NO139048B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye analgetisk og/eller antiinflammatorisk virksomme (4h)-5,6-dihydro-(4,3-a)-s-triazolo-1,5-benzodiazepiner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye analgetisk og/eller antiinflammatorisk virksomme (4h)-5,6-dihydro-(4,3-a)-s-triazolo-1,5-benzodiazepiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO139048B NO139048B NO740833A NO740833A NO139048B NO 139048 B NO139048 B NO 139048B NO 740833 A NO740833 A NO 740833A NO 740833 A NO740833 A NO 740833A NO 139048 B NO139048 B NO 139048B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- substituted
- methyl
- melting point
- benzodiazepine
- Prior art date
Links
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims description 17
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 title claims description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- -1 (2'-amino-anilino)propionic acid Chemical class 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims 1
- KYTREVLPRJOBEM-UHFFFAOYSA-N triazolo[4,5-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CN=NC2=C2C1=NN=N2 KYTREVLPRJOBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 65
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 65
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 9
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 8
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 8
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N Methylacrylonitrile Chemical compound CC(=C)C#N GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- MYKRILNJHVXYAO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-methylphenyl)propan-2-yl]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(C)(C)NO MYKRILNJHVXYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- ATBVOCHZMVOVRY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxy-2-nitroanilino)-2-methylpropanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(NCC(C)C#N)C([N+]([O-])=O)=C1 ATBVOCHZMVOVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- XMHXEXVHQCMTGL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethylbenzene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC(C)=C1C XMHXEXVHQCMTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGXWNSSMGAHCA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzohydrazide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)NN QMGXWNSSMGAHCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDAGDRSNJLXNQF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(2-nitroanilino)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)CNC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VDAGDRSNJLXNQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- FENJKTQEFUPECW-UHFFFAOYSA-N 3-anilinopropanenitrile Chemical compound N#CCCNC1=CC=CC=C1 FENJKTQEFUPECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGKNXWGYQPUJK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O PBGKNXWGYQPUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKBGHORNUFQAAW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PKBGHORNUFQAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REKQLYUAUXYJSZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NN)C=C1 REKQLYUAUXYJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCWXYZBQDNFULS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ZCWXYZBQDNFULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHGHPCGMBEGEU-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepine Chemical class C12=CC=CC=C2NC=CN=C1C1=CC=CC=C1 YNHGHPCGMBEGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- SKTSVWWOAIAIKI-UHFFFAOYSA-N furan-2-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CO1 SKTSVWWOAIAIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N n-chloroaniline Chemical compound ClNC1=CC=CC=C1 KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse yedrorer fremstillingen av nye (4H)-5,6-dihydro-(4, 3-a)-s-triazolo-1,5-benzodiazepiner.
De ifolge oppfinnelsen fremstilte triazolobenzodiazepiner representeres av formelen I hvor X betegner hydrogen, et halogen i 8- eller 9-stilling eller et lavere alkoksyradikal;
betegner et fenylradikal, et fenylradikal substituert med et halogen i para-stilling, et lavere alkylradikal i para-stilling eller et lavere alkoksyradikal i para-stilling eller i orto-stilling, naftyl, 2-furyl eller 2-tienyl;
R2 betegner hydrogen eller et lavere alkylradikal.
Visse av disse triazolobenzodiazepiner har kraftig analgetisk og/eller antiinflammatorisk aktivitet og kan for eksempel anvendes terapeutisk.
Oppfinnelsen vedrorer nye (4H)-5,6-dihydro-(4,3-a)-s-triazolo-1,5-benzodiazepiner og angår deres fremstilling og anvendelse, spesielt som medisiner.
Visse (4,3-a)-s-triazolo-1,4-benzodiazepiner, spesielt slike
som er substituert med 6-fenyl, er omtalt som å være i besittelse av utpreget virkning på sentralnervesystemet. således beskriver J B Hester og hans medarbeidere (J. of med. Chem. 1971, p. 1078-1081) en kjemisk serie som er nært beslektet med de substituerte 5-fenyl-1,4-benzodiazepiner, som tidligere er studert av G A Archer og L H Sternbach (J. Org. Chem. 29, 231, 1964) .
Ifolge nærværende oppfinnelse har man funnet en ny serie,som er (4h)-5,6-dihydro-(4,3-a)-s-triazolo-1,5-benzodiazepiner, som representeres av den generelle formel I
i hvilken X betegner hydrogen, et halogen i 8- eller 9-stilling, eller et lavere alkoksyradikal;
betegner et fenylradikal, et fenylradikal substituert med et halogenatom i para-stilling, ét alkylradikal i para-stilling eller et lavere alkoksyradikal i para-eller orto-stilling, naftyl, 2-furyl éller "2-tienyl;
R2 er hydrogen eller et lavere alkylradikal.
Ifolge oppfinnelsen er de lavere alkyl- og lavere alkoksyradi-kaler og halogenatomer fortrinnsvis metyl- bg metoksyradikaler henholdsvis klor.
Det er helt uventet funnet at visse.substituerte triazolobenzodiazepiner ifolge oppfinnelsen har meget utpreget analgetisk og/eller antiinflammatorisk virkning, mens de mangler all innvirkning på sentralnervesystemet som beroligelsesmiddel. Strukturen hos de nye forbindelser er uvanlig og også over-raskende i forbindelse med disse effekter.
Dan analgetiske aktivitet hos denne nye serie er strengt for-bundet med foranstående struktur hos formel (I).
Hvis man erstatter benzenradikalet i 1-stilling med metyl, 4-pyridyl eller bifenyl reduseres den analgetiske aktivitet fullstendig eller for storstedelens vedkommende..
Når ikke tilsvarer et aromatisk radikal, slik som cyklo-heksyl eller isopropenyl, eller når substituentene ved fenyl-ringen befinner seg i en annen stilling enn de foran angitte (for eksempel klor i orto-stilling, metyl i orto- eller meta-stilling), er produktene ineffektive som analgetiske eller anti-inflammatoriske midler.
I alminnelighet er, i strukturen hos de mest aktive forbindelser, R2 et lavere alkylradikal, fortrinnsvis metyl, men i visse tilfeller gir erstatning av metylradikalet med hydrogen forbindelser, hvilke er mer aktive enn de metylerte analoger, men har også hoyere giftighet.
Forbindelsene etter nærværende oppfinnelse er valgt på grunn av deres biologiske aktiviteter ifolge de beskrevne metoder. Erytem fremkalt med ultrafiolett hos marsvin bestemmes ved metoden ifolge C V Winder et al, Arch. Int. Pharmacodyn,
116, 261, 1958). Odem fremkalt med karagenin bestemmes ved metoden av C A Winter et al - Proe, Soc. Exp. Biol. med. 1962, 111, 544-7. Den analgetiske aktivitet (eddiksyreprove) bestemmes ved metoden ifolge R Koster - Federation proe. 1959, 18, 412. De anvendte standardmetoder er folgende:
a) for den analgetiske prove med eddiksyre: acetylsalicylsyre; b) for anti-inflammasjonsproven karragenin: fenylbutazon
U.V.: acetylsalicylsyre.
Fremgangsmåte for fremstilling av produktene med formel I er beskrevet i folgende tabell:
base slik som trimetylbenzyl-hydroksyammoriium eller kolin cyklisk eter slik som tetrahydrofuran eller dioksan eventuelt substituert substituert 2-nitroanilin akrylnitril
21-nitro-N-
(2-cyanoetyl)anilin, substituert i 2-stilling
(2'-nitro-anilino)-
propionsyre substituert i 2-stilling
(2•-amino-anilino)-
propionsyre substituert i 2-stilling
I det følgende beskrives oppfinnelsen nærmere ved de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
a)
4'- klor- 2l- nitro- N-( 2- metyl- 2- cyanoetyl) anilin ( formel IV)
C10H10C1 N3°2 molvekt 239,64
86,3 g (<2>^) 4-klor-2-nitroanilin loses i 270 ml tetrahydrofuran. 67 g (1 mol) metakrylnitril og 16 ml av en 40 %'s opplosning i metanol av trimetylbenzylhydroksyammonium, som selges under handelsnavnet "Triton B", ble tilsatt. Etter oppvarmning under tilbakelopskjoling 6 timer og deretter fordampning av opplosningsmidlet ble den faste rest vasket med vann. 109,2 g av et brunt fast stoff, som smeltet ved 76-78°C, ble oppnådd. Det inneholdt fremdeles det fra begynnelsen anvendte anilin. Etter omkrystallisering fra 1100 ml etanol ble det oppnådd, med et utbytte på 79,8 g = 66,6 % (teoretisk utbytte: 120 g); et produkt med et smeltepunkt på 110-111°C. Det ble identifisert ved analyse av dens derivat, slik som det beskrives i folgende eksempel.
b)
2- metyl-( 4'- klor- 21- nitroanilin)- propionsyre ( formel V)
<C>10<H>11<C1><N>2°4 molvekt 258,66
En opplosning ble fremstilt av 60 ml konsentrert I^O^^ i 60 ml vann og 60 ml eddiksyre. Til denne opplosning ble tilsatt 80 g (<J>^) 4'-klor-2'-nitro-N-(2-metyl-2-cyanoetyl)-anilin. Etter oppvarmning under tilbakekjoling i 45 minutter ble reaksjons-blandingen helt i vann. Etter hydroekstrahering av det dannede faste stoff ble dette lost i en 10 %'s Na2C03-oppl6sning. Etter filtrering og vasking med etylacetat ble det oppnådd, etter at opplosningen var surgjort med HCl, 67,4 g av et gult fast stoff. Utbytte 78,2 %, smeltepunkt 162-164°C. Etter omkrystallisering (2 g i 30 ml etanol):
Smeltepunkt 163-164°C.
Vektanalyse
c)
2- metyl-( 2'- amino- 4'- kloranilin) propionsyre ( formel VI)
C10H13C1 N2°2 molvekt 228,67
48 g (ijplg) 2-metyl- (4 '-klor-2'-nitroanilin)propionsyre i 480
ml tetrahydrofuran ble hydrogenert i nærvær av 10 g Raney-nik-
kel i en 1 liters autoklav, H2-trykk i kulde: 135 kg. Trykkfall (beregnet 24,5 kg - virkelig 30 kg). Temperatur 70-90°C.
Tid 2,5 timer.
Etter filtrering av katalysatoren og fordampning av opplosnings-
midlet ble det oppnådd 44 g rodaktig brunt fast stoff og dette ble omkrystallisert fra en blanding av alkohol og vann (10:7) i nærvær av avfargningskull. I et utbytte på 33,3 g = 78 % (teoretisk utbytte 42,6 g) ble det oppnådd et produkt med et smelte-
punkt på 99-lOl°C. Etter omkrystallisering to ganger fra en blanding av alkohol og vann var smeltepunktet 117-118°C (lyst produkt).
Vektanalyse
d)
8- klor- 3- metyl-( 1H)- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- l, 5- benzodiazepin- 2- on
( formel VII)
C10H11 <C>1 N2° molvekt 210,65
11,5 g (<*>2o^) 2-metyl- ( 2 '-amino-4 '-kloranilin)propionsyre, 140 ml benzen, 10 ml 85% ortofosforsyre og 15,5 g fosforpentoksyd ble oppvarmet under tilbakelopskjoling i 45 minutter. Benzen-skiktet ble helt bort, den oljeaktige rest opplost i vann (ut-vendig avkjoling), noytralisasjon ble gjennomfort med fortynnet natriumhydroksydopplosning og det faste materiale ble hydroekstrahert, vasket med vann og torket. Et beigefarget produkt med et smeltepunkt på 189-191°C ble oppnådd i et utbytte på 9,1 g = 86,6% (teoretisk utbytte: 10,5 g). Etter omkrystallisering (fra 240 ml etylacetat) ble oppnådd et hvitt produkt, smeltepunkt = 195-196°C. ;Vektanalyse ;;e) 8- klor- 3-m etyl-( 1H)- 2, 3, 4 ,' 5- tetrahydro- l, 5-b enzociazepin- 2- ;tion ( formel VIII) ;C10<H>11C1 N2S molvekt 226,72 ;10,5 g (™§5> 8-klor-3-metyl-(lH)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2-on ble opplost i 50 ml pyridin. 4,1 g (y^j g) P^S1Q ble tilsatt (eksotermisk reaksjon ; temperatur fra 28 til 40°C). Etter oppvarmning under tilbakelopskjoling i 40 minutter (fravær av CO ble fastslått ved spekt ro skopi), ble blandingen helt i isvann, hydroekstrahert, vasket med vann og torket. Et gult produkt ble oppnådd i et utbytte på 9,5 g = 8 4% (teoretisk utbytte 11,3 g) og et smeltepunkt på 186-189°C. ;Etter omkrystallisering.(fra 230 ml etanol) ble gulé nåler isolert, s.p. = 196-197°C. ;Vektenalyse ;;<f>) ;9- klor-( 4H)- 5, 6- dimhydro- 4- metyl- l- fenyl-( 4, 3- a)- s- triazolo-1, 5- benzodiazepin ( formel IX) C17H15<C>1 N4 molvekt 310,77 ;7,6 g (<I!>35) 8-klor-3-metyl-(lH)-.2,3,4, 5-tetrah<y>dro-l, 5-benzodiazepin-2-tion og 5,5 g (^t^q benzoylhydrazid ble oppvarmet ;' o ;under nitrogengass ved en temperatur pa 140 C i 10 minutter og 200°C i 15 minutter inntil ikke mere H2S ble frigjort og det dannede vann ble fjernet. Den smeltede masse ble vasket med vann opp til 95°C og deretter med héksan. Det hydroekstraherte faste materiale ble valket med en fortynnet natriumhydrokayd-opplosning, deretter med vann og med eter og 10 g av et lyst fast stoff ble oppnådd, s.p. 175-190°C. Etter omkrystallisering (fra 100 ml isopropanol + avfargningskull) ble hvite krystaller ;oppnådd med ét smeltepunkt på 227-228°C i et utbytte på 5,8 g = 56% (teoretiske utbytte 10,3 g). Etter omkrystallisering ;fra etylacetat var smeltepunktet 228-230°C. Man kan også frem-stille dette produkt i opplosning i 100 ml kokende n-butanol ;(for de angitte mengder) under en nitrogenatmosfære i ca. 1 time. En annen variant består i opplosning av de reagerende produkter ;i en blanding av trimetylbenzen (i hovedsakelig samme volum som ;tidligere) og oppvarmning av blandingen under tilbakelopskj6-ling mens trimetylbenzen-vannazeotropen samtidig destilleres av. Destillasjonhastigheten reguleres på en slik måte at operasjonen krever fra 45 minutter til 1 time. Det er fordelaktig å ;gjennomfore syntesen ved oppvarmning av reaksjonsproduktene til ;250°C under en nitrogenatmosfære i 45 minutter i en blanding av ;difenyleter og difenyl. Utbyttene er praktisk talt identiske, ;hvilken prosess man enn anvender. ;Vektanalyse ;;N.M.R. opplosningsmiddel: deuterert kloroform (CDCl^); indre referens: tetrametylsilan (formel IX a). ;6,7 2 - 6,75 ppm. (d) a° 1 aromatisk H ;7,1 - 7,2 ppm. (d) c° 2 aromatisk H ;7,4 - 7,6 ppm. (qs) b° 5 aromatisk H ;4.3 " bred signal d° 1 H undertrykket av D20 ;3-4 " (m) e + f 3 H ;1.4 - 1,6 " (d) g 3 H ;Letal dose 50 - LD5o (mus) (per oralt = P.O.) = 2400 mg/kg. ;Eddiksyreprove. Aktiv dose 50 = AD^q = 37 mg/kg ;EKSEMPEL 2 ;9- klor- ( 4H)- 5 , 6- dihydro- 4- metyl- l- ( 4 1- klorfenyl)-( 4, 3- a)- s-trJazolo- 1, 5- benzodiazepin ( formel X) ;C17H14C12N4" -molvekt 345,22 ;Ifolge arbeidsbetingelsene i.eksempel lf) etter trinnene la til le og ved. anvendelse av. 6,8 g (^), 4-klorbenzoylhydrazid og etter omkrystallisering.av råproduktet fra alkohol ble et hvitt produkt oppnådd i et utbytte på 7,4 = 64% ]teoretisk utbytte 11,5 g), med et smeltepunkt på 211-213°C. Etter en annen omkrystallisering (isopropanol) var smeltepunkt.213-214°C. ;Vektanalyse ;;Dihydrokiorid: ;C17H16C14N4 molvekt 418,14 ;3,45 g (y^j). av den forannevnte basé ble opplost i 180 ml abso-lutt metanol ved en temperatur på 30°C. Gassformet HCl ble inn-fort i denne ved samme temperatur til metningspunktet (4 g) . Kjoleskap. Forste utbytte = 0,4 g, s.p. 208-212°C. Ifolge infrarodt spektrum var dette ikke det ventede salt. Moderoppløsnin-gene, til hvilke eter ble tilsatt, ga et annet utbytte på 3,3 g hvitt produkt, s.p. 217-219°C. Utbytte 3,3 g = 78,8% (teoretisk utbytte 4,2 g). Etter omkrystallisering fra etanol + diisopro-pyleter (2:1) var smeltepunktet 222-224°C. Surhetsgrad (beregnet 267, funnet 257). ;Vektanalyse ;;N.M.R. opplosningsmiddel: deuterert dimetylsulfoksyd (DMSO) ;(formel Xa) ;;undertrykket av D20. ;LD5Q (mus; P.O.) = >3200 mg/kg ;Eddiksyreprove: AD50 = *° m9/^9
EKSEMPEL 3
<f>)
9- klor- ( 4H)- 5. 6- dihvdro- 4- metvl- l- ( o- metoksyf enyl) - (4,3-a)-s-triazolo- 1, 5- benzodiazepin ( formel XI)
C18<H>17C1 N4° molvekt 340,80
Arbeidsbetingelsene i eksempel l'f ble fulgt etter trinnene la til le ved å gå ut fra 11,3 g (^ q1) 8-klor-3-metyl-(1H)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2-tion-og 10g (^g^g) 2-metoksybenzoylhydrazid. Råproduktet fra rekajsonen ble behandlet slik som i foran-gående eksempel bortsett f ra hva angår vaskingen med heksan, hvilken ble erSattet med benzen. (Det opprinnelige hydrazid hadde god opploselighet i benzen). I et utbytte av 13,4 g = 78,8 % (teoretisk utbytte 17 g ble et beigefarvet produkt oppnådd med et smeltepunkt på 222-224°C. Etter omkrystallisering (230 ml isopropanol), ble hvite krystaller isolert med et smeltepunkt på 226-227°C.
Vektanalyse
LD5o (mus: P.O.) = >3200 mg/kg
Eddiksyreprove: AD^q = 24 mg/kg
EKSEMPEL 4
f)
9- klor-( 4H)- 5, 6- dihydro- l-( 21- naftyl)- 4- metvl-( 4, 3- a)- s- triazolo- 1 , 5- benzodiazepin ( formel XII)
C21<H>17C14N4 molvekt 360,83
11,3 g i^^) 8-klor-3-metyl-(lH)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin- 2-tion er holdt ved trinnene la til le ble oppløse i 100
ml trimetylbenzen. 11,3 g (jf^) 2-naftoylhydrazid ble tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling, mens samtidig azeotropen av trimetylbenzen og vann ble destillert av og deretter trimetylbenzenet selv. Total tid 4 5 minutter. Under opp-varming ble en kraftig frigjøringavH2S iakktatt. Den faste rest ble dispergerti vann, deretter vasket med natriumhydroksyopp-løsningogtil slutt med eter. Utbytte 13,2g=73,3% (teoretisk utbytte 18 g) av et beigefarvet produkt med et smeltepunkt på 200-202°C. Etter omkrystalliseringen (etanol + avfargningskull)
ble et hvitt produkt med et smeltepunkt på 205-206°c oppnådd, som var.hygroskopisk.
Vektanalyse
Etter torking under kraftig vakuum ved 50°C, vekttap = 0,66%.
LD5Q (mus: P.O.) = 3200 mg/kg
Eddiksyreprove: AD50~ ^7 mg/kg
EKSEMPEL 5
f)
9- klor-( 4H)- 5. 6- dihydro- 4- metyl-( 2'- tienyl) - ( 4, 3- a)- s- triazolo-1, 5- benzodiazepin ( formel XIII) C,CH,-Cl N.S molvekt 316,7 9
15 13 4 '
Med anvendelse av arbeidsbetingelsene i eksempel 4 og ved å gå ut fra 7,6 g (^§5) 8-klor-3-metyl-(1H)- 2,3,4,5-tetrahydro-1.5-benzodiazepin-2-tion erholdt ved trinnene la til le og 5,7 g (?T^r> N<1->(2'-tenoyl)hydrazid, ble 7,7 g av et grått produkt oppnådd med et smeltepunkt på 197-199 C. Etter omkrystallisering fra 200 ml etylacetat + avfargningskull ble 5,3 g hvite krystaller isolert med et smeltepunkt på 201-202°C. Utbytte av lyst produkt 5,3 g = 50,4% (teoretiske utbytte 10,5 g), av et hygroskopisk produkt.
Vektanalyse
Etter torking under kraftig vakuum ved 50°C, vekttap = 0,89 %. Beregnet 56,86% C 4,14% H 11,19% Cl 17,69% N 10,12% S Funnet 56,89% C 4,30% H 10,98% Cl 17,84% N 10,04% S Eddiksyreprove: AD50 = 93 mg/kg
EKSEMPEL 6
9- klor-( 4H)- 5, 6- dihydro- l-( 2'- furyl)- 4- metyl-( 4, 3- a)- s- triazolo-1, 5- benzodiazepin ( formel XIV) <C>15<H>13C1 N4° molvekt 300,73
Ved anvendelse av arbeidsbetingelsene i eksempel 5 og ved å omsette 5,1 g (St— g) 2-furoylhydrazid med produktet fra la til le ble et produkt oppnådd med et smeltepunkt på 192-194 oC i et utbytte på 6,3 g = 63% (teoretisk utbytte 10 g). Etter omkrystallisering fra'etanol eller etylacetat -f avfargningskull ble hvite krystaller isolert med et smeltepunkt på 197-198°C.
Vektanalyse
Eddiksyreprove: AD5Q = .60 mg Ag
EKSEMPEL 7
a)
5'- klor- 2'- nitro- N-( 2- metyl- 2- cvanoetyl)- anilin ( formel XV)
C10H10C1 N3°2 molvekt 239,63
48,8 g (0,282 mol) 5-klor-2-nitroanilin ble opplost i 95 ml tetrahydrofuran og 35 g (0,564 mol) metakrylnitril. Oppløsnin-gen ble oppvarmet til 30°C og 9,9 ml av en 40%'s opplosning av "Triton B" i metanol ble tilsatt dråpevis. Oppvarmning skjedde i 3 timer under tilbakeldpskjoling og deretter ble tetrahydrofu-ranet fordampet. Den pastalignende rest ble opplost i varme i 80 ml etanol. Etter oppvarmning under tilbakelopskjoling i 10 minutter fant avkjoling sted over natten i et kjoleskap, produktet ble hydroekstrahert, skylt med isopropanol og deretter med heksan. Etter torking ble et gult fast stoff samlet opp med et smeltepunkt på 110-111°C i et utbytte på 39,3 g = 58,2%. Teoretisk utbytte 67,5 g. Etter omkrystallisering (etanol) var smeltepunktet uforandret.
