DK168093B1 - Isoquinoliniumderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutisk praeparat indeholdende disse samt deres anvendelse - Google Patents
Isoquinoliniumderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutisk praeparat indeholdende disse samt deres anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK168093B1 DK168093B1 DK324985A DK324985A DK168093B1 DK 168093 B1 DK168093 B1 DK 168093B1 DK 324985 A DK324985 A DK 324985A DK 324985 A DK324985 A DK 324985A DK 168093 B1 DK168093 B1 DK 168093B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- bis
- mixture
- isoquinolinium
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical class C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- -1 oxytrimethylene Chemical group 0.000 claims description 13
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 claims description 9
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 claims description 9
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O isoquinolin-2-ium Chemical compound C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 2
- 125000001701 trimethoxybenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- WMSYWJSZGVOIJW-YWPFIEPNSA-L 1-o-[3-[(1r,2s)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-ium-2-yl]propyl] 8-o-[3-[(1r,2r)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-ium-2-yl]propyl] (e)-oct-4-enedi Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC[N@+]1(C)CCCOC(=O)CC/C=C/CCC(=O)OCCC[N@@+]1(CCC=2C=C(C(=CC=2[C@H]1CC=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)OC)OC)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WMSYWJSZGVOIJW-YWPFIEPNSA-L 0.000 claims 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WMSYWJSZGVOIJW-HMYBBXLASA-L bis[3-[(1r,2s)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-ium-2-yl]propyl] (e)-oct-4-enedioate;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC[N@@+]1(C)CCCOC(=O)CC/C=C/CCC(=O)OCCC[N@@+]1(CCC=2C=C(C(=CC=2[C@H]1CC=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)OC)OC)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WMSYWJSZGVOIJW-HMYBBXLASA-L 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 abstract description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 5
- 229940125706 skeletal muscle relaxant agent Drugs 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical group [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CQVWOJSAGPFDQL-UHFFFAOYSA-N 3-iodopropan-1-ol Chemical compound OCCCI CQVWOJSAGPFDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N succinylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940032712 succinylcholine Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALQIPWOCCJXSKZ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(C)C1CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ALQIPWOCCJXSKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 2
- ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N gallamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C1OCCN(CC)CC ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 2
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- ALQIPWOCCJXSKZ-QGZVFWFLSA-N (1r)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C([C@H]1N(C)CCC=2C=C(C(=CC=21)OC)OC)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ALQIPWOCCJXSKZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- IPKANKUZIOETCW-OWOJBTEDSA-N (e)-oct-4-enedial Chemical compound O=CCC\C=C\CCC=O IPKANKUZIOETCW-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- IPKANKUZIOETCW-UPHRSURJSA-N (z)-oct-4-enedial Chemical compound O=CCC\C=C/CCC=O IPKANKUZIOETCW-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021959 Abnormal metabolism Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N Atracurium Dibesylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1[N+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N+]2(C)C(C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000956630 Drosophila melanogaster COP9 signalosome complex subunit 5 Proteins 0.000 description 1
- VWLHWLSRQJQWRG-UHFFFAOYSA-O Edrophonum Chemical compound CC[N+](C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 VWLHWLSRQJQWRG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062530 Increased bronchial secretion Diseases 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910004068 NO2Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHVLFWIFWUQXAH-ASWWNZGLSA-N [Cl-].[Cl-].COC=1C=C2CC[N@H+]([C@@H](C2=CC1OC)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C.COC=1C=C2CC[N@H+]([C@@H](C2=CC1OC)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC=1C=C2CC[N@H+]([C@@H](C2=CC1OC)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C.COC=1C=C2CC[N@H+]([C@@H](C2=CC1OC)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C QHVLFWIFWUQXAH-ASWWNZGLSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001862 atracurium Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229950000405 decamethonium Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229960003748 edrophonium Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical group ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004345 peroneal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003421 short acting drug Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000012232 skeletal muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- HLXQFVXURMXRPU-UHFFFAOYSA-L trimethyl-[10-(trimethylazaniumyl)decyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCCCCCCC[N+](C)(C)C HLXQFVXURMXRPU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229960003819 vecuronium Drugs 0.000 description 1
- BGSZAXLLHYERSY-XQIGCQGXSA-N vecuronium Chemical compound N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 BGSZAXLLHYERSY-XQIGCQGXSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Jib Cranes (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Meat, Egg Or Seafood Products (AREA)
Description
DK 168093 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte isoquinoliniumderivater, en fremgangsmåde til fremstilling af disse, farmaceutisk præparat indeholdende deri-5 vaterne samt disses anvendelse til fremstilling af et medikament til muskelrelaxation.
Ved anæstesi anvendes neuromuskulære blokeringsmidler til at tilvejebringe skeletal muskelrelaxation under kirurgi og under intubation af trachea. Neuro-1 o muskulære blokeringsmidler anvendes inden for praktisk taget ethvert felt af kirurgien.
Generelt er der to typer af neuromuskulære blokeringsmidler, der finder anvendelse, nemlig ikke-depolariserende og depolariserende.
15 De ikke-depolariserende midler inkluderer de langtidsvirkende midler d-tubocurarin, pancuronium, gallamin, diallyltoxiferin, toxiferin og midlerne atracurium og vecuronium med middellang virkningsvarighed.
20 De depolariserende midler inkluderer succinyl- cholin og decamethonium. Alle de konventionelle ikke-depolariserende midler har, når de anvendes til frembringelse af skeletal muskelrelaxation inden for kirurgien, en langvarig virkning, f.eks. 60 til 180 25 minutter hos mennesker. De konventionelle depolariserende midler tilvejebringer derimod muskelrelaxation af kortere varighed end for de ikke-depolariserende midler. For eksempel har succinylcholin en kortvarig virkning på ca. 5 til 15 minutters muskelrelaxation hos mennesker.
30 De langtidsvirkende ikke-depolariserende midler har iboende bivirkninger. For eksempel kan gallamin og pancuronium forårsage tachycardi, og d-tubocurarin og diallyltoxiferin kan fremkalde hypotension. De ikke-depolariserende midler med middellang og langvarig 35 virkning mangler en hurtig start på neuromuskulær paralyse.
Selvom disse ikke-depolariserende midler kan modvirkes farmaceutisk med anticholinesterase-midler, kan 2 DK 168093 B1 de nødvendiggøre anvendelsen af et andet lægemiddel, der kan have sin egen bivirkning, f.eks. bradycardi, tarmspasme og bronchorrhea. For at afhjælpe de ovennævnte 5 bivirkninger af anticholinesterase-midlerne kan der således også gives et tredie lægemiddel, nemlig et anti-cholinergisk middel, f.eks. atropin.
Fra EP 1Θ.Π9 og EP 80.682 A1 kendes ikke-depola-riserende isoquinolinium-derivater med middel til lang 10 varighed, men ikke forbindelser med kort varighed. Broen mellem de to carbonylgrupper i isoquinolinium-deriva-terne udgøres i forbindelserne kendt fra EP 10.119 A1 og EP 80.682 A1 henholdsvis af en phenylengruppe og en al-kanylen-gruppe, men ingen af skrifterne omhandler for-15 bindeiser, hvor broen udgøres af en alkenylengruppe.
Det eneste for nærværende tilgængelige korttids-virkende middel til terapeutisk anvendelse er det depolariserende middel succinylcholin. Så vidt vides har de depolariserende midler ingen farmakologiske anta-20 gonister, og de kan derfor ikke reverseres hos patienter, der kommer i vanskeligheder, eller hvis der ønskes hurtigere restitution. Selvom der i de fleste tilfælde ikke er noget behov for at reversere virkningerne af de depolariserende midler, er hos visse patienter virk-25 ningerne af succinylcholin meget forlængede på grund af patientens unormale metabolisme af midlet.
De depolariserende midler fremkalder på grund af deres virkningsmåde indledningsvis skeletal muskelkontraktion, og stimulation af glatte musker forårsager 30 i visse tilfælde følgende bivirkninger:
Forøget intraoculart tryk og intragastrisk spænding, hjerte-arytmier, kalium-frigøring og muskelsmerter.
