JPS6140217A - 腫瘍形成抑制用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 義　　　　　　　　産業上の利用分野：本発明は温血動
物において、インビトロでの腫瘍細胞に関連する腫瘍の
進行およびインビボでの実際の腫瘍の進行を抑制するこ
とに関する。

癌という疾患は悪性腫瘍の進行によって起こる。

癌の原因を減らしかつ克服することに膨大な医学的研究
が託されてきた。今日まで癌の治癒法は見出されていな
い。しかし温血動物が癌に伴う苦悩を避ける機構につい
ては多くのことが学ばれた。

本発明はこれらの知見に基づいて、腫瘍の進行を抑制す
る物質およびその進行を抑制する方法を提供する。

従来技術： 哺乳動物の体液に含まれる細胞には、リンパ球、単球、
マクロファージおよび多形核細胞がある。

これらの細胞は下等哺乳類（たとえばけつ菌類）からヒ
トに至るまで腫瘍の進行に対抗する自然の監視システム
として作用する。近年、′ナチュラルキラー（Ｎａｔｕ
ｒａｌ　Ｋ１１ｌｅｒ　＃または゛’ＮＫ＃細胞と呼ば
れる特定のリンパ球またはリンパ球様細胞の小集団が腫
瘍細胞を破壊し、これにより癌の進行を阻止することが
認められた０証明のウエートによれば、ＮＫ細胞が活性
酸素種たとえば過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、あるいは酸素
含有ラジカルたとえばヒドロキシ陰イオン（’ＯＨ）お
よび超酸化物陰イオン（０２°）の発生に関連する細胞
溶解活性をもつことが示唆されるＯ　ＮＫ細胞および活
性酸素現象についてはノ＼−ペルマンら１′サイエンス
″、２１４巻、２．１９８１年１０月、２４−３０頁↓
ローデルら、°゛ネイチヤー、２９８巻、５．１９８２
年８月、５６９−５７２頁；ナタンら、６ジヤーナルΦ
オプ拳イムノロジー”、１２９巻、屋５．１９８２年１
１月、２１６４−２１７１頁纂およびマヴイエルら、６
ジヤーナル・オプ・イムノロジー″、１３２巻、應４．
１９８４年４月、１９８０−１９８６頁に記載されてい
る０もちろん活性酸素種を放出する化合物は多数ある。

しかしこの因子のみがこの種の化合物が体内に導入され
てＮＫ細胞の機能を補足し、あるいは腫瘍の形成が十分
には起こっていない部位へ導入されてＮＫ細胞を機能さ
せ、腫瘍の進行を抑制することを意味するわけではない
。活性酸素種を放出する化合物は一般にきわめて速やか
にこれを行うが、ヒトなどの温血動物における肺癌の進
行に対抗する効力は少なくともより緩慢なかつよシ持続
的な放出速度を必要とすると思われる。本発明が々され
るまでは、これは効果的に達成されてはいなかった。酸
素の放出が急速すぎると、腫瘍細胞および正常細胞が双
方とも攻撃される可能性がある。

本発明者らの米国特許第４，０４１，１４９号（１９７
７年８月９日付与）明細書には、有効成分がベルオクン
ジホスフエートである、口臭生成を抑制する種々の形態
（歯科用錠剤を含む）の組成物が記載されている０ペル
オクンジホスフ工−ト化合物は、最初に急激に過酸化水
素を供給するのではないという点で大部分の酸素供給化
合物と異なる。むしろこれは過酸化水素を徐々に放出す
るので、過酸化水素と等濃度のものを比較した場合、ベ
ルオクソジホスフエートにより放出される酸素の量は過
酸化水素によシ放出されて利用される酸素の量の１０分
の１である。さらに、温血動物（−ｒウス、ラット、ヒ
トなどを含む）の体内に存在するアルカリホスファター
ゼまたは酸性ホスファターゼの存在下では、２５℃で２
０時間以内に活性酸素の約５０％が放出されるにすぎな
い。

発明が解決しようとする問題点： 本発明の利点は、けつ菌類からヒトに及ぶ温血動物にお
いて、インビトロでの腫瘍細胞およびインビボでの実際
の悪性腫瘍の進行に対して腫瘍の進行が抑制されること
である。

本発明の他の利点は、徐々に酸素を放出する物質を生き
ている宿主に導入することによる腫瘍形成抑制法が提供
されることである。

問題点を解決するための手段： 特定の観点によれば本発明は、製剤用キャリヤーに溶解
または分散したペルオクソ二リン酸の無毒性、水溶性の
薬剤学的に受容できる誘導体約０．１〜１０％の用量か
らなる組成物に関する。

他の観点によれば本発明は、体重１Ｋｇ当たり約０．１
〜６ｇの無毒性用量の、ペルオクソ二リン酸の無毒性、
水溶性の薬剤学的に許容できる誘導体を製剤用キャリヤ
ーに溶解または分散した龜のからなる組成物を、温血動
物の体重ＩＫｇ当たり１日につき約０．１〜６ｇが供給
される様式で経口摂取することにより温血動物宿主に投
与することよりなる、悪性腫瘍細胞を含む腫瘍形成の抑
制法に関する。

特定の他の観点によれば本発明は、悪性腫瘍細胞を有す
る温血動物の体重１Ｋｇ当たシ約０．１〜２ｙの無毒性
用量の、ベルオクンニリン酸の無毒性、水溶性の製剤学
的に受容できる誘導体を製剤用キャリヤーに溶解または
分散したものからなる組成物を、温血動物の体重１を当
たシ約０．１〜２ｇが供給される様式で温血動物宿主に
、全身投与することよりなる腫瘍形成抑制法に関する。

ベルオクソジホスフエート化合物（ＦＤＰ、ペルオクソ
二リン酸誘導体）は薬剤学的に受容できる無毒性化合物
であり、これは前記の米国特許第４．０４１，１４９号
明細書に示された塩を越えるものである。これらの化合
物にはアルカリ金属（たとえばリチウム、ナトリウムお
よびカリウム）塩、アルカリ土金属（たとえばマグネシ
ウム、カルシウムおよびストロンチウム）塩、亜鉛塩お
よびスズ塩、ならびに有機ベルオクソジホスフェートで
あるＣｌ−１２アルキル、アデニリル、グアニリル、シ
トシリルおよびチミリルエステル、ならびに第四アンモ
ニウム塩などの塩も含まれる。アルカリ金属塩、特にカ
リウム塩が無機陽イオン性のもののうちでは好ましい。

ペルオクソ二リン酸四カリウムは分子量３４６．３５お
よび活性酸素含量４．６チを有する安定な無臭の微細な
さらさらした白色の非吸湿性結晶性固体である。ペルオ
クソ二リン酸四カリウムは０〜６１℃では４７〜５１％
水溶性であるが、一般の溶剤、たとえばアセトニトリル
、アルコール、エーテル、ケトン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどＫは不溶性である。２チ
水溶液は約９．６のｐＨをもち、その飽和溶液は約１０
．９のｐＨをもつ。２５℃でｌＯチ水溶液は４か刃稜に
も活性酸素の損失を示さず、５０℃で１０％溶液は６か
月間に３％の活性酸素損失を示した。

有機塩は悪性腫瘍に対して投与するのに特に好適である
と思われる。有機エステルのうちでは、疎水性を与える
もの、たとえばＣｌ−１２アルキル基を有するもの、な
らびに細胞による急速なベクオクソジホスフエート部分
の取込みを可能にするもの、たとえばアデニリル、グア
ニリル、シトシリルおよびチミリルエステルが好ましい
。

経口摂取に適した製剤は胃内ｐＨ（約１〜３）の胃酸に
よる分解忙抵抗する物質でコーチングされた錠剤である
。ベルオクソジホスフェートはこのような胃酸によシネ
活化されるからである。固体ベクオクソジホスフエート
の打錠された顆粒を内包するキャリヤーはこれよシも高
いｐＨ（約５．５〜１０）をもつ腸液によシ溶解し、ベ
ルオクソジホスフエートを不活化せず、ヒトその他の温
血動物に存在するフォスファターゼによる酵素作用を受
ける状態に保持する。望ましい錠剤コーチング液は脂肪
酸エステル、たとえばステアリン酸Ｎ−ブチル（一般に
約４０〜５０重量部、好ましくは約４５重量部）；ろう
、たとえばカルナウバろう（一般に約１５〜２５重量部
、好ましくは約２０重量部）；脂肪酸、たとえばステア
リン酸（一般に約２０〜３０重量部、好ましくは２５重
量部）；およびセルロースエステル、たとえば酢酸フタ
ル酸セルロース（一般に約５〜１５重量部、好ましくは
約１０重量部）；および有機溶剤（一般に約４００〜９
００部）よシなる。他の望ましいコーチング材料にはセ
ラック、および無水マレイン酸とエチレン系化合物のコ
ポリマー、たとえばポリビニルメチルエーテルが含まれ
る。こめ種のコーチングは、錠剤材料が一般にマンニト
ール約８０〜９０重量部およびステアリン酸マグネシウ
ム約３０〜４０重量部を含む、口腔内で分解される錠剤
とは異なる。

打錠されたベルオクソジホスフエート顆粒ハベルオクソ
ジホスフエート約３０〜５０重量部を固体ポリヒト日キ
シ糖（たとえばマンニトール）約４５〜６５重量部とブ
レンドし、ポリヒドロキシ糖化合物溶液（たとえばソル
ビトール）約２０〜３５重量部で湿潤させ、篩分けして
サイズを一定にし、結合剤（たとえばステアリン酸マグ
ネシウム）約２０〜３５重量部とブレンドし、顆粒な打
錠機によシ圧縮して錠剤にすることにより製造される。

打錠された顆粒はこれにコーチング材料の溶液の泡を吹
付け、乾燥させて溶剤を除去することによってコーチン
グされる。この種の錠剤は、一般に特別な保護コーチン
グのない圧縮された歯科用錠剤とは異なる。

投与が経口摂取によるものである場合、指示された様式
によるペクオクソジホスフエートの有効投与量は約０．
１〜６９／〜（体重）７日であシ；投与が全身的なもの
、たとえば筋肉内、腹腔内または静脈内注射によるもの
である場合、用量は約０．１〜２９／Ｋｆ（体重）７日
である。

生理学的に受容できる発熱物質不含の溶剤は全身投与の
ために技術的に認められた様式で用いるのに適したキャ
リヤーである。リン酸塩で約７〜７．４の生理的ｐＨに
緩衝化された食塩液は全身投与のために好ましいキャリ
ヤーでちる。この種の溶剤は歯みがき剤に一般に用いら
れる保湿剤ビヒクルとは異なる。この種の液剤は一般に
、脱イオンした蒸留水を滅菌し、ツジらが１薬剤製造”
（１９８４年１０月、３５−４１頁）Ｋ記述したカブト
ガニアメーバ様細胞溶解質（ＬＡＬ）試験によシ発熱物
質不合であることを確認する検査を行い、次いでこれに
発熱物質不含の滅菌水中に調製されたリン酸塩緩衝液（
たとえＩｔｉｐＨ約８．５〜１０）およびベルオクソジ
ホスフエート誘導体約１〜１００ツ、および約０．５〜
１．５重量％の濃度となる塩化ナトリウムを添加するこ
とにより調製される。この溶液は徽孔質フィルターを通
すととＫよシ再度滅菌したのち、使用するためにバイプ
ルに充填される。代替として塩化ナトリウム０．８６重
量％、塩化カリウム０．０３重量％および塩化カルシウ
ム０．０３３重量％を含有するリンゲル液など他の液剤
を用いてもよい。

ベルオクソジホスフエート化合物（ＦＤＰ　）ｔｉホス
ファターゼ系酵素の存在下で次式に従って徐々に過酸化
水素を放出する。

上記式中Ｘは無毒性の、薬剤学的に受容できる陽イオン
であるか、または有機エステル部分を完、成する。ベル
オクンジホスフェートを分解するホスファターゼは唾液
、ならびに血漿、腸液および白血球中に存在する。緩徐
な酸素放出は、ベルオクソジホスフエート療法に関係す
る悪性腫瘍細胞に対するＮＫ細胞の効力を補足するのＫ
特に有効である。温血動物を本発明に従ってＦＤＰで治
療する場合、少なくとも腫瘍が退縮する時点まで治療が
続けられる様式を採用することが望ましい。