Vektanalyse
Infrarbdt spektrum
V NH ved 3370 cm"<1>
Y aromatisk CH ved 3100 cm-1 yCN ved 2245 cm"<1>
b)
2- metyl-( 5'- klor- 2'- nitroanilin) propionsyre ( formel XVI)
<C>10H11C1 N2°4 molvekt 258,66
En blanding av lOO ml vann, 100 ml svovelsyre og 100 ml kry-stalliserbar eddiksyre ble fremstilt og i denne blanding ble inn-fort S6,4 g (0,277 mol) N-(2-metyl-2-cyanoetyl)-5'-klor-2<<->nitroanilin. Oppvarmning under tilbakelbpskjbling ble utfort (0 ^ 125°C) inntil et fast materiale falt ut (~ 2 timer). Det faste materiale ble kjblt og helt i isvann og ble deretter hydroekstrahert. Dette faste materiale, vasket med vann. ble opplost i en natriumkarbonatopplosning. Alt uopploselig produkt ble fjernet, eventuelt ved filtrering, og deretter ble surgjb-ring med konsentrert HC1 utfort. Et fast stoff falt ut og en ekstrahering med etylacetat ble utfort, og det organiske skikt ble vasket med vann og torket over Na^O^. Opplosningsmidlet ble fordampet og et oransjefarvet fast stoff med et smeltepunkt, på 159-160°C ble samlet opp i et utbytte på 63,3 g = 83,6%. Teoretisk utbytte 71,5 g. Etter omkrystallisering fra etanol
var smeltepunktet uforandret.
Vektanalyse
I nfrarodt spektrum
Y NH 3370 cm<-1>
Y benzenisk CH 3090 cm-"'"
Y CO 1710 cm<-1>
c)
2- metyl-( 2'- amino- 5'- kloranilin) propionsyre ( formel XVII)
C10H13C1 N2°2 molvekt 228,67
Ved anvendelse av en 1 liters autoklav ble 53,5 g (0,206 mol)
2-metyl-(5'-klor-2<1->nitroanilin)propionsyre hydrogenert i opplosning i 500 ml tetrahydrofuran i nærvær av 17 g Raney-nikkel. Hydrogengasstrykk i kr]ie: 120 kg. Temperatur 60°C. Tid 1 time. Trykkfall:
Katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Opplosningsmidlet
ble dampet inn til torrhet. Resten ble dispergert i eter, hydroekstrahert og torket og et lyst-beigefarget fast stoff ble oppnådd med et smeltepunkt på 164-165°C og i et utbytte på 39,9 g = 83 %. Teoretiske utbytte 47 g. Etter omkrystallisering fra etanol var smeltepunktet uforandret.
Vektanalyse
Infrarodt spektrum kelat- form
NH ved 3340 cm"<1>
<+> ' <+>
NH og NH3 3000 - 2700_cm
-CO 0" 1620 - 1580 cm
d)
7- klor- 3- metyl-( 1H)- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- l, 5- benzodiazepin- 2- on
formel XVII)
C10H11<C>1 N2° molvekt 210,65
En blanding ble tilberedt av 280 ml torr benzen, 31 g fosforpentoksyd og 20 ml 85% ortofosforsyre. 22,8 g (0,1 mol) 2-metyl-(2<1->amino-5<1->kloranilin)propionsyre ble fort inn. Oppvarmning under tilbakelbpskjbling ble utfort i lbpet av 0,5 timer og benzenet fjernet ved dekantering etter at blandingen var aVjkjblt. Resten ble tatt opp i vann og gjort alkalisk med 30 % NaOH til pH 7-8.
Den oppnådde felling ble hydroekstrahert, vasket noe med vann og deretter med heksan og torket. Et gråaktig fast stoff med et smeltepunkt på 163-165°C ble oppnådd i et utbytte på 19,8 g =94,3 %. Teoretisk utbytte 21 g. Etter omkrystallisering fra etanol var smeltepunktet 165-167°C.
Vektanalyse
N.M.R. (opplosningsmiddel: DMSO (formel XVIIIa)
65 - 7 ppm (m) = 3 H (a°)
5,7 - 6 ppm (bred signal) = 1 H (f)
undertrykket av DjO
2,95 - 3,4 ppm (m) = 2 H (c)
2.5 - 2,8 ppm (m) = 1 H (d)
0,95 - 1,1 ppm (d) = 3 H (e)
9,4 ppm s = 1 H (b) undertrykket av D20
Infrarbdt spektrum
NH amin 3340 cm"<1>
NH amid 3190 cm<-1>
CO ved 1660 cm<-1>
e)
7- klor- 3- metyl-( 1H) - 2, 3«4 w 5- tetrahydro- 1, 5- benzodi azepin- 2-tion ( formel XIX)
C10H11C1 N2S molvekt 226,72
41 g (0,193 mol) 7-klor-3-metyl-(lH)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2-on ble opplost i 194 ml pyridin. 16,2 g (0,038 mol) fosforpentasufid (<p>4Sig) ^l e ;>-nnf°r"t ^ sm^ porsjoner. Det hele fikk avkjole seg under tilbakelop i 40 minutter. Etter avkjoling ble produktet helt i ca. 1 liter av en blanding av vann og is. Et produkt krystalliserte som ble hydroekstrahert og vasket noe med vann og deretter med heksan. Etter torking ble et gult fast stoff oppnådd med et smeltepunkt på 160-162°C i et utbytte på 32,7 g = 74,4 %. Teoretisk utbutte 44 g. Etter omkrystallisering fra etanol var smeltepunktet uforandret.
Vektanalyse Beregnet 52,97% C 4,89% H 15,64% Cl 12,36% N 14,14% S Funnet 52,84% C 4,91% H 15,51% Cl 12,43% N 14,00% S N.M.R. (opplosningsmiddel: DMSO) (formel XIX a)
6.6 - 7,4 ppm (m) = 3 H (a)
6 ppm (bred signal) = 1 H (e)
undertrykket av I>20
2,95 - 3,8 ppm (m) = 3 H (b + c)
1,2 - 1,4 ppm (d) = 3 H (f)
11,8 ppm (s) = 1 H (d)
undertrykket av D20
Infrarodt spektrum
NH (amin) 3360 cm"
NH (tioamid) . 3170 med avsetning ved 3110 cm"'1
f)
8- klor-( 4H)- 5, 6- dihydro- 4- metyl- 1- fenvl-( 4, 3- a)- s- triazolo- 1. 5-benzodiazepin ( formel XX)
C17<H>15C1 N4 molvekt 310,77
7,6 g (^3^) 7-klor-(lH)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2-tion og 5,5 g (^|) benzoylhydrazid ble opplost ved 110°C i 120 ml trimetylbenzen. Opplosningsmidlet og det dannede vann ble destillert i 0,75 timer. De siste spor ble drevet av ved fordampning under vakuum. Kjoling ble utfort. Resten ble dispergert i eter, hydroekstrahert, vasket med en foibynnet natriumhydroksydopplosning og deretter med vann. Produktet ble skylt med heksan og deretter med eter og torket. 8,3 g av et beigefarvet fast stoff med et smeltepunkt på 213-216°C ble oppnådd. Utbytte = 8,3 g = 80% (teoretisk utbytte 10,3 g). Etter omkrystallisering fra etylacetat i nærvær av avfargningskull var smeltepunktet 220-222°C.
Vektanalyse
Infrarodt spektrum
NH 3280 - 3350 cm"<1>
LDC„ (mus (P.O.) = 2800 mg/kg
Analqetisk prove med eddiksyre: AD50 = ^ i7^ mg/kg Anti- inflammatorisk prove: a) karragenin: AD5o = 62 mg/kg
b) U.V. : minste aktive dose 7 5 mg/kg
Antipyretisk prove: AD50 = 25,4 mg/kg
EKSEMPEL 8
a)
2- nitro-( 2'- metyl- 2'- cvanoetyl)- anilin ( formel XXI)
<C>10H11<N>3°2 molvekt 205,21
69 g (^^) o-nitroanilin i opplosning i 270 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet under tilbakelopskjdling i 2 timer med 67 g (1 mol) metakrylnitril og 16 ml av en 40%'s opplosning av "Triton B"
i metanol. Etter fordampning av av de flyktige stoffer under vakuum, vasking av resten.med vann og deretter ekstrahering med etylacetat og etter fordampning av opplosningsmidlet ble oppnådd et gult fast stoff med et smeltepunkt på 44-47°C i et utbytte av 51,3 g = 50 % (teoretisk utbytte 102,6 g). Etter omkrystallisering fra isopropanol og deretter fra etanol ble et gult produkt oppnådd med ét smeltepunkt på 75-76°C. Infrarodt og N.M.R. spektra stemte overens.
b)
2- metyl-( 2'- nitroanilin) propionsyre ( formel XXII)
<C>10<H>12<N>2°4 molvekt 224,22
41,2 g 0^-) 2-nitro-(2'-metyl-2'-cyanoetyl)anilin, 36 ml vann, 36 ml svovelsyre og 36 ml eddiksyre ble oppvarmet under tilbakelopskjdling i 45 minutter. Reaksjonsblåndingen ble helt i isvann. Etter hydroekstrahering og vasking, etterfulgt av opplosning i en Na2C03-oppl6sning ble alkalioppldsningen vasket med etylacetat og deretter ble den surgjort med klorhydrogen-syre. Den dannede felling ble hydroekstrahert. Et gult produkt med et smeltepunkt på 132-133°C ble oppnådd i et utbytte av 31,6 g = 70,5 % (teoretisk utbytte 44,8 g). Etter omkrystallisering fra etanol var smeltepunktet uforandret.