Disse bivirkninger forårsaget af de depolariserende midler fremkaldes ikke af de ikke-depolariserende 35 midler . Det er derfor klart, og har været erkendt af klinikere gennem 25 år, at et neuromuskulært blokeringsmiddel, der ville kombinere den kortvarige virkning af 3 DK 168093 B1 de depolariserende midler med de relativt få bivirkninger og den farmakologiske reversibilitet hos de ikke-depolariserende midler, ville være fordelagtigt.
5 Det har nu vist sig, at hidtil ukendte for bindelser med formlen (I) er kraftigt virkende neuro-muskulære blokeringsmidler med relativt kort virkningsvarighed, f.eks. ca. 10 minutter hos aber. Disse forbindelser har en ikke-depolariserende virknings-10 mekanisme, er farmakologisk reversible og har en relativt hurtig virkningsstart, hvilket er et træk af stor betydning i kirurgiske nødstilfælde.
Den foreliggende opfindelse angår følgelig iso-quinoliniumderivater i form af en ren isomer, eller som 15 en blanding deraf, hvilke derivater er ejendommelige ved, at de har den almene formel (I): li T *i/CH3 p m I! .if CH-0 γ iCH„LOCCH.CH„CH=CHCH„CH^CO(CH_}. CCH_
o r\ w I — — C i. CL· Z O I
CH„ CrL
i Λ I * (D
XX >2 x' XX
CH,0^V^DCH5 CH.O'^y^^OCH, cch3 a ° och3 25 hvor X er en anion.
Forbindelserne med formlen (I) indeholder et chiralt center ved C(l)- og C (1') -carbonatomerne af isoquinolium-delene,og der kan derfor ved hvert center 30 foreligge enten R- eller S-konfigurationen. R-Konfigurationen er den, der vindes ved anvendelse af (—)—5'— methoxylaudanosin, også betegnet (R)-(-)-51-methoxy-laudanosin, hvis fremstilling er beskrevet i den nedenstående eksempeldel. Forbindelserne med formlen (I), 35 der har (R)-konfiguration ved begge chirale centre, er i det væsentlige frie for signifikante bivirkninger ved de doser, der forventes anvendt klinisk, hvorimod 4 DK 168093 B1 de tilsvarende enantiomere forbindelser, dvs. dem med S-konfiguration ved begge centre, er tilbøjelige til at inducere ugunstige cardiovasculære virkninger, såsom 5 dem der er forbundet med histamin-frigøring ved klinisk anvendelige doser. Følgelig udgør de forbindelser med formlen (I), hvori konfigurationen ved både C(l)- og C(1')-carbonatomet er R-konfigurationen, en foretrukket underklasse.
10 Forbindelserne med formlen (I) indeholder også en alkenisk dobbeltbinding og kan derfor eksistere i enten E- eller Z-konfiguration, for eksempel E-konfigurationen. Endvidere kan også substituenteme omkring hvert af de kvaternære nitrogenatomer eksistere i 15 enten R- eller S-konfiguration. For hver af de geometrisk isomere (E eller Z) fra den foretrukne underklasse af forbindelser med formlen (I), hvori konfigurationen ved C(l)- og C(1')“carbonatomerne er R-konfigurationen, er der følgelig tre diasteremer ,nesttlig FR-RR, ES-ES 20 og KR-ES- Den RS-RR-diasteremere er ækvivalent med den RR-RS-diastereomere, og der er således ialt seks. Den foreliggende opfindelse omfatter disse seks diastereoisomere individuelt og som blandinger.
Inden for hvert sæt af diastereomere er de mest 25 virksomme dem, der har RS-RS- og RS-RR-konfigurationerne, og de er overraskende mere virksomme end de RR-RR-diastereomere. Den foretrukne udførelsesform inden for området af formlen (I) i henseende til virkningsgrad og fremstillingsomkostninger er imidlertid ingen enkelt 30 diastereomer, men blandingen af alle tre diastereomere. Inden for en sådan blanding foretrækkes det, at de RS-RS- og RR-RS-diasteromere tilsammen udgør størstedelen, navnlig mere end 70 vægt% eller endog 80 eller 90 vægt%. Det er i virkeligheden endnu mere foretrukket, 35 at blandingen indeholder fra 1 til 15 vægt% af den RR-RR-diastereomere, fra 38 til 50 vægt% af den RR-RS-diastereomere og fra 40 til 56 vægt% af den RS-RS-diastereomere.
5 DK 168093 B1
Da den farmakologiske aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen findes hos di-kationen, er arten af anionen X relativt uvæsentlig, men af hensyn til tera-5 peutiske formål er den fortrinsvis farmaceutisk acceptabel for recipienten. Eksempler på farmaceutisk acceptable anioner omfatter iodid, mesylat, tosylat, bromid, chorid, hydrosulfat, sulfat/2, phosphat/3, hydrophosphat/2, acetat, benzensulfonat, hemisuccinat, 10 succinat/2, maleat, naphthalensulfonat og propionat.
De farmaceutisk acceptable salte sammen med de salte, der ikke er således acceptable, er anvendelige ved isolering og/eller rensning af forbindelserne ifølge opfindelsen, og de ikke-acceptable salte er også nyttige 15 ved at være omdannelige til de acceptable salte ved velkendt teknik.
Forbindelserne med formlen (I) anvendes som neuromuskulære blokeringsmidler i forbindelse med kirurgi eller til intubation af trachea ved konventionel 20 parenteral anvendelse, f.eks. intramuskulær eller intravenøs anvendelse i opløsning. Den foreliggende opfindelse tilvejebringer følgelig også isoquinoliniumderivater til frembringelse af muskelrelaxation hos pattedyr, hvilke derivater indgives til pattedyret i en effektiv neuro-25 muskulær blokerende mængde. Alternativt kan en forbindelse med formlen (I) anvendes inden for human eller veterinær medicin, navnlig til frembringelse af muskelrelaxation hos pattedyr. Forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes til individer, såsom aber og 30 mennesker og andre pattedyr, for at opnå neuromuskulær blokering. Dosen til hver individtype vil variere på grund af artens særegenhed. En passende intravenøs mængde eller dosis af forbindelserne med formlen (I) til opnåelse af paralyse hos pattedyr vil imidlertid være på 35 0,01 til 0,50 mg/kg legemsvægt, og navnlig 0,025 til 0,3 mg/kg legemsvægt, idet ovennævnte er baseret på vægten af den di-kation, der er den aktive bestanddel.
Dosen til intramuskulær anvendelse er to til fire gange 6 DK 168093 B1 den intravenøse dosis. Forbindelserne med formlen I er reversible ved anvendelse af konventionelle anti-cho1inesterase-midler, såsom neostigmin og edrophonium, 5 og synes at undgå de bivirkninger, der er forblindet med de konventionelle ikke-depolariserende midler.
Forbindelserne med- formlen (I) kan derfor anvendes til frembringelse af kortvarig neuromuskulær blokering hos mennesker såvel som hos andre pattedyr 10 ved intravenøs injektion på pattedyret af en dosis på 0,01 til 0,50 mg/kg. Det vil forstås, at den neuromuskulære blokeringsprofil hos et pattedyr, såsom abe, svarer til hvad der gælder for mennesker, og forbindelserne med formlen (I) betragtes som et kortvarig 15 virkende middel til aber.
Den foreliggende opfindelse angår også anvendelse af en forbindelse med formlen I, hvor X er en anion, til fremstilling af et medikament til muskelrelaxation.
Selv om det er muligt at anvende forbindelser med 20 formlen (I) som kemikalier, hvori de udgør hovedparten, foretrækkes det, at de foreligger i form af et farmaceutisk præparat, navnlig et farmaceutisk præparat til parenteral indgivelse. Den foreliggende opfindelse angår følgelig et farmaceutisk præparat til anvendelse som et 25 muskelrelaxationsmiddel, der er ejendommeligt ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I), hvor X er en farmaceutisk acceptabel anion, i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.
Ifølge et foretrukket tilfælde, hvor det farma-30 ceutiske præparat er til parenteral indgivelse, kan præparatet være en vandig eller ikke-vandig opløsning eller emulsion i en farmaceutisk acceptabel væske eller blanding af væsker, der kan indeholde bakteriostatiske midler, antioxidanter, puffere, for-35 tykningsmidler, suspenderingsmidler eller andre farmaceutisk acceptable additiver. Alternativt kan forbindelserne foreligge som lyofiliserede faste stoffer 7 DK 168093 B1 til rekonstitution med vand (til injektion) eller dextrose eller saltopløsninger. Sådanne præparater foreligger normalt i enhedsdosisformer, såsom ampuller 5 eller bortkastelige injektionsanordninger, eller i multidosisformer, såsom en flaske, hvorfra den passende dosis kan udtages. Alle sådanne præparater skal være sterile.
Den passende enhedsdosis til opnåelse af en 10 neuromuskulær blokering hos voksne mennesker (70 kg) er på 0,5 til 30 mg end navnlig 3,5 til 15 mg.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan, om ønsket, anvendes i kombination med depolariseringsmidler, såsom de nedenfor angivne.
15 Et passende farmaceutisk parenteralt præparat til anvendelse til mennesker vil således fortrinsvis indeholde 0,1 til 5 mg/ml af forbindelserne med formlen (I) ifølge opfindelsen i opløsning eller multipler deraf til multidosis-medicinflasker.
20 Et simpelt og foretrukket præparat er en op løsning af forbindelsen med formlen (I) i vand eller dextroseopløsning, der kan fremstilles ved blot at opløse forbindelsen i pyrogenfrit vand eller vand indeholdende dextrose, med eller uden et præserverings-25 middel, og sterilisere opløsningen., eller ved at opløse den sterile forbindelse i pyrogenfrit sterilt vand eller en steril dextroseopløsning under aseptiske betingelser.
Forbindelserne med formlen (I) kan også anvendes 30 til en infusion af en dextroseopløsning eller en saltopløsning, f.eks. Ringer's opløsning, i dropform.
Forbindelserne kan også anvendes i andre opløsningsmidler (sædvanligvis som et blandet opløsningsmiddel med vand), såsom alkohol, polyethylenglycol og 35 dimethylsulfoxid. De kan også anvendes intramuskulært (som drop, om krævet) som en suspension eller opløsning.
Forbindelserne med formlen (I) kan ifølge opfindelsen fremstilles ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen (II): 8 DK 168093 B1 5 Y(CH2)3^NYN^0CH3 - |H2 Å (II) CH3(^^V^OCH3 10 och3 hvor X er en anion, og Y er hydroxy, chlor, brom, iod eller tosyloxy, kobles med en forbindelse med formlen 15 (III): ZOCCH2CH2CH=CHCH2CH2COZ (III) hvor Z er hydroxy, chlor, brom eller (^-^) alkyl-20 carbonyloxy, fortrinsvis chlor* hvorhos mindst den ene af Y og Z skal være hydroxy.
Koblingen mellem forbindelserne med formlerne (II) og (III) kan gennemføres konventionelt, for eksempel ved at omrøre en opløsning af forbindelserne, hvori for-25 bindeisen med formlen (II) foreligger i overskud, i et opløsningsmiddel, såsom 1,2-dichlorethan, ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur.
Den geometriske konfiguration af forbindelsen med formi én (I) stammende fra koblingen mellem forbindelserne 30 med formlerne (II) og (III) svarer til den geometriske konfiguration af forbindelsen med formlen (II) . Til opnåelse af en forbindelse med formlen (I) med f.eks.
(E)-konfiguration skal således forbindelsen med formlen (II) også have E-konfiguration.
35 Forbindelsen med formlen (I), der vindes ved koblingen mellem forbindelserne med formlen (II) og (III) , foreligger sædvanligvis i form af en blanding af 9 DK 168093 B1 optisk isomere, hvori de optisk RS-RS- og RR-RS-isomere tilsammen udgør størstedelen af blandingen. Om ønsket kan én eller flere diastereomere skilles fra blandingen 5 under anvendelse af konventionel teknik, for eksempel chromatografi-teknik.
Forbindelsen med formlen (II) kan fremstilles ved, at en forbindelse med formlen (IV): ί^γγΚΗ3 ch2 (IV) Λ 15 ch3o"'^V^och3 och3 omsættes med en forbindelse med formlen (V) : X - (CH2)3“OH (V) 20 hvor X svarer til anionen X defineret ovenfor, og eventuelt overføre anionen X i den resulterende forbindelse med formlen (II) i en anden anion.
Reaktionen mellem forbindelserne med formlerne 25 (IV) og (V) gennemføres fortrinsvis konventionelt, for eksempel under tilbagesvaling i et opløsningsmiddel, såsom 2-butanon, i nærværelse af en base, såsom natrium-carbonat.
I forbindelsen med formlen (V) er X fortrinsvis 30 iod, hvorhos forbindelsen dannes in s itu ud fra den tilsvarende forbindelse med formlen (V), hvor X er chlor, og natriumiodid.
I det foretrukne tilfælde, hvor X, i forbindelsen med formlen (V), er iod, er anionen X i forbindelsen 35 med formlen (II), der stammer fra reaktionen mellem forbindelserne med formlen (IV) og (V), en iodid-anion.
I dette tilfælde foretrækkes det derefter at omdanne iodid-anionen i den resulterende forbindelse med formlen 10 DK 168093 B1 (II) til en farmaceutisk acceptabel anion, såsom chlorid-anionen, under anvendelse af konventionel teknik.
Forbindelserne med fbntileme (HI) , (IV) og (V) er 5 kommercielt tilgængelige, eller de kan vindes ved kendte fremgangsmåder til deres fremstilling eller ved en fremgangsmåde analog med en kendt fremgangsmåde til fremstilling af strukturelt analoge forbindelser.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende 10 eksempler.
Generelle bemærkninger.
Alle anvendte opløsningsmidler og kemikalier var af reagenskvalitet og anvendtes uden yderligere rensning. Analytisk HPLC blev, med mindre andet er anført, gennem-15 ført på en Whatman Partisil 10 W-søjle (25 cm x 4,6 mm) under anvendelse af en 20 yl prøvekreds. Den anvendte mobile fase var methanol: ethylacetat:tr if luoreddike-syre:svovlsyre 61,1:38,5:0,3:0,1 ved en strømningshastighed på 2 ml/min.. Påvisning foregik ved 280 nm.
20 Selvom retentions tiderne (RT) varierer med en række faktorer, var størrelsesordene for elueringen følgende: 25 30 35 1 1 DK 168093 B1
Forbindelser RT
(E)-(IR,2R)-2-[3-[(7-carboxyheptanoyl)-oxy]propyl]-2-methyl-l-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)isoquinolinum-chlorid 150 sek.
5 (E)- (IR, 2S)-2-[3[ (7-carboxyheptanoyl)-oxy]propyl]-2-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl·) isoquinolinium-chlorid 203 sek.
10 cis-1,2,3,4-tetrahydro-2-(3-hydroxy-propyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isoquinolinium-chlorid 250 sek.
15 trans-1,2,3,4-tetrahydro-2-(3-hydroxy-propyl) -6,7-dimetoxy-2-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isoquinolinium-chlorid 315 sek.
20 2,2'[(E)-4-octendioylbis(oxytrimethylen)]-bis [IR, 2R-1,2, 3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methy1-1-(3,4,5-trimethoxybenzy1)iso-quinolinium]-dichlorid 357 sek.
25 (E)-(IR,l’R,2R,2'S)-2,21-[4-octendioylbis (oxytrimethylen)]bis[1,2,3,4-tetra-hydro-6,7-dimethyoxy-2-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)isoquinolinium]-dichlorid 519 sek.
30 2,2'-[(E)-4-ocendioylbis(oxytrimethylen)]-bis[ (IR,2S)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)isoquinolinium] -dichlorid 751 sek.
35 DK 168093 Bl 12
Alle diestre blev tørret til konstant vægt ved 0,1 mm Hg-tryk og stuetemperatur. Rotationer er beregnet på en basis fri for flygtige bestanddele.
5 Eks empel 1 2,21 -[(E)-4-0ctendioylbis(oxytrimethylen)]-bis[(trans)-1,2/3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl) isoquinolinium] -dichlorid.
a) Forbindelse A: trans-l,2,3,4-Tetrahydro-2-(3-hydroxy-10 !. propyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-l-(3, 4,5-trimethoxybenzyl)isoquinolinium-chlorid (kvaternært trans-chlorid) .
5'-Methoxylaudanosin (4,6 g), 3-chlorpropan (2,2 g), natriumiodid (3,5 g) og natriumcarbonat (0,3 g) 15 blev tilbagesvalet i 2-butanon (45 ml) i 24 timer.
Den hvide suspension blev filtreret varmt, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Den resulterende gummi blev tritureret med diethylether for at fjerne overskud af 3-iodpropanol. Resterende opløsningsmiddel blev 20 fjernet i vakuum, hvorved vandtes et amorft fast stof, der ved HPLC blev bestemt som 6,3/1 trans/cis kvaternært iodidsalt. Materialet blev opløst i I^O (45 ml), afkølet til 0°C og filtreret for at fjerne den udfældede cis-isomer. Omdannelse til chloridsaltet foregik ved at 25 lede de trans-berigede væsker gennem en søjle pakket med Dower® 1^8-ionbytterharpiks (35 g). Eluenten blev koncentreret i vakuum. Acetone-trit urering af den som inddampningsrest vundne olie gav chloridsaltet som et hvidt fast stof. Opslemning af de faste stoffer i tørt 30 N,N-dimethylformamid (20 ml) ved 80°C i 10 minutter fjernede de sidste spor af den cis-isomere. Materialet blev opslemmet i varm acetone for at fjerne resterende Ν,Ν-dimethylformamid og filtreret, hvorved vandtes 4,8 g (84%) af det kvaternære chlorid, der ved HPLC 35 blev bestemt til 100% trans-isomer, smp. 212-213°C.
Bekræftelse af trans-orienteringen blev opnået ved røntgenstrålekrystallogafisk analyse af perchlorat-saltet af Forbindelse A og rapporteret i J.Chem.Soc.- 13 DK 168093 B1
Perkin Trans I, 2067 (1982).
Beregnet for C„ ..H., ..NO^Cl: 25 36 6 C: 62,30, H: 7,53: N: 2,90, Cl: 7,36 Fundet: C: 62,35, H: 7,52, N: 2,91, Cl: 7,32.
5 Forbindelse B: cis-l,2,3,4-Tetrahydro-2-(3-hydroxy- propyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-l- (3,4,5-trimethoxybenzy1) isoquinoliniumiodid (kvaternært cis-iodid) .
5'-Methoxylaudanosin (47 g) og 3-iodpropanol 10 (45 g), blev tilbagesvalet i acetonitril (500 ml) i 18 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Den som inddampningsrest vundne gummi blev tritueret med di-ethylether for at fjerne overskud af 3-iodpropanol. Resterende opløsningsmiddel blev fjernet i vakuum, hvor-15 ved vandtes en orange olie, der ved HPLC blev bestemt som 3/1 trans/cis kvaternært iodidsalt. Olien blev opløst i acetone (200 ml) og afkølet ved -5°C i 18 timer.
Det faste stof blev frafiltreret og tørret i 2 timer ved 50°C, hvorved vandtes 37,1 g af den kvaternære iodid-20 blanding (3:1 trans-cis ifølge HPLC). Det faste stof blev tritureret med vand (200 ml) og filtreret, hvorved vandtes 10,5 g renset kvaternært cis-iodidsalt. Omkrystallisation af acetonitril gav 7,7 g (11%) af hvidt, krystallinsk fast stof, smp. 142-144°C.
25 Bekræftelse af cis-orienteringen blev opnået ved røntgenstrålekrystallografisk analyse af Forbindelse B og rapporteret i J.Chem.Soc., Ibid..
Beregnet for ¢2^^1^0^1 ,^0: C: 50,80, H : 6,42, N: 2,36 30 Fundet: C: 50,74, H : 6,51, N: 2,34.
c) Forbindelse C: 2,2'[(E)-4-0ctendioylbis(oxytri- < methylen) ]bis[ (trans)-1,2,3,4-tetra-hydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-l- (3,4,5-trimethoxybenzyl) isoquinolinium ] -di-35 chlorid.
Trans-N-3-hydroxypropyl-5' -methoxylaudanosinium-chlorid (100% trans ifølge HPLC, 5,9 g) blev suspenderet i 80 ml 1,2-dichlorethan ved *70°C. (E)-4-octen-l,8- 14 DK 168093 B1 dionsyrechlorid (1,2 g) (K.Sisido, K.Sei/ H. Nozaki, J. Org.Chem., 1962/ 27/ 2681) blev tilsat/ og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 72 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret, og opløsningsmidlet blev 5 fjernet i vakuum, hvorved vandtes et amorft fast stof, der blev suspenderet i 1% vandig natriumchloridopløsning. Suspensionen blev indstillet på pH 8,0 med 1% natriumhydroxid og ekstraheret med chloroform (3 x 200 ml) . De samlede chloroformekstrakter blev inddampet til tørhed.
10 Inddampningsresten blev igen suspenderet i 1% vandig natriumchlorid, og neutralisations-ekstraktions-processen blev gentaget som ovenfor. De samlede chloroformportioner blev tørret over vandfrit calciumchlorid og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed. Ind-15 dampningsresten blev opløst i 100 ml ethanol og inddampet til et skum, der blev inddampet yderligere til konstant vægt i højvakuum (0,5 mm) Hg). Det hvide faste stof (2,8 g, 41%) fandtes at være 95% rent ifølge HPLC. Beregnet for C5gH80N2O14Cl2/'5,l H20: 20 C: 58,44, H: 7,63, N: 2,21, Cl: 5,95
Fundet: C: 58,17, H: 7,34, N: 2,35, Cl: 6,07.
Eksempel 2 (+-)trans, trans-2,2'-(Z)-4-Octendioylbis(oxytrimethylen)-25 bis- (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-nethyl-l- (3,4,5-trimethoxybenzyl) isoquinolinium-dichlorid, forbindelse D.
Trans-N-3-hydroxypropy 1-5' -methoxylaudanosinium-chlorid (Forbindelse A, 100% trans ifølge HPLC, 5,88 g) blev suspenderet i 80 ml 1,2-dichlorethan ved 70°C, og 30 (Z)-4-octen-l,8-dionsyrechlorid (1,2 g) blev tilsat. (A.Manzocchi, F.Astori, E.Sontaniello, Synthesis, 1983, 324. Disyrechloridet blev fremstillet som i Eksempel 1). Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer og filtreret. Filtratet blev koncentreret til et skum 35 og fordelt mellem vand (65 ml) og nitromethan (15 ml) .
Den vandige del blev vasket med diethylether og behandlet med natriumchlorid (1,6 g). Saltopløsningen blev ekstraheret med chloroform (40 ml) . Chloroform- 15 DK 168093 B1 ekstrakten blev koncentreret til en gummi og derefter opløst i 2,5% vandig natriumchloridopløsning (65 ml). pH-Værdien blev indstillet på 9,0 med 0,1M natriumhydroxid, og den vandige opløsning blev ekstraheret med 5 chloroform (40 ml) . Chloroformopløsningen blev vasket med 5% vandig natriumchlorid (20 ml), tørret over vandfrit calciumchlorid, filtreret og inddampet til en rest ved reduceret tryk. Det faste stof blev opløst i ethanol (95%) og inddampet til et skum ved reduceret 10 tryk. Skummet blev bragt til konstant vægt i vakuum (0,5 mm Hg), hvorved vandtes (4,0 g (57%) af Forbindelse D (92,2% ifølge HPLC).
Beregnet for C58H80N2°14C12'5'8 H20: C; 57,78, H: 7,69, N: 2,33, Cis 5,89 15 Fundet: C: 57,83, Hi 7,66, N: 2,33, Cl: 5,89.
Eksempel 3 (E) - (IR, 11R) -2,2- [4-0ctendioylbis (oxytrimethylen) ]bis-[1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-l-(3,4,5-20 trimethoxybenzyl)isoquinolinium]-dichlorid, Forbindelse G.
a) Forbindelse E: (R)-(-)-5'-Methoxylaudanosin.
“t*
Til (-)-5'-methoxylaudanosin (46,4 g) i methanol ¢240 ml) blev der sat (-)-dibenzoylvinsyre-monohydrat (45,2 g). Blandingen blev opvarmet til kogning, afkølet 25 til 5°C i 16 timer, og (S)-(-)-5'-methoxylaudanosinium-dibenzoyltartratsaltet (35,6 g, 80%) blev frafiltreret og bortkastet. Modervæskerne blev gjort basiske med koncentreret vandig NaOH og inddampet i vakuum. Den faste inddampningsrest blev fordelt mellem H20 (200 ml) og 30 diethylether (2 x 150 ml) . Etherfasen blev tørret og inddampet til en olie (24,9 g) . Til olien i methanol (128 ml) blev der sat (+) -dibenzoylvinsyre-monohydrat (26,6 g). Blandingen blev opvarmet til kogning og afkølet ved 5°C i 16 timer. Krystaller blev indsamlet og om-35 krystalliseret af methanol, indtil konstant specifik rotation.på [a]^8 = +17,7° (1% ethanol) var opnået.
Udbyttet af (R) - (+) - 51 -methoxylaudanosinium-dibenzoyl-tartrat som hvide krystaller var 29,4 g (66%) . En 16 DK 168093 B1 portion af saltet (15,0 g) i methanol (200 ml) blev gjort basisk med koncentreret vandig NaOH. Blandingen blev inddampet i vakuum, og inddampningsresten blev fordelt mellem H^O (200 ml) og diethylether (2 x 200 ml) . De 5 samlede etherlag blev tørret og inddampet i vakuum, hvorved vandtes 7,2 g (92%) (R)-(-)-5*-methoxy- laudanosin som en olie.
b) Forbindelse F: (R)-(-)-51-Methoxylaudanosin (7,2 g), 3-chlorpropanol (3,5 g), natriumdiodid (5,6 g) og 10 natriumcarbonat (0,5 g) blev tilbagesvalet i 2-butanon (125 ml) i 16 timer. Den hvide suspension blev filtreret varmt, og opløsningsmidlet blev fjernet fra filtratet i vakuum. Den som inddampningsrest vundne gummi blev tritureret med varmt ethylacetat for at fjerne overskud 15 af 3-iodpropanol, opløst i 200 ml methanol, og ledt gennem en søjle pakkét med Dowex ® l-X8-ionbytterharpiks (60 g, chloridform). Eluenten blev strippet for opløsningsmiddel i vakuum, hvorved vandtes det kvaternære chloridsalt (8,4 g) som et amorft fast stof. Materialet 20 var ifølge HPLC en 2,3/1 blanding af de trans/cis-diastereomere.
c) Forbindelse G: N-3-Hydroxypropyl-l-(R)-5'-methoxy-laudanosiniumchlorid (2,3/1 trans/cis ifølge HPLC, 2,5 g) blev opløst i 60 ml 1,2-dichlorethan ved ca.
25 70°C. (E)-4-Octen-l,8-dionsyrechlorid (0,5 g) (K.Sisido, K.Sei og H.Nozaki, J.Org.Chem., 1962, 27, 2681) blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 19 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, hvorved vandtes et amorft fast stof, der blev opløst i chloro-30 form (25 ml) og vasket med 5% vandig natriumchloridop-løsning (3 x 35 ml) for at fjerne ikke-omsatte kvaternære salte. Chloroformlaget blev tørret og inddampet i vakuum, hvorved vandtes et amorft fast stof. Syreesterurenhederne blev i det væsentlige fjernet ved vask med varm 2-35 butanon. Resterende opløsningsmiddel blev fordampet i vakuum, og det resulterende amorfe faste stof blev opløst i methanol, filtreret og lyofiliseret, hvorved vandtes 1,9 g (E)-(IR,!1R)-2,2'-[4-octendioylbis(oxy- 17 DK 168093 B1 trimethylen) ] bis [1,2,4,3-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-1- (3,4,5-trimethoxybenzylisoquinolinium] -dichlorid, Forbindelse G, der ifølge HPLC var 44,6% RS-RS-(trans-trans)-diester, 42,4% RR-RS-(cis-trans)-5 diester, 7,5% RR-RR-(cis-cis)-diester, 4,0% RS-(trans)-syreester og 1,5% RR-(cis)-syreester. [a]^= -62,7° (1,9% i H20).
Beregnét for CggHggl^O.^ ,201,41^0: C: 59,44, H: 7,57, N: 2,39, Cl: 6,05 10 Fundet: C: 59,36, H: 7,60, N: 2,36, Cl: 5,99
Forbindelse 4
Chroma tografisk adskillelse af de individuelle komponenter af Forbindelse B.
15 a. Et Waters HPLC/System 500A (Waters Associates,
Milford, MA 01757) udstyret med to silicagel-patroner i tandem anvendtes ved denne separation. Søjlerne var præ-ækvilibreret i den mobile fase (ethanol:methanol:tetra-methylammoniumchlorid 600:400:1), og diesterblandingen 20 (Forbindelse G, 5 g) i ethanol (25 ml) blev indført på søjlen. Systemet blev elueret med 13,2 liter mobil fase, der blev opsamlet i 66 fraktioner (200 ml). Fraktionerne blev analyseret ved analytisk HPLC og kombineret som nedenfor angivet: 25 b) Forbindelse H: (E)-(lR,l,R,2R,2'R)-2,2,-[4-Octen- dioyIbis(oxytrimethylen)]bis[1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyΙ-ΙΟ, 4 , 5-trimethoxybenzyl) isoquinolinium] -dichlorid.
30 Fraktioner 26-30 blev samlet og inddampet ved reduceret tryk. Den resulterende rest blev tritureret med chloroform (200 ml) og filtreret. Filtratet blev vasket med 5% vandig natriumchlorid og koncentreret til en olie ved reduceret tryk. Olien blev opløst i ethanol 35 (50 ml) og inddampet til et skum (0,4 g) : [a]^= -33,6° (1,5% i H20), ΧΗ NMR (CDClg) fra TMS: δ 6,64 (s, H5, 2H) , 6,27 (s, H21 og 6',4H), 5,75 (s, H8, 2H).
18 DK 168093 B1
Beregnet for C58H80N2°14C12'3/7 H20'0'9 C2H5OH,0,3 (CH3) 4N+cr: C: 59/02, H: 7,88, N: 2,62, Cl: 6,61 Fundet: C: 59,03, H: 7,83, N: 2,60, Cl: 6,57.
5 Forbindelse H (10 mg) i 1% vandig phosphorsyre (10 ml) blev opvarmet i 18 timer ved 60-70°C og analyseret ved HPLC. Det kvaternære cis-salt blev observeret under udelukkelse af det kvaternære trans-salt. Dette blev verificeret ved co-injektioner med Forbindelse A og 10 med Forbindelse B.
Forbindelse I: (E)- (IR, 1' R, 2R,21 S)-2,2'-[4-Octendioyl-bis(oxytrimethylen) ] bis[1,2,3,4-tetra-hydro-6,7-dimethyoxy-2-methyl-l- (3,4,5-trimethoxybenzyl)isoquinolinium]-dichlorid. 15 Fraktioner 34-46 blev samlet, og produktet blev
isoleret på en måde analog med den til Forbindelse H
20 anvendte. Herved vandtes 2,0 g af et hvidt skum: [a] =
_ n JJ
-54,0 (1,5% i H20) , H NMR (CDCl-j) fra TMS: 6 6,64 (s,H5,2H), 6,42 og 6,25 (2s,H2' og 6',4H), 5,75 (s,H8,2H).
20 Beregnet for CggHgg0^4Cl2,l,5 H20,l,3 C2H^OH: C: 61,28, H: 7,76, N: 2,36, Cl: 6,01 Fundet: C: 61,32, H: 7,71, N: 2,36, Cl: 5,97.
Forbindelse I (10 mg) i 1% vandig phosphorsyre (10 ml) blev opvarmet ved 60-70°C i 18 timer og analyseret 25 ved HPLC. Lige store mængder af det cis- og trans kvaternære salt blev observeret. Dette blev verificeret ved co-injektioner med Forbindelse A og med Forbindelse B.
Forbindelse J: (E)-(1R,1,R,2S,2*S)-2,21 -[4-Octenedioyl-30 bis(oxytrimethylen) ]bis[1,2,3,4-tetra- hydro-6,7-dimethoxy-2-methy1-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)isoquinolinium]-dichlorid.
Fraktioner 56-66 blev samlet, og produktet blev 35 isoleret analogt med Forbindelse H. Herved blev der isoleret 0,9 g af et grålighvidt skum: [a]^ = -76,7° [1,5% i H20], ΧΗ NMR (CDClg) fra TMS: δ 6,64 (s, H5, 2H), 6,42 (s, H2' og 6', 4H), 5,76 (s, H8, 2H).
DK 168093 B1 19
Beregnet for C5gH80N2°14C^2' ^ H20'^'^ ^Η,-ΟΗ,Ο^ (CH3)4NC1: C: 59/02, H: 7,99, N: 2,63, Cl: 6,63 Fundet: C: 59,02, H: 7,99, N: 2,62, Cl: 6,64.
5 Forbindelse J (10 mg) i 1% vandig phosphorsyre (10 ml) blev opvarmet ved 60-70°C i 18 timer og analyseret ved HPLC. Det kvaternære trans-salt blev observeret under udelukkelse af det kvaternære cis-salt. Dette blev verificeret ved co-injektion med 10 Forbindelse A og med Forbindelse B.
Eksempel 5 Biologisk aktivitet
De her anvendte teste er beskrevet af J.J.
15 Savarese (Anesthesia and Analgesia bind 52, Nr. 6, Νον-Dec., (1973). Katte blev anæsteseret med a-chloralose (80 mg/kg) og pentobarbital (10 mg/kg) i.p.. Aber fik thiopental (35-40 mg/kg) i.m. efterfulgt af halothan (0,5-10% indåndet), dinitrogenoxid (60%) og oxygen 20 (40%) i et ikke-genåndingssystem. Hos alle dyr blev trachea intuberet, og ventilation blev styret ved 12-15 ml/kg, 18-24 åndinger pr. minut. Dyr, der ikke fik inhalations-anæstetica, blev ventileret med stueluft.
Den venstre lårvene og -arterie blev kanyleret til hen-25 holdsvis lægemiddelindgift og registrering af arterielt tryk. Firkantbølge-stimuli blev ved supramaksimal spænding påført peronealnerven ved 0,15 Hz, og de fremkaldte trækninger af den forreste tibialismuskel blev registreret. Muskel- og dyre-temperaturer holdtes mellem 30 35 og 38°C. Alle registreringer blev foretaget på en Grass Polygraph-registrator. Resultaterne ved disse teste er vist i nedenstående Tabel I og Tabel II.
35 20 DK 168093 B1
A
*a — i 0) · t a Λ β η m tnH to CM H ro HQ) ris Η Η H β Td
M ~ H
β Λ - > Η Φ Φ H +) Ό ffl β >ι Φ tu φ φ η m
in tn -P M (d fS
h — β Μ Φ Μ H
φ cd η ω A id 3 'CS 0) M m o ft a β Λ <U r- o to o ΜΗ to •H β A CM σι CO ο Ο Λ Μ 3 Α I Ο Η 4-1 51 6 Μ tn Η tu Η ο Ο 3 PQ β Μ 3 Μ ft ta <χ> Φ fU a: 3 φ Td η in Φ tn χ! 3 3 β Ο Κ 4μ A g • „ td tn μ ^ Φ . 3 *μ <Kd t n Λ > Φ g td β β td : ίο ο •Η I ‘Η CN ^ Μ η >ι Μ Td Ό 01 tQ t-n ΟΟΟΟ Η 3 td β β 3 ·Η y *· * ^ * (β Φ Μ Ο tdtn tn \ ο ο ο ο · . Μ β tn ·η η φ Ο S’ β cd -Ρ Λ A Qfi MM Η Φ Φ Λ φ -Ρ Μ Q Ό 3 g S — 3 tø -Ρ Ο Ο A +J Η · Η β Φ Td -Η 3 Μ Ή Η Μ Φ Φ -Ρ Αί Φ -Ρ Φ-Ρ A · cm η cm ro in tn > g +> +> S3 β 3 M fl Φ in cd HH +14-1 +1+1 O g 3 O β
β A Mg Ai O A! H
H id'-' o CO CM CM φ M 1 -P S
h Td in > HH HH M3tnido
- O Φ β H
H SX <#> β O Φ tn · φ o m ft μ h a
Al ^ S σ c)P tn -P tn ΦΦϋ^β ιπφμμ-η
Ei to idH Η o Μ β 3 -P
Η 4-1 -PM CM O Η I A! A 3 Φ id td Φ hh-^co +> Μ in Φ
Td MA · Φ Η β β ft β Μ O +1 +i +1 +1 Φ β >d tn Φ Φ Id
Η φ Η Al O H O Td M
Al g CQ to co o to β Η β Td ΦΦ
MO dp in r* r» σι -P A H +> -P
ΟΦ MAgtdTd-P
ft Μ ΟΦΦΜΜΦΜ Φ Η -π M 4-t OH Φ 4-1 -p ^ β 4H 4-t Td idtn κ! η η -Ρ -Ρ β td ^ ^ m ’i ίο ΜΦ-ιΰΦ tn H —H o o oo ΙΙιηΦΜιο |> β U o - *.·. -Q. Td Φ Φ -Ρ β hi tn S oo oo ββ HgMtd βω h<$ Φ » o g Φ
tn ft to Hi t n > in ft Φ A M
hi Og o td η β +i A tu η ω M tn M tn η h β Pi .ρ -Ρ O -P <u in Td Φ'-- — — β β Td tn Al η g O Td AH A Mg g Φ to •'d* tn Φ tn o tn β ta Mβ¾ιH4^tn tn Η η Η o Μ β t n in β
Φ Φ Φ 4-1 4-1 φ β O Μ H
Φ Ό ft ft > Η Ό Φ Μ +ι fi g g ω β β β ι > φ
Α Η Φ Φ φ Μ A in ·©. A
φ Αί tn tn n Td -P g cn A o Μ M A Α Η β Μ Ω <U Η Η Ο W Η β Et Η 4J Η Λ Λ Q ft Ο Η "β A "ϋ DK 168093 B1 21
Tabel II
EDoc-Værdier hos katte (intravenøst) bl
Forbindelse Antal dyr ED95 m(3/k<3D
5 C 15 0,093 + 0,005 D 10 0,086 + 0,010 G 12 0,057 + 0,005 H 5 >0,40 I 12 0,054 + 0,004 10 J 15 0,054 + 0,005 bY — "ir" }Tiden fra intravenøs injektion til 95% rekonstitution.
Tabel I viser, at hos katte og rhesus-abe har 15 Forbindelse G og Forbindelse I samme neuromuskulære blokeringsprofiler bortset fra, at Forbindelse I hos begge arter er mindst 20-25% mere virksomt end Forbindelse G.
Tabel II angiver den dosis, der behøves for at 20 fremkalde 95% neuromuskulær blokering (EDoc) hos dyrene y d i testgruppen for de heri eksemplificerede forbindelser med formlen (I) .
Eksempel 6 25 Toxicitet
Tre grupper på fire beagle-hunde blev hver behandlet to gange ugentligt i tre uger med vehikel, Forbindelse G ved frem gange ED10o eller Forbindelse G ved femten gange ed^qq· Hver behandlingssession bestod 30 af en indledende bolusinjektion efterfulgt af en kontinuerlig infusion i to timer. Alle hundene blev anæsteseret med pentobarbital og ventileret kunstigt under sessionerne. Alle hundene overlevede, og der blev ikke observeret skadelige virkninger.
35 DK 168093 B1 22
Eksempel 7 Præparat
Inj ektion Pr. 5 ml
Forbindelse G 11,0 mg 5 HC1 til pH 4,8
Vand (til injektion) til 5 ml
Den aktive bestanddel, dvs. Forbindelse G, blev opløst i 4,8 ml vand (til injektion), vandig HC1 blev 10 tilsat til opnåelse af det rette pH, og yderligere vand blev tilsat til et totalt volumen på 5 ml. Den resulterende opløsning blev filtreret gennem en 2,2 mikrometer membran og forseglet i medicinflasker eller ampuller under sterile betingelser. Præparatet lagres fortrinsvis 15 under afkøling (5-10°C) indtil brug. Eventuelt kan et præserveringsmiddel tilsættes for at forlænge lagerings-holdbarheden.
Claims (12)
1. Isoquinoliniumderivater i form af en ren isomer, eller som en blanding deraf, kendetegnet 5 ved, at de har den almene formel (I): T* II I ru O 0 ru i [I ζ A>Jok^ ii ii ^>SuJUiL.u m CHJD ^(CH_LOCCH_CH„CH=CHCH.,CH„CO{CH_}: T 0CH_ ύ I 232* 6 c 2 j I -1
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at konfigurationen ved både C(l)- og C(1*)-carbonatomet er R-konfigurationen.
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendeteg-20 net ved, at grupperne bundet til alkendobbeltbindin- gen er i E-konfiguration.
4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at forbindelsen er den RS-RS- eller RR-RS-diastereomere..
5. Blanding ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er en blanding af den RS-RS-, RR-RS- og RR-RR-diastereomere.
6. Blanding ifølge krav 5, kendetegnet ved, at de RS-RS- og RR-RS-diastereomere til- 30 sammen udgør mere end 80 vægt% af blandingen, fortrinsvis mere end 90 vægt%.
7. Blanding ifølge krav 5, kendetegnet ved, at blandingen indeholder fra 1 til 15 vægt% af den RR-RR-diastereomere, fra 38 til 50 vægt% af den
35 RR-RS-diastereomere og fra 40 til 56 vægt% af den RS-RS-diastereomere. 24 DK 168093 B1
8. Forbindelse eller blanding ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7, kendetegnet ved, at X_er en farmaceutisk acceptabel anion, fortrinsvis 5 chlor.
9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt: 2,2'[(E)-4-octendioylbis (oxytrimethylen)]bis[IR,2R- 1.2.3.4- tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-l-(3,4,5-10 trimethoxybenzyl)isoquinolinium]-dichlorid, (E)-(1R,1'R,2R,2'S)-2,2'-[4-octendioylbis(oxytrimethylen) ]bis[1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl) isoquinolinium] -dichlorid og 15 2,2'-[(E)-4-octendioylbis(oxytrimethylen)]bis[(IR,2S)- 1.2.3.4- tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)isoquinolinium]-dichlorid.
10. Farmaceutisk præparat til anvendelse som et muskel-relaxationsmiddel, kendetegnet ved, 20 at det indeholder en forbindelse ifølge krav 8 eller 9 i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.
10 CH„ CH Ά .* x- Å C^O^V^XJCHj ch3o^|^och3 och3 och3 15 hvor X er en anion.
11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel (I) ifølge et hvilket som helst af kravene 1-9, kendetegnet ved, at 25 en forbindelse med den almene formel (II): H3c.rrrOCh3 Y(CH2)3^NY^N^v'0CH3 - iH2 30 x CH3O^^^OCH3 (II) och3 35 hvor X er en anion, og Y er hydroxy, chlor, brom, iod eller tosyloxy, kobles med en forbindelse med den almene formel (III): 25 DK 168093 B1 ZOCCH2CH2CH=CHCH2CH2COZ (III) 5 hvor Z er hydroxy, chlor, brom eller (C^-C^)alkylcarbo-nyloxy, hvorhos mindst den ene af Y og Z skal være hydroxy.
12. Anvendelse af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-9, til fremstilling af et 10 medikament til muskel-relaxation.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8418303 | 1984-07-18 | ||
| GB848418303A GB8418303D0 (en) | 1984-07-18 | 1984-07-18 | Compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK324985D0 DK324985D0 (da) | 1985-07-17 |
| DK324985A DK324985A (da) | 1986-01-19 |
| DK168093B1 true DK168093B1 (da) | 1994-02-07 |
Family
ID=10564058
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK324985A DK168093B1 (da) | 1984-07-18 | 1985-07-17 | Isoquinoliniumderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutisk praeparat indeholdende disse samt deres anvendelse |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4761418A (da) |
| EP (1) | EP0181055B1 (da) |
| JP (1) | JPH0662568B2 (da) |
| AT (1) | ATE60759T1 (da) |
| AU (1) | AU574481B2 (da) |
| BG (1) | BG60411B2 (da) |
| CA (1) | CA1273341A (da) |
| CY (1) | CY1687A (da) |
| DD (1) | DD235638A5 (da) |
| DE (2) | DE19675039I2 (da) |
| DK (1) | DK168093B1 (da) |
| ES (1) | ES8609260A1 (da) |
| FI (1) | FI85019C (da) |
| GB (1) | GB8418303D0 (da) |
| GE (1) | GEP19960468B (da) |
| HK (1) | HK47593A (da) |
| HU (1) | HU193996B (da) |
| IE (1) | IE58138B1 (da) |
| IL (1) | IL75833A (da) |
| LT (1) | LT2078B (da) |
| LU (1) | LU88801I2 (da) |
| LV (1) | LV5483A3 (da) |
| MC (1) | MC1690A1 (da) |
| MX (1) | MX9203667A (da) |
| NL (1) | NL940023I2 (da) |
| NZ (1) | NZ212766A (da) |
| PL (1) | PL146066B1 (da) |
| SG (1) | SG3493G (da) |
| SU (1) | SU1468414A3 (da) |
| ZA (1) | ZA855407B (da) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5453510A (en) * | 1990-07-13 | 1995-09-26 | Burroughs Wellcome Co. | Neuromuscular blocking agents |
| US5240939A (en) * | 1991-10-31 | 1993-08-31 | Anaquest, Inc. | Nitrogen bridge tetrahydroisoquinolines |
| US5510355A (en) * | 1994-09-06 | 1996-04-23 | Bencherif; Merouane | Depolarizing skeletal muscle relaxants |
| DE69830157T2 (de) * | 1997-03-25 | 2006-05-11 | Avera Pharmaceuticals, Inc., San Diego | Substituierte isochinoline als ultrakurz wirkende neuromuskuläre blocker |
| GB0204087D0 (en) * | 2002-02-21 | 2002-04-10 | Legislator 1563 Ltd | Di-ester derivatives as short acting neuromuscular blockers |
| EP1684753A2 (en) * | 2003-10-28 | 2006-08-02 | Cornell Research Foundation, Inc. | Neuromuscular blocking agents and antagonists thereof |
| US7872137B2 (en) * | 2006-06-20 | 2011-01-18 | Farmabios S.P.A. | Process for the preparation of mivacurium chloride |
| JP5213137B2 (ja) * | 2006-12-06 | 2013-06-19 | コーネル リサーチ ファウンデーション， インコーポレイテッド | 中程度の持続時間の神経筋遮断剤およびそのアンタゴニスト |
| AU2008222298A1 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Chemagis Ltd. | (1R,1'R)-atracurium salts separation process |
| WO2008117271A1 (en) * | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Chemagis Ltd. | (1r,1'r)-atracurium salts separation process |
| AU2008273724B2 (en) * | 2007-05-01 | 2013-05-23 | Chemagis Ltd. | Process for Producing Cisatracurium and Associated Intermediates |
| WO2009007946A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium and associated intermediates |
| WO2008132748A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-06 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium compounds and associated intermediates |
| AU2008264802A1 (en) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Chemagis Ltd. | (1R,1'R)-atracurium salts separation process |
| WO2009057086A1 (en) * | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Chemagis Ltd. | Novel r,r'-atracurium salts |
| ITMI20080319A1 (it) * | 2008-02-28 | 2009-08-29 | Recordati Chem Pharm | Processo per la risoluzione di derivati isochinolinici |
| BRPI0907656A2 (pt) * | 2008-05-01 | 2019-08-27 | Chemagis Ltd | composto para testar a pureza de cisatracúrio, método para testar a pureza de uma amostra de besilato de cisatracúrio, uso de um composto para testar a pureza de cisatracúrio e processo para preparar compostos para testar a pureza de cisatracúrio |
| WO2010107488A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Cornell University | Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use |
| CN102573794B (zh) | 2009-08-19 | 2017-03-15 | 康奈尔大学 | 供生理注射用的半胱氨酸 |
| WO2013021398A2 (en) * | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Sequent Scientific Limited | A process for preparation of mivacurium chloride |
| JP6236077B2 (ja) * | 2012-06-29 | 2017-11-22 | コーネル・ユニバーシティーＣｏｒｎｅｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ | 持続時間が超短期、短期、または中期の非対称性逆転可能神経筋遮断物質 |
| CN103373959A (zh) * | 2013-06-14 | 2013-10-30 | 安徽省先锋制药有限公司 | 顺式苄基异喹啉类化合物的制备方法及其用途 |
| CN107778237A (zh) * | 2016-08-26 | 2018-03-09 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂中间体的新晶型及其制备方法和用途 |
| CN107782821B (zh) * | 2016-08-26 | 2021-11-09 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂的分析方法 |
| CN108938573B (zh) * | 2017-05-26 | 2021-08-10 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂组合物及其制备方法和用途 |
| CN108503564A (zh) * | 2017-09-30 | 2018-09-07 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种米库氯铵中间体及利用该中间体合成米库氯铵的方法 |
| CN110361472B (zh) * | 2019-07-29 | 2022-04-29 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种米库氯铵中间体miv-g异构体的hplc检测方法 |
| CN111004179B (zh) * | 2019-11-11 | 2021-03-09 | 武汉大安制药有限公司 | 一种5’-甲氧基劳丹素的拆分方法 |
| CN116410078B (zh) * | 2021-12-29 | 2026-04-03 | 苏州特瑞药业股份有限公司 | 一种制备(e)-辛-4-烯-1,8-二酸的方法 |
| WO2025140288A1 (zh) * | 2023-12-25 | 2025-07-03 | 上海森辉医药有限公司 | 一种四氢异喹啉及其药物用途 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB863717A (en) * | 1958-07-03 | 1961-03-22 | Allen & Hanburys Ltd | Tetrahydropapaverine derivatives and their preparation |
| US3004031A (en) * | 1958-07-03 | 1961-10-10 | Allen & Hauburys Ltd | Diquaternary salts of papaverino esters |
| AU506657B2 (en) * | 1975-12-10 | 1980-01-17 | Wellcome Foundation Limited, The | Isoquinoline derivatives |
| JPS5455577A (en) * | 1977-08-01 | 1979-05-02 | Masachiyuusetsutsu Gen Hosupit | Blocking agent of neuromuscle |
| US4192877A (en) * | 1977-08-01 | 1980-03-11 | Massachusetts General Hospital | Neuromuscular blocking agents |
| US4235906A (en) * | 1978-07-21 | 1980-11-25 | Massachusetts General Hospital | Bis-isoquinolinium compounds, compositions and methods of use |
| CA1125287A (en) * | 1978-07-21 | 1982-06-08 | John J. Savarese | Bis isoquinolinium compositions and methods of use |
| US4491665A (en) * | 1979-10-19 | 1985-01-01 | Burroughs Wellcome Co. | Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds |
| CA1153380A (en) * | 1979-10-19 | 1983-09-06 | Hassan A. El-Sayad | Neuromuscular blocking tetrahydroisoquinolinium salts |
| DE3165714D1 (en) * | 1980-12-17 | 1984-09-27 | Wellcome Found | Long duration neuromuscular blocking agents, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation |
| JPS5899465A (ja) * | 1981-11-23 | 1983-06-13 | ザ・ウエルカム・フアウンデ−シヨン・リミテツド | イソキノリン誘導体 |
-
1984
- 1984-07-18 GB GB848418303A patent/GB8418303D0/en active Pending
-
1985
- 1985-07-11 PL PL1985254571A patent/PL146066B1/pl unknown
- 1985-07-17 MC MC851781A patent/MC1690A1/fr unknown
- 1985-07-17 HU HU852745A patent/HU193996B/hu unknown
- 1985-07-17 SU SU853926201A patent/SU1468414A3/ru active
- 1985-07-17 DE DE1996175039 patent/DE19675039I2/de active Active
- 1985-07-17 DE DE8585305097T patent/DE3581699D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 IL IL75833A patent/IL75833A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 ZA ZA855407A patent/ZA855407B/xx unknown
- 1985-07-17 AU AU45108/85A patent/AU574481B2/en not_active Expired
- 1985-07-17 NZ NZ212766A patent/NZ212766A/en unknown
- 1985-07-17 FI FI852807A patent/FI85019C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 CA CA000486916A patent/CA1273341A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 ES ES545319A patent/ES8609260A1/es not_active Expired
- 1985-07-17 AT AT85305097T patent/ATE60759T1/de active
- 1985-07-17 LU LU88801C patent/LU88801I2/fr unknown
- 1985-07-17 EP EP85305097A patent/EP0181055B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 JP JP60157963A patent/JPH0662568B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 US US06/756,025 patent/US4761418A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 DK DK324985A patent/DK168093B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 IE IE179185A patent/IE58138B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 DD DD85278691A patent/DD235638A5/de unknown
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203667A patent/MX9203667A/es unknown
-
1993
- 1993-01-08 SG SG34/93A patent/SG3493G/en unknown
- 1993-03-10 LV LV930178A patent/LV5483A3/xx unknown
- 1993-04-07 LT LTRP478A patent/LT2078B/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-13 HK HK475/93A patent/HK47593A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-14 BG BG098109A patent/BG60411B2/bg unknown
- 1993-10-10 CY CY1687A patent/CY1687A/xx unknown
- 1993-12-06 GE GEAP19931677A patent/GEP19960468B/en unknown
-
1994
- 1994-11-18 NL NL940023C patent/NL940023I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168093B1 (da) | Isoquinoliniumderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutisk praeparat indeholdende disse samt deres anvendelse | |
| KR100578443B1 (ko) | 초단기 작용성 신경근 차단제인 치환된 이소퀴놀린 | |
| US5110933A (en) | Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof | |
| JPWO1999020620A1 (ja) | イソキノリン誘導体及び医薬 | |
| KR20160089516A (ko) | 에테르 측쇄를 함유한 n-치환 이미다졸 카르복실산 에스테르 키랄 화합물, 제조 방법 및 용도 | |
| JP3462165B2 (ja) | 神経筋遮断剤 | |
| KR880001009B1 (ko) | 디하이드로리세르그산 에스테르 및 그의 제조방법 | |
| CN112939896B (zh) | 一种双季铵化合物及其制备方法和用途 | |
| PT97762B (pt) | Processo para a preparacao de pirido {3,4-b} pirrolo-{1,2-e} {1,4,5} oxadiazepinas e de analogos relacionados e de composicoes farmaeuticas que os contem | |
| CN112851599A (zh) | 一种具有双阳离子季铵盐结构的化合物及其制备方法和用途 | |
| Swaringen Jr | Bigham et al. | |
| CN112876373A (zh) | 一种双季铵化合物及其制备方法和用途 | |
| HK1065530A (en) | Isoquinolines and preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1994 00013, 941215 |
|
| CTFG | Supplementary protection certificate (spc) issued |
Free format text: CA 1994 00013, 941215, EXPIRES: 20071208 |
|
| PUP | Patent expired |