NL8600976A - (-)-1 beta-ethyl-1 alfa-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b alfa-octahydroindool2,3-achinolizine, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met een dergelijke verbinding erin. - Google Patents
(-)-1 beta-ethyl-1 alfa-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b alfa-octahydroindool2,3-achinolizine, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met een dergelijke verbinding erin. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8600976A NL8600976A NL8600976A NL8600976A NL8600976A NL 8600976 A NL8600976 A NL 8600976A NL 8600976 A NL8600976 A NL 8600976A NL 8600976 A NL8600976 A NL 8600976A NL 8600976 A NL8600976 A NL 8600976A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- compound
- unit dose
- quinolizine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 25
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 claims description 16
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000003250 quinolizines Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 7
- 101150026868 CHS1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- CRPUJAZIXJMDBK-UHFFFAOYSA-N camphene Chemical compound C1CC2C(=C)C(C)(C)C1C2 CRPUJAZIXJMDBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- GSXWVOZWKACRTO-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole Chemical compound C1CCCC2N(CC)CCC21 GSXWVOZWKACRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAZGHAQJAKZVMY-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydroindole Chemical compound C(C)N1CCC2CCCC=C12 JAZGHAQJAKZVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-DL-aspartic acid Natural products CC(=O)NC(C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-aspartic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRCIOIWVGAZEP-UHFFFAOYSA-N Primaeres Camphenhydrat Natural products C1CC2C(O)(C)C(C)(C)C1C2 PXRCIOIWVGAZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- XCPQUQHBVVXMRQ-UHFFFAOYSA-N alpha-Fenchene Natural products C1CC2C(=C)CC1C2(C)C XCPQUQHBVVXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229930006739 camphene Natural products 0.000 description 1
- ZYPYEBYNXWUCEA-UHFFFAOYSA-N camphenilone Natural products C1CC2C(=O)C(C)(C)C1C2 ZYPYEBYNXWUCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- FCGGDEKTUUSBPS-UHFFFAOYSA-M quinolizin-5-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=CC=CC2=CC=CC=[N+]21 FCGGDEKTUUSBPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
NL 33472-Ep/cs * * (-) -13-Ethyl-l ci-hydroxymethyl-1,2,-3,4,6,7,12,12ba-octahydro~ indoolj^,3-a]chinolizine, werkwijze voor de 'bereiding ervan en farmaceutische preparaten met een dergelijke verbinding erin.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuw, optisch actief 1-ethyl-octahydroindool !*2,3-a] chinolizine-derivaat, waarin zich de 1-ethylgroep en de 12b-waterstof in trans-con-figuratie bevinden. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding 5 betrekking op nieuwe, optisch actieve trans-(-)-1i3-ethyl~1a--hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro indool \_2,3-aj --chinolizine met formule 1 van het formuleblad, alsmede op de zuuradditiezouten ervan.
Voorts omvat de uitvinding een werkwijze voor de be-10 reiding van de verbinding met formule 1 van het formuleblad, alsmede de zuuradditiezouten ervan, met het kenmerk, dat een 1ï1 mengsel van een 1a-ethyl-1β-acyloxymethyl-l,2,3,4,6,7,12-12ba-octahydroindool j~2,3-aj chinolizinederivaat met formule 2a van het formuleblad en een 1S-ethyl-1α-acyloxymethyl-1,2,3,4,-15 6,7,12,12ba-octahydroindool j~2,3-aj chinolizinederivaat met formule 2b van het formuleblad, waarin t R waterstof, alkylcarbonyl met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest, eventueel gesubstitueerd arylcarbonyl of aralkylcarbonyl met 1-6 koolstofatomen in de al-20 kylrest voorstelt, wordt gesplitst, waarna het verkregen nieuwe optisch actieve (-)-13-ethyl-Ict-acy loxymethyl-1 ,2,3,4,6,7,12,12ba-octrahydro- indool ~2,3-al-chinolizinederivaat met formule 3 van het for- muleblad, wraarin o 25 R alkylcarbonyl met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest voorstelt, eventueel gesubstitueerd aryl of aralkylcarbonyl met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest, naar keuze wordt gehydrolyseerd en desgewenst het verkregen nieuwe (-)-13-ethyl-1a-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-30 -octahydroindool ~2,3-aachinolizine met formule 1 van het formuleblad met een zuur wordt behandeld.
1 2
In de bovengenoemde formules kunnen R en R als een alkylgroep elke al dan niet vertakte alkylgroepen met 1-6 kool- Λ. Λ - 2 - stofatomen voorstellen, zoals bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, n-pentyl, 1 2 isopentyl, enzovoorts. Als arylgroep kunnen R en R een mono-of polycyclische (afzonderlijke of gecondenseerde) aromatische 5 koolwaterstofgroep voorstellen, zoals bijvoorbeeld een fenyl-, difenyl- of naftylgroep, enzovoorts. De term "aralkyl" wordt gebruikt voor het aangeven van elke combinatie van de bovengenoemde aryl- en alkylgroepen.
De verbinding met formule 1 van het formuleblad bezit 10 een uitstekende farmaceutische, in het bijzonder cardiovasculaire, en meer in het bijzonder perifere vasodilatoire en antihypoxiale werking.
«
Het Hongaarse octrooischrift No. 170.495 (Brits oc-trooischrift No. 1.499.546) beschrijft 1,2-digesubstitueerde 15 octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen, die op de 1-plaats onder andere substituenten kunnen bezitten, die overeenkomen met die van de verbinding volgens de uitvinding. In die verbindingen is echter de configuratie van de substituenten op de 1-plaats en van de 12b-waterstof niet nader aangeduid; ofschoon in de 20 beschrijving en conclusies de optisch actieve verbindingen en de splitsing van de optisch actieve verbindingen ook in algemene termen zijn beschreven, zijn de met name beschreven verbindingen zonder enige twijfel racemisch.
De bekende racemische verbindingen bezitten vaso-25 dilatoire eigenschappen, welke activiteit zowel in de perifere als in de cerebrale circulatie kan worden waargenomen, dat wil zeggen dat de vasodilatoire werking van de verbindingen niet selectief is. In flagrante tegenstelling hiermee heeft de verbinding volgens de uitvinding een selectieve perifere vaso-30 dilatoire werking. Een ander onderscheid tussen de eerder bekende verbindingen en de verbinding volgens de uitvinding is, dat de eerste verbindingen geen antihypoxiale werking hebben, terwijl de verbinding volgens de uitvinding naast de perifere · vasodilatoire werking bovendien antihypoxiale werking bezit.
35 Volgens Helv. Chim. Acta, _60, 1801 (1977) werd race misch trans-1-ethyl-1-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octa-hydroindool[2,3-aJchinolizine bereid door reductie van een overeenkomstige racemische trans-verbinding met een aldehyde-groep op de 1-plaats, die verkregen werd als een tussenproduct - 3 - * * bij de vincaminesynthese. Er is echter geen sprake in het geciteerde artikel van de splitsing van de verkregen verbinding, van de overeenkomstige optisch actieve verbindingen of van de farmaceutische werking, die zij eventueel bezitten.
5 Volgens een werkwijze, die beschreven is in Gaz. Chim.
Italiana 111, 257 (1981) werd racemisch trans-1-ethyl-1--hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindool j 2 ,.3-aj chino-lizine bereid door verhitting van 1-ethyl-hexahydroindool--~2,3-a"chinoliziniumperchloraat en een waterige formaldehyde-10 oplossing in acetonitril in aanwezigheid van diisopropylethyl-amine. Dit artikel heeft eveneens betrekking op een raceraische verbinding. In dit artikel is er geen sprake van de overeenkomstige optisch actieve derivaten, de splitsing van de bereide verbinding of enig farmaceutische werking van de ver-15 binding of derivaten daarvan.
Verrassenderwijze is gebleken, dat het optisch actieve trans-(-)-13-ethyl-1a-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b -- octahydroindool *~2,3-a~! chinolizine met formule 1 van het formuleblad, welke verbinding niet specifiek in de stand der 20 techniek is beschreven, en nimmer tevoren is bereid, een uitstekende selectieve perifere vasodilatoire werking heeft, in tegenstelling tot de desbetreffende racemische verbinding, die een aselectieve algemene vasodilatoire werking heeft. Een ander essentieel onderscheid is, dat de optisch actieve ver-25 binding volgens de uitvinding zijn selectieve perifere vasodilatoire werking bij een zeer lage dosering (bijvoorbeeld een dosering van 0,03 mg/'kg i.v.) heeft, terwijl de overeenkomstige racemische verbinding slechts werkzaam is in een dosis, die ligt in de orde van grootte van honderd keer meer 30 (bijvoorbeeld een dosis van 1 mg/kg i.v.). Een ander verrassend voordeel van de verbinding volgens de uitvinding is zijn extra antihypoxiale werking, die in combinatie met de selectieve perifere vasodilatoire werking nieuwe mogelijkheden in de therapie biedt. De overeenkomstige racemische verbinding 35 heeft in het geheel geen antihypoxiale werking.
De racemische verbindingen met formules 2a en 2b van het formuleblad, die als uitgangsmateriaal volgens de onderhavige werkwijze worden gebruikt, worden bereid volgens een werkwijze, die beschreven is in het Hongaarse octrooischrift i * - 4 -
No. 170.495 (Brits octrooischrift No. 1.499.546).
De splitsing van de verbindingen met de formules 2a en 2b kan worden uitgevoerd op op zichzelf bekende wijze. Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm wordt bijvoorbeeld de 5 splitsing uitgevoerd met een optisch actief zuur, bij voorkeur D-wijnsteenzuur, dibenzoyl-D-wijnsteenzuur, camfeensul-fons zuur, enzovoorts.
Splitsing wordt in het algemeen uitgevoerd in een geschikt gekozen inert organisch oplosmiddel, zoals bijvoor-10 beeld een alifatisch keton, bijvoorbeeld aceton, alifatische alcohol of in een waterig mengsel van dergelijke oplosmiddelen.
Het zuuradditiezout, dat gevormd is met het optisch actieve zuur, wordt in de desbetreffende diasteromere zout-15 paren gescheiden en desgewenst wordt uit het zout van de linksdraaiende trans-verbinding met formule 3 van het formuleblad de desbetreffende base vrijgemaakt. De vrijmaking van de base wordt bij voorkeur uitgevoerd door oplossen of suspenderen van het zout in water of in een mengsel van water en 20 een met water niet-mengbaar organisch oplosmiddel, zoals een eventueel gehalogeneerde alifatische of aromatische koolwaterstof, lineaire of cyclische ether, bijvoorbeeld dichloor-methaan, chloroform, ether, tolueen, etc.; waarna de verkregen oplossing of suspensie alkalisch wordt gemaakt met een anor-25 ganische base, bijvoorbeeld een alkalimetaalcarbonaat, bijvoorbeeld kalium- of natriumcarbonaat, ammonia, enzovoorts; waarna de linksdraaiende trans-base met formule 3 van het formuleblad desgewenst wordt geëxtraheerd met een van de bovengenoemde met water niet-mengbare organische oplosmiddelen. De linksdraaien-30 de trans-base met formule 3 van het formuleblad kan bijvoorbeeld worden geïsoleerd uit zijn oplossing in het met water niet-mengbare organische oplosmiddel door indampen. Desgewenst kan de onzuivere nieuwe trans-verbinding met formule 3 van het formuleblad verder worden gezuiverd door herkristalli-35 seren uit een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld een alifatische alcohol met 1-6 koolstofatomen, bijvoorbeeld methanol.