Vektanalyse
c)
2-metyl-(2'-aminoanilin)propionsyre (formel XXIII)
C10H14<N>2°2 molvekt 194,23
30 g (y^lg) 2-metyl-(2'-nitroanilin)propionsyre i opplosning i 320 ml metanol ble hydrogenert i nærvær av 3 g Pd på karbon til lo % i en autoklav med en kapasitet på 500 ml. H~-trykk i kulde = 105 kp/cm . Temperatur 25-35 C (eksotermisk). Tid 5 minutter. Trykkfall (beregnet): 53 kg
(funnet): 43 kg
Etter avfiltrering av katalysatoren og inndampning av filtratet til torrhet ble 22 g av et lyst fast stoff isolert med et smeltepunkt på 130-132°C. Utbytte 84,6% (teoretisk utbytte 26 g).
Etter omkrystallisering fra etanol og vann 1 forholdet 1:1 var smeltepunktet 134-135°C.
Vektanalyse
d)
3-metyl-( 1H)- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- l. 5- benzodiazepin- 2- on
( formel XXIV)
<C>10<H>12N2° molvekt 176,21
38,9 g (^^ = 38,84 g) 2-metyl-( 2 '-aminoanilin)propionsyre fra eksempel 8c ble oppvarmet under tilbakelbpskjbling med 560 ml benzen, 40 ml 85%'s ortofosforsyre og 62 g fosforpentoksyd. Den vanlige behandling ga 29,8 g beige-farget fast stoff med et smeltepunkt på 196-197°C i et utbytte på 84,6 g (teoretisk utbytte 35,2 g). Etter omkrystallisering fra etanol var smeltepunktet for det resulterende hvite faste stoff 201 til 2o2°C.
Vektanalyse
e)
3 - metyl -( 1H ) - 2 , 3 , 4 , 5 - tetrahydro - l , 5 - benzodiazepin - 2 - tion
( formel XXV )
<C>10<H>12N2S molvekt 192,28
23 g (y^) 3-metyl- (1H)- 2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 5-benzodiazepin-2-on ble opplost ved 90°C i 150 ml pyridin. 10,6 g (fy^g) fos-forpentasulfid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakelopskjdling i 40 minutter. Den vanlige behandling ga 18,2 g av et gult fast stoff med et smeltepunkt på 193-195°C i et utbytte på 72,7% (teoretisk utbytte = 24,9 g). Etter omkrystallisering fra etanol var smeltepunktet 194-195°C.
Vektanalyse
Beregnet 62,49% C 6,29% H 14,97% N 16,68% S
Funnet 62,50% C 6,19% H 14,59% N 16,65% S
N.M.R. (oppldsningsmiddel: DMSO^)
6.6 - 7,4 ppm (solid) = 4 H a°
4.7 - 6,3 ppm (bred signal) = 1 H e° (undertrykket av E^O) 3,2 - 3,8 ppm (multiplett) = 2 H b°
2.8 - 3,1 ppm (multiplett) = 1 H c°
I, 1 - 1,3 ppm (d) = 3 H f°
II, 7 ppm (s) = 1 H d° (undertrykket av D20)
f)
( 4H)- 5, 6- dihydro- 4- metyl- 1- fenyl-( 4„ 3- a)- s- triazolo- 1, 5- benzodiazepin ( formel XXVI)
C17<H>16<N>4 molvekt 276,33
6,4 g (<2>^) 3-metyl-(1H)-2, 3,4, 5-tetrahydro-l, 5-benzodiazepin-2-tion, 5,5 g (^jj^g) benzoylhydrazid og 100 ml trimetylbenzen ble oppvarmet under tilbakelopskjdling mens samtidig opplds-ningsmidlet og det ved reaksjonen dannede vann destilleres av. Resten ble vasket med eter, med en natriumhydroksydoppldsning, med vann og deretter torket. Et beigefarvet produkt med et smeltepunkt på 229-231°C (blir mykt ved 226°C) ble oppnådd i et utbytte på 6,8 g = 73,9% (teoretisk utbytte 9,2 g). Etter omkrystallisering to ganger fra etanol + vann + C var smeltepunktet for det hvite faste stoff 239-240°C.
Vektanalyse
LDgQ (mus: P.O.) = 2400 mg/kg Analqetisk prove med eddiksyre: AD5Q = 6 mg/kg Anti- inflammatorisk prove med karraqenin: AD30 = ^2 m9/kg Anti-inflammatorisk prove med ultrafiolett, maksimal aktiv dose: 9 mg/kg.
EKSEMPEL 9
( 4H) - 5. 6- dihydro- 4- metyl- 1-( o- metoksyfenyl)-( 4. 3- a)- s- triazolo-1, 5- benzodiazepin ( formel XXVII)
<C>18<H>18<N>4° molvekt 306,35
"Ved anvendelse av betingelsene i eksempel 8 og ved å gå ut. fra 6,4 g (j^p) 3-metyl-(1H)-2,3,4,5^tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2-tion erholdt .ifølge trinnene 8a til 8e ble ét råprodukt oppnådd, som, etter at det ble omkrystallise^t fra isopropanol, ga 4,4 g praktisk talt hvite krystaller med et sméltepunkt på 223-225°C. Utbytte 4,4 g = 43,4% (teoretisk utbytte 10,15 g). Etter at produktet igjen ble omkrystallisert fra etanol ble et hvitt produkt oppnådd med et smeltepunkt 228-230°C.
Vektanalyse m
Beregnet 70,57% C 5,92% H 18,29% N
Tunnet 70y53% C 5,76% H 18,38% N
N.M.R. (opplosningsmiddei: CDCl^ - deuterert kloroform).
6.8 - 7,8 ppm (m) = 8 H
3.9 - 3,95 ppm (bred) = 1 H e, undertrykket av D20
3.3 - 3,9 ppm (m) = 3 H g + f
3,2 ppm (s) = 3 H b
1.4 - 1,7 ppm (d) = 3 H c
Farmakologi
LD50 (mus: P.O.) >3200 mg/kg
Analgetisk test (eddiksyre) : ADcq = ^4 mg/kg (aktiv dose 50) Anti-inflammatorisk prove: karragenin koeffisient = 85
U.V. koeffisient = 40
Det ble fastslått at dette produkt var mere aktivt enn dets analog som ble klorert i 9-stilling slik som tidligere beskrevet.
EKSEMPEL 10
1- fenyl-( 4H)- 5, 6- dihydro-( 4, 3- a)- s- triazolo- 1, 5- benzodiazepin
( formel XVIII)
C1£H,,N. molvekt 262,30
16 14 4 '
Ifolge eksempel 9, ved å gå ut fra 5,9 g (3^) (1H) - 2, 3, 4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2-tion erholdt ifølge trinnene 3a-8e.
Den erholdte rest, dispergert i vann og deretter skylt med heksan, og etter omkrystallisering fra etylacetat (ACOEt), ga 4 g av et hvitt produkt med et smeltepunkt på 175-177°C. Utbytte 4 g = 46% (teoretisk utbytte: 8,7 4 g). Etter omkrystallisering fra etylacetat var smeltepunktet 183-185°C, farven hvit.
Vektanalyse
Infrarod: spaltet NH 3260 - 3290 cm 1
Farmakologi
LD^ (mus: P.O.) = 1200 mg/kg
Analgetisk prove (eddiksyre): AD^0 = 4 mg/kg
Anti-inflammatorisk prove: karragenin AD^q = 62,5 mg/kg
U.V. maksimal aktiv dose: 37,5 mg/kg
Dette produkt var mere aktivt enn dets analog som ble metylert i 4-stilling slik som tidligere beskrevet. På den annen side var den to ganger så giftig.
