 1993-07-16
US4301163B1 (nl) 1990-01-23
IT1136190B (it) 1986-08-27
DE3026201A1 (de) 1981-02-26
CA1148547A (en) 1983-06-21
CH644348A5 (fr) 1984-07-31
BE884212A (fr) 1981-01-08
IT8012595A0 (it) 1980-07-11
GB2054588B (en) 1983-06-29
NL190237C (nl) 1993-12-16
FR2460919B1 (nl) 1983-11-10
GB2054588A (en) 1981-02-18
JPS5615250A (en) 1981-02-14
ES8103020A1 (es) 1981-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8003601A (nl) Amino-etheroxyden, werkwijze voor de bereiding hiervan en de toepassing als geneesmiddel.
CA1101430A (en) Derivatives of 4-amino 5-alkylsulphonyl ortho- anisamides, methods of preparing them
EP0058146B1 (fr) Nouveaux acides 2-(4-(diphénylméthyl)-1-pipérazinyl)-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
US4617314A (en) Benzofuran- and benzopyran-carboxamide derivatives
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
DE3032669A1 (de) Substituierte oxirancarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
US4021552A (en) 10-[ω-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL]PHENOTHIAZINES
US4379161A (en) Novel substituted heterocyclic phenoxyamines, the method of preparation thereof and the use thereof as local anaesthetics
US4198424A (en) Substituted 1-phenyl-2-pyrrolidin-2-yl-ethanols, their synthesis, their use and their compositions
CA1139763A (fr) Procede d&#39;obtention de nouveaux aryltrifluoroethanols
US4528299A (en) 1-(2,3-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propanone and anti-spastic use thereof
JPH062744B2 (ja) ３−アミノカルボニルメトキシ−５−フエニルピラゾ−ル化合物、その製法、およびこれを含有する抗不整脈作用を有する薬剤
BE854655A (fr) 9-hydroxyhexahydrobenzo (c) quinoleines et intermediaires de synthese
FR2465733A1 (fr) Nouveaux derives imidazolylethoxymethyliques de 1,3-dioxoloquinoleines utiles notamment comme medicaments antibacteriens et antifongiques, leur procede de preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant
US4196206A (en) Pyridyl-piperazine derivative with anti-arrythmic effect
US4161532A (en) N-(1&#39;-ethyl-2&#39;-oxo-5&#39;-pyrrolidinylmethyl) benzamide compounds and derivatives, method of preparation and pharmaceutical preparations
US4214095A (en) Chlorobenzyl phenoxy alkoxylates
US5334602A (en) Aryloxalkylamine derivatives and uses thereof
US4594428A (en) Novel substituted heterocyclic amines and methods of preparation thereof
FR2544313A1 (fr) Les n-cycloalcoyl methyl-2 oxo-3 diaryl 5-6 as triazines, leur procede de fabrication et leur utilisation en tant que medicament
US4191831A (en) Imidazolylethoxy derivatives of pyridin-5-methanols
HU186488B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents
US3873616A (en) (Aminoalkoxy) phenylacetamides and derivatives thereof
KR900006096B1 (ko) 3-피롤리디노프로피오페논 유도체의 제조방법
FR2625503A1 (fr) Derives de dioxazocine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: JOUVEINAL S.A. TE PARIJS

V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Free format text: 20000621