De hydrolyse van de linksdraaiende trans-verbinding met formule 3 van het formuleblad wordt bij voorkeur uitgevoerd in een alkalisch medium. Geschikte basen zijn alkali- - 5 - metaalalcoholaten, bijvoorbeeld natriummethylaat, enzovoorts. De hydrolyse wordt bij voorkeur uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, meer in het bijzonder in een alifatisch alcohol met 1-6 koolstofatomen, bijvoorbeeld methanol. Alter-5 natief kan de hydrolyse worden uitgevoerd met een anorganische base in een waterig/alcoholisch medium. De hydrolysetempera-tuur bedraagt gewoonlijk 60-100°C en bij voorkeur wordt het reactiemengsel gekookt in het gebruikte inerte organische oplosmiddel. De hydrolyse wordt voltooid binnen een kort tijds-10 bestek.
De verbinding met formule 1 van het formuleblad, bereid volgens de bovenbeschreven methode, kan desgewenst worden omgezet in zijn zuuradditiezouten door omzetting met een zuur volgens op zichzelf bekende methoden. Dergelijke zuren 15 zijn onder andere anorganische zuren, zoals bijvoorbeeld halogeenwaterstofzuren (bijvoorbeeld zoutzuur en broomwater-stofzuur), zwavelzuur, fosforzuur en perhalogeenzuren, bijvoorbeeld perchloorzuur, enzovoorts; organische carbonzuren, zoals bijvoorbeeld mierezuur, azijnzuur, propionzuur, glycol-20 zuur, maleïnezuur, hydroxymalexnezuur, fumaarzuur, barnsteen-zuur, wijnsteenzuur, ascorbinezuur, citroenzuur, appelzuur, salicylzuur, melkzuur, kaneelzuur, benzoëzuur, fenylazijnzuur, p-aminobenzoëzuur, p-hydroxybenzoëzuur, p-amino-salicylzuur, enzovoorts; alkylsulfonzuren, bijvoorbeeld methaansulfonzuur, 25 ethaansulfonzuur, enzovoorts; cycloalifatische sulfonzuren, zoals bijvoorbeeld cyclohexylsulfonzuur, naftylsulfonzuur, sulfonylzuur, enzovoorts; aminozuren, bijvoorbeeld asparagine-zuur, glutaminezuur, N-acetyl-asparaginezuur, N-acetyl-glutaar-zuur, enzovoorts.
30 Zoutvorming kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals een alifatische alcohol met 1-6 koolstofatomen, zodat de verbinding met formule 1 van het formuleblad wordt opgelost in het oplosmiddel, terwijl het gekozen zuur of een oplossing daarvan, gevormd met hetzelfde op-35 losmiddel, wordt toegevoegd aan de eerste oplossing, totdat het een weinig zuur wordt (pH: 5-6) . Daarna slaat het zuur-additiezout neer en kan uit het reactiemengsel worden verwijderd, bijvoorbeeld door filtratie.
De verbinding volgens de uitvinding kan desgewenst - 6 - aan verdere zuivering worden onderworpen, bijvoorbeeld door omkristalliseren.
De vasodilatoire werking van de verbinding met formule 1 van het formuleblad werd onderzocht op geanaestheti-5 seerde honden. De femorale arterie en de internale carotische arterie van de dieren werden aangesloten op elektromagnetische meetinstrumenten (Heilige), waarbij de hoeveelheid bloed, die in het vasculaire bed bestond, werd bepaald in ml/min. De arteriële gemiddelde druk werd gemeten met behulp 10 van een Statham-druksensor, die was aangesloten op een polyethyleen canule, die in de arterie werd ondergebracht. Het polsgetal per minuut werd bepaald uit de pulsaterische component van de bloeddruk met een frequentiemeter. Alle gemeten parameters werden continu opgetekend op een multikanaal-15 polygraaf.
Ter vergelijking werden naast de nieuwe verbinding volgens de uitvinding (verbinding met formule 1 van het formuleblad) de overeenkomstige rechtsdraaiende trans-verbinding en de bekende overeenkomstige racemische trans-verbinding 20 onderzocht.
De nieuwe linksdraaiende trans-verbinding volgens de uitvinding had geen effect op het polsgetal en de carotische bloedstroom bij de toegepaste dosis. Alle drie verbindingen hadden een transitionele zwakke hypotensieve werking. De ver-25 laging van de bloeddruk was ca. 20% in het geval van de bekende racemische verbinding, 6% voor het (+)-isomeer en 7-10% voor het (-)-isomeer volgens de uitvinding.Gebleken is, dat de nieuwe linksdraaiende trans-verbinding volgens de uitvinding bijzonder actief is bij de toename van de bloeddruk in 30 de femorale arterie. Ter vergelijking werd ook het structureel verschillend pentoxyfilline, een alom gebruikte perifere vasodilatoir, onderzocht. De resultaten zijn in tabel A opgenomen .
Elke verbinding werd onderzocht op meerdere dieren.
35 De individuele responses werden gemiddeld. In de tabellen zijn aangegeven het aantal dieren (n), de gemiddelde waarden van de gemeten parameters en de procentuele veranderingen.
Bij intraveneuze (i.v.) toediening werden de uitgangsbasiswaarden en de maximale verandering geëvalueerd.
-7 - '
TABEL A
Het effect van de onderzochte verbindingen op de bloedstroom in de femorale arterie in geval van i.v. toediening
Verbinding Dosis n Bloedstroom % Duur van 5 (mg/kg) (ml/min)_ de wer- , . king basis max. ver- , ., -, . (min) 31100173.119- racemisch 1,0 5 60 146,6 +144 15,6 0,03 2 60 75 +25 1 10 (+) 1,0 4 42,5 54,5 + 28 3,7 0,03 2 62 62 0 0 (-) 0,01 6 40,2 63 + 57 2,3 0,03 7 42,3 99,6 +135 9,6 pentoxy- filline 2,0 5 49,6 60,6 +22 1,5 15 De in tabel A vermelde resultaten laten zien, dat de perifere vasodilatoire werking van het nieuwe trans-(-)-stereo-isomeer volgens de uitvinding beter is dan die van pentoxy-filline. Bovendien kan uit de vergelijking met de desbetreffende racemische verbinding en het (+)-isomeer geconcludeerd 20 worden, dat het (—)-stereoisomeer volgens de uitvinding verrassend een ca. 100 keer sterkere perifere vasodilatoire werking heeft dan het desbetreffende (+)-stereoisomeer en ca.
30 keer actiever dan de overeenkomstige racemische verbinding. Ofschoon in externe gevallen komt het voor, dat één 25 van de twee mogelijke stereoisomeren praktisch dezelfde acti- . viteit heeft als de overeenkomstige racemische verbinding, en dientengevolge het andere isomeer totaal inactief is, dat wil zeggen, dat uitsluitend één van de twee stereoisomeren verantwoordelijk is voor de activiteit, hetgeen niet het ge-30 val is volgens de uitvinding. Uit de door aanvraagster uitgevoerde proeven is totaal onverwacht gebleken, dat de perifere vasodilatoire werking van het linksdraaiende trans-stereo-isomeer volgens de uitvinding ca. 30 keer hoger is dan die van de overeenkomstige racemische verbinding.
35 Voorts is het op basis van de in tabel A vermelde gegevens opmerkelijk, dat zowel de bekende racemische trans-.
«' -· - 8 - verbinding als de nieuwe rechtsdraaiende trans-verbinding het meest effectief zijn bij een dosering van 1,0 mg/kg, de meest effectieve dosis van de nieuwe linksdraaiende trans-verbinding volgens de uitvinding slechts 0,03 mg/kg is. Volgens de in de 5 tabel opgenomen gegevens is het overeenkomstige rechtsdraaiende trans-stereoisomeer geheel onwerkzaam, terwijl de bekende racemische transverbinding ca. 6 keer minder werkzaam bleek dan de (-)-verbinding volgens de onderhavige uitvinding, toegediend in deze kleine dosering (0,03 mg/kg). Zelfs deze lage 10 activiteit van de racemische verbinding duurt slechts 1 min, terwijl de duur van de werking van de (-)-trans-verbinding volgens de uitvinding ongeveer 10 keer langer duur, dat wil zeggen ca. 10 min.
De antihypoxiale activiteit van de nieuwe links-15 draaiende tans-verbinding volgens de uitvinding werd onderzocht op alerte muizen in normobarische hypoxia. Vijf manne-tjesmuizen werden overgebracht in een 3 1 glazen cilinder, die met een gasmengsel van 96% stikstof en 4% zuurstof continu werd gespoeld. De tijd, die verliep tussen het overbren-20 gen van de dieren in de glazen cilinder en hun dood werd voor elk dier gemeten gedurende maximaal 15 min. De dieren, die in leven waren bij het dubbele van de gemiddelde sterftetijd van de onbehandelde dieren (6,2 min), dat wil zeggen die 12,4 min na de start van het experiment in leven waren, werden als be-25 schermd geacht. De referentiestoffen werden toegediend aan 20 dieren en wel intraperitoneaal in een dosis van 50 mg/kg lichaamsgewicht 30 min voorafgaande aan het overbrengen van de dieren in de glazen cilinder, terwijl de dosis van het (-)-trans-isomeer met formule 1 van het formuleblad volgens 30 de uitvinding 25 mg/kg was. De tijd, die verliep totdat de dieren dood waren, werd gemiddeld en het percentage verschil ten opzichte van de gemiddelde controletijd, verkregen bij de onbehandelde dieren, werd berekend en is aangeduid als de verandering van de overlevingstijd (zie tabel B). Het aantal van 35 de beschermde dieren, dat wil zeggen het aantal van de dieren, dat nog 12,4 min na hun overbrenging in het hypoxiale medium in leven was, als zijn de meest belangrijke parameter van de activiteit, is in de tabel eveneens opgenomen.
De antihypoxiale activiteit van de nieuwe links- - 9 - draaiende trans-verbinding volgens de uitvinding aan de ene kant werd vergeleken met de activiteit van de desbetreffende racemische trans-verbinding en het overeenkomstige rechts-draaiende trans-stereoisomeer, terwijl aan de andere kant 5 vergelijkingsstudies werden uitgevoerd met andere raceraische trans-verbindingen, die in het Britse octrooischrift No. 1.499.545 zijn beschreven. Het doel van de laatstgenoemde vergelijkingsproeven was het bepalen of deze ook opgaan voor de andere structureel nauwverwante verbindingen, dat het links-10 draaiende trans-isomeer een aanzienlijk hogere en kwalitatief verschillende activiteit heeft vergeleken met de overeenkomstige rechtsdraaiende en racertiische trans-verbinding. De resultaten van deze proef zijn opgenomen in tabel B.
TABEL· B
15 Het effect van de onderzochte verbindingen op de overlevings-tijd en bescherming van de muizen in hypoxiaal medium
Verbinding Verandering Percentage van de gernid- van de bedelde over- schermde levingstijd dieren met betrekking tot de controle (%) (%)
Bekend (+) -1-hydroxymethyl- derivaat +25 10 20 "Brits octrooischrift l\o. 1.499.546, in formule 2* _____R__is _water stof __________________________________________ nieuw (+)-1-hydroxymethyl- 25 derivaat +15 10 nieuw (-)-l-hydroxymethyl- derivaat +75 70 ^formule 1**j
V V
- 10 - TABEL B (vervolg)
Verbinding Verandering Percentage van de gemid- van de bedelde over- schermde levingstijd dieren met betrekking tot de controle (%) (%) bekend (+)-1-acetoxymethyl- derivaat + 4 5 5 [Brits octrooischrift
No, 1.499.546, in de formule 2 R1 = methyl] nieuw (+)-1-acetoxymethyl- 10 _ _ derivaat +3 0 nieuw (-)-1-acetoxymethyl- derivaat +31 10 [formule 3, R^ =" methyl] 15 bekend (j+) -1 -propionyloxy- methylderivaat - 11 0 [Brits octrooischrift No. 1.499.546 in formule 21 2 20 R1 = ethyl] nieuw (+)-1-propionyloxy~ methylderivaat +38 20 nieuw (-)-1-propionyloxy- methylderivaat - 6 0 25 [formule 3, R^ = ethyl]
De term "formule 2" wordt gebruikt voor het aangeven van een 1:1 mengsel van de verbindingen met formules 2a en 2b.
2 25 mg/kg-dosering.
- 11 - * *
De resultaten uit tabel B laten zien, dat het nieuwe (-)-trans-stereoisomeer volgens de uitvinding een significante antihypoxiale activiteit heeft, dat wil zeggen, dat de verbinding de hypoxia-tolerantie van de lichaamsweefsels en organen, 5 zelfs in kleine doseringen, aanzienlijk verbetert. Het overeenkomstige (+)-trans-isomeer en de desbetreffende racemische trans-verbinding missen deze activiteit praktisch geheel. De antihypoxiale activiteit is zeer gunstig voor de therapeutische indicatie, aangezien in ziekten, die gepaard gaan met 10 vasoconstrictie, het gevolg hebben, dat de bloedtoevoer in de weefsels en organen aanzienlijk wordt verlaagd, waardoor hypoxia optreedt met het gevolg, dat weefselnecrosis optreedt.
Dit betekent, dat de combinatie van het vasodilatoire effect met de toename van de celweerstand tegen hypoxia in thera-15 peutisch opzicht zeer gunstig is.
De bekende racemische en de rechtsdraaiende transverbindingen hebben geen antihypoxiale activiteit zelfs bij een hogere dosering. De 10% frequentie van bescherming is namelijk statistisch niet significant, aangezien ook de onbe-20 handelde dieren een soortgelijke bescherming kunnen hebben.
üit de onderzochte structureel nauwverwante verbindingen valt slechts af te leiden, dat het nieuwe linksdraaiende trans-isomeer volgens de uitvinding deze significante en nieuwe activiteit bezit vergeleken met de overeenkomstige 25 racemische en rechtsdraaiende trans-verbindingen. Noch de racemische trans-1-acetoxymethyl- of 1-propionyloxymethylderi-vaten uit het Britse octrooischrift 1.499.546, noch de desbetreffende nieuwe optisch actieve linksdraaiende verbindingen met formule 3 van het formuleblad, verkregen door het split-30 sen van de eerstgenoemde verbindingen in zijn enantiomeren, of de overeenkomstige rechtsdraaiende verbindingen enige significante antihypoxiale activiteit bezitten.
De nieuwe linksdraaiende trans-verbinding met formule 1 van het formuleblad kan met voordeel worden gebruikt 35 in de therapie, in de eerste plaats voor de behandeling van ziekten, die zijn vergezeld door vasoconstrictie. De verwachte therapeutische dosis ligt tussen 0,01-1,0 mg/kg lichaamsgewicht in geval van parenterale toediening en tussen 0,5-5,0 mg/kg lichaamsgewicht in geval van orale toediening.
V ^ - 12 -
De nieuwe verbinding met formule 1 van het formuleblad en de fysiologisch aanvaardbare zouten ervan kunnen verwerkt worden voor therapeutische doeleinden. De uitvinding heeft derhalve tevens betrekking op farmaceutische preparaten 5 met als werkzaam bestanddeel de verbinding met formule 1 van het formuleblad of een fysiologisch aanvaardbaar zuuradditie-zout ervan verenigd met farmaceutische dragers en/of exci-piëntia. Er kunnen ook conventionele dragers voor dit doel en dragers geschikt voor parenterale toediening, alsmede andere 10 toevoegsels worden gebruikt. Als dragers komen in aanmerking vaste of vloeibare verbindingen, bijvoorbeeld water, gelatine, lactose, zetmeel, pectine, magnesiumstearaat, stearinezuur, talk, plantaardige oliën, zoals pindaolie, olijfolie, etc.
De verbindingen kunnen worden verwerkt tot gebruikelijke far-15 maceutische preparaten, bijvoorbeeld in vaste vorm (ronde en rechthoekige pillen, dragees, capsules, bijvoorbeeld harde gelatinecapsules) of vloeistoffen (injecteerbare olieachtige of waterige oplossingen of suspensies). De hoeveelheid vaste drager kan binnen ruime grenzen worden gevarieerd, doch bij 20 voorkeur tussen 25 mg en 1 g. De preparaten kunnen bovendien gebruikelijke farmaceutische toevoegsels bevatten, zoals conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, zouten voor het instellen van de osmotische druk, buffers, smaak- en aromastof-fen.
25 De preparaten volgens de uitvinding kunnen bovendien de verbinding met formule 1 van het formuleblad bevatten samen met andere bekende actieve bestanddelen. De eenheidsdoseringen worden gekozen afhankelijk van de wijze van toediening. De farmaceutische preparaten worden volgens conventionele tech-30 nieken bereid, zoals door zeven, mengen, granuleren, samenpersen of verdunnen van de werkzame bestanddelen. De aldus verkregen mengsels worden dan onderworpen aan andere conventionele bewerkingen, zoals sterilisatie.
De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van 35 de volgende niet-limitatieve voorbeelden.
- 13 - 5
VOORBEELD I
(4-)-13 -Acetyloxymethyl-1 a-ethyl-1 ,2,3,4,6,7,12,1 2b6-octa-hydroindool; 2,3-a chinolizine en ( -) -1 a-acetyloxymethyl-1 3--ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bg-octahvdroindoolj~2,3-ajchinolizine 5 Een oplossing van 1,1319 g (7,54 mmol) D-wijnsteen- zuur in 25 ml absolute aceton werd toegevoegd aan een hete oplossing van 1,3619 g (7,54 mmol) (jd-1-acetyloxymethyl-1 --ethyl-1 ,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindool i_2,3 , -aj chinolizine (Brits octrooischrift Mo. 1.499.546) in 25 ml absolute aceton.
10 Het mengsel liet men gedurende 24-28 uur bij kamertemperatuur staan. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd en na wassen met een minimale hoeveelheid aceton werd 2,00 g van het overeenkomstige tartaraat verkregen. Het zout werd opgelost in 50 ml gedestilleerd water, waarna de pH van de oplos-15 sing werd ingesteld op 8 met een 5% waterige natriumcarbonaat-oplossing onder koeling met ijswater. De alkalische oplossing werd geëxtraheerd met driemaal 20 ml porties dichloormethaan.
De verenigde organische oplossing werd boven vast watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en vervolgens onder vacuum inge-20 dampt. De achtergebleven olie werd uit methanol omgekristalliseerd. Hierbij werd 1,20 g (97,4%) van de rechtsdraaiende titelverbinding verkregen in de vorm van een kristallijne stof.
Smeltpunt: 122-123°C.
25 -:i-D = +33/7° (c = 1, dichloormethaan) .
Eet indampen van de moederloog onder vacuum na het splitsen in enantiomeren leverde 1,65 g van een vast schuim op. Onder toepassing van de bovenbeschreven procedure en door omkristalliseren van het product uit methanol werd 1,00 g 30 (81,2%) van de linksdraaiende titelverbinding verkregen.
Smeltpunt: 122-123°C.
- -37,5° (c = 1, dichloormethaan).
VOORBEELD II
(-i-)-l a-Ethyl~1 3-hydroxymethyl-1 ,2,3,4,6,7,12,12b8-octahydro-35 indool;2,3-a"chinolizine en (-)-13-ethyl-1a-hydroxymethyl--1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindoolj2,3-a jchinolizine a) 1,95 g (5,97 mmol) van het volgens voorbeeld I bereide (+)-13-acetyloxymsthyl-1a-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b3--octahydroindool.2,3-a;chinolizine werd opgelost in 100 ml
V
- 14 - warme methanol, gevolgd door de toevoeging van 0,05 g (0,92 mmol) natriummethylaat, waarna het mengsel gedurende 30 min tot terugvloeiing werd verhit. Het reactiemengsel liet men tot kamertemperatuur afkoelen, waarna het werd uitgegoten in 5 300 ml gedestilleerd water. De neergeslagen witte kristallen werden afgefiltreerd en met koud water gewassen.
Van de rechtsdraaiende titelverbinding werd 1,65 g (97,6%) verkregen in de vorm van een witte, kristallijne stof.
10 Smeltpunt: 220-221°C.
Γα]0 - +110,4° (c = 1, dimethylformamide).
b) De onder a) beschreven procedure werd in hoofdzaak gevolgd, met dien verstande, dat er uitgegaan is van (-) — 1 ct—acetyloxymethyl—1 S-ethyl-1 ,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro- 15 indool[2,3-a]chinolizine, dat bereid is volgens voorbeeld I. Hierbij werd 1,60 g (94,2%) van de linksdraaiende titelver-binding verkregen in de vorm van een kristallijne stof.
Smeltpunt: 220-221°C.
[a] = -108,0° (c = 1, dimethylformamide).
20 Het waterstofbromide van de linksdraaiende titelver- binding werd bereid uit een tienvoudig volume van warme aceton met een 48% waterige waterstofbromideoplossing.
Smeltpunt: 280-282°C.
Smeltpunt na omkristalliseren uit methanol: 285-287°C.
Claims (12)
- 2. Farmaceutisch preparaat met perifere vasodilatoire 5 werking, met het kenmerk, dat dit preparaat als werkzaam bestanddeel een effectieve hoeveelheid van de verbinding met formule 1 van het formuleblad of een fysiologisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevat verenigd met farmaceutische dragers en/of excipiëntia. IC 3. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 2 voor parenterals toediening, welk preparaat het xwerkzame bestanddeel in een eenheidsdosering van 0,01-1,0 mg/kg lichaamsgewicht bevat.
- 4. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 2 voor 15 orale toediening, x^elk preparaat het werkzame bestanddeel in een eenheidsdosering van 0,5-5,0 mg/kg lichaamsgewicht bevat.
- 5. Farmaceutisch preparaat met antihypoxiale werking, xvelk preparaat als werkzaam bestanddeel een effectieve hoeveelheid van de verbinding met formule 1 van het formuleblad 20 of een fysiologisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevat naast farmaceutische dragers en/of excipiëntia.
- 6. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 5 voor parenterale toediening, welk preparaat het werkzame bestand-deel in een eenheidsdosering van 0,01-1,0 mg/kg lichaamsge- 25 'wicht bevat.
- 7. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 5 voor orale toediening, welk preparaat’ het werkzame bestanddeel in een eenheidsdosering van 0,5-5,0 mg/kg lichaamsgewicht bevat.
- 8. Werkx-/ijze voor de behandeling van klinische beelden 30 gepaard gaande en bloed- en zuurstoftoevoerstoornissen, met het kenmerk, dat een therapeutisch effectieve hoeveelheid van het antihypoxiale preparaat volgens conclusie 5 aan de patiënt wordt toegediend en wel in geval van parenterale toediening in een eenheidsdosering van 0,01-1,0 mg/kg 3d en in CjwV3.1 van orale toediening in een eenheidsdosering van 0,5-5,0 mg/kg lichaamsgevvicht.
- 9. Werkwijze voor de behandeling van ziekten, die gepaard gaan met perifere vasoconstrictie, met hetken- - 16 - merk, dat een therapeutisch effectieve hoeveelheid van het antihypoxiale preparaat volgens conclusie 5 aan de patiënt wordt toegediend, in geval van parenterale toediening in een eenheidsdosering van 0,01-1,0 mg/'kg lichaamsgewicht en in ge-5 val van orale toediening in een eenheidsdosering van 0,5-5,0 mg/kg lichaamsgewicht.
- 10. Werkwijze voor de bereiding van optisch actief trans-(-)-1β-ethyl-la-hydroxymethyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octa-hydroindool 02,3-aJ chinolizine met formule 1 van het formule- 10 blad en zuuradditiezouten daarvan, met het kenmerk, dat een 1:1 mengsel van een 1a-ethyl-1β-acyloxy-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12b3~octahydroindool 02, 3-a]chinolizine-derivaat met formule 2a van het formuleblad en een 16-ethyl--1a-acyloxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindool 02,3-aj-15 chinolizinederivaat met formule 2b van het formuleblad, waarin R waterstof, alkylcarbonyl met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest, eventueel gesubstitueerd arylcarbonyl of aralkylcarbonyl met 1-6 koolstofatomen in de alkyl-20 rest voorstelt, in zijn enantiomeren wordt gesplitst, waarna het aldus verkregen nieuwe optisch actieve (-)-1β-ethyl-la-acyloxymethyl--1 ,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindool 02,3-ajchinolizinederivaat met formule 3 van het formuleblad, waarin 25 R2 alkylcarbonyl met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest, eventueel gesubstitueerd aryl of aralkylcarbonyl met 1-6 koolstofatomen in de alkylrest voorstelt, aan hydrolyse wordt onderworpen en het aldus verkregen nieuwe (-)-1β-ethyl-1a-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-30 indool 02,3-a|chinolizine desgewenst met een zuur wordt behandeld.
- 11. Werkwijze volgens conclusie 10,met het kenmerk, dat het splitsen in enantiomeren met D-wijnsteenzuur plaatsvindt.
- 12. Werkwijze volgens conclusie 10, met het ken merk, dat de hydrolyse onder alkalische omstandigheden wordt uitgevoerd.
- 13. Werkwijze voor de bereiding van farmaceutische prepa raten met perifere vasodilatoire werking, met het ~ 17 - s e r k, Gat net (-)-13-ethyl-1a-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,-12,12b-:i-octanydroindool _2 , 3-a; chinolizine met formule 1 van het formuleblad of een fysiologisch aanvaardbaar zuuradditie-20ut daarvan wordt vermengd met farmaceutische dragers en/of 5 excipientia.
- 14. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat met antihypoxiale werking, met het kenmerk, dat het (-)-13-ethyl-1u-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,-12,12ba-octahydroindool ~2,3-a^ chinolizine met formule 1 van 10 het formuleblad of een fysiologisch aanvaardbaar zuuradditie-zout daarvan wordt vermengd met farmaceutische dragers en/of excipiëntia. 15 ·*· * NL 33472-Kp/cs Behoort bij O.A. t.n.v.Richter Gedeon Vegyészeti GySr Rt. te Boedapest, Hongarije, FORMULEBLAD ^ kANAfN H As/ HO—CHS 1 2a i | ΰ iN 2b I I ül Η H R1-0-CHfi^ R’-O-CHf l, 2 c2h5 c2h5 3[ I i ö Ί V^-N-A4/N\ Η I r2-o-ch''" C2H5 Q & Λ *9 -r? -U O V s? V tf V
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU851519A HU194221B (en) | 1985-04-19 | 1985-04-19 | Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound |
| HU151985 | 1985-04-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8600976A true NL8600976A (nl) | 1986-11-17 |
Family
ID=10954847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8600976A NL8600976A (nl) | 1985-04-19 | 1986-04-17 | (-)-1 beta-ethyl-1 alfa-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b alfa-octahydroindool2,3-achinolizine, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met een dergelijke verbinding erin. |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4806545A (nl) |
| JP (1) | JPH072637B2 (nl) |
| CN (1) | CN1023560C (nl) |
| AR (1) | AR240699A1 (nl) |
| AT (1) | AT390954B (nl) |
| AU (1) | AU591896B2 (nl) |
| BE (1) | BE904588A (nl) |
| BG (1) | BG60433B2 (nl) |
| CA (1) | CA1299574C (nl) |
| CH (1) | CH668262A5 (nl) |
| CS (1) | CS274276B2 (nl) |
| DD (1) | DD244556A5 (nl) |
| DE (1) | DE3613180C2 (nl) |
| DK (1) | DK159780C (nl) |
| EG (1) | EG18059A (nl) |
| ES (1) | ES8706152A1 (nl) |
| FI (1) | FI83870C (nl) |
| FR (1) | FR2580649B1 (nl) |
| GB (1) | GB2174701B (nl) |
| GR (1) | GR861027B (nl) |
| HU (1) | HU194221B (nl) |
| IE (1) | IE59199B1 (nl) |
| IL (1) | IL78538A (nl) |
| IN (1) | IN162810B (nl) |
| IT (1) | IT1204306B (nl) |
| LU (1) | LU86397A1 (nl) |
| NL (1) | NL8600976A (nl) |
| NO (1) | NO167143C (nl) |
| NZ (1) | NZ215879A (nl) |
| PH (1) | PH25316A (nl) |
| PT (1) | PT82424B (nl) |
| SE (1) | SE460196B (nl) |
| SU (1) | SU1438612A3 (nl) |
| YU (1) | YU44286B (nl) |
| ZA (1) | ZA862941B (nl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191454B (en) * | 1984-10-05 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu | Process for producing amides of oktahydro-indolo/2,3-a/quinolyzin-1-yl-alkanecarboxylic acids and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof |
| HU195214B (en) * | 1985-04-19 | 1988-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
| HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
| HU207070B (en) * | 1990-10-31 | 1993-03-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1beta-ethyl-1alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,712,12balpha-octahydroindolo(2,3-a) quinolizine |
| DE19821039A1 (de) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
| EA008537B1 (ru) * | 2002-04-03 | 2007-06-29 | Орион Корпорейшн | Полициклические соединения как эффективные антагонисты альфа2-адренорецептора |
| JPWO2003094917A1 (ja) * | 2002-05-13 | 2005-09-08 | 高田製薬株式会社 | ビントペロール含有経皮投与用医薬組成物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU170495B (nl) * | 1974-05-07 | 1977-06-28 | ||
| GB1499546A (en) * | 1974-05-07 | 1978-02-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Indolo-quinolizidine derivatives and a process for the preparation thereof |
| HU195214B (en) * | 1985-04-19 | 1988-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
| HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
-
1985
- 1985-04-19 HU HU851519A patent/HU194221B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-11 PH PH33639A patent/PH25316A/en unknown
- 1986-04-14 BE BE1/011476A patent/BE904588A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 US US06/851,327 patent/US4806545A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-16 CH CH1514/86A patent/CH668262A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-17 YU YU624/86A patent/YU44286B/xx unknown
- 1986-04-17 EG EG215/86A patent/EG18059A/xx active
- 1986-04-17 NL NL8600976A patent/NL8600976A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-04-18 DE DE3613180A patent/DE3613180C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-18 AU AU56383/86A patent/AU591896B2/en not_active Ceased
- 1986-04-18 FR FR868605610A patent/FR2580649B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-18 LU LU86397A patent/LU86397A1/de unknown
- 1986-04-18 NO NO861539A patent/NO167143C/no unknown
- 1986-04-18 FI FI861641A patent/FI83870C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 IN IN292/MAS/86A patent/IN162810B/en unknown
- 1986-04-18 AT AT0102986A patent/AT390954B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 ES ES554143A patent/ES8706152A1/es not_active Expired
- 1986-04-18 DK DK179786A patent/DK159780C/da active
- 1986-04-18 IL IL78538A patent/IL78538A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 DD DD86289372A patent/DD244556A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 ZA ZA862941A patent/ZA862941B/xx unknown
- 1986-04-18 AR AR30369386A patent/AR240699A1/es active
- 1986-04-18 GR GR861027A patent/GR861027B/el unknown
- 1986-04-18 GB GB08609533A patent/GB2174701B/en not_active Expired
- 1986-04-18 CS CS286386A patent/CS274276B2/cs unknown
- 1986-04-18 SE SE8601799A patent/SE460196B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 JP JP61088398A patent/JPH072637B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-18 PT PT82424A patent/PT82424B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 IE IE103386A patent/IE59199B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 SU SU864027292A patent/SU1438612A3/ru active
- 1986-04-18 NZ NZ215879A patent/NZ215879A/xx unknown
- 1986-04-18 CA CA000507011A patent/CA1299574C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-18 IT IT20136/86A patent/IT1204306B/it active
- 1986-04-19 CN CN86102479A patent/CN1023560C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-10 BG BG098290A patent/BG60433B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100554601B1 (ko) | 초단기 작용성 신경근 차단제인 치환된 이소퀴놀린 | |
| DK168093B1 (da) | Isoquinoliniumderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutisk praeparat indeholdende disse samt deres anvendelse | |
| JPH11501925A (ja) | 置換Ｎ−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン並びにそれらを含有する組成物 | |
| JPS6072891A (ja) | ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体 | |
| JPWO1999020620A1 (ja) | イソキノリン誘導体及び医薬 | |
| KR20050070036A (ko) | Ｌ형 칼슘 채널을 차단하는 동시에 3형포스포디에스테라제의 활성을 억제할 수 있는디히드로피리딘 화합물 | |
| EP0369145B1 (en) | Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and medicines comprising the same | |
| NL8600976A (nl) | (-)-1 beta-ethyl-1 alfa-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b alfa-octahydroindool2,3-achinolizine, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met een dergelijke verbinding erin. | |
| PT99264A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pirrolo {2,3-d}-pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| WO1984000546A1 (fr) | Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| NL8800412A (nl) | Piperazinecarbonzuurderivaat, bereiding ervan en farmaceutische preparaten die het bevatten. | |
| DK169818B1 (da) | Ergolinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende disse | |
| US5580877A (en) | Pyrazolo-quinoline derivatives for treating cerebral ischemia | |
| JPH02108688A (ja) | キノリン化合物 | |
| JPS5982386A (ja) | 新規な降圧剤 | |
| KR880001009B1 (ko) | 디하이드로리세르그산 에스테르 및 그의 제조방법 | |
| US6057334A (en) | Benzo[g]quinoline derivatives | |
| KR880001079B1 (ko) | (-)-1β-에틸-1α-히드록시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12bα-옥타히드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진의 제조방법 | |
| EP0342577B1 (en) | Use of dihydropyridine derivatives for the prophylaxis or treatment of cerebral circulation disorders | |
| SI8610624A8 (sl) | Postopek za pripravo optično aktivnega trans (-)-1 beta-etil-1alfa-hidroksimetil-1,2,3,4,6,7,12,12b alfa-oktahidroindolo/2,3-a/kinolizina | |
| KR810000519B1 (ko) | 치환 6-페닐-1, 2, 4-트리아졸로 [4, 3-b] 피리다진의 제조방법 | |
| US3895031A (en) | 2,3,5,6-Tetrahydro-5-(indol-3-yl)-1H-pyrrolo{8 2,1-b{9 {8 1,3{9 benzodiazepines and their preparation | |
| CS220313B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů naftyridinu | |
| GB2288800A (en) | Pyrazolo-quinoline derivatives as NMDA and AMPA antagonists | |
| JPWO1997025986A1 (ja) | 血管内膜肥厚抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |