NL8201509A - Werkwijze ter bereiding van piperazinederivaten, alsmede werkwijze ter vervaardiging van farmaceutica hiermede. - Google Patents
Werkwijze ter bereiding van piperazinederivaten, alsmede werkwijze ter vervaardiging van farmaceutica hiermede. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8201509A NL8201509A NL8201509A NL8201509A NL8201509A NL 8201509 A NL8201509 A NL 8201509A NL 8201509 A NL8201509 A NL 8201509A NL 8201509 A NL8201509 A NL 8201509A NL 8201509 A NL8201509 A NL 8201509A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carbonyl
- methyl
- piperazin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical class C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- -1 butylcarbamoyl Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 54
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 32
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 32
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- OLCIOXGQTLVZQT-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl carbamate Chemical compound CC(C)CCOC(N)=O OLCIOXGQTLVZQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 11
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 11
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 8
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 7
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229940095990 inderal Drugs 0.000 description 2
- 230000000053 inderal effect Effects 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002613 leucine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCEMCPAKSGRHCN-UHFFFAOYSA-N oxirane-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC1C(O)=O DCEMCPAKSGRHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BENIXOITJDEYNP-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid;hydrate Chemical compound O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O BENIXOITJDEYNP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGEIOMTZIIOUMA-QPJJXVBHSA-N 1-[(e)-3-phenylprop-2-enyl]piperazine Chemical compound C1CNCCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 WGEIOMTZIIOUMA-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(C(N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC=C(N)C=C1 IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000035342 Isolated congenital onychodysplasia Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027373 Melanin-concentrating hormone receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710089759 Melanin-concentrating hormone receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N diphenylmethylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ORUIBWPALBXDOA-UHFFFAOYSA-L magnesium fluoride Chemical compound [F-].[F-].[Mg+2] ORUIBWPALBXDOA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- JKRHDMPWBFBQDZ-UHFFFAOYSA-N n'-hexylmethanediimine Chemical compound CCCCCCN=C=N JKRHDMPWBFBQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010158 nonsyndromic congenital nail disorder 7 Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OVYTZAASVAZITK-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].CCO OVYTZAASVAZITK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCEMCPAKSGRHCN-JCYAYHJZSA-N trans-2,3-epoxysuccinic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1O[C@H]1C(O)=O DCEMCPAKSGRHCN-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
y *
Werkwijze ter bereiding van piperazinederivaten, alsmede werkwijze ter vervaardiging van farmaceutica hiermede.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe piperazinederivaten, alsmede op een werkwijze ter bereiding van deze piperazinederivaten en medicijnen, die dergelijke verbindingen bevatten, en die effektief zijn om hartinfarct te voorkomen of te 5 genezen.
Er is een tendens voor het toenemen van hartinfarcten, naarmate het aantal bejaarden toeneemt. Daarom is de medische preventie en de behandeling van hartinfarct zeer belangrijk vanuit een oogpunt van nationale volksgezondheid.
10 Hartinfarct is echter buitengewoon moeilijk medisch te voorkomen of te behandelen, zelfs met de moderne medische wetenschap. De tegenwoordig overheersende benadering van de medische voorkoming en behandeling van hartinfarct is medicijnen toe te dienen voor het regelen of het genezen van de hartinsuffi-15 cientie, arrythmia of ischvemische hartziekte, die de neiging hebben gepaard™!! gaan /ïsf^geèft een stoot aan de ontwikkeling van eventuele medicijnen, die effektief zijn om hartinfarct medisch te voorkomen of te behandelen. ^
De onderhavige uitvinders hebben kontinue onder-20 zoekingen gedaan naar medicijnen met superieure medische aktivitei-ten voer het voorkomen of genezen van hartinfarct. Ze hebben enkele nieuwe verbindingen gesynthetiseerd voorgesteld door de algemene formule 1 van het formuleblad, zoals later zullen worden omschreven, en hebben bijgevolg gevonden, dat deze verbindingen op-25 merkelijk superieure aktiviteiten hebben voor het voorkomen van hartinfarct en een hoge veiligheidsgraad hebben. Deze vondst heeft tot de onderhavige uitvinding geleid.
Het is daarom een doel van de uitvinding te voorzien in nieuwe piperazinederivaten en farmaceutisch aanvaard-30 bare zouten daarvan.
Een ander doel van de uitvinding is te voorzien 8201509 < \ - 2 - in een werkwijze voor de produktie van deze piperazinederivaten en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
Een verder doel van de uitvinding is te voorzien in medicijnen, die dergelijke verbindingen bevatten, en die 5 effektief nuttig zijn voor het voorkomen van hartinfarct.
Deze doeleinden en andere doeleinden en voordelen van de uitvinding, zoals hierna duidelijk zal worden, worden bereikt door te voorzien in een verbinding van de formule 1, waarin R.| een waterstofatoom is, of een rechte of vertakte alkylgroep 10 met niet meer dan k koolstofatomen, en Rg een rechte of vertakte alkylgroen met niet meer dan k koolstofatomen, een groep van de formule 1a, 1b, 1c, 1d of 1e, waarin n een getal is van 0-3, of een farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan.
Piperazinederivaten volgens de uitvinding zijn 15 verbindingen voorgesteld door de algemene formule 1, waarin een waterstofatoom is, of een rechte of vertakte alkylgroep met niet meer dan 1+ koolstofatomen, R2 een rechte of vertakte alkylgroep met niet meer dan 1+ koolstofatomen, een groep van de formule 1a, 1b, 1c, 1d of 1e, waarin n een getal is van 0-3 en farmaceutisch 20 aanvaardbare zouten daarvan.
Voorbeelden van de verbindingen voorgesteld door de formule 1 omvatten typisch trans 3-Γ(s )-3-methyl 1-(1+- -methylpiperazine-1-yl carbonyl)butyl-carbamoyl_7 oxiran-2-carbon-zuur, trans 3-/~(s)-1-(4-ethylpiperazine-1-yl carbonyl) 3-methyl-25 butyl-carbamoyl_7oxiran 2-carbonzuur, trans 3-/~(s)-1-(k-isobutyl-piperazin-1-yl carbonyl) 3-methylbutyl-carbamoyl_7-oxïran 2-carbonzuur, trans 3-/~(s )-l{l+-(k-methoxy-f enylmethyl )piperazine-1-yl carbonyl) 3-methylbutyl-carbamoyl__7-oxiran 2-carbonzuur, trans 3-Γ{s) 2-{1+-(3,U-dimethoxy-fenylmethyl)piperazin-1-yl carbonyl} 3-30. methylbutyl-carbamoyl_7oxiran-2-carbonzuur, trans 3-Γ(s) 3-methyl 1—[1+-(2,3, l+-tr imethoxyf enylmethyl )piperazin-1 -yl carbonyl} butyl-carbamoyl_7-oxiran-2-carbonzuur, trans 3-Γ(s) 3-methyl 1-(1+-(3,1+, 5-tr imethoxyf enylmethyl )piperazin-1 -yl carbonyl} butylcarba-moyl_7-oxiran-2-carbonzuur, trans 3-Γ(s )-1-( l+-benzylpiperazin-1 -35 yl carbonyl) 3-methylbutylcarbamoyl__7oxiran-2-carbonzuur, ___^ 8201509 * * - 3 - trans 3-/”(s)-1-(k-benzylpiperazin-1-yl carbonyl) 3-methylbutyl-carbamoyl_7oxiran-2-carbonzuur, trans 3-/”(s)-1-(k-cinnamylpipera-zin-1-yl carbonyl)-3-methylbutyl-carbamoyl__7oxiran-2-carbonzuur, trans 3-_/”( s )-1-(^-difenylmethylpiperazin-1-yl carbonyl)-3-methyl-5 butylcarbamoyl_7oxiran-2-carbcnzuur, trans 3-/~(s)-1-{lj—(2- pyridyl)piperaz in-1-yl carbonyl}3-methylbutylc arbamoyl__7oxiran-2-carbonzuur en trans 3-7"*(s) 3-methyl 1 -{!»-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl carbonyl]butylcarbamoyl_7-oxiran-2-carbonzuur.
Deze verbindingen kunnen geschikt worden ge-10 bruikt voor het uitvoeren van de uitvinding, ongeacht of hun epoxygroepen al of niet optisch aktief zijn.
Methylesters, ethylesters, n-propylesters, iso-propylesters, n-butylesters, isobutylesters, sekundaire butyles-ters en tertiaire butylesters van de bovengenoemde verbindingen 15 worden ook door de uitvinding omvat.
Volgens een ander aspekt van de uitvinding voorziet men in een werkwijze voor de produktie van de verbindingen voorgesteld door de formule 1. De werkwijze wordt als volgt uitgevoerd: 20 In het geval waarin in de formule 1 een al ky lgroep is, laat men een leucinederivaat, voorgesteld door de / algemene formule 2, waarin R^ een beschermende groep as voor een'' aminogroep van een aminozuur, zoals een tertiair butoxycarbonyl-groep, of het reaktieve derivaat daarvan, reageren met een amino-25 derivaat, voorgesteld door de algemene formule 3, waarin Rg hetzelfde is als boven gedefinieerd, om een verbinding te verkrijgen van de algemene formule 1*, waarin Rg en R^ eerder gegeven betekenissen hebben. Vervolgens verwijdert men de beschermende groep op elke konventionele wijze, en laat het aldus verkregen leucine-30 piperazinederivaat voorgesteld door de algemene formule 5, waarin Rj de eerder gegeven betekenis heeft, reageren met een tranéepoxy-barnsteenzuurmonoëster, voórgesteld door de algemene formule 6, waarin R^ een al of niet vertakte alkylgröep is met niet meer dan b koolstofatomen, of het reaktieve derivaat daarvan, waarbij men 35 een verbinding verkrijgt van de algemene formule 7» waarin R2 en 8201509 - b - de eerder gegeven betekenissen hebben.
Anderzijds laat men de transepoxybarnsteenzuur-monoëster van de formule 6 of het reaktieve derivaat ervan reageren met leucine om een epoxysuecinylleucinederivaat te verkrijgen van 5 de algemene formule 8, waarin R^ eerder gegeven betekenis heeft, of het reaktieve derivaat daarvan. Men laat de verbinding van de formule 8 dan reageren met een aminederivaat voorgesteld door de formule 3, waardoor een verbinding wordt verkregen met de formule 7.
10 De kondensatiereaktie van de verbinding van de formule 2 met die van de formule 3, van de formule 5 met die van de formule 6, en van de formule 8 met die van de formule 3, worden uitgevoerd door een gebruikelijke zuurhalogenidemethode of een gemengde anhydridemethode, of in een organisch oplosmiddel, zoals 15 methyleenchloride, ethyleenchloride, chloroform, ethylacetaat, tetrahydrofuran en dergelijke in aanwezigheid van een bekend kon-densatiemiddel, zoals N-hydroxysuccinimide en N, N ’-dicyclohexyl-carbodiïmide bij -10° C tot +U0° C, bij voorkeur bij -5° C tot +30° C..
20 Het esterresidu van de verbinding voorgesteld door de formule 7 kan gemakkelijk worden omgezet in het overeenkomstige carbonzuur op elke bestaande alkalische hydrolysemethode. "
Een verbinding van de algemene formule 9, waarin Rg de eerder gegeven betekenis heeft, die overeenkomt met de for-25 mule 1, waarin een waterstofatoom is, kan worden verkregen door de estergroep van de verbinding van de formule 7 te hydrolyseren.
Het aldus bereide piperazinederivaat kan eventueel worden omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bijvoorbeeld van natrium, kalium, calcium of magnesium, of 30 trialkylamine, dibenzylamine, H-lager alkyl pyperidine, N-benzyl /4 -fenetylamine, <x-fenetylamine, 1-( 1-nafthyl)ethylamine evenals van zoutzuur, broomwaterstofzuur, mierezuur, zwavelzuur, fumaar-zuur, maleïnezuur of wijnsteenzuur. Verder is het onder gebruikmaking van een optisch aktieve transepoxywijnsteenzuurmonoëster 35 van de formule 6, zoals een ( 2S, 3S)-epoxyvijnsteenzuurmonoëster <4 8201509 - 5 - of een (2R,3R)-epoxyvijnsteenzuurmonoëster, die gesynthetiseerd kan zijn volgens de methode beschreven in Tetrahedron, deel 36 (1), 87-90 (1980), mogelijk een verbinding van de formule 1 volgens de uitvinding te verkrijgen, die een optisch aktieve epoxy-5 barnsteenzuurgroep heeft, volgens de bovengenoemde werkwijze.
Volgens een verder aspekt van de utivinding voorziet men in medicijnen voor het voorkomen of genezen van hartinfarct, die de verbindingen van de formule 1 bevatten of hun farmaceutisch aanvaardbare zouten als aktieve ingrediënten.
10 De nuttigheid van de verbindingen van de formu le 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten volgens de uitvinding als medicijnen voor hartinfarct is bevestigd door het feit, dat zij superieure preventieve en curatieve effekten hebben tegen een experimenteel hartinfarctmodel. Bij toediening in een hoeveel-15 heid van 1-^00 mg per kg aan een experimenteel hartinfarct van een konijn of een hond, vertonen deze verbindingen namelijk opmerkelijk preventieve en curatieve effekten. Er werd bijvoorbeeld een aanzienlijke onderdrukking van hartinfarct door dergelijke verbindingen waargenomen, bij toediening aan konijnen in een hoe-20 veelheid van bQ-20ö mg per kg.
Uit de akute giftigheidsproeven bij muizen zijn de verbindingen volgens de uitvinding bovendien gebleken geheel veilig te zijn voor het menselijk lichaam.
De dosering van de verbindingen van de formule 25 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten varieert afhankelijk van de graad van hartinfarctsymptoom. In het algemeen kunnen zij worden toegediend aan patiënten in een hoeveelheid van ongeveer 100 mg-1g.
Voor verschillende recepten als medicijnen tegen 30 hartinfarct, kunnen de verbindingen van de formule 1 en hun zouten gewoonlijk worden gekombirveerd met farmaceutische dragers om farmaceutische preparaten te bereiden. Voorbeelden van de dragers zijn onder andere verdunningsraiddelen of dragers, zoals een vulstof, een bindmiddel, een desintegrator of een smeermiddel.
35 Dergelijke medicijnen zijn beschikbaar in de 8201509 4 -* * - 6 - doseringsvorm van een injektie, een poeder, een capsule, een korrel, een tablet of een ampul.
In het geval van een tablet wordt een drager gemaakt, die gekozen kan zijn bijvoorbeeld uit een drager zoals 5 lactose, saccharose, natriumchloride, een glucoseoplossing, zetlijna meel, calciumcarbonaat, knstaly&ellulose of kiezelzuur; een bindmiddel zoals water, ethanol, propanol, glucose, een zetmeeloplos-sing, carboxymethylcellulose, methylcellulose of kaliumfosfaat; een desintegrator zoals gedroogd zetmeel, natriumalginaat, een 10 agarpoeder, natriumhydrogeencarbonaat, calciumcarbonaat, stearine-zuurmonoglyceride, zetmeel of lactose; of een smeermiddel zoals een stearaat, een boorzuurpoeder of vast polyethyleenglycol, welke bekend is in de techniek. Waar het gewenst is, kan het tablet met suiker of gelatine zijn bekleed of met een vlies.
15 In het geval van een injektie, gebruikt men een verdunningsmiddel, dat gekozen kan zijn bijvoorbeeld uit water, . ol ethylalkohol, propyleenglycol, polyoxyethyleensorbit of een sorbi-tanester. In een dergelijk geval kan natriumchloride, glucose of glycerine worden toegevoegd in een hoeveelheid voldoende om een 20 isotonische oplossing te vormen. Een gewoonlijk gebruikt oplos-singshulpmiddel, een buffer, een pijnstiller of een voorbehoedmiddel kan ook geschikt worden opgenomen.
De uitvinding zal meer in detail worden besproken aan de hand van bepaalde specifieke voorbeelden en proefvoor-25 beelden, die alleen ter illustratie worden gegeven en geen beperking inhouden. De proefvoorbeelden zijn bedoeld om te tonen hoe de verbindingen van de formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten superieure preventieve of curatieve effekten hebben tegen hartinfarctmodellen en een grote mate van veiligheid.
30 Voorbeeld I
Aan 100 ml van een methyleenchlorideoplossing, die 9,96 g tertiair butoxycarbonyl L-leucinemonohydraat en H,6 g N-hydroxysuccinimide bevat, voegt men druppelsgewijs 50 ml toe van een oplossing in methyleenchloride van Q,2b g Ν,Ν'-dicyclo-35 hexylcarbodiïmide in de loop van 1 uur onder ijskoeling. Na roeren 8201509 Δ - 7 - "bij kamertemperatuur gedurende U uur koelt men het reaktiemengsel weer met ijs, en voegt druppelsgewijs in de loop van 20 minuten 50 ml toe van een onlossing in methyleenchloride van 10,08 g 1-(difenylmethyl)piperazine. Men roert het mengsel gedurende de 5 nacht hij kamertemperatuur. Na de verwijdering van het neerslag door filtratie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en voegt ethylacetaat toe. Nadat eventuele onoplosbare stoffen weer zijn verwijderd door filtratie, wast men het filtraat eerst met een waterige natriumbicarbonaatoplossing 10 en daarna met een verzadigde natriumchlorideoplossing, droogt boven magnesiumsulfaat en destilleert onder verminderde druk om het oplosmiddel te verwijderen, waarna men een ruw reaktiemengsel verkrijgt. Men zuivert dit reaktiemengsel door silicagelkolomchro-matografie (elutievloeistof: chloroform gevolgd door chloroform: 15 methanol = 50:1) ter verkrijging van 16,5 g tertiair butyl (s)-1-(difenylmethylpiperazin-1-yl carbonyl) 3-methylbutylcarbamaat als een kleurloze amorfe stof (onbrengst 89$).
NMR (CDClgS:
0,86 (3H, d, CÏÏ3^CH_J
0113-^ 20 0,92 (3ÏÏ, d, CH-v /CH-) 1,38 (9H, s, (CH3)^0-) 1.3 - 1.9 (3E, m -CH2-CH-) 2.3 (te, m, -C0N^™2^2>N-) 3.5 (te, m, -C0N<~2~^|>N-) 25 'U.12 (1H, s, -CHAr2) te te (1ÏÏ, m, -NH-CH-C0-) 5.18 (1H, br, -NH) 7.0 - 7.3 (10H, m, aromatische protonen)
Onder koeling met ijs verzadigt men 300 ml 30 ethylacetaat met chloorwaterstofgas en voegt druppelsgewijs in de loon van 10 minuten 80 ml toe van een onlossing in ethylacetaat 8201509 6 - 8 - van 16,5 g (s) 1-(U-d.ifenylmethylniperazin-1-yl carbonyl) 3-methyl-butyl carbamaat, dat hierboven is verkregen. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 2 uur verwijdert men het oplosmiddel en residue el chloorwaterstof kontinudoor destillatie onder verminderde 5 druk ter verkrijging van 15,6 g ^-difenylmethyl 1-L-leucylpipera-zinedihydrochloride als lichtgele kristallen (kwantitatieve opbrengst ).
Onder ijskoeling voegt men druppelsgewijs in de loop van 1 uur 50 ml van een oplossing in methyleenchloride van 10 7,31 g N,N'-dicyclohexylcarbodiïmide toe aan 100 ml van een oplos sing in methyleenchloride van 5,68 g monoëthyltransepoxysuccinaat en 1+,08 g N-hydroxvsuccinimide. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 1+ uur, koelt men het mengsel weer met ijs, waaraan dan 15,6 g is toegevoegd van het bovengenoemde H-difenylmethyl 1-L-15 leucylpiperazinedihydrochloride. Daarna voegt men drupnelsgewij s in de loon van 5 minuten 7,9 g triëthylamine toe, en roert het mengsel gedurende de nacht bij' kamertemperatuur. Na de verwijdering van het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk voegt men 250 ml ethylacetaat toe aan het residu. Nadat eventuele 20 onoplosbare stoffen zijn verwijderd door filtratie, wast men het filtraat eerst met een waterige bicarbonaatoplossing en daarna met een waterige verzadigde natriumchlorideoplossing, droogt boven magnesiumsulfaat en destilleert onder verminderde druk ter verwijdering van het oplosmiddel, waarna men een ruw reaktiemengsel ver-25 krijgt. Men zuivert dit reaktiemengsel door silicagelkolomchroma-tografie (elutiemiddel: chloroform gevolgd door chloroform .-methanol = 50:1) ter verkrijging van 13,3 g ethyl trans 3-/~(s) 1-(U-difenylmethylpiperazin-1-yl carbonyl) 3-methylbutyl carbamoyl_7 oxiran 2-carboxylaat als een lichtgele amorfe stof (opbrengst · 30 NMB (CDC1 )$: 0.90 (3H, d, ^3^ CH-) 0.94 (3H, d. |pCH-> 1.26 (3H, t, J = 7Hz, -COgCHgCHg).
8201509 - 9 - 1Λ - 1.8 (3Η, m, -CH2-CH-) 2 Λ (kE, m, -C0N<^2^>N-) 3.6-3.8 (63, m, -C0nC^2~™2> N-, ) k.30 (23, q, J=THz, -CQ^CHg-CH ) 5 k.3h (1H, s, -CHArg) 5.08 (1H, m, -NH-CH-CO-) 7.2 - 7.8 (11H, m, Ar-H, NH-)
Onder ijskoeling voegt men 5^,2 ml van een 0,U8ïI natriumhydroxyde-ethanoloplossing toe aan 70 ml van een oplossing 10 in ethanol van 13,2 g van het bovenverkregen ethyl trans 3-_/~(s) 1-(it-dif enylmethylpiperazin-1 -yl carbonyl) 3-methylbutyl carbamoyl_7 oxiran 2-carboxylaat. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 3 uur verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en droogt het reaktiemengsel verder onder verminderde druk 15 ter verkrijging van 12,^ g natrium trans 3-j_ (s) 1-(^-difenylmethyl-piperazin-1-yl carbonyl) 3-methylbutylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat als een lichtgeel poeder (opbrengst 95%).
IR(KBr)cm"1 : 1630, 900 NMR(CD^OD) & : 20 0.92 (6ü, d, (CH3)2CH-) 1.J+-1.7 (3H, m, -CH2-CH-) 2 Λ (1*H, m, -C0N<^2”||2>N-) 3.^ - 3.7 (6H, m, -CON^a2_CH2> N-, -CH-CH ^ b.30 (1H, s, -CHATg) 25 5.0 (1H, m, -NH-ÓH-CO-) 7.2-7.6 (10H, m, aromatische protonen)
Men voegt het aldus verkregen natriumzout toe aan een equivalente hoeveelheid 0,1N zoutzuur en laat staan. Men verzamelt de witte kristallen, die neerslaan, door filtratie, 30 wast met koud water en droogt onder verminderde druk ter verkrijging van het overeenkomstige vrije zuur.
8201509 - 10 - smeltpunt: 129 - 132° C (onderontleding) IR (KBr) cm-1: 16U0, 890 MMR(CD30D) &: 0.90 (6h, d,. -ch(£h3)2) 5 1Λ-1.7 (3H, m, -01^011(01^)2) 2.5 (4H, ., -CON^;|2> N-) 3.3 - 3.8 (68, m, ' U.36 (1H, s, -OT(C6H5)2) lt.8 (1H, m, N-CH-CO-) 10 7,1 - 7.3 (10ÏÏ, m, -CH(c6H5)2) MS(m/e): 1*80(M+ + 1), 1+79 (M+), 167 (100JC)
Elementair analyse als C27H33ïï3°5:
Berekend (%): C β7,β2; H 6,9^; N 8,76;
Gemeten (%): C 67,^5; H 7,05; N 8,55.
15 Voorbeeld II
Men kondenseert 8,92 g tertiair butoxycarbonyl L-leucinemonohydraat en 6,30 g 1-benzylpiperazine op dezelfde wijze als bij de bereiding van tert-butyl (s) 1 -(i+-difenylmethylpipera-zin-l-yl carbonyl) 3-methyl butylcarbamaat ter verkrijging van 20 8,06 g tert-butyl (s) 1-(U-benzylpiperazin-1-yl carbonyl) 3- methylbutylcarbamaat als een kleurloze amorfe stof (opbrengst 58$).
ÏÏMR (CDC13) &: 0.92 (6H, m, (CF3)2 CH-) 1.1 - 1.9 (12H, m, (ra3)3C-, -CH^-OF-) 25 2.28-2.52 (hïï, m, -CON<N-)
PTT PTT
3.30- 3.72 (6h, h, -OïïjAr ’ -C0N<^2~^2>N-) U.52 (1H, m, -NH-oH-CO-) 5.20 (1H, m, -Ah) 7.20 (5H, s, aromatische proton) 30 On dezelfde wijze als gebruikt voor de bereiding van U-difenylmethvl 1-L-leucyluiperazinedihydrochloride verkrijgt men 10,7 g benzyl 1-L-leucylpinerazinedihydrochloride als een 8201509
V
- 11 - lichtgeel poeder (opbrengst 9W uit 12,3 g van het bovenverkregen tert-butyl (s) 1-(H-benzylpiperazin-1-yl carbonyl) 3-methylbutyl-carbamaat.
Men behandelt een klein gedeelte van het produkt 5 met twee equivalenten triëthylanine ter verkrijging van de overeenkomstige vrije base, vat U-benzyl- 1-L-leucylpiperazine blijkt te zijn volgens NMR-spektrografie.
WMR(CDC13)S: 0.9^ (6h, d, J=THz, (CH3^2)CH-) 10 1.36 (2ÏÏ, m, -CH2-CH-) 1.90 (1H, m, -CH2-CH-)
Cïïp-CH
2.16 - 2.68 (6h, m, -NH?, -CON'f * W-) ^ch2-ch2^ -CH χ 3.1+0 - 1+.00 (TH, m, -COïïs. ώ ^ Η-, -CH Ar, -NH-CH-C0- £E2~CE2 7.1+1+ (5H, s, aromatische proton) 15 Men kondenseert 1+,03 g monoethyltransepoxy- succinaat en 9,12 g l+-benzyl 1-L-leucylniperazinedihydrochloride, zoals bovenverkregen, op dezelfde vijze als gebruikt bij de bereiding van ethyl trans 3-/,""(s) 1 -(l+-dif enylmethylpiperazin-1 -yl carbonyl) 3-methylbutylcarbamoyl_7oxiran-2-carboxylaat ter ver-20 krijging van 6,89 g ethyl trans 2-/~(s)-1-(U-benzylpiperazin-1-yl carbonyl) 3-methylbutylcarbamoyl_7oxiran-2-carboxylaat als een lichtgele amorfe stof (opbrengst 63$).
IR (neat) cm" : 1755, 1690, 161+0, 900 NMR (CDC13) S : 25 0.92 (6H, m, (CH3)2CH-) 1,1 - 1.7 (6h, m, -CH2-ÓH-, CO^H^) xcïï -cïï2 2.38 (1+H, m, -CON J· N-) ch2-ch2 .CH -CH . 0 , 3.3-3.7 (BH, m, -C0TT. * g ? ff-, -CH2Ar, /¾) ch2-ch2^ -c^c^ 8201509 - 12 - - j ; U.15 (2H, a, J=7Hz, -COgCHgCI^) ! | U.82 (1H, m, -NH-ÓH-CO-) ! ! 6.5 - 6.9 (1H, m, -NH) ! 7.12 (5H, s, aromatisch proton) | | 5 Op dezelfde wijze als gebruikt bij de bereiding ! van natrium trans 3-/~(s) 1-(H-difenylmethylpiperazin-1-yl carbo- ; nyl) 3-methylbutyicarbamoyl_7oxiran-2-carboxylaat verkrijgt men i 6.25 g natrium trans 3-/”(s) 1-(U-benzylpiperazin-1-yl carbonyl) j 3-methylbutylcarbamoyl__7oxiran-2-carboxylaat als een lichtgeel ; 10 poeder (opbrengst 99% uit 6,38 g van het bovenverkregen ethyl I trans 3-/”(s) 1-(U-benzylpiperazin-1-yl carbonyl) 3-methylbutyl- ; barbamoyl_7oxiran-2-carboxylaat.
; IR (KBr) cm"*1: 1615. 890 I HMR (CD3CD)S: ! 15 0.92 (6h, m, (CH3)2CH-) = ! 1.3-1.75 (3H, m, -CHg-ÓH-) ^ ,t. ; ; /CHp-CHp.
< 2Λ2 (kïï, m, -CON^ ^ H-) ; I ch2-ch2^ j
CH-CH O
3.3-3.8 (8η, m, -C0N<T * ^ N-, /Λί , -CH^r) j CH2-CH2^ —— * U.85 (1H,- m, -NH-ÓH-CO-) ! 20 7.2^ (5H, s, aromatisch proton) ! Voorbeeld ΙΙΓ ! Men kondenseert 7,^7 g tertiair butoxycarbonyl L-leuc inemonohydraat en 6,18 g 1-(H-methoxyfenylmethyl)piperazine op dezelfde wijze als bij de bereiding van tert-butyl (s) 1-(U-25 difenylmethylpiperazin-1-yl carbonyl)3-methylbutylcarbamaat ter verkrijging van 12,0 g tert-butyl (s) 1-/ ^-(4-methoxyfenylmethyl) i , piperazin-1-yl carbonyl_73-methylbutylcarbamaatals een kleurloze ' amorfe stof in een opbrengst van 95%.
: 3° .
8201509 ........_ — , * - 13 - ρ
Op dezelfde wijze als "bij de bereiding van L-difenylmethyl 1-L-leucylpiperazinedihydrochloride verkrijgt men 5 11,2 g 1-L-leucyl 1»-(M-methoxyfenylmethyl)piperazinedihydrochlori- de als witte kristallen in kwantitatieve opbrengst uit 12,0 g van het bovenverkregen tert-butyl (s) 1 -/"M*»-methoxyfenylmethyl)pipe-razin-1-yl carbonyl_73-methylbutylcarbamaat.
Men kondenseert h,8 g monoëthyltransepoxysucci-10 naat en 11,2 g 1-L-leucyl fc-(1»-methoxyfenylmethyl )piperazinedihy-drochloride, dat hierboven is verkregen, op dezelfde wijze als bij de bereiding van ethyl trans 3-/”(s) 1-(U-difenylmethylpiperazin-1-yl carbonyl) 3-methylbuty1carbamoy1_7oxiran 2-carboxylaat ter verkrijging van 5,0 g ethyl trans 3-/7(s)-1-{L-(L-methoxyfenyl-1? methyl)piperazin-1-yl carbonylj 3-methylbutylcarbamoyl_7oxiran-2- carboxylaat als een kleurloze amorfe stof in een opbrengst van 38$.
TB (KBr)cm-1: 1750, 1630, 900 NBR (CDCl^)S: 0.9^ (3H, d, CH^ CH—) CH- 1.00 (3H, d, CH-) 1.32 (3H, t, J= 7Hz, -C02CH2CF3) ï.k - 1.7 (3H, m, -Cïï2-CH-)
/CH2-CH2 V
2.kB (I»H, m, -C0N' — X H-) ΛΗ,-CB . 0 3.5 - 3.8 (8H, b, -COlK- ^i?CH2-, ) NCI^-CH2 3.92 (3H, s, -0CH3) L.38 (2K, d, J=7Kz, -C02CH2-) 5.10 (1H, ra, -NH-ÓH-C0-) 7.o8 (2n, d, -Q^) 8201509 - 1U - Η ^—,
1Λ6 (2Η, d, --/y»QCH3J
7.0 - 7Λ (1H, d, -NH) MS(m/e): 1*61 (M+), 31.8, 121 (100%)
Op dezelfde wijze als bij de bereiding van 5 natrium trans 2-Γ(s) 1 -(U-difenylmethylpineraziη-1 -yl carbonyl)* 3-methylbutylcarbamoyl_7oxiran-2-carboxylaat verkrijgt men i+,8 g natrium trans 3-/“(s) 1 ^-methoxyfenylmethyl)piperazin-1-yl sarbonylj 3-methylbutylcarbamoyl_7oxiran-2-carboxylaat als een wit poeder in een opbrengst van 91% uit 5,0 g van het bovenverkregen 10 ethyl trans 3-/“(s) 1-(1+-(1-methoxyfenylmethyl) piperazin-1-yl carbonyl} 3-methylbutylcarbamoyl_7oxiran-2-carboxylaat.
IR (KBr)cnf1: 1630, 900 RMR (CD^OD)5: 0.9^ (6η, d, (C«3)2CH-)
15 1.6 (3H, m, -0¾¾. J
/ Cïï2-CE2\ 2.1+6 (1+ïï, m, -CONv —^ J-)
/CH -CH K
3.3-3.7 (ÖH, i, -C0ÏÏ C — "TN-CH-, /\/ \ N CHg-CHg — -CÏÏ-CÏÏ ' 3.80 (3H, s, -0CH3)
If.9 (1H, m, -l£2|-C0-) 20 6.<* (2H, a, 7.32 (2H, a, ^0CH3,
Voorbeeld IV
Onder ijskoeling voegt men druppelsgewijs 30 ml van een oplossing in methyleenchloride van Ui,2 g Ν,Ν'-dicyclo-25 hexylcarbodiïmide toe aan 70 ml van een oplossing in methyleen- 8201509 % - 15 - chloride, die H,98 g tertiair butoxycarbonyl L-leucinemonohydraat en 2,30 g N-hydroxysucc inimide bevat, en roert het mengsel bij kamertemperatuur gedurende h uur. Terwijl men weer koelt met ijs voegt men 6,79 g 1-(2,3,k-trimethoxyfenylmetbyl)piperazinedihydro-5 chloride toe en daarna druppelsgewijs 8,5 ml triëthylamine. Men roert het mengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur. Ka verwijdering van methyleenchloride door destillatiè onder verminderde druk, voegt men ethylacetaat toe aan het residu en verwijdert eventuele onoplosbare stoffen door filtratie. Men wast het filtraat 10 eerst met een waterige natriumbicarbonaatoplossing en daarna met een waterige verzadigde natriumchlorideoplossing, droogt boven natriumsulfaat en destilleert onder verminderde druk ter verwijdering van het oplosmiddel, waarna men een ruw reaktiemengsel verkrijgt als een olieachtige viskeuze stof. Men zuivert deze stof door 15 silicagelkolomchromatografie (elutiemiddel chloroform:methanol 58 20:1) ter verkrijging van 9.5 g tert-butyl (s) 3-methyl 1 (2,3,k-trimethoxyfenylmethyl) piperazin-1-yl c arbonyl_7butylcarba-maat als een kleurloze olieachtige viskeuze stof in een opbrengst van 99% 20 KMR (CDC13)£>: 0.92 (ÖH, m, (CH3)2CH-) 1.13 - 1 j8U (12H, m, (CH^C-, -CHg-^ÓH-) yCHp-CHp.
2.30 - 2.60 (Uh, m, -CONf —·>Ν-) x ch2-ch2^
CÏÏ-CH
3.2U - 3.58 (6H, m, -CONiT — J^N-CH Ar) CHg-CHg' — 25 3-.8U (9H, m, Ar-OCH3x3) U.5 6 (1H, m, -ft-ÓH-C0-) 5.2U (1H, m, -COM-) 6,56 (1ÏÏ, d, J=8üz, aromatisch proton) 6.90 (1H, d, J=8HZ, aromatisch proton) 30 Onder ijskoeling verzadigt men 200 ml ethyl acetaat met chloorwaterstofgas, waarna men er 50 ml aan toevoegt 8201509 - 16 - % van een oplossing in ethylacetaat van 9»5 g van "bovenverkregen tert-butyl (s) 3-methyl 1 -/“M 2,3^-trimethoxyf enylmethyl)pipera-zin-1-yl carbonyl_7butylcarbamaat. Men roert het mengsel hij kamertemperatuur gedurende 2 uur. Men verwijdert ethylacetaat en over-5 maat chloorwaterstof door destillatie onder verminderde druk ter verkrijging van 8,6 g 1 -L-leucyl^-(2,3,^-trimethoxyfenylmethyl) piperazinedihydrochloride als lichtgele kristallen in een opbrengst van 95$.
Men behandelt een kleine hoeveelheid van het 10 produkt met twee equivalenten triëthylamine ter verkrijging van de overeenkomstige vrije base, wat 1-L-leucyl U-(2,3,^-trimethoxyfenyl-methyl)piperazine blijkt te zijn bij NMR-spektrografie.
NMR (CDC13)&: 0.93 (6H, d, J=T.5Hz, (CH3)2CH-) 15 1.35 (2H, m, -CÏÏ--ÓH-) ' d i 1.90 (1H, m, -CH2-CH-) .CH -CH .
2Λ3 (^H, m, -CON — J^N-) ch2-ch2-^ /CH -CH .
3.3 - 3.7 (6h, m, -COïïC — ^NCH2-) xcïï2-ch2 3.8¾ (9H, s, Ar-OOT3x3) 20 3.93 - 1*.23 (3H, m, NE2-ÓH-) 6.57 (1H, d, J=9Hz, aromatisch proton) 6.93 (1H, d, J=9Hz, aromatisch proton)
Onder ijskoeling voegt men druppelsgewijs 10 ml van een oplossing in methyleenchloride van 1,60 g N,N'-dicyclo-25 hexylcarbodiïmide toe aan 20 ml van een oplossing in methyleenchloride, die 1,2¾ g monoëthyl transepoxysuccinaat en 0,89 g N-hydroxy-succinimide bevat en roert het mengsel bij kamertemperatuur gedurende ¾ uur. Terwijl men weer koelt met ijs voegt men 3,52 g 1-L-leucyl h-(2,3,^trimethoxyfenylmethyl)piperazinedihydrochloride 30 toe en daarna ^¾ ml triëthylamine. Men roert het mengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur. Na verwijdering van methyleenchloride 8201509 - 1T - 4 door destillatie onder verminderde druk, voegt men ethylacetaat toe en verwijdert eventuele onoplosbare stoffen door filtratie. Men wast het filtraat eerst met een waterige natriumbicarbonaatoplos-sing en daarna met een waterige natriumbicarbonaatoplossing en 5 daarna met een waterige verzadigde natriumchlorideoplossing, droogt boven natriumsulfaat en destilleert onder verminderde druk onder verwijdering van het oplosmiddel, waarna men b g verkrijgt van een ruw reaktiemengsel als een oranje olieachtige viskeuze vaste stof. Men zuivert deze stof door silicagelkolomchromatografie (elutie-10 middel chloroform:methanol = 50:1) ter verkrijging van 3.05 g ethyl trans 3-/”(s) 3-methyl 1-(^+-(2,3 ,^-trimethoxyfenylmethyl) piperazin-1-yl carbonyl} butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat als een kleurloze olieachtige viskeuze stof in een opbrengst van 75»3#· ÏR(KBr)cm“1: 1755, 1685, 1630, 900 15 NMR (CDC13)&: 0.93 (6h, m, (CH3)2CH-) 1.1-1.7 (6H, m, -CH^-Ïh-, -C02CH2Cïï3) ^.CH-CHv 2Λ0 (UH, m, -CONv —*^;N-) x ch2-ch2 ^CH-CE 0 3.3-3.7 (ÖH, m, -CON^ — ^N-CHg- , ) CHg-CHg 1 20 3.8 (9H, s, Ar-0CH3x3) fc.16 (2H, d, J=7.5Hz, -C02Cïï2-) U.8fc (1H, m, -NH-ÓE-C0-) 6.35 - 7.0 (3H, m, -NHC0-, aromatische protonen) MS (m/e) : 522(M++ 1), 181 (100$) 25 Onder ijskoeling voegt men 9,^8 ml van een 0,k8ïï natriumhydroxydeoplossing in ethanol toe aan 20 ml van een oplossing in ethanol van 2,38 g van het bovenverkregen ethyl trans 3-/”(s) 3-methyl 1-(^-(2,3,^-trimethoxyfenylmethyl)piperazin-1-yl carbonyl} butylcarbamoyl_7--oxiran 2-carboxylaat en roert het mengsel bij 30 kamertemperatuur gedurende 2,5 uur. Na verwijdering van ethanol door destillatie onder verminderde druk, voegt men water toe en 8201509 - 18 - verwijdert eventuele onoplosbare stoffen door filtratie onder gebruikmaking van sellaïet. Men koncentreert het filtraat en droogt onder verminderde druk ter verkrijging van 2,31 g natrium trans 3-/"(s) 3-methyl 1-(1+-(2,3,l+-trimethoxyfenylnethyl)piperazin-1-yl 5 carbonyl] butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat als een lichtgeel poeder in een opbrengst van 98$.
Ir KBr)cm**1: 1620, 1390, 900 NMR (CD30D)6: 0.92 (6ïï, d, J=7Hz, (CH3)2CH-) 10 1.3-1.7 3H, m, -CH2-C:ïï-) XCH -CH v 2.1+ (l+H, m, -CONv. —N-) ch2-ch2^ x ch2-ch? v 0 3.2 - 3.6 (8η, m, -COÏÏ^- ^>N-CH2-, ) CH2~CH2 3.7!+ (9H, m, Ar-0CH3x3) U.8 (1ÏÏ, m, -tópO-) 15 6.60 (1H, d, J=8Hz, aromatisch proton) 6.88 (1H, d, J=8Hz, aromatisch proton) 8.0l+S (1H, m, -HNC0-) (* in DMSO-D6)
Men voegt het aldus verkregen natriumzout toe aan 1 equivalent 0,1 N zoutzuur en koncentreert het volume tot op 20 de helft. Men laat de oplossing staan en verzamelt de neergeslagen witte kristallen door filtratie, wast eerst met koud water en daarna met ethanol en droogt onder verminderde druk ter verkrijging van het overeenkomstige vrije zuur.
mp : 190 - 192°C (onder ontleding) 25 IR(KBr)cm“1: 1650, 900 NMR(DMSO-dg)S: 0.81+ (6h, d, (ch3)2ch-) 1.3 - 1.7 (3H, m, -CHgrÓH-) /CVCH2\ 2.1+ (l+H, m, -CON'sT — > N-) ^CHg-CH^ 8201509 - 19 - ^h2-ch 3.3 - 3.7 (17H, m, -CON c ^NCHp-i' >OCH-, ^Cn2-CH£ -1 V=/ —
O
/ V ) -CH-CÏÏ ’ 1+.6 (1H, m, -N-ÓH-CO-) 6.3 (1H, br, -COgH of N+H-) 6.1+8 (1H, d, J=8Hz, aromatisch proton) 5 6.72 (1H, d, J=8Hz, aromatisch proton) 8.3 (1H, br, -NH-)
Elementair analyse als C^H^N^Og: berekend (*): C 58,1+1; H 7,15; N 8,51. gemeten {%) : C 58,37; H 7,23; N 8,1+0.
10 Voorbeeld V
Men kondenseert 7,1+7 g tertiair butoxycarbonyl L-leucinemonohydraat en 3,1+2 g 1 -ethylpiperazine op dezelfde wijze als bij de bereiding van tert-butyl (s) 1-(l+-difenylmethylpinera-zin-1-yl carbonyl) 3-methylbutylcarbamaat ter. verkrijging van 6,1+ g 15 tert-butyl (s) 1-(l+-ethylpiperazin-1-yl carbonyl) 3-methylbutylcarbamaat als een kleurloze viskeuze vloeistof in een oplossing van 65$.
NMR (CDClJfc: i CH, 0.88 (3H, d, ^ ' CH-) 20 O.9I+ (3H, d, CH, —> CH-) Cïï3 1.01+ (3H, t, J=7Hz, > NCH2CH3) 1.38 (9H, s, (CH3)3C-) 1.3 - 1.8 (3H, m, -CHg-ÓH-) ch2-chv 2.30 (6H, m, -CON Γ ' N-CH -) cïï2-ch2·^ — .CH -CH v 25· 3.1+0 (1+H, m, -CON^ — N-) ' ch2-ch2^ 8201509 - 20 - k. kO (1H, m, -NH-ÓH-CO-) 5.10 (1H, br, -NH-)
Op dezelfde wijze als bij de bereiding van 1+-difenylmethyl-1-L-leucylpiperazinedihydrochloride verkrijgt men 5 6,0 g k-ethyl 1-L-leucylpiperazineduhydrochloride als witte kris tallen in een kwantitiatieve opbrengst uit 6,k g van het bovenbeschreven tert-butyl (s) 1-(^-ethylpiperazin-1-yl carbony-) 3-methylbutylcarbamaat.
Men kondenseert 3,13 g monoëthyl transepoxy-10 succinaat en 6,0 g H-ethyl 1-L-leucylpiperazinedihydrochloride, zoals boven verkregen, op dezelfde wijze als bij de bereiding van ethyl trans 3-Γ(s) 1-(U-difenylmethylpiperazin-1-yl carbonyl) 3-methylbutylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat ter verkrijging van 5,9 g ethyl trans 3-/_-( s) 1 -(U-ethylpiperazin-1-yl carbonyl) 3-15 methylbutylcarbamoyl__7oxiran 2-carboxylaat als een lichtgele amorfe stof in een opbrengst van 82$.
IR(KBr)cm"1: 1750, 1630, 890 HMR(CDClJ$: ' „ 0. 96 (3H, d, CH-) ch3^
CK
20 1.02 (3H, d, — j:CÏÏ-) ch3^ l. 12 (3H, t, J=8Hz, 4TCH2CH3) 1.3¾ (3H, t, J=7Hz, -C02CH2CH3) 1. U - 1.8 (3H, m, -CHg-ÓH-)
.CH -CH
2.52 (6H, m, -CONC' — ^N-CHpCHj οη,-οη^ — CH -CH 0 25 3.7 (6H, m, -CON^ — ^ N-, ' y ) x ch2-ch2^ -cS-c2 ^.38 (2H, d, J=7Hz, -C02Cïï2CH3) 5.12 (1H, m, -NH-ÓH-CO-) 7.1¾. 7.^0 (1H, m, -|H) 8201509
V
-21-.
MS (m/ej: 369 (M+), 228, 113, 81+ (100$)
Op dezelfde wijze als bij de bereiding van natrium trans 3-/~(s) 1 - (l+-dif enylmethylpiperazin-1 -yl carbonyl) 3-methylbutyl carbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat verkrijgt men 5,1 g 5 natrium trans 3-/”(s) 1-(l+-ethylpiperazin-1-yl carbonyl) 3-methyl-butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat als een vit poeder in een opbrengst van 887 uit 5,9 g van het bovenverkregen ethyl trans 3-/”(s) 1-(l+-ethylpiperazin-1-yl carbonyl) 3-methylbutylcarbamoyl_7 oxiran 2-carboxylaat.
10 IH(KBr)cm"1: 1Ö20, 900 NMR(CD30D)&: 0.96 (6H, d, (CH3)2CH-) 1.12 (3H, t, J*5Hz, NCH2CH3) 1.6 (3H, m, -CHg-ÓH-) .ch2-ch 15 2.5 (6H, m, -ΟΟΓτΓ — ^N-CH-) Λ ch2-ch^ — CH-CH . 0 3.3-3.7 (6h, m, -COÏI'Q— ^H-, ^ch ) CH2“CH2 “ ~ b.9 (1ÏÏ, m, -NH-ÓH-C0-)
Voorbeeld VI
Men kondenseert 7,1+7 g tertiair butoxycarbonyl 20 L-leucinemonohydraat en 6,06 g 1-cinnamylpiperazine op dezelfde wijze als bij de bereiding van tert-butyl (s) 1-(l+-difenylmethyl-piperazin-1-yl carbonyl) 3-methylbutylcarbamaat ter verkrijging van 10,7 g tert-butyl (s) 1-(l+-cinnamylpiperazin-1-yl carbonyl) 3-methylbutylcarbamaat als een kleurloze amorfe stof in een opbrengst 25 van 86%.
HMR (CDC1 )$:
CH3 X
0.88 (3H, d, — CH-) CH3
OH
0.96 (3H, d, 0 x GH-) ch3^ 8201509 - 22 - 1.1+2 (9H, s, (CÏÏ3)3C-) 1.3-1.9 (3H, m, -Cïï^-Óïï-) CH -CH v 2.1+1+ (1+H, m, -COÏÏ^ — >N-) N ch2-ch2 3.08 (2H, d, J=7Hz, NCH2CH=) / ch2-ch2 5 3.5¾ (^H, m, -CON-Γ-^ J>N-) CHg-Cïïg 1+.51+ (1H, m, -NH-ÓH-CO-) 5.28 (1H, br, -¾) 6.10 (1H, dt, J=l6ïïz, 7Hz, -CHgCH-CH-) 6.1+2 (1H, d, J=16Hz, -CH=CH-Ar) 10 7.2 (5H, m, aromatisch nroton)
Op dezelfde wijze als bij de bereiding van l+-difenylmèthyl 1-L-leucylpiperazinedihydrochloride verkrijgt men .
10,0 g l+-cinnamyl 1-L-leucylpiperazinedihydrOchloride als lichtgele kristallen in een kwanti-tatieve opbrengst uit 10,7 g van het 15 bovenverkregen tert-butyl (s) 1-(l+-cinnamylpiperazin-1-yl carbonyl) 3-methylbutylcarbamaat.
Men kondenseert 10,0 g l+-cinnamyl 1-L-leucyl-piperazinedihydrochloride, zoals bovenverkregen, en 1+,13 g mono-ethyltransepoxysuccinaat op dezelfde wijze als bij de bereiding van 20 ethyl trans 3-/, (s) 1-(l+-difenylmethylpiperazin-1-yl carbonyl) 3-methylbutylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat ter verkrijging van 8,1 g ethyl trans 3-/. (s) 1 - (l+-cïnnamylpiperazin-1 -yl carbonyl) 3-methyl-butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat als een lichtgele amorfe stof in een opbrengst van 69¾.
25 IR(KBr)cm"1: 1750, 1630 NMR(CDC1_)&: 3
CH
°·90 (3H, d, 3J^CH-) 0¾ 8201509 - 23 -
CH
0.96 (3H, d, —^>CH-) CH3 1.26 (3H, t, J=7Hz, -C02CH2CH3) 1.3 - 1.7 (3H, m, -CHg-ÓH-)
/CH -CH
2. kh (Uh, m, -CONv^ —H-) ch2-ch2^ 5 3.10 (2H, d, J=7Hz, -N-CH2-CH=) y CHp-CH^. O .
3. U - 3.6 (6H,r m, -CON^— /N-, _c%}Ch ) CH2~CH2 lt.16 (2H, q, J=7Hz, -COgCHgCHg) H.88 JH, m, -NH-CH-CO-) 6.10 (1H, dt, J=16Hz, 7Hz, -CHg-CH-CH-) 10 6.kb (1H, d, J=16Hz, -CÏÏ=CH-Ar) 6.86 (1H, d, -Jh) 7.1 - 7.3 (5H, m, aromatische protonen)
Op dezelfde wijze als in voorbeeld I verkrijgt men 7,6 g natrium trans 3-_/~(s) (U-cinnamylpiperazin-1 -yl carbonyl) 15 3-methylbutylcarbamoyl_/oxiran 2-carboxylaat als een lichtgeel poeder in een opbrengst van 96$ uit 8,0 g van het bovenverkregen ethyl trans 3-/,~(s) 1-(4-cinnamylproerazin-1-yl carbonyl) 3-methyl-butylcarbamoyl_7oxiran-2-carboxylaat.
ÏR(KBr)cm"1: 1620, 890 20 HMR(CD3OD)S: 0.9U (6η, d, (CH3)2CH-) 1Λ - 1.7 (3H, m, -CH2-ÓH-)
CH -CH
2M (Uh, m, -CON^ —>N~) 'cK2-czf 3.12 (2H, d, J=7Hz, -ACHgCHs) 8201509 - 2¾. - CH -CH 0 3.2-3.6 (6H, m, -CON ^N-, _Ch_ch 5 CH2~CH2 ~“~“~ lj.,8 (1H,. m, -NH-ÓH-CO-) 6.12 (1H, dt, J=16Hz, 7Hz, -CH2-CH=CH-) 6Λ8 (1H, d, JslöHz, -CH=CH-Ar) 5 7.1-7.3 (5H, m, aromatische protonen)
Voorbeeld VII
Onder ijskoeling voegt men Uo ml van een oplossing in ethylacetaat van 10,3 g Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiïmide druppelsgewijs toe aan 150 ml van een oplossing in ethylacetaat, die 10 1,25 g tertiair butoxycarbonyl L-leucinemonohydraat en 5,76 g N-hydroxysuccinimide bevat en roert het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 3 uur. Terwijl men weer koelt met ijs voegt men 8,16 g 1-(2-pyridyl)piperazine toe en roert het mengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur. Men verwijdert het neerslag door fil-15 tratie en wast het filtraat eerst met een waterige natriumcarbonaat-oplossing en daarna met een verzadigde natriumchlorideonlossing, droogt boven natriumsulfaat en destilleert onder verminderde druk ter verwijdering van het oplosmiddel, waarna men een ruw reaktie-mengsel verkrijgt. Men zuivert het reaktiemengsel door silicagel-20 kolomchromatografie (elutiemiddel methyleenchloridemethanol = 10:1) ter verkrijging van 16,1 g tert-butyl (s) 3-methyl 1-/“Jj— (2-pyridyl) piperazin-1-yl carbonyl_7butylcarbamaat in een onbrengst van 85,6%. IR(neat)cm_1: 1710, l6fc0, 1600, 775, 730 NMR(CDC13)£: 25 0.96 (6ïï, m, (CH2)2CH-) 1Λ6 (9H, s, (CH3)3C-) 1-U - 1.8 (3H, m, -Cïï2-6h-) CH0-CÏÏ 3.6U (8η, m, -C0N ———N-) ^ch2-ce2^ k.65 (1H, m, -NH-ÓH-C0-) 8201509 - 25 - 5.28 (1H, br, -NÏÏC0-) 6.62 - 8.θ8 (ί*Η, m, aromatische protonen)
Onder ijskoeling verzadigt men 200 ml ethyl-acetaat met chloorwaterstofgas en voegt er geleidelijk 16,0 g van 5 het bovenverkregen tert-butyl (s )-3-methyl-1 2-pyridyl )pit>era- zinr-1-yl carbonyl__7butylcarbamaat aan toe. Men roert het mengsel gedurende 30 minuten. Men verwijdert het oplosmiddel en chloor-waterstof door destillatie onder verminderde druk en voegt 200 ml water toe aan het aldus verkregen witte poeder om het poeder er in 10 op te lossen. Na wassen met ethylacetaat voegt men een waterige natriumbicarbonaatoplossing toe om de pïï op 8 te brengen. Na het toevoegen van natriumchloride extraheert men driemaal met telkens 100 ml ethylacetaat. Na drogen boven natriumsulfaat verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk ter ver-15 krijging van 9,16 g 1-L-leucyl ^~(2-pyridyl)piperazine in een opbrengst van 78,0$.
IR(neat)ciT : 3350, 2950, 1635, 770, 725 NMR(CDC13)&: 0.96 (6H, m, (CÏÏ3)2CÏÏ-) 20 1Λ (3H, m, -CH2-ÓH-) 2.7 (2H, br, -NHj
CH — CH
3.6U (9H, m, -CON^— — Vn-, -NH-Óïï-CO-) . %cf2-ch2x 6.68 - 8.20 (1*H, m, aromatische protonen)
Onder ijskoeling voegt men 10 ml van een oplos-25 sing in ethylacetaat van 3,90 Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiïmide druppelsgewijs toe aan 75 ml van een oplossing in ethylacetaat, die 3,03 g monoët hyltrans epoxysue c i naat en 2,18 g N-hydroxysuccinimide bevat en roert het mengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur. Terwijl men weer koelt met ijs voegt men er 10 ml van een oplossing 30 in ethylacetaat van 5,22 g van het bovenverkregen 1-L-leucyl H- (2-pyridyl)piperazine aan toe en roert gedurende de nacht bij kamer- 8201509 - 26 - temperatuur. Men verwijdert het neerslag door filtratie en wast het filtraat eerst met een waterige natriumbicarbonaatoplossing en daarna met een waterige verzadigde natriumchlorideoplossing, droogt boven natriumsulfaat en destilleert onder verminderde druk ter 5 verwijdering van het oplosmiddel, waarna men een ruw reaktiemengsel verkrijgt. Men zuivert het reaktiemengsel door silicagelkolomchro-matografie (elutiemiddel ethylacetaat) ter verkrijging van 7*01 g ethyl trans 3-/~(s) 3-methyl 1-{U-(2-pyridyl)piperazin-1-yl carbonyl} butylcarbamoyl__7oxiran 2-carboxylaat als een lichtgele vaste 10 stof in een opbrengst van 32%, IR(KBr)cm"1: 17U0, 16J+O, 900, 770 HMR(CDC1^)£: 0.96 (6η, m, (CH^CH-) 1.3k (3H, t, J=7Hz, -COgCHgCHg) 15 1.6 (311, m, -CHg-ÓH-) CH —CH 0 3.56 - 3.TU (10H, m, -COH'C'—— /Cru)
xch2-oh2x -S-S
h.2k (2H, m, -CO CHg-) 5.08 (1H, m, -NÏÏ-ÓH-C0-) 6.68, 7.18, 7.62 en 8.30 (5H, m, -NHC0-, aromatische protonen) 20 Op dezelfde wijze als bij de bereiding van natrium trans 3-/”(s) 1-(U-difenylmethylpinerazin-1-yl carbonyl) 3-methylbutylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat verkrijgt men 6,8 g trans 3-Γ(s) 1—{U—(2-pyridyl )niperazin-1 -yl carbonyl} 3-methyl-butylcarbamoyl_7oxiran-2-carboxylaat als een lichtgeel poeder in 25 een kwantitatieve opbrengst uit 6,70 g van het bovenverkregen ethyl trans 3-Γ(s )-l{k-( 2-pyridyl )pinerazin-1-yl carbonyl] 3-methylbutylcarbamoyl_7oxiran-2-carboxylaat.
IR(KBr)cm-1: 1660.- 1590, 900, 770 NMR(DMS0-dg)S: 30 0.90 (6ü, m, (CH3)2CH-) .1.M (3H, m, -CH2-ÓH-) 8201509 - 27 - >CH0-CH0 ν Ο 2.98 , 3.28 en 3.16 (lOH, m, -CON —“>N-, ) xch2-ch2^ 1.65 Oh, m, -nh-óh-co-) 6.6, 7.36, 7.9 en 8.1 (5H, m, -NHCO-, aromatische protonen)
Voorbeeld VIII
5 Men kondenseert 12,5 g tertiair butoxycarbonyl L-leucinemonohydraat en 8,21 g 1-(2-pyrimidinyl)piperazine op dezelfde wijze als bij de bereiding van tert-butyl (s) 3-methyl 1-/l-(2-nyridyl)piperazin-1-yl carbonyl_7butylcarbamaat ter verkrijging van 13,1 g tert-butyl )s) 3-methyl 1 -/”!-(2-pyrimidinyl)pipera-10 zin-1-yl carbonyl_7butylcarbamaat in een opbrengst van 71 IR(KBr)cm“1: 1710, 1630, 1590, 800 N?4R(CDCl3)i: 1.00 (6η, m, (CH3)2CH-) 1.5 (9H, s, (CH3)3C-) 15 1.1 - 1.8 (3H, m, -CH2-ÓH-)
. CÏÏ?-CH
1.0 (8H, m, -C0Nx —=·—J^N-) Cïï2-CH2 1.81-5.17 (2H, br, -CONH-, -NH-0H-C0-) 6.8, 8.68 (3H, m, aromatische protonen)
Op dezelfde wijze als bij de bereiding van 20 1-L-leucyl l-(2-pyridyl)piperazine verkrijgt men 9*76 g 1-L-leucyl l-(2-pyrimidinyl)piperazine in een kwantitatieve opbrengst uit 13,3 g van het bovenverkregen tert-butyl (s) 3-methyl 1-/~l-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl carbonyl_7butylcarbamaat.
IR(KBr)cm"1: 2?60 - 29l0, 1630, 1590, 800 25 NMR(CDC13)£: 0.99 (6H, m, (CÏÏ3)2CÏÏ-) 1.1 (3ÏÏ, m, -CHg-ÓH-) 1.70 (2H, m, Nïï2-) 8201509 } - 28 -
CH -CH
3.92 (9H, m, -CONlf—— J^N-, -NH-ÓH-CO-) 6,755 6.59 (3H, m, aromatische protonen)
Men kondenseert 3.52 g monoëthyltransepoxy-succinaat en 6,10 g 1-L-leucyl b-{2-nyrimidinyl)piperazine op dezelfde wijze als bij de bereiding van ethyl trans 3-/~(s) 3-methyl 1—-{U—(2-pyridyl )piperazin-1 -yl carbonyl} butylcarbamoyl_7oxiran-2-carboxylaat ter verkrijging van 8,50 g ethyl trans 3-/~(s) 3-methyl 1-{M-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl carbonyl} butylcarbamoyl_7 oxiran-2-carboxylaat in een opbrengst van 92,1%.
IR(KBr)cm“1: 17^5, 1630, 1583, 900, 800 NMR(CDCl3)i: 0.96 (6H, m, (CH3)2CH-) 1.36 (3H, t, J=7HZ, -C02CH2CH3) 1.6 (3H, m, -CH2-ÓH-) CH -CH 0 ) 3.8 {10H, m, -Nn-S-^\s-, ^ CH2-bH2 b,36 <2H, m, -C02CH2-CH3) 5.12 (1H, m, -NH-ÓH-C0-) 6.70, 8.52 (3H, m, aromatische protonen) 7.18 (1H, m, -NH-C0-)
Op dezelfde wijze als bij de bereiding van natrium trans 3-/~(s) 3-methyl 1-{^-(2-pyridyl)piperazin-1-yl carbonyl} butyl -carbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat verkrijgt men 7,60 g natrium trans 3-A"(s) 3-methyl 1-{J+-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl carbonyl} butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat als een lichtgeel poeder in een kwantitatieve opbrengst uit 8,00 g van het bovenverkregen ethyl trans 3-/~(s) 3-methyl 1-{**-( 2-pyrimidinyl )piperazin-1-yl carbonyl}butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat.
IR(KBr)cm-1: 168Ο - 1600, 1580, 900, 800 NMR(DMSO-dg) 8201509 - 29 - 0.96 (6h, m, (CH3)2CH-) 1.6 (3H, m, -CHg-ÓH-) ^CH -CH v 0 .
3.20, 3.50, 3.66 (10H, m, -COÏf Γ —ί- ^ I-, /Λί ) ^ch2-ch2^ —— 5.0 (15, i, -NH-ÓH-C0-) 5 6.90, 8.72 (UH, m, aromatische protonen, -NHC0-)
Eet aldus verkregen natriumzout (518 mg) wordt geneutraliseerd door toevoeging van een equivalent aan 0,1 N zoutzuur en daarna geëxtraheerd met ethylacetaat. De geëxtraheerde oplossing wordt gedroogd boven magnesiumsulfaat en het oplosmiddel 10 wordt verwijderd door destillatie ter verkrijging van het overeenkomstige vrije zuur als witte kristallen met smeltpunt 83,5-66° C onder ontleding. Opbrengst ^9 mg, 925?.
IR(KBr) cm“1: 17^0, 1630, 1590, 900, 800 MR(CDC13)S: 15 0.96 (6e, m, (CH3)2CH-) 1.5¾ (3H, m, -OïïgÓH-) > CHp-CHp. 0 3.68 (10H, m, -Ν<^ * >cCcH- } CHg-CILj - — — U.96 (1H, m, -MÓHC0-) 6.hè, 8.10 (3H, m, aromatische protonen) 20 7.2¾ (1H, m, -NHC0-) 9.90 (1ÏÏ, br, -COgH) MS (m/e) : 391(M+), 3¾7, 122, 86 (100?)
Elementair analyse als ^8^25^5^51 berekend (?): C 55,23; H 6,¾¾; ET 17,89.
25 gemeten (?): C 55,01; H 6,51; E 17,62.
Voorbeeld IX
Onder roeren en ijskoeling voegt men 100 ml van een oplossing in ethanol van kaliumhydroxyde druppelsgewijs toe aan 100 ml van een oplossing in ethanol van 18,8 g diëthyl (2H, 3P)-30 epoxysuccinaat. Men roert de oplossing gedurende de nacht en koelt met ijs. Men filtreert het neerslag af, wast met koude ethanol en 8201509 "r * - 30 - ether en droogt daarna onder verminderde druk ter verkrijging van 16,0 g kaliumnonoëthyl (2R, 3R)-enoxysuecinaat in een opbrengst van 81JS.
/“«_7d = -86,1° (C=1, h2o 5 Men lost 15,0 g kaliumnonoëthyl(2R, 3R)-epoxy- succinaat op in 75 ml van een verzadigde waterige natriumchloride-oplossing onder roeren en ijskoeling en voegt 7,6 ml geconcentreerd zoutzuur toe. Men extraheert de onlossing met 100 ml ethylacetaat, wast met een waterige verzadigde natriumchlorideoplossing, en fil-10 treert door een glasfilter met magnesiumsulfaat erop gebracht, en voert toe aan een reaktievat, waarin men tevoren 8,7 g N-hydroxy-succinimide heeft gebracht. Onder roeren en ijskoeling voegt men druppelsgewijs βθ ml toe van een oplossing in ethylacetaat van 15,6 g Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiïmide bij een temperatuur van ten 15 hoogste 15° C en roert het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 2 uur. Daarna voegt men druppelsgewijs 28,7 g van een oplossing in ethylacetaat van 28,7 g 1 -L-leucyl-1-(2,3,1-trimethoxyfenylmethyl) piperazine toe en roert het mengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur. Men koelt de reaktieoplossing weer met ijs en verwijdert 20 het neerslag door filtratie. Men wast het filtraat met een waterige natriumbicarbonaatoplossing en een waterige verzadigde natriumchlorideoplossing, droogt boven magnesiumsulfaat en destilleert daarna onder verminderde druk ter verwijdering van het oplosmiddel, waarna men een gele olieachtige viskeuze stof verkrijgt. Men zuivert 25 deze stof door silicagelkolomchromatografie (elutiemiddel chloroform : methanol = 50:1) ter verkrijging van 29,6 g ethyl (2R,3R) 3-Γ(s)-3-methyl 1-(1-(2,3,1-trimethoxvfenylmethyl)-pinerazin-1-yl carbonyl| butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat als een kleurloze olieachtige viskeuze stof in een opbrengst van 75%.
30 IR(KBr)cm“1: 1755, 1685, 1630, 900 RMR(CDC13)6: 0.93 (6H, m, (CH3)2CH-) 1.15-1.76 (6η, m, -CH2-ÓH-, -C02CH2CH3) 8201509 » - 31 - .CïïCff 2.39 OH, m, -CON<T -=-^ N-) xch2ch2^
/ CïïpCEp. O
3.20 - 3.TO (8H, m, -CON \ — ^>NCH2-, _CH-CH- } CHgCHg — “ ” ΠΐΤ^οΓ" . fifTïï^ 3.76 (9H, m, VöCH3) k. W (2H, q, J=7.5Ez, -C02CÏÏ2-) 5 lt.76 Off, m, -NHÓHC0-) 6O0 (1H, d, J=8Hz, aromatisch proton) 6.73 (1H, d, J=8Hz, aromatisch proton) 6.8¾ OH, d, J=7Hz, -NHCO-) /"<x__7d = -51,9° (C=1.0, ethanol) 10 Men voegt 26,8 ml 1 ff zwavelzuur toe aan 50 ml van een oplossing in ether van 0,0 g ethyl (2R,3R)-3-/”(s) 3-methyl 1-^-(2,3,^-trimethoxyfenylmethyl)piperazin-1-yl carbonyl} butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat en roert het mengsel. Vervolgens verzamelt men de waterige laag door afscheiding en destilleert 15 onder verminderde druk ter verkrijging van 15,0 g ethyl (2R,3R) /"(s) 3-methyl 1-[U-(2,3,U-trimethoxyfenylmethyl)piperazin-1-yl} carbonyl butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat halfsulfaat als een kleurloos kristal (onbrengst 98$).
IR(KBr)cm“1: 17^5, 16U5, 8$5 20 NMR(DMSO-dg+DgO)6: 0.90 (6H, m, (CH3)2CH-) l. 22 (3H, t, J=7HzT -C02Cff2CH3) 1.3 - 1.75 (3H, m, -CH26ïï-) “
CE CF
2.6 - 3.0 Oh, m, -COffC —- J>ff-) ch2ch2 OTCH 0 25 3.2 - 3.9 07H, m, -C0N<" — , ^CHgCHg — -CH-CH- 8201509 - 32 - —Γ y— OCH^ ) 4.07 (2H, q, J=7Hz, -COgCHg-) 4.62 (· 1H, m, -NHÓHCO-) 6.62 (1H, d, J=8Hz, aromatisch proton) 6.92 (1H,- d, J=8Hz, aromatisch proton) 5 8.52 (1H, d, J=7Hz, -NHC0-) /“<x_7D = -42.0° (C=1,0, 1NHgSO^)
Onder ijskoeling voegt men 55»6 ml van een ,0,48 IT oplossing in ethanol van natriumhydroxyde toe aan 100 ml van een oplossing in ethanol van 14,0 g ethyl (2R,3R) 3-/~(s) 3-methyl 10 1-(4-(2,3,4-trimethoxyfenylmethyl)piperazin-1-yl carbonyl} butyl- carbamoyl_7oxiran 3-carboxylaat en roert het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 2,5 uur. Men verwijdert ethanol door destillatie onder verminderde druk en voegt water toe. Men verwijdert eventueel onoplosbare stoffen door filtratie en concentreert het filtraat en 15 droogt onder verminderde druk ter verkrijging van 13,5 g natrium (2R,3R) 3-/"(s) 3-methyl 1-(4-(2,3,4-trimethoxyfenylmethyl)pipera-zin-1-yl carbonyljbutylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat als een lichtgeel poeder in een opbrengst van 98$.
IR(KBr)cm~1: 1620, 900 20 NMR(DMS0-dg)4: 0.90 (6H, m, (CH3)2CH-) 1.30 - 1.70 (3H, m, -CH2ÓH-)
CH CH
2.35 (4h, m, -COIiC — J^N-) nch2ch2^ .CH CH 0 3.00 - 3.70 (8η, m, -C0Nx— N-CÏÏ -, 'y ) ch2ch2 — - '- ch3on_^ocf3 25 3.76 (9H, m, V-ÖCH3 ) 4.70 (1ÏÏ, m, -HHÓH-C0-) 8201509 - 33 - 6.6k (1H, d, J=8Hz, aromatisch proton) 6.88 (1H, d, J=8ïïz, aromatisch proton) 8.08 (1ÏÏ, d, -NÏÏC0-) Γ*._7ώ = -^3.8° (C=1, h2o) 5 Men voegt 2 ml van een onlossing in aceton van 0,25 g oxaalzuurdihydraat toe aan 6 ml van een oplossing in aceton van 1.0¼ g ethyl (2R,3R) 3-/“(s) 3-methyl 1--(^-(2,3,U-trimethoxy-fenylmethyl)piperazin-1-yl carbonyl}butylcarhamoyl_7oxiran 2-car-boxylaat en verzamelt de neergeslagen kristallen door filtratie en 10 droogt ter verkrijging van 0,99 g ethyl (2R,3H) 3-/_ (s) 3-methyl 1-{^-(2,3,H-trimethoxyfenylmethyl)piperazin-1-yl carbonyl} butylcarba-moyl_7oxiran 2-carboxylaatoxalaat als een kleurloos kristal in een opbrengst van 81$.
smpt: 132 - 133° C onder ontleding 15 IR(KBr)ca“1: 1750, 16Uo, 900 NMR(DMSO-dg-DgO) £: 0.87 (6H, m, (CH3)2CH-) 1.22 (3H, t, J=7Hz, -COgCHgC^) 1.30 - 1.70 (3H, m, -CH^ÓH-)
CH CH
20 2.50 - 2.90 (ΗΗ, m, -CON^ 4 ^ ÏÏ-) x ch2ch2^ 3.30 - 3.90 (-17H, m, -CON \ — ^TiCH2-, _c^>CH- ’ ch2cïï2 ~' CH„0._.OCH.
pcïï3 ) k.ïè (2H, q, J=7Hz, -C02CF2CH3) k.12 (1H, m, -NHCHC0-) 6.76 (1H, d, J=8ïïz, aromatisch proton) 25 7.05 (1H, d, J=8üz, aromatisch proton) 8.72 (1H, d, J-δΗζ, -ΝΗάΗΟΟ-) Ζ”°ί_7θ = -37.6° (0*0.99, HgO)' 8201509 -31+-
Elementair analyse als 1 ^3° 12: berekend (%): C 5^,98; H 6.76; N 6,87. gemeten (36): C 5M0; H 6,87; N 6,89.
Voorbeeld X
5 Onder roeren en ijskoeling voegt men druppels gewijs 35 ml van een oplossing in ethanol van 1,82 g kaliumhydroxyde toe aan 35 ml van een oplossing in ethanol van 6,09 g diëthyl (2S,3S)-epoxysuccinaat. Men roert het mengsel gedurende de nacht en koelt. Men verzamelt het neerslag door filtratie, wast met koude 10 ethanol en ether en droogt daarna ter verkrijging van 1+,55 g van een kaliumzout van monoëthyl (2S,3S)-epoxysuccinaat in een opbrengst van 71%.
= +83.2° (C*1, H20)
Men lost 1+,22 g van het kaliumzout van mono-15 ethyl (2S,3S)-epoxysuccinaat op in 21 ml van een verzadigde waterige natriumchlorideoplossing onder roeren en ijskoeling, waarna men 2,11+ ml geconcentreerd zoutzuur toevoegt. Men extraheert het mengsel met 28 ml ethylacetaat, wast met een waterige verzadigde natriumchlorideoplossing, filtreert door een glasfilter met magnesiumsul-20 faat erop en voert toe aan een reaktievat, waarin 2,1+5 g N-hydroxy-succinimide is gebracht. Onder ijskoeling en roeren voegt men druppelsgewijs 17 ml toe van een oplossing in ethylacetaat van 1+,39 g N ,N'-dicyclohexylcarbodiïmide bij een temperatuur van ten hoogste 15° C en roert bij kamertemperatuur gedurende 2 uur. Daarna voegt 25 men druppelsgewijs 17 ml toe van een oplossing in ethylacetaat van 8,07 g 1 -L-leucyl-l+-(2,3»l+-trimethoxyfenylmethyl)pinerazine en roert het mengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur. Men koelt de reaktieoplossing weer met ijs, en verwijdert het neerslag door filtratie. Men wast het filtraat met een waterige natriumbi-30 carbonaatoplossing en een verzadigde natriumchlorideoplossing, droogt boven magnesiumsulfaat en destilleert daarna onder verminderde druk om het oplosmiddel te verwijderen, waarna men een gele olieachtige viskeuze stof verkrijgt. Deze stof wordt gezuiverd door silicagelkolomchromatografie (elutiemiddel chloroformmethanol 35· = 50:1) ter verkrijging van 7,1+0 g ethyl (2R,33$t-3-methyl 1-{1+- 8201509 - 35 - % (2,3, ^-trimethoxyf ehyimethyl) piperaz in-1 -yl carbonyl} butylcarba-moyl_7oxiran 2-carboxylaat als een kleurloze olieachtige viskeuze stof in een opbrengst van 67%.
IR(KBr)cm"1: 1755, 1685, 1630, 900 5 NMR(DMSO-dg)£: 0.90 (6H, m, (CH3)2CH-) 1.08 - 1.80 (6h, m, -CHgÓE-, -COgCHgCH^)
.CH CH
2.38 (UH, m, -COnC —^ N-) CÏÏ2Cf2 > CÏÏ.CHpv 0 .
3.20 - k.00 (17H, m, -CON^ — ^TOÏÏg-, _^Η- ’ CHgCHg — — CH Q OCH!
Ö-“V
10 h.22 (2E, q, J=7-5Hz, -COgCÏÏ^) U .814- (1H, m, -NHÓHC0-) 6.78 (1H, d, J=8ïïz, aromatisch proton) 7.03 (1H, d, J=8ïïz, aromatisch proton) 8.72 (1H, d, J=8ïïz, -MC0-) 15 /"<=t_7^3 = +b8.2° (C=1.0, ethanol)
Men voegt 6,13 ml 1 H zwavelzuur toe aan 11 ml van een oplossing in ether van 3,20 g ethyl (2S,3S) 3-/ (s) 3-methyl 1-(H-(2,3,H-trimethoxyfenylmethyl)piperazin-1-yl carbonyl] -butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat, zoals boven verkregen, en 20 roert het mengsel. Daarna verzamelt men de waterige laag door afscheiding en destilleert onder verminderde druk ter verkrijging van 3,32 g van het halfsulfaat van ethyl (2S,3S) 3-/~(s) 3-methyl 1 —{k-(2,3,U-trimethoxyfenylmethyl)uiperazin-1-yl carbonyl] butyl-carbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat als een wit poeder in een opbrengst 25 van 95%.
IR(KBr)cm~1: 17^5, 16^5, 8?5 N?*R (DSMH-dg+DgO )£: 0.88 (6F, m, (CÏÏ3)2CÏÏ-) 8201509 ? * - 36 - 1.2U (3H, t, J=7Ez, -C02CH2CH3) 1.3 - 1.75 (3H, m, -CH2ÓH-)
/CVH2V
2.6-3.0 (1*H, m, -COE CT —J^E-) xch2ch2^ .OECH 0 3.2-3.9 (17H, m, -COE— ^ECH., />π , 7:f2ch2 — - -
CH_(X_>OCFL
5 U-2U (2H, q, J=7Hz, -00^-) U.8U (1ÏÏ, m, -NHÓHCO-) 6.92 (1H, d, J=9Hz, aromatisch proton) 7.22 (1ÏÏ, d, J-9Hz, aromatisch proton) 8.8U (1H, d, J=8Hz, -NHC0-) 10 Γ«_7ο = +^7.3° (C-1.0, h2o)
Onder ijskoeling voegt men U, 15 ml van een 0,U7 E oplossing in ethanol van natriumhydroxyde toe aan 7,5 ml van een oplossing in ethanol van 1,0U g ethyl (2S,3S) 3-/”(s) 3-methyl 1-(^-(2,3,H-trimethoxyfenylmethyl)piperazin-1-yl carbonyl)· 15 butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat en roert het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 2,5 uur. Ea verwijdering van ethanol door destillatie onder verminderde druk, voegt men water toe en verwijdert eventuele onoplosbare stoffen door filtratie. Men concentreert het filtraat en droogt onder verminderde druk ter verkrijging van 20 1,00 g natrium (2S,3S) 3-/7(3) 3-methyl 1--(^-(2,3, ^-trimethoxy- fenylmethyl)piperazin-1-yl carbonyl| butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat als een lichtgeel poeder in opbrengst van 97$.
IR(KBr)cm“1: 1625, 895 EMR(DMS0-dg)fc: 25 0.86 (6H, m, (CH3)2CH-) 1.20 (3H, m, -CïïgiH-) 8201509 t - 37 - .chpch9 v 2.34 (4H, m, -COïïC * —J>N-) N ch2ch2^ yCH CH V O , 3.00 - 3.60 (8η, m, -CON^ — ^N-CHg-, ) CHgCHg “ “ CT^CI_rOCH3 3.70 - 3.85 (9H, m, V-ÖCI^ ) 4.75 (1H, m, -NïïÓH-CO-) 5 6.72 (1H, d, J=8Hz, aromatisch proton) 6.96 (1H, d, J=8Hz, aromatisch proton) 8.12 (1H, d, -NHC0-) />_7ü a +29.3° (0=0.99, HgO)
Men voegt 2 ml van een oplossing in aceton van 10 0,25 g oxaalzuur-dihydraat toe aan 6 ml van een oplossing van aceton van 1,0¾ g ethyl (2S,3S) 3-/”(s) 3-methyl 1-(4-(2,3,4-trimethoxy-fenylmethyl)piperazin-1-yl carbonyl)butylcarbamoyl_7oxiran 2-carbo-xylaat en verzamelt de afgescheiden kristallen door filtratie en droogt ter verkrijging van 1,03 g van een oxalaat van ethyl (2S,3S) 15 3-/~(s) 3-methyl 1-(4-(2,3,4-trimethoxyfenylmethyl)piperazin-1-yl carbonyl} butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat als kleurloze kristallen in een opbrengst van 84$.
smpt: 132.5 - 133.5° C onder ontleding IR: 1755, 1640, 900 20 ÏÏMR(DMSO-dg+DgO)h: 0.88 (6H, m, (CH3)2CH-) 1.24 ' (3H, t, J=7Hz, -C02CR2CH3) 1.30-1.70 (3H, m, -CH26H-) /CVH2v 2.50 - 2.90 (4H, m, -CONv —^ W-) ce2ch2 . /CH CH 0 25 3.30 - 3.90 (17H, m, -C0ïïx— ^NCH2-, ’ CFgCHg — — 8201509 i - 38 -
CH._ O OCH
=0¾ ’ 1+.20 (2H, q, J=7Hz, -C02CH2CH3) 1+.80 (1H, m, -NHÓHCO-) 6.81 (1H, d, J=8Hz, aromatisch proton) 7.10 (1H, d, J=8Hz, giromatisch proton) 5 8.72 (1H, d, J=8Hz, -NHÓHCO-) /X7^5 = + 1*6.2° (C-1.01, h2o)
Elementair analyse als C^qH^ * N3 °12: berekend (%): C 5^,98; H 6,76; N 6,87. gemeten {%)·. C 5^»87; H 6,69; N 6,76.
10 Voorbeeld XI
Men lost 6,5 g van een monoisobutylester van epoxybarnsteenzuur op in 1+0 ml ethylacetaat, waaraan men l+,0 g N-hydroxysuccinimide heeft toegevoegd. Onder roeren en ijskoeling voegt men 25 ml van een oplossing in ethylacetaat van 7,5 g Ε,Ε1-15 dicyclohexylcarbodiimide druppelsgewijs toe bij een temperatuur van ten hoogste 15° C en roert bij kamertemperatuur gedurende 2 uur. Men voegt dan druppelsgewijs 25 ml van een oplossing in ethylacetaat van 13,1 g 1-L-leucyl l+-(2,3,l+-trimethoxyfenylmethyl)pipe-razine toe en roert gedurende de nacht bij kamertemperatuur. Men 20 koelt de reaktieoplossing weer met ijs en verwijdert het neerslag door filtratie. Men wast het filtraat met een waterige natriumbi-carbonaatoplossing en een waterige verzadigde natriumchlorideoplos-sing, droogt boven magnesiumsulfaat en destilleert onder verminderde druk ter verwijdering van het oplosmiddel, waarna men een 25 gele olieachtige viskeuze stof verkrijgt. Men zuivert deze stof door silicagelkolomchromatografie (elutiemiddel chloroform : methanol = 50:1) ter verkrijging van 10,5 g isobutyl trans j_ (s) 3-methyl 1-(1+-(2,3, l+-trimethoxyfenylmethyl )T>iuerazin-1 -yl carbonyl] butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat als een lichtgele olieachtige 30 viskeuze stof in een onbrengst van 55^· NMR (CDC13)6: 0.81+ _ i.ol+ (12H, m, -CE^fc) 8201509 < - 39 - 1.36-2.16 (to, m, (ch3)2ce-ch2-, (ch3)2ce-ch2-o-) /CH CH , 2. to - 2.6U (to, m, -CON V — Vm) ^2¾
^CH2CHpv P
3ΛΟ - 3.80 (8K, m, -CON\ — ‘pN-CEg-, CVH2 “ 3.88 - U. 12 (11H, m, -/)-OCK -CO OH -) ce3o^™V)ch3“ 5 5.0l (II, n, -HN-ÓH-CO-) 6.76 (1H, d, J=9Ez, aromatisch proton) 6.96 (1H, m, -NEC0-) 7.12 (1H, d, J=9Hz, aromatisch proton)
Op dezelfde vijze als in voorbeeld IX zet men 10 het produkt om in een sulfaat ter verkrijging van een vit poeder IR(KBr)cm"1: 1750, lêto, 900 NMR(DMSO-dg+DgO)&: O.9O (12E, m, -CE^xb) 1.32 - 2.10 (to, m, _^CHCH2-, >CÏÏCÏÏ2-0-)
^CH CK
15 2.6b - 2.96 (tó, m, -CON \ —-Jto-) CHgCEg / CH CH 0 3. U0 - U.00 (19H, m, -COM^ — ^ MCH2, _ot_Xch_> CVH2 ~ " -TV°C!3 , C0.CH-.) CH30\ai/.0CF3 — to76 (1H, m, -FNÓHC0-) 6.81 (1H, d, J=9ïïz, aromatisch nroton) 7.12 (1H, d, J=9Hz, aromatisch proton) 20 8.76 (1ÏÏ, m, -COM-) 8201509
V
4 - 1*0 -Voorbeeld XII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld IX verkrijgt men ethyl (2R,3R) 3-/~(s) 3-methyl 1-{^-(2-nyrimidinyl)piperazin-1-yl carbonyl} butylcarbamoyl_7oxiran-2-carboxylaat uit monoëthyl 5 (2R,3R) epoxysuccinaat en 1-L-leucyl k-(2-pyrimidinyl)-piperazine.
IR(KBr)cm"1: 17^5, 1630, 15Ö3, 900, 800 M?©(CDC13)6: 0.8U - 1.0U (6H, m, (CH3)2CH-) 1.28 (3H, t, J=7Hz, -C02CH2CH3) 10 1.36 - 1.72 (3F, m, -CH2ÓH-) ~ . CH CÏÏ- 0 3.U0 - 3.96 (10H, m, ^ N-, -CÏÏ-CH- * CV^2 U.19 (2H, q, J-7Hz, -C02Cïï2CH3) (1H, m, -NHÓHC0-) “ 6.b5 (1H, m, aromatisch proton) 15 6.77 (1ÏÏ, d, J=8Hz, -OTC0-) 8.20 (2H, m, aromatisch proton) Γ°L?D = -52° (C=1.0, chci3)
Op dezelfde wijze als in voorbeeld IX hydroly-seert men ethyl (2R,3R) 3-/~(s) 3-methyl 1-{^-(2-pyrimidinyl)pipera-20 zin-1-yl carbonyl}-butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat met natrium-hydroxyde ter verkrijging van natrium (2R,3R)3-/""(s) 3-methyl 1-{U-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl carbonyl} butylcarbamoyl_7oxiran- 2-carboxylaat.
IR(KBr)cm"1: 1680 - 1600, 1590, 900 25 NMR(DMSO-dg): 0.90 (6η, m, (CH3)2CH-) 1.51 (3H, m, -CH2ÓH-) ^CHpCH v 0 3.0U - U.12 (10H, m, -C0N\ — — _>Ν-, ) XCHjCH£^ -C5-C5- U.83 (1H, m, -NHÓHC0-) 82 0 1 5 0 9 t - Ui - S' 6.67 (1H, m, aromatisch proton) 8.1t0 (3H, m, aromatisch proton, -NHCO-) _/*oc_7d = -½0 (C=1,0, HgO)
Voorbeeld XIII
5 Op dezelfde wijze als in voorbeeld IX verkrijgt men ethyl (2S,3S) 3-/~(s) 3-methyl 1-(it-( 2-pyrimidinyl)piperazin- 1-yl carbonyl}-butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat uit monoëthyl (2S,3S) epoxysuccinaat en 1-L-leucyl h~(2-pyrimidinyl)-piperazine, IR(KBr)cm“1: 17^5, 1630, 1583, 900, 800 10 UMR(CDC13U: 0.8U - 1«0^ (6h, m, (CH3)2CH-) 1.28 (3H, t, J=7Hz, -C02CH2CH3) 1.36-1.72 (3H, m, -CHgèïï-) — ' y CHpCHp 0 3Λ0 -3.96 : (10H, m, -Nn--^ N-, ) CHgCHg — ~ 15 it. 19 (2H, qt, J=7Hz, -C02CH2CH3) it. 9^ (1H, m, -NïïéHCO-) 6. it 5 (1H, m, aromatisch proton) 6.95 (1H, d, J=8Hz, -NHC0-) 8.20 (2ÏÏ, m, aromatisch proton) 20 Z“«_7d = +78 (01.0. cïïci3)
Op een dergelijke wijze als in voorbeeld IX hydrolyseert men ethyl (2S,3S) 3-/ (s) 3-methyl 1-{it-(2-pyrimidinyl) piperazin-1-yl carbonyl} -butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat met natriumhydroxyde tot natrium (2S,3S) 3-/~(s) 3-methyl 1-{it-(2-25 pyrimidinyl)piperazin-1-yl carbonyl}butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat .
ÏR(KBr)cm-1 : 1680 - 1600, 1580, 890 NMR(DMSO-dg): 0.91 (6H, m, (CE3)2CH-) 30 1.51 (3H, m, -CÏÏ2CÏÏ-) 3.05 - it.06 (10ÏÏ, m, ’ >CF CÏÏ 0 -CON-^ c—N, -OT-CH- ^ 8201509 4 - h2 - k.86 (1H, ra, -NHÓHCO-) 6.69 (1H, m, aromatisch proton) 8.29 (1H, d, J=8Hz, -NHC0-) 8Λ1 (2H, m, aromatisch proton) 5 /"oc_7D = +38° (01.0, F20)
Voorbeeld XIV
Men lost 100 g N-(trans 2,3-epoxy 3-ethoxycarbo-nylpropyonyl) L-leucine (iR(KBr)cm"*^: 1730, 1650, 900, NMR(CDC13): 0.98 (6ïï, ra, (CH3)2CH-), 1.32 (3H, t, J=7Hz, Cï^CHgO-), 1.68 (3H, 10 m, -CHgÓH-), 3.W^ 3.83 (2ÏÏ, ra, U.26“l2H, q, J=7ïïz, CH3CH^Ö-), U.60 (1H, ra, -NHÓHC0-), 6.71* (0.5H, d, J=8ïïz, -NHCO), 6.91 (0.5H, d, J=8Hz, -NHC0-), 9.76 (1H, s, -CO^iï)) op in 15 ml ethylacetaat en voegt 0,1*21 g N-hydroxysucc iniraide toe en roert voldoende. Terwijl men de oplossing koelt voegt men druppels-15 gewijs 5 ml toe van een oplossing in ethylacetaat van 0,75^ g
NjF'-dicyclohexylcarbodiïmide. Men roert het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 3 uur en koelt weer en voegt druppelsgewijs 4,5 ml toe van een oplossing in ethylacetaat van 0,974 g triraetazi-dine. Men roert het mengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur. 20 Men koelt het mengsel weer en verwijdert eventuele onoplosbare stoffen door filtratie. Men wast het filtraat met een waterige verzadigde natriumbicarbonaatonlossing en een verzadigde natriumchlo-rideoplossing, droogt boven natriumsulfaat en destilleert dan ter verwijdering van het oplosmiddel, waarbij men een lichtgele olie-25 achtige stof verkrijgt. Men zuivert de stof door silicagelkolom-chromatografie (elutiemiddel chloroform : methanol = 50:1) "ter verkrijging van 1,70 g ethyl trans 3-/.~(s) 3-methyl 1-(4-(2,3,4-trimethoxyfenylmethyl)piperazin-1-yl carbonyl} butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat als een kleurloze olieachtige viskeuze stof in een 30 opbrengst van 89$.
Proefvoorbeeld I
Hffekten tegen een experimenteel hartinfarct.
Witte mannelijke konijnen met een gewicht van ongeveer 2 kg werden weggemaakt met pentobarbitalnatrium (35 mg/kg, 35 intraveneus). De borstkas van elk dier werd opengesneden onder 8201509 - h3 - kunstmatige ademhaling en de naar omlaag gaande voorste ader werd afgebonden (ongeveer 7 mm beneden het begin ervan). Vierentwintig uur later werd het hart eruit genomen en werd er een schijfje van 2 mm dikte gesneden uit een hartspier tussen de harttop en het 5 afgebonden gedeelte en gekleurd om de door infarct aangetaste gedeelten te onderscheiden door een fosforylasereaktie, waarna het gebied van het afgestorven gedeelte werd berekend door vlakke meetkunde. Medikamenten werden toegediend 5 minuten voor de afbinding (T/2 mg/kg, intraveneus), kontinu vanaf onmiddellijk. na de 10 afbinding tot 1 uur later (T/h mg/kg per uur door konstante toe-druppeling), 2 uur na het afbinden (T/8 mg/kg, intraveneus) en 3 uur na het afbinden (T/8 mg/kg, intraveneus). Elk medikament werd toegediend in de vorm van een fysiologische zoutoplossing. Wanneer de stof nauwelijks oplosbaar was, werd zij gebruikt in de 15 vorm van een zout. Aan een blanko groep werd een fysiologische zoutoplossing toegediend (T betekent een totale hoeveelheid toediening).
De verkregen resultaten worden getoond in de volgende tabel 1.
8201509 4 - kh -
Tabel 1
Verbindingen toegediende aantal sterftecijfer snelheden hoeveelheden gevallen (gemiddelde {%) T + S.E.J6) (mg/kg, i.v.)
Blankogroep zonder toe- - 20 1U.9+0.7 gediend medikament 1 80 8 11.2+0.5 2^.8 2 200 8 11.910.6 20.1 3 200 8 11.9+0.8 20.1 k 200 8 10.5+0.9 29.5 5 200 8 11.8+0.9 20.8 6 100 8 11.1+0.6 25.5 7 200 8 11.6+0.7 22.1 8 200 8 11.1+0.8 25.5
Blankogroep zonder toe- - 20 1¾.1+1.0 gediend medikament
9 Ho 8 1U.1+1-.0 18.H
10 Uo 8 10.5+1.1 25.5 11 Uo 8 10.0+1.0 29.1 12 ^0 8 11.3+1.2 19.9 13 200 8 9.8+0.9 30.5 1U 200 8 10.7+0.9 2U.1 15 200 8 11.1+0.7 23.0 16 200 8 10.7+0.U 26.0
Blankogroen zonder toe- - 20 1U,6+1.0 gediend medikament 8201509 - U5 -
Propranolol 1 8 13.7+1.1 6.2 2 T n·2^·0 23·3 INDERAL k 8 10.7+1.1 26.7 INJECTION)
Verapanil hydrochloride
(opgelost in 2 10 11.0+1,3 2k.J
een fysiologische zoutoplossing)
Verbindingen: 1: Natrium trans 3-/7(s) 1-( 1+-dif enylmethylpiperazin-1-yl carbonyl 3-methyl butylcarbamoyl_7oxiran-2-carboxylaat; 2; Natrium trans 3-/7(s) 1-(h-benzylniperazin-l-yl carbonyl) 3-5 methylbutylcarbamoyl__7oxiran-2-carboxylaat; 3: Natrium trans 3-/~(s) 1-(l+-(1+-methoxyfenylmethyl)piperazin-1-yl carbonyj) 3“methylbutylcarbamoyl_7oxiran-2-carboxylaat; 1+: Natrium trans 3-/~(s) 3-methyl-1-(1+-(2,3,1+-tr imethoxyf enylmethyl) piperazin-1-yl carbonyl)· butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat; 10 5-‘ Natrium trans 3~/-(s) 1 -(1+-ethylpinerazin-1 -yl carbonyl) 3- methylbutylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat; 6: Natrium, trans 3-/*"(s) 1-(1+-cinnamylpiperazin-1-yl carbonyl) 3-methylbutylcarbamoyl__7oxiran 2-carboxylaat; J: Natrium trans 3-/7( s) 1-(1+-(2-pyridyl)niperazin-1-yl carbonyl) 15 3-methylbutylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat; 8: Natrium trans 3-/7( s) 3-methyl 1 -(1+-(2-nyrimidinyl )mperazin-1- yl carbonyl)butylcarbamoyl_7oxiran-2-carboxylaat; 9: Isobutyl trans 3-/7(s) 3-methyl 1-(1+-(2,3,1+-trimethoxyfenyl-methyl)pinerazin-1-yl carbonyl) butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxy-20 laat halfsulfaat; 10:Ethyl trans 3-/-(s) 3-methyl 1-(1+-(2,3,1+-trimethoxyfenylmethyl) piperazin-1-yl carbony]) butylcarbamoyl7oxiran 2-carboxylaat half-sulfaat; 11:Ethyl (2R,3R) 3-/ (s) 3-methyl 1-(1+-(2,3,1+-trimethoxyf enylmethyl) 25 piperazin-1-yl carbonyl) butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat halfsulfaat; 8201509 - U6 - \ 12:Ethyl (2S,3S) 3-/~(s) 3-methyl 1-{!*-( 2,3,l*-trimethoxyfenyl-methyl)piperazin-1-yl carbonyl}butylcarbamoyl_7oxiran-2-carbo-xylaat halfsulfaat; 13:Natrium (2R,3R) 3-/~(s) 3-methyl 1 -{!*-(2,3,l*-trimethoxyfenyl-5 methyl)piperazin-1-yl carbonyl]butylcarbamoyl_7oxiran carboxy-laat; 1U:Natrium (2S,3S) 3-/”(s) 3-methyl 1-{!*-( 2,3,1*-'trimethoxyfenyl-methyl)piperazin-1-yl carbonyl} butylcarbamoyl_7oxiran -2-carbo-xylaat; 10 15:Natrium (2R,3R) 3-/""(s) 3-methyl 1-\l*-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl carbonyl] butylcarbamoyl_7oxiran-2-carboxylaat; 16:Natrium (2S,3S) 3-/”(s) 3-methyl 1-\l*-(2-pvrimidinyl)piperazin-1-yl carbonyl] butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat.
Het blijkt, dat de blankogroep, waaraan geen 15 medikament is toegevoegd, een sterftecijfer vertoont van ongeveer 11*, 1-11*,9$, terwijl de groep, waaraan de medikamenten volgens de uitvinding zijn toegediend, een sterftecijfer vertonen van 9,8-11,9#. Hierdoor wordt bevestigd, dat de medikamenten aanzienlijk effektief zijn om het sterftecijfer te drukken.
20 Proefvoorbeeld II
Akute giftigheidsproef ddN-type mannelijke muizen met een gewicht van 20-28 g werden gebruikt voor intraveneuze toediening van medikamenten in de staart. De verkregen resultaten worden getoond in tabel 2.
8201509 - vr -
Tabel 2
Verbindingen LD5O muis (mg/kg i.v.)
Blankogroep zonder toegediend medikament 1 17^ 2 MLD>1125 3 MLD>1125 k MLD>1T25 5 MLD>1125 6 MLD=1000-1125 7 MLDM125 8 MLD>1125
Blankogroep zonder toegediend medikament
9 UUO
10 11 37^· 12 3^5 13 MLD>1125 1¾. MLD>1125 15 MLD>1125 16 MLD>1125
Blankogroep zonder toegediend medikament
Propranololhydrochloride 2g (merk: INDERAL INJECTION)
Verapanilhydrochloride (opgelost in een fysiolo- 15 gische zoutonlossing) 8201509 f ï V· - 1+8 -
Verbindingen:
De verbindingen 1-16 zijn dezelfde als weergegeven in tabel 1.
Het blijkt, dat zelfs wanneer men de medikamen-5 ten volgens de uitvinding toedient in een hoeveelheid tot wel 1 g/kg diergéwicht er geen bijzondere veranderingen worden waargenomen bij de proefdieren in de meeste gevallen. Hierdoor wordt dus bevestig, dat de stoffen volgens de uitvinding een hoge veiligheidsgraad hebben.
10 Voorbeeld XV
Medische receptering (tabletten)
Men bereidt met een vlies beklede tabletten, die de volgende samenstelling per tablet (220 mg) hebben:
Natrium trans 3-/~(s) 3-methyl 1-{h-(2-nyrimidinyl) 15 piperazin-1-yl carbonyljbutylcarbamoyl_7oxiran-2- carboxylaat 50 mg
Lactose 100 mg
Kristalcellulose 50 mg
Magnesiumstearaat 1 mg 20 Hydroxypropvlmethylcellulose 15 mg ïïydroxypropylcellulose 1+ mg
Men kan andere verbindingen volgens de uitvinding, die nuttig zijn als de aktieve ingrediënten, vormen tot met een foelie beklede tabletten volgens hetzelfde recept.
25 Voorbeeld XVI
Medisch recept (korrels)
Men vervaardigt korrels met de volgende samenstelling ner gram van de korrels.
Natrium trans 3-]_ (s) 1-(l+-difenylmethylniperazin 30 -1-yl carbonyl) 3-methylbutylcarbamoyl_7oxiran 2- carboxylaat 200 mg
Lactose 500 mg
Maïszetmeel 300 mg
Men kan andere verbindingen volgens de uitvin-35 ding, die nuttig zijn als de aktieve ingrediënt, in de vorm brengen 8201509 ' - b9 - van korrels volgens hetzelfde recept.
Voorbeeld XVII
Medisch recent (injekties) a) Men vervaardigt ampullen met de volgende samenstelling per 5 ampul:
Natrium trans 3-7"*(s) 3-methyl 1-{b-(2,3,b-trimethoxy-f enylmethyl )piperazin-1 -yl carbonyl] butylcarbamoyl_J7 oxiran 2-carboxylaat 100 mg
Kalium hydrogeenfo sfaatbufferoplos sing 10 (0,UM oplossing) 1 ml
Men voegt gesteriliseerd gedestilleerd water toe aan de bovengenoemde samenstelling om de totale hoeveelheid te brengen op 10 ml.
b) Men vervaardigt ampullen met de volgende samenstelling per 15 ampul:
Ethyl (2R,3R) 3-/“(s) 3-methyl 1 -{M2,3,U-trimethoxy-fenylmethyl)piperazin-1-yl carbonyl} butylcarbamoyl_7 . . oxiran 2-carboxylaat halfsulfaat 20 mg
Men voegt gesteriliseerd gedestilleerd water 20 toe aan de bovengenoemde samenstelling om de totale hoeveelheid op 10 ml. te brengen.
Andere verbindingen volgens de uitvinding, die nuttig zijn als de aktieve ingrediënt, kunnen in de vorm van in-jekties gebracht worden door dergelijke recepten.
8201509
Claims (15)
1. Farmaceutische verbinding, met het kenmerk, dat deze de formule 1 heeft, waarin waterstof of een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en Rg een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een groep van de for- 5 mule 1a, 1b, 1c, 1d of 1e, en n een getal is van 0-3, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze een epoxygroep heeft met een (2R,3R)-configuratie.
3. Verbinding volgens conclusie 1, met het ken- 10 merk, dat deze een epoxygroep heeft met een (2S,3S)-configuratie.
4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze de formule 10 heeft, waarin R^ een waterstofatoom of een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is.
5. Verbinding volgens conclusie 4, met het 15 kenmerk, dat deze de formule 11 heeft, waarin R^ waterstof of een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt.
6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het trans 3-/”(s) 3-methyl 1-{4-(2,3,4-trimethoxy-fenylmethyl)piperazin-1-yl carbonyl^ butylcarbamoyl_7oxiran 2- 20 carbonzuur is.
7. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het (2R,3R.) 3-/~(s) 3-methyl 1-{4-(2,3,4-trimethoxy-fenylmethyl)piperazin-1-yl carbony Ij butylcarbamoyl_7oxiran 2-carbonzuur is.
8. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het ethyl trans (s) 3-methyl 1-{4-(2,3,4-trime-thoxyfenylmethyl)piperazin-1-yl carbonyl] butylcarbamoyl_7oxiran 2-carboxylaat is.
9. Verbinding volgens conclusie 1, met het 30 kenmerk, dat het ethyl (2R,3R) 3-/~(s) 3-methyl 1-(4-(2,3,4-tri-methoxyfenylmethyl)piperazin-1-yl carbonyl] butylcarbamoyl_7 oxiran 2-carboxylaat is.
10. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het trans 3-/~(s) 3-methyl 1-{4-(2-nyrimidinyl)pipera- 8201509 -51- O zin-1-yl carbonyljbutylcarbamoyl__7oxiran 2-carbonzuur is.
11. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het (2S,3S) 3-/~(s) 3-methyl 1—(l+-(2-pyrimidinyl) piperazin-1-yl carbony]} butylcarbamoyl_7oxiran 2-carbonzuur is.
12. Werkwijze ter bereiding van een verbinding van de formule 1, waarin waterstof of een rechte of vertakte alkylgroep met 1-1+ kool stof at omen, R^ een rechte of vertakte alkyl-groep met 1-1+ kool stof atomen, een groep van de formule 1a, 1b, 1c, 1d of 1e, en n een getal van 0-3 voorstelt, of een farmaceutisch 10 aanvaardbaar zout daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding van de formule 6, waarin R^ een rechte of vertakte alkylgroep is met 1-1+ koolstofatomen, of een reaktief derivaat daarvan, laat reageren met een verbinding van de formule 5, waarin Rg de eerder gegeven betekenis heeft, ter verkrijging van een verbinding van de 15 formule J, waarin R^ en R^ de eerder gegeven betekenis hebben, en desgewenst het esterresidu van de laatstgenoemde verbinding verwijdert .
13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat men een ontisch aktieve enoxygroepbevattende verbin-20 ding van de formule 6 of een reaktief derivaat daarvan laat reageren met een verbinding van de formule 5. l!+ Werkwijze ter bereiding van een verbinding van de formule 1, waarin R^ waterstof of een rechte of vertakte alkylgroep met 1-1+ koolstofatomen, en R^ een rechte of vertakte 25 alkylgroep met 1-1+ koolstofatomen, of een groep van de formule 1a, 1b, 1c, 1d of 1e voorstelt, en n een getal is van 0-3, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding van de formule 8, waarin R^ een rechte of vertakte alkylgroep is met 1-1+ koolstofatomen, of een reaktief derivaat daarvan, 30 laat reageren met een verbinding van de formule 3, waarin Rg de eerder gegeven betekenis heeft, ter verkrijging van een verbinding van de formule 7» waarin R^ en R^ de eerder gegeven betekenis hebben, en desgewenst het esterresidu van de laatstgenoemde verbinding verwijdert.
15. Werkwijze volgens conclusie 11+, met het 8201509 - 52 - kenmerk, dat men een optisch aktieve epoxygroepbevattende verbinding van de formule 8 of een reaktief derivaat daarvan laat reageren met een verbinding van de formule 3.
16. Medicijn ter voorkoming of genezing van 5 hartinfarct, met het kenmerk, dat dit als aktieve ingrediënt een verbinding bevat van de formule 1, waarin waterstof of een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, en Rg een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, of een groep van de formule 1a, 1b, 1c, 1d of 1e voorstelt en n een getal is van 0-3, 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, 8201509 0 ____
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5311681 | 1981-04-10 | ||
| JP56053116A JPS57169478A (en) | 1981-04-10 | 1981-04-10 | Piperazine derivative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8201509A true NL8201509A (nl) | 1982-11-01 |
| NL191690B NL191690B (nl) | 1995-11-01 |
| NL191690C NL191690C (nl) | 1996-03-04 |
Family
ID=12933824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8201509A NL191690C (nl) | 1981-04-10 | 1982-04-08 | 3-(1-(heterocyclyl-1-carbonyl)alkylcarbamoyl)-oxiran-2-carbonzuren of alkylesters daarvan en farmaceutisch preparaat dat een dergelijke verbinding omvat. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4507297A (nl) |
| JP (1) | JPS57169478A (nl) |
| KR (1) | KR880000786B1 (nl) |
| AU (1) | AU545938B2 (nl) |
| BR (1) | BR8202085A (nl) |
| CA (1) | CA1166637A (nl) |
| CH (1) | CH650504A5 (nl) |
| DD (1) | DD202567A5 (nl) |
| DE (1) | DE3212882A1 (nl) |
| ES (2) | ES511174A0 (nl) |
| FR (1) | FR2503709A1 (nl) |
| GB (1) | GB2098204B (nl) |
| HU (1) | HU189574B (nl) |
| IT (1) | IT1156459B (nl) |
| MX (1) | MX7583E (nl) |
| NL (1) | NL191690C (nl) |
| SU (1) | SU1318161A3 (nl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6087277A (ja) * | 1983-10-19 | 1985-05-16 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 光学活性トランス−エポキシコハク酸ジアルキルエステルの製造法 |
| FR2680508B1 (fr) * | 1991-08-20 | 1995-03-03 | Adir | Nouveaux composes amidiques des 1-(alcoxybenzyl)piperazines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| ES2062943B1 (es) * | 1993-03-23 | 1995-11-16 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas. |
| US5556853A (en) * | 1993-10-29 | 1996-09-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Epoxysuccinic acid derivatives |
| WO1997003060A1 (en) * | 1995-07-13 | 1997-01-30 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives and use of the same |
| US5733911A (en) * | 1996-01-26 | 1998-03-31 | Hitachi Chemical Co., Ltd. | Method for inducing death of neoplastic cells using piperazne derivatives |
| PT1022276E (pt) * | 1997-09-04 | 2003-10-31 | Nippon Chemiphar Co | Derivados de epoxissuccinamida |
| WO1999055688A1 (en) * | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Warner-Lambert Company | Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists |
| RU2260431C2 (ru) * | 2003-12-15 | 2005-09-20 | Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" | Лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, и способ ее изготовления |
| RU2281772C1 (ru) * | 2005-02-14 | 2006-08-20 | Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" | Лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, и способ ее изготовления |
| EP1976841A4 (en) * | 2005-12-19 | 2010-07-28 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd | HETEROCYCLIC AMIDDERIVES AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS |
| CN101808634A (zh) * | 2006-06-13 | 2010-08-18 | 利兰·斯坦福青年大学托管委员会 | 半胱氨酸蛋白酶的环氧化物抑制剂 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2963482A (en) * | 1957-09-09 | 1960-12-06 | Lilly Co Eli | Bis-epoxypropyldiamines |
| US2963483A (en) * | 1958-12-22 | 1960-12-06 | Union Carbide Corp | Nu-glycidylpiperazine and method of making it |
| US4032567A (en) * | 1972-02-16 | 1977-06-28 | Schering Aktiengesellschaft | Triiodoisophthalic acid monoamino acid amides, process for the preparation thereof, and use thereof as x-ray contrast media |
| GB1595168A (en) * | 1977-03-03 | 1981-08-12 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Expoxysuccinic acid derivatives |
| JPS5547668A (en) * | 1978-09-30 | 1980-04-04 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Epoxysuccinamic acid |
| JPS55115878A (en) * | 1979-02-27 | 1980-09-06 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Epoxysuccinic acid derivative |
| JPS55153778A (en) * | 1979-05-17 | 1980-11-29 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Epoxysuccinylamino acid derivative |
| JPS58126879A (ja) * | 1982-01-25 | 1983-07-28 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 光学活性なピペラジン誘導体ならびに心筋梗塞の予防および治療剤 |
-
1981
- 1981-04-10 JP JP56053116A patent/JPS57169478A/ja active Granted
-
1982
- 1982-03-25 US US06/361,506 patent/US4507297A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-04-01 AU AU82271/82A patent/AU545938B2/en not_active Ceased
- 1982-04-05 ES ES511174A patent/ES511174A0/es active Granted
- 1982-04-06 DE DE19823212882 patent/DE3212882A1/de active Granted
- 1982-04-07 BR BR8202085A patent/BR8202085A/pt unknown
- 1982-04-07 MX MX82101934U patent/MX7583E/es unknown
- 1982-04-08 NL NL8201509A patent/NL191690C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-04-08 HU HU821081A patent/HU189574B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-04-08 DD DD82238868A patent/DD202567A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-08 CA CA000400711A patent/CA1166637A/en not_active Expired
- 1982-04-08 GB GB8210562A patent/GB2098204B/en not_active Expired
- 1982-04-08 CH CH2213/82A patent/CH650504A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-09 FR FR8206239A patent/FR2503709A1/fr active Granted
- 1982-04-09 SU SU823419752A patent/SU1318161A3/ru active
- 1982-04-09 IT IT67485/82A patent/IT1156459B/it active
- 1982-04-10 KR KR8201589A patent/KR880000786B1/ko not_active Expired
-
1983
- 1983-08-30 ES ES525245A patent/ES525245A0/es active Granted
-
1984
- 1984-03-08 US US06/587,545 patent/US4596803A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH650504A5 (de) | 1985-07-31 |
| FR2503709A1 (fr) | 1982-10-15 |
| ES8402288A1 (es) | 1984-01-16 |
| US4596803A (en) | 1986-06-24 |
| SU1318161A3 (ru) | 1987-06-15 |
| IT8267485A0 (it) | 1982-04-09 |
| ES511174A0 (es) | 1984-01-16 |
| KR830010106A (ko) | 1983-12-26 |
| FR2503709B1 (nl) | 1985-03-22 |
| HU189574B (en) | 1986-07-28 |
| US4507297A (en) | 1985-03-26 |
| ES8506304A1 (es) | 1985-07-16 |
| AU545938B2 (en) | 1985-08-08 |
| CA1166637A (en) | 1984-05-01 |
| JPS57169478A (en) | 1982-10-19 |
| BR8202085A (pt) | 1983-03-22 |
| GB2098204B (en) | 1984-08-15 |
| IT1156459B (it) | 1987-02-04 |
| AU8227182A (en) | 1982-10-14 |
| DD202567A5 (de) | 1983-09-21 |
| ES525245A0 (es) | 1985-07-16 |
| DE3212882C2 (nl) | 1991-02-07 |
| JPH0154349B2 (nl) | 1989-11-17 |
| MX7583E (es) | 1989-11-30 |
| KR880000786B1 (ko) | 1988-05-09 |
| GB2098204A (en) | 1982-11-17 |
| DE3212882A1 (de) | 1982-10-28 |
| NL191690C (nl) | 1996-03-04 |
| NL191690B (nl) | 1995-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3715369A (en) | 2(3-phenyl-3-hydroxypropyl 1-2 amino)ethyl-thienyl-(3)-ketone | |
| JPH0150700B2 (nl) | ||
| CN112574098B (zh) | 一种酰胺化合物及其制备方法和用途 | |
| CN113234089A (zh) | 柠檬苦素类化合物、制备方法及其作为治疗棘球蚴包虫病药物的应用 | |
| KR880000786B1 (ko) | 피페라진 유도체의 제조방법 | |
| AU2006216031A1 (en) | Anti-tumor agent | |
| WO1998000389A1 (en) | 2-hydroxypropionic acid derivative and its manufacturing method | |
| KR100197065B1 (ko) | 백내장의 예방 및 치료약 | |
| JPS6045632B2 (ja) | ω−アミノアルコキシスチルベン類及びその酸付加塩 | |
| CA1253159A (en) | 4-hydroxymethyl-pyrrolidinones substituted in the one position, processes for preparing them, pharmaceutical compositions and intermediate products for preparing them, pharmaceutical compositions and intermediate products | |
| CN113214275A (zh) | 吡喃并咔唑生物碱类衍生物及其治疗神经系统疾病的用途 | |
| CN101550112B (zh) | 4,5-二取代噻唑衍生物、其制备方法和用途 | |
| US3629266A (en) | (phenyl piperidino alkyl)3 4-dihydrocarbostyrils | |
| US2918407A (en) | Anti-spasmodics specific for upper gastrointestinal pain and spasm | |
| US3213097A (en) | 4-(3'-dimethylaminopropyl)-1-carbalkoxy piperazine derivatives | |
| DE2624918A1 (de) | Arzneimittel mit antiarrhythmischer wirkung | |
| CN111960978A (zh) | 一种具有神经保护活性的s-烯丙基-l-半胱氨酸取代酪醇衍生物合成方法及其应用 | |
| WO2002078711A1 (en) | Remedies for vesical hyperesthesia | |
| GB2033900A (en) | Sulphonamides | |
| JPS5855478A (ja) | エチレンジアミン誘導体と，心筋梗塞の予防および治療剤 | |
| CN103450083B (zh) | 格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途 | |
| SU820663A3 (ru) | Способ получени замещенных 2-винилхромоновили иХ СОлЕй | |
| DE3907512C2 (de) | Neue Aryloxy-alkylamine, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US11400079B2 (en) | Antibacterial monobactams | |
| JPH0121129B2 (nl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20001101 |