EKSEMPEL 11
a)
2- nitro- 4- metoksy-( 2'- metyl- 2'- cyanoetyl)- anilin ( formel
XXXIV)
C11<H>13<N>3°3 molvekt 235,23
84 g (<2>^^) 2-p.nitroanisidin (også kalt 3-p.nitroanisidin) ble opplost i svak varme i 370 ml tetrahydrofuran. Til oppløs-ningen ble tilsatt 67 g (1 mol) metakrylnitril og 16 ml av en 40%'s opplosning av trimetylbenzylhydroksyammonium, som går under handelsnavnet "Triton B" i metanol. Oppvarmning under tilbakelopskjdling i 3 timer. Etter avkjdling ble produktet krystallisert, blandingen fikk "henstå i et kjoleskap over natten. Utbytte 62,9 g 53,4 % (teoretisk utbytte =117,6 g), rodt produkt, s.p. 114-115°C. Etter omkrystallisering (etanol+ avfarvningskull), s.p. 116-117°Cj oransjefarvet produkt. N.M.R. (CDC13):
1.3 - 1,5 ppm (d) = 3 H (a)
2.8 3,4 ppm (m) = 1 H (c)
3,7 - 3,9 ppm (s) = 3 H (b)
3.4 - 3,7 ppm (m) = 2H (d)
6,7 - 7,7 ppm = 3 H (f)
7.9 - 8,4 ppm (m) = 1-H (e) undertrykket av D20
b) : 2- metyl-( 2'- nitro- 4'- metoksvanilin) propionsyre ( formel XXXIII) <C>11<H>14<N>2°5 molvekt 254,24 47 g (^^> .2-nitro-4-metoksy-( 2 '-metyl-2'-cyanoetyl) -anilin, 36 ml H20, 36 ml eddiksyre og 36 ml H^O^ ble oppvarmet under tilbakelopskjdling i 25 minutter. Reaksjbnsblandingen ble helt i isvann og gjort alkalisk med Na^O^-oppldsning. 4,5 g fast stoff "ble fjernet ved filtrering. Oppldsningeh ble forst vasket med etylacetat og deretter surgjort. De dannede krystaller ble-hydroekstrahert. Utbytte 23,8 g =47,7 % (teoretisk utbytte 50,8 g) av et dyptrddt fast stoff med et smeltepunkt på 119-121°C. Etter omkrystallisering (ACOEt + avfarvningskull) rodt fast stoff, s.p. 124-126°C.
Vektanalyse
c)
2- metyl-( 2'- amino- 4!- metoksvanilin) propionsyre ( formel XXXII)
C11<H>16N2°3 molvekt 224,26
32,6 g (^|) 2-metyl-(2'-nitro-4'-metoksyanilin)propionsyre, i opplosning i 330 ml tetrahydrofuran, ble hydrogenert 1 nærvær av 20 g Raney-nikkel i en autoklav med en kapasitet på 5O0 ml.
o
Hydrogengasstrykk i kulde: 150 kp/cm
Temperatur = 70-90°C; tid: 3 timer
Trykkfall beregnet = 68 kg
funnet = 30 kg
Etter filtrering av katalysatoren og fordampning av opplosningsmidlet ble et amorft, brunt produkt oppnådd, som anvendes slik som i eksempel 28.
d)
3- metyl- 8- metoksy-( 1H)- 2, 3, 4. 5- tetrahydro- l, 5- benzodiazepin-2- on ( formel XXXI)
C,..H, ,N„0„ molvekt 206,24
11 14 2 2 '
Den i eksempel c) erholdte rå 2-metyl-(2'-amino-4'-metoksy-anilin)propionsyre, 296 ml benzen, 21 ml H^PO^ og 33 g P2°5
ble oppvarmet under tilbakelopskjoling i 45 minutter. Den vanlige behandling ga 20,6 g beigefarvet fast stoff med et smeltepunkt på 141-143°C. Utbytte = 50 % (teoretisk utbytte = 41,24 g, beregnet på syren). Etter omkrystallisering fra etanol + avfarvningskull ble et blekt beigefarvet produkt oppnådd med et smeltepunkt på 142-143°C.
Vektanalyse
e)
8- metoksy- 3- metyl-( lH) - 2, 3. 4. 5- tetrahydro- l. 5- benzodiazepin-2-tio n ( formel XXX) Cll<H>14N2OS molvekt 222,30
10,3 g (t§^) 8-metoksy-3-metyl-(1H)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2-on, i opplosning i 50 ml pyridin, sammen méd 4,1 g (j^j8) ble oppvarmet i 40 minutter. Den erholdte blanding, som er helt på is, ga 8,9 g gult produkt med et smeltepunkt på 133-136°C (som mykner ved 125°C). Etter omkrystallisering 3 ganger (isopropanol + etanol + avfarvningskull) var smeltepunkt 144-145, 5°C.
N.M.R. (DMSOd6 dimetylsulfoksyd)
6,6-7 ppm (qd) = 3 H a
5,3 - 5,7 ppm (bred = 1 H b: undertrykket av D20
3,7 ppm (s) = 3 H c
3,3 - 3,6 ppm (q) = 1 H d
3-3,3 ppm (d) = 2 H e
1-1,2 ppm (d) = 3 H f
11,7 (bred) = 1 H g, undertrykket av D20.
f)
( 4H)- 5, 6- dihydro- 9- metoksy- 4- metyl- 1- fenyl-( 4, 3- a)- s- triazolo-1, 5- benzodiazepin ( formel XXIX)
C18H18N4° molvekt 306,35
Ifolge eksempel 10 ved å gå ut fra 7,4 g (^^) 8-metoksy-3-metyl-(1H)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2-tion og 5,5
g (^4^g) benzoylhydrazid i 100 ml trimetylbenzen. Den vanlige behandlingen ga 8,3 g av et beigefarvet fast stoff med et smeltepunkt på 213-216°C, som ble omkrystallisert fra 80 ml isopropanol. Utbytte 4,9 g = 48% (teoretisk utbytte 10,2 g).
Smeltepunkt 224-226°C. Etter omkrystallisering fra isopropanol ble et praktisk talt hvitt produkt oppnådd med et smeltepunkt på 230-231°C.
Vektanalyse
Farmakologi
LD5o (mus: P.O.) = 1000 mg/kg
Analgetisk prove (eddiksyre): AD5Q = 8,3 mg/kg Anti-inflammatorisk prove: karagenin AD^q = 79 mg/kg
U.V. minimal aktiv dose: 62,5 mg/kg
Dette produkt skal sammenlignes med dets analog som er beskrevet i eksempel 24. Dets biologiske effekt er storre, men det er mere giftig.
EKSEMPEL 12
f)
8- klor-( 4H)- 5, 6- dihydro- l-( p. metoksyfenyl)- 4- metyl-( 4, 3- a) - s-triazolo- 1. 5- benzodiåzepin ( formel XXXV)
<C>18<H>17C1N4° molvekt 340,80
11,3 g (gp) 7-klor-3-metyl-(lH)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2-tion erholdt ifølge trinn 7e ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med 10 g (y^g) 4-metoksybenzoyl-
hydrazid, mens samtidig vann som var dannet under reaksjonen ble destillert av. Operasjonen varte i 90 minutter, i løpet av hvilken tid en sterk utvikling av H2S inntraff. Resten ble dispergert under ett eterskikt og hydroekstrahert, vasket med fortynnet natriumhydroksyd, deretter flere ganger med varmt vann og skylt med heksan. 10 g produkt ble oppnådd med et smeltepunkt på 199-201°C (som mykner ved 160°C), d.v.s. et utbytte på 58,8% (teoretisk utbytte 17g). Etter omkrystalli-
sering fra isopropanol var smeltepunkt 203-204°C.
Vektanalyse
Farmakologi
Letal dose 50 LD50 (mus) = 2320 mg/kg (P.0.>)
Analgetisk aktivitet (eddiksyreprove)
Aktiv dose 50 AD^Q = 5,8 mg/kg
Anti-inflammatorisk aktivitet
karagenin: AD3o = 90 ^/^g
(U.V. M.A.D. (minimal aktiv dose) = 75 mg/kg
EKSEMPEL 13
f)
( 4H)- 5, 6- dihydro- l-( p. metoksyfenyl)- 4- metyl-( 4, 3- a)- s- triazolo-1, 5- benzodiazepin ( formel XXXVI)
Under tilpassing av betingelsene i eksempel 12 og ved å gå ut
fra 6,4 g (-^p) 3-metyl-(1H)-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 5-benzodiazepin-2-tion erholdt ved trinn 8e oq 6,7 4-metoksybenzoylhydrazid ga resten som var behandlet med kokende vann 6 gav et beigefarvet fast stoff med et smeltepunkt på 209-211°C (som mykner ved 190°C).
Etter omkrystallisering fra isopropanol ble 3,8 g beigefarvet produkt oppnådd med et smeltepunkt på 231-233°C, hvorved ut-byttet av rent produkt var 37% (teoretisk utbytte 10,2. g) . Etter ennå en omkrystallisering;fra isopropanol var smeltepunktet 232-234°C.
Vektanalyse
Farmakologi
LD,-0 (mus) = 650 mg/kg
Analgetisk ADj-0 = 2,8 mg/kg
Anti-inflammatorisk virkning karagenin AD3o = ^ m9/^9
(U,V. M.A.D. = 75 mg/kg EKSEMPEL 14
f)
8- klor- 1-( p . klorfenyl)-( 4H)- 5, 6- dihydro- 4- metyl-( 4, 3- a) - s-triazolo- 1, 5- benzodiazepin ( formel XXXVII)
<C>17<H>14C12N4 molvekt 345,22
Ifølge eksempel 12, og ved å gå ut fra 7,6 g (j^<p>) 7-klor-3-metyl- (1H)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepim-2-tion erholdt ved 7e og 6,8 g (^p1) p.klorbenzoylhydrazid ble 8 g av et produkt oppnådd med et smeltepunkt på 236-238°C i et utbytte på 69,5% (teoretisk utbytte 11,5 g). Etter omkrystallisering fra etylalkohol i nærvær av avfarvningskull ble et hvitt fast stoff oppnådd med et smeltepunkt på 240-242°C.
Vektanalyse
Farmakologi
LD50 = 3200 mg/kg
Analgetisk AD^ = 49 mg/kg
Anti-inflammatorisk virkning: inaktiv
EKSEMPEL 15
4- metyl- 8- klor-( 4h)- 5, 6- dihydro- l-( p. tolyl)-( 4, 3- a)- s-triazolo- 1, 5- benzodiazepin ( formel XXXVIII)
C18H17C1 N4 molvekt 324,7 9
Ifølge eksempel 12 og ved å gå ut fra 7,6 g (y^p) 7-klor-3-metyl-(1H)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2-tion erholdt mol ved 7e og 6 g (^ ) p.tolylhydrazid ble 8,3 q produkt oppnådd med et smeltepunkt på 2 39-241°C i et utbytte på 76,5% (teoretisk utbytte 10,8 g). Etter omkrystallisering fra etylalkohol i nærvær av avfarvningskull var smeltepunktet 244-246°C.
Vektanalyse
Farmakologi
LD50 (mus) = >3200mg/kg (P.O.)
Analgetisk ADij0 = 66 mg/kg
Anti-inflammatorisk virkning- inaktiv.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for- fremstilling av nye (4H)-5,6-dihydro-(4,3-a)-s-triazqlo-1,5-benzodiazepiner med analgetisk og/eller antiinflammatorisk virkning med formel Ii hvilken X betegner hydrogen, et halogen i 8- eller 9-stilling eller et lavere alkoksyradikal; R^ betegner et fenylradikal, et fenylradikal substituert med et halogen i para-stilling, et lavere alkylradikal i para-stilling eller et lavere alkoksyradikal i para-eller orto-stilling, naftyl, 2-furyl eller 2-tienyl; og R2 betegner hydrogen eller et lavere alkylradikal, karakterisert ved folgende serie av reaksjo-ner: a) fremstilling av et substituert 2<1->nitro-N-(2-cyanoetyl)anilin med formeleni hvilken X er hydrogen, et halogenatom eller et lavere alkoksyradikal,R 2 er et lavere alkylradikal,ved reaksjon mellom et 2-nitroanilin med formelenog et akrylnitril med formeleni hvilke X og R2 har samme betydning som foran angitt i en cyklisk eter i nærvær av en base; b) fremstilling av en substituert (2<1->nitro-anilino)propionsyremed formeleni hvilken X og R2 har foran angitte betydninger,ved hydrolyse av det substituerte 2<1->nitro-N-(2-cyanoetyl)anilin fra a); c) fremstilling av en substituert (2<1->amino-anilino)propionsyre med formeleni hvilken X og R2 har foran angitte betydninger,ved hydrogenering av den substituerte (2<1->nitro-anilino)propionsyre fra b); d) fremstilling av et substituert (1H)-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzodiazepin-2-on med formeleni hvilken X og R2 har foran angitte betydninger,ved dehydratisering av den substituerte (2'-amino-anilino)propionsyre fra c), i nærvær av polyfosforsyre; e) fremstilling av et substituert (1H)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2-tion med formeleni hvilken X og R2 har foran angitte betydning,ved reaksjon mellom (1H)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-beiizodiazepin-2-onet fra d) med fosforpentasulfid i nærvær av pyridin; f) fremstilling av triazolobenzodiazepinet med formel I ved reaksjon mellom det substituerte (1H)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2-tionet fra e) og et substituert aroyl-hydrazid med formelenhvor har de foran angitte betydninger.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7308510A FR2220257A1 (en) | 1973-03-09 | 1973-03-09 | 5,6-Dihydro-(4H)-s-triazolo-(4,3-a) (1,5)benzodiazepines - as antiinflam-matory and analgesic agents without tranquillising effects |
| FR7335522A FR2246273A2 (en) | 1973-10-04 | 1973-10-04 | 5,6-Dihydro-(4H)-s-triazolo-(4,3-a) (1,5)benzodiazepines - as antiinflam-matory and analgesic agents without tranquillising effects |
| FR7341583A FR2252102A2 (en) | 1973-11-22 | 1973-11-22 | 5,6-Dihydro-(4H)-s-triazolo-(4,3-a) (1,5)benzodiazepines - as antiinflam-matory and analgesic agents without tranquillising effects |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO740833L NO740833L (no) | 1974-09-10 |
| NO139048B true NO139048B (no) | 1978-09-18 |
| NO139048C NO139048C (no) | 1979-01-03 |
Family
ID=27250074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO740833A NO139048C (no) | 1973-03-09 | 1974-03-08 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye analgetisk og/eller antiinflammatorisk virksomme (4h)-5,6-dihydro-(4,3-a)-s-triazolo-1,5-benzodiazepiner |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4110337A (no) |
| JP (1) | JPS49125395A (no) |
| CA (1) | CA1011333A (no) |
| CH (1) | CH589084A5 (no) |
| DD (1) | DD110497A5 (no) |
| DE (1) | DE2409308C3 (no) |
| DK (1) | DK139099B (no) |
| ES (1) | ES424067A1 (no) |
| GB (1) | GB1409693A (no) |
| IE (1) | IE38931B1 (no) |
| IL (1) | IL44338A (no) |
| NL (1) | NL7403247A (no) |
| NO (1) | NO139048C (no) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4076823A (en) * | 1977-08-18 | 1978-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Triazolo-2,4-benzodiazepines |
| ES2139595T3 (es) * | 1991-04-23 | 2000-02-16 | Toray Industries | Derivados triazolicos triciclicos, fabricacion de los mismos y su utilizacion. |
| US5683998A (en) * | 1991-04-23 | 1997-11-04 | Toray Industries, Inc. | Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same |
| FR2769309B1 (fr) | 1997-10-08 | 2001-06-15 | Oreal | Composition de teinture d'oxydation des fibres keratiniques comprenant un derive d'aminoacide en tant que base d'oxydation et nouveaux derives d'aminoacides |
| US20040176358A1 (en) * | 1999-04-30 | 2004-09-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
| JP5127096B2 (ja) | 1999-04-30 | 2013-01-23 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | アポトーシスにより誘導される自己免疫疾患を処置するためのベンゾジアゼピンの使用 |
| US7144880B2 (en) | 1999-04-30 | 2006-12-05 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions relating to novel compounds and targets thereof |
| US7276348B2 (en) * | 1999-04-30 | 2007-10-02 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to F1F0-ATPase inhibitors and targets thereof |
| US20050113460A1 (en) * | 1999-04-30 | 2005-05-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
| US20030119029A1 (en) * | 1999-04-30 | 2003-06-26 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to novel benzodiazepine compounds and targets thereof |
| US20060025388A1 (en) | 1999-04-30 | 2006-02-02 | Glick Gary D | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
| US20050272723A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-12-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function |
| US20060052369A1 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
| JP2008528448A (ja) * | 2005-01-03 | 2008-07-31 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | 新規化合物に関連する組成物および方法、ならびにその標的 |
| JP2008545757A (ja) | 2005-06-01 | 2008-12-18 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | 溶媒和されていないベンゾジアゼピン組成物および方法 |
| US20070105844A1 (en) * | 2005-10-26 | 2007-05-10 | Regents Of The University Of Michigan | Therapeutic compositions and methods |
| EP1948191B1 (en) | 2005-11-01 | 2013-01-16 | The Regents of the University of Michigan | Novel 1,4-benzodiazepine-2,5-diones with therapeutic properties |
| DE102005061840A1 (de) | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Merck Patent Gmbh | Triazolderivate |
| US7759338B2 (en) * | 2006-04-27 | 2010-07-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Soluble 1,4 benzodiazepine compounds and stable salts thereof |
| EP2418206A3 (en) | 2006-06-09 | 2012-06-27 | The Regents of the University of Michigan | Benzodiazepine derivatives useful in the treatment of autoimmune disorders |
| KR101164718B1 (ko) | 2007-03-09 | 2012-07-11 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 | 신규 화합물 및 이의 표적에 관한 조성물 및 방법 |
| MX2010002732A (es) | 2007-09-14 | 2010-06-02 | Univ Michigan | Inhibidores de f1f0-atpasa y metodos relacionados. |
| CN101918375A (zh) | 2007-11-06 | 2010-12-15 | 密歇根大学董事会 | 在皮肤病症的治疗中有用的苯并二氮杂*酮化合物 |
| US8497307B2 (en) | 2008-09-11 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of Michigan | Aryl guanidine F1F0-ATPase inhibitors and related methods |
| WO2010121164A2 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | The Regents Of The University Of Michigan | 1,4-benzodiazepinone compounds and their use in treating cancer |
| EP2470020A4 (en) | 2009-09-18 | 2013-03-13 | Univ Michigan | BENZODIAZEPINONE COMPOUNDS AND TREATMENT METHODS THEREWITH |
| WO2011062765A2 (en) | 2009-11-17 | 2011-05-26 | The Regents Of The University Of Michigan | 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties |
| JP5856064B2 (ja) | 2009-11-17 | 2016-02-09 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | 治療特性を有する１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよび関連化合物 |
| WO2012075456A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Constellation Pharmaceuticals | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| AR084070A1 (es) | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
| US9422292B2 (en) | 2011-05-04 | 2016-08-23 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| WO2012174487A2 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| TWI602820B (zh) | 2012-06-06 | 2017-10-21 | 星宿藥物公司 | 溴域抑制劑及其用途 |
| US9624244B2 (en) | 2012-06-06 | 2017-04-18 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof |
| PL3157928T3 (pl) | 2014-06-20 | 2019-07-31 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Krystaliczne postacie 2-((4S)-6-(4-chlorofenylo)-1-metylo-4H-benzo[ c]izoksazolo-[4,5-e]azepin-4-ylo)acetamidu |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3681343A (en) * | 1971-05-11 | 1972-08-01 | Upjohn Co | 6-phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepines |
-
1974
- 1974-02-26 IE IE00393/74A patent/IE38931B1/xx unknown
- 1974-02-27 DE DE2409308A patent/DE2409308C3/de not_active Expired
- 1974-03-04 IL IL44338A patent/IL44338A/en unknown
- 1974-03-07 GB GB1035574A patent/GB1409693A/en not_active Expired
- 1974-03-08 DD DD177060A patent/DD110497A5/xx unknown
- 1974-03-08 CA CA194,513A patent/CA1011333A/en not_active Expired
- 1974-03-08 ES ES424067A patent/ES424067A1/es not_active Expired
- 1974-03-08 DK DK125874AA patent/DK139099B/da unknown
- 1974-03-08 US US05/449,477 patent/US4110337A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-03-08 CH CH332374A patent/CH589084A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-08 NO NO740833A patent/NO139048C/no unknown
- 1974-03-09 JP JP49026797A patent/JPS49125395A/ja active Pending
- 1974-03-11 NL NL7403247A patent/NL7403247A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6627674A (en) | 1975-09-11 |
| DE2409308A1 (de) | 1974-09-19 |
| IE38931L (en) | 1974-09-09 |
| JPS49125395A (no) | 1974-11-30 |
| DK139099C (no) | 1979-05-28 |
| ES424067A1 (es) | 1976-06-01 |
| NL7403247A (no) | 1974-09-11 |
| US4110337A (en) | 1978-08-29 |
| IL44338A0 (en) | 1974-06-30 |
| IE38931B1 (en) | 1978-07-05 |
| DE2409308C3 (de) | 1978-05-18 |
| CH589084A5 (no) | 1977-06-30 |
| NO740833L (no) | 1974-09-10 |
| DE2409308B2 (de) | 1977-09-22 |
| GB1409693A (en) | 1975-10-15 |
| DK139099B (da) | 1978-12-18 |
| NO139048C (no) | 1979-01-03 |
| DD110497A5 (no) | 1974-12-20 |
| IL44338A (en) | 1977-01-31 |
| CA1011333A (en) | 1977-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO139048B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye analgetisk og/eller antiinflammatorisk virksomme (4h)-5,6-dihydro-(4,3-a)-s-triazolo-1,5-benzodiazepiner | |
| EP0172096B1 (fr) | Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CH665417A5 (fr) | Derives du benzimidazole, procede pour leur preparation et agents anti-ulceres contenant ces derives. | |
| HU187395B (en) | Process for preparing 3-substituted beta-carboline derivatives | |
| NO152048B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater | |
| FI66180B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dioner | |
| US20040077649A1 (en) | Novel cannabimimetic ligands | |
| JPH0255422B2 (no) | ||
| NO153430B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme 2-fenyl eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 og 5h)-on forbindelser. | |
| Loev et al. | 1, 2, 4-Triazolo [4, 3-a] quinoxaline-1, 4-diones as antiallergic agents | |
| HU191316B (en) | Process for producing (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo /2,1-b/ quinazoline)-oxy-lakyl-amides and pharmacutical compositions containing them | |
| DK146720B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer af deres tilsvarende nitriler | |
| KR880001719B1 (ko) | 1,4,9,10-테트라하이드로-피라졸로[4,3-e]-피리도[3,2-b][1,4]디아제핀-10-온의 제조 방법 | |
| JPH0376318B2 (no) | ||
| AU2002331179B2 (en) | Aminopyrrole compounds as antiinflammatory agents | |
| CH619950A5 (en) | Process for the preparation of condensed pyrimidines | |
| AU2002331179A1 (en) | Aminopyrrole compounds as antiinflammatory agents | |
| NO782404L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av oksadiazolderivater | |
| EP1125940B1 (fr) | Dérivés d'acides aryle ou hétéroaryle quinolinylphosphoniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| Biagi et al. | Synthesis of new 1, 2, 3‐triazolo [1, 2‐a] benzotriazole derivatives or substituted 2, 3‐benzo‐1, 3a, 6, 6a‐tetraazapentalenes. II | |
| FR2617478A1 (fr) | Nouveaux derives d'aryl-heteroaryl cetones, leur procede de preparation ainsi que leur application a titre de medicament | |
| JPS5989684A (ja) | 〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３―ａ〕キノキサリン―４―アミン誘導体 | |
| CN114716451B (zh) | 一种Frutinone类化合物及其制备方法和应用 | |
| FR2593180A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-1 imidazo (1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique |