ES2280892T3 - Composicion cristalina que contiene escitalopram. - Google Patents
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Abstract
Partículas cristalinas de oxalato de escitalopram, caracterizadas porque el tamaño mediano de las partículas de los cristales es mayor que 20 µm.
Description
Composición cristalina que contiene
escitalopram.
La presente invención se refiere a preparaciones
cristalinas de la sal oxalato del compuesto escitalopram
(denominación común internacional DCI, y también denominación
oficial española DOE) que es el enantiómero S del citalopram, un
fármaco antidepresivo bien conocido, es decir, oxalato de
(S)-1-[3-(dimetilamino)propil]-2-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofuranocarbonitrilo.
El citalopram es un fármaco antidepresivo bien
conocido que tiene la siguiente estructura:
Es un inhibidor selectivo, centralmente activo,
de la recaptación de la serotonina
(5-hidroxitriptanina, 5-HT), por lo
que tiene actividades antidepresivas.
El citalopram se describió por primera vez en el
documento DE 2.657.013, correspondiente a la patente de EE. UU.
4.136.193. En la publicación de dicha patente se describe la
preparación del citalopram mediante un método y se informa de otro
método, que puede ser utilizado para preparar el citalopram. El
citalopram preparado se aisló en forma cristalina como sal oxalato,
sal hidrobromuro y sal hidrocloruro, respectivamente. Además, el
citalopram base se obtuvo en forma de un aceite (punto de
ebullición: 175ºC/0,03 mm de Hg). En la publicación también se
informa de la fabricación de comprimidos que contienen sales de
citalopram. El citalopram es comercializado en forma de la sal
hidrobromuro y hidrocloruro, respectivamente.
El escitalopram, su actividad farmacéutica y el
oxalato de escitalopram cristalino, se han descrito en la patente
de EE.UU. 4.943.590. En esta patente también se informa de métodos
de preparación de preparaciones farmacéuticas del escitalopram.
El citalopram se comercializa en muchos países
en forma de comprimidos preparados por compresión del hidrobromuro
de citalopram granulado, lactosa y otros excipientes.
Es bien sabido que la preparación de comprimidos
con una composición reproducible requiere que la totalidad de los
ingredientes secos tenga buenas propiedades de fluidez. En aquellos
casos en los cuales el ingrediente activo tiene buenas propiedades
de fluidez, los comprimidos pueden prepararse mediante la compresión
directa de los ingredientes. Sin embargo, en muchos casos el tamaño
de las partículas de la sustancia activa es pequeño, la sustancia
activa es cohesiva o tiene malas propiedades de fluidez.
Además, las sustancias activas consistentes en
partículas de pequeño tamaño que se mezclan con excipientes
consistentes en partículas de tamaño mayor, típicamente se segregan
o desmezclan durante el proceso de compresión.
El problema del pequeño tamaño de las partículas
y de su pobre fluidez, puede ser resuelto de manera adecuada
aumentando el tamaño de las partículas de la sustancia activa,
usualmente por granulación del ingrediente activo, bien sea solo o
bien en combinación con una carga inerte y/o otros ingredientes
convencionales para comprimidos.
Uno de dichos métodos de granulación es el
proceso de "granulación en húmedo". Mediante este método, los
sólidos secos (ingredientes activos, carga inerte, aglutinante,
etcétera) se mezclan y humedecen con agua o con otro agente
humectante (por ejemplo, un alcohol) y los aglomerados o gránulos se
acumulan de los sólidos humedecidos. Se continúa con la formación
de una masa húmeda hasta obtener partículas con un tamaño
suficientemente homogéneo, y se procede a secar el producto
granulado.
Una alternativa al método de la granulación
"en húmedo" es la granulación "en estado fundido", que
también se conoce como proceso de granulación "termoplástico",
en el que se utiliza un sólido de bajo punto de fusión como de
agente de granulación. Inicialmente, los sólidos secos se mezclan y
calientan hasta que se funde el aglutinante. A medida que el
aglutinante se funde y se distribuye sobre la superficie de las
partículas, dichas partículas se adhieren entre sí y forman los
gránulos. El aglutinante se solidifica al enfriarse, con lo cual se
forma un producto granular seco.
Tanto la granulación en húmedo como la
granulación en fusión son operaciones que requieren unidades de
elevado consumo energético, lo cual implica recurrir a equipos
complicados y costosos, además de requerir una determinada pericia
técnica.
Sin embargo, si los ingredientes activos tienen
propiedades de fluidez adecuadas, entonces la etapa de granulación
puede evitarse y es posible preparar los comprimidos por compresión
directa, lo cual es un método productivo más económico.
El proceso utilizado para la preparación del
hidrobromuro de citalopram da como resultado un producto cuyas
partículas son muy pequeñas, de aproximadamente 2 a 20 \mum, las
cuales como muchos otros productos en forma de partículas de tamaño
muy pequeño, presentan propiedades de fluidez muy pobres. Por lo
tanto, a efectos de lograr una dosificación adecuada del
hidrobromuro de citalopram durante la compresión, se ha considerado
que es necesario preparar un granulado del hidrobromuro de
citalopram cuyas partículas sean de tamaño más grande y provistas
de mejores propiedades de fluidez.
Los comprimidos de citalopram que se
comercializan son comprimidos hechos de hidrobromuro de citalopram
granulado con diversos excipientes.
Hemos descubierto que el escitalopram presenta
una solubilidad y propiedades para formar sales, significativamente
diferentes del racemato de citalopram. Por ejemplo, la única sal
farmacéuticamente cristalina conocida hasta ahora es el oxalato,
mientras que el racemato de citalopram también forma sales
hidrobromuro y hidrocloruro cristalinas.
El producto oxalato de escitalopram preparado
por cristalización en acetona, tal como se indica en la patente de
Estados Unidos Nº 4.943.590, tiene, lo mismo que el producto
hidrobromuro de citalopram anteriormente descrito, partículas de
tamaño muy pequeño, de aproximadamente 2 a 20 \mum, siendo la
consecuencia la obtención de propiedades de fluidez similarmente
pobres.
En vista del hecho que la compresión directa es
mucho más simple y económica que los procesos basados en la
granulación, existe el deseo de obtener cristales más grandes de
escitalopram o sus sales de adición de ácidos, farmacéuticamente
aceptables.
Las investigaciones exhaustivas efectuadas en
laboratorio y a escala de producción, han dado como resultado
procesos de cristalización, nuevos e inventivos, que permiten
obtener partículas cristalinas más grandes de oxalato de
escitalopram, es decir, partículas con un tamaño comparable al
tamaño de la carga. Dichas partículas son útiles para la
fabricación directa de comprimidos. También es posible lograr una
dosificación exacta en forma de cápsulas, mediante dicha partículas
tan grandes.
El objeto de la presente invención es
proporcionar partículas cristalinas grandes de oxalato de
escitalopram, adecuadas para ser utilizadas en la compresión
directa.
Un segundo objeto de la invención, consiste en
proporcionar un método para la fabricación de partículas cristalinas
grandes de oxalato de escitalopram.
Un tercer objeto de la invención, es
proporcionar una nueva forma de dosificación farmacéutica unitaria,
que contiene partículas cristalinas grandes de oxalato de
escitalopram, pudiendo dicha forma de dosificación unitaria ser un
comprimido, que preferiblemente puede prepararse por compresión
directa, o una cápsula.
Por lo tanto, la presente invención comprende,
entre otras cosas, los siguientes conceptos, bien sea solos, o
bien en combinación:
Partículas cristalinas de oxalato de
escitalopram con un tamaño mediano de al menos 40 \mum y adecuados
para ser utilizados en forma de dosis unitarias sólidas.
Un método para la fabricación de partículas
cristalinas de oxalato de escitalopram consistentes en partículas
con un tamaño mediano de al menos 40 \mum y adecuadas para ser
utilizadas en forma de dosis unitarias sólidas, comprendiendo dicho
método que una solución de oxalato de escitalopram en un sistema
disolvente adecuado a una primera temperatura se deja gradualmente
enfriar hasta una segunda temperatura, manteniendo un perfil de
enfriamiento controlado, y la siembra del lote de cristalización
mediante la adición de cristales de oxalato de escitalopram al
menos una vez durante el enfriamiento, y seguido por un tiempo de
permanencia a dicha segunda temperatura, después de lo cual dichos
cristales se aíslan mediante técnicas convencionales para la
separación de sólidos y líquidos.
Una forma de dosis unitaria sólida que comprende
escitalopram preparada por compresión directa de una mezcla de
escitalopram base o de una de sus sales farmacéuticamente
aceptables y excipientes o mediante la introducción de dicha mezcla
en una cápsula de gelatina dura.
La compresión directa del escitalopram, una
carga y otros excipientes farmacéuticamente aceptables, para obtener
comprimidos, presenta la gran ventaja que se evita la granulación y
una etapa de secado. Además, dado que se evita la etapa de la
granulación, ya no es necesario añadir un agente aglutinante.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "oxalato de escitalopram" se refiere a cualquier sal
de adición consistente en escitalopram, ácido oxálico y
opcionalmente agua. Los ejemplos de dichas sales abarcan la sal
hidrógeno-oxalato de escitalopram, es decir la sal
que consiste en una molécula de escitalopram por molécula de ácido
oxálico, como también la sal oxalato del escitalopram, es decir la
sal consistente en dos moléculas de escitalopram por molécula de
ácido oxálico.
Tal como se la utiliza en la presente memoria,
la expresión "partículas cristalinas" se refiere a cualquier
combinación de cristales individuales, sus agregados y
aglomerados.
Tal como se la utiliza en la presente memoria,
la expresión "compresión directa" significa que la forma de
dosificación unitaria sólida se prepara por compresión de una mezcla
simple del ingrediente activo junto con los ingredientes, sin que
sea necesario que el ingrediente activo sea sometido a un proceso de
granulación intermedio a efectos de embeberlo en una partícula más
grande y de mejorar su fluidez.
Tal como se la utiliza en la presente memoria,
el término "aglutinante" se refiere a un agente que se utiliza
en los procesos de granulación en húmedo o en fusión, y que actúa
como un aglutinante en el producto granulado.
Tal como se la utiliza en la presente memoria,
la expresión "distribución del tamaño de las partículas"
significa la distribución acumulativa del tamaño volumétrico de
diámetros esféricos equivalentes, tal como se determina mediante la
difracción láser a una presión dispersiva de 1 bar en un equipo
Sympatec Helos. Por lo tanto, la expresión "tamaño mediano de las
partículas" se refiere al valor de la mediana de dicha
distribución del tamaño de las partículas.
Tal como se la utiliza en la presente, la
expresión "temperatura de reflujo" se refiere a la temperatura
a la cual el disolvente, o sistema disolvente, refluye o hierve a
presión atmosférica.
Tal como se la utiliza en la presente, la
expresión "perfil de enfriamiento" se refiere a la temperatura
del lote de cristalización en función del tiempo.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión
"velocidad de enfriamiento" se refiere a la disminución de la
temperatura por unidad de tiempo.
Por lo tanto, en una forma de realización de la
presente invención, las partículas cristalinas de oxalato de
escitalopram consisten en partículas con un tamaño mediano de al
menos 40 \mum, preferentemente en el intervalo de 50 a
200 \mum.
200 \mum.
Las propiedades relacionadas con la fluidez,
segregación y desmezclado, y por ello el grado de aptitud de los
cristales de oxalato de escitalopram para su compresión directa,
dependen, además del tamaño mediano de las partículas, de la
distribución granulométrica del tamaño de las partículas.
En otra realización de la presente invención,
las partículas cristalinas de oxalato de escitalopram consistentes
en partículas con un tamaño mediano de al menos 40 \mum,
preferentemente en el intervalo de 50 a 200 \mum, y adecuadas
para ser utilizadas en una forma de dosis unitaria sólida, se
cristalizan desde una solución de oxalato de escitalopram en un
sistema disolvente adecuado. Dicho sistema disolvente puede
comprender uno más alcoholes y opcionalmente agua; es preferible
que el sistema disolvente sea etanol. El oxalato de escitalopram se
disuelve preferiblemente en el sistema disolvente a una temperatura
en el intervalo de entre 50ºC y la temperatura de reflujo del
sistema disolvente, preferentemente entre 60ºC y la temperatura de
reflujo, siendo más preferido todavía entre 70ºC y la temperatura
de reflujo; es conveniente que el oxalato de escitalopram sea
disuelto a la temperatura de reflujo. Las cantidades utilizadas de
sal farmacéuticamente aceptable de escitalopram y de disolvente,
corresponden preferentemente a una relación ponderal entre soluto y
disolvente en el intervalo de 0,05: 1 a 0,6: 1, mas preferentemente
de 0,1:1 a 0,5: 1, y mas preferiblemente aun, de 0,2:1 a 0,4:1. La
solución de oxalato de escitalopram se enfría gradualmente a la
temperatura a la cual se aíslan los cristales de las aguas madres,
en el intervalo de 0 a 20ºC, preferentemente de 0 a 15ºC, y mas
preferiblemente aun, de 7 a 15ºC, manteniendo un perfil de
enfriamiento controlado de tal manera que la velocidad de
enfriamiento durante un período de enfriamiento inicial no supere
0,6ºC/min, y preferiblemente que la velocidad de enfriamiento sea
mantenida dentro del intervalo de 0,2 a 0,4ºC/minuto, y que dicho
período de enfriamiento inicial se prolongue hasta que la
temperatura del lote de la cristalización sea inferior a 60ºC,
preferentemente inferior a 50ºC, y mas preferentemente aun, inferior
a 40ºC; es conveniente que la velocidad de enfriamiento pueda ser
mantenida en este intervalo durante la totalidad del enfriamiento.
El lote de cristalización es objeto de una siembra mediante la
adición de cristales de oxalato de escitalopram al menos una vez
durante el tiempo de enfriamiento, con el fin de evitar una
excesiva supersaturación del oxalato de escitalopram y la
resultante cristalización espontánea en forma de pequeñas partículas
cristalinas. Es preferible repetir la siembra para asegurar la
presencia constante de oxalato de escitalopram cristalino durante el
enfriamiento, adecuadamente el lote de cristalización se siembra
semicontinuamente hasta que se inicie la cristalización. El lote de
cristalización se mantiene a dicha segunda temperatura durante un
tiempo de permanencia para asegurar el crecimiento de los cristales
durante al menos 1 hora, preferentemente en el intervalo de 4 a 24
horas, y mas preferentemente de 6 a 12 horas. Después de dicho
tiempo de permanencia, las partículas cristalinas de escitalopram
se aíslan de las aguas madres mediante métodos de separación
convencionales, por ejemplo mediante filtración.
En una realización de la invención, la presente
invención se refiere a un comprimido preparado a partir una mezcla
de partículas cristalinas grandes de oxalato de escitalopram
consistente en partículas con un tamaño de partículas mediano de al
menos 40 \mum, preferentemente en el intervalo de 50 a 200 \mum,
y excipientes farmacéuticamente aceptables. Es preferible que el
comprimido se prepare mediante compresión directa.
En otra realización, la presente invención se
refiere a una cápsula preparada introduciendo una mezcla de
partículas cristalinas grandes de oxalato de escitalopram
consistente en partículas con un tamaño mediano de al menos 40
\mum, preferentemente en el intervalo de 50 a 200 \mum, y
excipientes farmacéuticamente aceptables, en una cápsula de
gelatina dura.
Es preferible que las formas de dosificación
unitaria sólida de acuerdo con la invención no contengan un
aglutinante.
La forma de dosificación unitaria sólida de
acuerdo con la invención puede contener de 1 a 60% en peso de
ingrediente activo calculado referido a escitalopram base,
preferentemente de 4 a 40% en peso de ingrediente activo calculado
referido a escitalopram base, y más preferentemente de 6 a 10% en
peso de ingrediente activo calculado referido a escitalopram base.
Es conveniente que la forma de dosificación unitaria sólida de la
invención contenga 8% en peso de ingrediente activo referido al
escitalopram base.
La forma de dosificación unitaria sólida de
acuerdo con la invención puede contener una carga o relleno
seleccionado entre lactosa, u otros azucares, tales como por
ejemplo sorbitol, manitol, dextrosa y sacarosa, fosfatos de calcio
(dibásico, tribásico, hidratado y anhidro), almidón, almidones
modificados, celulosa microcristalina, sulfato de calcio y/o
carbonato de calcio. En una realización preferida, la forma de
dosificación unitaria sólida de la invención no contiene
lactosa.
Es conveniente que la carga sea una celulosa
microcristalina, tal como ProSolv SMCC90, fabricada por Penwest
Pharmaceuticals o Avocel PH 200 fabricado por FMC Corporation.
Además del ingrediente activo y la carga, las
formas de dosificación unitaria farmacéutica sólida pueden incluir
diversos otros excipientes convencionales, tales como disgregantes y
opcionalmente cantidades menores de lubricantes, colorantes y
edulcorantes.
Es conveniente que los lubricantes utilizados de
acuerdo con la invención sean uno o más lubricantes seleccionados
de el grupo que comprende estearatos metálicos (de magnesio, calcio,
sodio), ácido esteárico, cera, aceite vegetal hidrogenado, talco y
sílice coloidal.
Es preferible que el lubricante consista en uno
o más lubricantes seleccionados de entre el grupo que comprende
talco, estearato de magnesio o estearato de calcio. Es conveniente
que el lubricante sea una combinación de estearato de calcio y
estearato de magnesio. El porcentaje ponderal de estearato de
magnesio en la forma de dosificación unitaria sólida, se halla
preferentemente en el intervalo de 0,4 a 2%, y más preferentemente
en el intervalo de 0,7% a 1,4%.
Los disgregantes incluyen glicolato de sodio y
almidón, croscarmelosa, la crospovidona, hidroxipropilcelulosa de
baja sustitución, almidón de maíz modificado, almidón
pregelatinizado, y almidón natural. Es conveniente que el
disgregante sea croscarmelosa, tal como
Ac-Di-Sol fabricado por FMC.
Opcionalmente, la forma de dosificación unitaria
farmacéutica, sólida, de la invención puede estar revestida. Es
conveniente que el revestimiento consista en un revestimiento en
forma de película basado en mezclas de revestimiento
convencionales, tales como Opadry
OY-S-28849 blanco fabricado por
Colorcon.
La forma de dosificación unitaria farmacéutica
sólida de la invención puede prepararse mediante métodos
convencionales, para lo cual se utiliza una prensa de formación de
comprimidos capaz de recibir una alimentación forzada.
La cápsula de gelatina dura rellena de la
invención puede prepararse mediante métodos convencionales, para lo
cual se utiliza una carga para cápsulas, adecuada para el relleno
con polvo.
A continuación se ilustra la invención mediante
ejemplos. Sin embargo, los mismos tienen meramente por objeto
ilustrar la invención, y no deben ser considerados como limitativos
de la misma.
Una torta de filtración húmeda obtenida
mediante la precipitación de oxalato de escitalopram bruto por
mezclamiento de soluciones etanólicas de escitalopram y ácido
oxálico, respectivamente, y que contenía aproximadamente 35
kilogramos de un oxalato de escitalopram, se puso en suspensión en
322 litros de etanol. El material se disolvió calentando hasta
reflujo, y se separaron por destilación 150 litros de etanol. Se
aplicó un enfriamiento, y la mezcla se dejó enfriar desde la
temperatura de reflujo a 15ºC con una velocidad de enfriamiento de
entre 0,2 y 0,5ºC/minuto en el intervalo de temperaturas de 80 a
40ºC. Durante el enfriamiento, la mezcla se sembró con oxalato de
escitalopram a una temperatura de 75, 65 y 60ºC (10 gramos cada
vez). La mezcla de cristalización se mantuvo en 15ºC durante 10
horas antes de que se aislara el escitalopram cristalino. El oxalato
de escitalopram purificado, (27,7 kilogramos, 58,2% de la cantidad
teórica) se obtuvo por filtración de la mezcla de cristalización,
lavado con etanol y secado de la torta de filtración. En la Tabla 1
se ha consignado la distribución del tamaño de las partículas
correspondiente al oxalato de escitalopram resultante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ingredientes de los
comprimidos
Las partículas cristalinas de oxalato de
escitalopram obtenidas en el Ejemplo 1, y talco, se tamizaron a
través de un tamiz de 710 \mum y se mezclaron a 6 rpm durante 15
min en un mezclador Bohle PTM 200 de 100 litros. Se añadieron
ProSolv SMCC90 y Ac-Di-Sol, y se
continuó con el mezclamiento durante quince minutos. Se tamizó
estearato de magnesio a través de un tamiz de 710 \mum, y se
continuó con el mezclamiento durante tres minutos.
25 kilogramos de la mezcla resultante se
comprimieron (125 000 comprimidos por hora) en una prensa de
formación de comprimidos Korsch PH 230 equipada con punzones
oblongos, abollonados, ranurados, de 5,5 x 8 mm. El peso del núcleo
de los comprimidos se ajustó a 125 mg. El rendimiento nominal fue
200.000 comprimidos. La prensa formadora de comprimidos se dejó en
funcionamiento hasta que el nivel de la mezcla se hallaba justo por
encima del alimentador forzado, es decir, se continuó con la
compresión todo el tiempo posible a efectos de identificar posibles
tendencias a la segregación en las ultimas cantidades de mezcla.
Los comprimidos producidos presentaban propiedades técnicas
satisfactorias.
Claims (27)
1. Partículas
cristalinas de oxalato de escitalopram, caracterizadas porque
el tamaño mediano de las partículas de los cristales es mayor que
20 \mum.
2. Método para la
fabricación de partículas cristalinas de oxalato de escitalopram de
acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el
método comprende enfriar gradualmente una solución de oxalato de
escitalopram en un sistema disolvente adecuado, desde una primera
temperatura hasta una segunda temperatura, manteniendo mientras un
perfil de enfriamiento controlado, y sembrar oxalato de escitalopram
en dicha solución mediante la adición de cristales de oxalato de
escitalopram durante dicho enfriamiento, seguido por un tiempo de
permanencia a dicha segunda temperatura.
3. El método de acuerdo
con la reivindicación 2, caracterizado porque el tamaño
mediano de las partículas de los cristales es mayor que 20
\mum.
4. El método de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, caracterizado
porque el sistema disolvente comprende uno más alcoholes y
opcionalmente agua.
5. El método de acuerdo
con la reivindicación 4, caracterizado porque el sistema
disolvente es etanol.
6. El método de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado
porque la relación ponderal entre soluto y disolvente se halla en
el intervalo de 0,05: 1 a 0,6:1, preferentemente de 0,1:1 a 0,5:1,
y más preferiblemente de 0,2:1 a 0,4:1.
7. El método de acuerdo con
cualquiera de la reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque
dicha primera temperatura se halla en el intervalo entre 50ºC y la
temperatura de reflujo del sistema disolvente, preferentemente
entre 60ºC y la temperatura de reflujo, y más preferentemente aún
entre 70ºC y la temperatura de reflujo.
8. El método de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado
porque dicha segunda temperatura se halla en el intervalo de 0 a
20ºC, preferiblemente de 0 a 15ºC, y más preferiblemente de 7 a
15ºC.
9. El método de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, caracterizado
porque dicho perfil de enfriamiento controlado comprende un período
de enfriamiento inicial en el que la velocidad del enfriamiento se
mantiene dentro de un intervalo fijado.
10. El método de acuerdo con la
reivindicación 9, caracterizado porque dicho periodo de
enfriamiento inicial abarca el periodo hasta que la temperatura es
inferior a 60ºC, preferiblemente inferior a 50ºC, y mas
preferiblemente inferior a 40ºC.
11. El método de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 9 y 10, caracterizado porque dicha
velocidad de enfriamiento se mantiene dentro del intervalo de 0 a
0,6ºC/min, preferiblemente en el intervalo de 0,2 a 0,4ºC/min.
12. El método de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, caracterizado
porque dicha siembra se efectúa dos o más veces durante el
enfriamiento inicial.
13. El método de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 2 a 12, caracterizado porque dicho
tiempo de permanencia es de al menos 1 hora, preferiblemente en el
intervalo de 4 a 24 horas, y mas preferido de 6 a 12 horas.
14. El método acuerdo con
cualquiera de la reivindicaciones 2 a 13, caracterizado
porque la partículas cristalinas después de dicho tiempo de
permanencia se aíslan de las aguas madres mediante técnicas de
separación sólido-líquido convencionales,
preferentemente mediante filtración.
15. Una forma de
dosificación unitaria sólida, que comprende partículas cristalinas
de oxalato de escitalopram de acuerdo con la reivindicación 1.
16. La forma de dosificación
unitaria sólida de acuerdo con la reivindicación 15,
caracterizada porque se trata de un comprimido preparado por
compresión directa de una mezcla de oxalato de escitalopram y
excipientes farmacéuticamente aceptables.
17. La forma de dosificación
unitaria sólida de acuerdo con la reivindicación 16,
caracterizada porque el comprimido está recubierto.
18. La forma de dosificación unitaria
sólida de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada
porque se prepara introduciendo una mezcla de oxalato de
escitalopram y excipientes farmacéuticamente aceptables, en una
cápsula de gelatina dura.
\newpage
19. La forma de dosificación unitaria
sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18,
caracterizada porque no contiene un aglutinante.
20. La forma de dosificación
unitaria sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
15 a 19, caracterizada porque contiene de 1 a 30% en peso de
ingrediente activo calculado como escitalopram base,
preferiblemente de 4 a 20% en peso de ingrediente activo calculado
en forma de escitalopram base y más preferido de 6 a 10% en peso de
ingrediente activo calculado como escitalopram base.
21. La forma de dosificación unitaria
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20,
caracterizada porque contiene una carga seleccionada entre
lactosa, azúcares, preferentemente sorbitol, manitol, dextrosa, y/o
sacarosa, fosfatos de calcio, preferentemente dibásico, tribásico
hidratado y/o anhidro, almidón, almidones modificados, celulosa
microcristalina, sulfato de calcio y/o carbonato de calcio.
22. La forma de dosificación
unitaria sólida de acuerdo con la reivindicación 21,
caracterizada porque la carga es una celulosa
microcristalina, tal como ProSolv SMCC90 ó Avicel PH 200.
23. La forma de dosificación
unitaria sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
15 a 22, caracterizada porque contiene un lubricante
seleccionado entre los estearatos metálicos (de magnesio, calcio,
sodio), ácido esteárico, cera, aceite vegetal hidrogenado, talco y
sílice coloidal.
24. La forma de dosificación
unitaria sólida de acuerdo con la reivindicación 23,
caracterizado porque el lubricante consiste en uno o más
lubricantes seleccionados dentro del grupo consistente en talco,
estearato de magnesio y estearato de calcio.
25. La forma de dosificación
unitaria sólida de acuerdo con la reivindicación 24,
caracterizada porque el lubricante es una combinación de
talco y estearato de magnesio.
26. La forma de dosificación
unitaria sólida de acuerdo con la reivindicación 25,
caracterizada porque el peso porcentual del estearato de
magnesio referido al peso de la forma de dosificación sólida, se
halla preferentemente en el intervalo de 0,4 a 2%, preferentemente
de 0,7 a 1,4%.
27. La forma de dosificación unitaria
sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 26,
caracterizada porque se halla sustancialmente exenta de
lactosa.
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