NO171684B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktiv polyetylenglykolkarbaminater - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåter til fremstilling av polyetylenglykolkarbaminater, spesielt tilsvarende derivater av desferrioksaminforbindelser og deres metallkomplekser.

Desferrioksamin B (H.Bickel et al., Heiv. Chim. Acta, bind 46, side 1385 [1963]) med formel

betegnes på grunn av regelen C-06 (utvekslings-nomenklatur) av den offisielle IUPAC-nomenklatur med det systemiske navn 6 ,17 ,28-trihydroksy-7 ,10 ,18,21 , 29-pentaokso-6,11-17,22,28-pentaazatriakkontylamin. Av enkelthets hensyn avledes imidlertid i de følgende navnene av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen fra trivialnavn, idet stillingen til enkelte acylrester resp. refereres til det med N betegnede nitrogenatom av aminogruppen i stilling 1, resp. til de med 0, 0' og 0" betegnede oksygenatomer av hydroksylgruppen i stilling 6,17 resp. 28.

Til egenskapene av desferrioksamin B og dets addisjonssalter hører evnen til å danne stabile gelataktige metallkomplekser, spesielt med trivalente metallioner som krom(III)-, aluminium- og i første rekke jern(III)ioner. Anvendt tilsvarende kan desferrioksamin B hindre avleiring av Jernholdige pigmenter i vevet, og ved bestående jernavleiringer i organismen, f.eks. ved hemokromatose, hemosiderose, lever-shirrose og forgiftninger med forbindelser fra treverdig jern, bevirke en utskilling av jern. Den terapeutiske anvendelse av desferrioksamin B og dets salter, f.eks. metansulfonater, strekker seg generelt til sykelige tilstander som spiller en rolle ved overmåte belastning av organismen med jern(III)-ioner, som telassemi major, sichelzell-anemi, sideroachrestick anemi, aplastisk anemi og ytterligere anemiske former, hvori hemosiderose, dvs. en lokal eller generell økning av jernforrådet i ellers ubeskadigede kroppsvev spiller en rolle. Hertil hører også sykelige tilstander som utvikler seg ved pasienter etter flere gangers blodoverføringer eller flere ganger gjentatte dialysebehand-1 inger med manglende eller beskadiget nyrefunksjon. Takket være de kompleksdannende egenskaper, viser desferrioksamin B likeledes en virkning ved sykdommer som bevirkes ved jern(III)-avhengige mikroorganismer og parasitter, som spesielt ved malaria. Også kompleksdannelsen av andre treverdige metaller kan anvendes til deres utskillelse fra organismen, f.eks. til fjerning av aluminium ved dialyse-encefalopati og osteomalasi, samt ved Alzheimer sykdom.

Uheldigvis viser det seg imidlertid at desferrioksamin B og dets salter på den ene side ved oral administrering bare har en utilstrekkelig virkning og på den annen side, med parentaral administrering hurtig utskillelse. Derfor administreres det virksomme stoff vanligvis ved hjelp av en langsom subkutan infusjon, hvilket enten betinger en hospitalisering av pasienten, eller ved ambulant behandling anvendelse av en bærbar mekanisk innretning som en ved hjelp av elektrisk drev betjent infusjonssprøyte. Bortsett fra deres omstendelighet er slike behandlingsmetoder forbundet med relativt høye omkostninger, hvorved deres anvendelse er sterkt begrenset, spesielt er under slike betingelser en omfattende behandling i den tredje verden praktisk talt utelukket. Den korte oppholdstid av desferrioksamin B i organismen har til følge at ved vanlige administreringsformer utskilles en stor del av det virksomme stoff igjen uutnyttet, før det kommer til ønsket virkning.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive eller diagnostisk verdifulle forbindelser med formel

hvori R betyr alkyl med inntil 4 karbonatomer, n betyr en gjennomsnittsverdi på minst 9, X betyr en rest med formel -C(=0)-(NH-S02)m, hvori m betyr 0 eller 1, og dersom m betyr 1, kan karbonylgruppen være forbundet med oksygenatomet eller nitrogenatomet, og hver av restene Aj, A2 og A3 kan uavhengig av hverandre bety hydrogen eller en acylrest valgt fra alk(en)oyl med inntil 20 karbonatomer, alkyloksykarbonyl med inntil 20 karbonatomer i alkyldelen, der inntil 5 metylen-grupper kan erstattes med oksygenatomer, der to karbonatomer adskiller oksygenatomene fra hverandre, og alkylaminokarbonyl med inntil 20, fortrinnsvis med inntil 7 karbonatomer, i alkyldelen, som eventuelt kan være substituert med karboksy, laverealkyloksykarbonyl med inntil 4 karbonatomer i den laverealkyldelen, karbamoyl og/eller med amino, hydroksy, merkapto, laverealkyltio med inntil 4 karbonatomer, fenyl eller hydroksyfenyl, og salter av saltdannende forbindelser med formel I, samt metallkomplekser av forbindelser med formel I, der A^, A2 og A3 betyr hydrogen, kjennetegnet ved at man omsetter en forbindelse med formel med en forbindelse med formel

eller et salt derav, der (a) Y2 betyr hydrogen, og betyr en gruppe med formel -X-Z^ (Illa), der betyr en sammen med hydrogenatom avspaltbar gruppe Z, eller (b) betyr hydrogen og Y2 en gruppe med formel Z2-X- (IVa), der Z2 betyr en gruppe Z eller, dersom m i en rest X betyr 0, danner sammen med A° en binding, og der Å" betyr hydrogen eller, dersom Y2 betyr hydrogen, betyr en aminobeskyttelsesgruppe, og hver av restene A<6>^» A°2°g A°3 betyr uavhengig av hverandre hver hydrogen, en egnet beskyttelsesgruppe eller en ovenfor angitt acylrest, der i acylresten A°2°6 A°3 funksjonelle grupper eventuelt foreligger i beskyttet form, og når nødvendig, avspaltes i en oppnådd forbindelse tilstedeværende beskyttelsesgruppe og, når ønskelig, i en oppnådd forbindelse med formel I, der minst en av gruppene A^, A2 og A3 betyr hydrogen, erstatter denne med en acylrest, og/eller, når ønskelig, omdanner en oppnådd forbindelse med formel I, der Aj, A2 og A3 betyr hydrogen, i et metallkompleks og/eller, når ønskelig, overfører et oppnådd salt av en saltdannende forbindelse med formel I til den frie forbindelsen, hhv. en oppnådd forbindelse med saltdannende egenskaper på kjent måte i et farmasøytisk akseptabelt salt.

De nye forbindelser med formel I med de lengre polyetylengly-kolkjede i N-acylresten, viser en uventet langsom utskill-ningsgrad, og dermed forlenget oppholdstid i organismen. Derved muliggjøres det å anvende disse desferrioksamin B-derivater i de for en parenteral administrering vanlige intervaller, f.eks. 1-3 ganger daglig i form av bolusinjeksjoner. Som spesielt viktig fordel viser forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen en overraskende god oppløselig-het såvel i organiske oppløsningsmidler (som i halogenerte laverealkaner, f.eks. kloroform og diklormetan), som spesielt også i vann (inntil ca. 30 vekt-£). Den overordentlige gode vannoppløselige er spesielt viktig for parenterale legemid-delformer, desto mere som de nøytrale forbindelser med formel I kan anvendes i fri form, og kan ses bort fra syreaddisjonssalter slik de anvendes ved desferrioksamin B. Ved egnet valg av polyetylenglykolsekvens kan dessuten de ønskede fysikalske og fysiologiske egenskaper dessuten finavtrappes og optimeres for spesifikke formål.

De nye forbindelser med formel I, viser seg ved oral administrering vesentlig mer virksomme enn desferrioksamin B og dets salter, og kan anvendes tilsvarende.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I er derfor anvendbar i de samme indikasjoner, hvori desferrioksamin B resp. dets salter som etansulfonat er anvendbar, dvs. til behandling av ovennevnte sykelige tilstander.

Kompleksene av forbindelsene med formel I hvori Aj, A2 og A3 betyr hydrogen, spesielt med egnede paramagnetiske og/eller radioaktive metaller, kan anvendes som kontrastmiddel på grunn av deres høye oppløselighet og gode forenlighet i den diagnostiske medisin, f.eks. ved røntgen-, radionukleid-, ultralyd- og/eller magnetiske kjerneresonansdiagnostikk.

Med hensyn til at polyetylenglykol monoalkyleter som anvendes i fremstillingen av forbindelsene med formel I resp. anvendes av utgangs- og mellomprodukter til deres fremstilling, såvidt de har et visst antall, f.eks. mer enn 34 enheter med formel

-(CH2-CH2-O)- (Ia), i form av enhetlige forbindelser, står knapt til disposisjon, men normalt foreligger som blandinger av flere polyetylenglykolmonoalkyletere, og derfor fører til forbindelser med formel I, som vanligvis foreligger i form av

tilsvarende blandinger, hvori de individuelle forbindelser adskiller seg ved et forskjellig antall av enheter med formel Ia, angis i foreliggende tilfelle antallet av disse enheter som gjennomsnittsverdi. Dvs. I en forbindelse med formel I med en gjennomsnittsverdi for n på minst 9, kan de individuelle forbindelser med formel I ha fra 5 til 13 enheter med formel Ia. Fortrinnsvis viser de gjennomsnitts-verdier på n fra 9 til 115, i første rekke fra 10 til 17. Dvs. gjennomsnitts molekylvekten av gjentagende enheter med formel Ia utgjør minst 396, fortrinnsvis fra 440 til 5060, og i første rekke fra 440 til 748.

En alkylrest R er i første rekke metyl, kan imidlertid også bety etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller tert.-butyl, mens m spesielt betyr 0.

Restene Aj, A 2 og A3 kan være forskjellige fra hverandre, har imidlertid fortrinnsvis samme betydning. Acylrester Aj, A2 og A3 er f.eks. de tilsvarende rester av karboksylsyre eller fra karbonsyre-monoestere eller -monoaminer.

En acylrest Aj, A2 og/eller A3 tilsvarer f.eks. formelen Z-C(=0)- (lb), hvori Z betyr en hydrokarbylrest Rq som sammen med karbonylgruppen danner acylresten av en evt. substituert acyklisk, karbocyklisk, karbocyklisk-acyklisk, heterocyklisk eller heterocyklisk-acyklisk karboksylsyre, eller en hydrokarbyloksyrest med formel Rq-0-, som sammen med karbonylgruppen danner acylresten av en monoforestret karbonsyre, eller en hydrokarbylaminorest med formel Rq-N(r<1>)-, hvori R<1> betyr hydrogen eller har betydningen av R°, spesielt den nedenfor angitte betydning, og som sammen med karbonylgruppen danner acylresten av en mono- eller di-substituert karbamidsyre.

Hydrokarbylresten R^ er en acyklisk, karbocylisk eller karbocyklisk-acyklisk hydrokarbonrest som fortrinnsvis har maksimalt 40, spesielt maksimalt 20 karbonatomer, og kan være mettet eller umettet, usubstituert eller substituert. Den kan også istedet for en, to eller flere karbonatomer inneholde like eller forskjellige heteroatomer som spesielt oksygen, svovel og nitrogen, i den acykliske og/eller cykliske del, i sistnevnte tilfeller kan den betegnes som heterocyklisk eller heterocyklisk-acyklisk rest.

Umettede rester av slike som inneholder en eller flere dobbelt- og/eller trippel-bindinger. Cykliske rester hvori minst en 6-leddet karboncyklisk eller en 5-8-leddet heterocyklisk ring inneholder det maksimale antall ikke-kumulerte dobbeltbindinger, betegnes som aromatisk. Karbocykliske rester hvori minst en ring foreligger som en 6-leddet aromatisk ring, betegnes som arylrester.

Når intet annet er angitt, inneholder "lavere" betegnede organiske rester til og med 7, fortrinnsvis til og med 4 karbonatomer.

En acyklisk hydrokarbonrest er spesielt alkyl, alkenyl, alkadienyl eller alkynyl, som er forgrenet eller fortrinnsvis rettlinjet, som laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller tert.-butyl, videre n-pentyl, n-heksyl eller n-heptyl, en høyere alkyl, f.eks. n-oktyl, n-dodecyl eller n-heksadecyl, laverealkenyl, f.eks. allyl eller metallyl, eller laverealkenyl, f.eks. propargyl.

En karbocyklisk hydrokarbonrest er spesielt en mono-, bi-eller polycyklisk cykloalkyl-, cykloalkenyl- eller cyk-loalkadienylrest eller en tilsvarende aromatisk ring inneholdende arylrest, fortrinnsvis en slik med maksimalt 12 ringkarbonatomer og 5-7-, fremfor alt 6-leddede ringer. Karbocyklisk- og cykliske rester av slike hvori en acylisk rest, spesielt en med til og med 7, fortrinnsvis med til og med 4 karbonatomer, som laverealkyl eller -alkenyl, f.eks. metyl, etyl eller vinyl, har en eller flere karbocykliske evt. aromatiske rester.

En arylrest er i første rekke fenyl, videre naftyl.som 1-eller 2-naftyl, bifenylyl, som spesielt 4-bifenylyl, videre antryl, fluorenyl og azulenyl, samt deres analoger, med en eller flere mettede ringer. Foretrukket aryl-laverealkyl- og -laverealkenylrester er f.eks. fenyl-laverealkyl eller fenyl-laverealkenyl med endeplassert fenylrest som f.eks. benzyl, fenetyl resp. styryl og cinnamyl, videre også o-, m- og p-tolyl.

Heterocykliske rester innebefattende heterocyklisk-acykliske rester er spesielt monocykliske, men også bi- eller polycyk-liske aza-, tia-, oksa-, tiaza-, oksaza-, diaza-, triaza-eller tetraazarester av aromatisk karakter som tilsvarende partielt eller i første rekke helt mettede heterocykliske rester av denne type, idet slike rester evt. f.eks. som det ovennevnte karbocyliske rester eller arylrestene, kan ha ytterligere acykliske, karbocykliske eller heterocykliske rester og/eller være mono-, di- eller polysubstituert, med funksjonelle grupper. Den acykliske del i heterocyklisk-acykliske rester har f.eks. den for de tilsvarende karbocyklisk-acykliske rester gitte betydning. Hvis det befinner seg en heterocyklyl som direkte substituent Rq i resten Z ved oksygen eller nitrogen, går dets frie valens ut fra et av dets C-atomer.

Som allerede nevnt kan en hydrokarbylrest (innbefattende en heterocyklylrest) R° være substituert med en, to eller flere, like eller forskjellige substituenter, idet følgende substituenter spesielt kommer i betraktning: frie foretrede og forestrede hydroksylgrupper, merkapto- samt laverealkyltio- og evt. substituert fenyltiogrupper, halogenatomer som klor og fluor, men også brom og jod, oksogrupper, som kan foreligge i form av formyl-, og ketogrupper, videre som tilsvarende acetaler resp. ketaler, og nitrogrupper, primære, sekundære og fortrinnsvis tertiære aminogrupper, med vanlig beskyttelsesgrupper beskyttede primære eller sekundære aminogrupper, acylaminogrupper og diacylaminogrupper, samt evt. funksjonelt modifiserte sulfogrupper som sulfamoyl-, eller i saltform foreliggende sulfogrupper. Disse grupper substituerer ikke karbonatomet, hvorav den frie valens går ut til oksygen. Fortrinnsvis er de adskilt fra dette, og således fra heteroatomet, med minst to C-atomer. Hydrokarbylresten kan også inneholde frie og funksjonelle modifiserte karboksylgrupper, som i saltform foreliggende eller forestrede karboksylgrupper, evt. en eller flere substituentholdige karbamaoyl- og ureidokarbonyl- eller guanidinokarbonylgrup-per, videre cyangrupper.

En som substituent i hydrokarbyl foreliggende foretret hydroksylgruppe er f.eks. laverealkoksy, som metoksy, etoksy eller tert.-butyloksy, som videre f.eks. kan være substituert med halogenatomer, spesielt i 2-stilling, eller med laverealkoksy, spesielt i 2-stilling, som i 2-metoksyetoksy-resten. En spesielt foretrukket utformning av foretrede hydroksylgrupper foreligger i oksaalkylrestene, hvori fortrinnsvis lineært alkyl istedet for flere C-atomer inneholder oksygenatomer, som er adskilt fra hverandre ved flere, fremfor alt to C-atomer, således at de danner en evt. flere ganger gjentagende gruppe med formel -(CH2-CH2-O)x- (Ic), hvori x betyr en gjennomsnittsverdi på 1-17, f.eks. fra 1-8, fortrinnsvis 1-4.

En som substituent i hydrokarbylresten foreliggende forestret hydroksylgruppe, kan inneholde en acylrest med til og med 12 C-atomer, som innen dette samlede tall av C-atomer kan være substituert analogt som resten med formel Ib, kan imidlertid være laktonisert med en i hydrokarbylresten likeledes tilstedeværende karboksylgruppe.

En foretrukket aminogruppe er f.eks. en med formel R<1->N-R<2>, hvori R<1> og R<2> uavhengig fra hverandre betyr hydrogen, usubstituert og cyklisk Cj-Cy-hydrokarbyl, som spesielt Cj-C4~alkyl eller Cj-C^j-alkenyl, eller monocyklisk evt. med Cj-C4~alkyl, Cj-C^alkoksyhalogen, og/eller nitrosubstituert aryl, aralkyl eller aralkenyl, med maksimalt 10 C-atomer, idet to karbonholdige rester R<*> og R<2> kan være forbundet med hverandre over en karbon-karbon-binding, eller over en oksygen-, svovel- eller evt. med hydrokarbyl, f.eks. laverealkyl substituert nitrogenatom. I et slikt tilfelle danner de sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, en nitrogenholdig heterocyklisk ring.

I en foretrukket acylrest med formel Ib er en hydrokarbylrest R<Ø>, f.eks. Cj-Cjg-alkyl, eller C2~Cjg-alkenyl, eller spesielt en slik som ved mer enn 5C-atomer har en lineær kjede, og som f.eks. kan ha følgende substituenter: karboksyl som evt. kan foreligge i saltform, eller funksjonelt modifisert som cyan en karbamoylgruppe, eller Cj-C^alkoksykarbonyl, og som fortrinnsvis befinner seg i u-stilling, en aminogruppe av ovennevnte formel R-^-N-R<2>, eller en eller flere halogenatomer, spesielt fluor eller klor, som befinner seg fortrinnsvis i a-stilling til karbonylgruppen. En annen foretrukket acylrest med formel Ib er bicyklisk eller spesielt monocyklisk aroyl, fremfor alt benzoyl, som evt. inneholder en eller flere substituenter som halogen, spesielt klor eller fluor, nitro, Cj-C4-alkyl, spesielt metyl, hydroksy og foretret hydroksy, spesielt Cj-C4-alkoksy, som metoksy, fenoksyl og metylendioksy, samt karboksyl, som også kan foreligge i saltform, eller i form av cyan eller av C2-C4~alkoksykar-bonyl. Fortrinnsvis har aroylrester ikke mer enn to, fremfor alt bare en slik substituent. Foretrukket er også analoge heteroaroylrester, spesielt slike som Inneholder pyridyl, furyl, tienyl eller imidazolyl eller deres analoger, med til kondensert benzoring, som kinolinyl, isokinolinyl, benzofuryl eller benzimidazolyl, idet disse evt. kan være substituert som angitt ovenfor. Foretrukkede acylrester av denne type er f.eks. også fenylacetyl eller cinnamoyl, som f.eks. kan være substituert på ovennevnte måte.

Karboksylsyrer som ligger til grunn for de spesielt foretrukkede acylrester med formel Ib er eksempelvis alifatiske, monokarboksylsyrer med maksimalt 20 karbonatomer, som laverealkankarboksylsyrer, f.eks. eddik-, propion-, smør-, isosmør-, valerian-, isovalerian-, kapron-, trimetyleddik-, penant-, eller dietyleddiksyre, som laurin-, myristin-, palmitin- og stearinsyre, samt oljesyre, elaidinsyre, linolsyre og linolensyre, men også tilsvarende halogenerte laverealkankarboksylsyrer, som trifluoreddik-, kloreddik-, bromeddik- eller cx-bromisovaleriansyre, karbocykliske eller karbocyklisk-acykliske monokarboksylsyrer, f.eks. cyk-lopropan-, cyklopentan-, og cykloheksankarboksylsyrer, resp. cyklopentan-, eller cykloheksaneddiksyre, eller -propionsyre, aromatiske karbokcyliske karboksylsyrer, f.eks. benzosyre, som kan være substituert en eller flere ganger, f.eks. som angitt ovenfor, aryl- eller aryloksy-laverealkankarboksylsyrer, og deres i kjeden umettede analoger som evt. f.eks. angitt ovenfor for benzosyre, substituert fenyleddik-, fenoksy-, eddik-, fenylpropion-, eller kanelsyre, samt heterocykliske syrer, f.eks. furan-2-karboksylsyre, 5-tert.-butyl-furan-2-karboksylsyre, tiofen-2-karboksylsyre, nikotin-eller isonikotinsyre, 4-pyridinpropionsyre, og evt. med laverealkylrester substituerte pyrrol-2- eller pyrrol-3-karboksylsyrer, videre også tilsvarende oc-aminosyrer, spesielt i naturen forekommende a-aminosyrer av stor L-rekke, f.eks. glycin, fenylglycin, prolin, leucin, valin, pyrosin, histidin og asparagin, evt. i N-beskyttet form, hvori aminogruppen er substituert med en konvensjonell aminobeskyttelsesgruppe, videre dikarboksylsyrer, som oksal-, malon-, mono- eller dilaverealkylmalon-, rav-, glutar-, adipin-, malein-, fumar- eller eucasyre, eller med halogen som fluor, klor eller brom, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller nitro, evt. substituert ftal-, kinolinyl-, isokinolinyl-, eller fenylravsyre, samt glutaminsyre og asparagin-syre, idet de to sistnevnte fortrinnsvis foreligger med beskyttede aminogrupper. Derved behøver i dikarboksylsyrer den andre karboksylsyre ikke å foreligge i fri form, men kan være funksjonelt modifisert, f.eks. i form av en CJ-C4-alkylester, et amid eller et salt, fortrinnsvis i form av et fysiologisk tålbart salt, med en saltdannende basiskomponent. Som salter kommer det i første rekke i betraktning metall-eller ammoniumsalter som alkalimetall- eller jordalkalime-tall-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsal-ter, resp. ammonioumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer.

En fra en monoester av karbonsyre avledet acylrest kan f.eks. gjengis med formel R^-0-C(=0)- (Id). Acylrester av denne type er f.eks. de hvori R^ har betydningen av en acyklisk hydrokarbylrest, som Ci-<C>2o-alkyl, C2-C2o-nydr°ksyalkyl» hvis hydroksygruppe befinner seg i ønskelig stilling, foruten i 1-stilling, fortrinnsvis i 2-stilling, cyan-[CJ-C20]-alkyl, hvori cyan befinner seg fortrinnsvis i 1- eller æ-stilling, eller karboksy-CCj-C^o]-alkyl, hvori karboksy fortrinnsvis befinner seg i 1-eller co-stilling, og evt. kan foreligge i saltform, eller i form av en karbamoylgruppe, eller av CJ-C4-alkoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, samt også et lineært (mono-, di- til heksa)-oksaalkyl med 4-20 kjedeledd, hvori et eller flere C-atomer fra C3 er erstattet av lineært C4-C20~alkyl med oksygenatomet som er adskilt fra hverandre ved minst .2 C-atomer, og befinner seg fortrinnsvis i stillingene 3-, 6-, 9-, 12-, 15- og 18-.

En fra en karbaminsyre avledet acylrest kan f.eks. gjengis med formel R°-N(R<1>)-C(=0)- (le). Som eksempler på slike acylrester er det spesielt å nevne de hvori R^ betyr hydrogen og R° er usubstituert Cj-C2o-alkyl eller -alkenyl, en foretrukket gruppe av karbaminsyreacylrester er de med formel Ra<1->0-C0-Alk-NH-C(=0)- (If), hvori Ra<1> betyr C1-C4-alkyl og Alk betyr en evt. med hydroksy Cj-C4~alkanoyloksy, amino, karboksy, Cj-C4-alkoksykarbonyl, karbamoyl, fenyl, hydroksyfenyl, metoksyfenyl, eller indonyl substituert CJ-C7-alkylen. Dette kan etter ønske være forgrenet, idet de to frie valenser kan gå ut fra samme eller fra to forskjellige C-atomer, resten kan også ha en av de ovennevnte substituenter på et ønskelig C-atom. Foretrukket er lineære alkylenrester med de frie valenser med de endeplasserte C-atomer, som tri- til heptametylen og etylen, som fortrinnsvis ved deres endeplasserte C-atomer kan inneholde substituenter som spesielt karbamoyl eller Cj-C^alkoksykarbonyl, fremfor alt metoksy- og etoksykarbonyl, eller primært amino, de to første substituenttyper er fortrinnsvis bundet til den ende av alkylenresten som er forbundet med aminogruppen. Sistnevnte befinner seg fortrinnsvis ved den ende som er forbundet med karbonylgruppen. Foretrukket er også lineære og maksimalt 1 ganger forgrenede alkylenrester, deres to frie valenser av denne, fortrinnsvis går ut fra et endeplassert C-atom, dvs. 1,1-alkylidenrester, f.eks. spesielt metylen, videre etyliden eller 1,1-propyliden. Disse kan f.eks. inneholde en av ovennevnte substituenter, fortrinnsvis ved det endeplasserte C-atom, f.eks. fritt amino, som i 4-amino-l,1-butyliden eller 5-amino-l,1-pentyliden, karbamoyl eller Cj-C^alkoksykarbonyl som f.eks. i 2-karbamoyl-l,1-etyliden, 2-(metoksy- eller etoksy)-karbonyl-l,1-etyliden, eller tilsvarende 3-substituert 1,1-propyliden, videre hydroksy eller CJ-C4-alkanoyloksy, f.eks. acetyloksy som fortrinnsvis befinner seg i 2-stilling, som i 2-hydroksy-l,1-etyliden eller 2-hydroksy-1,1-propyliden, samt tilsvarende O-acylerte, fremfor alt 0-acetylerte rester. Cyliske substituenter befinner seg fortrinnsvis ved metylen, eller også i 2-stilling av en etylidenrest.

Spesielt foretrukket alkylen er en tilsvarende rest som sammen med amino- og karbonylgruppene danner en rest av delformel -NH-Alk-C(=0)- (lg), som tilsvarer strukturen av naturlige cx-aminosyrer, i form av deres individuelle optiske isomere eller racemiske blandinger. Tilsvarende acylrester er de med formel If hvori Ra<1> har ovennevnte betydning, og delformelen lg tilsvarer resten av en naturlig a-aminosyre i form av en optisk isomer eller et racemat. Som optisk individuell form er den i naturen forekommende isomer av L-rekken foretrukket, som isomerblanding i racematene. I første rekke betyr resten med delformel lg glycinresten

(-Gly-), og 1 formel If betyr Rg<1> fremfor alt metyl eller butyl.

Salter av forbindelser med ovennevnte formel I med saltdannende egenskaper avleder seg fra de som i en acylrest Aj, A2 og/eller A3 har en saltdannende gruppe, f.eks. en aminogruppe eller en karboksylgruppe som substituenter. Basiske forbindelser med formel I kan danne syreaddisjonssalter, spesielt farmasøytisk anvendbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter med uorganiske syrer, f.eks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovelsyre eller fosforsyrer, eller med organiske syrer, som sulfonsyre, f.eks. benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalin-2-sulfonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroskyetansulfonsyre, eller etan-1,2-disulfonsyre, samt karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, ravsyre, maleinsyre, hydroksymalein-syre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre, embonsyre, nikotinsyre eller isonikotinsyre, sure forbindelser med formel I, salter av ovennevte syre.

Metallkomplekset av forbindelser med formel I hvori Aj, A2 og A3 betyr hydrogen, er i første rekke slike med egnede paramagnetiske overgangsmetaller innbefattende lantanidene, samt med metaller fra det periodiske systems tredje hovedgruppe, evt. i form av radionukleider, i første rekke med tilsvarende treverdige metaller. Spesielt å nevne er treverdig jern, mangan og krom, som tilsvarende lantanider spesielt gadolinium, videre dysprosium, treverdige europium, holmium, lantan og treverdig yterbium. Egnede metaller fra det periodiske systems tredje hovedgruppe er fortrinnsvis gallium og indium, idet spesielt de radiodaktive isotoper f.eks. <67>Ga Gg <115>jn> pa tale, ekstra radionukleider er f.eks. de radioaktive isotoper av ovennevnte metaller, f.eks. av treverdig <140>La eller 69Yb.

Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har verdifulle egenskaper, de med formel I fysiologiske virk-ninger som er analogt de for desferrioksamin B hvorfor de er anvendbare for det samme formål, og de omtalte metallkomplekser av forbindelser med formel I hvori Aj, A£ og A3 betyr hydrogen, med de for en anvendelse som kontrastmidler egnede egenskaper, hvorfor de som sådant kan anvendes i diagnostik-ken. Fordelene med forbindelsen med formel I, deres virkning, f.eks. på den såkalte gallefistelrotte, som kan påvises ved hjelp av den økede jernutskilling i gallen og urinen, i forhold til desferrioksamin B, ligger i den vesentlig bedre oppløseligehet, en egenskap som gjør den tilgjengelig for en normal parenteral administrering. Ekstra fordeler danner de fakta at det dreier seg om nøytrale forbindelser som lokalt er godt tålbart, og at de i organismen har en lengre oppholdstid. Videre viser forbindelser med formel I hvori Aj, A2 og/eller A3 betyr en acylrest ved oral administrering den ønskede aktivitet. De nye forbindelser med formel I kan derfor anvendes i de for desferrioksamin B foreskrevne indikasjoner, f.eks-, til behandling av funksjons-forstyrrelser, hvor konsentrasjonen av treverdig jern er overnormalt høy i kroppscellene, f.eks. ved behandling av hemokromatose, eller hemosiderose, og fordi de dessuten også binder aluminiumioner, f.eks. ved behandling med dialyse-encefalopati, osteomalasio og Alzheimers sykdom. De ovennevnte metallkomplekser som er utmerket oppløselige i vann, og dessuten godt tålbare, kan anvendes som kontrastmiddel (såkalt "imageenhancers"), i den diagnostiske medisin, f.eks. røntgen-, radionukleid-, ultralyd- og/eller spesielt i den magnetiske resonnansdiagnostikk (MRI: magnetick resonance imageing).

En avspaltbar gruppe Z er f.eks. reaksjonsdyktig forestret hydroksy, spesielt med en sterk, fortrinnsvis uorganisk syre, forestret hydroksy, som halogen (ester med halogenhydrogen-syre), med et atomtall på minst 19, i første rekke klor, videre brom eller jod, eller azido (ester med nitrogenhydrogensyre). Ytterligere avspaltbare grupper Z er egnede over et ringnitrogenatom bundne, fortrinnsvis monocykliske, i første rekke pentacykliske, azacykliske, f.eks. diazacykliske grupper som 1-imidazolyl. Sistnevnte anvendes vanligvis i utgangsstoffer med formel III, resp. IV, hvori m betyr resten X av delformel Illa, resp. IVa betyr 0.

Beskyttelsesgrupper Aj<0>, A2<0> og/eller A3<0> er i første rekke egnede organiske silylgrupper som f.eks. grupper med formel (Ra)(Rk)(RC)Si- (IVb), hvori Ra og R^ uavhengig av hverandre betyr en hydrokarbonrest, f.eks. laverealkyl som betyr tert.-butyl, n-pentyl, isopentyl eller n-heksyl, spesielt metyl, eller evt. laverealkylsubstituert fenyl eller fenyllavereal-kyl , f.eks. fenyl-p-tolylbenzyl eller fenyletyl, fortrinnsvis imidlertid betyr like substituenter, og Rc betyr halogen, spesielt klor eller en av de for Ra og resp. R^ nevnte hydrokarbonrester, spesielt metyl. Egnede silylgrupper er f.eks. tribenzylsilyl, fenyldimetylsilyl, benzyldimetylsilyl, heksyldimetylsilyl, tert.-butyl-dimetylsilyl, trietylsilyl, dietylklorsilyl, spesielt dimetylklorsilyl og fremfor alt trimetylsilyl.

En aminobeskyttelsesgruppe AG som ikke påvirker reaksjonsevnen av aminogruppen er fortrinnsvis likeledes en organisk silylgruppe som en av de ovennevnte, spesielt dimetylklorsilyl og fremfor alttrimetylsilyl. En slik har dessuten en aktiverende virkning på reaksjonsevnen av aminogruppen, og kan derfor også tjene som amino-aktiveringsgruppe.

Reaksjonen gjennomføres på i og for seg kjent måte. Variant (a) ifølge hvilke utgangsmateriale med formel III, hvori Yj betyr resten med formel Illa, idet Zj betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, spesielt halogen, og i første rekke klor, omsettes med et utgangsmateriale med formel IV, hvori Y2 betyr hydrogen og Aj°, <A>2<0> og A3<0> er forskjellig fra hydrogen, idet tilsvarende beskyttelsesgruppe vanligvis betyr organiske silylgrupper, spesielt dimetylklorsilyl, og i første rekke trimetylsilyl, og i acylrester funksjonelle grupper som kan tre 1 reaksjon med en forbindelse med formel III, foreligger fortrinnsvis i beskyttet form, og A0 betyr fortrinnsvis en aminobeskyttelsesgruppe, vanligvis en organisk silylgruppe, spesielt dimetylklorsilyl, og i første rekke trimetylsilyl, gjennomføres fortrinnsvis under basiske betingelser, I nærvær av en egnet syrebindende aprotisk base.

Slike er f.eks. tilsvarende organiske baser, f.eke. tertiære aminer som trilaverealkylaminer, f.eks. trietylamin, etyldiisopropylamin, eller tributylamin, dilaverealkylanilin, f.eks. N,N-dimetylanilin, eller N,N-dietylanilin, N-laverealkyl(oksa- eller azo )-laverealkylenaminer, f.eks. N-metyl-pyridin, N-etylpyridin, N-metylmorfolin, N-etylmorfolin eller 1,4-dimetylpiperazin, eller nitrogenholdige heteroaromatiske baser, f.eks. pyridin, kollidin eller kinolin. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis under utelukkelse av vann, og vanligvis under nærvær av et egnet aprotisk oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarmning, og/eller under en inertgass atmosfære.

Hvis et utgangsmateriale med formel III, hvori Yj betyr resten med formel Illa, idet m i delformelen for C har verdien 0, og Zj betyr 1 og et ringnitrogenatom bundet azacylisk gruppe som 1-imimdazolyl, kan reaksjonen gjennomfø-res med en forbindelse med formel IV, hvori Aj°, A2<0> og/eller A3<0> foruten en acylrest eller en beskyttelsesgruppe også kan bety hydrogen, og hvori Ac foruten en aminobeskyttelse evt. kan bety hydrogen. Reaksjonen gjennomføres i nærvær av et oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, idet det også kan anvendes protiske oppløsningsmidler, inkludert vann, videre hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarmning, og/eller i en inertgass atmosfære.

Tilsvarende gjennomføres reaksjonen av et utgangsmateriale med formel III, hvori Yj betyr hydrogen, et utgangsmateriale med formel IV, hvori Y2 betyr resten med formel IVa, idet Z2 fortrinnsvis betyr en foretstret hydroksygruppe, spesielt halogen, f.eks. klor. Som nevnt kan hvis m i delformel for X har verdien 0, Z2 sammen med A0 danne en binding, i dette tilfellet danner idet i reaksjonen deltagende utgangsmateriale med formel IV, gruppen X2 i resten med formel IVa sammen med det resten Y2 inneholdende nitrogenatom en isocyanato-gruppe. På samme måte anvendes reaksjonsbetingelsene for variant (a) av den generelle fremgangsmåte også for dets variant (b).

De i fremgangsmåten oppnådde forbindelser tilstedeværende beskyttede funksjonelle grupper, kan frigjøres på i og for seg kjent måte. Spesielt kan de ved hjelp av organiske silylgrupper beskyttede grupper som f.eks. hydroksygruppene, i dets ferrioksamin-delen av forbindelser med formel I, videre også aminogruppene som inneholder en silylgruppe, frigjøres ved solvolyse i løpet av opparbeidelsesfrem-gangsmåten, f.eks. idet man behandler reaksjonsproduktet med et protisk reagens, som en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, og/eller vann, idet solvolysen evt. kan foregå også syrekatalytisk under tilsetning av en egnet syre, f.eks. klorhydrogen.

Vanligvis fremstilles utgangsstoffene med formel III og IV hvis Yj resp. Y2 er forskjellig.fra hydrogen, og utgangsstoffene med formel IV, hvori Aj°, A2<0> og A3<0> betyr silyl beskyttelsesgrupper, og/eller A° betyr en silylgruppe in situ eller umiddelbart før den egentlige reaksjon og uten ekstra opparbeidelse.

Således kan f.eks. en forbindelse med formel III hvori Yj betyr hydrogen, omsettes med et egnet karbonsyrederivat som et karbonsyredihalogenid, f.eks. fosgen, eller med et egnet karbonsyrediamid, hvori amiddelen er en over et ringnitrogenatom bundet azocyklisk rest, f.eks. 1,1'-karbonyl-bis-lH-imidazol, fortrinnsvis i et egnet fortynningsmiddel eller en blanding herav. Man får således et utgangsmateriale med formel III, hvori Yj betyr resten med formel Illa, m i delformel for X har verdien 0, og Zj har ovennevnte betydning, et slikt utgangsmateriale omsettes vanligvis uten spesiell opparbeidelse og rensning, med reaksjonsdeltagerne med formel IV. Et utgangsmateriale med formel III, hvori Yj betyr resten med formel Illa, hvori m i delformel X har verdien 1, og Zj f.eks. betyr halogen, spesielt klor, kan fremstilles in situ, idet en forbindelse med formel III, hvori Yj betyr hydrogen, omsettes med et halogen-, f.eks. klorsulfonylisocyanat. Anvendes den således oppnådde forbindelse som utgangsmateriale, så kan man komme til forbindelser med formel I, hvori m i delformel for X har verdien 1, og gruppen med delformel -X-NH- betyr den bivalente rest med formel -C(=0)-NH-S(0)2-NH-.

På analog måte kan det fremstilles utgangsstoffene med formel IV, hvori Z2 i delformel IVa er forskjellig fra hydrogen. Derved anvendes vanligvis desferrioksamin B resp. derivater herav, hvori tilstedeværende funksjonelle grupper som kan delta i reaksjonen, foreligger i beskyttet form. Idet det gåes ut fra et egnet mellomprodukt, kan man f.eks. komme til forbindelser med formel IV, hvori m i delformelen for X har verdien 1, og gruppen med delformel -X-NH-, betyr den bivalente rest med formel -S(0)2-NH-C(=0)-NH-, idet mel-lomproduktet omsettes med den reaksjonsdyktige aminogruppe, f.eks. med et halogensulfonylisocyanat som klorsulfonylisocyanat .

I et utgangsmateriale med formel IV hvori minst en av restene Aj, A2 og A3 betyr hydrogen, beskyttes tilstedeværende hydroksygrupper, fortrinnsvis ved hjelp av organiske silylgrupper med formel IVb, idet samtidig også aminogruppene i et slik utgangsmateriale, hvori Y2 og AQ betyr hydrogen, silyleres og derved kan aktiveres. Derved omsettes en slik forbindelse med formel IV eller et syreaddisjonssalt herav, i nærvær av en aprotisk organisk base, som en av de ovennevnte, fremfor alt pyridln, med et egnet sllylerlngsreagens, spesielt et silylhalogenid med formel (Ra)(Rl3 )(RC )Si-Hal (V), hvori Ra, R^ og Rc har ovennevnte betydninger, og Hal betyr brom eller spesielt klor. Spesielt foretrukkede silylerings-reagenser er f.eks. dilaverealkylsilylklorider, som trimetyl-silylklorid eller også dilaverealkyldiklorsilan som dimetyl-diklorsilan. Silyleringsmidlet tilsettes vanligvis i overskuddsmengde, dets nærvær påvirker Ikke hovedreaksjonen, dvs. omsetningen med komponenten med formel III, derimot kan f.eks. spor av forstyrrende fuktighet fjernes. Derfor kan hovedreaksjonen foretas i tilslutning til silyleringen i samme reaksjonsmedium, og i tillegg sammenlegges med den etterfølgende solvolytiske avspaltning av silylgruppene, således at alle tre trinn (fremstilling av utgangsstoffer med formel IV, behandling med komponenter med formel III, og avspaltaning av silylgruppene) kan gjennomføres i samme reaksj onsmedium.

Til forbigående beskyttelse av i acylrestene Aj, A2 og/eller A3, i et utgangsmateriale med formel IV, evt. tilstedeværende funksjonelle grupper, som aminogrupper, egner det seg de vanlige beskyttelsesgrupper som aminobeskyttelsesgrupper som f.eks. anvendes ved syntesen av peptider og som innbefattende de tilsvarende avspaltningsmetoder, er omtalt i oversiktsre-ferater og oppslagsverk, som Houben Weyll, Methoden er organischen Chemie (4. opplag), bind 15/1 og 11, E. Wtlnsch (utgiver), Synthese von Peptiden (Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974). Fortrinnsvis anvendes acidolytisk eller nøytralt avspaltbare beskyttelsesgrupper.

Egnede aminobeskyttelsesgrupper er, bortsett fra de under tiden også aktuelle, ovennevnte organiske silylgrupper, f.eks. evt. substituert trityl, som f.eks. er avspaltbar ved behandling med 50#-ig eddiksyre, 2-nitrofenylsulfinyl, som f.eks. er avspaltbart ved en syrekatalysert solvolyse eller acidolyse, f.eks. ved behandling med pyridinhydroklorid, evt. substituert benzyloksykarbonyl, som f.eks. kan avspaltes under nøytrale betingelser, hydrogenolytisk eller acidolytisk, tert.-butyloksykarbonyl, som er avspaltbart acidolytisk, eller allyloksykarbonyl, som lar seg avspalte acidolytisk eller under milde nøytrale betingelser, ved behandling med dimedon, eller ved den reduktive innvirkning av tributyl-tinnhydrid under katalyse med palladium-(0)-tetrakis-(trifenylfosfin)-komplekset.

I utgangsmaterialer med formel IV inneholder frie karboksygrupper, beskyttes vanligvis i form av forestrede karboksygrupper, som vanligvis kan avspaltes ved hjelp av vanlige hydrolyse, fremfor alt under innvirkning av baser som alkalimetallhydroksyder-karbonater eller -hydrokarbonater, egnede estere, også ved hjelp av andre metoder, som estere med tertiære alkoholer, f.eks. tert.-butanol, acidolyse, f.eks. ved hjelp av fluorhydrogen eller trifluoreddiksyre, eller estere med benzylalkholer ved hjelp av vanlig hydro-genolyse. Karboksygrupper kan f.eks. også beskyttes i form av silylestere som som forestrende gruppering f.eks. inneholder de ovenfor nevnte organiske silylgrupper, og avspaltes på i og for seg kjent måte, dvs. solvolytisk.

Tilstedeværende hydroksylgrupper kan f.eks. være beskyttet i form av estere med karboksylsyrer som laverealkansyrer eller med monoester av karbonsyrer, f.eks. formeater eller acetater, resp. tert.-butyloksy- eller benzyloksykarbonater, eller i form av etere, som slike med tertiære alkoholer, f.eks. tert.-butanol, eller i form av acetaler, f.eks. som 2-tetrahydropyranyleter. Estere spaltes vanligvis analogt som de forestrede karboksylgrupper, de to sistnevnte typer spaltes f.eks. ved hjelp acidolyse.

Etter foretatt reaksjon, kan funksjonelle grupper foreligge i beskyttet form, frigjøres på i og for seg kjent måte, f.eks. som omtalt.

Hvis ønsket, kan man i de ifølge oppfinnelsen oppnådde forbindelser med formel I, hvori minst en rest Aj, A2 og A3 bety hydrogen, erstattet disse med en acylrest, idet man behandler slike forbindelser med et aceylrestinnførende middel. Slike er f.eks. anhydrider av tilsvarende syrer, hvorunder det er å forstå symmetriske blandede og indre anhydrider. Blandede anhydrider er f.eks. slike av karboksyl syrer, med sterkt uorganske syrer, som halogen-, f.eks. spesielt klor-, videre brom- eller jod-hydrogensyre, (dvs. syrehalogenider), videre fosfor- eller svovelsyre, samt nitrogenhydrogensyre, eller med egnede organiske syrer, som karbonsyre, laverealkyl-, som -etylhalvestere, eller trifluoreddiksyre. Indre anhydrider er f.eks. ketener (indre anhydrider av karboksylsyrer), eller isocyanatoforbindelser (inder anhydrider av karbaminsyreforbindelser). Ytterligere acyleringsmidler er f.eks. egnede aktiverte estere og amider av karboksylsyrer, f.eks. tilsvarende cyanmetyl- eller pentaklorfenylestere, samt estere med heterocykliske N-hydroksy-forbindelser, f.eks. N-hydroksysuccinimid, eller N-hydroksybenztriazol, videre amider av karboksylsyrer, f.eks. 1-imidazolider. Videre kan det også anvendes en fri syre i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel, f.eks. dicyklohek-sylkarbodiimid som acylerende middel.

Acyleringen gjennomføres på i og for seg kjent måte, hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarmning, f.eks. i temperaturområdet fra ca. -10 til ca. +100°C, og/eller under forhøyet trykk og/eller i en inertgass atmosfære i heterogen fase, som i suspensjon eller i homogen flytende fase under avnendelse av egnede oppløsningsmidler og evt. i nærvær av syrebindende midler, som organiske nitrogenholdige baser, f.eks. tertiære aminer, som trietylamln, etyldiisopropylamin, N,N-dimetylanilin, N-etylpiperidin eller N,N'-dimetylpiperazin, eller aromatiske heterocykliske baser, f.eks. pyridin, kollidin, kinolin, eller 4-dimetylaminopyridin, videre basiske, uorganiske forbindelser som alkalimetallhydroksyder-, -karbonater og -hydrokarbonater, samt salter, da karboksylsyrer som natrium- eller kaliumacetat. Videre kan det anvendes nøytralt reagerende nitrogenholdige forbindelser som under tiden også kan anvendes som oppløsningsmiddel, f.eks. , karbonsyreamider, som dimetylformamld eller N-metylpyrrolidon, samt uretaner eller urinstoff.

Hvis nødvendig er i acyleringsreagenser tilstedeværende frie funksjonelle grupper tilstede i beskyttet form, og kan frigjøres etter acyleringsreaksjonen. Beskyttelsesgrupper er f.eks. de ovennevnte og deres avspaltning, foregår f.eks. etter den angitte fremgangsmåte.

Kompleksene av forbindelser med formel I hvori Aj, A2 og A3 betyr hydrogen, med metaller fremstilles på i og for seg kjent måte, idet slike forbindelser omsettes med en egnet metallforbindelse, som et uorganisk eller organisk salt eller derivat herav, idet det anvendes utgangsmaterialer og metal1reagens, vanligvis iform av tilsvarende oppløsninger. Salter er f.eks. uorganiske eller organiske metallsalter, som tilsvarende metallhalogenider, f.eks. klorider, bl.a. jern(III)-klorid eller mangan(III)-klorid, eller -sulfater, f.eks. med ammoniumsulfat, komplekserte jern(III)-sulfat. Derivater er bl.a. komplekser med visse organiske forbindelser, foretrukket spesielt komplekser med egnede p-dikarbonyl-forbindelser, hvis bindingsaffinitet til metallionene er lavere enn de av forbindelsene med formel I, hvori Aj, A2 og A3 betyr hydrogen (dvs. den negative dekadiske logaritme av dissosiasjonskonstanten (pK) for kompleksene fra sistnevnte med metallionene må være større enn for kompleksene av 3-dikarbonylforbindelsene og metallionene). Slike p<->dikar-bonylforbindelser er vanligvis av alifatisk og cykloalifatisk karakter, idet minst en av de to karbonylgrupper som befinner seg i 1- og 3-stilling til hverandre, kan foreligge i enol-form, og de to karbonylgruppene er disponerbar for kompleks-dannelse av et metallion, og ikke er hindret sterisk. En spesielt foretrukket 1,3-dikarbonylforbindelse er f.eks. acetylaceton, acetylacetonater av tallrike metaller er oppnåelige i handelen.

Disse derivater anvendes fortrinnsvis i form av oppløsninger i oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblaninger, som ikke er vilkårlig blandbare med vann. Således er f.eks. de ovennevnte metall-acetylacetonater oppløselig i en med vann ikke vilkårlig, praktisk talt Ikke blandbar laverealkankar-boksylsyrelaverealkylester, som eddiksyreetylester, i en tilsvarende, fortrinnsvis acyklisk eter, som dietyleter, eller i et usubstituert eller halogenert hydrokarbon, f.eks. et aromatisk hydrokarbon som benzen eller toluen, et alifatisk hydrokarbon som petan eller heptan, eller et halogenert hydrokarbon som kloroform eller metylenklorid.

Da de ifølge fremgangsmåten oppnåelige komplekser av forbindelser med formel I, hvori Aj, A2 og A3 betyr hydrogen, ikke er oppløselig i slike oppløsningsmidler, imidlertid er godt oppløselig i vann, gjennomføres reaksjonen vanligvis således at en oppløsning av kompleksene av p<->dikarbonylforbindelsen og metallionet blandes i ett med vann maksimalt delvis blandbart oppløsningsmiddel, med en oppløsning av suspensjon av forbindelsen med formel I, hvori Aj, A2 og A3 betyr hydrogen, i vann, og blandingen omrøres. Reaksjonsdeltagerne kan anvendes i ekvivalente mengder, man kan imidlertid også anvende et svakt overskudd, f.esk. 10-20$ av komplekset, med g-dikarbonylforbindelsen. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved en temperatur mellom ca. -20"C og ca. +150°C, spesielt mellom ca. -10"C og ca. +70°C, hovedsakelig ved værelsestemperatur. Den i enkelte tilfeller anvendbare reaksjonstemperatur avhenger bl.a. av smelte- og kokepunktet av oppløsningsmiddel(blandingen) av stabiliteten av reaksjonsdeltagerne av det dannede kompleks, og den ønskede reaksjonshastighet. Hvis ønsket eller nødvendig, kan reaksjonen gjennomføres under trykk og/eller i en inertgass atmosfære.

Alt etter arbeidsmåte får man forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I, med saltdannende egenskaper i fri form, eller i form av salter. Av disse kan de på i og for seg kjent måte frigjøres syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling med egnede baser, og salter med baser, f.eks. ved behandling med egnede syrer. Sure forbindelser med formel I kan f.eks. ved behandling med en egnet base som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, eller med ammoniakk eller med en organisk base, f.eks. et amin, med basiske forbindelser med formel I, f.eks. ved behandling med en egnet syre, som en uorganisk eller organisk syre, omdannes til de tilsvarende salter.

På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter, inklusive også slike som kan anvendes som mellomprodukter f.eks. med rensning eller til identifikasjon, er i det foregående og følgende med frie forbindelser også evt. å forstå de tilsvarende salter.

Ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer, som fører til de innled-ningsvis og spesielt verdifulle omtalte forbindelser.

Sammensetninger som farmasøytiske preparater inneholder som virksomt stoff en av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I. Foretrukket er farmasøytiske preparater og sammensetninger til parenteral også spesielt intravenøs og subkutan og intramuskulær, videre til enteral som oral eller rektal administrering. Preparatet inneholder det virksomme stoff alene, eller fortrinnsvis sammen med farmakologisk tålbare hjelpestoffer. Doseringen av det virksommes stoff avhenger av sykdommen som skal behandles, såvel av individet, dets alder, vekt og/eller tilstand, samt av anvendelsesmåten, vanligvis tilsvarer den imidlertid mengdemessig omtrent den som anvendes for en permanent infusjon med desferrioksamin B, eller et salt herav.

De farmasøytiske sammensetninger inneholder fra ca. 5$ til ca. 95$ av det virksomme stoff, idet enkeltdoserte applikasjonsformer, fortrinnsvis har fra ca. 20$ til ca. 90$, og ikke enkelt-doserte applikasjonsformer som injeksjons-oppløsninger, fortrinnsvis fra ca. 5$ til ca. 30$, av virksomt stoff. Farmasøytiske preparater i dosisenhetsform som drageer, tabletter eller kapsler, resp. suppositorier, inneholder fra ca. 0,1 g til ca. 3,0 g, fortrinnsvis fra ca. 0,3 g til ca. 0,1 g, av det virksomme stoff.

De farmasøytiske sammensetningene fåes på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlig blande-, granulerings-, drageerings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangs-måter. Således kan man få farmasøytiske sammensetninger til oral anvendelse, idet man kombinerer det virksomme stoff med et eller flere faste bærere, granulerer en dannet blanding evt., og forarbeider blandingen resp. granulatet hvis ønskelig, evt. ved tilsetning av ekstra hjelpesstoffer, til tabletter eller drageekjerner. Injeksjonsoppløsninger fremstilles fortrinnsvis fra oppløsning av det virksomme stoff, i avionisert, pyrogenfritt vann, evt. under tilsetning av buffermidler og konserveringsmidler, sterilfUtreres alt etter behov, fylles og lyofiliseres.

Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer som sukkere, f.eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler som stivelser, f.eks. mais-, hvete-, ris-, eller kartoffelstivelse, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarbok-symetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller hvis ønskelig, sprengstoffer som de ovennevnte stivelser, videre karboksymetylstivelse, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat. Ekstra hjelpemidler er i første rekke strømningsregulerings-, og smøremidler, f.eks. kieselsyre, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol.

Drageekjerner utstyres med egnede evt. magesaftresistente overtrekk, idet man bl.a. anvender konsentrerte sukker-oppløsninger som evt. inneholder gummi arabikum, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger, eller til fremstilling av magesaftresistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater, som acetyl, celluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Til tablett- eller dragee-overtrekkene kan det settes fargestoffer eller pigmenter, f.eks. til identifisering eller karakterisering av forskjellige virksomme stoffdoser.

Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske sammensetninger er stikk-kapsler av gelatin, samt myke lukkede kapsler av gelatin, og et mykningsmiddel som glycerol eller sorbit. Stikk-kapslene kan inneholde det virksomme stoff i form av et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer som maisstivel-ser, bindemidler og/eller glidemidler, som talkum eller magnesiumstearat, og evt. stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoff fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker som fete oljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, idet de likeledes kan være tilsatt stabilisatorer.

Ytterligere orale applikasjonsformer er f.eks. på vanlig måte tilberedte siruper, som inneholder det virksomme stoff, f.eks. i suspendert form, og i en konsentrasjon på ca. 5$ til 20$, fortrinnsvis til ca. 10$, eller i en lignende konsentrasjon som f.eks. fremkommer ved avmåling av 5 eller 10 ml av en egnet enkeltdose. Videre kommer det f.eks. også i betraktning pulverformede eller flytende konsentrater til tilberedninger av chakes, f.eks. melk. Slike konsentrater kan også være pakket i enkeltdosismengder.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer det f. eks. i betraktning suppositorier som består av en kombinasjon av det virksomme stoff, med en suppositorie-grunnmasse. Som suppositorie-grunnmasse egner det seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektalkapsler, som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoff, med en grunnmasse. Som grunnmassestoff kommer det f.eks. på tale flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner.

Til paraenteral administrering egner det seg i første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff, og i vann-oppløselig form, videre suspensjoner av det virksommes stoff, de tilsvarende oljeaktige injeksjonssuspensjoner, idet man anvender egnede lipofile oppløsningsmidler eller bærere, som fete oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyre-estere, f.eks. etyloleata, eller triglycerider, eller vandige injeksjonssuspensjoner som inneholder viskosistetsøkende stoffer, f.eks. natrium, karboksymetylcellulose, sorbit og/eller dekstran, og evt. også stabilisatorer.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes til behandling av sykdommer hvor f.eks. som ovenfor nevnt det er tilstede overskudd av jern(III), eller aluminium i kroppen, idet man administrerer en profylaktisk eller terapeutisk virksom mengde av en forbindelse med formel I. Derved anvender man i første rekke de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger, idet man administrerer til et varmblodsindi-vid på ca. 70 kg vekt en daglig dose på ca. 0,2 g til ca. 10 g, fortrinnsvis på ca. 0,5 g til ca. 5 g, av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan i form av egnede metallkomplekser, hvori Aj, A2 og A3 betyr hydrogen, anvendes for diagnostiske formål, spesielt i magnetisk resonansdiagnostikk. Vanligvis anvender man vandige oppløs-ninger av slike metallkomplekser, som fortrinnsvis fremstilles før administrering og derfor ikke inneholder ytterligere hjelpestoffer. Oppløsningene med konsentrasjoner på inntil ca. 25$, vanligvis på ca. 10$ til ca. 25$ av metallkomplekset, anvendes vanligvis som bolusinjeksjoner, idet det administreres doser på ca. 0,01 til ca. 1 mmol/kg, mer spesielt på ca. 0,2 til ca. 0,4 mmol/kg av metallkomplekset parenteralt, spesielt intravenøst.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.

Eksempel 1.

N-[(j-metoksy-(dodecakis-etylenoksy)-karbonyl] -desferrioksamin B, hvori dodecakis-etyolenoksy betyr en rest med formel -(CB^-CEtø-O)n-, idet n har en gjennomsnittverdi på 12.

En suspensjon av 86,5 g (132 mmol) desferrioksamin B metansulfonat blandes i 2000 ml pyridin, ved værelsestemperatur med 194,0 ml (1500 mmol) trimetylklorsilan. Den dannede oppløsning omrøres deretteri 3 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen blandes i løpet av 15 minutter ved værelsestemperatur, dråpevis, med acyleringsmidlet, som fåes ved blanding av en oppløsning av 72,6 g (132 mmol) av en polyetylenglykol-monometyleter med en gjennomsnittlig molekylvekt på ca. 560 (Carbovax MPEG 550 fra firma Union Carbide, som gjennomsnittlig har 12 enheter med formel -CH2CH2-0-), i 1000 ml toluen, med 66,0 ml (132 mmol) av en 20$-ig oppløsning av fosfen i toluen ved 70°C, omrøring i 3 timer ved denne temperatur, og avkjøling. Blandingen omrøres i 16 timer ved værelsestemperatur, deretter ødelegges ved tilsetning av 2000 ml metanol overskytende reagenser, og silylgrupper avspaltes, hvoretter oppløsningsmidlet avdestil-leres mest mulig fullstendig. Residuet ennu sterkt pyridinholdig, krystalliseres fra ca. 500 ml metylenklorid og 1000 ml dietyleter, og tørkes i 16 timer under høyvakuum. Ved kromatografi på et hydroksypropylert dekstrangen-materiale kuleform ("Cephadex" LH-20, søylestørrelse: 6000 ml, råproduktet påføres i metanol), fåes fra det råe krystallisat tittelforbindelsen, idet man får denne etter eluering med en første fraksjon på 1360 ml metanol, og ytterligere fraksjoner på hver 100 ml metanol, fra fraksjonene 6-10, smp. 131-132°C etter krystallisering, fra eddiksyreetylester og litt metylenklorid.

Elementæranalyse av produktet som Inneholder et halvt mol vann, tilsvarer gjennomsnitts summeformelen på C5iHggN6022 x 0,5 mol H20.

Funnet: C 52.00$; H 8,63$; N 7,44$; 0 31,23$.

Beregnet: C 52,97$; H 8,63$; N 7,27$; 0 31,13$.

Produktet er oppløselig inntil 25$ i vann, inntil 40$ i dimetylsulfoksyd, og inntil 10$ i metanol, og inntil 5$ i metylenklorid.

Eksempel 2.

N- [u-metoksy- (heptadecaki s-etylenoksy)-karbonyl] -desferrioksamin B, hvori heptadecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CH2-CE2-O)n-, idet n har en gjennomsnittsverdi på 17.

En blanding av 86,5 g desferrioksamin B-metansulfonat 1 2000 ml pyridin, blandes ved værelsestemperatur med 197,0 ml trimetylcosylan, oppløsningen omrøres 3 timer og behandles deretter dråpevis med et acyleringsragens i løpet av 15 minutter. Dette tilberedes av 99,0 g (132 mmol) fra en polyetylenglykol monometyleter med en gjennomsnittlig molekylvekt på ca. 780 (Carbowax MPEG 750 fra firma Union Carbide, som gjennomsnittlig inneholder 17 enheter med formel

-CH2-CH2-O-) i 1000 ml toluen, ved behandling med 66,0 ml (132 mmol) av en 20$-ig oppløsning av fosgen i toluen, idet oppløsningen holdes i 3 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer ved værelsestemperatur, blandes deretter

med 2000 ml metanol og Inndampes. Det ennu pyrldinholdige residu krystalliseres fra ca. 500 ml metylenklorid og 1000 ml dietyleter, og produktet tørkes i 16 timer under høyvakuum. Råproduktet renses ved hjelp av kromatografi på et hydroksypropylert dekstrangenmateriale i småkuleform, ("Cephadex" LH 20), idet man påfører råproduktet metanol, og eluererer med metanol, og den ønskede forbindelse fåes etter den første fraksjon på 1590 ml, og etterfølgende 100 ml fraksjoner, med fraksjoner 14-20. Residuet krystalliseres fra eddiksyreetylester og dietyleter, smp. 125-126°C.

Elementæranalyse av produktet som inneholder 1 mol vann tilsvarer gjennomsnitts summeformelen på C61^116^6<0>27 x * m°l H20.

Funnet: C 53,17$; H 8,72$; N 5,80$; 0 32,48$.

Beregnet: C 52,87$; H 8,72$; N 6,06$; 0 32,33$.

Produktet er oppløselig inntil 40$ i vann (viskøs, inntil 30$ en klar oppløsning), inntil 45$ i dimetylsulfoksyd, inntil 40$ i metanol og inntil 20$ i metylenklorid.

Eksempel 3.

N- [ci)-metoksy-( dodecakis-etylenoksy) -karbonyl] desferrioksamin B, hvori dodecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CEtø-CH2~0)n-, idet n har en gjennomsnittsverdi på 12.

PÅ analog måte som i eksempel 1 silyleres 6,56 g ( 10 mmol) desferrioksamin B metansulfonat i 150 ml pyridin, med 15,5 ml (120 mmol) trimetylklorsilan og omsettes med et på følgende måte tilberedt acyleringsreagens: En oppløsning av 5,5 g (10 mmol) av en polyetylenglykol monometyleter, med en gjennomsnittlig molekylvekt på ca. 560 (Carbowax MPEG 550 fra firma Union Carbide) som gjennomsnittlig har 12 enheter med formel CHg-CEtø-O-) i 50 ml toluen, blandes med 1,78 g (11 mmol) 1,1'-karbonyl-bis-lH-imidazol, omrøres ved 70'C i 1 time og avkjøles. Opparbeidelsen ifølge eksempel 1 gir tittelforbindelsen, som stemmer overens med den fra eksempel 1.

Eksempel 4.

N- [u-metoksy- (dodecakl s-etylenoksy)-karbonyl amino sul f onyl] - desferrioksamin B, hvori dodecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CH2-CH2-O)n-, idet n har en gjennomsnittsverdi på 12.

På analog måte og med samme stoffmenger som i eksempel 3, silyleres desferrioksamin B metansulfonat og omsettes deretter med en på følgende måte tilberedt acyleringsreagens: En oppløsning av 5,5 g (10 mmol) av en polyetylenglykol monometyleter med en gjennomsnittlig molekylvekt på ca. 560 (Carbowax MPEG 550 fra firma Union Carbide, som gjennomsnittlig har 12 enheter med formel -CH2-CH2-0-), i 50 ml toluen, blandes med 0,95 ml (11 mmol) klorsulfonylisocyanat, omrøres ved 70°C i 1 time og avkjøles. Etter tilsetning av 2000 ml metanol inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet. Residuet, sterkt pyridinholdig, krystalliseres fra ca. 500 ml metylenklorid og 1000 ml dietyleter, og tørkes i 16 timer i høyvakuum. En ytterligere rensning kan foregå ved kromatografi på et hydroksypropylert dekstrangelmateriale i småkuleform ("Cephadex" LH-20).

Eksempel 5.

Tørrampuller med et innhold på 0,25 g virksomt stoff til tilberedning av 10$-ig eller 5$-ig vekt/volum vandig injeksjonsoppløsninger av sterilisert vann, fremstilles idet man fyller 2,5 ml av en 10%- lg vekt/volum oppløsning av det virksomme stoff i ampuller, for 2,5 resp. 5 ml bruksferdig oppløsning, og lyofiliserer på vanlig måte.

På analog måte fylles tørrampuller som inneholder 0,5 g virksomt stoff, til tilberedning av 5,0 ml av en 10$-ig vekt/volum vandig oppløsning, eller 2,5 ml av en 20$-ig vekt/volum vandig oppløsning, av den aktive bestanddel I ampuller, for 5 ml og lyofiliseres.

De for lyofiliseringen anordnede oppløsninger kan i tillegg inneholde 8$ vekt/volum mannit tilsvarende 0,2 g resp. 0,4 g pr. ampulle.

Som "virksomt stoff" anvendes en av de I eksemplene omtalte N-acylerte desferrioksaminforbindelser.

Eksempel 6.

N- [co-metoksy- (undecakis-etylenoksy)-karbonyl] desf erriokamin B, hvori undecakis-etylenoksy betyr en rest med formel-(CH2-CH2-O )n-, idet n er en gjennomsnittsverdi på 11.

Fra en blanding av 446,0 g desferrioksysamin B metansulfonat i 4000 ml tetrahydrofuran, og 1000 ml destillert vann, oppstår ved oppvarmning ved 35-40"C, en svakt uklar oppløs-ning, som blandes med 72,0 g natriumkarbonat og omrøres i 10 minutter.

En blanding av 448,0 g av en polyetylenglykol monometyleter med en gjennomsnittlig molekylvekt på ca. 516 (Carbowax MPEG 550 fra firma Union Carbide, idet den anvendte charge er forskjellig fra den i følge eksempel 1, og polyetylenglykolet gjennomsnittlig inneholder 11 enheter med formel -CH2-CH2-0-), i 2000 ml tetrahydrofuran, blandes med 142,4 g 1,1'-karbonyl-bis-lE-imidazol, fortynnes med 200 ml tetrahydrofuran og omrøres i 16 timer. Den således dannede klare oppløsning dryppes i løpet av 30 minutter til desferri-oksaminblandingen og fortynnes etter 2 timer med 1000 ml vann, idet det oppstår en klar oppløsning hvori etter 5 timer ved hjelp av høytrykk-væskekromatografi (HPLC) ikke mere kan fastslås desferrioksamin. Man omrører i 16 timer ved 0°C, avdamper det organiske oppløsningsmidlet og jyofiliserer den vandige delen.

Lyofilisatet opptas ved 40°C i 3000 ml metanol, blandingen omrøres i 10 minutter, filtreres og spyles med metanol. I løpet av 75 minutter og ved 20°C blandes det klare filtrat med 6000 ml diisopropyleter, den dannede utfelling frafil-treres og filterresiduet opptas i 2200 ml av en 2:1 blanding av diisopropyleter og metanol, og omrøres i 45 minutter. Den således dannede suspensjon kan ikke mere filtreres, den inndampes, opptas ved 50-60°C i 2800 ml metanol, varmfUtre-res og blandes med 6000 ml diisopropyleter. Etter avkjøling til 10° C filtreres, og f ilterresiduet vaskes med 1000 ml av en 2:1 blanding av diisopropyleter og metanol, tørkes og males, avsaltes deretter ved hjelp av kromatografi på en fadsorbsjonsharpiks av polystyrentypen ("Amberlite" XAD-1180) Idet produktet påføres i vann og elueres med 4:1 til 1:1 blandinger av vann og isopropanol. Det fremkommer etter lyofilisering i form av et hvitt amorft pulver, som inneholder 1/2 mmol vann, og hvis elementaeranalyse tilsvarer summeformelen: Funnet: C 52,87$; H 8,55$; N 7,79$.

Beregnet: C 52,91$; H 8,61$; N 7,56$.

Produktet er oppløselig inntil 25$ i vann, inntil 40$ i dimetylsulfoksyd og 10$ i metanol.

Eksempel 7.

N-[u-me tok sy-(undecakis-etylenoksy)-karbonyl]desferrioksamin B, hvori undecakis-etylenoksy betyr en rest med formel-(CH2-CH2-O )n-, hvori n har en gjennomsnittsverdi på 11.

En blanding av 500 g desferrioksamin B-metansulfonat i 2500 ml destillert vann, som etter 10 minutteres omrøring går over til en klar oppløsning, som avkjøles til 10°C og blandes i løpet av 5 minutter med 80 g natriumkarbonat i 500 ml vann. Ved påpodning med fritt desferrioksamin B oppstår en tyktflytende melkeaktig suspensjon som filtreres. Residuet vaskes med 500 ml vann og med 500 ml av en 1:1 blanding av vann og aceton, deretter med porsjoner på totalt 2000 ml aceton, tørkes i 16 timer ved 40°C under et trykk på ca. 20 mm/Hg og i ytterligere 16 timer ved 40°C under høyvakuum.

En blanding av 381,0 g av den således oppnådde desferrioksamin B i 4000 ml tetrahydrofuran og 2000 ml destillert vann, has i løpet av 30 minutter til acyleringsmidlet som fremstilles som følger: En blanding av 448,0 g av en polyetylenglykol monometyleter med en gjennomsnittlig molekylvekt på ca. 516 (Carbowax MPEG 550 fra firma Union Carbide, idet den anvendte charge av denne er forskjellig fra eksempel 1 og polyetylenglykolet inneholder gjennomsnittlig 11 enheter med formel -CH2-CH2-0-), blandes i 2000 ml tetrahydrofuran og med 142,4 g 1,1 *-karbonyl-bis-lH-imidazol, og blandes med 200 ml tetrahydrofuran, og omrøres i 16 timer og anvendes som klar oppløsning.

Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved 40-45°C, den klare oppløsning avkjøles og inndampes i 4 porsjoner. Hver porsjon blandes 2 ganger med hver gang 1000 ml N-butanol og inndampes til tørrhet. De to første porsjoner forenes og inndampes til en vekt på 905 g, og fortynnes med 345 g N-butanol. Suspensjonen avkjøles ved 10° C og blandes med 18 ml vann, omrøres i 16 timer og filtreres. Filterresiduet vaskes med 1000 ml av en 1:1 blanding av diisopropyleter og N-butanol, opptas i 1000 ml butanol, omrøres 3 timer ved 40-45°C, deretter i 16 timer ved værelsestemperatur og avkjøles til 10°C. Man fortynner med 5000 ml diisopropyleter, blander i løpet av 2 timer med 20 ml vann, og omrører i 16 timer ved 10°C og filtrerer. Filterresiduet vaskes med 1000 ml av en 1:1 blanding av diisopropyleter og N-butano, og tørkes ved 40°C under høyvakuum. De to andre porsjoner opparbeides på samme måte. Produktet inneholder 1 mol vann og elementæranalysen tilsvarer summeformelen C4g<H>g4<N>6<0>2i x 1 mol H20: Funnet: C 52,30$; H 8,50$; N 7,50$.

Beregnet: C 52,49$; H 8,63$; N 7,49$.

Eksempel 8.

N-[co-metoksy-( dodecakis-etylenoksy) -karbonyl ]-0,0 *-0"- tri- (n-oktanoyl)-desferrioksamin B, hvori dodecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CHg-CE^-O )n-, idet n har en gjennomsnittsverdi på 12.

En suspensjon på 11,47 g (10 mmol) N-[ci>-metoksy-(undecakis-etylenoksy)-karbonyl]-desferrioksamin B, hvori undecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CH2-CH2-O)n-, hvori n har en gjennomsnittsverdi på 12 (eksempel 1), i 100 ml acetonitril og 100 ml metylenklorid, blandes med 5,6 ml (40 mmol) trietylamin og deretter dråpevis ved værelsestemperatur med 11,99 ml (70 mmol) kaprylsyreklorid. Den svakt oppvar-mede reaksjonsblanding omrøres ved 16 timer ved værelsestemperatur, idet det etter 1 time danner seg en klar oppløsning. Oppløsningsmidlet fordampes deretter, residuet fordeles mellom metylenklorid og vann, og den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Det gule oljeaktige produkt renses ved hjelp av kromatografi på silikagel, idet det fåes i amorf, oljeaktig og fargeløs form. Det sterkt hygroskopiske produkt inneholder 1/2 mol vann, og dets elementæranalyse tilsvarer bruttoformelen <C>75<H>140<N>6°25<: >Funnet: C 58,74$; H 9,34$;- N 5,43$; 0 26,00$.

Beregnet: C 58,69$; H 9,26$; H 5,47$; 0 26,58$.

I tynnsjiktskromatogram viser produktet Rf-verdi på 0,40 (9:1 blanding av metylenklorid og isopropanol) og 0,80 (4:1 blanding av metylenklorid og metanol).

Eksempel 9.

N -[o)-metoksy-(dodecak is-etyl enoksy)- karbo ny l]-0,0'0"-tri(etoksykarbonyl)-desferrioksamin B, hvori dodecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CH2-CH2-O )n-, idet n har en gjennomsnittsverdi på 12.

En suspensjon av 11,47 g (10 mmol) N-[u-metoksy-(undecakis-etylenoksy )-karbonyl]desferioksamin B, hvori undecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CH2-CH2-O)n-, hvori n har en gjennomsnittsverdi på 12 (eksempel 1) i 100 ml acetonitril og 100 ml metylenklorid, blandes med 5,6 ml (40 mmol) trietylamin, og ved værelsestemperatur dråpevis med 6,70 ml (70 mmol) klormaursyreetylester. Den svakt varme oppløsning omrøres i 16 timer ved værelsestemperatur, idet det etter 1 time inntreffer fullstendig oppløsning. Oppløsningsmidlene fjernes under nedsatt trykk, residuet fordeles mellom metylenklorid og vann, og den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes. Totalt 11,4 g av det oljeaktige gule residu kromatograferes på 750 ml silikagel (påføring i metylenklorid, eluering med en 95:5 blanding av metylenklorid/isopropanol), og gir da amorft og oljeaktig fargeløst produkt som er sterkt hygroskopisk og inneholder 1/2 mol vann. Dets elementæranalyse tilsvarer bruttoformelen C60<H>110N6°26 x °'5 mo1 E2<0: >Funnet: C 52,39$; H 8,28$; N 6,45$; 0 33,44$.

Beregnet: C 52,51$; H 8,15$; N 6,12$; 0 33,22$.

I tynnsjiktskromatogram viser produktet Rf-verdi på 0,20 (i en 9:1 blanding av metylenklorid og isopropanol) og 0,60 (i en 4:1 blanding av metylenklorid og metanol).

På analog måte kan det fåes N-[co-metoksy-(dodecakis-atylen-oksy)-karbonyl]-0,0',0"-tri-[ci)-metoksy-(bis- eller tris-etylenoksy)-karbonyl]-desferrioksamin B, hvori dodecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CH2-CH2-O )n-, idet n har en gjennomsnittsverdi på 12.

Eksempel 10.

N-[o)-metoksy-(dodecakis-etylenoksy)-karbonyl]-0,0* ,0"-tri-(etoksykarbonylmetylaminokarbonyl)-desferriokamln B, hvori dodecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CH2-CH2-O)n-, idet n har en gjennomsnittsverdi på 12.

En suspensjon av 11,47 g (10 mmol) N-[u-metoksy-(undecakis-etylenoksy )-karbonyl]-desferriokamin B, hvori undecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CH2-CH2-O)n-, hvori n har en gjennomsnittsverdi på 12 (eksempel 1), i 100 ml acetonitril og 100 ml metylenklorid, blandes med 1,4 ml (10 mmol) trietylamin, og ved værelsestemperatur dråpevis med 5,15 ml (70 mmol) isocyanateddiksyreetylester. Den svakt varme reaksjonsblanding omrøres i 4 timer ved værelsestemperatur, idet det etter 1 time Inntrer fullstendig oppløsning. Oppløsningsmidlene fjernes under nedsatt trykk, residuet fordeles mellom vann og metylenklorid, og den organiske fase tørkes over natriumsulfat, og inndampes. Totalt 13,4 g av det gule oljeaktige residu kromatograferes på 750 ml silicagel, idet råproduktet påføres i metylenklorid, og det ønskede materiale elueres med en 95:5 blanding av metylenklorid og isopropanol. Man får således det amorfe, oljeaktige og fargeløse produkt, som er sterkt hygroskopisk og inneholder 1 mol vann. Elementæranalyse tilsvarer bryttoformel: C^^<H>jj<g>NgOsi x 1 mol H2O: Funnet: C 50,96$; H 7,77$; N 8,63$; 0 32,87$.

Beregnet: C 51,05$; H 7,85$; N 8,12$; 0 32,97$.

I tynnsjiktkromatogram (silikagel) viser produktet Rf-verdier på 0,10 (i en 9:l-blanding av metylenklorid og isopropanol) og 0,75 (i en 4:l-blanding av metylenklorid og metanol).

Eksempel 11.

Jern-III-kompleks av N-[co-metoksy-(undecakis-etylenoksy )-karbonyl]-desferrioksamin B, hvori undecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CH2-CH2-O )n-, idet n har en gjennom-sittsverdi på 11.

En blanding av 300 g (300 mmol) N-[o)-metoksy-( undecakis-etylenoksy )-karbonyl]-desf errioksamin B, hvori undecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CH2-CH2-O)n-, hvori n har en gjennomsnittsverdi på 11 (eksempel 6), i 3500 ml vann danner etter 10 minutter en oppløsning som under sterk opprøring blandes med 115 g (325 mmol) jern-III-acetylacetonat i 2000 ml eddiksyreetylester, reaksjonsblandingen omrøres sterkt i 2 timer, og ved værelsestemperatur, vaskes deretter med totalt 15000 ml eddiksyreetylester. Den vandige fase lyofiliseres og gir det ønskede jern-III-kompleks, i form av mørkerødt harpikslignende produkt som er oppløselig til 25$ i dimetylsulfoksyd, til 40$ i vann (klar oppløsning ved 30$), 40$ i metanol og 30$ i metylenklorid, og hvis elementæranalyse tilsvarer bruttoformelen på C4gHgiFeNf,02i: Funnet: C 50,21$; H 7,99$; N 7,24$; Fe 4,90$.

Beregnet: C 50,12$; H 7,98$; N 7,16$; Fe 4,76$.

Eksempel 12.

Jern-lll-kompleks av N-[u)-metoksy-(heptadecakis-etylenoksy)-karbonyl]-desferrioksamin B, hvori heptadecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CHg-CHg-O )n, idet n har en gjennomsnittsverdi på 17.

En oppløsning av 27,3 g N-]ci)-metoksy-(heptadecakis-etylenoksy)-karbonyl]-desferrioksamin B, hvori heptadecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CEtø-CHg-OL)n-, idet n er en gjennomsnittsverdi på 17, (eksempel 2), i 400 ml vann, blandes med en oppløsning av 8,5 g jern-(III )-acetylacetonat i 400 ml eddiksyreetylester, og reaksjonsblandingen omrøres godt i 2 timer. Man ekstraherer med totalt 4000 ml eddiksyreetylester og lyofiliserer den vandige fase. Det ønskede jern-(III )-kompleks fåes som mørkerødt harpikslignende produkt og kromatograferes på en hydroksypropylert dekstran-gel-materiale i småkuleform ("Cephadex" LH 20), idet råproduktet opptas i metanol og renstoffen elueres med metanol. Der er oppløselig til 1$ i dimetylsulfoksyd, 30$ i vann, 40$ i metanol, og 20$ i metylenklorid, og dets elementæranalyse tilsvarer bruttoformelen C^jHusFeN^Ogy: Funnet: C 50,95$; H 8,23$; N 5,87$; Fe 3,97$.

Beregnet: C 50,93$; H 8,20$; N 5,84$; Fe 3,88$.

Eksempel 13.

Gallium-( III )-kompleks av N-[co-metoksy-(undecakis-etylenoksy )-karbonyl]-desf erriokamin B, hvori undecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CHg-CHg-O)n, idet n har en gjennomsnittsverdi på 11.

En oppløsning av 5,51 g N-[co-metoksy-(undecakis-etylenoksy)-karbonyl]-desferrioksamin B, hvori undecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CHg-CHg-O)n, idet n har en gjennomsnittsverdi på 11, (eksempel 6), i 50 ml vann, blandes under sterk omrøring med en oppløsning av 2,20 g (6 mmol) gallium-(III )-acetylacetonat i 50 ml eddiksyreetylester, og reaksjonsblandingen omrøres kraftig 1 time ved værelsestemperatur. Man ekstraherer noen ganger med meget eddiksyreetylester og lyofiliserer den vandige fase. Man får således i form av en fargeløs amorf harpiks, det ønskede gallium-(III )-kompleks, som er oppløselig til 30$ i vann og 20$ i dimetylsulfoksyd. Elementæranalysen tilsvarer gjennomsnitts bruttoformelen: C4gH9^GaN602i<: >Funnet: C 50,12$; E 7,80$; N 7,20$.

Beregnet: C 50,30$; E 7,84$; N 7,18$.

Eksempel 14.

Indium-(III )-kompleks av N-[co-metoksy-(undecakis-etylenoksy )-karbonyl]-desferrioksamin B, hvori undecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CHg-CHg-O)n, idet n har en gjennomsnittsverdi på 11.

En oppløsning av 5,51 g (5 mmol) N- [u-metoksy-(undecakis-etylenoksy )-karbonyl]-desferrioksamin B, hvori undecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CEg-CEg-O )n-, idet n har en gjennomsnittsverdi på 11, (eksempel 6), i 50 ml vann, blandes under sterk omrøring med en oppløsning av 2,47 g (6 mmol) indium-(III)-acetylacetonat i 50 ml eddiksyreetylester, og reaksjonsblandingen videreomrøres i 1 time. Den vandige fase vaskes med en stor mengde eddiksyreetylester og lyofiliseres deretter. Det ønskede indiumkompleks fremkommer som hvit amorf harpiks, som er oppløselig i vann til 30$, og i dimetylsulfoksyd til 20$. Elementæranalysen tilsvarer gjennomsnittsbruttoformelen C4g<Eg>iInN602i: Funnet: C 47,50$; E 7,50$; N 6,80$.

Beregnet: C 47,73$; E 7,60$; N 6,82$.

Eksempel 15.

Mangan-111-kompleks av N- [a>-metoksy-(undecakis-etylenoksy )-karbonyl]-desferrioksamin B,hvori undecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CEg-CEg-O)n-, idet n har en gjennomsnittsverdi på 11.

En blanding av 88,26 g (80 mmol) N-[u-metoksy-(undecakis-etylenoksy )-karbonyl]-desferrioksamin B, hvori undecakis-etylenoksy betyr en rest med formel - (CEg-CEg-O )n-, idet n har en gjennomsnittsverdi på 11 (eksempel 6), og 700 ml vann blandes under kraftig omrøring med en oppløsning av 31,7 g (90 mmol) mangan-(III)-acetylacetonat i 700 ml eddiksyreetylester, og omrøres i 1 time ved værelsestemperatur. Den vandige fase vaskes med meget eddiksyreetylester og lyofiliseres deretter. Man får det ønskede mangankompleks i form av et mørkegrønt harpikslignende produkt som er oppløselig inntil 40$ i vann, 25$ i dimetylsulfoksyd, 40$ i metanol og 30$ i metylenklorid. Elementæranalysen tilsvarer gjen-nomsnittsbruttoformel C4gEg^MnN502i: Funnet: C 50,60$; E 7,90$; N 7,22$; Mn 5,05$.

Beregnet: C 50,55$; E 7,96$; N 7,22$; Mn 4,72$.

Eksempel 16.

Jern-III-kompleks av N-[o>-metoksy-(undecakis-etylenoksy)-karbonyl]-desferrioksamin B, hvori undecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CEtø-CHg-O )n-, idet n har en gjennomsnittsverdi på 11.

En oppløsning av 11,03 g (10 mmol) N-[u)-metoksy-(undecakis-etylenoksy)-karbonyl]-desferrioksamin B, hvori undecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CHg-Chg-O)n-, idet n har en gjennomsnittsverdi på 11 (eksemel 6), i 500 ml avionisert vann, som danner seg i løpet av 10 minutter, blandes med totalt 27,03 g (100 mmol) jern-(III)-klorid, idet man tilsetter denne i 10 porsjoner på hver 2,70 g i 15 minutters avstander. Etter ca. 2,5 time er det ved hjelp av høytrykk-væskekromatografi ikke mer fastslåbart utgangsmateriale. Reaksjonsproduktet innstilles ved tilsetning av vandig natriumhydroksyd på pH 7,5, lyofiliseres deretter. Lyofilisatet oppløses i metanol og renses ved hjelp av et hydroksypropylert dekstrangelmateriale i småkuleform, ("Cephadex" LH 20). De med metanol utvaskede mørkerøde fraksjoner inneholder ønsket jern-(III)-kompleks, hvis elementæranalyse tilsvarer gjennomsnittsbruttoformeln C4gHgiFeN602 x 1 mol H20: Funnet: C 50,21$; H 7,99$; N 7,24$, Fe 4,90$.

Beregnet: C 50,12$, H 7,98$; N 7,16$, Fe 4,76$.

Produktet er oppløselig inntil 25$ i dimetylsulfoksyd inntil 40$ i vann (viskøs oppløsning, klar oppløsning Inntil 30$), 40$ i metanol og 30$ i metylenklorid.

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive eller diagnostisk verdifulle forbindelser med formel hvori R betyr alkyl med inntil 4 karbonatomer, n betyr en gjennomsnittsverdi på minst 9, X betyr en rest med formel -C(=0)-(NH-S02)m, hvori m betyr 0 eller 1, og dersom m betyr 1, kan karbonylgruppen være forbundet med oksygenatomet eller nitrogenatomet, og hver av restene A^ , A2 og A3 kan uavhengig av hverandre bety hydrogen eller en acylrest valgt fra alk(en)oyl med inntil 20 karbonatomer, alkyloksykarbonyl med inntil 20 karbonatomer i alkyldelen, der inntil 5 metylen-grupper kan erstattes med oksygenatomer, der to karbonatomer adskiller oksygenatomene fra hverandre, og alkylaminokarbonyl med inntil 20, fortrinnsvis med inntil 7 karbonatomer, i alkyldelen, som eventuelt kan være substituert med karboksy, laverealkyloksykarbonyl med inntil 4 karbonatomer i den laverealkyldelen, karbamoyl og/eller med amino, hydroksy, merkapto, laverealkyltio med inntil 4 karbonatomer, fenyl eller hydroksyfenyl, og salter av saltdannende forbindelser med formel I, samt metallkomplekser av forbindelser med formel I, der A^, A2 og A3 betyr hydrogen, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel med en forbindelse med formel eller et salt derav, der (a) Y2 betyr hydrogen, og Y-± betyr en gruppe med formel -X-Z^ (Illa), der Z^ betyr en sammen med hydrogenatom avspaltbar gruppe Z, eller (b) Y^ betyr hydrogen og Y2 en gruppe med formel Z2-X- (IVa), der Z2 betyr en gruppe Z eller, dersom m i en rest X betyr 0, danner sammen med A" en binding, og der A° betyr hydrogen eller, dersom Y2 betyr hydrogen, betyr en aminobeskyttelsesgruppe, og hver av restene A<0>2°g A° 3 betyr uavhengig av hverandre hver hydrogen, en egnet beskyttelsesgruppe eller en ovenfor angitt acylrest, der i acylresten A°i, A°2 og A°3 funksjonelle grupper eventuelt foreligger i beskyttet form, og når nødvendig, avspaltes i en oppnådd forbindelse tilstedeværende beskyttelsesgruppe og, når ønskelig, i en oppnådd forbindelse med formel I, der minst en av gruppene A^, A2 og A3 betyr hydrogen, erstatter denne med en acylrest, og/eller, når ønskelig, omdanner en oppnådd forbindelse med formel I, der Ai, A2 og A3 betyr hydrogen, i et metallkompleks og/eller, når ønskelig, overfører et oppnådd salt av en saltdannende forbindelse med formel I til den frie forbindelsen, hhv. en oppnådd forbindelse med saltdannende egenskaper på kjent måte i et farmasøytisk akseptabelt salt.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-[u-metoksy-(dodecakis-etylenoksy)-karbonyl]-desferrioksamin B, hvori dodecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CHg-CH2-0)n-, der n står for en gjennomsnittsverdi på 12, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmåterialer.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-[a>-metoksy-(undecakis-etylenoksy)-karbonyl]-desferrioksamin B, hvori undecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CHg-CH2~0)n, der n står for en gjennomsnittsverdi på 11, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmåterialer.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av jern-III-komplekset av N-Cw-metoksy-(undecakis-etylenoksy)-karbonyl]-desferrioksamin B, hvori undecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CEtø-CB^-O )n, der n står for en gjennomsnittsverdi på 11, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmåterialer.

5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av mangan-III-komplekset av N-[w-metoksy-(undecakis-etylenoksy)-karbonyl]-desferrioksamin B, hvori undecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CH2-CH2-0 )n, der n står for en gjennomsnittsverdi på 11, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmåterialer.

6. Analogif remgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-[o>-metoksy- (heptadecakis-etylenoksy)-karbonyl] -desferrioksamin B, hvori heptadecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CH2-CH2-O)n, der n står for en gjennomsnittsverdi på 17, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmåterialer.

7. Analogif remgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-[o)-metoksy-( dodecakis-etylenoksy ) -karbonyl am i no sul f onyl] - desferrioksamin B, hvori dodecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CHg-CHg-O)n, der n står for en gjennomsnittsverdi på 12, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmåterialer.

8. Analogi fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-[u)-metoksy-(dodecaki s-etylenoksy)-karbonyl]-0,0',0"-tri-(n-oktanoyl)-desferrioksamin B, hvori dodecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CHg-CEg-O)n, der n står for en gjennomsnittsverdi på 12, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmåterialer.

9. Analogif remgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-[a>-metoksy-(dodecakis-etylenoksy)-karbonyl]-0,0',0"-tri-(etoksykarbonyl)-desferrioksamin B, hvori dodecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CHg-CHg-O^, der n står for en gjennomsnittsverdi på 12, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmåterialer.

10. Analogif remgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-[co-metoksy-(dodecakis-etylenoksy)-karbonyl]-0,0*,0"-tri-(etoksykarbonylmetylaminokarbonyl)-desferrioksamin B, hvori dodecakis-etylenoksy betyr en rest med formel -(CHg-CHg-O)n, der n står for en gjennomsnittsverdi på 12, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmåterialer.