NO160437B - Fremgangsmaate til fremstilling av naproxen. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for

fremstilling av naproxen via en rekke stereospesifikke reaksjoner.

Naproxen (Merck, Index, IX utgave, side 834) er et kjent

legemiddel som har anti-betennelses-, analgetisk- og antipyretisk aktivitet.

Av de to mulige enantiomerene benyttes bare (S) enantiomeren

for terapeutiske formål. Størstedelen av kjente, syntetiske fremgangsmåter innbefatter fremstilling av racematet,

separering av (S) enantiomeren, racemisering av (R) enantio-

meren, gjentatt sseparering av (S) enantiomeren osv.

Disse trinnene øker i betydelig grad produksjonsprisen for

naproxen.

Det foreligger derfor et stort behov for stereospesifikk

syntese hvorved man kan unngå de ulempene som er nevnt ovenfor.

Europeisk patentpublikasjon nr. 0 067 698 beskriver en

fremgangsmåte som ville muliggjøre fremstilling av optisk aktive arylalkanoner ved Friedel-Craft-reaksjonen etter følgende reaksjonsskjerna:

hvor Ar er en aromatisk gruppe, R er en alifatisk gruppe, X

er et halogenatom, eller en sulfonyloksygruppe, og Y er et halogenatom.

I den ovenfor nevnte europeiske patentpublikasjonen angis det

at den meget velkjente Friedel-Craft-reaksjonen egner seg for fremstilling av alle de tallrike optisk aktive arylalkanonene

som omfattes av formel I uten noe unntak, og det hevdes også at dette er uventet.

I europeisk patentpublikasjon nr. 0 081 993 beskrives fremstillingen av de nevnte optisk aktive arylalkanonene av formel I ved den like velkjente Grignard-reaksjonen. Også her fastslås det at resultatet er uventet.

Ifølge begge de nevnte europeiske patentsøknadene kan etterfølgende behandling av optisk aktive arylalkanoner slik at man får de tilsvarende optisk aktive arylalkansyrene, foregå ved fremgangsmåten beskrevet i europeisk patentpublikasjon nr. 0 034 871.

Selv om det i europeisk patentpublikasjon nr. 0 067 698 angis at naproxen er en av de optisk aktive arylalkansyrene som kan fremstilles ved fremgangsmåten som der angis, gir den nevnte patentsøknad i realiteten ikke noe eksempel på dette.

Europeisk patentpublikasjon nr. 0 081 993 gir flere eksempler på stereoselektiv syntese av naproxen, men denne fremgangsmåten lider under det for fagmannen velkjente problem å utføre Grignard-reaksjonen i industriell målestokk, og nødvendiggjør benyttelsen av 2-brom-6-metoksy-naftalen, syntesen av denne forbindelsen er betydelig mer kompleks enn for l-halogen-2-metoksy-naftalener.

I 1970 fant A.P. Desai et al (3. Indian Chem. Soc. bind 47, nr. 2, side 117-8; 1970) at optisk aktive arylalkanoner kan fremstilles ifølge Friedel-Crafts og Grignard-reaksjonen fra en aromatisk forbindelse og et optisk aktivt derivat av en alkansyre. Med andre ord, kan de betingelsene som benyttes ved utøvelse av Friedel-Crafts-reaksjonen og Grignard-reaksjonen ikke forårsake racemisering av det optisk aktive alkansyrederivatet som benyttes.

Med utgangspunkt i ovenstående kan det synes enkelt å fremstille naproxen via de optisk aktive forbindelsene av formelen:

hvor X' er Cl eller Br,

oppnådd ved Friedel-Crafts-reaksjonen.

Overraskende ga imidlertid flere forsøk (se eksemplene 4 og 5 nedenfor) på å fremstille forbindelsene II ved Friedel-Craf ts-reaksj onen etter følgende reaksjonsskjema: hvor X' og X", som kan være like eller forskljellige, er klor eller brom; ikke forbindelsene II, og dette er enda mer overraskende tatt I betraktning at halogenidet av propion-syren gir det ønskede produktet med praktisk talt kvan-titativt utbytte ifølge følgende reaksjonsskjerna:

Det er nå funnet at forbindelsene av formel

hvor X' har den ovenfor angitte betydning,

kan fremstilles i optisk aktiv form med høyt utbytte ifølge Friedel-Crafts-reaksjonen, og at de er spesielt nyttige som mellomprodukter ved den stereospesifikke syntesen av naproxen.

