DD267035A5 - Verfahren zur herstellung von 2-aminooxy-2-propencarbonsaeure-verbindungen - Google Patents
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Abstract
Beschrieben ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminooxy-2-propencarbonsaeure-Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C1-3-Alkylrest sind und A1 eine Carbonylschutzgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet. Die Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung von monocyclischen b-Lactam-Antibiotika mit einer OSO3H-Aktivierungsgruppe in 1-Stellung. Formel (II)
Description
ZGfOSS
Titel der Erfindung;
Verfahren zur Herstellung von 2~Aminooxy-2-propencarbonsäure-Verbindungen
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen dienen zur Herstellung von antibiotisch wirksamen Monosulfactamen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen; Fehlmeldung
Ziel der Erfindung:
Ziel der Erfindung ist es, Zwischenprodukte zur Herstellung neuer Arzneistoffe bereitzustellen, die antibakterielle Wirkung haben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Zwischenprodukte zur Herstellung neuer Arzneistoffe bereitzustellen, die antibakterielle Wirkung haben.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminooxy-2-propencarbonsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel II
3 4
in der R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C, ,-Alkylrest und A1 eine Carboxylschutzgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XXII
R_-C-R
3 ι, 4
A5=N-O-U-C-O-A1 . (XXII)
0
in der R3, R. und A. die vorstehend angegebene Bedeutung haben und A5 eine Isopropyliden-, Benzylicten- 'v3er p-Methoxybenzylidengruppe bedeutet oder A^=N- eine tert.-Butoxycarbonylaminogruppe ist, die Schutzgruppe Kx. entfernt, zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in denen A. ein Wasserstoffatorn bedeutet, aus den erhaltenen verbindungen die Schutzgruppe A^ entfernt, oder zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in denen R3 und R. Wasserstoffatome sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI
XVI)
mit Hydrazin oder Methylhydrazin umsetzt, wobei A1 eine Carboxy!schutzgruppe ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II.sind Zwischenprodukte in einem Verfahren zur Herstellung von Monosulfac.tamen der allgemeinen Formel I
N-O-SO3H
und ihren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die fcchutzgruppen aus ddr entsprechenden Verbindung der all-
gemeinen Formel V
(ν;
N-C-SO3H
entfernt. Hierbei bedeuten iQ A1 eine Carboxylschutzgruppe,
A„ ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe, R1 und R- sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest, oder R1 und R- bedeuten zusammengenommen eine Gruppierung
ir -(CHn) -, in der η den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat, und
i >J ^n
R- und R. sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C1_3-Alkylrest.
Der Ausdruck "Alkylrest" bedeutet, wenn nicht auf andere Wei-,,n se definiert, jeweils unverzweigte oder verzweigte Reste. Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen werden bevorzugt.
Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Basen ableiten. Solche Salze sind unter anderem Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze sowie Salze mit organi- : sehen Basen, wie Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin oder Hybrabamin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind vorstehend als g0 Säuren wiedergegeben. Sie können aber auch Zwitterionen (innere Salze) sein und werden demgemäß unter dem Ausdruck "pharmakolo-gisch verträgliche Salze" mit erfaßt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu.
-O-C-C-O-A1
H2N-O-C
bedeutet eine Carboxylschutzgruppe.
_ 5 - uioss
Carboxylschutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und werden verwendet, um eine Beteiligung der Carboxylgruppe in Folgereaktionen zu verhindern. Beispiele für Carboxylschutzgruppen werden in der US-PS 41 44 333 beschrieben.
Bevorzugte Schutzgruppen sind die t-Butyl-, die Dipl.enylmethyl- und die. Phenylmethylgruppe. Die Er tf ernung der Carboxylschutzgruppe kann nach üblichen Verfa'vrensweisen erfolgen, welche je nach Art der Schutzgruppe verschieden sind. 2'>um Beispiel kann eine t-Butyl-Schutzgruppe unter Verwendung von Trifluoressigsäure, Dichlormethan und Anisol, Trifluoressigsäure und Thioanisol oder Trimethylsilyljodid und einem Säureacce^t-or. wie N-Methyl-N-(trimethylsilyl· )-trifluoracetamid^ abgespalten werden. Eine pipheny!methyl-Schutzgruppe kann unter Verwendung von Trif.·. oressigsäure, Dichlormethan und Anisol entfernt werden. Eine Phenyl - Schutzgruppe kann entfernt werden durch Trifluor&ssigsäure und Thioanisol oder durch Trimethylsilyl jodid und einen £;äureacceptor, wie N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluor^cetamid.
· Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit 2-Amino-4-thiazolylglyoxylsäure (oder dessen an der Aminogruppe geschätzten Derivat) führt zu einer Verbindung der
allgemeinen^Formel III
:-c-OH ο
II N-O-C-C-O-A,
I
in der A„ ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe ist
35
-δ-Ι Aminos,chutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und werden verwendet, um eine Beteiligung der Aminogruppe in Folgereaktionen zu verhindern. Beispiele für Aminoschutzgruppen sind aromatische Acylreste, wie die p-Nitrobenzyl- und p-tert.-Butylbenzoylgruppe, aliphavische Acylreste, wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Monochloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl- und Trifluoracetylgruppe, veresterte Carboxylgruppen, wie die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, 2-Cyanoäthoxycarbonyl-, β,β,β-Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Diphenylmethyloxycarbonyl-, Methoxymethyloxycarbonyl-, Acetylmethoxycarbonyl-, Isobornyloxycarbonyl- und Phenyloxycprbonylgruppe, Methylenreste., wie die Gruppe (Hexahydro-1 H-azepin-1-yl)-methylen, SuIfonylreste, wie die 2-Amino-2-carboxyäthylsulfonylgruppe und andere Aminoschutzgruppen als Acylreste, wie die Trityl-, 2-Nitrophenylthiogruppe, ein Dioder Trialkylsilylrest oder die Benzyl- und p-Nitrobenzylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind neue Verbindungen.
Die Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel Hl mit einem Ö-Lactam der allgemeinen Formel IV
(IV)
^ N-O-SC3H
führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel V
-* 7 —
ν)
N-O-C-C-O-A,
R-, "R
Die Umsetzung verläuft sehr leicht, wenn sich die Carbonsäure in einer aktivierten Form befindet. Aktivierte Carbonsäuren sind dem Fachmann bekannt und sind z.B. Säurehalogenide, Säureanhydride (auch Mischanhydride), aktivierte Säureamide und aktivierte Säureester. Die Abspaltung der Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel V führt zum entsprechenden Produkt der Formel
Auf anderem Wege kann eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Glyoxylsäure der allgemeinen Formel VI
0 Il -C-C-NH-
Cd-
-C ' ι
C ' ι R1 N-O-SO. H
zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt werden, aus der dann das entsprechende Produkt der allgemeinen Formel I freigesetzt werden kann.
Auf anderem Wege können Verbindungen der der allgemeinen Formel I durch Abspaltung der Schutzgruppe A1 aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II gewonnen werden, wobei eine 2-Aminooxy-2-propencarbonsäure-Verbindung der allgemeinen Formel VII
H0N-O-C-C-OiI
R3 K4
erhalten wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind neu und demgemäß ein wesentlicher Bestandteil der Erfindung.
l§ Eine verbindung der allgemeinen Formel VII kann mit einer Verbindung der allgemeinen .."irmel VI zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgest :zt weiden, gegebenenfalls nach Abspaltung der Schutzgruppe
ß-Lactame der allgemeinen Formel IV können hergestellt werden durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
.».-r nil P
(VIII)
in der A, eine Aminoschutzgruppe ist, vorzugsweise eine t-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, mit einem am Sauerstoff geschützten Hydroxylamin der allnemeinen Formel IX A1-O-NH0 (IX)
4 c
in der A. eina Schutzgruppe, wie die Benzyl-, Trityi- oder Plvaloylgruppe darstellt. Dabei wird die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel X erhalten.
A3-NH OH R (x)
OSS'
Die Umsetzung findet in Gegenwart eines Kupplungsmittels (z.B. 1-Äthyl-3-(dimethylami.iopropyl· )-carbodiinud, Dicyclohexylcarbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxybenzotriazol) statt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel X mit einem Komplex aus Schwefeltrioxid und gegebenenfalls substituierten Pyridin der allgemeinen Formel XI
in der m den Wert O1 1, 2 oder 3 hat, führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XII
C'-3O3 HN'^) (XII)
Die üulfonierungsreaktion kann in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Pyridin, Mono-, Di- oder Trimethylpyridiri, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Acetonitril, Dimethylformamid oder in Dioxan) durchgeführt werden.
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII kann durch Behandlung mit einer Base bewirkt werden und führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XIII.
A,-NH R9 3 \_ I2 (XIII)
HfM"R
rH fM"Ri
C N-O-A4 .
Die Base ist vorzugsweise eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallcarbonat . Die 'Umsetzung kann in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel (z.B. Äthylacetat, Methylbutylketon, Pyridin oder Mono-, Di- oder Tri-
\ methylpyridin) erfolgen.
Die Entfernung der Schutzgruppe A. aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII führt zur entsprechenden Verbindung ς, der allgemeinen Formel XIV
A1-NH R
\rv Cl μ R (XIV)
\" ι 'l
/C N-OH
Wenn z.B. \. eine Benzylgruppe ist, kann deren Abspaltung . durch katalytische Hydrierung erfolgen. Wenn A. ein Pivaloylrest ist, kann die Abspaltung durch Behandlung mit einer Base, wie Natriumsulfid oder Natriumhydroxid, bewerkstelligt werden. Wenn A. eine Tritylgruppe ist, kann die Abspaltung mit Hilfe von 80°£iger wäßriger Essigsäure erfoljen.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV kann mit einem Komplex aus Schwefeltrioxid und einem gegebenenfalls substituierten Pyridin der allgemeinen Formel XI zum Pyridiniumsalz der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XV
(XV) 25
umgesetzt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Pyridin (gegebenenfalls substituiert), Dichlormethan oder 1,2-Dichloräthan, durchgeführt werden. Unter Verwendung üblicher Methodiü (z.B. Ionenaustauscherharz) kann das vorstehend gebildete Pyridiniumsalz in andere Salze oder in die freie Säure überführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen A2 ein Wasserstoffatom ist, werden durch Abspaltung der Schutzgruppe aus
der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XV erhalten. Das Verfahren zur Abspaltung der !schutzgruppe hängt von der jeweiligen Schutzgruppe ab. Wenn 2.B. die Schutzgruppe eine t-Butoxycarbonylgruppe ist, verwendet man Trifluoressigsäure. Wenn die Schutzgruppe eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, hydriert man katalytisch.
ß~Lactame der allgemeinen Formel IV können nach dem in der US-PS 4 337 197 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. IQ Unter Anwendung der dort beschriebenen Acylierungsmethorien kann man auch Verbindungen der allgemeinen Formel VI herstellen.
Die Aminosäuren der allgemeinen Formel VIII sind entweder be- ^fj kannt oder nach üblichen Verfahren leicht erhältlich. Hinweisebefinc'en sich z.B. in J. Org. Chem., 44, 3967 (1979), J. Org. Chem., 46, 2809 (1981), Z. Chem., 10, 393 (''.9"O), Tetrahedron, 39, 2085 (1983), Liebigs Annaien der Chem., 763,· 1 (1972), Synthesis, 216 (1979), Bull. Chem. Soc. Japan, 39, 2287 (1966). Diese Verfahrensweisen bestehen u.a. in der Umsetzung (Aldolkondensation) von geschütztem Glycin (Amino- und Carboxylgruppen sind geschützt) mit dem entsprechenden Keton.
(R C-R2) unO anschließender Entfernung der Carboxylschutzgruppe.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen A. eine tert.-Butylgruppe und R- und R. jeweils ein Wasserstoffatom sind, können durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI O
Γ C~J
C '
Il
mit Hydrazin oder Methy!hydrazin gewonnen werden. Die Ver-
bindung der allgemeinen Formel XVI, in der A1 die tert.-Butylgruppe ist, ist bekannt (vgl. BE-PS 866 422). Nach be- kannten Verfahren kann die tert.-Butylgruppe entfernt und durch eine andere Schutzgruppe, wiu die Diphenylmethyl- oder Phenylmethylgruppe, ersetzt werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II kann aus einem Keton oder einem Aldehyd der allgemeinen Formel XVII
0 (XVII)
-C-R
erhalten werden. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII mit einem (y-Halogenessigsäureester (z.B. Chloressigsäureäthylester) in Gegenwart einer starken Base (z.B. Kaliumtert.-butoxid) und anschließende Hydrolyse des erhaltenen Glycidsäureesters (s. J. Org. Chem., 26, 3170 (1961)) führt zu einem Salz der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XVIII.
R3-Ci-CH-C-OH . (XVIII)
1U
R4 0
Auf anderem Wege kann eine Verbindung der allgemeinen Formel
XVIII aus einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX ^"f"*3"^"0 (XIX)
durch Behandlung mit wäßrigem Wasserstoffperoxid in Gegenwart katalytischer Mengen Natriumwolframat erhalten werden; vgl.J. Org. Chem., 50 (1985), 1979).
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII mit einem Reagens , wie Acetonoxim, Benzaldehydoxim, p-Methoxybenzaldehydoxim oder N-Hydroxycarbaminsäure-tert.-butylester in Gegenwart einer Base (z.B. ein Alkalimetall hydroxid) in einem Lösungsmittel (z.B. Wasser, Wasser/Dioxan, Wasser/Dimethylsulfoxid, Wasser/Äthanol, Äthanol, Dimethylformamid oder Di-
MtOSS
methylsulfoxid) führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XX
OH
R3-C-R4
A5=N-G-CH-C-QH , . (xx)
in der Ας eine Isopropyliden-, Benzyliden- oder p-Methoxybenzylidengruppe ist oder '1A5=N-" die ter t. -Butoxycarbonylaminogruppe darstellt. Wenn A5 eine Isopropyliden-, B«=:nzyliden-oder p-Methoxybenzylidengruppe ist, kann die Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel XX in eine Verbindung mit einer anderen Schutzgruppe (in der z.3. A5 eine Phthaloyl- oder die Gruppe '1A5=N" eine tert.-Butoxycarbonylaminogruppe ist) durch Abspalten der Schutzgruppe mit einer Mineralsäure in Gegenwart von Wasser und Ersatz derselben.durch eine andere Schutzgruppe erfolgen. Wenn die Gruppe A5 =.N- eine tert Butoxycarbonylaminogruppe ist, kann die Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel XX in eine Verbindung mit an- · derer Schutzgruppe erfolgen durch Abspalten der Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure und Anisol und durch Ersatz derselben mit der anderen Schutzgruppe.
Veresterung einer Verbindung der allgemeinen Formel XX (oder einer entsprechenden Verbindung mit einer verschiedenen Schutzgruppe) mit einer Carboxylschutzgruppe A. führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XXI
OH
R .i_R (XXI)
R3 1 *4 A5=N-O-CH-C-O-A1 .
Die Dehydratisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXI führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XX[I.
3 ι. 4 A-SN-C-"-C-G-* . (XXII)
Zum Beispiel kann die Dehydratisierung durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXI mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart von zwei oder mehr Äquivalenten Triätyhlamin erfolgen. Auf anderem Wege führt die Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel ΧΧΪ mit Methansulfonylchlorid
1^ in Gegenwart von 1 Äquivalent Triäthylamin, Isolierung des entsprechenden Mesylates und anschließender Eliminierungsreaktion durch Behandlung mit einer anorganischen Base (wie Kaliumcarbonat) in einem organischen Lösungsmittel (wie Dimethylformamid) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXi:.. Auf anderem Wege kann die Verbindung XXI in eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII überführt werden mit Hilfe eines Reagens, wie Thicnylchlorid/Pyridin, Phosgen/Pyridin oder Diäthylaminoschwefeltrifluorid/Pyridin. Selektive Abspaltung der Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XXII zur Zielverbindung der allgemeinen Formel II kann nach bewährten Verfahrensweisen bewerkstelligt werden. Auf anderem Wege können bewährte Methoden zur Ablösung von Schutzgruppen verwendet werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VII zu überführen.
Bei den vorstehend beschriebenen Synthesewegen zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder III wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII, in der R. in trans-Stellung zum Carboxylteil der Verbindung steht, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, in der R. in cis-Stellung zum Carboxylteil des Moleküls steht.
Nach einem weiteren Syntheseweg wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder VII (in der einer der Reste R, oder R4 ein Wassers toffatom und der andere ein C. _^-Alkylrest ist) aus einer Aminosäure der allgemeinen Formel XXIII
NH2-CH-C-OH (XXIII)
C-OH / \
R3 R4 ο
hergestellt. Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIII in den entsprechenden Benzyläther kann nach üblichen Methoden erfolgen und führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIV.
O
NH2-CK-C-OHUXIV)
RR
*3 " 4
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Fcrmel XXIV mit salpetriger Säure in Gegenwart von Bromidiohen führt zur entsprechender» Verbindung der allgemeinen Formel XXV.
· Br-CH-C-OH
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XXV kann auf übliche Weise, z.B. mit einer tert.-Butylgruppe, verestert werden zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XXVI.
Br-CH-C-O-C(CH3)3 (XXVI)
"3 Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVI mit N-Hydroxy-
QK phthalimid in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat in,
ο ο ,
Dimethylformamid, führt: zu einer Verbindung der allgemeinen
.- 16 -
f03S
Formel XXVII.
--ν
N-C-C-C-G-C(CH3) 7 N
(XXVII
Die Entfernung der Benzylschutzgruppe durch Hydrogenolyse und anschließende Dehydratation führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII.
(XXVIII)
Auf übliche Weise kann die tert. -Butylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII durch eine andere Schutzgruppe ersetzt werden, wie z.B. die Diphenylmethylgruppe, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIX entsteht.
(XXIX)
Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIX mit Hydrazin oder Methylhydrazin führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A die Diphenylmethylgruppe ist. Standardisierte Verfahren zur Einführung und Ablösung von Schutzgruppen überführen diese Verbindung in andere Verbindungen der allgemeinen Formel II und VII.
Auf anderem Wege kann eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVI in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XXX
\ %
(xxx)
(CH-),C-O-C-NK-O-CH-C-O-C(CH-)-
•J -J Jj
r c Γ"
R3 R4
überführt werden durch Behandlung mit N-Hydroxycarbaminsäuire-tert. -butylester in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamic1.
Entfernung der Benzylschutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XXX durch t'/'drogenolyse und anschließende Dehydratation führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXI.
15
\ \
(CH3)3C-O-C-NE-O-C-C-O-C(CH3)3 _ (XXXI)
3)3C-O-C-NE-O-C-C-O-C(CH3)3
' r
R3 R4
Durch Standardverfahren zur Abspaltung und Einfuhrung von Schutzgruppen wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXI in eine Verbindung der allgemeinen Formel II überführt, die gegebenenfalls leicht in die entsprechende Verbindung der al3.-gemeinen Formel ''II überführt werden kann.
Nach der vorstehenden Verfahrensweise führt eine Verbindung mit der sterischen Konfiguration
H 0
- Il (xxxi::)
NH2-C C-OH
C-OH
30 O\
R3 R4
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
Il (XXXIII)
35 NH2-O-C-C-OH
R3 \
zctoss
Auf anderem Wege kann eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIV
HC-C-OH , (XXXIV)
R3 R4
in der »siner der Reste R3 und R4 ein Wasserstoff atom und der andore ein C1_3-Alkylrest ist, in eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII überführt werden mittels Verfahren ana-1^ log sind denen, die bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVI angewandt wurden und in der BE-PS 866 422 beschrieben sind.
Eine Verbindung der der sterischen Konfiguration XXXIV, in der R4 in cis-Stellung zur Carboxylgruppe steht, wird in eine Verbindung der allgemeinen' Formel XXXIII überführt, \n der R4 in cis-Stellung zur Carboxylgruppe steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten mindestens ein chirales Zentrum: das Kohlenstoffatom in 3--Stellung des ß-Lactam-Rings, an welchem die Aminogruppe oder der Acylaminosubstituent steht. Die Stereochemie am chiralen Zentrum der 3-Stellung des ß-Lactam-Rings ist dieselbe wie beim Kohlenstoffatom in 6-Stellung der natürlich vorkommenden Penicilline, z.B. Penicillin G.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten die Gruppe R.-C-R.
J H H
"C"
und können, wenn R3 und R. verschieden sind, als syn- oder anti-Isomere existieren, oder als Gemisch der Isomeren. Alle diese isomeren Formen fallen in den Bereich der Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben die Gruppe
Il
- l9 _
\ und können daher in Form des syn- oder anti-lsomers oder als Gemisch der Isomeren existieren. Li allgemeinen hat ab<=>r das syn-Isomere einer Verbindung von Formel I die größte Aktivität
6
Die ß-Lactame der Formel I und deren pharmakologisch verträgiiche Salze sind wirksame gegen gram-positive und gramnegative Mikroorganismen. Sie können zur Bekämpfung bakterieller Infektioner (auch Infektionen des Harntraktes und des respiratorischen Traktes) bei Säugern, z.B. Hunden, Katzen, Kühen, Pferden, sowie beim Menschen verwendet werden.
Ausführungsbeispiele; A) 2-Q( 1 , 3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl )-oxy] -2-propencarbonsäure
Eine Lösung von 1,75 g (5,7 mMol) 2- [_(1 , B-
2-yl)-oxy]-2-propencarbonsäure-tert.-bucylester in 10 ml
Methylenchlorid und 10 ml Anisol wurde mit 5 ml Trifluor-
essigsäure versetzt. Nach dem Rührer, über Nacht bei Raumtemperatur wurde Toluol zugegeben und das Rf.-aktionsgemisch im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit Hexan an gerührt und ergab 1,54 g der Titelverbindung.
B) 2-[J 1 ,3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl)-oxy]-2-propencarbonsäurediphenylmethylester
1,54 g (4,8 mMol) 2- [( 1,3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl)-oxy]-2-propencarbonsäure wurde in 25 ml Acetonitril gelöst und eine
QQ Lösung von 1,17g (5,94 mMol) Diphenyldiazomethan in 50 ml Acetonitril tropfenweise zugegeben. Nach Zugabe von etwa 1,1 Äquivalenten Diphenyldiazomethan zeigte die Dünnschichtchromatographie kein nicht umgesetztes Ausgangsmaterial mehr Der Überschuß Diphenyldiazomethan wurde durch Zugabe einer
gg kleinen Menge Essigsäure zersetzt. Die Reaktionslösung wurde auf einen Rückstand eingedampft, dieser in Äthylacetat gelöst, nacheinander mit 1N Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft zu einem Feststoff. Nach Anrühren mit Hexan wurden 1,9 g der Titelverbindung erhalten.
C) 2-Aminooxy-2-propencarbonsäure und 2-Amino~a-[[ [ (1 - (di~ phenylmethoxy) -carbonyl]~äthenyl] ~oxy]-imino]--4-thiazolessigsäure
B Eine Lösung von 0,8 g (2 mMol) 2- [ (1,3-Dioxo-2H-isoindol-2-
yl)-oxy3~2-propencarbonsäure-diphenylmethylester in 50 ml Meth/lenchlorid wurde bei 0° unter Argonatmosphäre mit 100 mg (2 mMol) Hydrazinhydrat in 1 ml absolutem Äthanol versetzt. Dar, Reaktionsgemisch wurde während 1 Stunde langsam von 0° auf Raumtemperatur erwärmt und dann weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der weiße Niederschlag \<urde abfiltriert und die Lösung mit Diäthyläther verdünnt und erneut filtriert. Flüchtige Bestandteile wurden dann aus dem Filtrat
entfernt und ergaben als Rückstand die 2-Aininooxy-2-propen-15
carbonsäure.
Die erhaltene 2-Aminooxy-2-propencarbonsäure wuxue dann in 6 ml Äthanol und 4 ml Wasser gelöst und zur Lösung 0,31 g
(1,8 mMol) 2-Aminothiazol-4-glyoxylsäure gegeben. Nach 17-20
stündigem Rühren bei Raumtemperatur zeigte die Dünnschichtchromatographie noch eine unvollständige Umsetzung an. Es wurde eine weitere Menge Äthanol und Wasser und eine kleine Menge Dimethylformamid zugegeben, um die Reaktionsteilnehmer
__ in Lösung zu bringen. Nach 72stündigem Rühren zeigte die Dünnschichtchromatographie keine nichtumgesetzte 2-Aminooxy-2-propencarbonsäure an. Beim Eindampfen erhielt man die rohe Titelverbindung, welche an einer HP-20-Säule durch Elution mit einem Acetonitril/Wassergradienten (0 bis 80 %) chroma-
or. trographiert wurde. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen
wurden zur Entfernung des Acetonitrils eingedampft. Beim Filtrieren der entstandenen wäßrigen Aufschlämmung wurde die Ticelverbindung als ein Niederschlag erhalten. Nach dem Trocknen im Vakuum über Nacht wurden 167 mg der Tit.elverbindung
oc erhalten, ob
- 21 Weiterverarbeitung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I
D) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N2-(phenylmethoxy)-D (,-3-hydroxyvalinamid
Eine Lösung von 24,84 g .(106,6 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-D.L-3-hydroxyvalin und 16,33 g (106,6 mMol) Hydroxybenzotriazol-monohydrat in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf -10° abgekühlt und mit 22 g (106,6 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0" unter Stickstoff gerührt. Anschließend wurde während 15 Minuten da? Gemisch mit dem aktivierten Ester mit einer Lösung von 13,13 g (106,6 mMol) O-Benzylhydroxylamin in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und das erhaltene Gemisch 1 Stunde bei 0° unter Stickstoff gerührt. Unlösliches wurde abfiltriart und das Filtrat im Vakuum zu einer Schaummasse eingedampft. Der Schaum wurde mit Äthylacetat extrahiert und weiteres unlösliches Material durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde zweimal.mit 5%iger Natriumbicarbonatl^sung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Sirup eingedampft, welcher aus 130 ml Isopropyläther uinkristallisiert wurde jsu 24,7 g der Titelverbindung vom F. 76 bis 78°C.
E) Pyridiniumsalz von N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N2-(phenylmethoxy)-D.L-3-(sulfoxy)-valinamid
In einen 500 ml Rundkolben wurden 8,08 ml (0,10 Mol) wasserfreies Pyridin gegeben und unter Stickstoff auf -1O0C abgekült. 15,6 ml (0,10 Mol) Chlorsulfonsäuretrimethylsilylester wurden unter heftigem magnetischem Rühren tropfenweise zugegeben, darauf wurde das infolge der Ausbildung eines Niederschlags sehr dickflüssige Reaktionsgemisch 1/2 Stunde bei O0C cjerührt. Das Chlortrimethylsilan wurde im Vakuum entfern)·.. Es wurden 15 g des Pyridin-Schwef eltrioxid-Komple'xes erhalten.
16,92 g (50 mMol) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N2-(phenylmethoxy)-D,L-3-hydroxyvalinamid wurden in 200 ml wasserfreiem Pyridin gelbst und 9,87 g (62,5 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Stickstoff bei 550C gerührt.^Eine weitere Menge von 790 mg (5 mMol)
Pyridin-Sehwefeltrioxid-Komplex wurde zugegeben und das Rühren eine Stunde lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde dreimal mit Acetonitril im Vakuum abgedampft, wobei die rohe Titelverbindung als schaumförmige Masse erhalten wurde. Die Ausbeute wurde als quantitativ angenommen.
F) ( + )-3-|jtert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-4,4-dimethy1-1 -
(phenylmethoxy)-2-azetidinon IB
Der das rohe Pyridiniumsalz (etwa 50 mMol) von N-(tert.-Butylox/carbonyl)-N1-(phenylmethoxy)-Π,L-3-(sulfoxy)-valinamid enthaltene Kolben wurde in ein E.'.sbad gestellt und unter heftigem Rühren mit 400 ml Äthylacetat und anschließend einer Lösung von 42,8 g (0,31 Mol) Kaliumcarbonat in 90 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden unter Stickstoff und Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die Phasen getrennt. Die Wasserphase wurde zweimal mit 200 ml Äthylacetat extrahiert und alle organischen Phasen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Öl wurde in 125 ml 40%igem Äthylacetat in Hexan aufgenommen und schnell durch eine Säule (10 cm, 350 ml) mit Mallinkrodt SiIiCAR CC-7 gegeben unter Verwendung von 3 bis 4 Liter 40%igem Äthyl-
™ acetat in Hexan. Das Piltrat wurde im Vakuum zu 12,2 g eines Feststoffs eingedampft. Umkristallisieren aus 50 ml Isopropyläther ergab 7,13 g der Ticelverbindung mit F. 1100C.
* G) ( + )-3-[_(tert .-ButyloxycarbonyD-aminq]-1-hydroxy-4 , 4-dimethyl-2-azetidinon
8,07 g (25 mMol) (+)-3-ßtert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-4,4-dimethyl-1-(phenylmethoxy)-2-azetidinon wurde bei Atmosphärendruck und Umgebungstemperatur in 40 ml Methanol mit 0,6g 10%igem Palladium-Kohle-Kata\ysator 2 Stunden lang hydriert. Das Reaktionsgemisch, wurde durch einen Bausch Celit filtriert
und das Filtrat eingedampft zu 5,78 g der Titelverbindung als Feststoff.
H) Tetrabutylammoniumsalz von ( + )-3-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidinylsulfat
Eine Lösung von 12,27 g (0,105 Mol) Chlorsulfonsäure in 210 ml Dichlormethan wurde während 10 Minuten bei -400C unter Argonatmosphäre tropfenweise mit 20,5 g (0,26 Mol) Pyridin versetzt. Das Gemisch wurde weitere 10 Minuten bei 00C
2Q und uann. 10 Minuten bei 250C gerührt. Eine Aufschlämmung von ( + )-3-[jtert. -Butyloxycarbonyl )-amino]-1-hydroxy-4,4-dimethyl-2-azetidinon in 20 mi Dichlormethan wurde zugegeben und das Gemisch 3 1/2 Stunden bei 250C gerührt. Die fast homogene Lösung wurde dann mit 250 ml Wasser und 17 g (0,05 Mol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt. Das Gemisch wurde ausgiebig geschüttelt und die organische Schicht abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen in Vakuum führte zu einer Schaummasse, welche weiter gereinigt wurde durch Auflösung in Äthylacetat, Entfernung von Unlös-
3Q lichem und Eindampfen zu 30 g der Titelverbindung als Schaummasse .
I) (f)-3-Amino-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidinylsulfat
Eine Lösung von 30 g (0,05 Mol) des Tetrabutylammoniumsalzes von ( + )-3- Q( tert .r-Butyloxycarbonyl)-amino] -4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidinylsulfat in 125 ml Dichlormethan und 10 ml
_ 24 -
Anisol wurde während 10 Minuten bei -5°C unter Argonatmosphäre mit 50 ml Trifluoressigsäure tropfenweise versetzt. Nach 2 1/2stündigem Rühren bei -5° his O0C wurde das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Dichlormethan und dann mit Athylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet zu 9,4 g der Titelverbindung als weiße körnige Masse,- ,
J) ( + )-(Z)-2-[Q(J .-(2-Amino-4-thiazolyl )-2-[[4, 4-dimethyl-2-oxo-i-(sulfoxy) -3-azetidinyl}-amino[] -2-oxoäthylidenJ-amino]-oxy3~2-propencarbonsäure-dipheny!methylester
Eine Lösung von 167 mg (0,4 mMol) 2-Amino-Q(-[[.(j - (diphenylmethoxy) -carbonyl]] --äthenyl3 -oxyj-imino]] -4-thiazoless ig säure unc' 56 ul (1,0 Äquivalente) Triäthylamin wurde unter Argon bei -300C mit 107 mg (0,4 mMol) Chlorphosphonsäurediphenylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei -31O0C zur Bildung des Mischanhydrids gerührt. 126 mg (0,6 mMol) (+)~3-Amino-4,4-Dimethyl-2-oxo-1-azetidinylsulfat wurden bei 00C in Dimethylformamid gelöst und diese Lösung sowie? 71 μΐ (0,85 Äquivalente) Triäthylamin gleichzeitig zu der Lösung des Mischanhydrids bei -300C gegeben. Das Rea,ktionsgemisoh wurde 1/2 Stunde bei -3O0C gerührt, dann währenci 1 Stunde langsam auf 0°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch >wurde im Vakuum eingedampft, in Aceton/Wasser aufgenommen und mit 1N Kaliumbicarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt. Unter Elution mit 30%igem Aceton in Wasser wurde die Chromatogrpahie an Dowex AG50 (K )-Form durchgeführt.
Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und die verbleibende wäßrige Lösung auf eine HP-20-Säule gegeben. Die Säule wurde mit Wasser und dann mit einem Aceton/ Wassergradienten (0 bis 100 %) eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und lyophilifiiert zur Titelverbindung, welche im nächsten Verfehrensgang verwendet wurde.
K) (+)-(Z)-2-[[[i-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[4,4-dimethyl)-2-OXO-1-(suIfoxy)-3-azetidinyl]-amindJ-^-oxoäthyliden] aminoj-oxyj-2-propencarbonsaure
In den Kolben,der den (+)-(Z)-2-[[£i-(2-Amino-4-thiazolyl)-
2-[[4,4-dimethyl-2-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden] -amino] -oxy] -2-propencarbonsa'ure-diphenylmethylester enthielt, wurden 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Anisol gegeben. Nach Abkühlen auf -5°C wurden 8 ml Trifluoressigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 45 Minuten unter Argon bei -5° bis 0cC gerührt. Es wurde Toluol zugegeben und das Reaktionsgemisch zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser und Hexan versetzt und die je Schichten getrennt. Die Wasserschicht wurde mit 10%iger Kaliumbicarbonatlösung auf pH 2,5 eingestellt. Unter Elution mit Wasser und anschließend einem Aceton/'Wassergradientensystem wurdo die Chromatographie an einer HP-20-Säule durchgeführt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert zur Titelverbindung als weißer Feststoff. 1T
H-NMR (1:1 D2OZCD3CN): 61.57 (s, 3H); 1.75 (s, 3H); 5.09 (s, IH); 5.75 (d, J = 2.3 Hz, IH); 5.So (d, J2.3H2, IH); 7.42 (s, IH).
, ' Beispiel 2
A) 2~Q(1 , 3-Dioxo-2H-isoindol-2 -yl)-oxy] -2-propencarbonsäure
Eine Lösung von 49,9 g (0,173 Mol) 2- [(1 ,3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl)-oxy]-2-propencarbonsäure-tert.-butylester in 300 ml Methylenchlorid und 150 ml Anisol wurde mit 300 ml Trifluoressigsäure vernetzt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurden 800 ml wasserfreies Toluol zugegeben und das Reaktionsgomisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit Hexan behandelt und ergab 39,6 g der Titelverbindung.
UfOiS
B) 2-[(1,3-Dioxo-2H-isoindol-2-yi)-oxy3-2-propencarbonsäure-diphenylmethylester
39,6 g (0,17 Mol) 2-- Q( 1, 3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl) -oxy] -2-propencarbonsäure wurde in 800 ml Acetonitril gelöst und während 3 Stunden bei 00C tropfenweise mit 43,4 g (0,224 Mol) Diphenyldiazomethan in 1000 ml Acetonitril versetzt. Die Reaktionslösung wurde zu einem Feststoff eingedampft,
der mit Hexan anger,leben wurde. Der erhaltene Peststoff lö
wurde in Dichlormethan gelöst und durch einen Bausch Kieselgel 60 filtriert. Beim Versetzen mit Hexan wurden 47,7 g der Titelverbindung erhalten.
C) 2-Aminooxy-2-propencc bonsäure-diphenylmethylester und 15
2-Amino-a-u[[1-(diphenylmethoxy)-carbonyl]-äthenyl]-oxy]-imino]-4-thiazolessigsäure
Eine Lösung von 6,07 g (15,2 mMol) 2-Q1,3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl )-oxy] -2-propene arbonsäure-d.i phenylmethylester in 2^ 375 ml Methylenchlorid wurde bei 00C unter Argon mit· 0,76 g (15,2 mMol) Hydrazinhydrat in 4 ml absolutem Äthanol versetzt. ,.Nach 1 Stunde bei 00C wurde das Gemisch bei +1O0C zur Trockene eingedampft und mit Ä'thyläther angerührt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen d^r Filtrate wurde 2-Aminooxy-2- ° propencarbonsäure-diphenylmethylester als Rückstand erhalten .
Die erhaltene Verbindung wurde dann bei 20' C mit einer Lösung von ?.,61 g (15,2 mMol) 2-Amino-4-thiazolglyoxylsäure in 50 ml
Dimethylformamid und dann mit 5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei 2O0C gerührt und dann abgekühlt und mit 250 ml Wasser verdünnt. Beim Rühren der erhaltenen gummiartigen Masse entstand eine körnige Masse, welche filtriert, mit Wasser gewaschen und dann mit Acetonitril azeotrop zur Trockene eingedampft wurde. Die trockene Masse wurde mit 100 ml Acetonitril angerührt, filtriert und schließ-
lieh nacheinander mit Acetonitril, Äthyläther und Hexan ge waschen. Lufttrocknung ergab 1,97 g der Titelverbindung.
Weiterverarbeitung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I
D) Tetrabutyl ammoniumsalz von [3S ( Z )"] -2- [[[1 ~ ( 2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[4,4-dimethyl-2-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl] amino] --2-oxoäthyliden] -amino"] -oxy] -2-propencarbonsäurediphenylme'-.hylecter
Eine Lösung von 1,423 g (3,36 mMol) 2-Amino-<y- [XJJ - (diphenyl methoχy) -carbonyl] -äthenyl]-oxy]-imino]-4-thiazol-essigsäure und 0,404 g (3,88 mMol) Triäthylamin wurde unter Argon bei -300C mit 0,902 g (3,36 mMol) Diphenylchlorphosphonsäureester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei -300C 1 Stunde zur Bildung des Mischanhydrids gerührt. 0,706 g (3,36 mMol) (3S)-3-Amino-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidinylsulfat wurde in 4 ml Dimethylformamid bei O0C gelöst und diese Lösung sowie 0,404 g (3,88 mMol) Triäthylamin gleichzeitig bei -300C zur Lösung des Mischanhydrids gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 1 Stunde langsam auf 00C angewärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,338 g (3,36 mMol) Triäthylamin versetzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und ergab eine gummiwartige Masse, welche von der Wasserschicht abgetrennt und mit weiterem Wasser gev/aschen wurde. Die gummiähnliche Masse wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von 1,14 g (3,36 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 30 ml Wasser geschüttelt. Die organische
Phase wurde abgetrennt und dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einer schaumförmigen Masse eingedampft. Dieser Schaum wurde in 30 ml Methylenchlorid gelöst und mit 120 ml Äthylacetat verdünnt. Die Titelverbindung kristallisierte zu 1,73 g eines weißen Feststoffes, F. 170 bis 1720C.
E> [3S(Z)]-2-[[[i-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[4l4-dimethyl-2-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthylidenjamino- -oxy]] -2-propencarbonsäure
Eine Lösung von 2,17 g (2,54 mMol) des Tetrabutylammoniumsalzes von [3S( Z)]-2-[[[1-2-Amino-4-thiazolyl )-2-[[4 , 4-dimethyl-2-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl] -amino--2-oxoäthylidenj -amincQ -oxy]-2-propencarbonsäure-diphenylester in 24 ml .•lethylenchlorid und 1 ml Anisol wurde bei -12°C mit 8 ml Trifluoressigsäure versetzt und das Reaktionsgemisch unter Argon 1 Stunde bei -1O0C gerührt. Das Gemisch wurde tropfenweise mit 60 ml Äthylacetat versetzt und die erhaltene Aufschlämmung 20 Minuten gerührt, dann filtriert und mit Äthylacetat und Hexan gewaschen. Nach Trocknen in der Luft wurde der Feststoff mit 50 ml Wasser bei 200C angerührt, wobei innerhalb weniger Minuten gebildet wurden. Nach dem Auskristallisieren wurde die Lösung abfiltriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet zu 0,9 g der Titelverbindung , F. 140 bis 1700C unter Zersetzung.
Claims (3)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von
- 2-Aminooxy~2-propencarbonsäure~ Verbinclungen der allgemeinen Formel IIE2N-O-C-C-O-A1 (II)
- 3 R4in der P..} und R. gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C, - Alkylrest und A1 eine Carboxylschutzgru^ve oder ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIIi\ r- L» w \* W 1W * * Ί°Oin der R-, R. und A1 die vorstehend angegeben0 Bedeutung haben und A5 eine Isopropyliden-, Benzyliden- oder p-Methoxybenzylidengruppe bedeutet oder A5=N- eine tert.-Butoxycarbonylaminogruppe ist, die Schutzgruppe Ας entfernt, zurHerste.llung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in denen A1 ein Wasserstoffatom bedeutet, aus den erhaltenen Verbindungen die Schutzgruppe A1 entfernt, oder zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in denen R3 und R. Wasserstoffatome sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIN-O-C-C-O-A1 (XVI)IlÖmit Hydrazin oder Methy!hydrazin umsetzt, wobei A. eine Carboxylschutzgruppe ist.
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