下記の例によシ本発明を説明する。量は特に指示しない
限シすべて重量による。

例Ｉ ＦＤＰの腫瘍細胞毒性についてのインビトロ試この実験
ではネズミ骨髄腫（ｓｐ２系列）細胞の増殖に対するＦ
ＤＰの効果を種々の濃度において調べた（表１）。対照
の正常細胞としてはヒト歯肉線維芽細胞を用いた（表２
）。細胞はウシ給仕血清１０％、ＭＥＭビタミンｉｓ、
Ｌ−グルタミンＩＺ％　　ＮＥＡＡ３　１　ｚ１ゲンタ
マイ’／７１Ｚを補充したドウルベツコの改良イーグル
培地で増殖された。これを３７℃で加湿ＣＯ２雰囲気に
おいてインキュベートした。培地２−を含む２４穴ミク
ロタイタープレートのそれぞれの穴に約１〜３×１０　
個の細胞を入れ、種々の濃度のＦＤＰ（カリウム塩）を
添加した。

インキュベーション後忙、表１に指示した時間に穴から
一定部分を取出すことにより細胞の生存力を判定した。

生存力はトリパン青排除試験によシ評価された。必要な
増殖条件を維持するためＫそれぞれの穴に毎日新鮮な培
地を添加した。リン酸塩緩衝食塩液（ＰＢＳ）中で生存
する細胞のチをＦＤＰの場合と比較することにより抑制
率な算出した。データを表１にまとめる。

表　　１ 対照（ＰＢＳ）　　４　８．９８±０．１４　１００％
ＰＤＰ　ｐＨ７，０ １００ｍｔＪ／ｖｔ　４１．８６±〇、１４４７５００
　／　４１．３３±０．０３３３１０００　　／／　　
　４　１．０７±ζ１７２９２ＮＪ００　〃４０．４８
±０．１５１２これらの結果は、対照である緩衝液に比
べてＦＤＰのカリウム塩がネズミ骨髄腫（癌）細胞に対
し高度に細胞毒性を示し、かつ抑制的であることを示す
。

表２は正常細胞（ヒト歯肉線維芽細胞）に対する作用を
述べる。

表　　　　２ 対照（ＰＢＳ）　　４　２．６７±０．１７　１００チ
ＰＤＰｐＨ７，０ １００ｍｃ’ｉ／ｍｌ　　４　２．６１±０．１６　　
９８５００　　７　　４　２．５８±０．１３　　９７
１０００　　　／／　　　４　２．１２±０．１５　　
７９２５００　　　／／　　　４　１．９７±０．１１
　　７４表２のデータは、ＰＤＰ　１００〜５００　ｔ
ｎｃ’ｊ／ｖｒｌでは細胞の増殖に有意の作用はないが
、１０００および２５００　ｍｃｑ７−では正常細胞に
ついてすら生存率が低下することを示す。骨髄腫細胞に
対する作用（表１）が高い濃度においてすら正常細胞に
関する作用（表２）よりも顕著であることは注目に値す
る。

ＦＤＰのリチウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、
カルシウム塩、ストロンチウム塩、亜鉛塩および第１ス
ズ塩、ならびに有機ベルオクソジホヌフエートすなわち
ＰＤＰのＣｌ−１２アルキル、アデニリル、グアニリル
、シトシリル、チミリルエステルおよびテトラメチルア
ンモニウム塩についても同様な結果が得られた。

例２ インビボでの腫瘍の進行に対するＦＤＰ、ピロリン酸カ
リウム（ＫＰＰ）およびＰＢＳ　（リン酸塩緩衝化食塩
液）の作用 平均体重２０ｇ±３９、各２５匹のグループの遺伝的に
等しいバルブＣＢａｔｂ）／Ｃマウス７５匹を（α）対
照はリン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）で処置し、（ｂ）ペルオ
クソ二リン酸カリウム（ＦＤＰ　）およびＰＢＳ（ｐＨ
７，０）で処置し、そして（Ｃ）ピロリン酸カリウム（
ＫＰＰ　）およびＰＢＳで処置した（リン酸塩の対照と
して）。各動物にプリステイｙ　（Ｐｒｉｓｔａｎｇ　
）　０．２−を腹腔内投与して動物を悪性ＳＰ２細胞（
ネズミ骨髄腫癌腫細胞）接種に対し準備した。３週間後
に動物を下記の様式で経口摂取処置した０グループ（ｃ
Ｌ）　ＰＢＳ　Ｏ，２−を腹腔内投与；グループ（ｂ）
　ＰＢＳ　Ｏ，２−に懸濁したＦＤＰ２．０ｒｎｆを投
与；およびグループ（ｃ）ＰＢＳＯ１２−中のＫＰＰ２
．０ｆＦＩｊｌを投与（連続３日間）０３回目の注射の
４８時間後に各動物Ｋ　ＳＰ２細胞（マウス腫瘍細胞、
ネズミ骨髄腫）２〜３Ｘ１０６個を接種した（腹腔内）
。その後動物にそれらそれぞれの物質を１日１回、５日
間／週投与した。

すなわち（α）ＰＢＳ、（６）ＦＤＰまたは（Ｃ）ＫＰ
Ｐである。動物を腫瘍の進行および死亡につき毎週採点
した。データはマンテルーヘフッエル法（疾病の回想調
査で得たデータの分析の統計学的観点、ジャーナル・オ
プ・ナショナル・キャンサー・インステイチュート、３
巻、７１９−７４８頁、１９５９年）を用いて分析され
た。表３，４および５のデータは、ＰＤＰがＰＢＳまた
はＫＰＰと比較してマウスの腫瘍の進行を制御するのに
著しく有効であることを示し、これによシ腫瘍の進行を
抑制する効果は活性酸素種の供給によるものであってホ
スフェートによるものではないことが証明される。

表　　　　３ マンテルーヘンツエルＸ二乗＝０．３６．１、ｄ、ｆ、
、Ｐ＝０．５５、　オツズ＝１．３４これらの結果は有
意でなく、動物において腫瘍の進行の低下においてＰＢ
ＳとＫＰＰの間に有意差を示さなかった。

＊ＰＢＳ＝リン酸塩緩衝化食塩液 ＊＊ＫＰＰ＝ピロリン酸カリウム 表　　　　４ マンテルーヘンツェルＸ二乗＝１０．４０，１、ｄ、ｆ
、、Ｐ＝０．００１０　　オツズ−３，６６０これらの
データは対照ＰＢＳグループはＦＤＰ処置動物よりも有
意に速やかに腫瘍が進行したことを示す（Ｐ二０．００
１）。

＊ＰＢＳ　＝リン醗塩緩衝化食塩液 ”ＦＤＰ　＝ベクオクソニリン酸カリウム表　　　　５ マンテルーヘンツエルＸ二乗＝５．８６．１、ｄ、ｆ、
、Ｐ＝０．０２０　　オツズ＝２．６０゜これらのデー
タはＫＰＰ群の方がＰＤＰ処置動物よシも有意に速やか
に［１瘍が進行したことを示す。

＊ＫＰＰ＝ピロリン酸カリウム ＊＊＊ＰＤＰ＝ペルオクソ二リン酸カリウリンＢＳ、Ｋ
ＰＰおよびＰＤＰをそれぞれＰＢＳ中において同濃度で
筋肉内および静脈内に投与し、あるいは経口的にステア
リン酸Ｎ−ブチル４５部、カルナウバろう２０部、ステ
アリン酸２５部およヒ酢酸フタル酸セルロース１０部の
安定なキャリヤー中１　！／ｍ　（０，１チ）の濃度で
投与した場合も同様な結果が得られた。

ＰＤＰの他の無機塩、特にリチウム塩、ナトリウム塩、
マグネシウム塩、カルシウム塩、ストミンチラム塩、亜
鉛塩および第１スズ塩を用いても同様な結果が得られた
ｏＰＤＰの有機化合物、特にＣＴ−１２アルキル、アデ
ニリル、グアニリル、シトシリル、チミリルエステル、
およびテトラメチルアンモニウム塩もネズミ骨髄腫悪性
腫瘍細胞の増殖に対抗するのに有効である。

例３ ペルオクソ二リン酸カリウム５００部およびマンニトー
ル６４１部をブレンドし、１０チソルビトール溶液３２
．５部で湿潤させて湿った顆粒となし、これを４９℃で
乾燥させ、１２メツシユの米国ｍ＜篩開口１．６８ｍｇ
）で篩分けした０次いでステアリン酸マグネシウム３５
部を結合剤として添加し、組成物を打錠機で圧縮するこ
とによυ打錠顆粒を製造した０ これらの錠剤を下記の腸溶コーテング液でコーチングし
た。

酢酸フタル酸セルロース　　１２０部 カルナウバろう　　　　　　　３０部 ステアリン酸　　　　　　　　１０部 ９５Ｌ”／／−ル　　　　　４５０部 コーチングは一般的なコーチングノくン中での注液処理
によシ行われた。

こうして製造された錠剤を摂取した場合、これらは胃を
分解されずに通過し、コーチングは次いで腸液により溶
解した。

例４ 脱イオンした蒸留水をオートクレーブ中で大気圧下に２
０分間滅菌した０冷後これをツジらが“薬剤製造”（１
９８４年ｌＯ月、３５−４１頁）に記載したカブトガニ
アメーバ様細胞溶解素（ＬＡＬ）を用いて発熱物質不合
につき試験した。

５０％のペルオクソ二リン酸カリウム、溶液の０．９チ
に相当する量の塩化ナトリウム、ならびＫＫＨ２ＰＯ４
およびＮａ２ＨＰＯ４を含有する０、１Ｍリン酸塩緩衝
液（ｐＨ９，４）を発熱物質不含の滅菌水に＠、ｖｏＬ
、た０次いでこの溶液を０．５の微孔質フィルターに通
すことによシ滅菌し、次いで無菌ファイルに充填した。

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. （１）製剤用キヤリヤーに溶解または分散されており、
   該製剤用キヤリヤーが約７．０〜７．４のｐＨを有する
   リン酸塩緩衝化食塩液であるか、または胃酸による分解
   に対して抵抗するがｐＨ約５．５〜１０の腸液によつて
   分解されるコーチング錠材料である、ペルオクソ二リン
   酸の無毒性、水溶性の薬剤学的に受容できる誘導体約０
   ．１〜１０％の用量からなる組成物。
2. （２）製剤用キヤリヤーがリン酸塩緩衝化食塩液である
   、特許請求の範囲第１項に記載の組成物。
3. （３）製剤用キヤリヤーが胃酸による分解に対して抵抗
   するがｐＨ約５．５〜１０の腸液によつて分解されるコ
   ーチング錠材料である、特許請求の範囲第１項に記載の
   組成物。
4. （４）製剤用キヤリヤーによる錠剤のコーチングが脂肪
   酸エステル約４０〜５０重量部、ろう約１５〜２５重量
   部、脂肪酸約２０〜３０重量部、およびセルロースエス
   テル約５〜１５重量部からなる、特許請求の範囲第３項
   に記載の組成物。
5. （５）脂肪酸エステルがステアリン酸Ｎ−ブチルであり
   、ろうがカルナウバろうであり、脂肪酸がステアリン酸
   であり、セルロースエステルが酢酸フタル酸セルロース
   である、特許請求の範囲第４項に記載の組成物。
6. （６）ペルオクソ二リン酸の無毒性、水溶性の薬剤学的
   に受容できる誘導体がアルカリ金属、アルカリ土金属、
   亜鉛およびスズよりなる群から選ばれるものの塩である
   、特許請求の範囲第１項に記載の組成物。
7. （７）ペルオクソ二リン酸の無毒性、水溶性の薬剤学的
   に受容できる誘導体がＣ＿１＿−＿１＿２アルキル、ア
   デニリル、グアニリル、シトシリル、チミリルエステル
   および第四アンモニウム塩よりなる群から選ばれる、特
   許請求の範囲第１項に記載の組成物。
8. （８）塩がペルオクソ二リン酸カリウムである、特許請
   求の範囲第６項に記載の組成物。
9. （９）誘導体がペルオクソ二リン酸のＣ＿１＿−＿１＿
   ２アルキルエステルである、特許請求の範囲第７項に記
   載の組成物。
10. （１０）誘導体がペルオクソ二リン酸のアデニリル、グ
    アニリル、シトシリル、チミリルエステルである、特許
    請求の範囲第７項に記載の組成物。
11. （１１）温血動物の体重１Ｋｇ当たり約０．１〜６ｇの
    、ペルオクソ二リン酸の無毒性、水溶性の薬剤学的に受
    容できる誘導体を胃酸による分解に対して抵抗するがｐ
    Ｈ約５．５〜１０の腸液によつて分解されるコーチング
    錠材料である製剤用キヤリヤーに溶解または分散したも
    のからなる組成物を温血動物の体重１Ｋｇ当たり１日に
    つき約０．１〜６ｇが供給される様式で経口摂取するこ
    とにより温血動物宿主に投与することよりなる、温血動
    物における悪性腫瘍細胞の形成を抑制する方法。
12. （１２）錠剤のコーチングがステアリン酸Ｎ−ブチル約
    ４０〜５０重量部、カルナウバろう約１５〜２５重量部
    、ステアリン酸約２０〜３０重量部、および酢酸フタル
    酸セルロース約５〜１５重量部からなる、特許請求の範
    囲第１０項に記載の方法。
13. （１３）ペルオクソ二リン酸の無毒性、水溶性の薬剤学
    的に受容できる誘導体がアルカリ金属、アルカリ土金属
    、亜鉛およびスズよりなる群から選ばれるものの塩であ
    る、特許請求の範囲第１１項に記載の方法。
14. （１４）ペルオクソ二リン酸の無毒性、水溶性の薬剤学
    的に受容できる誘導体がＣ＿１＿−＿１＿２アルキル、
    アデニリル、グアニリル、シトシリル、チミリルエステ
    ルおよび第四アンモニウム塩よりなる群から選ばれる、
    特許請求の範囲第１１項に記載の方法。
15. （１５）塩がペルオクソ二リン酸カリウムである、特許
    請求の範囲第１３項に記載の方法。
16. （１６）誘導体がペルオクソ二リン酸のＣ＿１＿−＿１
    ＿２アルキルエステルである、特許請求の範囲第１４項
    に記載の方法。
17. （１７）誘導体がペルオクソ二リン酸のアデニリル、グ
    アニリル、シトシリルまたはチミリルエステルである、
    特許請求の範囲第１４項に記載の方法。
18. （１８）温血動物の体重１Ｋｇ当たり約０．１〜２ｇの
    無毒性用量の、ペルオクソ二リン酸の無毒性、水溶性の
    薬剤学的に受容できる誘導体を約７．０〜７．４の生理
    的ｐＨである製剤用キヤリヤーに溶解または分散したも
    のを、温血動物の体重１Ｋｇ当たり１日につき約０．１
    〜２ｇが供給される様式で温血動物宿主に全身投与する
    ことよりなる、温血動物における悪性腫瘍細胞の形成を
    抑制する方法。
19. （１９）ペルオクソ二リン酸の無毒性、水溶性の薬剤学
    的に受容できる誘導体がアルカリ金属、アルカリ土金属
    、亜鉛およびスズよりなる群から選ばれるものの塩であ
    る、特許請求の範囲第１８項に記載の方法。
20. （２０）ペルオクソ二リン酸の無毒性、水溶性の薬剤学
    的に受容できる誘導体がＣ＿１＿−＿１＿２アルキル、
    アデニリル、グアニリル、シトシリル、チミリルエステ
    ルおよび第四アンモニウム塩よりなる群から選ばれる、
    特許請求の範囲第１８項に記載の方法。
21. （２１）塩がペルオクソ二リン酸カリウムである、特許
    請求の範囲第１９項に記載の方法。
22. （２２）誘導体がペルオクソ二リン酸のＣ＿１＿−＿１
    ＿２アルキルエステルである、特許請求の範囲第２０項
    に記載の方法。
23. （２３）誘導体がペルオクソ二リン酸のアデニリル、グ
    アニリル、シトシリルまたはチミリルエステルである、
    特許請求の範囲第２０項に記載の方法。
24. （２４）生理学的に受容できる発熱物質不含の溶剤がリ
    ン酸塩緩衝化食塩液である、特許請求の範囲第１８項に
    記載の方法。
25. （２５）ペルオクソ二リン酸の無毒性、水溶性の薬剤学
    的に受容できる誘導体を固体ポリヒドロキシ糖とブレン
    ドし、このブレンドをポリヒドロキシ糖化合物の溶液で
    湿潤させ、篩分けしてサイズを一定にし、これと結合剤
    をブレンドし、圧縮して打錠された顆粒となし、この打
    錠された顆粒を、胃酸によつて無効にされずｐＨ約５．
    ５〜１０の腸液によつて溶解されるコーチング液のフイ
    ルムを吹付けることによりコーチングすることよりなる
    、胃内を通過する際には分解されずｐＨ約５．５〜１０
    の腸液によつて溶解されるコーチングを有する打錠され
    た顆粒の製法。
26. （２６）脱イオンした蒸留水を滅菌して発熱物質不含と
    なし、次いでこれにリン酸緩衝液およびペルオクソ二リ
    ン酸誘導体および塩化ナトリウムを添加することよりな
    る、ペルオクソ二リン酸の無毒性、水溶性の薬剤学的に
    受容できる誘導体の胃内投与に適した液剤の製法。