NO166860B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive monosulfaktamer. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive monosulfaktamer. Download PDF

Info

Publication number
NO166860B
NO166860B NO870031A NO870031A NO166860B NO 166860 B NO166860 B NO 166860B NO 870031 A NO870031 A NO 870031A NO 870031 A NO870031 A NO 870031A NO 166860 B NO166860 B NO 166860B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
formula
compound
mmol
oxo
Prior art date
Application number
NO870031A
Other languages
English (en)
Other versions
NO870031L (no
NO870031D0 (no
NO166860C (no
Inventor
Joseph Edward Sundeen
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO870031D0 publication Critical patent/NO870031D0/no
Publication of NO870031L publication Critical patent/NO870031L/no
Priority to NO905385A priority Critical patent/NO905385D0/no
Publication of NO166860B publication Critical patent/NO166860B/no
Publication of NO166860C publication Critical patent/NO166860C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Antibakteriell aktivitet oppvises av monocykliske [J-aktam antibiotika som i 1-stilling har en -0-SOsH aktiverende gruppe og i 3-stilling har en acylaminogruppe med formelen:. hvor Ra og R< uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl.Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

I US-patent 4.533.660 beskrives e-lactam-antibiotika som inneholder en e-lactam-kjerne med en 3-acylamino-substituent og en -0-S03~M<+->substituent i 1-stilling (M<+> er hydrogen eller et kation). Med hensyn til acylgruppen er det i patentet angitt at "eksempler på acylgrupper er de acylgrupper som har vært anvendt tidligere for acylering av e-lactam-antibiotika...".
I Europeisk patent 127.992 beskrives cefalosporin-antibiotika med en 7-acylamino-substituent. Blant de acylgrupper som beskrives, er de som har formelen
hvor Rn blant annet kan være 2-aminotiazol-4-yl, og R12 kan blant annet være
hvor p er 1 eller 2 (p = 0
er ikke angitt) og R21 og R22 er hver hydrogen eller alkyl.
US-patent 4.423.213 beskriver 7-acylamino-3-vinyl-cefalosporiner med antimikrobiell aktivitet. Blant de beskrevne acylgrupper er de med formelen R^A-CO, hvor R ^ kan være en amino-substituert heterocyklisk gruppe, A er lavere alkylen som kan være substituert med en gruppe med formelen =N ^ OR4,
og R<4> kan blant annet være "lavere alkenyl substituert med karboksy eller en beskyttet karboksy-gruppe".
US-patent 4.399.131 beskriver cefalosporin-antibiotika med
en 7-acylamino-substituent med formelen
hvor Ri blant annet er hydrogen, og R2 er blant annet eventuelt substituert alkenyl. Karboksy er en av de beskrevne substituen-ter. I spalte 51-52 i patentet er R2 beskrevet som -CH2-CH=CH-C02H.
Forbindelser med formelen:
og farmasøytisk akseptable salter derav, har antibakteriell virkning. I formel I og forøvrig i denne beskrivelse har symbolene den nedenfor angitte betydning.
R-L og R2 er like eller forskjellige og er hver hydrogen eller C1-C4-alkyl, eller R^ og R2 danner tilsammen -(CH2)n- hvor n er 2, 3, 4,5 eller 6; og
R3 og R4 er like eller forskjellige og er hver hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer.
Uttrykket "alkyl" står om intet annet er angitt, for både rettkjedede og forgrenede grupper.
Forbindelsene fremstillet i henhold til denne oppfinnelse danner basiske salter med uorganiske og organiske baser, og fremstilling av disse faller også innenfor oppfinnelsens ramme. Slike salter er for eksempel ammoniumsalter, alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter og salter med organiske baser så som dicykloheksylamin, benzatin, N-metyl-D-glukamin, hydrabamin og lignende.
De nye forbindelsene er avbildet som syrer. De kan imidlertid også forekomme som zwitter-ioner (interne eller indre salter) og disse innbefattes også av "farmasøytisk akseptable salter".
P-laktamene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter har virkning overfor grampositive og gramnegative organismer. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan benyttes som midler for å bekjempe bakterielle infeksjoner (innbefattet urinveisinfeksjoner og infeksjoner i åndedretts-organene) hos pattedyr, så som husdyr (f.eks. hunder, katter, storfe, hester og lignende) og mennesker.
For å bekjempe bakterielle infeksjoner kan de nye forbindelsene gis til pasienten i mengder på ca. 1,4-350 mg/kg/dag, fortrinnsvis 14-100 mg/kg/dag. Administrasjonsmåter som i senere tid er benyttet for å tilføre penicilliner og cefalosporiner til infeksjonsstedet, kan også benyttes ved bruk av B-laktamene fremstillet i henhold til oppfinnelsen. Oral, intravenøs, intramuskulær administrasjon og suppositorie-tilførsel kan således benyttes.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles fra en forbindelse med formel:
hvor "Aj;" er en karboksyl-beskyttende gruppe. Karboksyl-beskyttende grupper er velkjent på fagområdet og benyttes for å hindre at karboksylgruppen deltar i etterfølgende reaksjoner. Eksempler på karboksyl-beskyttelsesgrupper er beskrevet i US-patent 4.144.333 av 13. mars, 1979. Foretrukne grupper er t-butyl, difenylmetyl og fenylmetyl. Fjerning av en karboksyl-beskyttelsesgruppe kan oppnås ved å benytte kjente fremgangsmåter som vil variere med den aktuelle beskyttelsesgruppe. Er for eksempel beskyttelsesgruppen t-butyl, kan den fjernes ved bruk av trifluoreddiksyre, diklormetan og anisol, trifluoreddiksyre og tioanisol eller trimetylsilyljodid og en syrefanger så som N-metyl-N-(trimetylsilyl)trifluoracetamid. Dersom beskyttelsesgruppen er difenylmetyl, kan den fjernes ved bruk av trifluoreddiksyre, diklormetan og anisol. Er beskyttelsesgruppen fenylmetyl, kan den fjernes med trifluoreddiksyre og tioanisol eller med trimetylsilyljodid og en syrefanger så som N-metyl-N-(tri-metylsilyl) trif luoracetamid. Forbindelsene med formel II er nye og utgjør som sådan en integrert del av foreliggende oppfinnelse.
Omsetning av en forbinOelse med formel II med 2-amino-4-tiazolylglyoksylsyre (eller et amino-beskyttet derivat derav) fører til en forbindelse med formelen
hvor A2 er hydrogen eller en amino-beskyttende gruppe. Amino-beskyttende grupper er velkjente og benyttes for å hindre at aminogruppen deltar i etterfølgende reaksjoner. Eksempler på amino-beskyttende grupper er aromatiske acylgrupper, så som p-nitrobenzyl og p-tert-butylbenzoyl; alifatiske acylgrupper så som formyl, acetyl, propionyl, monokloracetyl, dikloracetyl, triklor-acetyl og trifluoracetyl; forestrede karboksylgrupper så som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, isopropoksy-karbonyl, 2-cyanoetoksykarbonyl, 3,P,e-trikloretoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyl-oksykarbonyl, difenylmetyloksykarbonyl, metoksymetyloksykarbonyl, acetylmetyloksykarbonyl, isobornyloksykarbonyl og fenyloksy-karbonyl; metylengrupper så som (heksahydro-lH-azepin-l-yl)-metylen; sulfonylgrupper så som 2-amino-2-karboksyetylsulfonyl; og amino-beskyttende grupper utenom acylgruppen, så som trityl, 2-nitrofenyltio, di- eller trialkylsilyl, benzyl og p-nitro-benzyl. Karboksylsyren med formel III er en ny forbindelse. Kobling av en karboksylsyre III med et P-laktam med formel fører til den korresponderende forbindelse med formel
Reaksjonen skjer lettest dersom karboksylsyren er i en aktivert form. Aktiverte former av karboksylsyrer er velkjente og innbefatter syrehalogenider, syreanhydrider (innbefattet blandede anhydrider), aktiverte syreamider og aktiverte syreestere. Avspaltning av beskyttelsesgruppen (deblokkering) av en forbindelse V etter kjente fremgangsmåter fører til det korresponderende produkt med formel I.
e-laktamene med formel IV kan fremstilles ved at en forbindelse med formel
hvor A3 er en amino-beskyttende gruppe, fortrinnsvis t-butoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, først kobles med et 0-beskyttet hydroksylamin med formel hvor A4 er en beskyttende gruppe så som benzyl, trityl eller . pivaloyl, hvilket fører til den korresponderende forbindelse med formel
Reaksjonen foregår i nærvær av et koblingsmiddel (f.eks., 1-etyl-3-(dimetylaminopropyl)karbodiimid, dicykloheksylkarbodiimid eller dicykloheksylkarbodiimid/N-hydroksybenzotriazol).