Og dette er enda mer overraskende tatt i betraktning at når Friedel-Crafts-reaksjonen utføres ved å omsette en forbindelse av formel III med l-brom-2-metoksy-naftalen (se eksempel 3 nedenfor) oppnås bare små mengder av bromderivatet analogt med forbindelsen av formel IV, sammen med forskjellige andre forbindelser hvorfra forbindelsen av formel IV med stor vanskelighet lar seg separere.

Hensikten ved foreliggende oppfinnelse er følgelig å tilveiebringe en stereospesifikk fremgangsmåte til fremstilling av naproxen som innbefatter fremstilling ifølge Friedel-Crafts-reaksjonen av en optisk aktiv forbindelse av formel

IV.

Et annet formål ved foreliggende oppfinnelse består i å tilveiebringe de nye optisk aktive forbindelser av formel IV.

Andre hensikter og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil fremgå av den følgende detaljerte beksrivelsen og fra eksemplene.

Den stereospesifikke fremstillingen av naproxen Ifølge foreliggende oppfinnelse utføres i følgende trinn:

a) l-klor-2-metoksynaftalen omsettes med en forbindelse av formelen

hvor X' og X", som kan være like eller forskjellige, er

klor eller brom, under Friedel-Crafts-betingelser,

b) den slik fremstilte (S) 2-halogen-l-(5'-klor-6'-metoksy-2'-naftyl)-propan-l-on ketaliseres med en lavere alifatisk

alkohol i nærvær av de tilsvarende ortoformater til (S) 2-halogen-1,1-di laverealkoksy-1-(5'-klor-6'-metoksy-2'-nafty1)-propan, som c) omdannes i nærvær av et uorganisk sinkderivat til et 1 averealkyl- (S )-2 -( 5 ' -klor-6'-metoksy-2 '-naftyl )-propio-nat, som d) hydrolyseres under sure betingelser til (S) 2-(5'-klor-6<*->metoksy-2 *-naftyl)-propionsyre, som

e) underkastes hydrogenolyse.

Reaksjonsrekkefølgen angitt ovenfor er ikke bindende, idet

trinn e) kan gå foran trinn d).

Trinn a) utføres i nærvær av en egnet katalysator, som f.eks. aluminiumklorid, fortrinnsvis i nærvær av et egnet opp-løsningsmiddel, og ved en temperatur fra 10°C til 35°C.

Trinn b) utføres fortrinnsvis med en lavere alifatisk alkohol, som f.eks. metanol i nærvær av det tilsvarende ortoformat, og ved å benytte et overskudd av alkohol eller ortoformat som også virker som oppløsningsmidler. Til denne blandingen kan det også tilsettes et annet oppløsningsmiddel, som fremmer ytterligere oppløsning av substratet. Egnede oppløsningsmidler er de aromatiske hydrokarbonene, som f.eks. benzen og toluen. Den foretrukne reaksjonstemperaturen er tilbakestrømningstemperaturen for reaksjonsblandingen.

Trinn c) utføres fortrinnsvis i nærvær av en egnet katalysator. Eksempler på egnede katalysatorer er uorganiske derivater av sink, som f.eks. sinkklorid, -bromid og -oksyd.

Vedrørende trinn d) ble det funnet at ved basiske betingelser var hastigheten for racemlsering av esteren større enn hydrolysehastigheten. Det foretrekkes følgelig å operere under sure betingelser, men man må imidlertid unngå midler, som f.eks. hydrogenbromid, eller betingelser som forårsaker delvis eller fullstendig demetylering av metoksygruppen. Egnede betingelser er de som oppnås ved å benytte saltsyre og et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. aceton, ved temperaturer under 60"C. Tilsvarende kan reaksjonen utføres med maursyre eller eddiksyre i nærvær av katalytiske mengder av mineralsyre ved temperaturer under 60°C.

Når hydrogenolyse (trinn e) utføres på syreforbindelsen, kan den utføres under basiske, nøytrale eller sure betingelser, ved å benytte hydrogen eller en hydrogenoverfører i nærvær av egnede katalysatorer og egnede oppløsningsmidler, hvor man imidlertid ikke må benytte alkoholer når man opererer under sure betingelser for å unngå dannelsen av den tilsvarende esteren. Når hydrogenolysen utføres på esterforbindelser, dvs. før trinn d), må man unngå basiske betingelser for å forhindre racemlsering av esteren. Generelt må man sørge for å utføre hydrogenolysen under de mildest mulige betingelser som er kompatible med de systemer som benyttes.

Uttrykket "ikke-racemiserende betingelser" benyttes i denne beskrivelsen for å indikere at racemiseringen reduseres til et minimum, og at dannelsen av R enantiomeren vanligvis ikke overskrider fem prosent.

De følgende eksempler belyser oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

Til en blanding av 7,3 g (54,7 mmol) av A1C13 i 25 ml metylenklorid, holdt ved 20-25°C tilsettes gradvis 7,2 g (56,7 mmol) av (S)-2-klorpropionylklorid [a]|5+ 5,44° (ren væske; 1 = 1 dm) og 7,0 g (36,4 mmol) av l-klor-2-metoksy-naftalen. Etter ytterligere 4 timer ved 20-25°C, hydrolyseres blandingen og opparbeides ifølge vanlige fremgangsmåter slik at man får 10,2 g av et råprodukt som etter rekrystallisasjon fra en blanding av heptan/metanol (3/2, v/v) gir 6,2 g (utbytte 60%) av (S)-2-klor-l-(5'-klor-6'-metoksy-2'-naftyl)-propan-l-on med smp. ved 123' C, [a]|<5> + 108,5 (C - 0,8, CHCI3).

NMR (CDCI3, TMS som referanse): 1,5 (3H, d, CHCH3), 3,7 (3H, s, OCH3), 5,0 {1H, q, CE), 8,0-6,5 (5H, n, aromatiske hydrogenatomer) masse (m/e): 282-284 (M<+>, 21 *), 219-21

(10056).

Eksempel 2

Ved å gjenta fremgangsmåten i eksempel 1, men benytte (S)-2-brompropionylklorid isteden for (S)-2-klorpropIonylklorid oppnås 10,5 g (utbytte 89%) av (S)-2-brom-l-(5'-klor-6'-metoksy-2'-naftyl)-propan-l-on.

Eksempel 3

Ved å gjenta fremgangsmåten fra eksempel 1, men benytte 1-brom-2-metoksynaftalen isteden for l-klor-2-metoksynaftalen oppnås 1,7 g (utbytte 50%) av (S)-2-klor-l-(5'-brom-6'-metoksy-2'-naftyl)-propan-l-on.

Eksempel 4

Ved å gjenta fremgangsmåten fra eksempel 1, men benytte 2-metoksynaftalen isteden for l-klor-2-metoksynaftalen oppnås et råprodukt som i det vesentlige består av (S)-2-klor-l-(2'-metoksy-1'-naftyl)-propan-l-on, hvor forholdet mellom denne forbindelsen og den tilsvarende (6'-metoksy)-2'-naftyl)-isomeren er ca. 93/7 (HPLC-analyse).

Eksempel 5

Ved å gjenta fremgangsmåten fra eksempel 2, men benytte 2-metoksynaftalen isteden for l-klor-2-metoksynaftalen oppnås et råprodukt som i det vesentlige består av (S)-2-brom-l-(2'-metoksy-1'-naftyl)-propan-l-on, hvor forholdet mellom denne forbindelsen og den tilsvarende (6'-metoksy-2'-naftyl)-isomeren er ca. 70/30.

Eksempel 6

En blanding av 6,2 g (21,9 mmol) av (S)-2-klor-l-(5'-klor-6* - metoksy-2'-riaftyl)-propan-l-on, oppnådd ifølge eksempel 1, 60 ml metanol, 13 ml toluen, 14,5 g (135,8 mmol) trimetyl-ortoformat og 1,2 g 96%-ig svovelsyre kokes under til-bakestrømning i 23 timer mens man destillerer av ca. 25% av oppløsningsmidlet. Når reaksjonen er over, nøytraliseres blandingen med en vandig oppløsning av natriumkarbonat. Toluenlaget separeres fra og konsentreres slik at man får 7,0 g (S)-2-klor-l,l-dimetoksy-l-(5'-klor-6'-metoksy-2<*->nafty1)-propan; en prøve renses ved kromatografl på silikagel (elueringsmidlet: petroleumeter/etylacetat 90/10, smp. 106<*>C, [a]J<5> + 25,0 (C = 1,0, CHC13).

Eksempel 7

En blanding av 6,0 g (18,2 mmol) av (S)-2-klor-l,1-dimetoksy-l-(5'-klor-6'-metoksy-2'-naftyl)-propan, oppnådd ifølge eksempel 6, 55 mg (0,4 mmol) sinkklorid og 120 ml toluen kokes under tilbakestrømning med destillering av oppløsnings-midlet inntil den indre temperaturen er ca. 120°C. Etter 3 timer behandles reaksjonsblandingen med trekull fra animalsk kilde, filtreres og konsentreres slik at man får 5,1 g av metyl (S)-2-(5'-klor-6'-metoksy-2'-naftyl)-propionat, en prøve renses ved kromatografl på silikagel (elueringsmidler: heptan/etylacetat 95/5), smp. 102°C, [cx]<2>)<5> + 60,78 (C = 1,0, CHCI3).

Tilsvarende resultater oppnås ved å benytte sinkbromid isteden for sinkklorid.

Eksempel 8

Ved å gjenta fremgangsmåten fra eksempel 7, men benytte sinkoksyd isteden for sinkklorid som katalysator oppnås 5,1 g av metyl (S )-2-(5'-klor-6'-metoksy-2'-naftyl)-propionat, [cx]<25> + 62,87 (C = 1,0; CHC13) etter krystallisasjon fra heptan.

Eksempel 9

En blanding av 3,0 g (10,8 mmol) av metyl (S) 2-(5'-klor-6'-metoksy-2'-naftyl)-propionat, oppnådd ifølge fremgangsmåten fra eksempel 7, 20 ml 37% HC1 og 20 ml aceton oppvarmes under tilbakestrømning i 3 timer. Etter vanlige behandlinger oppnås 2,6 g av (S) 2-(5'-klor-6'-metoksy-2'-naftyl)-propionsyre, smp. 158'C [a]<2>,5 + 48,59 (C = 1,0, CHCI3).

Eksempel 10

En blanding av 0,94 g (3,6 mmol) av (S )-2-( 5'-klor-6'-metoksy-2-naftylproplonsyre, oppnådd ifølge eksempel 9, og 0,8 ml (8,0 mmol) 30% natriumhydroksyd og 90 mg Raney-nikkel i 7 ml vann, ved 75°C tilsettes langsomt 1 ml av (25,0 mmol) av 80 % hydrazinhydrat. Etter 3 timer filtreres blandingen og surgjøres til pH 1, slik at man får 0,7 g av (S)-2-(6'-metoksy-2'-naftyl )-propionsyre, [a]**<5> + 64,36 (C = 1,0 CHCI3).

Eksempel 11

En blanding av 3,0 g (10,8 mmol) av metyl (S)-2-(5'-klor-6'-metoksy-2'-naftyl)-propionat, fremstilt ifølge eksempel 8, og 0,3 g 10% Pd/C i 20 ml metanol hydrogeneres ved atmosfære-trykk i romtemperatur slik at man får 2,4 g av metyl (S)-(6'-metoksy-2'-naftyl)-propionat, [a]<25> + 72,4 (C = 1,0, CHC13).

Eksempel 12

2,0 g (8,2 mmol) metyl (S)-2-(6'-metoksy-2'-naftyl)-propio-nat, fremstilt ifølge eksempel 11, hydrolyseres ifølge fremgangsmåten i eksempel 9, slik at man får 1,8 g (S)-2-(6'~ metoksy-2'-naftyl )-propionsyre, [a]<2>)5 + 63,40 (C = 1,0, CHC13).

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av naproxen, karakterisert ved at a) l-klor-2-metoksynaftalen omsettes med en forbindelse av formelen hvor X' og X", som kan være like eller forskjellige, er klor eller brom, under Friedel-Crafts-betingelser, b) den slik fremstilte (S) 2-halogen-l-(5'-klor-6'-metoksy-2 *-naftyl)-propan-1-on ketaliseres med en lavere alifatisk alkohol i nærvær av de tilsvarende ortoformater til (S) 2-halogen-1,1-dilaverealkoksy-l-(5'-klor-6'-metoksy-2'-naftyl)-propan, som c) omdannes i nærvær av et uorganisk sinkderivat til et laverealkyl-(S )-2 - (5 ' -klor-6 '-metoksy-2'-naftyl )-propio-nat, som d) hydrolyseres under sure betingelser til (S) 2-(5'-klor-6'-metoksy-2'-naftyl)-propionsyre, som e) underkastes hydrogenolyse.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn e) utføres før trinn d).

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at hydrogenolysen utføres under nøytrale eller sure betingelser.

4. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det i trinn b) benyttes metanol og metylortoformat.

5. Fremgangsmåte Ifølge et eller flere av kravene 1 til 4, karakterisert ved at sinkderivatet som benyttes i trinn c) er sinkklorid, sinkbromid eller sinkoksyd.

6. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at hydrolysen at trinn d) utføres med saltsyre, maursyre eller eddiksyre ved en temperatur under 60"C.