NO161122B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive pyran-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive pyran-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO161122B NO161122B NO851620A NO851620A NO161122B NO 161122 B NO161122 B NO 161122B NO 851620 A NO851620 A NO 851620A NO 851620 A NO851620 A NO 851620A NO 161122 B NO161122 B NO 161122B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- water
- tottoli
- product
- soluble
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 2
- 150000001636 bornane derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 3
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea group Chemical group NC(=S)N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDPRRUVEIWLMHL-UHFFFAOYSA-N 1,10,10-trimethyl-4-phenyl-3,4-diazatricyclo[5.2.1.02,6]dec-2(6)-en-5-one Chemical compound CC1(C)C(C=2C3=O)CCC1(C)C=2NN3C1=CC=CC=C1 HDPRRUVEIWLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-ZRMNMSDTSA-N D-arabinopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-ZRMNMSDTSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- E—FIXED CONSTRUCTIONS
- E04—BUILDING
- E04H—BUILDINGS OR LIKE STRUCTURES FOR PARTICULAR PURPOSES; SWIMMING OR SPLASH BATHS OR POOLS; MASTS; FENCING; TENTS OR CANOPIES, IN GENERAL
- E04H1/00—Buildings or groups of buildings for dwelling or office purposes; General layout, e.g. modular co-ordination or staggered storeys
- E04H1/12—Small buildings or other erections for limited occupation, erected in the open air or arranged in buildings, e.g. kiosks, waiting shelters for bus stops or for filling stations, roofs for railway platforms, watchmen's huts or dressing cubicles
- E04H1/1272—Exhibition stands
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B2/00—Friction-grip releasable fastenings
- F16B2/20—Clips, i.e. with gripping action effected solely by the inherent resistance to deformation of the material of the fastening
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Architecture (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Civil Engineering (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye bornan-derivater med formelen R-Y, hvor R er
hvor Z betyr:
med X = H, Cl eller Br,
T = 0 eller S,
og Y betyr en arabinose-, xylose- eller ribose-rest, den acetylerte form av samme, med enten en pyran- eller furan-konfigurasjon og bundet til R-resten for å lede enten til a- eller (3-anomeren.
Disse forbindelser er særlig interessante på grunn av sin terapeutiske virkning med hensyn til virus- og bakterie-fremkalte sykdommer, og for noen av dem, deres aktivitet på det kardio-vaskulære område.
Oppfinnelsen omfatter særlig en fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser, som omfatter at ved romtemperatur og under nitrogensirkulasjon omsettes i acetonitril støkio-metriske mengder av forbindelsen R - H og den valgte ose, i sin acetylerte form, i nærvær av 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan, trimetylklorsilan og tinn-tetraklorid> og omsetningen foretas under omrøring i 12 til 24 timer.
Dette fører til den acetylerte form av de nye forbindelser, og de tilsvarende ikke-acetylerte forbindelser oppnås ved hjelp av vanlig deacetylering.
Utgangsmateriale:
A - De acetylerte oser oppnås fra de tilsvarende oser ved acetylering jpå vanlig måte ved hjelp av et overskudd av eddiksyre-anhydrid i nærvær av perklorsyre, under omrøring ved romtemperatur (0,5 til 1 time). Reaksjonsblandingen helles i isvann, hvilket fører til et oljeaktig produkt, ekstraheres med kloroform og tørkes. Avdampning av kloroform under redusert trykk fører til en olje med et utbytte på ca. 55 til 85% av produktet. Eftersom disse oser eksisterer i pyranose- og furanose-form,
kan hver av disse former eller deres blandinger i forskjellige forhold anvendes.
B - Den kondenserte ring RH oppnås som følger:
a) Z er I : RH = a
Reaksjonen beskrives med X = H og skjer på lignende måte
når X er denønskede substituent. I en 1-liter reaktor helles 196 g (1 mol) kamfokarbonsyre og 95 ml (1,25 mol) S0C12, og blandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Efter eliminering av uomsatt SOClg behandles det resulterende produkt med benzen og derefter med petroleter, som avdampes under redusert trykk.
Man får et oljeaktig produkt som tilbakeløpsbehandles i 4 timer
i en 6-liter reaktor med 3,5 1 benzen og 119 g (1,1 mol) fenyl-hydrazin. Efter omrøring natten over og eliminering av en liten
uoppløselig fraksjon ved filtrering konsentreres blandingen til tørrhet hvilket fører til et krystallinsk produkt som omkrystalliseres i petroleter. Utbytte 267,5 g (93%) av et amid
som behandles med 72 g (1,8 mol) NaOH og 1,5 1 vann i en 4-liter reaktor under tilbakeløp. Efter avkjøling (isbad) og surgjøring (HC1) får man et bunnfall som vaskes og tørkes. Utbytte 206,5 g (85%).
b) Z er II : RH = b
Reaksjonen foretas som ovenfor bortsett fra at fenyl-hydrazin erstattes med tiourinstoff (80 g eller 1,05 mol), hvilket fører til 230 g (utbytte 90%) av mellomprodukt og 173 g (utbytte 82%) av sluttprodukt. Urinstoff anvendes for T = O.
Utgangsmaterialet RH er således:
med X = H, Cl eller Br, T = S eller 0.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere. Eftersom fremgangsmåten er den samme for alle forbindelser, vil bare det første eksempel bli beskrevet i detalj. For de andre eksempler angis bare utgangsmaterialer og karakteristiske data.
Eksempel A : RH = a
1) N- l- ( B- D- 2, 3, 4- tri- O- acetylribopyranosyl)- 2- fenyl- 4, 5, 6, 7-tetrahydro- 7, 8, 8- trimetyl- 4, 7- metano- indazol- 3- on
X = H p-D-ribopyranose
I en 1-liter reaktor utstyrt med rører helles under nitrogensirkulasjon 21,4 g (0,08 mol) 2-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-7,8,8-trimetyl-4,7-metano-indazol-3-on, 12,3 ml (0,0585 mol) heksametyldisilazan, 27,3 ml (0,0215 mol) tetrametylklorsilan,
18,7 ml (0,16 mol) SnCl^og 250 ml acetonitril. Efter omrøring får man en oppløsning til hvilken det settes 25,5 g (0,08 mol) B-D-tetraacetyl-ribopyranose. Omrøring opprettholdes i 24 timer under nitrogensirkulasjon. Reaksjonsblandingen helles derefter i en kold 10% NaHCO^-oppløsning, og pH reguleres til 6,7;
300 ml CHCl^tilsettes under omrøring, og den organiske fase fraskilles, vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inn-dampes til tørrhet. Det tørre produkt utgnis derefter med dietyleter og omkrystalliseres fra varm etanol. Efter fra-skillelse, vasking og tørking får man 13 g (utbytte 31%) av et hvitt, krystallinsk produkt, og analyse av dette viser nøyaktig overensstemmelse med formelen C28<H>34N2°8"Smeltepunkt 191°C (Tottoli). Denne forbindelse er uoppløselig i vann og dimetylsulfoksyd.
Det tilsvarende deacetylerte produkt (formel ^22<H>28<N>2°5^
er et hvitt, krystallinsk produkt som smelter ved 175-177°C (Tottoli) og er oppløselig i vann og dimetylsulfoksyd...
2) N- l-( B- D- 2, 3, 5- tri- O- acetylribofuranosyl)- 2- fenyl- 4, 5, 6, 7-tetrahydro- 7, 8, 8- trimetyl- 4, 7- metano- indazol- 3- on
X = H 3-D-ribofuranose
Reaksjonstid 19 timer - utbytte 29,5% av et hvitt, krystallinsk produkt som smelter ved 135°C (Tottoli). Uoppløselig i vann, oppløselig i dimetylsulfoksyd. Analyse viser en perfekt overensstemmelse med formelen C„oH-,.N_0o.
28 34 2 8
Det tilsvarende deacetylerte produkt (formel<C>_<o>Hn<oN>„<0>c)
er et beige pulver som smelter ved 230-231°C (Tottoli), er uoppløselig i vann og oppløselig i dimetylsulfoksyd.
3) N- l-( B- D- 2, 3, 5- tri- O- acetyl- ribofuranosyl)- 2- p- klorfenyl-4, 5, 6, 7- tetrahydro- 7, 8, 8— fcrimetyl- 4, 7- metano- indazol- 3- on
X = Cl 3-D-ribofuranose
Reaksjonstid 13 timer - utbytte 33% av et hvitt, krystallinsk produkt som smelter ved 178°C (Tottoli). Uoppløselig i vann og i dimetylsulfoksyd. Analyse viser en god overensstemmelse med formelen C_ 0H_ -,N„0oCl.
«d o jjZo
Det tilsvarende deacetylerte produkt (formel C22H27<N>2<0>5C1^
er et beige, krystallinsk produkt som smelter ved 187-189°C (Tottoli), er uoppløselig i vann og i dimetylsulfoksyd.
4) N- l- ( D- 2, 3, 5- tri- 0- acetylarabinopyranosyl)- 2- fenyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 7, 8, S- trimetyl- 4, 7- metano- indazol- 3- on
X = H D-arabinopyranose
Reaksjonstid 17 timer - utbytte 37% av et hvitt, krystallinsk produkt som smelter ved 167°C (Tottoli). Uoppløselig i vann, oppløselig i dimetylsulfoksyd. Analyse viser perfekt overensstemmelse med formelen C^H^^Og.
Det tilsvarende deacetylerte produkt (formel C22H2gN20j-)
er et hvitt pulver som smelter ved 183-185°C (Tottoli), er uoppløselig i vann og oppløselig i dimetylsulfoksyd.
Eksempel B : RH = b
1) N- l-( B- D- 2, 3, 4- tri- O- acetylribopyranosyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 8, 9, 9- trimetyl- 5, 8- metanokinazolin- 2- tiokso- 4- on
T = S B-D-ribopyranose
Reaksjonstid 22 timer - utbytte 30,5% av et hvitt, krystallinsk produkt som smelter ved 170°C (Tottoli), med dekomponering. Uoppløselig i vann, oppløselig i dimetylsulfoksyd. Analyse viser en perfekt overensstemmelse med formelen C^H^g^OgS.
Det tilsvarende deacetylerte produkt (formel ci7H24<N>2°5S'
er et hvitt produkt som smelter ved 217°C (Tottoli), er o<p>pløselig i vann og i dimetylsulfoksyd.
2) N- l-( B- D- 2, 3, 5- tri- O- acetylribofuranosyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 8, 9, 9- trimetyl- 5, 8- metanokinazolin- 2- tiokso- 4- on
T = S B-D-ribofuranose
Reaksjonstid 20 timer - utbytte 28% av et hvitt, krystallinsk produkt som smelter ved 148°C (Tottoli), med dekomponering. Uoppløselig i vann, oppløselig i dimetylsulfoksyd. Analyse viser en perfekt overensstemmelse med formelen C-^H^Q^OgS.
Det tilsvarende deacetylerte produkt (formel<c>i7H24<N>2°5<S>^ er et hvitt produkt som smelter ved 227°C (Tottoli).
Oppløselig i vann og i dimetylsulfoksyd.
3) N- l-( D- 2, 3, 4- tri- 0- acetylarabinopyranose)- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 8, 9, 9- trimetyl- 5, 8- metanokinazolin- 2- tiokso- 4- on
T = S a + 3 arabinopyranose
Reaksjonstid 16 timer - utbytte 26% av et hvitt pulver som smelter ved 127°C (Tottoli). Uoppløselig i vann, oppløselig i dimetylsulfoksyd. Analyse viser en perfekt overensstemmelse med formelen<C>23H30<N>2<OgS>.
Det tilsvarende deacetylerte produkt (formel C^<H>2^<N>2<0>5<S>) er et hvitt produkt som smelter ved 204°C (Tottoli).
Oppløselig i vann og i dimetylsulfoksyd.
4) N- l-( D- 2, 3, 5- tri- O- acetylarabinofuranose)- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 8, 9, 9- trimetyl- 5, 8- metanokinazolin- 2- tiokso- 4- on
T = S a + 3 furanose
Reaksjonstid 17 timer - utbytte 26% av et hvitt, krystallinsk pulver som smelter ved 127°C (Tottoli). Uoppløselig i vann, oppløselig i dimetylsulfoksyd. Analyse viser en perfekt overensstemmelse med formelen C^H^q^OqS .
Det tilsvarende deacetylerte produkt (formel C]_7H24N2°5S^ er et hvitt produkt som smelter ved 193°C (Tottoli). Uo<p>pløselig i vann, oppløselig i dimetylsulfoksyd.
5) N- l-( 3- D- 2, 3, 4- tri- O- acetylribopyranosyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 8, 9, 9- trimetyl- 5, 8- metanokinazolin- 2, 4- dion
T = 0 3-D-ribopyranose
Reaksjonstid 21 timer - utbytte 28,5% av et hvitt, krystallinsk pulver som smelter ved 181°C (Tottoli). Uppløselig i vann, oppløselig i dimetylsulfoksyd. Analyse viser en perfekt overensstemmelse med formelen C23H30N2°9*
Det tilsvarende deacetylerte produkt (formel ci7H24N2°6^ er et hvitt produkt som smelter ved 212°C (Tottoli).
Oppløselig i vann og i dimetylsulfoksyd.
6) N- l-( B- D- 2, 3, 4- tri- O- acetylribofuranosyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 8, 9, 9- trimetyl- 5, 8- metanokinazolin- 2, 4- dion
T = 0 B-D-ribofuranose
Reaksjonstid 18 timer - utbytte 31,5% av et hvitt, krystallinsk produkt som smelter ved 196 C (Tottoli). Uoppløselig i vann, oppløselig i dimetylsulfoksyd. Analyse viser en perfekt overensstemmelse med formelen C^H^Q^Og.
Det tilsvarende deacetylerte produkt (formel<C>^7<H>24N2°6^
er et hvitt produkt som smelter ved 166°C (Tottoli).
Oppløselig i vann og i dimetylsulfoksyd.
Toksisitet
Preliminære toksisitetsundersøkelser pr. os på rotter og mus har ikke vist noen toksisitet ved 600 mg/kg for noen av forbindelsene. Eftersom maksimum effektive terapeutiske doser er på ca. 50 mg/kg, noe varierende ved forbindelsene, er høyere doser ikke undersøkt.
Farmakologi
Forbindelsenes aktivitet ble undersøkt ved en in vivo beskyttelsestest på mus infisert intravaginalt med Herpes Simplex Type II virus. Musene ble infisert og behandlet i henhold til metoden beskrevet av A.K. Field, M.E. Davies et al., (Proe. Nati. Acad. Sei., 80, 4139, 1983) noe modifisert. CD^ hunnmus ble oppdelt i grupper på 10, bortsett fra de negative kontroller som omfattet 20 mus. Efter en karantene-periode på 2 uker ble hver gruppe mus vasket vaginalt med saltvann, og en tampong mettet med ufortynnet Herpes Simplex Type II virus ble innført i vagina. 1 time efter innføring av tampongen ble hver gruppe på 10 dyr gitt pr. os 0,1 ml av den passende prøve-forbindelse suspendert i metylcellulose. Flere timer senere fikk dyrene igjen administrert prøveforbindelsene oralt. På den annen dag ble tam<p>ongene fjernet og erstattet med nye Herpes Simplex Type II virus oppbløtte tamponger. Musene fikk også administrert to ganger oralt<p>røveforbindelsene. På den tredje dag ble tampongene endelig fjernet, og oral administrering av prøve-forbindelsene ble gjentatt to ganger daglig i 10 dager. Dyrene ble iakttatt med hensyn til dødelighet i 21 dager. Detaljerte resultater for hver forbindelse er vist i den følgende tabell. Acyclovir ble anvendt som referanseforbindelse og administrert oralt to ganger daglig i 10 dager ved 50 mg/kg som for prøve-forbindelsene. Forbindelsene er identifisert ved hjelp av nummeret på eksemplet hvor de beskrives, for den acetylerte form eller efterfulgt av (OH) for den deacetylerte form. I hver "dag" kolonne, betyr I % dødelighet og II % beskyttelse.
Den in vitro antivirale aktivitet for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble også bedømt ved hjelp av plaque reduksjonstesten mot både HSV-1 og HSV-2 virus. Hver av de syntetiserte forbindelser ble undersøkt i konsentrasjoner på 0,0125 yg/ml - 10 yg/ml oppløst i vevkulturmedium inneholdende 0,2% karboksymetylcellulose , (CMC) og 0,2% tween 80. Generelt ble en platå-effekt iakttatt for hver forbindelse for konsentrasjoner på 0,5 - 10 yg/ml; og ved lavere konsentrasjoner ble plaque-hemningen redusert. Tilsvarende resultater ble oppnådd mot HSV-2 hvor en platå-virkning ble iakttatt ved konsentrasjoner mellom 1 og 10 yg/ml, men under denne konsentrasjon ble plaque-reduksjonen redusert. På grunnlag av disse resultater kunne en maksimumsaktivitet for forbindelsene påvises ved konsentrasjoner på ca. 0,5 yg/ml mot HSV-1 virus og mellom 0,5 og 1,0 yg/ml mot HSV-2 virus, ved høyere konsentrasjoner ble forbindelsene sannsynligvis ikke ytterligere absorbert, og ved lavere konsentrasjoner hadde forbindelsene mindre anti-viral aktivitet.
Presentasjon - Posologi
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan tilberedes i form av tabletter eller gelatinkapsler for oral administrering i doseenheter inneholdende 100 mg aktiv bestanddel, sammen med et passende bæremiddel. Posologi, pr. os, ved mennesketerapi er fra 1 til 8 doseenheter pr. dag.
Preparater for lokal anvendelse omfatter geler, væsker og spray-preparater inneholdende 1 til 5 vekt% aktiv bestanddel, oppløst i dietylenglykolmonoetyleter.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bornan-derivater med formelen R - Y, hvor R erhvor Z betyr:med X = H, Cl eller Br, T = 0 eller S, og Y betyr en arabinose-, xylose- eller ribose-rest, den acetylerte form av den samme, med enten en pyran- eller furan-konfigurasjon og bundet til R-resten slik at man får enten a-eller p-anomeren,karakterisert vedat i acetonitril ved romtemperatur under omrøring i 12-24 timer og under nitrogensirkulasjon omsettes støkiometriske mengder av forbindelsen R - H og av den valgte ose, i sin acetylerte form, i nærvær av 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan, trimetylklorsilan og tinn-tetraklorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848410484A GB8410484D0 (en) | 1984-04-24 | 1984-04-24 | Antiviral and antibacterial compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO851620L NO851620L (no) | 1985-10-25 |
| NO161122B true NO161122B (no) | 1989-03-28 |
| NO161122C NO161122C (no) | 1989-07-05 |
Family
ID=10560013
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO851620A NO161122C (no) | 1984-04-24 | 1985-04-23 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive pyran-derivater. |
| NO851619A NO161121C (no) | 1984-04-24 | 1985-04-23 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive pyran-derivater. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO851619A NO161121C (no) | 1984-04-24 | 1985-04-23 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive pyran-derivater. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4704454A (no) |
| JP (2) | JPS60233095A (no) |
| AR (2) | AR241917A1 (no) |
| AT (2) | AT388557B (no) |
| BE (2) | BE902232A (no) |
| CA (2) | CA1265129A (no) |
| CH (2) | CH664572A5 (no) |
| DE (2) | DE3514641A1 (no) |
| DK (2) | DK160832C (no) |
| DZ (1) | DZ772A1 (no) |
| ES (2) | ES8606379A1 (no) |
| FI (2) | FI78301C (no) |
| FR (3) | FR2563107B1 (no) |
| GB (3) | GB8410484D0 (no) |
| HK (2) | HK18788A (no) |
| IE (2) | IE58322B1 (no) |
| IT (2) | IT1215265B (no) |
| LU (2) | LU85864A1 (no) |
| MA (2) | MA20414A1 (no) |
| MY (1) | MY102313A (no) |
| NL (2) | NL193109B (no) |
| NO (2) | NO161122C (no) |
| OA (2) | OA07999A (no) |
| PT (2) | PT80324B (no) |
| SE (2) | SE462973B (no) |
| ZA (2) | ZA852366B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7622492B2 (en) | 2005-08-31 | 2009-11-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazolones as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3868361A (en) * | 1973-03-12 | 1975-02-25 | Richard L Tolman | s-Triazolo{8 2,3-A{9 {0 pryimidine nucleosides |
| DE3019322A1 (de) * | 1980-05-21 | 1981-12-03 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Psychopharmakon sowie verwendung von adenosinderivaten |
-
1984
- 1984-04-24 GB GB848410484A patent/GB8410484D0/en active Pending
-
1985
- 1985-03-28 ZA ZA852366A patent/ZA852366B/xx unknown
- 1985-03-28 ZA ZA852367A patent/ZA852367B/xx unknown
- 1985-04-01 US US06/718,064 patent/US4704454A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-01 US US06/718,065 patent/US4720487A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-10 AR AR85300029A patent/AR241917A1/es active
- 1985-04-10 AR AR85300028A patent/AR241916A1/es active
- 1985-04-17 SE SE8501885A patent/SE462973B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-17 SE SE8501884A patent/SE462972B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 BE BE0/214872A patent/BE902232A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 BE BE0/214871A patent/BE902231A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 CH CH1666/85A patent/CH664572A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 CH CH1665/85A patent/CH665837A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-19 MA MA20638A patent/MA20414A1/fr unknown
- 1985-04-19 MA MA20639A patent/MA20415A1/fr unknown
- 1985-04-22 LU LU85864A patent/LU85864A1/fr unknown
- 1985-04-22 LU LU85865A patent/LU85865A1/fr unknown
- 1985-04-22 FI FI851576A patent/FI78301C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 FI FI851577A patent/FI78302C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 IT IT8520439A patent/IT1215265B/it active
- 1985-04-22 PT PT80324A patent/PT80324B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 PT PT80325A patent/PT80325B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 IT IT20440/85A patent/IT1201415B/it active
- 1985-04-23 CA CA000479845A patent/CA1265129A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-23 CA CA000479844A patent/CA1241649A/en not_active Expired
- 1985-04-23 IE IE102985A patent/IE58322B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 DK DK181285A patent/DK160832C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 GB GB08510328A patent/GB2157690B/en not_active Expired
- 1985-04-23 NO NO851620A patent/NO161122C/no unknown
- 1985-04-23 NL NL8501170A patent/NL193109B/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-04-23 NL NL8501171A patent/NL193067C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 ES ES542485A patent/ES8606379A1/es not_active Expired
- 1985-04-23 DE DE19853514641 patent/DE3514641A1/de active Granted
- 1985-04-23 NO NO851619A patent/NO161121C/no unknown
- 1985-04-23 GB GB08510329A patent/GB2158436B/en not_active Expired
- 1985-04-23 DE DE19853514637 patent/DE3514637A1/de active Granted
- 1985-04-23 ES ES542486A patent/ES8606380A1/es not_active Expired
- 1985-04-23 IE IE103085A patent/IE58323B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 DK DK181385A patent/DK160833C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 DZ DZ850084A patent/DZ772A1/fr active
- 1985-04-24 FR FR8506206A patent/FR2563107B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 OA OA58576A patent/OA07999A/xx unknown
- 1985-04-24 FR FR8506207A patent/FR2563224B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 JP JP60086616A patent/JPS60233095A/ja active Granted
- 1985-04-24 AT AT0122585A patent/AT388557B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 FR FR8506204A patent/FR2563106B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 AT AT0122685A patent/AT388558B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 JP JP60086617A patent/JPS60233096A/ja active Granted
- 1985-04-24 OA OA58577A patent/OA08000A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-26 MY MYPI88000060A patent/MY102313A/en unknown
- 1988-03-10 HK HK187/88A patent/HK18788A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-02-02 HK HK102/89A patent/HK10289A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4892865A (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides as antiviral agents | |
| PL160322B1 (pl) | Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL PL | |
| US3864483A (en) | Adenosine-5{40 -carboxylic acid amides | |
| US4507301A (en) | Anti-cancer composition for delivering 5-fluorouracil | |
| JPH01301689A (ja) | エピポドフイロトキシン グルコシド ラクタム誘導体 | |
| CA1041494A (en) | Anti-viral compounds and their synthesis | |
| NO161122B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive pyran-derivater. | |
| US3956277A (en) | Purine sugar derivatives | |
| US3272832A (en) | Nicotinic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| US4423053A (en) | Derivatives of 2-amino-5-(o-sulphamidophenyl)-1,3,4-thiadiazol as antiviral agents and a process for the preparation thereof | |
| FR2563223A1 (fr) | Nouveaux derives du pyrane ainsi que leur procede de preparation | |
| US5187163A (en) | Anti-viral compounds, dosage forms and methods | |
| US3882127A (en) | 17-alkenyl-6{62 -azido-4,5{60 -epoxymorphinan-3-ols | |
| JPH032183A (ja) | ビスベンジルイソキノリン誘導体 | |
| HU189556B (en) | Process for producing antranylic acid substituted with base and pharmaceutical compositons containing them as active agents | |
| WO1993001193A1 (en) | Marine compounds as hiv inhibitors | |
| NO145790B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt, nytt pyrimidin-derivat | |
| CA1096860A (en) | Imidazole derivatives | |
| EP0165017A2 (en) | Novel tetrahydro-B-carboline derivative and processes for preparation thereof |