Omsetningen av en forbindelse med formel X med pyridin-(eventuelt substituert)-svoveltrioksyd-kompleks med formel
hvor m er 0, 1, 2 eller 3, fører til den korresponderende forbindelse med formel
Sulfoneringsreaksjonen kan foretas i et organisk oppløsnings-middel (f.eks. pyridin, mono-, di- eller trimetylpyridin, diklormetan, 1,2-dikloretan, acetonitril, dimetylformamid eller dioksan).
Cyklisering av en forbindelse med formel XII kan oppnås ved behandling med en base, hvilket fører til den korresponderende forbindelse med formel
Basen er fortrinnsvis en uorganisk base, så som et alkalimetall-karbonat, og reaksjonen kan foretas i en blanding av vann og et organisk oppløsningsmiddel (f.eks. etylacetat, metylbutylketon, pyridin eller mono-, di- eller trimetylpyridin).
Fjerning av A4 beskyttelsesgruppen fra en forbindelse med formel XIII fører til den korresponderende forbindelse med formel
og fjerningen kan skje ved kjent teknikk. Dersom A4 er benzyl kan avblokkeringen for eksempel skje ved katalytisk hydrogenering. Om A4 er pivaloyl, kan deblokkering oppnås ved behandling med en base så som natriumsulfid eller natriumhydroksyd. Er A4 trityl, kan avblokkering oppnås ved behandling med 80% vandig eddiksyre.
En forbindelse med formel XIV kan behandles med et
pyridin- (eventuelt substituert)-svoveltrioksyd-kompleks med formel XI for å gi pyridiniumsaltet med den korresponderende forbindelse med formel
Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel så som pyridin-(eventuelt substituert), diklormetan eller i 1,2-dikloretan. Ved bruk av konvensjonelle teknikker (f.eks. ionebytter-resiner) kan det ovenfor oppnådde pyridiniumsalt omdannes til andre salter og til den frie syre.
Forbindelser med formel IV hvor A2 er hydrogen, oppnås ved avblokkering av den korresponderende forbindelse XV. Hvilken avblokkeringsmetode som benyttes vil avhenge av den aktuelle beskyttelsesgruppe. Er beskyttelsesgruppen t-butoksykarbonyl, kan for eksempel trifluoreddiksyre benyttes for å frigjøre aminogruppen. Dersom beskyttelsesgruppen er benzyloksykarbonyl, kan katalytisk hydrogenering benyttes.
e-laktamene IV kan også fremstilles ved å benytte metodikk beskrevet i US-patent 4.337.197 av 29. juni 1982. Ved å benytte acetyleringsteknikkene beskrevet i patentet, kan forbindelsen med formel VI også fremstilles.
Aminosyrene VIII er enten kjente forbindelser eller forbindelser som lett oppnås ved bruk av kjente fremgangsmåter; se for eksempel J. Org. Chem., 44, 3967 (1979); J. Org. Chem., 46, 2809 (1981); Z. Chem., 10, 393 (1970); Tetrahedron, 39, 2085
(1983); Liebigs Annalen der Chem., 763. 1 (1972); Synthesis, 216
(1979); Bull. Chem. Soc. Japan, 39, 2287 (1966). Disse fremgangs-måtene innbefatter omsetning (en aldolkondensasjon) av beskyttet glycin (både amino- og karboksylgruppene er beskyttet) med det passende keton
ff
(Rj-C-R2), og påfølgende fjerning av karboksyl-beskyttelsesgruppen.
Forbindelsene med formel II hvor "A^" er t-butyl og R3 og R4 begge er hydrogen kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel
med hydrazin eller metylhydrazin. Forbindelsen XVI hvor A^ er t-butyl, er Kjent; se for eksempel Belgisk patent 866.422. Ved hjelp av kjente fremgangsmåter kan t-butylgruppen fjernes og erstattes med en annen beskyttelsesgruppe så som difenylmetyl eller fenylmetyl. En forbindelse med formel II kan fremstilles fra et keton eller aldehyd med formelen Omsetningen av en forbindelse med formel XVII med en a-halogen-acetatester (f.eks. etylkloracetat) i nærvær av en sterk base (f.eks. kalium-t-butoksyd) og påfølgende hydrolyse av den resulterende glycidinester (se J. Org. Chem., 26:3176 (1961) fører til et salt av den korresponderende forbindelse med formel
En forbindelse med formel XVIII kan alternativt fremstilles fra et salt av en forbindelse med formel
ved behandling med vandig hydrogenperoksyd i nærvær av katalytisk virkende natriumvolframat (se J. Org. Chem., 50:1979 (1985)). Behandling av en forbindelse XVIII med et reagens som acetonoksim, benzaldehydoksim, p-metoksybenzaldehydoksim eller t-butyl-N-hydroksykarbamat i nærvær av base (f.eks. et alkali-metallhydroksyd) i et opplasningsmiddel (f.eks. vann, vann/- dioksan, vann/dimetylsulfoksyd, vann/etanol, etanol, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd) fører til en forbindelse med formel
hvor A5 er isopropyliden, benzyliden eller p-metoksybenzyliden eller "A5=N-" er t-butoksykarbonylamino. Hvis A5 er isopropyliden, benzyliden eller p-metoksybenzyliden, kan omdannelse av en forbindelse XX til en forbindelse med en annen beskyttelsesgruppe (f.eks. A5 er ftaloyl eller gruppen "A5=N-" er t-butoksykarbonylamino) oppnås ved å fjerne beskyttelsesgruppen med en mineralsyre i nærvær av vann og erstatte den med den alternative beskyttelsesgruppe i henhold til.kjent teknikk. Hvis "A5=N-m er t-butoksykarbonylamino, kan omdannelsen av en forbindelse XX til en forbindelse med en alternativ beskyttelsesgruppe oppnås ved å fjerne beskyttelsesgruppen med trifluoreddiksyre og anisol og erstatte den med den alternative beskyttelsesgruppe ved hjelp av kjent teknikk.
Forestring av en forbindelse med formel XX (eller en korresponderende forbindelse med en annen beskyttelsesgruppe) med en karboksyl-beskyttelsesgruppe A^, fører til den korresponderende forbindelse med formel Dehydrering av en forbindelse med formel XXI ved å benytte en av de kjente teknikker, fører til den korresponderende forbindelse med formel
Dehydrering kan for eksempel oppnås ved behandling av en forbindelse XXI med metansulfonylklorid i nærvær av to eller flere ekvivalenter trietylamin. Alternativt, fører behandling av en forbindelse XXI med metansulfonylklorid i nærvær av én ekvivalent trietylamin, isolering av det korresponderende mesylat og avsluttende eliminering ved behandling med en uorganisk base (så som kaliumkarbonat) i et organisk oppløsningsmiddel (så som dimetylformamid) til en forbindelse med formel XXII. Alternativt, kan forbindelse XXI omdannes til en forbindelse med formel XXII ved å benytte reagenser så som tionylklorid/pyridin, fosgen/- pyridin eller dietylaminosvoveltrifluorid/pyridin.
Selektiv avblokkering av en forbindelse med formel XXII for å gi den ønskede forbindelse II kan oppnås ved å benytte kjente teknikker.
I de ovenfor beskrevne syntesemetoder for fremstilling av en forbindelse med formel II eller III vil en forbindelse med formel XVIII hvor R4 befinner seg i trans-stilling til karboksyldelen, resultere i en forbindelse med formel I hvor R4 er cis i forhold til karboksyldelen.
Alternativt, kan en forbindelse med formel II (hvor én av
R3 og R4 er hydrogen og den andre er alkyl med 1-3 karbonatomer) fremstilles fra en aminosyre med formel
Omdannelse av en forbindelse med formel XXIII til den korresponderende benzyleter kan oppnås ved å benytte konvensjonell teknikk og fører til en forbindelse med formel Omsetning av en forbindelse med formel XXIV med salpeter-syrling i nærvær av bromidioner fører til den korresponderende forbindelse med formel
En forbindelse med formel XXV kan forestres med f.eks. en t-butylgruppe ved hjelp av konvensjonell teknikk for å gi den korresponderende forbindelse med formel
Omsetning av en forbindelse med formel XXVI med N-hydroksy-ftalimid i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i dimetylformamid fører til en forbindelse med formel Fjerning av benzyl-beskyttelsesgruppene ved hydrogenolyse etterfulgt av dehydrering fører til en forbindelse med formel
Ved å benytte kjente fremgangsmåter kan t-butylgruppen i en forbindelse XXVIII erstattes med en annen beskyttelsesgruppe så som difenylmetyl for å gi en forbindelse med formel
Behandling av en forbindelse med formel XXIX med hydrazin eller metylhydrazin fører til den korresponderende forbindelse med formel II hvor A^ er difenylmetyl. Standard avblokkerings-og beskyttelsesteknikker kan benyttes for å omdanne denne forbindelse til andre forbindelser med formel II. Som et alternativ kan en forbindelse med formel XXVI omdannes til den korresponderende forbindelse med formel
ved behandling med t-butyl-N-hydroksykarbamat i nærvær av en base så som natriumhydrid i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid.
Fjerning av benzyl-beskyttelsesgruppen fra en forbindelse med formel XXX ved hydrogenolyse og påfølgende dehydrering fører til en forbindelse med formel
Standard avblokkerings- og beskyttelsesteknikker kan benyttes for å omdanne en forbindelse med formel XXXI til en forbindelse med formel II.
Ved bruk av den ovenfor angitte metodikk vil en forbindelse med følgende geometri
føre til en forbindelse med geometrien
Alternativt kan en forbindelse med formel hvor én av R3 og R4 er hydrogen og den andre er alkyl med 1-3 karbonatomer, omdannes til en forbindelse med formel XXVIII ved en metodikk som er analog med den benyttet i fremstillingen av forbindelser med formel XVI og beskrevet i Belgisk patent 866.422.
En forbindelse med geometrien til formel XXXIV hvor R4 er cis til karboksylgruppen, vil bli omdannet til en forbindelse med formel XXXIII hvor R4 er cis til karboksylgruppen.
Forbindelsene med formel I har minst ett chiralt senter - karbonatomet (i ø-laktamkjernens 3-stilling) som amino- eller acylaminosubstituenten er knyttet til. Foreliggende oppfinnelse er rettet mot de ovenfor beskrevne P-laktamer, hvor de stereo-kjemiske forhold i det chirale senter i B-laktamkjernens 3-stilling er de samme som konfigurasjonen ved karbonatomet i 6-stillingen hos naturlig forekommende penicilliner (f.eks. penicillin G).
Forbindelsene med formel I inneholder gruppen
og kan, dersom R 3 og R4 er forskjellige, forekomme som syn- eller anti-isomeren eller som en blanding av isomerer. Samtlige av disse isomere former omfattes av foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene med formel I har iminosubstituenten og kan derfor forekomme som syn- eller anti-isomeren eller som en blanding av isomerer. Samtlige av disse isomere formene omfattes av foreliggende oppfinnelse. I alminnelighet har imidlertid syn-isomeren av en forbindelse med formel I størst aktivitet.
Minimum hemmende konsentrasjoner (MIC) ble bestemt ved agar-fortynning. Antibiotika ble tilberedt og fortynnet i agarmedium som dobbelte seriefortynninger. Bakterie-inokulater ble derefter anbragt på overflaten av agaren under anvendelse av en flerpunkt-inokulator som leverte et kjent volum (Denley Instr. or Mast System Ltd.)- Plater ble inkubert ved 37'C i 18-24 timer under passende atmosfære. De anvendte agarmedier var gjær-kjøttagar (Difco).
Bakterie-inokulater ble fremstilt ved fortynning natten over av næringskulturer (antibiotisk prøvevæske nr.3, BBL)
eller frosne lagerløsninger til passende titer. Mikroorganisme-stammene ble undersøkt ved 1 x 10~<4> CFU pr. flekk. MIC for amoxicillin-clavulansyre (amox-clav, 1:2 vekt/vekt) ble uttrykt som konsentrasjoner av amoxicillin. Tilsvarende ble trimetoprim-sulfametoksazol (SXT; 1:19 vekt/vekt trimetoprim:sulfametoksazol) MIC verdier uttrykt som sulfametoksazol-konsentrasjoner. Resultatene var som det fremgår av den følgende tabell.
Eksempel 1
(±)-(Z)-[[[l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[4,4-dimetyl-2-okso-l-(sulfooksy)-3-azetidinyl]amino]-2-oksoetyliden]amino]oksy]-2- propensyre
A) 2- f( 1. 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl) oksy1- 2- propensyre
En oppløsning av 2-[(1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)oksy]-2-propensyre, t-butylester (1,75 g, 5,7 mmol) i metylenklorid (10 ml) og anisol (10 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (5 ml). Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble toluen tilsatt og reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble utgnidd to ganger med heksan for å gi 1,54 g av tittelforbindelsen.
B) 2-[(1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)oksy]-2-propensyre, difenvlmetylester
2-[(1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)oksy]-2-propensyre (1,54 g, 4,8 mmol) ble oppløst i 25 ml acetonitril og dråpevis tilsatt en oppløsning av difenyldiazometan (1,17 g, 5,94 mmol/50 ml acetonitril). Etter at ca. 1,1 ekv. difenyldiazometan var blitt tilsatt, var det ifølge TLC intet av utgangsmaterialet tilbake. Overskuddet av difenyldiazometan ble dekomponert ved tilsetning av litt eddiksyre. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert til et residuum som ble oppløst i etylacetat, vasket med IN natriumbikarbonat og deretter med saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til et faststoff. Etter utgnidning med heksan ble 1,9 g av tittelforbindelsen oppnådd.
C) 2-amino-cx-[[[l-(difenylmetoksy)karbonyl]etenyl]oksy]imino]-4- tiazoleddiksyre
Til en oppløsning av 2-[(1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)oksy]-2-propensyre, difenylmetylester (0,8 g, 2 mmol) i 50 ml metylenklorid som ble holdt under argon ved 0°C, ble tilsatt hydrazinhydrat (100 mg, 2 mmol i 1 ml absolutt etanol). Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet fra 0°C til romtemperatur i løpet av 1 time og ble deretter omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Det hvite bunnfallet ble frafiltrert og opp-løsningen fortynnet med dietyleter og filtrert på nytt. De flyktige forbindelsene ble deretter fjernet fra filtratet for å gi 2-aminooksy-2-propensyre som et residuum. 2-aminooksy-2-propensyren ble deretter oppløst i etanol (6 ml) og vann (4 ml), hvorpå 2-aminotiazol-4-glyoksylsyre (0,31 g, 1,8 mmol) ble tilsatt til oppløsningen. Etter omrøring ved romtemperatur i 17 timer, viste TLC at reaksjonen var ufullstendig. Mer etanol og vann og litt dimetylformamid ble tilsatt for å løse opp reaktant-ene. Etter omrøring i 72 timer, viste TLC at intet 2-aminooksy-2-propensyre var tilbake. Inndampning førte til den rå tittelforbindelse som ble kromatografert på en HP-20 kolonne under eluering med en acetonitril/vann gradient (0 til 80%). Produktholdige fraksjoner ble konsentrert for å fjerne acetonitril. Filtrering av den resulterende vandige oppslemming ga tittelforbindelsen som et bunnfall. Etter tørking i vakuum over natten ble 167 mg av tittelforbindelsen oppnådd.
D) N-(t-butyloksykarboriyl)-N<2->(fenylmetoksy)-D,L-3-hvdrokswalinamid
En oppløsning av 24,84 g (106,6 mmol) N-t-butyloksykarbonyl-D,L-3-hydroksyvalin og 16,33 g (106,6 mmol) hydroksybenzotriazol monohydrat i 500 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -10°C og tilsatt 22 g (106,6 mmol) dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen ble omrørt under nitrogen i 1 time ved 0°C. Deretter ble en oppløsning av 13,13 g (106,6 mmol) O-benzylhydroksylamin i 250 ml tørr tetrahydrofuran tilsatt i løpet av 15 minutter til den aktiverte esterblandingen, hvorpå den resulterende blanding ble omrørt under nitrogen i 1 time ved 0°C. Det uløselige materialet ble frafiltrert og filtratet inndampet til et skum i vakuum. Skummet ble ekstrahert med etylacetat og mer uløselig materiale frafiltrert. Filtratet ble vasket to ganger med 5% natrium-bikarbonatoppløsning. Den organiske fase ble tørket (natriumsulfat) og inndampet til en sirup som ble krystallisert fra 130 ml isopropyleter for å gi 24,7 g av tittelforbindelsen, smp. 76-78°C.
E) N-(t-butyloksykarbonyl)-N<2->(fenylmetoksy)-D,L-3-( sulfooksy) valinamid. pyridiniumsalt
Tørr pyridin (8,08 ml, 0,10 mol) ble anbrakt i en 500 ml rundkolbe og avkjølt til -10°C under nitrogen. Trimetylsilylklor-sulfonat (15,6 ml, 0,10 mol) ble dråpevis tilsatt (kraftig magnetrøring) hvorpå den meget tykke reaksjonsblanding (som følge av utfelling av produkt) ble omrørt i 0,5 timer ved 0°C. Klor-trimetylsilan ble fjernet i vakuum, hvoretter 15 g av pyridin-svoveltrioksydkomplekset ble oppnådd.
N-(t-butyloksykarbonyl)-N<2->(fenylmetoksy)-D,L-3-hydroksy-valinamid (16,92 g, 50 mmol) ble oppløst i 200 ml tørr pyridin og tilsatt 9,87 g (62,5 mmol) pyridin-svoveltrioksyd-kompleks. Blandingen ble omrørt ved 55°C under nitrogen i 2 timer. En ny porsjon (790 mg, 5 mmol) pyridin-svoveltrioksyd-kompleks ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 1 time til. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum til en olje. Oljen ble dampet inn fra acetonitril tre ganger i vakuum for å gi den rå tittelforbindelse som et skum. Utbyttet syntes kvantitativt.
F) (±)-3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4,4-dimetyl-l-( fenylmetoksy)- 2- azetidinon
Kolben inneholdende rå N-(t-butyloksykarbonyl)-N<2->(fenyl-metoksy) -D.L-3- (sulfooksy) valinamid , pyridiniumsalt (ca. 50 mmol) ble anbrakt i et isbad og tilsatt 400 ml etylacetat og deretter under kraftig omrøring en oppløsning av 42,8 g (0,31 mol) kaliumkarbonat i 90 ml vann. Den resulterende blanding ble kraftig omrørt under tilbakeløpskjøling i 2 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fasene separert. Den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 200 ml etylacetat, og samtlige organiske faser ble kombinert, tørket (natriumsulfat) og inndampet i vakuum. Oljen ble tatt opp i 40% etylacetat/heksan (125 ml) og hurtig filtrert gjennom et 350 ml lag (10 cm) Mallinkrodt SilliCAR CC-7 ved bruk av 3-4 liter 40% etylacetat/heksan. Filtratet ble inndampet i vakuum til et faststoff (12,2 g). Krystallisasjon fra 50 ml isopropyleter ga 7,15 g tittelforbindelse, smp. 110°C.
G) (±)-3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-l-hydroksy-4,4-dimetyl- 2- azetidinon
(±)-3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4,4-dimetyl-l-(fenyl-metoksy) -2-azetidinon (8,07 g, 25 mmol) ble hydrogenert i 2 timer ved atmosfæretrykk og romtemperatur i 40 ml metanol og med 0,6 g 10% palladium-på-kull som katalysator. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et lag av Celite og filtratet konsentrert for å gi 5,78 g av tittelforbindelsen som et faststoff.
H) (±)-3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4, 4-dimetyl-2-okso-l-azetidin<y>lsulfat. tetrabutylammoniumsalt
En oppløsning av klorsulfonsyre (12,27 g, 0,105 mol) i
210 ml diklormetan ble dråpevis behandlet ved -40°C under argon
med 20,5 g (0,26 mol) pyridin i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt i 10 minutter til ved 0°C og 10 minutter ved 25°C. En oppslemming av (±)-3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-l-hydroksy-4,4-dimetyl-2-azetidinon i 20 ml diklormetan ble tilsatt og blandingen omrørt ved 25°C i 3,5 timer. Den nesten homogene oppløsning ble deretter behandlet med 250 ml vann og 17 g (0,05 mol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Blandingen ble grundig mikset og det organiske lag fraskilt og tørket over natriumsulfat. Inndampning i vakuum ga et skum som ble ytterligere renset ved oppløsning i etylacetat, fjerning av uløselig materiale og inndampning for å oppnå tittelforbindelsen som et skum, 30 g.
I) ( ±)- 3- amino- 4. 4- dimetyl- 2- okso- l- azetidinvlsulfat
En oppløsning av 30 g (0,05 mol) (±)-3-[(t-butyloksy-karbonyl) amino]-4,4-dimetyl-2-okso-l-azetidinylsulfat, tetrabutylammoniumsalt i 125 ml diklormetan og 10 ml anisol ble ved -5°C under argon, dråpevis behandlet med 50 ml trifluoreddiksyre i løpet av 10 minutter. Etter omrøring i 2,5 timer ved -5°C til 0°C ble blandingen fortynnet med 50 ml etylacetat og filtrert. Faststoffet ble vasket med diklormetan og deretter med etylacetat og tørket i vakuum for å gi 9,4 g av tittelforbindelsen som et hvitt granulært faststoff.
J) (±)"(Z)-2-[[[l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[4,4-dimetyl-2-okso-1-(sulfooksy)-3-azetidinyl]amino]-2-oksoetyliden]amino]oksy]-2-propensyre. difenvlmetvlester
Til en oppløsning av 2-amino-a-[[[1-(difenylmetoksy)-karbonyl]etenyl]oksy]imino]-4-tiazoleddiksyre (167 mg, 0,4 mmol) og trietylamin (56 pl, 1,0 ekv.) under argon ble det ved -30°C tilsatt difenylklorfosfat (107 mg, 0,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -30°C i 1 time for å danne det blandede anhydrid. (±)-3-amino-4,4-dimetyl-2-okso-l-azetidinylsulfat (126 mg, 0,6 mmol) ble oppløst i dimetylformamid ved 0°C,
hvorpå oppløsningen og trietylamin (71 jjI, 0,85 ekv.) ble
tilsatt samtidig til den blandede anhydridoppløsning ved -30°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1/2 time ved -30°C og deretter langsomt oppvarmet til 0°C i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, tatt opp i aceton/vann og justert til pH 6,5 med IN kaliumbikarbonat. Den ble sendt gjennom en Dowex AG50 (K<+>) kolonne som ble eluert med 30% aceton/vann. Passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert og den gjenværende vandige oppløsning ble overført til en HP20 kolonne. Kolonnen ble eluert med vann og deretter med en gradient av aceton og vann (0-100%). Passende fraksjoner ble kombinert og lyofilisert for å gi tittelforbindelsen som i sin helhet ble benyttet i neste trinn. K) (±)-(Z)-2-[[[l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[4,4-dimetyl-2-okso-1-(sulfooksy)-3-azetidinyl]amino]-2-oksoetyliden]amino]oksy]-2-propensyre
Til kolben som inneholdt (±)-(Z)-2-[[£ 1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[4,4-dimetyl-2-okso-l-(sulfooksy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oksoetyliden]amino]oksy]-2-propensyre, difenylmetylester ble det tilsatt metylenklorid (10 ml) og anisol (10 ml). Etter avkjøling til -5°C ble trifluoreddiksyre (8 ml) tilsatt, hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt ved -5 til 0°C under argon i 45 minutter. Toluen ble tilsatt og reaksjonsblandingen inndampet til et residuum. Dette ble tilsatt vann og heksan, hvoretter lagene ble separert. Det vandige lag ble justert til pH 2,5 med 10% kaliumbikarbonat. Det ble sendt gjennom en HP20 kolonne som ble eluert med vann og deretter med en aceton/vann gradient. Passende fraksjonér ble kombinert og lyofilisert for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1->H-NMR (1:1 D20/CD3CN): S 1,57 (s, 3H) ; 1,75 (s, 3H) ; 5,09 (s, 1H); 5,75 (d, J=2,3Hz, 1H); 5,86 (d, J=2,3Hz, 1H); 7,42 (s, 1H).
Eksempel 2
[3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[4,4-dimetyl-2-okso-l-(sulfooksy)-3-azetidinyl]amino]-2-oksoety1iden]amino]oksy]-2-propensyre
A) 2- f( 1. 3- diokso- 2H- isoindol- 2- vl) oksy]- 2- propensyre
En oppløsning av 2-[(1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)oksy]-2-propensyre, t-butylester (49,9 g, 0,173 mol) i metylenklorid
(3 00 ml) og anisol (150 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (300 ml). Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble 800 ml tørr toluen tilsatt og reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble utgnidd to ganger med heksan for å gi 39,6 g av tittelforbindelsen.
B) 2-[(1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)oksy]-2-propensyre, difenvlmetvlester
2-[(1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)oksy]-2-propensyre (39,9 g, 0,17 mol) ble oppløst i 800 ml acetonitril og dråpevis tilsatt en oppløsning av difenyldiazometan (43,4 g, 0,224 mol/1000 ml acetonitril) i løpet av 3 timer ved 0°C. Reaksjonsoppløsningen ble inndampet til et faststoff som ble utgnidd med heksan. Det resulterende faststoff ble oppløst i diklormetan og filtrert gjennom et lag av silikagel (Kieselgel 60). Tilsetning av heksan førte til 47,7 g av tittelforbindelsen.
C) 2-amino-a-[[[1-(difenylmetoksy)karbonyl]etenyl]oksy]imino]-4- tiazoleddiksyre
Til en oppløsning av 2-[(1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)oksy]-2-propensyre, difenylmetylester (6,07 g, 15,2 mmol) i 375 ml metylenklorid under argon, ble det ved 0°C tilsatt hydrazinhydrat (0,76 g, 15,2 mmol) i 4 ml absolutt etanol. Etter 1 time ved 0°C ble blandingen inndampet til tørrhet ved +10°C og utgnidd med etyleter. Filtrering og konsentrering av filtratet ga 2-amino-oksy-2-propensyre, difenylmetylester som et residuum. Forbindelsen ble deretter behandlet ved 20°C med en oppløsning av 2-amino-4-tiazolglyoksylsyre (2,61 g, 15,2 mmol) i dimetylformamid (50 ml) og deretter med 5 ml vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20°C i 20 timer og ble deretter avkjølt og fortynnet med 250 ml vann. Omrøring av den resulterende gummi ga et granulaert faststoff som ble frafiltrert, vasket med vann og deretter azeotropisk inndampet med acetonitril til tørrhet. Det tørre faststoffet ble oppslemmet med 100 ml acetonitril, filtrert og tilslutt vasket suksessivt med acetonitril,
etyleter og heksan. Lufttørking ga 1,97 g av tittelforbindelsen.
D) N-(t-butyloksykarbonyl)-L-3-hydroksyvalin, a-metylbenzylaminsalt
En oppløsning av N-t-butyloksykarbonyl-D,L-3-hydroksyvalin (7,02 g, 30 mmol) i 250 ml etyleter ble behandlet med 3,63 g
(30 mmol) S-(-) -oc-metylbenzylamin. Etter 8 timer ble det resulterende faststoff frafiltrert. Tre omkrystallisasjoner fra acetonitril ga 5,80 g av tittelforbindelsen, smp. 146-147°C, OJd = -4,5° (c = 2,0, metanol).
E) N- ( t- butvloksvkarbonyl) - L- 3- hydrokswalin
En blanding av 204,6 g (0,577 mol) N-(t-butyloksykarbonyl)-L-3-hydroksyvalin, a-metylbenzylaminsalt, etylacetat (3 liter) og en oppløsning av 100 g kaliumbisulfat og 150 g natriumklorid i 1 liter vann ble ristet, hvorpå lagene ble separert og den organiske fase vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Konsentrering av den organiske oppløsning og utgnidning med 8 00 ml heksan ga 136 g av tittelforbindelsen, smp. 12 0-121°C, [o]D = +7,81°.
F) N-(t-butyloksykarbonyl)-N<2->(fenylmetoksy)-L-3-hvdroks wal inamid
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 1, del D, men benytte N-(t-butyloksykarbonyl)-L-3-hydroksyvalin i stedet for N-(t-butyloksykarbonyl)-D,L-3-hydroksyvalin ble tittelforbindelsen oppnådd.
G) (3S)-3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4, 4-dimetyl-l-( fenylmetoksy)- 2- azetidinon
En oppløsning av 2-metylpyridin (296 ml, 3,0 mol) i metyl-isobutylketon (2700 ml) under argon ved -78°C ble dråpevis behandlet med klorsulfonsyre (80 ml, 1,2 mol) i 3 0 minutter. Etter tilsetningen ble blandingen brakt til 25°C i løpet av 30 minutter og holdt der i ytterligere 30 minutter. Til denne oppslemming ble det tilsatt N-(t-butyloksykarbonyl)-N<2->(fenylmet-oksy ) -L-3-hydroksyval inamid (338,4 g, 1,0 mol) og omrøringen fortsatt i 2 timer. Til blandingen ble det tilsatt metylisobutyl-keton (800 ml), K2B407 . 4 H20 (1222 g, 4,0 mol) og vann (2700 ml), hvoretter blandingen ble oppvarmet til 70°C. Under oppvarmingen ble 2N kaliumhydroksyd (1000 ml, 2 mol) dråpevis tilsatt til blandingen i løpet av 45 minutter, hvoretter blandingen ble oppvarmet i ytterligere 55 minutter. Lagene ble separert og den vandige fase ekstrahert med 500 ml metylisobutyl-keton. De kombinerte organiske lagene ble avkjølt til 0°C, vasket med 3 liter kald 20% kaliumbisulfat, 1 liter isvann og en oppløsning av 50 g natriumbikarbonat og 100 g natriumklorid i 1 liter vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra 1,75 liter isopropyleter for å gi 161 g av tittelforbindelsen, smp. 121-122°C, [Cx]D = +21,06° (C = 2,55, CH2C12).
H) (3S)-3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-l-hydroksy-4,4-dimetyl- 2- azetidinon
En oppløsning av 14,77 g (0,0461 mol) (3S)-3-[(t-butyloksy-karbonyl) amino] -4 ,4-dimetyl-l- (fenylmetoksy) -2-azetidinon i 15 ml etanol og 85 ml etylacetat ble hydrogenert over 0,75 g 5% palladium-på-kull katalysator i 1,5 timer ved 1 atm. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert for å gi et hvitt faststoff. Omkrystallisasjon fra etylacetat ga 8,82 g av tittelforbindelsen, smp. 148-149°C, [cx]D = +31° (c = 1, etylacetat).
I) (3S)-3-(t-butyloksykarbonyl)amino]-4, 4-dimetyl-2-okso-l-azetidinylsulfat. tetrabutvlammoniumsalt
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 1 men benytte (3S)-3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-l-hydroksy-4,4-dimetyl-2-azetidinon i stedet for (±)-3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-l-hydroksy-4,4-dimetyl-2-azetidinon ble tittelforbindelsen oppnådd som et skum. J) ( 3S)- 3- amino- 4. 4- dimetyl- 2- okso- l- azetidinylsulfat
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 1, del I, men benytte (3S)-3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4,4-dimetyl-2-okso-l-azetidinylsulfat, tetrabutylammoniumsalt i stedet for (±)-3-[(t-butyloksykarbonyl)amino]-4,4-dimetyl-2-okso-l-azetidinylsulfat, tetrabutylammoniumsalt, ble tittelforbindelsen oppnådd. Omkrystallisasjon av en liten prøve fra etanol/vann ga tittelforbindelsen som et krystallinsk faststoff, smp. 140-142°C (dekomp.),
[a]D = 74,8° (c = 1, H20).
K) [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[4,4-dimetyl-2-okso-1-(sulfooksy)-3-azetidinyl]amino]-2-oksoetyliden]amino]oksy]-2-<p>ro<p>ensyre. difen<y>lmetylester. tetrabutylammoniumsalt
Til en oppløsning av 2-amino-a-[[[l-(difenylmetoksy)-karbonyl]etenyl]oksy]imino]-4-tiazoleddiksyre (1,423 g, 3,36 mmol) og trietylamin (0,404 g, 3,88 mmol) under argon ved -30°C ble det tilsatt difenylklorfosfat (0,902 g, 3,36 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -30°C i 1 time for å danne det blandede anhydrid. (3S)-3-amino-4,4-dimetyl-2-okso-l-azetidinylsulfat (0,706 g, 3,36 mmol) ble oppløst i 4 ml dimetylformamid ved 0°C og denne oppløsning og trietylamin (0,404 g, 3,88 mmol) ble samtidig tilsatt til den blandede anhydridopp-løsningen ved -30°C. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til 0°C i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble behandlet med trietylamin (0,338 g, 3,36 mmol) og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble behandlet med vann for å gi en gummi som ble separert fra det vandige lag og vasket med mer vann. Gummien ble oppløst i 100 ml metylenklorid og ristet med en oppløsning av tetrabutylammoniumhydrogensulfat (1,14 g, 3,36 mmol) i 30 ml vann. Den organiske fase ble fraskilt og vasket tre ganger med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til et skum. Skummet ble oppløst i 30 ml metylenklorid og fortynnet til 120 ml med etylacetat. Tittelforbindelsen krystalliserte som 1,73 g av et hvitt faststoff, smp. 170-172°C.
L) [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[4,4-dimetyl-2-okso-1-(sulfooksy)-3-azetidinyl]amino]-2-oksoetyliden]amino]oksy]-2-<p>ropensyre
En oppløsning av [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[4,4-dimetyl-2-okso-l-(sulfooksy)-3-azetidinyl]amino]-2-okso-etyliden]amino]oksy]-2-propensyre, difenylmetylester, tetrabutylammoniumsalt (2,17 g, 2,54 mmol) i metylenklorid (24 ml) og anisol (1 ml) ble ved -12°C behandlet med trifluoreddiksyre (8 ml) og reaksjonsblandingen deretter omrørt ved -10°C under argon i 1 time. Blandingen ble dråpevis behandlet med 60 ml etylacetat og den gjenværende oppslemming omrørt i 20 minutter og deretter filtrert og vasket med etylacetat og heksan. Etter lufttørking ble faststoffet oppslemmet med 50 ml vann ved 20°C hvorved det innen få minutter dannet seg krystaller. Etter krystallisasjon ble oppløsningen filtrert og faststoffet vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 0,9 g av tittelforbindelsen, smp. 140-170°C (dekomp.).
Eksempel 3
(±)-(Z)-[[[l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-okso-2-[[2-okso-l-(sulfo-oksy)-l-azaspiro[3.3]hept-3-yl]amino]etyliden]amino]oksy]-2-<p>ropensvre
A) N-(t-butoksykarbonyl)-a-(1-hydroksycyklobutyl)glycin, benzylester
En oppløsning av diisopropylamin (9,7 ml, 70 mmol) i 150 ml tørr tetrahydrofuran ble ved -40°C under argon behandlet med 39 ml (64,5 mmol) 1,71N n-butyllitium i heksan og den blekgule oppløsning ble omrørt ved -40°C i 20 minutter. Oppløsningen ble avkjølt til -78°C og eri oppløsning av 7,95 g (30 mmol) N-(t-butoksykarbonyl)glycin, benzylester i 30 ml tørr tetrahydrofuran ble dryppet inn i løpet av 5 minutter, hvilket resulterte i en mørk gul oppløsning, og, etter 20 minutter, en lett uklarhet. Etter 0,5 timer ble en oppløsning av 2,42 g (2,0 ml, ^34,5 mmol) cyklobutanon i 30 ml tetrahydrofuran tilsatt. Den resulterende gule uklare blandingen ble omrørt ved -78°C i 15 minutter og deretter anbrakt i et 0°C isbad i 2 timer. Ved en innvendig temperatur på -25°C (1 time) ble oppløsningen klar og ved -15°C gikk den over i mørk purpur. Den ble omrørt ved 0°C i 0,5 timer og deretter behandlet med 3,96 g (66 mmol) iseddik i 15 ml tetrahydrofuran, hvilket ga en uklar, lysegul blanding. Denne ble helt over i 500 ml kaldt vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med 2% kaliumbisulfat, 5% natriumbikarbonat og saltvann, tørket (natriumsulfat) og inndampet til en tykk olje. Kromatografi på 800 ml LPS-1 i heksan:-etylacetat (2:1) og kombinasjon av produktholdige fraksjoner ga 7,8 g produkt som en olje.
B) N-( t- butoksvkarbonyl)- a- C1- hvdroksycyklobutyl) glycin
N-(t-butoksykarbonyl)-a-(1-hydroksycyklobutyl)glycin, benzylester (7,8 g, 23,3 mmol) ble hydrogenert ved 1 atm. over 1,0 g 10% palladium-på-kull i 150 ml absolutt etanol i 4 timer ved 25°C. Katalysatoren ble frafiltrert og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Benzen ble tilsatt og inndampet to ganger for å gi 5,0 g produkt som et hardt skum.
C) N-(benzyloksy)-N2-(t-butoksykarbonyl)-cx- (1-hydroksycyklo-butyl) qlycinamid
N-(t-butoksykarbonyl)-a-(1-hydroksycyklobutyl)glycin (5,0 g, 20,4 mmol) ble oppløst i 150 ml tørr tetrahydrofuran under argon. Hydroksybenzotriazolhydrat (3,12 g, 20,4 mmol) ble tilsatt og blandingen avkjølt til 0°C og deretter behandlet med 4,20 g (20,4 mmol) dicykloheksylkarbodiimid. Etter 1,75 timer ved 0°C ble en oppløsning av O-benzylhydroksylamin i 15 ml tetrahydrofuran tilsatt og blandingen ble omrørt ved 0-25°C i 17 timer. Tetrahydrofuranblandingen ble deretter avkjølt til -10°C i 20 minutter og det resulterende faststoff frafiltrert og vasket med tørr tetrahydrofuran. Filtratet ble inndampet og residuet tatt opp i etylacetat og vasket raskt med 2% kaliumbisulfat, saltvann, 5% natriumbikarbonat og saltvann og deretter tørket (natriumsulfat) og inndampet til et skum. Utgnidning med isopropyleter ga 4,69 g produkt som et hvitt faststoff, smp. 95-97°C.
D) 1-(benzyloksy)-3-[(t-butoksykarbonyl)amino]-2-okso-l-azaspiro r 3. 31heptan
N-(benzyloksy)-N<2->(t-butoksykarbonyl)-a-(1-hydroksycyklo-butyl) glycinamid (3,50 g, 10 mmol) i 200 ml tørr tetrahydrofuran ved 0°C under argon ble behandlet med 2,4 ml (15 mmol) dietyl-azodikarboksylat og deretter med en oppløsning av trifenylfosfin (5,2 g, 20 mmol) i 50 ml tetrahydrofuran i løpet av 10 minutter, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Den gule farven holdt seg og 0,52 g (2 mmol) trifenylfosfin til ble derfor tilsatt. Etter 15 minutter ga inndampning i vakuum en olje. Utgnidning med 100 ml heksan:etylacetat (2:1) ga et hvitt faststoff som ble frafiltrert. Kromatografi av filtratet på 800 ml LPS-1 ga produktholdige fraksjoner [Rf = 0,8 i heksan:etylacetat (1:1)] for-urenset med en nesten medløpende urenhet som ble fjernet ved utgnidning med isopropyleter, hvorved produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff, 1,07 g, smp. 156-157°C.
E) 3-[(t-butoksykarbonyl)amino]-2-okso-l-(sulfooksy)-1-azaspiror3. 31heptan. mononatriumsalt
1-(benzyloksy)-3-[(t-butoksykarbonyl)amino]-2-okso-l-azaspiro[3.3]heptan (1,07 g, 3,22 mmol) ble hydrogenert ved 1 atm. i 30 ml absolutt etanol over 0,4 g 10% palladium-på-kull i 3 timer ved 25°C. Katalysatoren ble frafiltrert og oppløsnings-
midlet fjernet i vakuum ved 10°C for å gi et faststoff. Faststoffet ble tatt opp i 19 ml tørr pyridin og behandlet med 1,44 g (9 mmol) pyridin-svoveltrioksyd ved 25°C under argon. Etter 4 timer ble de flyktige stoffer fjernet i vakuum, residuet tatt opp i vann og pH (5,40) justert til 6,45 med fortynnet natriumbikarbonat. Etter passasje gjennom en 40 ml Dowex AG50 (K<+>) kolonne i vann, eluerte produktet innen 300 ml. Lyofilisering ga et hvitt faststoff som ble kromatografert på HP-20, først i vann og deretter med en .økende acetongradient (20%). Produktholdige fraksjoner ble lyofilisert for å gi 0,75 g produkt som et hvitt pulver.
F) 3- amino- 2- okso- l- f sulfooksy)- 1- azaspirof3. 3] heptan
3-[(t-butoksykarbonyl)amino]-2-okso-l-(sulfooksy)-1-azaspiro[3.3]heptan, mononatriumsalt (0,3 g, 0,87 mmol) ble oppslemmet i 2,5 ml tørr diklormetan og 1,0 ml anisol ved -10°C under argon, og deretter behandlet med 4,0 ml trifluoreddiksyre. Etter 0,5 timer var et faststoff dannet. Etter 1,5 timer ble 4 ml tørr toluen tilsatt, og blandingen ble inndampet i vakuum for å gi et faststoff, 3-amino-2-okso-l-(sulfooksy)-l-azaspiro[3.3]-heptan som ble utgnidd to ganger med heksan og tørket i vakuum ved 25°C i 1 time.
G) (±)-(Z)-[[[l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-okso-2-[[2-okso-l-(sulfooksy)-l-azaspiro[3.3]hept-3-yl]amino]etyliden]amino]oksy]-2- propensyre. difenylmet<y>lester. tetrabutylammoniumsalt
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 2, del K, men benytte 3- amino-2-okso-l-(sulfooksy)-l-azaspiro[3.3]heptan i stedet for (3S)-3-amino-4,4-dimetyl-2-okso-l-azetidinylsulfat, ble tittelforbindelsen oppnådd.
H) (±)-(Z)-[[[l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-okso-2-[[2-okso-l-(sulfooksy)-1-azaspiro[3.3]hept-3-yl]amino]etyliden]amino]oksy]-2- propensyre
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 2, del L, men benytte (±)-(Z)-[[[l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-okso-2-[[2-okso-l-(sulfo-oksy) -1-azaspiro[3.3]hept-3-yl]amino]etyliden]amino]oksy]-2-propensyre, difenylmetylester, tetrabutylammoniumsalt i stedet for [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[4,4-dimetyl-2-okso-1-(sulfooksy)-3-azetidinyl]amino]-2-oksoetyliden]amino]oksy]-2-propensyre, difenylmetylester, tetrabutylammoniumsalt og kromato-grafere bunnfallet fra etylacetatfortynningen på HP-20 resin i stedet for omkrystallisasjon fra vann, ble tittelforbindelsen oppnådd, smp. 17 0-200°C. (dekomp.)

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen: hvor Rj og R2 er like eller forskjellige og er hver hydrogen eller C^-C^-alkyl eller R^ og R2 sammen danner -(CH2)n- hvor n er 2, 3, 4, 5 eller 6; og R3 og R4 er like eller forskjellige og er hver hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer, karakterisert ved at en forbindelse med formelen hvor R3 og R4 er som angitt ovenfor, Aj er en karboksyl-beskyttende gruppe, og A2 er hydrogen eller en amino-beskyttende gruppe, kobles med et p-laktam med formelen hvor R^ , R2 og A2 er som ovenfor angitt, og beskyttelsesgruppen (e) fjernes fra den resulterende forbindelse med formelen: hvor R^, R2, R3, R4, Ai og A2 er som definert ovenfor.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av [3S(Z)]~ 2~[[[1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[4,4-dimetyl-2-okso-l-(sulfooksy)-3-azetidinyl]amino]-2-oksoetyliden]amino]oksy]-2-propensyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av (±)-(Z)-[[[1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-okso-2-[[2-okso-l-(sulfooksy)-1-azaspiro[3.3]hept-3-yl]amino]etyliden]amino]oksy]-2-propensyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
NO870031A 1986-01-06 1987-01-05 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive monosulfaktamer. NO166860C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO905385A NO905385D0 (no) 1986-01-06 1990-12-13 Tiazolderivater egnet som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk aktive monosulfaktamer.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/816,475 US4684722A (en) 1986-01-06 1986-01-06 Monosulfactams

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO870031D0 NO870031D0 (no) 1987-01-05
NO870031L NO870031L (no) 1987-07-07
NO166860B true NO166860B (no) 1991-06-03
NO166860C NO166860C (no) 1991-09-11

Family

ID=25220721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO870031A NO166860C (no) 1986-01-06 1987-01-05 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive monosulfaktamer.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4684722A (no)
EP (1) EP0229012B1 (no)
JP (1) JPS62158278A (no)
KR (1) KR900002244B1 (no)
AT (1) ATE64393T1 (no)
AU (3) AU602133B2 (no)
CA (1) CA1308107C (no)
DD (3) DD256700A5 (no)
DE (1) DE3770644D1 (no)
DK (1) DK3087A (no)
ES (1) ES2038127T3 (no)
FI (1) FI870030L (no)
GR (1) GR3002312T3 (no)
HU (2) HU198700B (no)
IL (1) IL81153A (no)
NO (1) NO166860C (no)
NZ (1) NZ218682A (no)
PH (1) PH23052A (no)
SU (1) SU1517762A3 (no)
YU (2) YU227886A (no)
ZA (1) ZA8771B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6452767A (en) * 1986-03-19 1989-02-28 Banyu Pharma Co Ltd 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetic acid derivative and production thereof
JPS6393796A (ja) * 1986-10-09 1988-04-25 Shin Etsu Chem Co Ltd ペプチド合成の脱保護基用薬剤
US5143913A (en) * 1988-04-04 1992-09-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxo-1-azetidinyl sulfate
JPH07165740A (ja) * 1994-11-07 1995-06-27 Banyu Pharmaceut Co Ltd ２−（２−アミノチアゾリル）−２−（１−カルボキシ−１−ビニルオキシイミノ）酢酸及びその製法
WO1997026250A1 (en) * 1996-01-16 1997-07-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
WO2015051101A1 (en) 2013-10-02 2015-04-09 Cubist Pharmaceuticals, Inc. B-lactamase inhibitor picoline salt
WO2017106064A1 (en) 2015-12-15 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl monobactam compounds and methods of use thereof for the treatment of bacterial infections
CA3016341A1 (en) 2016-03-07 2017-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic aryl monobactam compounds and methods of use thereof for the treatment of bacterial infections
US10002721B1 (en) * 2017-02-27 2018-06-19 Carling Technologies, Inc. Multiple contact circuit breaker
MA50629A (fr) 2017-10-02 2021-03-31 Merck Sharp & Dohme Composés monobactames de chromane pour le traitement d'infections bactériennes
CN113754651B (zh) 2020-06-02 2023-04-18 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种β-内酰胺化合物、其用途及其制备方法
CN118255695B (zh) * 2024-02-26 2025-03-14 广州艾奇西医药科技有限公司 一种β-内酰胺类化合物的中间体的纯化方法和制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU526540B2 (en) * 1976-04-12 1983-01-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oximes of substituted phenyl, thiazolyl - glyoxylic acids
DE2716677C2 (de) * 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB1602725A (en) * 1977-04-27 1981-11-18 Glaxo Operations Ltd 7-(a-oxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives
US4409214A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4533660A (en) * 1980-10-31 1985-08-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antibacterial O-sulfated β-lactam hydroxamic acids
JPS58113174A (ja) * 1981-12-26 1983-07-05 Toyama Chem Co Ltd 新規なアゼチジン誘導体またはその塩類を含有する抗菌剤
US4443374A (en) * 1982-02-01 1984-04-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
JPS58206589A (ja) * 1982-05-26 1983-12-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ２−アゼチジノン誘導体
HU189290B (en) * 1982-05-31 1986-06-30 Banyu Pharmaceutical Co Ltd,Jp Process for preparing new 2-oxo-1-azetidine-sulphonic acid derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, further pharmaceutical compositions containing such derivatives as active substances
JPS58210060A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd ２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
DE3372768D1 (de) * 1982-06-03 1987-09-03 Hoffmann La Roche 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives
EP0096297B1 (de) * 1982-06-03 1988-06-15 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten
US4704457A (en) * 1982-06-21 1987-11-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of (3S)-3-[[[2-(protected amino)-4-thiazolyl]-oxoacetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof
GB8413152D0 (en) * 1983-06-03 1984-06-27 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
DE3342929A1 (de) * 1983-11-26 1985-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
KR900002244B1 (ko) 1990-04-07
DK3087D0 (da) 1987-01-05
EP0229012B1 (en) 1991-06-12
HUT44540A (en) 1988-03-28
AU617059B2 (en) 1991-11-14
ZA8771B (en) 1987-08-26
NZ218682A (en) 1990-05-28
IL81153A (en) 1991-06-10
YU227886A (en) 1988-02-29
FI870030A0 (fi) 1987-01-05
HU198700B (en) 1989-11-28
AU5885090A (en) 1990-11-15
DD267039A5 (de) 1989-04-19
AU5885190A (en) 1990-10-25
FI870030A7 (fi) 1987-07-07
SU1517762A3 (ru) 1989-10-23
FI870030L (fi) 1987-07-07
DE3770644D1 (de) 1991-07-18
AU602133B2 (en) 1990-10-04
DD256700A5 (de) 1988-05-18
IL81153A0 (en) 1987-08-31
ATE64393T1 (de) 1991-06-15
DK3087A (da) 1987-07-07
ES2038127T3 (es) 1993-07-16
DD267035A5 (de) 1989-04-19
US4684722A (en) 1987-08-04
CA1308107C (en) 1992-09-29
HU198926B (en) 1989-12-28
GR3002312T3 (en) 1992-12-30
EP0229012A1 (en) 1987-07-15
KR870007164A (ko) 1987-08-17
NO870031L (no) 1987-07-07
PH23052A (en) 1989-03-10
HUT48876A (en) 1989-07-28
YU127887A (en) 1988-04-30
NO870031D0 (no) 1987-01-05
AU6680886A (en) 1987-07-09
NO166860C (no) 1991-09-11
JPS62158278A (ja) 1987-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4337197A (en) O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates
DK166280B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive 2-azetidinoner
DK161832B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfo-2-azetidinonderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
CA1109873A (en) O-2-isocephem antibacterial agents and processes and intermediates for their production
US5006650A (en) Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics
JPH0333712B2 (no)
US4684722A (en) Monosulfactams
HU191058B (en) Process for producing /3-amino-2-oxo-1-azetidinyloxy/-acetic acid derivatives
NO830003L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-okso-1-(aminokarbonylaminosulfonylaminokarbonyl)azetidiner
US4533660A (en) Antibacterial O-sulfated β-lactam hydroxamic acids
HU184805B (en) Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid
DE3686632T2 (de) Antibiotische derivate, ihre herstellung und verwendung.
DE3586591T2 (de) Antibiotisch wirkende isoxazolderivate, ihre herstellung und verwendung.
HU186556B (en) Process for producing 2-oxo-1-square bracket-bracket-acyl-amine-bracket closed-sulfonyl-square bracket closed-azetidine derivatives
SU1380612A3 (ru) Способ получени активного тиоэфира производных (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-алкоксикарбонилалкоксииминоуксусной кислоты
EP0243924B1 (en) 2-oxo-1-(substituted phosphorous)azetidines
US4521598A (en) 3-Azidocephalosporins
US5438053A (en) Cephem compounds compositions and method
NO791996L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt aktive iminotioazolyl-ureido-cefalosporiner
IE45593B1 (en) 4-(3-amino-3-carboxypropoxy)glyxylic acid derivatives and processes for their preparation
FR2576596A1 (fr) Procede de preparation de 4,4-dialkyl-2-azetidinones, et composes nouveaux ainsi prepares
FR2581062A1 (fr) Acides b-lactame hydroxamiques o-sulfates, a action therapeutique
EP0344197B1 (en) Novel n-1 substituted beta-lactams as antibiotics
HU190507B (en) Process for production of azetidinil sulpfon acids and analogic substances
US3985740A (en) 7-[D-(α-amino-α-phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienylacetamido)]-3-(5-methylthiazol-2-yl)carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids