NO157765B - FremgangsmŸte for fremstilling av et antimikrobielt preparat. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av et antimikrobielt preparat.

Mer spesielt angår oppfinnelsen fremstilling av et for-

bedret antimikrobielt preparat av D-7-[a-4-hydroksy-6-metyl-nikotinamido)-4-hydroksyfenylacetamido]-3-(1-metyltetrazol-5,yl) tiometyl-A"^-cefem-4-natriumkarboksylat (i det følgende betegnet "forbindelse A").

Forbindelse A har nylig blitt utviklet og blitt kjent som et antimikrobielt middel.

For administrasjonen av forbindelse A ved injeksjon blir vanligvis en injiserbar oppløsning av forbindelsen friskt fremstilt ved oppløsning av pulverformig eller frysetørket forbindelse A i en passende oppløsning slik som injiserbart, destillert vann. Det er imidlertid funnet at forbindelse A

er ustabil selv i frysetørket form, og at den taper antimikrobiell virkning ved lagring ved romtemperatur i lengre tidsrom eller under strenge betingelser.

For å forbedre stabiliteten til det antimikrobielle preparat av forbindelse A har man nøye studert og funnet at et forbedret antimikrobielt preparat av forbindelse A med for-

øket stabilitet kan oppnås ved frysetørking av en injiserbar vandig oppløsning av forbindelse A til hvilken benzoesyre, natriumbenzoat eller nikotinamid er tilsatt.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt

en fremgangsmåte for fremstilling av et tørt, eventuelt pulverformig, antimikrobielt preparat av D-7-[a-(4-hydroksy-fenylacetamido]-3-(l-metyltetrazol-5-yl)tiometyl- A 3-cefem-4-natriumkarboksylat (i det følgende betegnet "forbindelse A") med forbedret stabilitet, og denne fremgangsmåten er kjenne-tegnet ved at man oppløser forbindelse A og en stabilisator valgt fra klassen bestående av benzoesyre, natriumbenzoat og nikotinamid i en injiserbar oppløsning, innstiller oppløsnin-gens pH-verdi til en pH-verdi i området 6-9, og frysetørker

oppløsningen, idet mengden av stabilisator er 50-200 mg pr.

1 g virkningsenhet av forbindelse A.

Med den benyttede betegnelse "lg virkningsenhet" menes en enhetsmengde som er ekvivalent med 1 g av den rene frie karboksylsyreformen av forbindelse A når det gjelder å ut-

øve antimikrobiell aktivitet mot S. Subtilis ATCC 6633. Vanligvis blir 0,5-2 g virkningsenheter av forbindelse A administrert ved injeksjon til en voksen person en eller flere ganger daglig. pH-verdien til den vandige oppløsning av forbindelse A som skal frysetørkes, er som nevnt i området fra pH 6 til pH 9, fortrinnsvis pH 6,5 til pH 8,5. For regule-ring av pH-verdien kan man benytte fosfater slik som natriumfosfat eller natriumhydrogenfosfat, eller en farmasøytisk akseptabel bufferoppløsning slik som fosfatbufferoppløsning,

og natriumhydroksyd og saltsyre kan også benyttes for en ytter-ligere liten justering.

Konsentrasjonen av forbindelse A i den vandige oppløsning som skal frysetørkes, kan variere over et temmelig bredt område. En mengde på 10 vekt/vol-% - 20 vekt/vol-% av den vandige oppløsning av forbindelse A er imidlertid hensiktsmessig og praktisk i bruk.

Selve frysetørkeprosessen utføres ved hjelp av konvensjonelle teknikker ifølge oppfinnelsen. Det fremstilte forbedrede preparat har en betydelig forøket stabilitet sammenlignet med et konvensjonelt preparat av forbindelse A, som vist i eksempel 1 nedenfor.

Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

Forbindelse A (lg virkningsenhet) ble blandet med hver av stoffene natriumbenzoat, nikotinamid, natriumsalt av EDTA

og natriumtiosulfat i de i nedenstående tabell angitte mengder, og hver av de resulterende blandinger av forbindelse A (lg virkningsenhet) alene ble oppløst i hver av flere 0,1 mM

fosfatbufferoppløsninger, som deretter ble innstilt til pH 7,5 med en liten mengde natriumhydroksyd og saltsyre.

Etter sterilisering av oppløsningene ved å føre dem gjennom et bakteriefilter ble oppløsningene helt over i flere små flasket (25 ml i volum) og frysetørket.

De således oppnådde frysetørkede preparater av forbindelse A ble holdt ved 50°C i 4 uker eller 12 uker, og de resterende mengder av forbindelse A i preparatene ble målt. Resultatene er gitt i nedenstående tabell.

Eksempel 2

Preparater av 0,5 g virkningsenhet av forbindelse A ble fremstilt på følgende måte: Ti deler av g virkningsenheten av forbidelse A og en vektdel natriumbenzoat ble oppløst i injiserbart, destillert vann. Oppløsningen ble justert til ca. pH 7 med små mengder natriumhydroksyd og saltsyre og sterilisert ved å føre den gjennom et bakteriefilter.

Hver 4 ml av den resulterende oppløsning inneholdene 0,5 g virkningsenhet av forbindelse A ble helt i hver av flere små flasker (volum 18 ml) og frysetørket for dannelse av preparater av forbindelse A med forbedret stabilitet.

Eksempel 3

Preparater av 1 g virkningsenhet av forbindelse A ble fremstilt på følgende måte: 10 000 deler av g virkningsenhet av forbindelse A, 312 vektdeler natriumfosfat og 1000 vektdeler natriumbenzoat ble oppløst i injiserbart, destillert vann, og oppløsningen ble jusert til ca. pH 7,5 med små mengder natriumhydroksyd og saltsyre, og sterilisert ved å føre den gjennom et bakteriefilter.

Hver 8 ml av den resulterende oppløsning som inneholdt 1 g virkningsenhet av forbindelse A ble helt i hver av flere små flasker (volum 25 ml) og frysetørket for oppnåelse av preparater av forbindelse A med forbedret stabilitet.

Eksempel 4

Preparater av 2 g virkningsenhet av forbindelse A ble fremstilt på følgende måte: 10 deler av g virkningsenhet av forbindelse A og 1 vektdel nikotinamid ble oppløst i injiserbart, destillert vann. Oppløsningen ble innstilt til ca. pH 7 med små mengder natriumhydroksyd og saltsyre og sterilisert ved å føre den gjennom et bakteriefilter.

Hver 16 ml av den resulterende oppløsning inneholdende 2 g virkningsenhet av forbindelse A ble helt i hver av flere små flasker (volum 35 ml) og frysetørket for oppnåelse av preparater av forbindelse A med forbedret stabilitet.

Eksempel 5

Preparater av 1 g virkningsenhet av forbindelse A ble frem~

stilt på følgende måte:

1000 deler av g virkningsenhet av forbindelse A, 10 vektdeler natriumfosfat, 48 vektdeler natriumhydrogenfosfat og 75 vektdeler natriumbenzoat ble oppløst i injiserbart, destillert vann. Oppløsningen ble innstilt til pH 7 med små mengder natriumhydroksyd og saltsyre og sterilisert ved å føre den gjennom et bakteriefilter.

Hver 8 ml av den resulterende oppløsning inneholdende 1 g virkningsenhet av forbindelse A ble fordelt på flere små flasker (volum 25 ml) og frysetørket for oppnåelse av preparater av forbindelse A (1 g virkningsenhet) med forbedret stabilitet.

Eksempel 6

Preparater av 1 g virkningsenhet av forbindelse A ble fremstilt på følgende måte: 20 deler av g virkningsenhet av forbindelse A, 1 vektdel natriumhydrogenfosfat, og 1 vektdel benzosyre ble oppløst i injiserbart, destillert vann. Oppløsningen ble innstilt til ca. pH 8 med 0,2N NaOH vandig oppløsning og sterilisert ved å føre den gjennom et bakteriefilter.

Hver 8 ml av den resulterende oppløsning inneholdende 1 g virkningsenhet av forbindelse A ble fordelt på flere små flasker (volum 25 mi) og frysetørket for oppnåelse av preparater av forbindelse A med forbedret aktivitet.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et tørt eventuelt pulverformig antimikrobielt preparat av D-7-[a-(4-hydroksy-6-metylnikotinamido)-4-hydroksyfenyl-acetamido]-3-(l-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A 3-cefem-4-natriumkarboksylat (i det følgende betegnet "forbindelse A") med forbedret stabilitet, karakterisert ved at man oppløser forbindelse A og en stabilisator valgt fra klassen bestående av benzoesyre, natriumbenzoat og nikotinamid i en injiserbar oppløsning, innstiller pH-verdi til en pH-verdi i området 6-9, og frysetørker opp-løsningen, idet mengden av stabilisator er 50-200 mg. pr. 1 g virkningsenhet av forbindelse A.