NL8501840A - Inhibitie van tumorontwikkeling. - Google Patents
Inhibitie van tumorontwikkeling. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8501840A NL8501840A NL8501840A NL8501840A NL8501840A NL 8501840 A NL8501840 A NL 8501840A NL 8501840 A NL8501840 A NL 8501840A NL 8501840 A NL8501840 A NL 8501840A NL 8501840 A NL8501840 A NL 8501840A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- acid
- composition
- pharmaceutically acceptable
- soluble
- derivative
- Prior art date
Links
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 title description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 19
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 19
- NUGJFLYPGQISPX-UHFFFAOYSA-N peroxydiphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OOP(O)(O)=O NUGJFLYPGQISPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 claims description 13
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001417 5'-guanylyl group Chemical group C=12N=C(N([H])[H])N([H])C(=O)C=1N=C([H])N2[C@@]1([H])[C@@](O[H])([H])[C@@](O[H])([H])[C@](C(OP(=O)(O[H])[*])([H])[H])([H])O1 0.000 claims description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 125000001572 5'-adenylyl group Chemical group C=12N=C([H])N=C(N([H])[H])C=1N=C([H])N2[C@@]1([H])[C@@](O[H])([H])[C@@](O[H])([H])[C@](C(OP(=O)(O[H])[*])([H])[H])([H])O1 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 8
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical group [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 6
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 5
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 4
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- ULBTUVJTXULMLP-UHFFFAOYSA-N butyl octadecanoate Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCC ULBTUVJTXULMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 4
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- YVDPOVXIRVBNAL-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;phosphonatooxy phosphate Chemical group [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OOP([O-])([O-])=O YVDPOVXIRVBNAL-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims 3
- 125000002124 5'-adenosyl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1N)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)C* 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 claims 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 15
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 6
- 102100039167 [Pyruvate dehydrogenase [acetyl-transferring]]-phosphatase 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 6
- 101710106699 [Pyruvate dehydrogenase [acetyl-transferring]]-phosphatase 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;phosphonato phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 3
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100191768 Caenorhabditis elegans pbs-4 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100028791 Caenorhabditis elegans pbs-5 gene Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 102100039169 [Pyruvate dehydrogenase [acetyl-transferring]]-phosphatase 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 101710126534 [Pyruvate dehydrogenase [acetyl-transferring]]-phosphatase 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical class [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 239000012480 LAL reagent Substances 0.000 description 1
- 241000239218 Limulus Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 210000004460 N cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- MMBIHVVHZYQGIS-UHFFFAOYSA-L [K+].[K+].OP(O)(=O)OOP([O-])([O-])=O Chemical compound [K+].[K+].OP(O)(=O)OOP([O-])([O-])=O MMBIHVVHZYQGIS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000000036 effect on myeloma Effects 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012454 limulus amebocyte lysate test Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i* 4 7.0.7230
Inhibitie van tumorontwikkeling.
De uitvinding heeft betrekking op de inhibitie van tumorontwikkeling met betrekking tot tumorcellen in vitro en feitelijke tumorontwikkeling in vivo in warmbloedige dieren.
De ziekte kanker resulteert uit een ontwikkeling van kwaadaardige 5 tumoren. Er is een grote hoeveelheid medische research gewijd aan een vermindering en overwinning van de plaag kanker. Tot op heden is geen remedie voor kanker gevonden. Men heeft echter veel geleerd over het mechanisme waardoor warmbloedige dieren vermijden door kanker te worden getroffen. De onderhavige uitvinding is op deze kennis gebaseerd en ver-10 schaft een materiaal dat inhibitie van tumorontwikkeling geeft alsmede een werkwijze om een dergelijke ontwikkeling te remmen.
Tot de cellen, die zich in lichaamsvloeistoffen van zoogdieren bevinden, behoren lymfocyten, monocyten, macrofagen en een polymorfonucle-aire cellen. Deze cellen werken als een natuurlijk bewakingssysteem tegen 15 de ontwikkeling van tumoren in zoogdieren vanaf de laagste zoals knaagdieren tot mensen. In recente jaren heeft men vernomen dat een bepaalde subpopulatie lymfocyten of lymfolde cellen, aangeduid als "Natural Killer" of "NK" cellen tumorcellen vernietigen en de aldus de ontwikkeling van kanker verhinderen. Harde bewijzen suggereren dat NK cellen cytoly.tische 20 werking bezitten, welke relatie heeft met de vorming van een actieve zuurstof species zoals, waterstofperoxide (^C^) of zuurstof bevattende radicalen, bijvoorbeeld een hydroxylanion (.OH) en superoxideanion (O^ *).
• De NK cellen en actieve zuurstofverschijnselen worden beschreven door Herberman et al, Science, Vol. 214, 2 Oktober 1981, blz. 24-30, Roder et 25 al, Nature; Vol. 298, 5 augustus 1982, blz. 569-572? Nathan et al, Journal of Immunology, Vol. 129, No. 5, November 1982, blz. 2164-2171; en Mavier et al, Journal of Immunology, Vol. 132, No. 4, April, 1984, blz. 1980-1986.
Er bestaan natuurlijk vele verbindingen waaruit actieve zuurstofspe-30 cies vrijkomen. Deze factor alleen heeft echter niet betekend dat een dergelijke verbinding in lichaam zou kunnen worden gebracht om de functie van NK cellen aan te vullen of daar, waar tumorvorming niet voldoende optreedt, de functie van NK cellen uit te oefenen en tumorontwikkeling te remmen. Verbindingen waaruit actieve zuurstofspecies vrijkomen, doen dit 35 in het algemeen snel, terwijl effectiviteit tegen tumorontwikkeling in f ir. ·-' f f · * “ ' i i ^. ' ·« KJ ^ · v i- * -2- warmbloedige dieren zoals mensen ten minste een geringere en langer aanhoudende afgiftesnelheid lijkt te vereisen. Totdat deze uitvinding werd gedaan, was dit niet effectief gerealiseerd. Wanneer zuurstof te snel vrij komt, kunnen zowel tumorcellen als normale cellen worden aangetast.
5 In het Amerikaanse octrooischrift 4.041.149, verleend op 9 augustus 1977, werd een samenstelling in verscheidene vormen beschreven met inbegrip van dentaaltabletten, die de vorming van mondgeur. remde en waarin de actieve ingredient een peroxydifosfaat was. Peroxydifosfaatverbindin-gen verschillen van de meeste zuurstofleverende verbindingen doordat ze 10 niet een initiële uitbarsting van waterstofperoxide verschaffen. Waterstofperoxide komt daaruit veeleer langzaam vrij zodat wanneer equivalente concentraties worden vergeleken met waterstofperoxide, de hoeveelheid zuurstof die uit het peroxydifosfaat vrijkomt 1/10 is van de beschikbare hoeveelheid zuurstof die uit waterstofperoxide vrijkomt. Bovendien komt 15 slechts ongeveer 50% van de actieve zuurstof vrij in 20 uur bij 25eC in tegenwoordigheid van basisch fosfatase of zuurfosfatase, die beide in de lichamen van warmbloedige dieren met inbegrip van muizen, ratten, mensen enz. aanwezig zijn.
VOORDELEN.
20 Een voordeel van de onderhavige uitvinding is dat tumorontwikkeling wordt geremd bij tumorcellen in vitro en bij feitelijke kwaadaardige tumorontwikkeling in vivo in warmbloedige dieren zoals knaagdieren en hoger totaan mensen.
Een verder voordeel van de uitvinding is dat werkwijzen worden ver-25 schaft om tumorvorming te remmen door een langzaam zuurstofafgevend materiaal in een levende gastheer te brengen.
Volgens bepaalde aspecten van de uitvinding, heeft de uitvinding betrekking op een samenstelling welke een doseringshoeveelheid omvat van ongeveer 0,1-10% van een niet-toxisch, in water oplosbaar, farmaceutisch 30 aanvaardbaar derivaat van peroxydifosforzuur opgelost of gedispergeerd in een farmaceutische drager.
Volgens bepaalde andere aspecten heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het remmen van tumorvorming bij kwaadaardige tumorcellen, waarbij een samenstelling die een niet-toxische doseringshoeveel-35 heid van ongeveer 0,1-6 g per kg lichaamsgewicht van een warmbloedig dier van een niet-toxisch, in water oplosbaar, farmaceutisch aanvaard- 8 o u J u * 4 -3- baar derivaat van peroxydifosfoszuur, opgelost of gedispergeerd in een farmaceutische drager, omvat, wordt toegediend aan een warmbloedige gastheer door orale inname in een voorschrift dat ongeveer 0,1-6 g per kg lichaamsgewicht van het warmbloedige dier per dag verschaft.
5 Volgens bepaalde verdere aspecten heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het remmen van tumorvorming waarbij een samenstelling, omvattende een niet-toxische doseringshoeveelheid van ongeveer 0,1-2 g per kglichaamsffewicht.vaneenwarmbloedig dier met kwaadaardige tumorcellen, van een niet-toxisch, in water oplosbaar, farmaceutisch aan-10 vaardbaar derivaat van peroxydifosforzuur, opgelost of gedispergeerd in een farmaceutische drager, systemisch wordt toegediend aan een warmbloedige gastheer in een voorschrift, dat ongeveer 0,1-2 g per kg lichaamsgewicht van het warmbloedige dier verschaft.
*
De peroxydifosfaatverbinding (PDP) verkeert in de vorm van een niet-15 toxische, farmaceutisch aanvaardbare verbinding, die zich verder uitstrekt dan alleen zouten als aangegeven in het eerder genoemde Amerikaanse octrooischrift 4.041.149. Verbindingen omvatten alkalimetaal (bijvoorbeeld lithium, natrium en kalium) aardalkalimetaal (bijvoorbeeld magnesium, calcium en strontium) zink en tinzouten alsmede organische peroxydi-20 fosfaat C ^ alkyl, adenylyl, guanylyl, cytosylyl en thymylylesters en ook quatemaire ammoniumzouten en dergelijke. Van de anorganische katio-nen hebben alkalimetalen in het bijzonder kaliumzouten de voorkeur. Het tetrakaliumperoxydifosfaat is een stabiele, reukloze, fijnverdeelde, vrij vloeiende, witte, niet hygroscopische kristallijne vaste stof met een 25 molecuulgewicht van 346,35 en een actieve zuurstofgehalte van 4,6%.
Tetrakaliumperoxydifosfaat is bij 0-61°C voor 47-51% in water oplosbaar, maar onoplosbaar in gewone oplosmiddelen zoals acetonitrile, alcoholen, ethers, ketonen, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, en dergelijke.
Een 2%-ige waterige oplossing heeft een pH van ongeveer 9,6 en een ver-30 zadigde oplossing daarvan een pH van ongeveer 10,9. Een 10%-ige oplossing in water vertoonde bij 25°C geen verlies van actieve zuurstof na 4 maanden; en bij 50°C vertoonde een 10%-ige oplossing een verlies aan actieve zuurstof van 3% in 6 maanden.
De organische zouten kunnen bijzonder geschikt zijn voor toediening 35 tegen kwaadaardige tumoren. Van de organische ester hebben die, welke hydrofobe eigenschappen verlenen, zoals C^_^2alky1(?roePeri' en die welke ~ Q £ ft
:5 V ' V
* » -4- snelle opname van de peroxydifosfaatgroep door de cellen vergemakkelijken, zoals adenylyl, guanylyl, cytosylyl en thymylyl, esters de voorkeur.
Farmaceutische dragers die voor orale inname geschikt zijn, zijn beklede tabletten, samengesteld uit materiaal dat weerstand biedt tegen 5 afbraak door maagzuren in de maag (pH ongeveer 1-3) omdat peroxydifos-faat door dergelijke maagzuren zou worden geïnactiveerd. De dragers met getabletteerde granules van het vaste peroxydifosforzuurzoutmateriaal daarin, worden liever door darmvloeistoffen opgelost die een hogere pH (ongeveer 5,5-10) hebben en het peroxydifosfaat niet inactiveren, waar-10 door het onderworpen wordt gelaten aan enzymatische werking door fosfa-tase dat in mensen en andere warmbloedige dieren aanwezig is. Een gewenste tabletbekledingsoplossing is samengesteld uit een vetzuurester zoals N-butylstearaat (typerend ongeveer 40-50, bij voorkeur ongeveer 45 gew.delen) , was zoals camaubawas (typerend ongeveer 15-25, bij voor-15 keur ongeveer 20 gew.delen), vetzuur zoals stearinezuur (typerend ongeveer 20-30 delen, bij voorkeur 25 gew.delen) en celluloseëster, zoals cellulosedcetaatftalaat (typerend ongeveer 5-15, bij voorkeur ongeveer 10 gew.delen) en organisch oplosmiddel (typerend ongeveer 400-900 delen). Andere gewenste bekledingsmaterialen omvatten gellak en copolymeren van .20 maleïnezuuranhydride en ethylenische verbindingen zoals polyvinylmethyl-ether. Dergelijke bekledingen onderscheiden zich van tabletten die in de mondholte worden afgebroken doordat het tabletmateriaal typerend ongeveer 80-90 gewichtsdelen mannitol en ongeveer 30-40 gewichtsdelen magne-siumstearaat bevat.
25 Getabletteerde granules van het peroxydifosfaatzout worden gevormd door ongeveer 30-50 gewichtsdelen van het peroxydifosfaatzout te mengen met ongeveer 45-65 gewichtsdelen van een vaste polyhydroxisch suiker zoals mannitol en te bevochtigen met ongeveer 20-35 gewichtsdelen van een oplossing van een polyhydroxysuiker verbinding, zoals sorbitol, op 30 grootte te zeven, te mengen met ongeveer 20-35 gewichtsdelen van een bindmiddel, zoals magnesiumstearaat en de granules tot tabletten te persen met een tabletpersmachine. De getabletteerde granules worden bekleed door daarop een schuim van een oplossing van het bekledingsmateriaal te versproeien en te drogen om oplosmiddel te verwijderen. Dergelijke ta-35 bletten verschillen van dentaaltabletten die typerend geperste granules zijn zonder een speciale beschermende bekleding.
3 3 ^ 1 ft o * « -5-
Een effectieve toedieningsdosering van peroxydifosfaat bij een gegeven voorschrift is, wanneer toegediend wordt via orale inname, ongeveer 0,1-6 kg lichaamsgewicht dagelijks;wanneer toediening systemisch plaats vindt, zoals door intramusculaire, intraperitoneale of intraveneuze 5 injectie, bedraagt de dosering ongeveer 0,1-2 kg lichaamsgewicht dagelijks.
Fysiologisch aanvaardbare pyrogeen-vrije oplosmiddelen zijn geschikte dragers voor gebruik op de welbekende wijze voor systemische toediening.
Een zoutoplossing, met fosfaat gebufferd tot een fysiologische pH van 10 ongeveer 7 tot 7,4, is de geprefereerde drager voor systemische toediening. Dergelijke oplosmiddelen onderscheiden zich van water-bevochtigings-middeldragers die typerend in tandpasta's worden gebruikt. Een dergelijke oplossing wordt typerend bereid doorgedeloniseerd gedestilleerd water te steriliseren, te controleren om niet-pirogeniciteit te verzekeren 15 met behulp van de Limulus amebocyte lysate (LAL) test, beschreven door Tsuji et al in "Pharmaceutical Manufacturing”, October 1984, biz.35-41, en vervolgens daaraan een fosfaatbuffer (pH bijvoorbeeld ongeveer 8,5-10) toe te voegen welke in pyrogeenvrij steriel water is bereid, alsmede ongeveer 1-100 mg per oxydifosfaatderivaat en natriumchloride tot 20 een concentratie van ongeveer 0,5-1,5 gew.%. De oplossing kan worden verpakt in flesjes voor gebruik na hernieuwde sterilisatie door ze door een microporefilter te leiden. Anderzijds kunnen andere oplossingen zoals Ringer's oplossing die 0,86 gew.% natriumchloride, 0,03 gew.% kalium-chloride en 0,03 gew.% calciumchloride bevat, worden gebruikt.
25 Peroxydifosfaatverbindingen (PDP) geven waterstofperoxide langzaam af in tegenwoordigheid van fosfataseënzymen overeenkomstig de op het formuleblad getoonde vergelijking, waarin X een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar kation voorstelt of een organische estergroep completeert. Fosfatase, dat het peroxydifosfaat afbreekt, is aanwezig in speeksel en 30 in plasma, darmvloeistoffen en witte bloedcellen. De langzame zuurstof-afgifte is bijzonder effectief als aanvulling voor de werkzaamheid van de NK cellen tegen kwaadaardige tumorcellen, die op therapie met peroxydifosfaat reageren.Wanneer warmbloedige dieren worden behandeld met PDP volgens de onderhavige uitvinding, is het gewenst dat een voorschrift 35 wordt gevolgd, volgens welk de behandeling wordt voortgezet ten minste ?! S o 1 $ Λ 0 ... v- k v • · -6- totdat de tumorregressie heeft plaatsgevonden.
De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende vergelijkende voorbeelden. Alle hoeveelheden zijn op het gewicht betrokken, tenzij anders is aangegeven.
5 VOORBEELDEN
Voorbeeld I: In vitro onderzoek van PDP tumor cytotoxiciteit.
In dit onderzoek worden de effecten op de groei van muis.-myeloma (SP^ lijn)cellen van PDP in verschillende concentraties onderzocht {tabel A). Als normale cellencontrole worden tandvlees fibroblast van de mens 10 gebruikt (tabel B). De cellen worden gegroeid in Dulbecco's gemodificeerd
Eagles's medium aangevuld met 10% feotal runderserum, IX MEM vitamines, lXL-glutamine, lx NEAA,, lx gentamycine. Ze worden bij 37°C gelncubeerd 3 5 in een bevochtigde CO^ atmosfeer. Ongeveer 1 tot 3 x 10 cellen worden in elk putje van een micro-titerplaat van 24 putjes gebracht, dat 2 ml 15 van het medium bevat. PDP (kaliumzout) wordt in variërende concentraties toegevoegd.
Na incubatie, wordt de levensvatbaarheid van de cel bepaald door uit de putjes monsterste verwijderen met de tijd, zoals gespecificeerd in tabel A. De levensvatbaarheid wordt vastgesteld met de trypaanblauw 20 exclusietest. Aan elk putje wordt elke dag vers medium toegevoegd om de noodzakelijke groeicondities in stand te houden. De inhibitie werd berekend door het percentage cellen levend in fosfaatbuffer zoutoplossing (PBS) vs. PDP te vergelijken. De gegevens zijn samengevat in tabel A.
TABEL A
25 EFFECTEN VAN PDP OP MUIZEN-MYELOMA (SP^LIJN) CELLEN
5
Behandeling N aantal cellen x 10 % levensvatbare na 72 uren cellen_
Controle (PBS) 4 8,98 ± 0,14 100% PDP pH 7,0 30 100 mcg/ml 4 1,86 ±0,14 47 500 mcg/ml 4 1,33 ± 0,03 33 1000 mcg/ml 4 1,07 ± 1,07 29 2500 mcg/ml 4 0,48 ±0,15 12
De resultaten tonen dat vergeleken met de buffercontrole. kaliumzout van 35 PDP zeer cytotoxisch is en inhibitie geeft van de muizen-myeloma (kanker) cellen.
8501840 -7-
Tabel B beschrijft de effecten op normale cellen (humane tandvlees fibroblast)
TABEL B
EFFECTEN VAN PDP OP HUMANE TANDVLEES FIBROBLAST
5 Behandeling N aantal levensvatbare cellen % levensvatbare X 105 na 72 uren_ cellen_
Controle (PBS) 4 2,67 ± 0,17 100 PDP pH 7,0 100 mcg/ml 4 2,61 ± 0,16 98 500 mcg/ml 2,58 ± 0,13 97 1000 mcg/ml 4 2,12 ± 0,15 79 2500 mcg/ml 4 1,97+0,11 74
De gegevens in tabel B suggereren geen significant effect op de cel-groei bij 100-500 mcg/ml PDP maar dat de levensvatbaarheid zelfs op nor-15 male cellen bij 1000 en 2500 mcg/ml wordt verminderd. Opmerkelijk is dat het effect op de myeloma-tumorcellen (tabel A) zelfs bij hoge concentraties meer uitgesproken is dan het effect bij de normale cellen (tabel B).
Gelijke resultaten worden verkregen met lithium, natrium, magnesium, calcium, strontium, zink en tin (II)zouten van PDP, organisch peroxydi-20 fosfaat alsmede C^ ^ alkyl, adenylyl, guanylyl, cytosylyl, thymylylesters en tetramethylammoniumzouten van PDP.
Voorbeeld II: De effecten van PDP, kaliumpyrofosfaat (KPP) en PBS (fosfaat gebufferde zoutoplossing) op tumorontwikkeling in vivo. Vijfenzeventig genetisch identieke Balb/c muizen met een gemiddeld 25 gewicht van 20 g ± 3 g in groepen van 25 dieren per groep: (a) controle behandeld met fosfaatbufferzoutoplossing (PBS); (b) behandeld met kalium peroxydifosfaat (PDP) en PBS, pH 7,0; en (c) kaliumpyrofosfaat (KPP) en PBS als fosfaatcontrole. Elk dier krijgt 0,2 ml Pristane intraperitone-aal (I.P.) om de dieren voor te bereiden voor kwaadaardige SP^ cellen 30 (muizen-myelomacarcinoma tumorcellen) inplantatie. Na drie weken worden de dieren als volgt op een behandelingsvoorschrift voor orale inname gezet: groep (a) ontvangt langs intraperitoneale weg 0,2 ml PBS; groep (b) ontvangt 2,0 mg PDP gesuspendeerd in 0,2 ml PBS, en groep (c) ontvangt 2,0 ml KPP in 0,2 ml PBS, gedurende drie opvolgende dagen. Acht-35 en veertig uur na de derde injectie wordt elk dier geënt (I.P.) met g 2 tot 3 x 10 cellen van SP^ (muizentumorcellen, muizen-myeloma). Daarna “ « δ 1 8 * 0 ψ -8- worden aan de dieren hun respectievelijke materialen gegeven, eenmaal per dag gedurende 5 dagen/week. Dat wil zeggen (a) PBS, (b) PDB of (c) KPP. Elke week wordt een score bijgehouden van de dieren met tumoront-wikkeling en sterfte. De gegevens worden geanalyseerd met behulp van de 5 Mantel-Haenszel procedure (Statistical Aspects of the Analysis of Data from Retrospective Studies of Disease, J. National Cancer Institute,
Vol. 3, 719-748, 1959) . De gegevens in de tabellen C, D en E laten zien dat PDP een significante werking heeft in het beheersen van tumorontwik-keling in muizen in vergelijking tot PBS of KPP, waardoor bewezen wordt 10 dat de effecten met betrekking tot inhibitie van tumorontwikkeling te wijten zijn aan de voorziening in actieve zuurs tof species en niet fosfaat.
TABEL C
PBS* VS. KPP**
15 10 WEKEN DUREND TUMORONTWIKKELINGSONDERZOEK
Week Behandeling Tumor en sterfte geen tumor in gevaar 1-4 PBS 11 14 25 KPP 10 15 25 5 PBS 4 10 14 20 KPP '4 11 15 6 PBS 5 5 10 KPP 2 9 11 7 PBS 2 35 KPP 4 59 25 8 PBS 0 3 3 KPP 1 4 5 9 PBS 2 13 KPP 3 14 10 PBS 1 0 1 30 KPP 0 11
Mantel-Haenszel chi-kwadraat = 0,36 met 1, d.f., P = 0,55 Kansenverhouding = 1,34
Deze resultaten zijn niet significant en geven geen bewijs voor een 35 significant verschil tussen PBS en KPP in het verminderen van tumor ontwikkeling in dieren * PBS = fosfaatbufferzoutoplossing ** KPP = kaliumpyrofosfaat 35 0 1 8 4 0 m -9-
TABEL D
10 WEKEN DUREND TUMORONDERZOEK
PBS* VS. PDP**
Week Behandeling tumor en sterfte geen tumor in gevaar 1-4 PBS 11 14 25 PDP 2 23 25 5 PBS 4 10 14 PDP 4 19 23 6 PBS 5 5 10 .PDP 5 14 19 7 PBS 2 25 PDP 2 13 14 8 PBS 0 33 PDP 2 10 12 9 PBS 2 13 PDP 3 7 10 10 PBS 1 0 1 PDP 1 67
Mantel-Haenszel chi kwadraat = 10,40 met 1, d.f., P = 0,001.
Kansenverhouding = 3,66
Deze gegevens tonen dat de PBS controle-groep significant sneller tumoren ontwikkelen dan PDP behandelde dieren, (P = 0,001).
* PBS fosfaatbufferzoutoplossing ** PDP = kaliumperoxydifosfaat.
- - * a ζλ
·.> · ν - '·*’ iJ
-10- TABEL Ξ
10 WEKEN DUREND TUMORONDERZOEK
KPP* VS. PDP***
Week Behandeling tumor en sterfte geen tumor in gevaar 1-4 KPP 10 15 25 PDP 2 23 25 5 5 KPP 4 11 15 PDP 4 19 23 6 KPP 2 9 11 PDP 5 14 19 10 7 KPP 4 5 9 PDP 2 14 14 8 KPP 1 45 PDP 2 10 12 9 KPP 3 14 15 PDP 3 7 10 10 KPP 0 11 PDP 1 67
Mantel-Haenszel chi kwadraat = 5,86 met 1, d.f., P = 0,02.
Kansenverhouding = 2,60 20 De gegevens tonen dat de KPP groep significant sneller tumoren ontwikkelen dan PDP behandelde dieren (P = 0,001).
* KPP = kaliumpyrofosfaat *** PDP = kaliumperoxydifosfaat.
Gelijke resultaten kunnen worden waargenomen wanneer elk van PBS, 25 KPP en PDP intramusculair en intraveneus in dezelfde concentraties in PBS of oraal in een concentratie van 1 mg/ml (0,1%) in een stabiele drager van 45 delen N-butylstearaat, 20 delen camaubawas, 25 delen stearinezuur en 10 delen celluloseacetaatftatalaat worden toegediend. Gelijke resultaten worden verkregen met andere anorganische zouten 30 van PDP, in het bijzonder lithium, natrium, magnesium, calcium, strontium, zink en tin(II) zouten. Organische verbindingen van PDP, in het bijzonder Cl 12 alkyl, adenylyl, guanylyl, citosylyl, thymylylesters en tetramethyl ammoniumzouten zijn eveneens effectief in het tegengaan van groei van muizen myeloma kwaadaardige tumorcellen.
-¾ TOS f» 4 {% r *a ^ i - '4 ' ί .
-11-
Voorbeeld III
500 Delen kaliumperoxydifosfaat en 641 delen mannitol worden gemengd en bevochtigd met 32,5 delen van een 10%'s oplossing van sorbitol om een nat granulaat te vormen, dat bij 49°C wordt gedroogd en gezeefd 5 wordt door een 12 mesh zeef (zeefopeningen van 1,68 mm) . Daarna worden 35 delen magnesiumstearaat toegevoegd als bindmiddel en worden getablet-teerde granules gevormd door de samenstelling op een tabletpersmachine te persen.
De tabletten worden bekleed met een oplossing van enterische bekle-10 ding met de volgende samenstelling: 120 delen celluloseacetaatftalaat 30 delen camaubawas 10 delen stearinezuur 450 delen 95%-ig ethanol 15 Q*S, tot 1000 delen aceton
De bekleding wordt uitgevoerd via een gietprocedure in een conventionele bekledingspan.
Wanneer de aldus gevormde tabletten worden ingenomen, passeren ze door de maag zonder te worden afgebroken waarna de bekleding door darm-20 vloeistoffen wordt opgelost.
Voorbeeld IV
Gedeloniseerd gedestilleerd water wordt gedurende 20 minuten in een autoclaaf bij atmosferische druk gestabiliseerd. Na afkoeling wordt hij op non-pyrogeniciteLt onderzocht met behulp van de Limulus Amebocyte 25 Lysate (LAL) als beschreven door Tsuji et al in "Pharmaceutical
Manufacturing", October 1984, biz. 35-41. 50 Delen kalium kaliumperoxydifosfaat, natriumchloride in een hoeveelheid die overeenkomt met een 0,9 %-ige oplossing en 0,1 M fosfaatbuffer die KH2P04 en Na2HP04 bevat, pH 9,4 worden toegevoegd aan het pyrogeen vrije steriele water. De op-30 lossing wordt daarna gesteriliseerd door het te voeren door een 0,5 micropore filter en wordt daarna in steriele flesjes verpakt.
Hoewel de uitvinding beschreven is onder verwijzing naar specifieke voorbeelden, zal aan de deskundigen duidelijk zijn dat verschillende modificaties kunnen worden uitgevoerd die binnen de omvang van de uit-35 vinding vallen.
3 * Π 1 8 4 0 S» ... / j v “ 't.
Claims (26)
1. Samenstelling, omvattende een doseringshoeveelheid van ongeveer 0,1-10% van een niet-toxisch in water oplosbaar, farmaceutisch aanvaardbaar derivaat van peroxydifosforzuur, opgelost of gedispergeerd in een farmaceutische drager, welke farmaceutische drager een gebufferde 5 fosfaatzoutoplossing met een pH van ongeveer 7,0-7,4 is of een bekleed tabletmateriaal is, dat weerstand biedt tegen afbraak door maagzuren terwijl het door darmvloeistoffen bij een pH van ongeveer 5,5-10 wordt afgebroken.
2. Samenstelling volgens conclusie 1, waarbij de farmaceu-10 tische drager de gebufferde fosfaatzoutoplossing is.
3. Samenstelling volgens conclusie 1, waarbij de farmaceutische drager het beklede tabletmateriaal is, dat weerstand biedt tegen afbraak door maagzuren terwijl het door darmvloeistoffen bij een pH van ongeveer 5,5-10 wordt afgebroken.
4. Samenstelling volgens conclusie 3, waarbij de bekleding van de als farmaceutische drager toegepaste tablet ongeveer 40-50 gewichtsdelen van een zuurester, ongeveer 15-25 gewichtsdelen van een was, ongeveer 20-30 gewichtsdelen van een vetzuur, ongeveer 5-15 gewichtsdelen van een celluloseëster omvat.
5. Samenstelling volgens conclusie 4, waarbij de vetzuur- ester N-butylstearaat is, de was carnaubawas is, het vetzuur stearine-zuur is en de celluloseëster celluloseacetaaiftalaat is.
6. Samenstelling volgens conclusie 1, waarbij het niet-toxische, in water oplosbare farmaceutisch aanvaardbare derivaat van 25 peroxydifosforzuur een zout is, gekozen uit de groep bestaande uit alkalimetaal, aardalkalimetaal, zink en tinzouten.
7. Samenstelling volgens conclusie 1, waarbij het niet-toxische, wateroplosbare, farmaceutisch aanvaardbare derivaat van peroxydifosforzuur gekozen is uit de groep bestaande uit C^_^2 alkyl,adenylyl, 30 guanylyl, cytosylyl, thymylylesters en quatemaire ammoniumzouten.
8. Samenstelling volgens conclusie 6, waarbij het zout kaliumperoxydifosfaat is.
9. Samenstelling volgens conclusie 7, waarbij het derivaat een ^ester van peroxydifosforzuur is. .301840 -13-
10. Samenstelling volgens conclusie 7, waarbij het derivaat adenosyl, guanylyl, cytosyl of thymylester van peroxydifosforzuur is.
11. Werkwijze voor het remmen van de vorming van kwaadaardige tumorcellen in een warmbloedig dier, waarbij een samenstelling die 5 ongeveer 0,1-6 g per kg lichaamsgewicht van een warmbloedig dier omvat van niet-toxisch, in water oplosbaar, farmaceutisch aanvaardbaar derivaat van peroxydifosforzuur, opgelost of gedispergeerd in een farmaceutische drager die een beklede tablet is, die weerstand biedt tegen afbraak door maagzuren terwijl hij wordt afgebroken door darmvloeistoffen bij 10 een pH van ongeveer 5,5 tot 10, wordt toegediend aan een warmbloedige gastheer door orale inname volgens een voorschrift, dat ongeveer 0,1-6 g per kg lichaamsgewicht van het warmbloedige dier per dag verschaft.
12. Werkwijze volgens conclusie 11, waarbij de bekleding van 15 de tablet ongeveer 40-50 gewichtsdelen N-butylstearaat, ongeveer 15-25 gewichtsdelen camaubawas, ongeveer 20-30 gewichtsdelen stearine-zuur en ongeveer 5-15 gewichtsdelen celluloseacetaatftalaat omvat.
13. Werkwijze volgens conclusie 11, waarbij het niet-toxische, in water oplosbare farmaceutisch aanvaardbare derivaatvan peroxydifosfor- 20 zuur een zout is, gekozen uit de groep bestaande uit alkalimetaal, aardalkalimetaal, zink en tinzouten.
14. Werkwijze volgens conclusie 11, waarbij het niet-toxische in water oplosbare, farmaceutisch aanvaardbare derivaat van peroxydifosforzuur gekozen wordt uit de groep, bestaande uit alkyl, adeny- 25 lyl, guanylyl, cytosylyl, thymylylesters en quaternaire ammoniumzouten.
15. Werkwijze volgens conclusie 13, waarbij het zout kalium-peroxydifosfaat is.
16. Werkwijze volgens conclusie 14, waarbij het derivaat een ^ alkylester van peroxydifosforzuur is.
17. Werkwijze volgens conclusie 14, waarbij het derivaat adenylyl, guanylyl, cytosylyl of thymylylester van peroxydifosforzuur is.
18. Werkwijze voor het remmen van de vorming van kwaadaardige tumorcellen in een warmbloedig dier, waarbij een samenstelling die een 35 niet-toxische doseringshoeveelheid van ongeveer 0,1-2 g per kg lichaamsgewicht van een warmbloedig dier omvat van een niet-toxisch, in water S 5 0 1 3 4 Ö W •H' -14- oplosbaar farmaceutisch aanvaardbaar derivaat van peroxydifosforzuur, wordt opgelost of gedispergeerd in een farmaceutische drager, die een fysiologische pH heeft van ongeveer 7,0 tot 7,4, en systemisch wordt toegediend aan een warmbloedige gastheer volgens een voorschrift dat 5 ongeveer 0,1-2 g per kg lichaamsgewicht van een warmbloedig dier per dag verschaft.
19. Werkwijze volgens conclusie 18, waarbij het niet-toxisch, in water oplosbare, farmaceutisch aanvaardbare derivaat van peroxydifosforzuur een zout is, gekozen uit de groep bestaande uit alkalimetaal, 10 aardalkalimetaal, zink en tinzouten.
20. Werkwijze volgens conclusie 18, waarbij het niet-toxische, in water oplosbare, farmaceutisch aanvaardbare derivaat van peroxydifosforzuur gekozen wordt uit de groep bestaande uit C^^^ky]-, adenylyl, guanylyl, cytosylyl, thymylylesters en quatemaire ammonium- 15 zouten.
21. Werkwijze volgens conclusie 19, waarbij het zout kalium- peroxydifosfaat is.
22. Werkwijze volgens conclusie 20, waarbij het derivaat een ^alkylzout van peroxydifosforzuurester is.
23. Werkwijze volgens conclusie 20, waarbij het derivaat adenylyl, guanylyl, cytosylyl of thymylylester van peroxydifosforzuur is.
24. Werkwijze volgens conclusie 18, waarbij het fysiologisch aanvaardbare pyrogeenvrije oplosmiddel een gebufferde fosfaatzoutoplos- 25 sing is.
25. Werkwijze voor het vervaardigen van getabletteerde gra nules met een bekleding daarop, die tijdens het passeren door de maag niet wordt afgebroken en welke bekleding door darmvloeistoffen met een pH van 5,5-10 wordt opgelost, omvattende het mengen van een niet- 30 toxisch, in water oplosbaar, farmaceutisch aanvaardbaar derivaat van peroxydifosforzuur met een vaste polyhydroxy suiker en het bevochtigen van het mengsel met een oplossing van een polyhydroxy suiker-verbinding, het op grootte zeven, het mengen daarmee van een bindmiddel, het persen voor het vormen van getabletteerde granules en het bekleden 35 van de getabletteerde granules door versproeiïng van een film van een 850 1 3 4,0 Φ 9 -15- bekledingsoplossing, die niet geïnactiveerd wordt door maagzuren en opgelost wordt door darmvloeistoffen met een pH van ongeveer 5,5-10.
26. Werkwijze voor het vormen van een oplossing van een niet toxisch, in water oplosbaar, farmaceutisch aanvaardbaar derivaat 5 van peroxydiforsforzuur, geschikt voor maagtoediening, omvattende het steriliseren van gedexoniseerd gedestilleerd water zodat dit niet pyro-geen is en het daaraan vervolgens toevoegen van een fosfaatbuffer en het derivaat van peroxydifosforzuur alsmede natriumchloride. 8 ü) 0 1 8 4 u
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62506784A | 1984-06-27 | 1984-06-27 | |
| US62506784 | 1984-06-27 | ||
| US72654585A | 1985-04-24 | 1985-04-24 | |
| US72654585 | 1985-04-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8501840A true NL8501840A (nl) | 1986-01-16 |
Family
ID=27089811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8501840A NL8501840A (nl) | 1984-06-27 | 1985-06-26 | Inhibitie van tumorontwikkeling. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0623108B2 (nl) |
| KR (1) | KR880002266B1 (nl) |
| AT (1) | AT392002B (nl) |
| AU (1) | AU578104B2 (nl) |
| BE (1) | BE902732A (nl) |
| CH (1) | CH668361A5 (nl) |
| DE (1) | DE3523263A1 (nl) |
| DK (1) | DK168191B1 (nl) |
| ES (1) | ES8801122A1 (nl) |
| FI (1) | FI84697C (nl) |
| FR (1) | FR2566665B1 (nl) |
| GB (1) | GB2161074B (nl) |
| GR (1) | GR851575B (nl) |
| IE (1) | IE58434B1 (nl) |
| IL (1) | IL75518A0 (nl) |
| IT (1) | IT1209961B (nl) |
| LU (1) | LU85976A1 (nl) |
| MA (1) | MA20467A1 (nl) |
| MC (1) | MC1672A1 (nl) |
| NL (1) | NL8501840A (nl) |
| NZ (1) | NZ212301A (nl) |
| PH (1) | PH25613A (nl) |
| PT (1) | PT80707B (nl) |
| SE (1) | SE468501B (nl) |
| WO (1) | WO1986000225A1 (nl) |
| ZW (1) | ZW9585A1 (nl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3528379A1 (de) * | 1985-08-07 | 1987-02-12 | Peter Berger | Mittel zur behandlung waessriger systeme sowie zur regenerierung von koerperzellen |
| DE3627759A1 (de) * | 1985-08-22 | 1987-03-19 | Colgate Palmolive Co | Pharmazeutische zusammensetzung zum inaktivieren bakterieller endotoxine |
| FR2586350B1 (fr) * | 1985-08-22 | 1992-05-15 | Colgate Palmolive Co | Composition pharmaceutique a base de peroxodiphosphate pour l'inhibition de la secretion d'hormone parathyroidienne |
| DE4201858A1 (de) * | 1992-01-24 | 1993-07-29 | Renschler Aloys Dr Med | Mittel zur behandlung maligner zellen |
| KR100426450B1 (ko) * | 2002-03-16 | 2004-04-13 | 박래옥 | 구연산, 알부민 및 아연을 함유한 항암 조성물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4041149A (en) * | 1976-01-12 | 1977-08-09 | Colgate-Palmolive Company | Composition and method of controlling and preventing mouth odor |
| US4430325A (en) * | 1981-12-23 | 1984-02-07 | Colgate-Palmolive Company | Topical treatment of skin lesions |
-
1985
- 1985-06-03 DK DK248085A patent/DK168191B1/da active
- 1985-06-04 NZ NZ212301A patent/NZ212301A/en unknown
- 1985-06-04 ZW ZW95/85A patent/ZW9585A1/xx unknown
- 1985-06-11 SE SE8502876A patent/SE468501B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-13 FR FR8508957A patent/FR2566665B1/fr not_active Expired
- 1985-06-14 GB GB08515105A patent/GB2161074B/en not_active Expired
- 1985-06-14 IL IL75518A patent/IL75518A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-14 MC MC851774A patent/MC1672A1/fr unknown
- 1985-06-17 IT IT8548226A patent/IT1209961B/it active
- 1985-06-21 WO PCT/US1985/001168 patent/WO1986000225A1/en not_active Ceased
- 1985-06-24 BE BE0/215249A patent/BE902732A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-25 FI FI852504A patent/FI84697C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-25 AT AT0188385A patent/AT392002B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-25 PT PT80707A patent/PT80707B/pt unknown
- 1985-06-26 AU AU44187/85A patent/AU578104B2/en not_active Ceased
- 1985-06-26 JP JP60140118A patent/JPH0623108B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-26 NL NL8501840A patent/NL8501840A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-06-26 KR KR1019850004549A patent/KR880002266B1/ko not_active Expired
- 1985-06-26 MA MA20694A patent/MA20467A1/fr unknown
- 1985-06-26 IE IE159785A patent/IE58434B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-26 ES ES544565A patent/ES8801122A1/es not_active Expired
- 1985-06-26 DE DE19853523263 patent/DE3523263A1/de not_active Ceased
- 1985-06-26 LU LU85976A patent/LU85976A1/fr unknown
- 1985-06-27 CH CH2758/85A patent/CH668361A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-27 GR GR851575A patent/GR851575B/el unknown
-
1987
- 1987-03-11 PH PH35012A patent/PH25613A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2142790C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, стабилизированная основным агентом | |
| JP4700808B2 (ja) | フルボ酸、および種々の状態の処置におけるその使用 | |
| FR2703590A1 (fr) | Utilisation de dérivés d'acide bisphosphonique pour la préparation de médicaments destinés à favoriser la réparation osseuse . | |
| NL8303264A (nl) | Materiaal en preparaten voor toepassing bij de profylaxe van kanker. | |
| US4975423A (en) | Inhibition of tumor development | |
| NL7909199A (nl) | Farmaceutisch preparaat voor het behandelen van nieuw- vormingsziekten en werkwijzen voor het bereiden ervan. | |
| FI84697C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmakologisk komposition med derivat av peroxidifosforsyra. | |
| NL194430C (nl) | Niet-injecteerbaar farmaceutisch preparaat met anti-kankerwerking. | |
| US3362879A (en) | Tyrosine tranquilizing compositions and methods of treatment | |
| DK168513B1 (da) | Anvendelse af en peroxydiphosphatforbindelse til fremstilling af et lægemiddel til inhibering af hypotensivt chok og lokal knogleresorption | |
| CA1259259A (en) | Inhibition of tumor developement | |
| US5034383A (en) | Inactivation of bacterial endotoxins using peroxy-diphosphate compoounds | |
| CS271461B2 (en) | Method of pellet granules production with coating | |
| RU2123348C1 (ru) | Противолучевое средство | |
| HUT68396A (en) | Method for preparing pharmaceutical preparation containing isoflavone derivative or salt of it | |
| US5028439A (en) | Inhibition of parathyroid hormone secretion | |
| US3584126A (en) | Anthelmintic method employing phosphonate derivative | |
| GB2179255A (en) | Inhibition of parathyroid hormone secretion | |
| EA041409B1 (ru) | Фармацевтическое средство для лечения артрологических заболеваний | |
| CN85104950A (zh) | 抑制肿瘤发展的组合物的制备方法 | |
| FR2496462A1 (fr) | Composition pharmaceutique a base de (+)-catechine, utile notamment pour le traitement des affections degeneratives du cartilage articulaire | |
| GB2089658A (en) | Pharmaceutical composition containing (+)-catechin for treating degenerative affections of the articular cartilage | |
| JPS62123121A (ja) | 細菌内毒素の不活化方法 | |
| RO112244B1 (ro) | Medicament antidegenerativ, antiinflamator, osteoprotector şi antitumoral |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |