NO177533B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazoler - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazoler Download PDF

Info

Publication number
NO177533B
NO177533B NO901571A NO901571A NO177533B NO 177533 B NO177533 B NO 177533B NO 901571 A NO901571 A NO 901571A NO 901571 A NO901571 A NO 901571A NO 177533 B NO177533 B NO 177533B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
methyl
biphenyl
carboxylic acid
benzimidazol
Prior art date
Application number
NO901571A
Other languages
English (en)
Other versions
NO901571D0 (no
NO177533C (no
NO901571L (no
Inventor
Berthold Narr
Andreas Bomhard
Norbert Hauel
Jacques Van Meel
Wolfgang Wienen
Michael Entzeroth
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE3911603A external-priority patent/DE3911603A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO901571D0 publication Critical patent/NO901571D0/no
Publication of NO901571L publication Critical patent/NO901571L/no
Publication of NO177533B publication Critical patent/NO177533B/no
Publication of NO177533C publication Critical patent/NO177533C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Toys (AREA)
  • Instructional Devices (AREA)

Abstract

Nye, terapeutisk aktive benzimidazoler med formel:. hvor. Rtiler som definert i krav 1, deres 1-, 3-isomerblandinger og deres addisjonssalter som oppviser verdifulle egenskaper.De nye forbindelsene utgjor spesielt angiotensin-II-antagonister.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 1- og 3-isomerer av benzimidazoler med formel
og dersom Rx og R2 ikke hver samtidig utgjør hydrogenatomer eller i 4- og 7-stilling eller i 5- og 6-stilling ikke hver oppviser de samme betydninger, deres 1-, 3-isomerblandinger samt deres addisjonssalter, spesielt ved farmasøytisk anvendelse, deres fysiologisk akseptable addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
I den ovenfor angitte formel I betyr
Rx et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom,
en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer som kan være substituert med en hydroksy-, alkoksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- eller acylaminogruppe,
en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer som i 2-, 3- eller 4-stilling kan være substituert med en hydroksy-, alkoksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- eller imidazolylgruppe,
en hydroksy-, fenylalkoksy-, acyloksy-, trifluormetylsulfonyloksy-, alkylaminokarbonyloksy-, dialkylaminokarbonyloksy-, cykloalkylaminokarbonyloksy-,
cykloalkylalkylaminokarbonyloksy-, arylaminokarbonyloksy-, aralkylaminokarbonyloksy-, alkoksykarbonyloksy-, cykloalkoksykarbonyloksy-, cykloalkylalkoksykarbonyloksy-, aryloksykarbonyloksy-, aralkoksykarbonyloksy-, trifluormetyl-,
cyano-, nitro-, alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl-, dialkylaminosulfonyl-, arylaminosulfonyl-, acylaminosulfonyl- eller acylgruppe,
en aminogruppe, som kan være monosubstituert med en imidazolylalkyl-, dialkylaminoalkanoyl-, acyl-, cykloalkoksykarbonyl-, cykloalkylalkoksykarbonyl-, aryloksykarbonyl-, aralkoksykarbonyl- eller
trifluoracetylgruppe, med en bi- eller tricyklisk alkylgruppe med 7 til 11 karbonatomer, med en alkylsulfonylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, med en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 7 karbonatomer eller med en tiazolidin-3-yl-karbonylgruppe som er substituert med en
alkoksykarbonylgruppe,
en alkylaminogruppe med 1 til 6 karbonatomer som på nitrogenatomet kan være substituert med en alkyl-, alkylsulfonyl-eller acylgruppe, hvor acylgruppen, dersom den utgjør en alkanoylgruppe, dessuten kan være substituert med en alkoksygruppe, og alkylsubstituenten fra posisjon 2 kan være substituert med en hydroksy-, alkoksy- eller arylaminogruppe,
en aminogruppe som er mono- eller disubstituert med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl-, fenylalkyl- eller fenylgruppe, hvor substituentene kan være like eller forskjellige,
en N-alkyl-cykloalkylamino-, N-alkyl-cykloalkylalkylamino-, N-alkylfenylalkylamino- eller N-alkylfenylaminogruppe,
en pyrrolidino-, piperidino- eller heksametyleniminogruppe som eventuelt er substituert med en alkyl-, cykloalkyl- eller fenylgruppe,
en N-alkoksykarbonylalkylamino-, N-cykloalkoksykarbonylalkyl-amino-, N-cykloalkylalkoksykarbonylalkylamino-, N-aryloksy-karbonylalkylamino eller N-aralkoksykarbonylalkylaminogruppe,
hvor hver alkylgruppe kan inneholde 1 til 6 karbonatomer, en alkoksykarbonylamino-, cykloalkoksykarbonylamino-, cykloalkyl-alkoksykarbony1amino-, aryloksykarbonylamino-, aralkoksykarbonylamino-, acylamino- eller
alkylsulfonylaminogruppe som på nitrogenatomet er substituert med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- eller aralkylgruppe,
en karbonylgruppe som er substituert med en alkylgruppe, som i 2- eller 3-stilling er substituert med en hydroksy-, alkanoyl-oksy- eller alkylaminogruppe, en karbonylgruppe som er substituert med en hydroksykarbonylalkyl-, hydroksy-, alkoksy-, amino-, cykloalkylamino-, cykloalkylalkylamino-, arylamino- eller aralkylaminogruppe, en karbonylgruppe som er substituert med en alkylaminogruppe som i 2- eller 3-stilling er substituert med en arylaminogruppe, eller med en eventuelt i alkyldelen med en karboksygruppe substituert alkylaminogruppe med 1 til 5 karbonatomer, som hver på nitrogenatomet ytterligere kan være substituert med en alkylgruppe,
en aminoacetylaminogruppe som eventuelt er substituert med en alkoksykarbonylgruppe med tiIsammen 2 til 5 karbonatomer,
en aminokarbonylamino- eller aminotiokarbonylaminogruppe som kan være mono-, di- eller trisubstituert med en alkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer, med en alkenyl- eller alkynylgruppe som hver har 3 til 5 karbonatomer, med en bi- eller tricyklisk alkylgruppe med 7 til 11 karbonatomer eller med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl-, aralkyl- eller arylgruppe idet substituentene kan være like eller forskjellige, og hvor en metylengruppe i en cykloalkylrest med 5 til 7 karbonatomer kan være erstattet med et oksygenatom, og en alkylgruppe i 4-, 5-eller 6-stilling kan være substituert med en hydroksy-, alkanoyl- eller trifluoracetylgruppe,
en cykloalkyleniminokarbonylaminogruppe med 4 til 6 karbonatomer i cykloalkyleniminodelen eller en morfolinokarbonylaminogruppe, som begge kan være substituert
på aminonitrogenet med en alkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer, med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl-, aralkyl-eller arylgruppe,
en ftalimino-, homoftalimino-, 2-karboksyfenylkarbonylamino-, 2-karboksyfenylmetylamino-, 2-karboksyfenylmetylenkarbonylamino- eller 2-karboksymetylenfenylkarbonylaminogruppe, hvor en karbonylgruppe i en ftaliminogruppe kan være erstattet med en metylengruppe, og hvor en metylengruppe i en homoftalimino-, 2-karboksyfenylmetylenkarbonylamino- eller 2-karboksymetylenfenylkarbonylaminogruppe kan være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper, og hvor de ovenfor nevnte fenylkjerner dessuten kan være mono- eller disubstituert med alkyl- eller alkoksygrupper, idet substituentene kan være like eller forskjellige og samtidig kan være helt eller delvis hydrert, en bicykloalkan-3-karboksylsyreamino- eller bicykloalken-3-karboksylsyreaminogruppe som i 2-stilling kan være substituert med en karboksygruppe, en bicykloalkan-2,3-dikarboksylsyreimino- eller bicykloalken-2,3-dikarboksylsyreiminogruppe, hvor hver bicykloalkan- og bicykloalkendel inneholder 9 eller 10 karbonatomer, kan være substituert med 1, 2 eller 3 metylgrupper, og en endometylengruppe være erstattet med et oksygenatom, en glutarsyreimino-eller 3-karboksy-n-propylenkarbonylgruppe, hvor hver n-propylengruppe kan være perfluorert, eller substituert med 1 eller 2 alkylgrupper, eller med en tetrametylen- eller pentametylengruppe, eller
en 5,7-dioksa-lH,3H-imidazol[1,5-c]tiazolylgruppe,
R2 har de betydninger som ovenfor er angitt for Rx eller står for en 2-imidazolidon-l-yl- eller 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-l-yl-gruppe, som i 3-stillingen eventuelt er substituert med en alkyl-, cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- eller aralkylgruppe, eller en tetrazolylgruppe, eller
Ri og R2 sammen med 2 karbonatomer i den nabostilte fenylring utgjør en fenyl- eller l-alkyl-3,3-dialkyl-2,3-dihydro-pyrrol-2-on-gruppe,
R3 betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom,
en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, hvori en metylengruppe kan være erstattet med et oksygen- eller svovelatom, eller med en sulfinyl-, sulfonyl- eller alkylaminogruppe, og en metylgruppe kan være substituert med en hydroksy-, alkoksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe, hvor imidlertid metylengruppen som er nabostilt til benzimidazolringen ikke være erstattet med en sulfinyl- eller sulfonylgruppe, og ved samtidig erstatning av en metylengruppe og substitusjon av en metylgruppe, disse må være adskilt fra hverandre gjennom minst 2 karbonatomer,
en alkenyl- eller alkynylgruppe som hver har 3 til 5 karbonatomer ,
en fenylalkylgruppe,
en cykloalkyl- eller cykloalkylalkylgruppe, hvor hver cykloalkyldel kan inneholde 5 til 7 karbonatomer,
en eventuelt substituert arylgruppe, en hydroksy- eller en imidazolylalkylaminogruppe,
en alkylaminogruppe med 1 til 4 karbonatomer,
en aminokarbonylgruppe som kan være substituert med en alkyl-eller cykloalkylgruppe med 5 til 7 karbonatomer,
en eventuelt med én eller to alkylgrupper substituert pyridyl-, furanyl-, tiazolyl- eller imidazolygruppe,
R4 er en amino-, ftalimino-, aminometyl-, cyano-, tert-butoksykarbonyl- eller 1-(trifenylmetyl)tetrazolylgruppe, en gruppe som inneholder en Brønsted-syre, eller en rest som in vivo kan overføres til en Brønsted-syreholdig gruppe,
R5 er et hydrogenatom,
R6 er et hydrogenatom eller
R5 og R6 sammen med de to orto-stilte karbonatomer utgjør en fenylgruppe.
Med det ovennevnte begrep "en gruppe som inneholder en Brønsted-syre" skal det her spesielt forstås en karboksy-, aminoacetylamino-, trifluormetylkarbonylamino-, trifluormetylkarbonylaminometyl-, trifluormetylsulfonylamino-, trifluormetylsulfonylaminometyl- eller lH-tetrazolylgruppe, en alkylkarbonylamino-, alkylkarbonylaminometyl-, arylkarbony1amino-, arylkarbonylaminometyl-, aralkylkarbonylamino-, aralkylkarbonylaminometyl-, alkylsulfonylamino-, alkylsulfonylaminometyl-, arylsulfonylamino-, arylsulfonylaminometyl-, aralkylsulfonylamino-, aralkylsulfonylaminometyl-, arylsulfonylaminokarbonyl-eller benzylsulfonylaminokarbonylgruppe, en
alkylsulfonylaminokarbonyl- eller
perfluoralkylsulfonylaminokarbonylgruppe som hver kan ha 1 til 6 karbonatomer i alkyldelen.
Med "en rest som in vivo kan overføres til en Brønsted-syreholdig gruppe" skal det her spesielt forstås med unntak av en tert-butoksykarbonylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe med tiIsammen 2 til 7 karbonatomer, så som en metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, n-propoksykarbony1-, isopropoksykarbonyl-, n-butoksykarbonyl-, isobutoksykarbonyl-, n-pentoksykarbonyl-eller n-heksoksykarbonylgruppe, en aralkoksykarbonylgruppe, så som benzyloksykarbonyl-, 1-fenyletoksykarbony1-, 2-fenyletoksykarbonyl- eller 3-fenylpropoksykarbonylgruppe, eller en pivaloyloksymetoksykarbonyl-, ftalidylmetoksy-karbonyl-, etoksykarbonyloksyetoksykarbonyl-, metoksymetoksy-karbonyl-, cykloheksyloksykarbonylmetoksykarbonyl- eller (1,3-dioksa-2-okso-4-metyl-cyklopenten-5-yl)-metoksykarbonylgruppe.
Med "en acylgruppe" skal forstås en alkanoylgruppe med 1 til 7 karbonatomer, en cykloalkylkarbonylgruppe med tilsammen 4 til 8 karbonatomer, en cykloalkylalkanoylgruppe med tilsammen 5 til 10 karbonatomer eller en arylkarbonyl-, aralkanoyl- eller fenylsulfonylgruppe som eventuelt er substituert med et fluor-, klor- eller bromatom eller med en alkyl- eller alkoksygruppe.
Med "en axalkylgruppe" eller "en arylgruppe" skal med "axyl" forstås en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et fluor-, klor- eller bromatom eller med en hydroksy-, alkyl-, alkoksy-, fenylalkoksy- eller trifluormetylgruppe, hvor hver alkyIdel kan inneholde 1 til 4 karbonatomer, eller en naftylgruppe.
Med "en cykloalkylgruppe" skal forstås en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, som kan være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper, hvorunder, om intet annet er nevnt, de alkyl- og alkanoyldeler som er nevnt ved definisjonen av restene Rx til R3, samt de foran nevnte alkyldeler, hver kan inneholde 1 til 3 karbonatomer.
De nye forbindelsene med formel I oppviser verdifulle egenskaper. Således oppviser forbindelser med formel I, hvor R4 betyr en gruppe som inneholder en Brønsted-syre eller en rest som kan overføres in vivo til en Brønsted-syreholdig gruppe, verdifulle farmakologiske egenskaper, idet disse forbindelsene spesielt utgjør angiotensin-II-antagonister.
De øvrige forbindelser med formel I utgjør verdifulle mellomprodukter ved at disse kjemisk lar seg overføre i en av de foran nevnte farmakologisk virksomme forbindelser med formel I.
Det kan således fremstilles nye legemidler som inneholder en av de nevnte farmakologisk virksomme forbindelser med formel I, eller et tilsvarende fysiologisk akseptabelt addisjonssalt, og som spesielt er egnet til behandling av hypertoni og hjerteinsuffisiens, samt til behandling av ischemiske perifere gjennomblødningsforstyrrelser, myokardieischemi (angina) og til å forhindre hjerteinsuffisiens-progressjon etter myokardieinfarkt, til behandling av diabetisk nefropati, glaukom, gastrointestinale sykdommer og blæresykdommer.
Foretrukne forbindelser med den generelle formel I er de hvor
Rx er et hydrogen-, fluor- eller kloratom, en trifluormetyl-, hydroksy-, benzyloksy-, karboksy-, cyano-, amino-, nitro-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl-, dimetylaminosulfonyl-, trifluormetylsulfonyloksy- eller tetrazolylgruppe,
en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, hvor metylgruppen ytterligere kan være substituert med en hydroksy- eller alkylaminogruppe med 1 til 4 karbonatomer,
en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer som i 2-, 3- eller 4-stilling kan være substituert med en hydroksy-, alkoksy-, alkylamino-, dialkylamino- eller imidazolylgruppe og hvor alkylsubstituenten kan inneholde 1 til 3 karbonatomer,
en alkanoyloksygruppe med 1 til 4 karbonatomer eller en cykloalkylaminokarbonylgruppe med 5 til 7 karbonatomer i cykloalkyldelen,
en aminogruppe som er substituert med en benzyl-, dekalin-, trifluormetylkarbony1-, benzylkarbony1-, benzyloksykarbonyl-, 2-ety1-5-mety1cyk1oheksyloksy- eller
tert.butoksykarbonylaminoacetylgruppe, med en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer, med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl-, cykloalkoksykarbonyl-, cykloalkylkarbonyl- eller cykloalkylalkanoylgruppe, hvor hver cykloalkyIdel kan inneholde 5 til 7 karbonatomer, alkyIdelen 1 til 3 karbonatomer og alkanoyIdelen 1 til 3 karbonatomer, med en
alkanoylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, med en aminoalkanoyl-
eller dialkylaminoalkanoylgruppe, hvori hver alkyIdel og alkanoyldel kan inneholde l til 3 karbonatomer, med en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 7 karbonatomer, med en alkylsulfonylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eller med en tiazolidin-3-yl-karbonylgruppe som er substituert med en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 4 karbonatomer,
en benzylamino- eller alkylaminogruppe med 1 til 5
karbonatomer som på nitrogenatomet ytterligere er substituert med en benzyl- eller cykloheksylgruppe, med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer som i 2- eller 3-stilling kan være substituert med en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller med en fenylaminogruppe, med en alkanoylgruppe med 1 til 5 karbonatomer som kan være substituert med en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, med en cykloalkylkarbonylgruppe med tilsammen 6 til 8 karbonatomer eller med en
alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 4 karbonatomer,
en karbonylgruppe som er substituert med en alkylgruppe som i 2- eller 3-stilling kan være substituert med en hydroksy-, alkoksykarbony1- eller alkylaminogruppe, med en
alkylaminogruppe med 1 til 5 karbonatomer som i alkyldelen kan være substituert med en karboksygruppe, med en
alkylaminogruppe som i 2- eller 3-stilling er substituert med en fenylaminogruppe, med en fenyl-, alkoksy-, amino-,
benzylamino-, fenyletylamino-, cykloalkylamino- eller
cykloalkylalkylaminogruppe, hvori hver alkyldel kan inneholde 1 til 3 karbonatomer og hver cykloalkyIdel 5 til 7
karbonatomer, og hvor ytterligere en alkylaminogruppe med 1
til 5 karbonatomer kan være substituert på nitrogenatomet med en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer,
en aminokarbonylamino- eller aminotiokarbonylaminogruppe, som kan være mono-, di- eller trisubstituert med en alkylgruppe med 1 til 12 karbonatomer, med en alkenyl- eller alkynylgruppe som hver har 3 til 5 karbonatomer, med en bi- eller tricyklisk
alkylgruppe med 7 til 11 karbonatomer, eller med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- eller fenylalkylgruppe, hvor substituentene kan være like eller forskjellige og hvor hver alkyIdel kan inneholde 1 til 3 karbonatomer og cykloalkyIdelen 5 til 7 karbonatomer, og en metylengruppe i en cykloalkylrest med 5 til 7 karbonatomer kan være erstattet med et oksygenatom, og en alkylgruppe i 4-, 5- eller 6-stilling kan være substituert med en hydroksy- eller trifluoracetylgruppe,
en cykloalkyleniminokarbonylaminogruppe med 4 til 6 karbonatomer i cykloalkyleniminodelen eller en morfolinokarbonylaminogruppe som begge kan være substituert på nitrogenatomet med en alkylgruppe med 1 til 12 karbonatomer, med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- eller fenylalkylgruppe, hvor hver alkyIdel kan inneholde 1 til 3 karbonatomer og cykloalkyldelen 5 til 7 karbonatomer,
en ftalimino-, homoftalimino-, 2-karboksyfenylkarbonylamino-, 2-karboksyfenylmetylamino-, 2-karboksyfenylmetylenkarbonylamino- eller 2-karboksymetylenfenylkarbonylaminogruppe, hvor en karbonylgruppe i en ftaliminogruppe kan være erstattet med en metylengruppe, og en metylengruppe i en homoftalimino-, 2-karboksyfenylmetylenkarbonylamino- eller 2-karboksymetylenfenylkarbonylaminogruppe kan være substituert med 1 eller 2 metylgrupper, og hvor de ovennevnte fenylkjerner ytterligere kan være mono- eller disubstituert med metyl-eller. metoksygrupper, og hvor substituentene kan være like eller forskjellige og samtidig kan være helt eller delvis hydrert, en bicykloalkan-3-karboksylsyreamino- eller bicykloalken-3-karboksylsyreaminogruppe som i 2-stilling kan være substituert med en karboksygruppe, en bicykloalkan-2,3-dikarboksylsyreimino- eller bicykloalken-2,3-dikarboksylsyreiminogruppe, hvori bicykloalkan- og bicykloalkendelen hver kan inneholde 9 eller 10 karbonatomer, være substituert med l, 2 eller 3 metylgrupper, og en endometylengruppe være erstattet med et oksygenatom, en
glutarsyreimino- eller 3-karboksy-n-propylenkarbonylgruppe, hvori hver n-propylengruppe kan være perfluorert, være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper eller med en tetrametylen- eller pentametylengruppe, eller
en 5,7-dioksa-lH,3H-imidazo[l,5-c]tiazolylgruppe, en 2-imidazolidon-l-yl-gruppe som eventuelt kan være substituert i 3-stilling med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, eller en 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-l-yl-gruppe,
R2 et hydrogen-, fluor- eller kloratom, en metyl-, hydroksy-eller metoksygruppe, eller
Ri og R2 sammen med de to ortostilte karbonatomer på nabo-fenylringen, utgjør en fenyl- eller l-alkyl-3,3-dialkyl-2,3-dihydro-pyrrol-2-on-gruppe, hvor alkyIdelen kan inneholde 1 til 3 karbonatomer,
R3 et hydrogen-, fluor- eller kloratom,
en hydroksy-, benzyl- eller aminokarbonylgruppe, en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer, hvor metylengruppen ytterligere kan være substituert med en hydroksygruppe, med en alkoksy-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfonylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en cykloalkyl-eller cykloalkylalkylgruppe, hvori hver cykloalkyIdel kan inneholde 5 til 7 karbonatomer og hver alkyIdel 1 til 3 karbonatomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe med 3 til 5 karbonatomer, en fenylalkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer,
en alkylaminogruppe med 1 til 4 karbonatomer,
en pyridyl-, furyl-, tiazol- eller pyrazolylgruppe som kan være substituert med 1 eller 2 metylgrupper,
R4 en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 1 til 5 karbonatomer, en amino-, ftalimino-, aminometyl-, karboksy-, cyano-, metylsulfonylaminokarbonyl-, trifluormetylsulfonylaminokarbonyl-, benzensulfonylaminokarbonyl-, trifluormetylkarbonylaminometyl-, trifluormetylaminometyl-, tetrazolyl- eller 1-(trifenylmetyl)-tetrazolylgruppe,
R5 et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom,
R6 et hydrogenatom eller
R5 og R6 sammen med de to orto-stilte karbonatomer utgjør en fenylgruppe, deres 1-, 3-isomerblandinger og deres addisjonssalter, spesielt for farmasøytisk anvendelse, deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
Særlig fortrukne forbindelser med den generelle formel I er imidlertid forbindelser hvor ^ er en aminogruppe som er substituert med en benzyl-, dekalin-, trifluormetylkarbony1-, benzylkarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, 2-etyl-5-metylcykloheksyloksy- eller tert-butoksykarbonylaminoacetylgruppe, med en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer, med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl-, cykloalkoksykarbonyl-, cykloalkylkarbonyl- eller cykloalkylalkanoylgruppe, hvor cykloalkyIdelen kan inneholde 5 til 7 karbonatomer, alkyldelen 1 til 3 karbonatomer og alkanoyldelen 1 til 3 karbonatomer, med en alkanoylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, med en aminoalkanoyl- eller dialkylaminoalkanoylgruppe, hvori alkyIdelen og alkanoyIdelen kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, med en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 7 karbonatomer, med en alkylsulfonylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eller med en tiazolidin-3-yl-karbonylgruppe som er substituert med en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 4 karbonatomer,
en benzylamino- eller alkylaminogruppe med 1 til 5 karbonatomer, som på nitrogenatomet ytterligere er substituert med en benzyl- eller cykloheksylgruppe, med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer som i 2- eller 3-stilling kan være
substituert med en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller med en fenylaminogruppe, med en alkanoylgruppe med 1 til 5 karbonatomer som kan være substituert med en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, med en cykloalkylkarbonylgruppe med tilsammen 6 til 8 karbonatomer, eller med en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 4 karbonatomer
en aminokarbonylamino- eller aminotiokarbonylaminogruppe som kan være mono-, di- eller trisubstituert med en alkylgruppe med 1 til 12 karbonatomer, med en alkenyl- eller alkynylgruppe med 3 til 5 karbonatomer, med en bi- eller tricyklisk alkylgruppe med 7 til 11 karbonatomer, med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- eller fenylalkylgruppe, hvor substituentene kan være like eller forskjellige og hvor hver alkyIdel kan inneholde 1 til 3 karbonatomer og hver cykloalkyIdel 5 til 7 karbonatomer, og hvor en metylengruppe i en cykloalkylrest med 5 til 7 karbonatomer kan være erstattet med et oksygenatom, og en alkylgruppe i 4-, 5- eller 6-stilling kan være substituert med en hydroksy- eller trifluoracetylgruppe,
en cykloalkyleniminokarbonylaminogruppe med 4 til 6 karbonatomer i cykloalkyleniminodelen eller en morfolinokarbonylaminogruppe som begge kan være substituert på aminonitrogenet med en alkylgruppe med 1 til 12 karbonatomer, med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- eller en
fenylalkylgruppe, hvor hver alkyIdel kan inneholde 1 til 3 karbonatomer og hver cykloalkyIdel 5 til 7 karbonatomer,
en ftalimino-, homoftalimino-, 2-karboksyfenylkarbonylamino-, 2-karboksyfenylmetylamino-, 2-karboksyfenylmetylenkarbonylamino- eller 2-karboksymetylenfenylkarbonylaminogruppe, hvor en karbonylgruppe i en ftaliminogruppe kan være erstattet med en metylengruppe, og en metylengruppe i en homoftalimino-, 2-karboksyfenylmetylenkarbonylamino- eller 2-karboksymetylenfenylkarbonylaminogruppe kan være substituert med 1 eller 2 metylgrupper, og hvor de ovennevnte fenylkjerner
ytterligere kan være mono- eller disubstituert med metyl-eller metoksygrupper, idet substituentene kan være like eller forskjellige, og samtidig være helt eller delvis hydrert, en bicykloalkan-3-karboksylsyreamino- eller bicykloalken-3-karboksylsyreaminogruppe som i 2-stilling er substituert med en karboksygruppe, en bicykloalkan-2,3-dikarboksylsyreimino-eller bicykloalken-2,3-dikarboksylsyreiminogruppe, hvori bicykloalkan- og bicykloalkendelen hver inneholder 9 eller 10 karbonatomer, kan være substituert med 1, 2 eller 3 metylgrupper, og en endometylengruppe kan være erstattet med et oksygenatom, en glutarsyreimino- eller 3-karboksy-n-propylenkarbonylgruppe, hvori hver n-propylengruppe kan være perfluorert, substituert med 1 eller 2 alkylgrupper eller substituert med en tetrametylen- eller pentametylengruppe, eller
en 5,7-dioksa-lH,3H-imidazo[1,5-c]tiazolylgruppe,
R2 et hydrogenatom, en metyl- eller hydroksygruppe eller
Rx og R2 sammen med de to orto-stilte karbonatomer i nabo-fenylringen, utgjør en fenylgruppe,
R3 en alkylgruppe med 3 til 5 karbonatomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe med 3 til 5 karbonatomer,
R4 en karboksy-, metylsulfonylaminokarbonyl-, trifluormetyl-sulfonylaminokarbony1-, benzensulfonylaminokarbonyl-, trifluormetylkarbonylaminometyl-, trifluormetylaminomety1-eller tetrazolylgruppe,
R5 et hydrogenatom,
R6 er et hydrogenatom eller
R5°9 % sammen med de to ortostilte karbonatomer betyr en fenylgruppe, spesielt de forbindelser med den generelle formel I, hvor
Ri er en aminogruppe som er substituert med en alkanoylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, med en aminoalkanoyl- eller dialkylaminoalkanoylgruppe, hvor alkyIdelen og alkanoyIdelen hver kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, med en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 7 karbonatomer eller med en tiazolidin-3-yl-karbonylgruppe som er substituert med en
alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 4 karbonatomer,
en benzylamino- eller alkylaminogruppe med 1 til 5 karbonatomer som på nitrogenatomet er substituert med en alkanoylgruppe med 1 til 5 karbonatomer som kan være substituert med en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, med en cykloalkylkarbonylgruppe med tilsammen 6 til 8 karbonatomer eller med en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 4 karbonatomer,
en aminokarbonylamino- eller aminotiokarbonylaminogruppe som kan være mono-, di- eller trisubstituert med en alkylgruppe med 1 til 8 karbonatomer, med en alkenyl- eller alkynylgruppe med 3 til 5 karbonatomer, med en bi- eller tricyklisk alkylgruppe med 7 til 11 karbonatomer, med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- eller fenyalkylgruppe, hvor substituentene kan være like eller forskjellige, og hvor hver alkyIdel kan inneholde 1 til 3 karbonatomer og hver cykloalkyIdel 5 til 7 karbonatomer, og en metylengruppe i en cykloalkylrest med 5 til 7 karbonatomer kan være erstattet med et oksygenatom, og en alkylgruppe i 4-, 5- eller 6-stilling kan være substituert med en hydroksy- eller trifluoracetylgruppe,
en cykloalkyleniminokarbonylaminogruppe med 4 til 6 karbonatomer i cykloalkyleniminodelen eller en morfolinokarbonylaminogruppe, som begge kan være substituert på aminonitrogenet med en alkylgruppe med 1 til 8 karbonatomer, med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- eller fenylalkylgruppe, hvori hver alkyIdel kan inneholde 1 til 3 karbonatomer og hver cykloalkyIdel 5 til 7 karbonatomer,
en ftalimino-, homoftalimino-, 2-karboksyfenylkarbonylamino-, 2-karboksyfenylmetylamino-, 2-karboksyfenylmetylenkarbonylamino- eller 2-karboksymetylenfenylkarbonylaminogruppe, hvor en karbonylgruppe i en ftaliminogruppe kan være erstattet med en metylengruppe og en metylengruppe i en homoftalimino-, 2-karboksyfenylmetylenkarbonylamino- eller 2-karboksymetylenfenylkarbonylaminogruppe kan være substituert med 1 eller 2 metylgrupper og de ovennevnte fenylkjerner ytterligere kan være mono- eller disubstituert med metyl-eller metoksygrupper, idet substituentene kan være like eller forskjellige og samtidig være helt eller delvis hydrert, en bicykloalkan-3-karboksylsyreamino- eller bicykloalken-3-karboksylsyreaminogruppe som er substituert i 2-stilling med en karboksygruppe, en bicykloalkan-2,3-dikarboksylsyreimino-eller bicykloalken-2,3-dikarboksylsyreiminogruppe, hvori hver bicykloalkan- og bicykloalkendel inneholder 9 eller 10 karbonatomer, kan være substituert med 1, 2 eller 3 metylgrupper, og en endometylengruppe kan være erstattet med et oksygenatom, en glutarsyreimino- eller 3-karboksy-n-propylen-karbonylgruppe, hvor hver n-propylengruppe kan være perfluorert, være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper eller med en tetrametylen- eller pentametylengruppe, eller en 5,7-dioksa-lH,3H-imidazo[1,5-c]tiazolylgruppe,
R2 et hydrogenatom,
Rx og R2 sammen med de to orto-stilte karbonatomer i nabo-fenylringen, en fenylgruppe,
R3 en alkylgruppe med 3 til 5 karbonatomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe med 3 til 5 karbonatomer,
R4 en karboksy- eller tetrazolylgruppe,
R5 et hydrogenatom,
R6 et hydrogenatom eller
R5 og R6 sammen med de to orto-stilte karbonatomer, betyr en fenylgruppe, deres 1-, 3-isomerblandinger og deres addisjonssalter, spesielt for farmasøytisk anvendelse, deres fysiologisk akseptable addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
I henhold til oppfinnelsen oppnås de nye forbindelser med formel I etter følgende fremgangsmåte:
a) Cyklisering av en forbindelse med formel
hvor
Rx og R2 er som innledningsvis definert,
den ene av restene X2 eller Yx utgjør en gruppe med formel
og den andre av restene Xx eller Y1 en gruppe med formel hvor R3' med unntak av fluor-, klor- eller bromatomet, hydroksy-, merkapto- eller aminokarbonylgruppen, hvor sistnevnte kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller med en cykloalkylgruppe med 5 til 7 karbonatomer, har de for R3 innledningsvis nevnte betydninger, R4 til R6 er som innledningsvis definert, R7 er et hydrogenatom, en hydroksygruppe eller en R3'CO-gruppe, hvor R3' er som ovenfor definert, Z1 og Z2, som kan være like eller forskjellige, er eventuelt substituerte aminogruppér eller eventuelt hydroksy- eller merkaptogrupper som er substituert med lavere alkylgrupper, eller Zx og Z2 sammen betyr et oksygen- eller svovelatom, en iminogruppe som eventuelt er substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkylendioksy- eller alkylenditiogruppe som hver har 2 eller 3 karbonatomer, idet en av restene Xx eller Y1 imidlertid må utgjøre en gruppe med formel eller
Cykliseringen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller i en oppløsningsmiddelblanding som etanol, isopropanol, iseddik, benzen, klorbenzen, toluen, xylen, glykol, glykolmonometyleter, dietylenglykoldimetyleter, sulfolan, dimetylformamid, tetralin, eller i et overskudd av det for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel II anvendte acyleringsmiddel, f.eks. i det tilsvarende nitril, .anhydrid, syrehalogenid, ester eller amid, eksempelvis ved temperaturer mellom 0 og 250°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel som fosforoksyklorid, tionylklorid, sulfurylklorid, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, saltsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, eddiksyreanhydrid eller eventuelt også i nærvær av en base som kaliumetylat eller kalium-tert-butylat. Cykliseringen kan imidlertid også foretas uten oppløsningsmiddel og/eller kondensasjonsmiddel.
Omsetningen kan imidlertid med særlig fordel foretas på den måte at en forbindelse med formel II fremstilles i reaksjonsblandingen ved reduksjon av en tilsvarende o-nitro-aminoforbindelse, eventuelt i nærvær av en karboksylsyre med formel R3'COOH eller ved acylering av en tilsvarende orto-diaminoforbindelse. Ved avbrudd av reduksjonen av nitrogruppen på hydroksylamintrinnet, oppnår man ved den påfølgende cyklisering N-oksydet av en forbindelse med formel I. Det således oppnådde N-oksyd overføres deretter ved hjelp av reduksjon i en tilsvarende forbindelse med formel I.
Den påfølgende reduksjon av det oppnådde N-oksyd med formel I utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som vann, vann/etanol, metanol, iseddik, eddiksyreetylester eller dimetylformamid, med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator som Raney-nikkel, platina eller palladium/kull, med metaller som jern, tinn eller sink i nærvær av en syre som eddiksyre, saltsyre eller svovelsyre, med salter som jern(II)-sulfat, tinn(II)klorid eller natriumditionitt, eller med hydrazin i nærvær av Raney-nikkel, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
En eventuelt således oppnådd 2-alkoksyforbindelse med formel I kan deretter om ønskes via hydrolyse, fortrinnsvis i nærvær av en syre som saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trikloreddiksyre, i et egnet oppløsningsmiddel som vann, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan, ved temperaturer mellom -10 og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellom 20°C og reaksjonsblandingens kokepunkt, overføres i en tilsvarende 2-hydroksyforbindelse med formel I.
b) For fremstilling av forbindelser med formel I hvor R3 utgjør de for R3 innledningsvis nevnte aromatiske eller
heteroaromatiske rester:
Omsetning av et fenylendiamin med formel
hvor
Rx og R2 er som innledningsvis definert,
den ene av restene X2 eller Y2 betyr en gruppe med formel
hvor
R4 til R6 er som innledningsvis definert,
og den andre av restene X2 eller Y2 betyr en aminogruppe, med et aldehyd med formel
hvor
R3" står for de for R3 innledningsvis nevnte aromatiske eller heteroaromatiske rester.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i et egnet oppløsnings-middel som benzen, toluen, xylen, mesitylen eller dimetylacetamid i nærvær av et oksydasjonsmiddel som svovel eller luftoksygen ved temperaturer mellom 80 og 250°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
En eventuelt således oppnådd 2-alkoksyforbindelse med formel I kan deretter om ønskes via hydrolyse, fortrinnsvis i nærvær av en syre som saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trikloreddiksyre, i et egnet oppløsningsmiddel som vann, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan, ved temperaturer mellom -10 og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellom 20°C og reaksjonsblandingens koketemperatur, overføres i en tilsvarende 2-hydroksyforbindelse med formel I.
c) For fremstilling av forbindelser med formel I hvor minst en av restene Rlf R2 og/eller R3 utgjør en av de innledningsvis
nevnte Rj-/ R2- og/eller R3-rester'som inneholder en sulfinyl-eller sulfonylgruppe, og de øvrige av restene Rlf R2 og/eller R3 er som innledningsvis definert:
oksydasjon av en forbindelse med formel
hvor
R4 til R6 er som innledningsvis definert,
minst en av restene R]/, R2' og/eller R3"' utgjør en av de innledningsvis nevnte R^-, R2- og/eller R3-rester som inneholder et svovelatom eller en sulfinylgruppe, og de øvrige av restene Ri', R2' og/eller R3"<»> har de betydninger som innledningsvis er nevnt for Rlf R2 og/eller R3.
Oksydasjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, f.eks. i vann, vann/pyridin, aceton, iseddik, fortynnet svovelsyre eller trifluoreddiksyre, ved temperaturer som avhenger av det anvendte oksydasjonsmiddel, hensiktsmessig mellom -80 og 100°C.
For fremstilling av en sulfinylforbindelse med formel I utføres oksydasjonen hensiktsmessig med en ekvivalent av det anvendte oksydasjonsmiddel, f.eks. med hydrogenperoksyd i iseddik, trifluoreddiksyre eller maursyre ved 0 til 20°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med en per syre som permaursyre i iseddik eller trifluoreddiksyre ved 0 til 50°C eller med m-klorperbenzosyre i metylenklorid eller kloroform ved -20 til 60°C, med natriummetaperjodat i vandig metanol eller etanol ved -15 til 25°C, med brom i iseddik eller vandig eddiksyre, med N-brom-succinimid i etanol, med tert-butyl-hypokloritt i metanol ved -80 til -30°C, med jodbenzodiklorid i vandig pyridin ved 0 til 50°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 20°C, med med kromsyre i iseddik eller i aceton ved 0 til 20°C og med sulfurylklorid i metylenklorid ved -70°C. Det herved oppnådde tioeter-klor-kompleks hydrolyseres hensiktsmessig med vandig etanol.
For fremstilling av en sulfonylforbindelse med formel I foretas oksydasjonen hensiktsmessig med én resp. med to eller flere ekvivalenter av det anvendte oksydasjonsmiddel, f.eks. med hydrogenperoksyd i iseddik, trifluoreddiksyre eller i maursyre ved 20 til 100°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre som permaursyre eller metaklorperbenzosyre i iseddik, trifluoreddiksyre, metylenklorid eller kloroform ved temperaturer mellom 0 og 60°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 20°C, med kromsyre eller kaliumpermanganat i iseddik, vann/svovelsyre eller i aceton ved 0 til 20°C. d) For fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R4 utgjør en karboksy- eller aminogruppe:
Overføring av en forbindelse med formel
hvor
Ri til R3, R5 og R6 er som innledningsvis definert og
R4' utgjør en gruppe som ved hydrolyse, termolyse eller hydrogenolyse kan overføres i en karboksygruppe, eller en gruppe som ved hydrolyse, hydrogenolyse eller omamidering, kan overføres i en aminogruppe.
For eksempel kan funksjonelle derivater av karboksygruppen og deres usubstituerte eller substituerte amider, estere, tiolestere, ortoestere, iminoetere, amidiner eller anhydrider, nitrilgruppen eller tetrazolylgruppen ved hydrolyse overføres i en karboksygruppe,
estere med tertiære alkoholer, f.eks. tert.butylester, ved termolyse overføres i en karboksygruppe,
estere med aralkanoler, f.eks. benzylester, ved hydrogenolyse overføres i en karboksygruppe,
acylaminogrupper, f.eks. benzoylamino- eller ftalimidogrupper, ved hydrolyse overføres i en aminogruppe,
og iminogrupper, f.eks. ftaliminogrupper, ved omamidering overføres i en aminogruppe.
Hydrolysen foretas enten i nærvær av en syre som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre, i nærvær av en base som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet oppløsningsmiddel som vann, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan, ved temperaturer mellom -10°C og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur. Ved hydrolyse i nærvær av en organisk syre så som trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre, kan eventuelt forekommende alkoholiske hydroksygrupper samtidig overføres i en tilsvarende acyloksygruppe, så som trifluoracetoksygruppen.
Betyr R4' i en forbindelse med formel VI en cyano- eller aminokarbonylgruppe, kan denne gruppe også overføres i karboksygruppen med et nitritt, f.eks. natriumnitritt, i nærvær av en syre som svovelsyre, hvor dette samtidig hensiktsmessig kan benyttes som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
Betyr R4' i en forbindelse med formel VI eksempelvis en tert-butyloksykarbonylgruppe, kan den tertiære butylgruppe også avspaltes termisk, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dioksan, og fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde av en syre som p-toluensulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre, fortrinnsvis ved koketemperaturen for det anvendte oppløsningsmiddel, f.eks. ved temperaturer mellom 40°C og 100°C.
Betyr R4' i en forbindelse med formel VI eksempelvis en benzyloksykarbonylgruppe, kan benzylgruppen avspaltes hydrogenolytisk i nærvær av en hydreringskatalysator som palladium/kull i et egnet oppløsningsmiddel som metanol, etanol, etanol/vann, iseddik, eddiksyreetylester, dioksan eller dimetylformamid, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 50°C, f.eks. ved romtemperatur, og et hydrogentrykk på 1 til 5 bar. Ved hydrogenolysen kan samtidig andre rester reduseres, f.eks. en nitrogruppe til aminogruppe, en benzyloksygruppe til hydroksygruppe, en vinylidengruppe til den tilsvarende alkylidengruppe eller en kanelsyregruppe til en tilsvarende fenyl-propionsyregruppe, eller erstattes med hydrogenatomer, f.eks. et halogenatom erstattes med et hydrogenatom.
Betyr R4' en ftaliminogruppe, kan denne gruppe på en spesielt fordelaktig måte overføres i en aminogruppe f.eks metylamin eller propylamin, i et egnet oppløsningsmiddel som metanol, etanol, isopropanol, dimetylformamid, metanol/dimetylformamid eller metanol/vann ved omamidering ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Betyr herunder Rx og/eller R2 en av de innledningsvis nevnte iminorester, overføres disse samtidig i en tilsvarende aminogruppe.
Betyr Rx og/eller R2 i en forbindelse med formel VI en av de innledningsvis nevnte iminorester, kan disse under omsetningen dessuten bli partielt hydrolysert, altså for eksempel overføres i en 2-karboksyfenylkarbonylamino-, 2-karboksyfenylmetylamino-, 2-karboksyfenylmetylenkarbonylamino-eller 2-karboksymetylenfenylkarbonylaminogruppe, hvorunder en metylengruppe i en 2-karboksyfenylmetylenkarbonylamino- eller 2-karboksymetylenfenylkarbonylaminogruppe kan være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper, og de ovennevnte fenylkjerner ytterligere være mono- eller disubstituert med alkyl- eller alkoksygrupper, idet substituentene kan være like eller forskjellige, og samtidig være helt eller delvis hydrert, en i 2-stilling karboksy-substituert bicykloalkan-3-karboksyl-syreamino- eller bicykloalken-3-karboksylsyreaminogruppe, hvori bicykloalkan- og bicykloalkendelen hver inneholder 9 eller 10 karbonatomer, være substituert med 1, 2 eller 3 metylgrupper, og en endometylengruppe være erstattet med et oksygenatom, en 3-karboksy-n-propylenkarbonylgruppe hvor n-propylengruppen kan være perfluorert, være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper eller med en tetrametylen- eller pentametylengruppe.
e) Omsetning av et benzimidazol
hvor
Rj^ til R3 er som innledningsvis definert,
med en bifenylforbindelse med formel
hvor
R4 til R6 er som innledningsvis definert og
Z3 utgjør en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, eller en substituert sulfonyloksygruppe, f.eks. en metansulfonyloksy-, fenylsulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding som metylenklorid, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfoksyd eller benzen, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, kalium-tert-butylat, trietylamin eller pyridin, hvorav de to sistnevnte samtidig også kan benyttes som oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C, f.eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og 50°C.
Ved omsetningen oppnår man fortrinnsvis en blanding av 1-og 3-isomerene. f) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R4 utgjør en lH-tetrazolylgruppe: avspaltning av en beskyttelsesrest fra en forbindelse med formel
hvor
Rj^ til R3, R5 og R5 er som innledningsvis definert og R4" utgjør en lH-tetrazolylgruppe som i 1-stilling er beskyttet med en beskyttelsesrest.
Som beskyttelsesrester kommer eksempelvis trifenylmetyl-, tributyltinn- eller trifenyltinngrupper i betraktning.
Avspaltningen av en benyttet beskyttelsesrest skjer fortrinnsvis i nærvær av et hydrogenhalogenid, fortrinnsvis i nærvær av hydrogenklorid, i nærvær av en base som natriumhydroksyd eller alkoholisk ammmoniakk i et egnet oppløsnings-middel som metylenklorid, metanol, metanol/ammoniakk, etanol eller isopropanol ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, eller, dersom omsetningen utføres i nærvær av alkoholisk ammoniakk, ved høyere temperaturer, f.eks. ved temperaturer mellom 100 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 120 og 140°C. g) For fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R4 utgjør en lH-tetrazolylgruppe:
omsetning av en forbindelse med formel
hvor
Rx til R3, R5 og R5 er som innledningsvis definert, med hydrogenazidsyre.
Omsetningen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som benzen, toluen eller dimetylformamid ved temperaturer mellom 80 og 130°C, fortrinnsvis ved 125°C. Hydrogenazidsyren frigjøres særlig fordelaktig under omsetningen fra et alkaliazid, f.eks. fra natriumazid, i nærvær av en svak syre så som ammoniumklorid.
h) For fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor og/eller R2 utgjør en aminokarbonylaminogruppe, som kan være
mono- di- eller trisubstituert med en bi- eller tricyklisk alkylgruppe, eller med en alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl-, cykloalkylalkyl-, aralkyl- eller arylgruppe, hvor en metylengruppe i en cykloalkylrest med 4 til 7 karbonatomer kan være erstattet med et oksygenatom, eller en cykloalkyleniminokarbonylaminogruppe med 4 til 6 karbonatomer i cykloalkyleniminodelen eller en morfolinokarbonylaminogruppe, som begge på aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer, eller med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl-, aralkyl- eller arylgruppe:
omsetning av en forbindelse med formel
hvor
R2 til R6 er som innledningsvis definert og
R8 betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe som hver har 3 til 5 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, en cykloalkylalkylgruppe, hvor cykloalkyIdelen inneholder 3 til 7 karbonatomer, alkyIdelen 1 til 3 karbonatomer, og en metylengruppe i en cykloalkyIdel med 4 til 7 karbonatomer kan være erstattet med et oksygenatom, en bi- eller tricyklisk alkylgruppe med 7 til 10 karbonatomer, en aryl- eller aralkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkyIdelen, hvor arylgruppen kan utgjøre en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med et fluor-, klor- eller bromatom eller med en hydroksy-, alkyl- eller alkoksygruppe som hver har 1 til 4 karbonatomer, med en forbindelse med formel
hvor
R9 som kan være like eller forskjellige, oppviser de betydninger som foran er nevnt for R8, eller begge restene Rg sammen med det mellomliggende nitrogenatom utgjør en cykloalkyleniminogruppe med 4 til 9 karbonatomer eller en morfolinogruppe,
W er et oksygen- eller svovelatom,
Z4 er en nukleofil utgående gruppe, så som et klor- eller bromatom, eller
Z4 og en av restene Rg sammen utgjør en nitrogen-karbon-binding.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, dioksan, etylenklorid eller benzen, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel som trietylamin eller pyridin, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C.
i) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R4 utgjør en trifluormetylkarbonylamino-, trifluormetylkarbony1-aminometyl-, trifluormety1sulfonylamino-,
trifluormetylsulfonylaminometyl- eller lH-tetrazolylgruppe, en alkylkarbonylamino-, alkylkarbonylaminometyl-, arylkarbonylamino-, arylkarbonylaminometyl-,
aralkylkarbonylamino-, aralkylkarbonylaminometyl-, alkyl-sulf onylamino-, alkylsulfonylaminometyl-, arylsulfonylamino-, arylsulfonylaminometyl-, aralkylsulfonylamino- eller aralkyl-sulf onylaminomety lgruppe, i hvilke hver alkyldel kan inneholde 1 til 3 karbonatomer:
acylering av en forbindelse med formel
hvor
Rx til R3, R5 og R6 er som innledningsvis definert og R4"' utgjør en amino- eller aminometylgruppe,
med en forbindelse med formel
hvor
R10 betyr en trifluormetylgruppe, en alkyl-, aryl- eller aralkylgruppe, hvor hver alkyIdel kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, og
U er en karbonyl- eller sulfonylgruppe, eller med deres reaktive derivater, så som deres syrehalogenider, syreestere eller syreanhydrider.
Som reaktive derivater av en forbindelse med formel XIV kan eksempelvis nevnes deres estere som metyl-, etyl- eller benzylestere, deres tioestere som metyltio- eller etyltio-estere, deres halogenider som syrekloridet, deres anhydrider eller imidazolider.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding som vann, metylenklorid, kloroform, eter, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetylformamid, med en tilsvarende karboksylsyre i nærvær av et syreaktiverende eller vann-tUtrekkende middel, så som tionylklorid, med deres anhydrider så som eddiksyreanhydrid, med deres estere så som eddiksyreetylester, med deres halogenider så som acetylklorid eller metansulfonylklorid, eventuelt i nærvær av en uorganisk eller tertiær organisk base, så som natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, trietylamin eller pyridin, hvorav de to sistnevnte samtidig også kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom -25 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10 og 80°C.
k) For fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R4 utgjør en alkylsulfonylaminokarbonyl- eller perfluoralkyl-sulfonylaminogruppe som hver har 1 til 4 karbonatomer i alkyIdelen, eller en benzylsulfonylaminokarbonylgruppe: omsetning av et reaktivt derivat av en karboksylsyre med formel
hvor
Rx til R3, R5 og R6 er som innledningsvis definert, med et sulfonamid med formel
hvor
R1X utgjør en alkyl- eller perfluoralkylgruppe som hver har 1 til 4 karbonatomer, eller en benzylgruppe, eller alkalisalter av disse.
Som reaktivt derivat av en karboksylsyre med formel XV som kan fremstilles i reaksjonsblandingen, kommer deres halogenider, så som kloridet eller bromidet eller deres karbonsyreesterderivater, så som imidazolkarbonyloksy- eller difenylkarbamoyloksyderivatet, i betraktning.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel som metylenklorid, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetylsulfoksyd, ved temperaturer mellom 0 og 180°C, fortrinnsvis mellom romtemperatur og 150°C. Omsetningen kan imidlertid også foretas i smelte-tilstand. 1) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R2 utgjør en 2-imidazolidon-l-yl- eller 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-l-yl-gruppe som eventuelt er substituert i 3-stilling med en alkyl-, cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- eller aralkylgruppe:
cyklisering av en forbindelse med formel:
hvor
R1# R3 og R4 til R6 er som innledningsvis definert, Hal utgjør et klor-, brom- eller jodatom og
n utgjør tallet 2 eller 3, og om nødvendig påfølgende omsetning med en forbindelse med formel
hvor
R12 utgjør en alkyl-, cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- eller aralkylgruppe, og
Hal utgjør et klor-, brom- eller jodatom.
Cykliseringen, og om nødvendig, den påfølgende alkylering, utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, benzen eller dimetylsulfoksyd, eventuelt i nærvær av en faseoverføringskatalysator som benzyltrietylammoniumbromid, i nærvær av et syrebindende middel som natriumhydroksyd, natriummetylat, natriumetylat, natriumhydrid eller kalium-tert-butylat, ved temperaturer mellom 20 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 30 og 70°C.
m) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor
Rx betyr en aminogruppe som er monosubstituert med en dialkylaminoalkanoyl-, acyl-, cykloalkoksykarbonyl-, cykloalkylalkoksykarbonyl-, aryloksykarbonyl-, aralkoksykarbony1- eller trifluoracetylgruppe, med en alkylsulfonylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, med en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 7 karbonatomer, eller med en tiazolidin-3-yl-karbonylgruppe som er substituert med en alkoksykarbonylgruppe,
en alkylaminogruppe med 1 til 6 karbonatomer som på nitrogenatomet kan være substituert med en alkylsulfonyl- eller acylgruppe, hvor acylgruppen, dersom den utgjør en alkanoylgruppe, dessuten kan være substituert med en alkoksygruppe, og alkylsubstituenten fra stilling 2 kan være substituert med en hydroksy-, alkoksy- eller arylaminogruppe,
en N-alkoksykarbonyl-alkylamino-, N-cykloalkoksykarbonyl-alkylamino-, N-cykloalkylalkoksykarbonyl-alkylamino-, N-aryloksykarbonyl-alkylamino- eller N-aralkoksykarbonyl-alkylaminogruppe, hvori hver alkylgruppe kan inneholde 1 til 6 karbonatomer, en alkoksykarbonylamino-, cykloalkoksykarbony1-amino-, cykloalkylalkoksykarbonylamino-,
aryloksykarbonylamino-, aralkoksykarbonylamino-, acylamino-eller alkylsulfonylaminogruppe som på nitrogenatomet er substituert med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- eller aralkylgruppe, eller en ftalimino-, homoftalimino-, 2-
karboksyfenylkarbonylami.no-, 2-karboksy f eny lmety lamino-, 2-karboksyfenylmetylenkarbonylamino- eller 2-karboksy-metylenf eny lkarbony laminogruppe, hvor en karbonylgruppe i en ftaliminogruppe kan være erstattet med en metylengruppe og en metylengruppe i en homoftalimino-, 2-karboksyfenylmetylenkarbonylamino- eller 2-karboksymetylenfenylkarbonylaminogruppe kan være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper, og de ovennevnte fenylkjerner dessuten kan være mono- eller disubstituert med alkyl- eller alkoksygrupper, hvor substituentene kan være like eller forskjellige og samtidig kan være helt eller delvis hydrert, en bicykloalkan-3-karboksylsyreamino- eller bicykloalken-3-karboksylsyreaminogruppe som i 2-stilling kan være substituert med en karboksygruppe, en bicykloalkan-2,3-di-karboksylsyreimino- eller bicykloalken-2,3-dikarboksylsyreiminogruppe, hvori hver bicykloalkan- og bicykloalkendel inneholder 9 eller 10 karbonatomer, være substituert med 1, 2 eller 3 metylgrupper, og en endometylengruppe være erstattet med et oksygenatom, en glutarsyreimino- eller 3-karboksy-n-propylenkarbonylgruppe, hvori hver n-propylengruppe kan være perfluorert, substituert med 1 eller 2 alkylgrupper eller med en tetrametylen- eller pentametylengruppe, og
R4 med unntak av aminogruppen, har de betydninger som innledningsvis er nevnt for R4:
acylering av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R2, R3, R5 og R6 er som innledningsvis definert,
R4 med unntak av aminogruppen, er som innledningsvis definert og
R13 betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer som fra posisjon 2 kan være substituert med en hydroksy-, alkoksy- eller arylaminogruppe, eller en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- eller aralkylgruppe,
med en forbindelse med formel
hvor
R14 betyr en dialkylaminoalkanoyl-, cykloalkoksykarbonyl-, cykloalkylalkoksykarbonyl-, aryloksykarbonyl-, aralkoksykarbony1- eller trifluoracetylgruppe, en alkylsulfonylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 7 karbonatomer, en tiazolidin-3-yl-karbonylgruppe som er substituert med en alkoksykarbonylgruppe, eller en acylgruppe, hvori, dersom acylgruppen utgjør en alkanoylgruppe, denne dessuten kan være substituert med en alkoksygruppe, eller en 2-karboksyfenylkarbonyl-, 2-karboksyfenylmetyl-, 2-karboksyfenylmetylenkarbonyl- eller 2-karboksymetylenfenylkarbonylgruppe, hvor en metylengruppe i en 2-karboksyfenylmetylenkarbonyl- eller 2-karboksymetylenfenylkarbonylgruppe kan være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper, og de ovennevnte fenylkjerner ytterligere kan være mono- eller disubstituert med alkyl-eller alkoksygrupper, idet substituentene kan være like eller forskjellige, og samtidig kan være helt eller delvis hydrert, en bicykloalkan-3-karbonyl- eller bicykloalken-3-karbonylgruppe som i 2-stilling er substituert med en karboksygruppe, hvori hver bicykloalkan- og bicykloalkendel inneholder 9 eller 10 karbonatomer, være substituert med 1, 2 eller 3 metylgrupper og hvor en endometylengruppe kan være erstattet med et oksygenatom, en 3-karboksy-n-propylenkarbonylgruppe, hvor n-propylengruppen kan være perfluorert, være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper eller med en tetrametylen- eller pentametylengruppe, og Z5 er en nukleofil utgående gruppe, eller med deres reaktive derivater, så som deres syrehalogenider, syreestere eller syreanhydrider.
Som reaktive derivater av en forbindelse med formel XIX kommer eksempelvis deres estere, så som metyl-, etyl- eller benzylestere, deres tioestere, så som metyltio- eller etyltio-estere, deres halogenider, så som syrekloridet, deres anhydrider eller imidazolider, i betraktning.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding som vann, metylenklorid, kloroform, eter, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetylformamid, med en tilsvarende karboksylsyre i nærvær av et syreaktiverende eller vann-tUtrekkende middel som tionylklorid, med deres anhydrider, så som ediksyreanhydrid, med deres estere, som eddiksyreetylester, med deres halogenider, som acetylklorid eller metansulfonylklorid, eventuelt i nærvær av en uorganisk eller tertiær organisk base, så som natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, trietylamin eller pyridin, hvorav de to sistnevnte samtidig også kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom -25° og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10° og 80°C.
n) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst en av restene Rx eller R2 betyr en 2-karboksyfenylkarbonylamino-, 2-karboksyfenylmetylamino-, 2-karboksyfenylmetylenkarbonylamino- eller 2-karboksymetylenfenylkarbonylaminogruppe, hvor en metylengruppe i en 2-karboksyfenylmetylenkarbonylamino- eller 2-karboksymetylenfenylkarbonylaminogruppe kan være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper, og de ovennevnte fenylkjerner ytterligere kan være mono- eller disubstituert med alkyl-eller alkoksygrupper, idet substituentene kan være like eller forskjellige og samtidig være helt eller delvis hydrert, en i 2-stilling karboksygruppe-substituert bicykloalkan-3-karboksylsyreamino- eller bicykloalken-3-
karboksylsyreaminogruppe hvor hver bicykloalkan- og bicykloalkendel inneholder 9 eller 10 karbonatomer, være substituert med 1, 2 eller 3 metylgrupper og en endometylengruppe være erstattet med et oksygenatom, en 3-karboksy-n-propylenkarbonylgruppe, hvor n-propylengruppen kan være perfluorert, substituert med 1 eller 2 alkylgrupper eller med en tetrametylen- eller pentametylengruppe:
partiell hydrolyse av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R2 til R6 er som innledningsvis definert og
R15 betyr en ftalimino- eller homoftaliminogruppe, hvor en karbonylgruppe i en ftaliminogruppe kan være erstattet med en metylengruppe og en metylengruppe i en homoftaliminogruppe kan være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper, og de ovennevnte fenylkjerner ytterligere kan være mono- eller disubstituert med alkyl- eller alkoksygrupper, hvor substituentene kan være like eller forskjellige og samtidig være helt eller delvis hydrert, en bicykloalkan-2,3-dikarboksylsyreimino- eller bicykloalken-2,3-dikarboksylsyreiminogruppe, hvori hver bicykloalkan- og bicykloalkendel inneholder 9 eller 10 karbonatomer, være substituert med 1, 2 eller 3 metylgrupper og en endometylengruppe være erstattet med et oksygenatom, en glutarsyreiminogruppe, hvori n-propylengruppen kan være perfluorert eller være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper eller med en tetrametylen- eller pentametylengruppe.
Den partielle hydrolyse utføres hensiktsmessig enten i nærvær av en syre som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre, eller i nærvær av en base som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet oppløsningsmiddel som vann, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan, ved temperaturer mellom -10°C og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt. Det er imidlertid særlig fordelaktig å foreta den partielle hydrolyse i nærvær av en ekvivalent av en uorganisk base ved romtemperatur.
Ved de ovenfor beskrevne omsetninger kan eventuelt forekommende reaktive grupper som hydroksy-, amino- eller alkylaminogrupper, beskyttes under omsetningen med vanlige beskyttelsesgrupper som avspaltes igjen etter omsetningen.
Som beskyttelsesrest for en hydroksygruppe kan eksempelvis benyttes trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, metyl-, etyl-, tert-butyl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppen, og som beskyttelsesrest for en amino-, alkylamino- eller iminogruppe, for eksempel acetyl-, benzoyl-, etoksykarbonyl- eller benzylgruppen.
Den eventuelt påfølgende avspaltning av en benyttet beskyttelsesrest skjer fortrinnsvis hydrolytisk i et vandig oppløsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre som saltsyre eller svovelsyre, eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Avspaltningen av en benzylrest skjer imidlertid fortrinnsvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalyastor som palladium/kull, i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur og under et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, fortrinnsvis 3 til 5 bar.
Oppnår man i henhold til oppfinnelsen:
en forbindelse med formel I hvor Rx og/eller R2 utgjør en nitrogruppe, kan denne ved reduksjon overføres i en
tilsvarende aminoforbindelse med formel I, eller
en forbindelse med formel I, hvor Rx og/eller R2 utgjør en hydroksy-, amino-, alkylamino-, fenylalkylamino-, alkylsulfonylamino- eller acylaminogruppe, kan denne ved alkylering overføres i en tilsvarende alkylert forbindelse med formel I, eller
en forbindelse med formel I hvor Rj^ og/eller R2 utgjør en benzyloksygruppe, kan denne ved debenzylering overføres i en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor R1 og/eller R2 utgjør en hydroksygruppe, eller
en forbindelse med formel I hvor, R1 og/eller R2 utgjør en karboksygruppe, kan denne ved amidering overføres i en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R2 og/eller R2 utgjør en aminokarbonylgruppe som eventuelt er substituert med 1 eller 2 alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer, eller
en forbindelse med formel I, hvor Rx og/eller R2 utgjør en karboksygruppe og/eller R4 utgjør en cyanogruppe, kan denne ved reduksjon overføres i en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R1 og/eller R2 utgjør en hydroksymetylgruppe og/eller R4 utgjør en aminometylgruppe,
en forbindelse med formel I, hvor Rx og/eller R2 utgjør en alkoksykarbonylgruppe, kan denne ved hydrolyse overføres i en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori Rx og/eller R2 utgjør en karboksygruppe, eller
en forbindelse med formel I, hvor Rj^ og/eller R2 utgjør en alkoksy- eller fenylalkoksygruppe, kan denne ved eterspaltning overføres i en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori Rx og/eller R2 utgjør en hydroksygruppe, eller
en forbindelse med formel I, hvor R^. og/eller R2 utgjør en aminokarbonylamino- eller aminotiokarbonylgruppe som er
substituert med en cykloalkylgruppe med 5 til 10 karbonatomer, hvor en metylengruppe i 2-stilling er erstattet med et oksygenatom, og dessuten kan være mono- eller disubstituert med en alkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer, med en alkenyl-eller alkynylgruppe som hver har 3 til 5 karbonatomer, med en bi- eller tricyklisk alkylgruppe med 7 til 11 karbonatomer, med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl-, aralkyl- eller arylgruppe, kan denne ved reduksjon overføres i en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori Rx og/eller R2 utgjør en aminokarbonylamino- eller aminotiokarbonylgruppe som er substituert med en 4-hydroksy-n-butyl-, 5-hydroksy-n-pentyl-eller 6-hydroksy-n-heksylgruppe, og dessuten kan være mono-eller disubstituert med en alkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer, med en alkenyl- eller alkynylgruppe som hver har 3 til 5 karbonatomer, med en bi- eller tricyklisk alkylgruppe med 7 til 11 karbonatomer, med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl-, aralkyl- eller arylgruppe, eller
en forbindelse med formel I, hvor Rx og/eller R2 utgjør en ftaliminogruppe som kan være mono- eller disubstituert med en alkyl- eller alkoksygruppe, hvor substituentene kan være like eller forskjellige, kan denne ved reduksjon overføres i en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori Rj^ og/eller R2 utgjør en l-okso-isoindolin-2-yl-gruppe som kan være mono-eller disubstituert med en alkyl- eller alkoksygruppe, hvorunder substituentene kan være like eller forskjellige, eller
en oppnådd 1-, 3-isomerblanding av en forbindelse med formel I ved isomerspaltning, spaltes i deres 1- og 3-isomerer.
Den etterfølgende reduksjon av nitrogruppen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som vann, vann/etanol, metanol, iseddik, eddiksyreetylester eller dimetylformamid, hensiktsmessig med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator som Raney-nikkel, platina eller palladium/kull, med metaller som jern, tinn eller sink, i nærvær av en syre, med salter som jern(II)sulfat, tinn(II)klorid, natriumsulfid, natriumhydrogensulfitt eller natriumditionitt, eller med hydrazin i nærvær av Raney-nikkel, ved temperaturer mellom 0 og 80°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 40°C.
Den etterfølgende alkylering utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding som metylformamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, benzen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan, i nærvær av et alkyleringsmiddel som metyljodid, metylbromid, etylbromid, dimetylsulfat, benzylklorid eller diazometan, eventuelt fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et alkoholat som kalium-tert.butylat, et alkalihydroksyd som natrium- eller kaliumhydroksyd, et alkali-karbonat som kaliumkarbonat, et alkaliamid som natriumamid eller et alkalihydrid som natriumhydrid, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
Den etterfølgende reduktive aminering av en aminogruppe utføres i et egnet oppløsningsmiddel som metanol, etanol, tetrahydrofuran, dioksan eller acetonitril, i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel, så som et egnet komplekst metallhydrid, fortrinnsvis i nærvær av natriumcyanborhydrid, ved pH 5 til 7, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den etterfølgende avspaltning av en benzylrest skjer fortrinnsvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/kull i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og under et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, fortrinnsvis 3 til 5 bar.
Den etterfølgende amidering utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, tetraklormetan, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitril eller dimetylformamid, spesielt i et overskudd av det anvendte amin, f.eks. i metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, ammoniakk, metylamin, etylamin, dimetylamin eller dietylamin, eventuelt i nærvær av et syreaktiverende eller vann-tiltrekknde middel, f.eks. i nærvær av klormaursyreetylester, tionylklorid, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid/N-hydroksysuccinimid, N,N'-karbonyldiimidazol eller N,N-tionyldiimidazol eller trifenyl-fosfin/tetraklormetan, eller et middel som aktiverer aminogruppen, f.eks. fosfortriklorid, og eventuelt i nærvær av en uorganisk base som natriumkarbonat, eller en tertiær organisk base som trietylamin eller pyridin, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom -25°C og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10°C og koketemperaturen til det anvendte oppløsningsmiddel.
Den etterfølgende reduksjon av karboksygruppen utføres i et egnet oppløsningsmiddel som metanol, etanol, eter, tetrahydrofuran, dioksan eller iseddik, i nærvær av katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. av hydrogen i nærvær av platina eller palladium/kull, og eventuelt i nærvær av en syre som saltsyre eller perklorsyre, eller i nærvær av et metallhydrid som natriumborhydrid, litiumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C.
Den etterfølgende hydrolyse skjer fortrinnsvis hydrolytisk i et vandig oppløsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann i nærvær av en syre som saltsyre eller svovelsyre, eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
Den etterfølgende eterspaltning foretas i nærvær av en syre som hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre, bortri-klorid, bortribromid eller aluminiumklorid i et egnet opp-løsningsmiddel som metanol, etanol, yann/isopropanol, metylenklorid, kloroform eller tetraklormetan, ved temperaturer mellom -30°C og reaksjonsblandingens koketemperatur.
Den etterfølgende reduksjon utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som vann, vann/etanol, metanol, iseddik, eddiksyreetylester eller dimetylformamid, hensiktsmessig med hydrogen, i nærvær av en hydreringskatalysator som Raney-nikkel, platina eller palladium/kull, eller med hydrazin i nærvær av Raney-nikkel ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den påfølgende reduksjon av en ftaliminogruppe utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som iseddik, med nascerende hydrogen, f.eks. sink/iseddik, ved temperaturer mellom 80 og 12 0°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
Den etterfølgende isomerspaltning skjer fortrinnsvis kromatografisk under bruk av et bæremiddel som kiselgel eller aluminiumoksyd.
De oppnådde forbindelsene med formel I kan dessuten overføres i deres syreaddisjonssalter, spesielt for farmasøytisk anvendelse, i deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer. Aktuelle syrer for formålet er eksempelvis saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre.
Dessuten lar de således oppnådde nye forbindelser med formel I dersom de inneholder en karboksygruppe, seg deretter eventuelt overføre i deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske baser, spesielt for farmasøytisk anvendelse i deres fysiologisk akseptable addisjonssalter. Som baser kommer herunder eksempelvis natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, cyklo-heksylamin, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin i betraktning.
De forbindelser med formel II til XXI som benyttes som utgangsstoffer, er tildels kjent fra litteraturen eller oppnåelige gjennom fremgangsmåter kjent fra litteraturen.
Således oppnås eksempelvis en forbindelse med formel II eller III ved alkylering av en tilsvarende o-amino-nitro-forbindelse og påfølgende reduksjon av nitrogruppen.
Et utgangsstoff med formel V, VI, VII, IX, X, XI, XIII, XV, XVII, XIX eller XXI oppnår man ved alkylering av et tilsvarende orto-fenylendiamin eller en tilsvarende orto-aminonitroforbindelse og påfølgende reduksjon av nitrogruppen og etterfølgende cyklisering av en således oppnådd orto-diaminofenylforbindelse, eller ved NH-alkylering av et tilsvarende lH-benzimidazol, hvorved den således oppnådde isomerblanding deretter kan spaltes etter vanlige metoder, f.eks. ved kromatografi.
De nye forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable addisjonssalter oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper. De utgjør spesielt angiotensin-II-antagonister.
Eksempelvis ble forbindelsene
A = 4'-[(2-n-butyl-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifenyl-2-karboksylsyre,
B = 4'-[(2-metoksymetyl-benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyre,
c - 4'-[(2-metyl-5- og 6-butanoylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre,
D = 4'-[(2-n-propyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre,
E = 4'-[(2-etyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre,
F = 4'-[(2-metyltiometyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-semitrifluoracetat,
G = 4'-[(2-etyltio-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksyl syre,
H = 4'-[(2-n-butyl-5-metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl- 2-karboksylsyre,
I = 4'-[(2-n-butyl-6-metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl- 2-karboksylsyre,
J = 4'-[(2-n-butyl-5,6-dimetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1- 2-karboksylsyre,
K = 4'-[(2-n-propyl-nafto[2,3-d]imidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksylsyre,
L = 4'-[(2-n-butyl-5,6-dimetoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre,
M = 4'-[(2-(l-butyn-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre,
N = 4'-[(2-n-butyl-5-acetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksylsyre,
0 = 4'-[(2-cykloheksylmetyl-5,6-dihydroksy-benzimidazol-l-yl)- metyl]bifenyl-2-karboksylsyre,
P = 4'-[(6-aminotiokarbonylamino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)- metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-hemihydrat,
Q = 4'-[(6-aminokarbonylamino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-trifluoracetat og
R = 4'-[(2-n-butyl-5-(n-butylaminokarbonylamino)-benzimidazol- 1-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-semitrifluoracetat
undersøkt på deres biologiske virkninger på følgende måte:
a) Rotter (hanner, 180-220 g, ble anestetisert med heksobarbital-natrium (150 mg/kg i.p). Etter inntrådt narkose
ble en trakealkanyle innlagt, hvorpå dyrene ble despinalisert og deretter omgående gitt kunstig åndedrett med en respirator. Det arterielle blodtrykk ble registrert via en kanyle i arteria carotis ved hjelp av en Bell & Howell
trykkregistrator. Substansene ble tilført via en kanyle i vena jugularis.
Testforbindelsene ble gitt som 3 doseringer (10, 20 og
30 mg/kg i.v.), hvorunder en forbindelse per dyr ble undersøkt. 3 minutter etter intravenøs tilførsel av testforbindelsen ble angiotensin-II tilført intravenøst med stigende dosering, hvorved en kumulativ dose-virknings-sammenheng for angiotensin-II i nærvær av testforbindelsene ble oppnådd. Måleparameteren utgjøres av økningen av det arterielle blodtrykk.
Denne dose-virkningskurve ble sammenlignet med en standardkurve for angiotensin-II uten testforbindelse. Ved hjelp av et datamaskinprogram ble høyreforskyvningen av dose-virkningskurven for angiotensin-II som følge av testforbindelsen, fastlagt og tilsvarende pA2-verdier for testforbindelsene beregnet.
Den etterfølgende tabell viser de gjennomsnittlige pA2-verdier for de undersøkte stoffer:
b) Den hemmende virkning av de nye forbindelser på bindingen av angiotensin-II til storfenyre-reseptorpreparater ble undersøkt analogt med fremgangsmåten til Glossmann et al., (J. Biol. Chem., 249. 825-834 (1974)). Inkubasjonsblandingen inneholdt alikvoter av et membranpreparat av binyrebark fra storfe i Tris-buffer, økende konsentrasjoner av de mulige antagonister samt 50 pM <12>5I-angiotensin-II. Etter 45 minutter ble inkubasjonen avsluttet ved hurtig filtrering gjennom glassfiberfilter. Radioaktivitet bundet til filteret ble bestemt i en gamma-teller med et telleutbytte på 80%. Den etterfølgende tabell gjengir de hemmingskonsentrasjoner av antagonist som bevirker 50% hemming av den spesifikke <125>I-angiotensin-II-binding:
Ved administrasjon av ovennevnte forbindelser kunne det opptil en dose på 30 mg/kg i.v. ikke registreres toksiske bivirkninger, f.eks. ingen negativ inotrop virkning og ingen hjerterytmeforstyrrelser. Forbindelsene er således godt tolerable.
På grunn av deres farmakolgiske egenskaper egner de nye forbindelsene og deres fysiologisk akseptable addisjonssalter seg til behandling av hypertoni og hjerteinsuffisiens, dessuten til behandling av ischemiske perifere gjennomblødningsforstyrrelser, myokardieischemi (angina), til forhindring av hjerteinsuffisiensutvikling etter myokardieinfarkt, til behandling av diabetisk nefropati,
glaukom, gastrointestinale sykdommer og blaeresykdommer.
Den nødvendige dosering for å oppnå en tilsvarende virkning utgjør ved intravenøs tilførsel hensiktsmessig 20 til 100 mg, fortrinnsvis 30 til 70 mg, og ved peroral tilførsel 50 til 200 mg, fortrinnsvis 75 til 150 mg, gitt 1 til 3 ganger daglig. Til dette formål kan forbindelser med formel I, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, tilberedes sammen med ett eller flere inerte vanlige hjelpestoffer og/eller fortynningsmidler, f.eks. med maisstivelse, melkesukker, rørsukker, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, sitronyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glycerol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, cetylstearylalkohol, karboksymetylcellulose eller fettholdige substanser som hårdfett eller egnede blandinger av disse, i vanlige galeniske tilberedninger som tabletter, drasjeer, kapsler, pulvere, suspensjoner eller stikkpiller.
De etterfølgende eksempler skal belyse oppfinnelsen nærmere: Eksempel A
4'-[N-(5-benzylamino-2-nitro-fenyl)-pentanoylaminometyl]-bifenyl- 2- karboksylsyre- tert. butylester
3,9 g (7,5 mmol) 4'-[N-(5-klor-2-nitrofenyl)-pentanoy1-aminometyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester ble omrørt sammen med 3,9 ml benzylamin i 3 timer i et 150-160°C oljebad. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble residuet oppløst i ca. 25 ml metylenklorid og stoffet renset over en kiselgelkolonne (kornstørrelse: 0,063-0,2 mm, elueringsmiddel: cykloheksan/5-10% etylacetat). De respektive fraksjoner ble inndampet på rotasjonsfordamper.
Utbytte: 2,9 g (65,5% av det teoretiske)
Olje, Rf-verdi: 0,55 (Kiselgel: cykloheksan/etylacetat = 2:1)
Analogt oppnås følgende forbindelser: 4'-[N-(5-benzyl-metylamino)-2-nitrofenyl)-pentanoylaminometyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,40 (Kiselgel: cykloheksan/etylacetat = 4:1)
4'-[N-(5-dimetylamino-2-nitrofenyl)-pentanoylaminometyl]-b i f eny1-2-karboksy1syre-1ert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,35 (Kiselgel: heksan/etylacetat =4:1)
Eksempel 1
4'-[ (benzimidazol-l-yl) -metyl]bifenyl-2-karboksylsyre tert. butylester
0,95 g (8 mmol) benzimidazol ble oppløst i 50 ml dimetylsulfoksyd og tilsatt 1,0 g (9 mmol) kalium-tert.butylat. For å oppnå saltdannelse ble det omrørt i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur, hvorpå 2,8 g (8 mmol) 4'-brommetyl-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester ble tilsatt. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur var reaksjonen over. Blandingen ble fortynnet til 500 ml med vann og ekstrahert 3 ganger med ca. 100 ml etylacetat. De samlede organiske faser ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Det oljeaktige residuum ble renset over en kiselgelsøyle (kornstørrelse: 0,063-0,2 mm) ved bruk av metylenklorid med 1% etanol som
elueringsmiddel. Ensartede fraksjoner ble inndampet til tørrhet. Residuet utgjorde en olje.
Utbytte: 2,8 g (90,8% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,35 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1) Beregnet: C, 78,10 C, 6,29 N, 7,29
Funnet: 78,18 6,34 7,19
Analogt oppnås følgende forbindelser: 4'-[(2-hydroksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,15 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 49:1)
4'-[(2-n-butyl-7-(2-dietylamino-etoksy)-4-metyl-benzimidazol-1-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,55 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 9:1)
4'-[(2-etyltio-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,45 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 49:1)
4'-[(2-n-propyltiometyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,55 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,60 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-metylmerkapto-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,55 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-metyl-5- og 6-nitro-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1) 4'-[(2-metyl-5- og 6-butanoylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,60 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 9:1)
4'-[(2-(2-metyl-propyl)benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1)
4'-[(2-metoksymetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1)
4'-[(2-(pyridyl-(2))-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,40 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4<»->[(5- og 6-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,25 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-fenyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert .butylester
Olje, Rf-verdi: 0,45 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-(tiazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,30 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 49:1)
4'-[(2-(3,5-dimetyl-pyrazol-l-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,35 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-(furyl-(2))-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,40 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1) 4•-[(2-aminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-isopropyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1)
4'-[(2-hydroksymety1-benz imidaz ol-1-y1)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,35 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4<»->[(2-(3-hydroksypropyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,40 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-metyl-5- og 6-(N-(metoksy-acetyl)-n-butylamino)-benzimidazol-l-yl ) -metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,20 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-(1-metylpropyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,80 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1)
4'-[(2-(2-metylbuty1)-benz imidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,60 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1)
4'-[(2-metyl-5- og 6-(N-(2-metoksy-etyl)-n-butylamino)-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,25 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-n-pentyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1) 4'-[ (2-n-butyl-7-metoksy-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-n-propyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: 140-141°C
4'-[(2-etyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert .butylester
Smeltepunkt: 129-130°C
4'-[ (2-etyltiometyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-metyltiometyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,45 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-klor-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert .butylester
Olje, Rf-verdi: 0,55 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4• -[ (2-n-butyltio-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,55 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 49:1)
4' - [(2-metoksyfenyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,80 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen - 1:1)
4'-[(2-n-propyltio)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 49:1) 4'-[(2-n-butylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,45 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-(4-metoksy-fenyl)-5- og 6-klor-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1)
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-acetamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,60 (Kiselgel: etylacetat/etanol/ammoniakk= 90:10:1)
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-butanoylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksy1syre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,80 (Kiselgel: etylacetat/etanol/ammoniakk = 90:10:1)
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,70 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1)
4'-[(7-n-butoksy-2-n-butyl-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,55 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-(4-hydroksyfenyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: 258-260°C
4'-[(2-(4-n-butoksyfenyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,70 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen =1:1)
4'-[(2-n-butyl-4-nitro-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,45 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4 ' -[ (2- (3-pyridyl) -benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,40 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 5:2)
4'-[(2-(4-benzyloksyfenyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,75 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1)
4'-[(2-n-butyl-5,6-dimetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-(2,2-dimetylpropyl)-5,6-dimetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,48 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-benzyl-5,6-dimetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,52 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4»-[(2-(2-metylbutyl)-5,6-dimetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bi-feny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-cykloheksylmetyl)-5,6-dimetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,52 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-cykloheksylmetyl-5,6-diklor-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,46 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-(2-metylbutyl)-nafto[2,3-d]imidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,57 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4 ' - [(2-n-propyl-nafto[2,3-d]imidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,57 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-n-butyl-5,6-diklor-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,45 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-cykloheksylmetyl-5,6-dimetoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,47 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-n-butyl-5,6-dimetoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,46 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-cyklopentylmetyl-5,6-dimetoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,47 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4 ' -[(2-(3-metylbutyl)-5,6-dimetoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksy1syre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,47 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-cykloheksyl-5,6-dimetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bi-feny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4' - [(2-(l-butyn-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,49 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-n-butyl-6-etoksykarbonyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2 -karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,60 (Kiselgel:petroleter/etylacetat = 1:1
+ 1% iseddik)
4'-[(2-cyklopentyl-5,6-dimetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-fluor-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,25 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 50:1)
4'-[(2-n-butyl-5-og 6-benzoyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,28 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 50:1)
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-trifluormetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,33 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 50:1)
4'-[(2-n-buty1-4-cyano-benz imidaz ol-l-y1)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-n-butylaminokarbonyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,30 (Kiselgel:metylenklorid/metanol/eddiksyre
= 19:0,8:0,2)
4 *-[(2-n-butyl-6-karboksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,90 (Kiselgel:metylenklorid/metanol/eddiksyre
= 9:0,8:0,2)
4'-[(2-n-butyl-5-karboksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: 224-225°C
4'-[(2-n-butyl-6-aminokarbonyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: 159-160°C 4'-[ (2-n-butyl-5-aminokarbonyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bi-feny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: 135-138°C (dekomp.)
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-cyano-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 100:1)
4'-[(2-n-butyl-6-(lH-tetrazol-5-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: fra 115°C (dekomp.)
4'-[(2-n-butyl-5-og 6-(lH-tetrazol-5-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: fra 92°C (dekomp.)
4'-[(2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-fenylnaftalen-l-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,25 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 50:1)
Eksempel 2
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-nitro-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksylsvre- tert. butylester
a) 2- n- butvl- 6- nitro- benzimidazol
I en blanding.av 8,66 g (0,085 mol) valeriansyre og
120 ml fosforoksyklorid ble det ved romtemperatur porsjonsvis tilsatt 11,5 g (0,075 mol) 4-nitro-o-fenylendiamin. Reaksjonsblandingen ble kokt i 3 timer under
tilbakeløpskjøling og reaksjonen avbrutt i 1,5 kg isvann. Den ble deretter gjort alkalisk med konsentrert ammoniakk og ekstrahert tre ganger med 500 ml etylacetat. Den organiske
fase ble fraskilt, tørket med magnesiumsulfat og inndampet på rotasjonsfordamper. Det oljeaktige residuum ble renset over en kiselgelsøyle (kornstørrelse: 0,063-0,2 mm, elueringsmiddel: metylenklorid/0-2% etanol). Ensartede fraksjoner ble inndampet til tørrhet.
Utbytte: 10,2 g (62,2% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 139-140°C
b) 9,5 g (43 mmol) 2-n-butyl-6-nitro-benzimidazol ble oppløst i 100 ml dimetylsulfoksyd og tilsatt 5,3 g (47,6 mmol)
kalium-tert.butylat. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og tilsatt 16,6 g (47,6 mmol) 4'-brommetyl-bifenyl-2-karboksylsyre-tert-butylester. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen tilsatt ca. 600 ml vann og ekstrahert 3 x med ca. 200 ml etylacetat. Den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet på rotasjonsfordamper. Det således oppnådde råprodukt ble renset over en kiselgelsøyle (kornstørrelse: 0,063-0,2 mm, elueringsmiddel: metylenklorid/0-1% etanol). Ensartede fraksjoner ble inndampet til tørrhet.
Utbytte: 19,9 g (95,2% av det teoretiske)
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metylenklorid + 5% etanol)
Analogt oppnås følgende forbindelser:
4'-[(2-n-butyl-4- og 7-nitro-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,45 og 0,47 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,55 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1) 4'-[(2-n-butyl-5- og 6-nitro-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,60 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1)
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-klor-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,55 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1)
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-acetamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,20 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1)
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-butanoylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,80 (Kiselgel: etylacetat/etanol/ammoniakk = 90:10:1)
Eksempel 3
4'-[(5- og 6-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2- karboksylsyre- tert. butylester
18,3 g (37,7 mmol) 4'-[(5- og 6-nitro-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester ble oppløst i 200 ml etanol, tilsatt 10 g Raney-nikkel og hydrert i 3 timer ved 50°C under 5 bar hydrogentrykk. Etter avsluttet hydrogenopptak ble katalysatoren frafiltrert og filtratet inndampet på rotasjonsfordamper.
Utbytte: 17,1 g (100% av det teoretiske)
Olje, Rf-verdi: 0,1 og 0,2 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 95:5)
Analogt oppnås følgende forbindelse:
4'~[(4~ Q<3 7-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl] bif eny 1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,20 og 0,22 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 50:1)
Eksempel 4
4'-[(6-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester (I)
og
4'-[(5-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre- tert. butylester ( II)
Isomerblandingen av (I) og (II) (17,1 g) oppnådd i Eksempel 3, ble separert over en kromatografikolonne fylt med 1700 ml kiselgel (kornstørrelse: 0,063-0,2 mm), hvorved (I) først ble isolert ved eluering med metylenklorid/etanol = 98:2.
Utbytte: 7,32 g (42,8% av det teoretiske)
Olje, Rf-verdi: 0,2 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 95:5) Med metylenklorid/etanol = 96:4 ble deretter (II) eluert.
Utbytte: 9,28 g (54,3% av det teoretiske)
Olje, Rf-verdi: 0,1 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 95:5)
Analogt ble følgende forbindelser isolert i ren tilstand fra de tilsvarende isomerblandinger.
4'-[(4-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Utbytte: 86,1% av det teoretiske
Olje, Rf-verdi: 0,25 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 99:1) og
4'-[(7-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Utbytte: 5,0% av det teoretiske
Olje, Rf-verdi: 0,30 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 99:1)
4'-[(7-benzyloksy-2-n-butyl-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Utbytte: 90,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 100-102°C
og
4'-[(4-benzyloksy-2-n-butyl-7-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Utbytte: 1,9% av det teoretiske
Olje, Rf-verdi: 0,20 (aluminiumoksyd: cykloheksan/etylacetat =
4:1)
Eksempel 5
4'-[(2-n-butyl-6-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre- tert. butylester
a) 2- pentanovlamino- 5- metyl- nitrobenzen
6 g (0,04 mol) 2-nitro-6-metylanilin ble oppløst i 50 ml
pyridin, avkjølt til 0°C og under omrøring tilsatt 5,3 g (0,04 mol + 10%) valerylklorid. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble blandingen helt over i isvann og krystallisatet suget av og tørket.
Utbytte: 9 g (96,7% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 69-71°C
b) 2- pentanoylamino- 5- metyl- anilin
8,5 g (0,035 mol) 2-pentanoylamino-5-metyl-nitrobenzen
ble oppløst i 100 ml metylalkohol og hydrert ved romtemperatur under 5 bar og med 2 g 10% palladium/kull. Etter avsluttet reaksjon ble katalysatoren suget av og filtratet inndampet i vakuum.
Utbytte: 7,1 g (94,7% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 132-134°C (metanol)
c) N-(2-pentanoylamino-5-metyl-feny1)-2-tert.butoksy-karbonyl- bifenyl- 4'- vl- metylamin
2,1 g (0,01 mol) 2-pentanoylamino-5-metylanilin ble oppløst i 10 ml dimetylformamid og 5 ml N,N-diisopropyletyl-amin, tilsatt 3,5 g (0,01 mol) 4'-brommety1-bifeny1-2-karboksylsyre-tert-butylester og under omrøring oppvarmet til 120°C. Etter 2 timer var reaksjonen over og oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Det oppnådde oljeaktige residuum ble oppløst i etylacetat, vasket med vann og etter tørking over natriumsulfat inndampet i vakuum. Etter søylekromatografi
på kiselgel (kornstørrelse: 0,06-0,2 mm, elueringsmiddel: metylenklorid) ble det oppnådd en gulaktig olje.
Utbytte: 3,8 g (80,0% av det teoretiske)
Olje, Rf-verdi: 0,75 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1)
d) 4'-[(2-n-butyl-6-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksvlsvre- tert. butylester
3,6 g (0,076 mol) N-(2-pentanoylamino-5-metyl-fenyl)-2-tert.butoksykarbonyl-bifenyl-4'-yl-metylamin ble tatt opp i 5 ml diglyme og kokt under tilbakeløpskjøling. Etter 2 timer var reaksjonen over og reaksjonsproduktet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann og inndampet i vakuum etter tørking over natriumsulfat. Etter søylekromatografi på kiselgel (kornstørrelse: 0,06-0,2 mm, elueringsmiddel: metylenklorid + 1% etanol) ble det oppnådd en gulaktig olje.
Utbytte: 2,1 g (61,7% av det teoretiske)
Olje, Rf-verdi: 0,6 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:2)
Analogt oppnås følgende forbindelser: 4'-[(2-n-butyl-6-klor-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,6 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:2)
4'-[(2-n-butyl-6-metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,65 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:2)
Eksempel 6
4' - [(2-n-butyl-5-metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksvlsyre- tert. butylester
a) 2- pentanoylamino- 5- metoksy- nitrobenzen
4,2 g (0,025 mol) 2-nitro-4-metoksyanilin ble oppløst i 30 ml pyridin, avkjølt til 0°C og under omrøring tilsatt 3,3 g (0,0275 mol) valerylklorid. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble blandingen helt over i isvann og krystallisatet suget av og tørket.
Utbytte: 6 g (95,2% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 74-75°C
C12H16N204 (252,27)
b) N-(2-nitro-4-metoksy-fenyl)-N-pentanoyl-(2-tert.butoksy-karbonyl- bifeny1- 4'- yl)- metylamin
2,5 g (0,01 mol) 2-pentanoylamino-5-metoksy-nitrobenzen ble oppløst i 30 ml dimetylformamid, tilsatt 550 mg (0,11 mol) natriumhydrid (50% i olje) og omrørt i 30 minutter ved 80°C. Deretter ble 3,5 g (0,01 mol) 4'-brommetyl-bifenyl-2-karboksylsyre-tert-butylester tilsatt og omrørt i ytterligere 2 timer ved 80°C. Oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum, det oppnådde oljeaktige residuum oppløst i etylacetat, vasket med vann og etter tørking over natriumsulfat inndampet i vakuum. Etter søylekromatografi (Kiselgel: 0,06-0,2 mm, elueringsmiddel: metylenklorid) ble det oppnådd en gulaktig olje.
Utbytte: 4,0 g (78,4% av det teoretiske)
Olje, Rf-verdi: 0,8 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen 1:2) C30H34<N>2°6 (518,61)
c) N-(2-amino-4-metoksy-fenyl)-N-pentanoyl-(2-tert.butoksy-k^r^oJlyJi^^if^nxlIl41^11^me^
3,8 g (0,007 mol) N-(2-nitro-4-metoksy-fenyl)-N-pentanoyl-(2-tert.butoksy-karbonyl-bifeny1-4'-yl)-metylamin ble oppløst i 100 ml metanol og hydrert ved romtemperatur under 5 bar i nærvær av 1 g 70% palladium/kull. Etter avsluttet reaksjon ble katalysatoren suget av og filtratet inndampet i vakuum.
Utbytte: 3,2 g (93,6% av det teoretiske)
Olje, Rf-verdi: 0,5 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:2) C3o<H>36<N20>4 (488,63)
d) 4'-[(2-n-butyl-5-metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1- 2- karboksylsyre- tert. butylester 3 g (0,006 mol) N-(2-amino-4-metoksyfenyl)-N-pentanoyl-(2-tert.butoksy-karbonyl-bifenyl-4'-yl)-metylamin ble oppløst i 100 ml iseddik og oppvarmet under tilbakeløpskjøling og omrøring. Etter l time ble oppløsningsmidlet avdestillert og den oppnådde olje ytterligere renset ved kromatografi over kiselgel (kornstørrelse: 0,06-0,2 mm, elueringsmiddel: metylenklorid/etanol 19:1).
Utbytte: 2,3 g (82,1% av det teoretiske)
Olje, Rf-verdi: 0,7 (Kiselgel: etylacetat/etanol/ammoniakk = 90:10:1)
C30H3<4N>2°3 (470,61)
Analogt oppnås følgende forbindelser: 4'-[(2-n-buty1-5-klor-benz imidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,7 (Kiselgel: etylacetat/etanol/ammoniakk = 90:10:1) 4'-[(5-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,5 (Kiselgel: etylacetat/etanol/ammoniakk = 90:10:1)
4'-[(2-n-butyl-5-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,8 (Kiselgel: etylacetat/etanol/ammoniakk = 90:10:1)
4'-[(2-n-butyl-7-cyano-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,49 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1) 4'-[(2-n-butyl-5,7-difluor-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,27 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 50:1)
4'-[(2-n-butyl-5-acetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,30 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 50:1)
4'-[(2-n-butyl-6-dimetylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,60 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(7-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,30 (Aluminiumoksyd: metylenklorid/etanol = 99:1)
4'-[(6-(N-benzyl-metylamino)-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,40 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-n-butyl-5-dimetylaminosulfonyl-3-N-oksydo-benzimidazol-1-y1)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester (fremstillet ved ufullstendig reduksjon av nitrogruppen og
påfølgende cyklisering).
Smeltepunkt: 59-62°C
4' -[(7-benzyloksy-2-n-butyl-benzimidazol-l~yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1)
4' -[(4-benzyloksy-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,65 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:4)
4'-[(2-n-butyl-7-metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,80 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1)
4'-[(2-n-butyl-4-metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,70 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:2) 4'-[(2,5-di-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
4'-[(2,6-di-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
4'-[(6-benzyloksy-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,40 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:2)
4'-[(2-n-butyl-6-metylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,10 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 50:1)
4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,20 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 60:40) 4'-[(2-n-butyl-6-(3-cykloheksyl-piperidino)-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,65 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 9:1)
4'-[(2-n-butyl-6-ftalimino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: 182-184°C
4'-[(2-n-butyl-6-(n-pentylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,70 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1)
4'-[(2,5-di-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,30 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:4)
4' - [(2,6-di-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:4)
Eksempel 7
4'-[(2-n-butyl-5-(n-butylaminokarbonylamino)-benzimidazol-l-yl) - metyl1bifeny1- 2- karboksylsvre- tert. butylester
2/0 g (4,4 mmol) 4'-[(5-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre- tert.butylester ble oppløst i 50 ml tetrahydrofuran og tilsatt 2,0 ml trietylamin og 2,0 ml n-butylisocyanat. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer og deretter inndampet på rotasjonsfordamper, hvorpå residuet ble renset over en kiselgelkolonne (kornstørrelse: 0,063-0,2 mm, elueringsmiddel: metylenklorid/0-2% etanol). Ensartede fraksjoner ble inndampet til tørrhet.
Utbytte: 2,1 g (86,4% av det teoretiske)
Olje, Rf-verdi: 0,45 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
Analogt oppnås følgende forbindelser: 4'-[(2-n-butyl-6-fenylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Amorf substans, Rf-verdi: 0,30 (Kiselgel:metylenklorid/etanol
=19:1)
4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester Amorf substans, Rf-verdi: 0,25 (Kiselgel: metylenklorid/etanol
= 19:1)
4'-[(2-n-butyl-4-etylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Amorf substans, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metylenklorid/etanol
= 19:1)
4? - [(6-aminokarbonylamino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: 210-211°C
4'-[(2-n-butyl-6-(n-heksylaminokarbonylamino)-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester Smeltepunkt: 142-143°C
4'-[(2-n-butyl-4-cykloheksylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester Smeltepunkt: 104-106°C (amorft)
4'-[(2-n-butyl-5-cykloheksylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester Smeltepunkt: 118-120°C (amorft)
4'-[(2-n-butyl-7-cykloheksylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-etylester
Smeltepunkt: 152-154°C 4»-[(6-aminotiokarbonylamino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: 175-176°C
4•-[(2-n-butyl-6-cykloheksylaminotiokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert .butylester
Smeltepunkt: 91-93°C (amorft)
4 i_[(5-aminotiokarbonylamino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: 196-197°C
4'-[(2-n-butyl-6-benzylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: 163-165°C
4'-[(6-allylaminokarbonylamino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,10 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-n-butyl-6-(tetrahydropyran-2-yl-aminokarbonylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-etylester Smeltepunkt: 86-88°C (amorft)
4'-[(2-n-butyl-6-(tetrahydropyran-2-yl-aminokarbonylamino-benz imidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert .butylester
Olje, Rf-verdi: 0,20 (Kiselgel: metylenklorid/etanol — 19:1)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-metylaminokarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazol-l-yl )-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,30 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 5i2)
4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-ftalimino-bifenyl
Olje, Rf-verdi: 0,45 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 9:1) 4'-[(6-(adamant-l-yl-aminokarbonylamino)-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre Smeltepunkt: 251-253°C
4'-[(6-(adamant-l-yl-aminokarbonylamino)-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert .butylester
Smeltepunkt: 196-198°C
4'-[(2-n-butyl-6-(N-metylaminokarbonyl-metylamino)-ben z im i da z o1-1-y1)-mety1]bi feny1-2-karboksy1syre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,30 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 5:2)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-butylaminokarbonyl)-metylamino)-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifenyl-2-karboksy1syre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,70 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 5:2)
4'-[(2-n-butyl-5-(N-metylaminokarbonyl-n-pentylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksy1syre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,45 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:2)
4'-[(6-(n-butylaminokarbonylamino)-2-n-buty1-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,7 (Kiselgel: etylacetat/etanol/ammoniakk = 90:10:1)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbony1-metylamino)-benz imidazol-l-yl)-mety1]bifeny1-2-karboksylsyre-tert .butylester
Olje, Rf-verdi: 0,7 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 5:2)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-butylaminokarbonyl)-metylamino)-benzimidazol-l-yl )-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,55 (Kiselgel: metyl-etylketon = 5:2)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-n-pentylamino)-benz imidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert .butylester
Olje, Rf-verdi: 0,8 (Kiselgel: metyl-etylketon = 5:2)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-heksylaminokarbonyl)-cykloheksylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert .butylester
Olje, Rf-verdi: 0,40 (Aluminiumoksyd-plate: etylacetat/petroleter = 3:7)
4'-[(2-n-buty1-6-(N-cykloheksylaminokarbony1-cykloheksylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,40 (Aluminiumoksyd: etylacetat/petroleter = 4:1)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-butylaminokarbonyl)-cykloheksylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert .butylester
Olje, Rf-verdi: 0,35 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 4:1)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-metylaminokarbonyl-cykloheksylamino)-benz imidazol-l-yl)-mety1]bifeny1-2-karboksy1syre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,45 (Aluminiumoksyd: etylacetat/petroleter = 7:3)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-metylaminokarbony1-benzylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert .butylester
Olje, Rf-verdi: 0,45 (Aluminiumoksyd: etylacetat/petroleter = 6:4)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-heksylaminokarbonyl)benzylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Aluminiumoksyd: etylacetat/petroleter = 4:6)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-n-butylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert .butylester
Smeltepunkt: 106-108°C (amorft)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-benzylamino) - benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert .butylester
Olje, Rf-verdi: 0,60 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 6:4)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(2-trifluormetylfenylaminokarbonyl)-metylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert .butylester
Olje, Rf-verdi: 0,90 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 5:2)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-n-heksylamino)-benz imida z o1-1-y1)-mety1]bi feny1-2-karboksylsyre-tert .butylester
Olje, Rf-verdi: 0,70 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 6:4)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-n-propylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert .butylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 6:4)
4•-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-etylamino)-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,20 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 6r4)
4<»->[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-N-(2-fenyletyl)-amino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.-butylester
Olje, Rf-verdi: 0,55 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 6:4) 4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-heksylaminokarbonyl)-N-(2-fenyletyl) - amino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.-butylester
Olje, Rf-verdi: 0,20 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 7:3)
4'-[(2-(l-trans-butenyl)-6-cykloheksylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert .butylester
Olje, Rf-verdi: 0,20 (Aluminiumoksyd: metylenklorid/etanol = 50:1)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(dimetylaminokarbonyl)-n-pentylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert .butylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1)
4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl Smeltepunkt: 183-187°C
4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Smeltepunkt: 185-186°C
4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylaminokarbonyloksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester Smeltepunkt: 76-78°C (amorft)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-metylaminokarbonyl-N-(3-cykloheksyl-n-propyl)-amino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,15 (Aluminiumoksyd: petroleter/etylacetat = 2:3)
4'-[(2-n-buty1-6-(N-cykloheksylaminokarbony1-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-l-cyano-2-fenylnaftalen
4'-[(2-n-propyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-fenylnaftalen-l-karboksylsyre-tert.butylester
4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-4-klor-2-cyano-bifenyl
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-dodecylaminokarbonyl)-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert .butylester
Olje, Rf-verdi: 0,40 (Aluminiumoksyd: petroleter/etylacetat = 3:7)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(cykloheksylaminokarbonyl)-n-oktylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,35 (Aluminiumoksyd: petroleter/etylacetat = 3:2)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-oktylaminokarbonyl)-metylamino)-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,35 (Aluminiumoksyd: petroleter/etylacetat = 2:3)
Eksempel 8
4'-[(2-n-buty1-4-butanoylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl- 2- karboksysyre- tert. butylester
1,6 g (3,5 mmol) 4'-[(4-amino-2-n-buty1-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifenyl-2-karboksy lsyre-tert.butylester ble oppløst i 30 ml pyridin og under omrøring ved romtemperatur dråpevis tilsatt 0,52 ml (5,0 mmol) butyrylklorid. Etter 1 time ble oppløsningsmidlet avdestillert og residuet utgnidd med ca. 20 ml dietyleter. Bunnfallet ble deretter suget av og tørket ved 50°C i vakuum.
Utbytte: 1,75 g (94,6% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 167-168°C
Analogt ble følgende forbindelser oppnådd: 4' - [(2-n-butyl-5-acetamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,70 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 9:1)
4'-[(2-n-butyl-5-butanoylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verd:: 0,80 (Kiselgel: etylacetat/etanol/ammoniakk = 90:10:1)
4'-[(2-n-buty1-5-metansulfonamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,75 (Kiselgel: etylacetat/etanol/ammoniakk = 90:10:1)
4'-[(2-n-butyl-6-isopropylsulfonamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Amorf substans, Rf-verdi: 0,55 (Kiselgel: metylenklorid/etanol
= 19:1)
4'-[(2-n-butyl-6-etoksykarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Amorf substans, Rf-verdi: 0,30 (Kiselgel: metylenklorid/etanol
= 19:1)
4'-[(2-n-butyl-5-(tert.butoksykarbonylamino-acetamino)-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester Smeltepunkt: 101-103°C (amorft)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-butanoyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksy1syre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,70 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-n-buty1-7-butansulfonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-etylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metylenklorid/etanol =19:1) 4'-[(2-n-butyl-5-propanoylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-etylester
Smeltepunkt: 221-223°C
4'-[(6-acetamino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: 192-194°C
4'-[(2-n-butyl-6-propanoylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: 133-135°C
4'-[(6-butanoylamino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: 127-129°C
4'-[(2-n-butyl-6-n-pentanoylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,6 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-n-butyl-6-dimetylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,4 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 5:2)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(dimetylaminokarbonyl)-metylamino)-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,45 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
4'-[(2-n-butyl-6-fenylacetamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Rf-verdi: 0,30 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 50:1) Smeltepunkt: 178-180°C
4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylacetamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Rf-verdi: 0,30 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 4:1) Smeltepunkt: 64-66°C (amorft) 4' -[(2-n-butyl-6-cykloheksylkarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Rf-verdi: 0,70 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 9:1) Smeltepunkt: 72-76°C (amorft)
4' - [(6-benzyloksykarbonylamino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Rf-verdi: 0,80 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 9:1) Smeltepunkt: 84-86°C
4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylmetylaminokarbonyl-benzimidazol-l-y1)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,45 (Kiselgel: petroleter/etylacetat/etanol =
2,5:2,5:0,5)
4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylaminokarbonyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: petroleter/etylacetat/etanol =
2,5:2,5:0,5)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-metyl-n-butylaminokarbonyl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,40 (Kiselgel: petroleter/etylacetat/etanol =
6:3:1 + 1% iseddik)
4'-[(2-n-butyl-5-(n-butylaminokarbonyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,75 (Kiselgel: petroleter/etylacetat = 1:2 + 1% iseddik)
4' - [ (2-n-butyl-6- (2-isopropyl-5-metyl-cykloheksyloksykarbonyl-amino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.-butylester
Olje, Rf-verdi: 0,45 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 60:40)
4 ' - [ (2-n-butyl-6- (N-etoksykarbonyl-cykloheksylamino) -benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,65 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 6:4)
4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylacetamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: 65-66°C (amorft)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-etoksykarbonyl-benzylamino)-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,60 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 7:3)
4'-[(2-n-butyl-6-(n-heksyloksykarbonylamino)-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,55 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 6:4)
4'-[(2-n-buty1-6-(5,7-diokso-lH,3H-imidazo[1,5-c]tiazol-6-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert .butylester
Olje, Rf-verdi: 0,55 (Aluminiumoksyd: etylacetat/petroleter = 7:3)
4<»->[(2-n-butyl-6-(N-(n-butanoyl)-n-butylamino)-benzimidazol-l-yl )-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,60 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 6:4)
4<»->[(2-n-butyl-6-(N-(4-metoksykarbonyl-tiazolidin-3-yl-karbonyl)-n-butylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,55 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 6:4)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylkarbonyl-n-heksylamino)-benzimidazol-l-yl )-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,55 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 6:4)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylkarbonyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-
tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,70 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 6:4)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-butanoyl)-n-pentylamino)-benzimidazol-l-yl )-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,60 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1)
4'-[(2-n-butyl-6-isopropylkarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,15 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 7:3)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-etoksykarbonyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl )-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,35 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 6:4)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-etoksykarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,70 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen =1:1)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(dimetylaminokarbonyl)-benzylamino)-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,45 (Kiselgel: etylacetat/petroleter =4:1)
4'-[(2-n-buty1-6-dietylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,20 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 9:1)
4'-[(2-n-butyl-6-(dimetylaminoacetamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,40 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 5:2)
4'-[(2-n-butyl-6-(2,2-dimety1-propionylamino)-benzimidazol-l-yl )-metyl]bifenyl-2-karboksy1syre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,60 (Kiselgel: etylacetat/petroleter =9:1)
4 ' -[(2-n-butyl-6-cyklopentylkarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,35 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 7:3)
4'-[(2-n-butyl-6-cyklopropylkarbonylamino-benzimidazol-l^yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: 175-177°C
4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksyloksykarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester Smeltepunkt: 68-70°C (amorft)
4' -[(2-n-buty1-6-dimetylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl Olje, Rf-verdi: 0,75 (Kiselgel: etylacetat/etanol/ammoniakk = 90:10:1)
4'-[(2-n-butyl-6-morfolinokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: 74-76°C
4»-[(2-n-butyl-6-pyrrolidinokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
4'-[(2-n-butyl-6-dimetylaminokarbonyloksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: 137-138°C
4' - [(2-n-butyl-6-(N-acetyl-n-oktylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,25 (Kiselgel: etylacetat/petroleter =7:3)
Eksempel 9
4'- r( 2- hydroksv- benzimidazol- l- yl)- metyl1bifenyl- 2-karboksylsyre
0,9 g (2,25 mmol) 4'-[(2-hydroksybenzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester ble opplost i 10 ml metylenklorid og tilsatt 10 ml trifluoreddiksyre. Oppløsningen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter inndampet til tørrhet på rotasjonsfordamper. Det oljeaktige residuum ble oppløst i 50 ml metylenklorid og utristet to ganger med vann. Den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Det derved oppnådde krystallinske residuum ble utgnidd med litt dietyleter, suget av og tørket i vakuum ved 50°C.
Utbytte : 0,75 g (97,4% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 303-304°C
C21H16N203 (344,37)
Analogt ble følgende forbindelser oppnådd: 4'-[(2,5-di-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksy1syre
Smeltepunkt: 199-201°C
4'-[(2,6-di-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksy1syre
Smeltepunkt: 188-190°C
Eksempel 10
4»-[(2-n-buty1-6-metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 73,9% av det teoretiske
Olje, Rf-verdi: 0,6 (Kiselgel: etylacetat/etanol/ammoniakk = 50:45:5)
C26H2<6N>2°3 (414,51)
Eksempel 11
4'-[(2-n-buty1-4-mety1-7-(2-dietylamino-etoksy)-benz imidazol-l- yl) - metyl] bif enyl- 2- karboksvlsyre- dihvdrat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-4-mety1-7-(2-dietylamino-etoksy)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 94,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 94-96°C
C32<H>39N3°3 x 2H2° (549,72)
Eksempel 12
4'-[(2-etyltio-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-etyltio-benz imidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 92,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 197-198°C
C23<H>20N2O2S (388,48)
Eksempel 13
4'-[(2-n-propyltiometyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-propyltiometyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 96,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 139-141°C
C25<H>24N202S (416,54)
Eksempel 14
4'-[(2-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre x 0. 33 HC1
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-metyl-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 93,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 255-256°C
C22<H>18N2°2 X 0,33 HC1 (354,54)
Eksempel 15
4'-[(2-metylmerkapto-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-metylmerkapto-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 88,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 197-199°C
<C>22H18N2°2S (374,46)
Eksempel 16
4'-[(2-metyl-5- og 6-nitro-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-.[ (2-metyl-5- og 6-nitro-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert . buty lester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 71,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 285-288°C
C22H1<7N>3°4 (387,39)
Eksempel 17
4'-[(2-metyl-5- og 6-butanoylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-metyl-5- og 6-butanoylamino-benzimidazol-l-yl) -metyl] bif eny 1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 79,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 261-262°C
C26H2<5N>3°3 (427,50)
Eksempel 18
4'-[(2-(2-metylpropyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboks<y>1s<y>re
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-(2-metyl-propyl) benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert .butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 71,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 211-212°C
C25<H>24N202 (384,48)
Eksempel 19
4'-[(2-metoksymetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsvre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-metoksymetylbenzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 80,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 195-197°C
C23H2<0N>2°3 (372,43)
Eksempel 20
4'-[(2-(2-pyridyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-(2-pyridyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 50,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 262-264°C
C26H19<N>3°2 (405,45)
Eksempel 21
4'-[(5- og 6-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboks<y>1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(5- og 6-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 92,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 228-230°C
C22H1<8N>2°2 (342,396)
Eksempel 22
4'- f( 2- fenyl- benzimidazol- l- vl)- metyl] bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-fenyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 56,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 275-277°C
C27H20N2O2 (404,47)
Eksempel 23
4'-[(2-(tiazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksvlsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-(tiazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.-butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 94,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 284-286°C
C24<H>17<N>302S (411,48)
Eksempel 24
4'-[(2-(3,5-dimetyl-pyrazol-l-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-(3,5-dimetyl-pyrazol-l-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 87,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 185-187°C
C26H2<2N>4°2 (422,49)
Eksempel 25
4'-[(2-(furyl-(2))-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksvlsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-furyl-(2))-benz imidaz o1-1-y1)-mety1]bi feny1-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 78,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 263-2 65°C
C25H1<8N>2°3 (394,43)
Eksempel 26
4 ' -[(2-aminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre- monohvdrat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-aminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 53,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 214-216°C
C22<H>18<N>4°3 x H2° (404,42)
Eksempel 27
4'-[(2-isopropyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksy1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-isopropyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. buty lester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 80% av det teoretiske
Smeltepunkt: 206-208°C
C24H2<2N>2°2 (370,46)
Eksempel 28
4»-[(7-benzyloksy-2-n-buty1-4-mety1-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bif enyl- 2- karboksy1syre- trifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4•-[(7-benzyloksy-2-n-butyl-4-mety1-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 85,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 217-219°C
C33<H>32<N>2°3 x CF3COOH (618,66)
Eksempel 29
4'-[(2-hydroksymety1-benz imidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksy1syre- tr ifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-hydroksymetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 81,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 188-190°C
C22<H>18<N>2°3 x CF3COOH (472,42)
Eksempel 30
4'-[(2-(3-hydroksypropy1-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre- trifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-(3-hydroksypropyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 58,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 150-152°C
C24<H>22N2°3 x CF3COOH (500,47)
Eksempel 31
4'-[(2-metyl-5- og 6-(N-(2-metoksy-acety1)-n-butylamino)-benz imidazol- l- yl)- metvl] bifenyl- 2- karboksy1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-metyl-5- og 6-(N-(2-metoksy-acety1)-n-butylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre .
Utbytte: 84,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 186-188°C
<C>2<9H>31N3°4 (485,58)
Eksempel 32
4'-[(2-(l-metylpropyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsvre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-(l-metyl-propyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 80% av det teoretiske
Smeltepunkt: 147-148°C
C25<H>2<4N>2°2 (384,48)
Eksempel 33
4'-[(2-(2-metylbutyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsvre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-(2-metyl-butyl) -benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 60% av det teoretiske
Smeltepunkt: 209-210°C
C26H28N202 (398,51)
Eksempel 34
4'-[(2-metyl-5- og 6-(N-(2-metoksy-etyl)-n-butylamino)-benzimidazol- l- vl)- metvllbifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-metyl-5- og 6- (N- (2-metoksy-etyl) -n-butylamino) -benzimidazol-l-^yl) -metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 46,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 102-106°C
C29H33N3°3 (471,598)
Eksempel 35
4'- f( 2- n- penty1- benzimidazol- l- vl)- metyl] bifenv1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-pentyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 87% av det teoretiske
Smeltepunkt: 18l-l83°C
C26H2<6N>2°2 (398,51)
Eksempel 36
4'-\ fbenzimidazol- l- yl)- metyl] bifenyl- 2- karboksvlsyre Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 90,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 217-219°C
C21H1<0N>2°2 (328,37)
Eksempel 37
4'-[(2-n-butyl-4-metyl-7-metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-4-metyl-7-metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 86,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 216-218°C
C27H2<8N>2°3 (428,54)
Eksempel 38
4'-[(2-n-propyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksvlsvre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-propyl-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert .butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 85,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 237-238°C
C24H22N202 (370,45)
Eksempel 39
4'- f( 2- etvl- benzimidazol- l- yl)- metyl] bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-ety1-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 81,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 251-253°C
C23H20N2°2 (356,42)
Eksempel 40
4'-[(2-etyltiomety1-benzimidazol-l-y1)-metyl]bifenyl-2-karboksvlsvre- semitrifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-etyltiometyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert . buty lester og trifluoreddiksyre.
Utbyttes 96,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 139-141°C
<C>24H22N202S X 1/2 CF3COOH (459,52)
Eksempel 41
4'-[(2-metyltiomety1-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre- semitrifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-metyltiometyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 98,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 147-149°C
C23<H>20N2°2S x 1/ 2 CF3COOH (445,495)
Eksempel 42
4 ' - [( 2- klor- benzimidazol- l- vl)- metyl] bifenyl- 2- karboksvlsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-klor-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 84,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 169-171°C
C21H15C1N202 (362,815)
Eksempel 43
4'-[(2-n-butyltio-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyltio-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert . butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 88,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 160-162°C
C25H24N202S (416,54)
Eksempel 44
4'-[(2-n-butyl-5-acetamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre- hydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-acetamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 71,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 187-189°C
C27<H>27<N>3°3 x H2° (459,54)
Eksempel 45
4'-[(2-(4-metoksyfenyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksy1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-(4-metoksy-fenyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert . buty lester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 87,5% av det teoretiske
Sme1tepunkt: 283-286°C
C28H2<2N>2°3 (434,50)
Eksempel 46
4'-[(2-n-propyltio-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-propyltio-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert . buty lester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 90,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 219-220°C
C24<H>22N2°2S (402,51)
Eksempel 47
4' - [(2-n-butylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre- semitrifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butylaminobenzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert . butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 80,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 247-249°C
<C>25<H>25<N>3°2 x 1/2 CF3COOH (456,50)
Eksempel 48
4'-[(2-(4-metoksy-fenyl)-5- og 6-klor-benzimidazol-l-yl)-metyl1 bi f eny1- 2- karboksy1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-(4-metoksy-fenyl)-5- og 6-klor-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-2-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 76,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 234-236°C
C28H21C1N2°3 (468,95)
Eksempel 49
4'-[(2-n-butyl-5-metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-kar boks vi syr e
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4•-[(2-n-butyl-5-metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert . butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 66,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 203-205°C
C26H26<N>2°3 (414,51)
Eksempel 50
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-acetamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-og 6-acetaminobenzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 83,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 117-119°C
C27H2<7N>3°3 (441,54)
Eksempel 51
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-butanoylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]- bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-og 6-butanoylaminobenzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 80,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 123-127°C
<C>29H31N3°3 (469,59)
Eksempel 52
4'-[(6-(N-benzyl-metylamino)-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl] bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(6-(N-benzyl-metylamino)-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksy lsyre-tert. buty lester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 82,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 237-238°C
C33H3<3N>3°2 (503,64)
Eksempel 53
4'-[(2-n-butyl-5-klor-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksvlsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-klorbenzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert .butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 70,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 191-193°C
C25H23C1N2°2 (418,92)
Eksempel 54
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-og 6-metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert .butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 84,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 128-133°C
C26<H>26N2°3 (414,51)
Eksempel 55
4'-[(2-n-butyl-7-n-butoksy-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenvl- 2- karboksvlsvre- trifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4•-[(2-n-butyl-7-n-butoksy-4-mety1-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksy lsyre-tert. buty lester i metylenklorid.
Utbytte: 63,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 172-173°C
<C>30<H>34<N>2°3 x CF3COOH (584,65)
Eksempel 56 2-n-buty1-1-[(2-karboksy-bifenyl-4'-yl)metyl]-6,7-dihydro-7,7-dimetyl- 5- etyl- 5H- pyrrolor2. 3- f1benzimidazol- 6- on- semihvdrat 5 g (10,3 mmol) 6-amino-5-[2-tert.butoksykarbonyl-bifenyl-4'-yl)-metyl]-amino-3,4-dimetyl-l-etyl-indol-2-on og 5 ml valeriansyre ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen innrørt i 50 ml mettet vandig natriumkarbonatoppløsning. Den ble utristet tre ganger med 30 ml porsjoner metylenklorid. Metylenkloridfasen ble tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset over en kiselgelsøyle (elueringsmiddel: etylacetat/etanol/ammoniakk = 90:10:1).
Utbytte: 1,55 g (30,3% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 185-187°C
C31<H>33N3°3 x 1/2 H2° (504,64)
Eksempel 57
4'-[(2-n-butyl-7-hydroksy-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-( lH- tetra z o1- 5- vl)- bi feny1- hydrat
0,9 g (1,7 mmol) 4'-[(2-n-butyl-7-benzyloksy-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, oppløst i 100 ml metanol, ble hydrert under 5 bar hydrogentrykk i nærvær av 0,9 g 20% palladiumhydroksyd på kull ved romtemperatur. Deretter ble katalysatoren suget av og filtratet inndampet i vakuum. Råproduktet ble omkrystallisert fra aceton/eter og tørket i vakuum ved 50°C.
Utbytte: 0,72 g (97,3% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 231-233°C
C26<H>26N60 X H20 (456,56)
På analog måte oppnås følgende forbindelser: 4•-[(2-n-butyl-7-hydroksy-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-trifluoracetamino-bifenyl
Smeltepunkt: 243-245°C
4'-[(2-n-butyl-7-hydroksy-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-trifluormetansulfonamino-bi feny1
Smeltepunkt: 160-162°C
4'-[(2-n-butyl-7-hydroksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksy lsyre-tert-buty lester
Olje, Rf-verdi: 0,60 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen =1:1)
4'-[(2-n-butyl-6-hydroksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksy lsyre-tert-butylester
Olje, Rf-verdi: 0,55 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1)
4'-[(2-n-butyl-4-hydroksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert-butylester
Smeltepunkt: 91-93°C
4'-[(2-n-butyl-5-hydroksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert-butylester
Olje, Rf-verdi: 0,60 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:2)
4'-[(2-n-butyl-7-hydroksy-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-ftalimino-bifenyl
Smeltepunkt: 224-226°C
Eksempel 58
4'-[(2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
a) 4'-[(2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1-trifenyl-. metyl- tetrazol^ 5- yl)- bifenyl
0,87 g (5 mmol) 2-n-buty1-benzimidazol ble oppløst i
20 ml dimetylsulfoksyd og under omrøring tilsatt 0,61 g (5,5 mmol) kalium-tert-butylat. Etter 1/2 time ble det tilsatt 4'-brommetyl-2-(1-trifenylmetyl-lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl og omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble helt over i ca. 50 ml isvann og utristet tre ganger med 30 ml etylacetat»
Etylacetatfasen ble utristet med 2 0 ml vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble renset over en kiselgelsøyle (kornstørrelse: 0,063-0,2 mm, elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 100:1).
Utbytte: 2,1 g (64,6% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 85-87°C
C44H38N6 (650,84)
b) 4'-[(2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5- yl)- bifenyl 2 g (3 mmol) 4'-[(2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl ble oppløst i en blanding av 10 ml metylenklorid og 10 ml metanol, tilsatt 10 ml eterisk saltsyre og omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet til tørrhet i rotasjonsfordamper. Residuet ble oppløst i metanol, gjort alkalisk med ammoniakk og på nytt inndampet. Råproduktet ble renset over en kiselgelsøyle (kornstørrelse: 0,063-0,2 mm, elueringsmiddel: metylenklorid/etanol/ammoniakk = 19:1:0,1). Det ble deretter omkrystallisert fra eter og tørket ved 50°C i vakuum.
Utbytte: 1,02 g (81,6% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 241-243°C
C25H<24N>6 (408,52)
Eksempel 59
4'-[(2-n-butyl-7-benzyloksy-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenvl- semihydrat
En blanding av 3,8 g (7,1 mmol) ammoniumklorid, 4,5 g
(69 mmol) natriumazid, 20 ml dimetylformamid og 2,2 g (4,53 mmol) 4'-[(2-n-buty1-7-benzyloksy-4-mety1-benzimidazol-l-yl) -metyl]-2-cyano-bifenyl ble under omrøring oppvarmet til 120°C innvendig temperatur i 36 timer. Det dannede natriumklorid ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet i rotasjonsfordamper under vakuum. Det oljeaktige residuum ble
tilsatt 50 ml vann og under avkjøling regulert til pH 2 med konsentrert saltsyre. Det oljeaktige råprodukt ble frafiltrert, tatt opp i 50 ml metylenklorid og tørket over natriumsulfat. Deretter ble det foretatt rensing over en kiselgelsøyle (kornstørrelse: 0,063-0,2 mm, elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 19:1). Ensartede fraksjoner ble inndampet til tørrhet i våkum og residuet tørket ved 50°C.
Utbytte: 1,6 g (68% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 112-116°C
C33H32N6° X 1/2 H2° (537,66)
Eksempel 60
4'-[(7-acetoksy-2-n-buty1-4-mety1-benz imidazol-l-yl)-metyl ]-bifeny1- 2- karboksylsyre
0,55 g (1 mmol) 4'-[(2-n-buty1-7-hydroksy-4-mety1-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-trifluoracetat ble oppløst i 20 ml pyridin. Under omrøring ved 5°C ble det dråpevis tilsatt 0,5 ml (7 mmol) acetylklorid. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 5°C og deretter i 2 timer ved romtemperature. Pyridinet ble avdestillert på
rotasjonsfordamper under vakuum. Residuet ble utgnidd med vann og suget av. Etter vask med vann ble det tørket i vakuum ved 50°c.
Utbytte: 0,43 g (94% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 242-244°C
C28H28N2°4 (456,55)
Eksempel 61
4<1->[(7-n-butoksy-2-n-butyl-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl- 2- karboksvlsyre- trifluoracetat
a) 4'-[(7-n-butoksy-2-n-butyl-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl1- bifenvl- 2- karboksylsvre- tert- butylester
En blanding av 0,94 g (2 mmol) 4'-[(2-n-buty1-7-hydroksy-4-mety1-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert-butylester, 36 ml dimetylformamid, 4 ml vann, 1,4 g (10 mmol) kaliumkarbonat og 0,9 g (6,6 mmol) n-butylbromid ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Blandingen ble helt over i 200 ml isvann og det utfelte oljeaktige bunnfall etter avdekantering, tatt opp i metylenklorid. Metylenkloridløsningen ble tørket over hatriumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset over en kiselgelsøyle (kornstørrelse: 0,065-0,2 mm, elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 50:1).
Utbytte: 0,8 g (76,2% av det teoretiske)
Olje, Rf-verdi: 0,6 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1) C34H42N2°3 (526,7)
Analogt oppnås følgende forbindelser: 4'-[(2-n-buty1-7-metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksy lsyre-tert-butylester
Olje, Rf-verdi: 0,70 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1)
4'-[(2-n-butyl-7-(2-metoksy-etoksy)-4-mety1-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert-butylester Olje, Rf-verdi: 0,35 (aluminiumoksyd-plate:metylenklorid/etanol
= 99:1)
b) 4'-[(7-n-butoksy-2-n-buty1-4-mety1-benzimidazol-l-yl)-metyl1bifenvl- 2- karboksylsyre- trifluoracetat
0,8 g (1,5 mmol) 4'-[(7-n-butoksy-2-n-butyl-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert-butylester ble oppløst i 15 ml metylenklorid, tilsatt 5 ml
trifluoreddiksyre og omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet til tørrhet på rotasjonsfordamper under vakuum og residuet krystallisert fra aceton. Krystallisatet ble tørket i vakuum ved 50°C.
Utbytte: 0,45 g (51,3% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 172-174°C
C30<H>34<N>2°3 x CF3COOH (584,65)
Analogt oppnås følgende forbindelser: 4'-[(2-n-butyl-7-(2-(1-imidazolyl)-etoksy)-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-bis-trifluoracetat
Smeltepunkt: 229-23l°C
4'-[(2-n-buty1-7-(2-hydroksy-etoksy)-4-mety1-benz imidazo1-1-y1)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre
Sme1tepunkt: 216°C
Eksempel 62
4'-[(2-n-buty1-4-hydroksy-7-mety1-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl- 2- karboksvlsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 57 fra 4'-[(4-benzyloksy-2-n-buty1-7-mety1-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre og hydrogen i metanol/dimetylformamid i nærvær av 20% palladiumhydroksyd på kull.
Utbytte: 64,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 291-294°C
C26H26N2°3 (414,51)
Eksempel 63 4'-[(2-etylsulf inylmety1-benz imidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksvlsvre 2,01 g (5,0 mmol) 4'-[(2-etyltiometyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre ble oppløst i 25 ml iseddik og tilsatt 0,51 ml 30% hydrogenperoksyd. Oppløsningen fikk stå i 24 timer ved romtemperatur og ble deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble renset over en kiselgelsøyle (kornstørrelse: 40-63 \ i, elueringsmiddel: metylenklorid/etanol/iseddik = 50/1/0,15). Ensartede fraksjoner ble samlet, oppløsningsmidlet avdestillert, hvorpå residuet ble oppløst i metylenklorid og vasket tre ganger med vann. Den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Det krystallinske residuum ble utgnidd med dietyleter og suget av og krystallene tørket i vakuum ved 75°C.
Utbytte: 1,90 g (90,9% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 161-163 °C
C24H22N203S (418,51)
Eksempel 64
4'-[(2-n-propylsulfinylmety1-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2 - karboksy 1 sy re
Fremstillet analogt med Eksempel 63 fra 4'-[(2-n-propyl-tiometyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre og hydrogenperoksyd i iseddik.
Utbytte: 78,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 128-130°C
C25H24N2°3S (432,54)
Eksempel 65
4' - [(2-hydroksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksyl-svre- 3- N- oksyd
Fremstillet analogt med Eksempel 63 fra 4'-[(2-metyl-merkapto-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre og hydrogenperoksyd i iseddik.
Utbytte: 35,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 272-274°C
C21H1<6N>2°4 (360,37)
Eksempel 66
4'-[(2-metylsulfinylmety1-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 63 fra 4'-[(2-metyltio-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre og hydrogenperoksyd/eddiksyre.
Utbytte: 79,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 232-234°C
C23H20<N>2<O>3S (404,48)
Eksempel 67
4'-[(2-etylsulfonylmetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre
2,01 g (5,0 mmol) 4'-[(2-etyltiomety1-benzimidazol-l-yl) metyl] bif eny 1-2 -karboksylsyre ble oppløst i 25 ml maursyre og tilsatt 1,02 ml (10 mmol) 30% hydrogenperoksyd. Oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 24 timer og ble deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble renset over en kiselgelsøyle (korn-størrelse: 40-63 n, elueringsmiddel: metylenklorid/etanol/- iseddik = 100/1/0,15 til 50/1/0,15). Ensartede fraksjoner ble samlet og inndampet til tørrhet. ■
Residuet ble oppløst i metylenklorid og vasket tre ganger med vann, hvorpå den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Det krystallinske residuum ble utgnidd med dietyleter, avsuget og tørket i vakuum ved 75°C.
Utbytte: 1,80 g (82,9% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 158-160°C
C24H22N204S (434,51)
Eksempel 68
4'-[(2-n-propylsulfonylmetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 67 fra 4'-[(2-n-propyltio-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre og hydrogenperoksyd i maursyre.
Utbytte: 78,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 135-137°C
C25<H>24<N>204S (448,54)
Eksempel 69
4'-[(2-metylsulfonylmetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 67 fra 4'-[(2-metyltio-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre og hydrogenperoksyd.
Utbytte: 80,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 290-292°C
C23<H>20N2O4S (420,48)
Eksempel 70
4'-[(2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-etylester
1,2 g (7 mmol) 2-n-buty1-benzimidazol ble oppløst i 25 ml dimetylsulfoksyd og tilsatt 0,8 g (7 mmol) kalium-tert-butylat, hvorpå blandingen ble omrørt i 20 minutter ved romtemperatur. Det ble tilsatt 2,25 g (7 mmol) 2-karbetoksy-bifenyl-4'-yl-metylbromid og omrørt inntil kvantitativ omsetning (ca. 1 time) ved romtemperatur. Etter overføring til 100 ml isvann ble det ekstrahert 2 x med etylacetat, hvorpå de samlede organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Det oppnådde råprodukt ble renset over en kiselgelsøyle (kornstørrelse: 0,06-0,2 mm, elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 24:1).
Utbytte: 2,3 g (79,3% av det teoretiske)
Olje, Rf-verdi: 0,6 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1) C27H2<8N>2°2 (412,53)
Analogt oppnås følgende forbindelse: 4' -[(2-n-butyl-7-n-butylsulfonamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-etylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 10:1)
Eksempel 71
4'- f( 2- n- butyl- benzimidazol- l- yl)- metyllbifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert-butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 62,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 214-215°C
C25H2<4N>2°2 (384,48)
Eksempel 72
4'"*[ (6-benzylamino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksylsyre
1,30 g (2,5 mmol) 4'-[(6-benzylamino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-etylester ble oppløst i 20 ml etanol, tilsatt 20 ml 2N natronlut og kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningen fortynnet med vann til 500 ml og surgjort med iseddik til pH 5. Det derved utfe1te bunnfall ble suget av, suspendert i aceton, suget av på nytt og tørket i vakuum ved 90°C.
Utbytte: 1,10 g (89,4% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 250-251°C
C32H31<N>3°2 (489,62)
Analogt oppnås følgende forbindelse: 4'-[(2-n-buty1-7-cykloheksylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre
Smeltepunkt: 278-279°C (dekomp.)
Eksempel 73
4'-[(2-n-butyl-4-metyl-7-hydroksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1- 2- karboksylsvre- hvdrat
Fremstillet analogt med Eksempel 72 fra 4'-[(2-n-butyl-4-metyl-7-hydroksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-metylester og 2N natronlut i etanol.
Utbytte: 55,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 313-315°C
C26<H>26<N>2°3 x H2° (432,52)
Eksempel 74
4'-[(2-n-butyl-4-metyl-7-hydroksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl- 2- karboksylsyre- tert- butylester
Fremstillet analogt med Eksempel 57 fra 4'-[(2-n-butyl-4-mety1-7-benzyloksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert-butylester og hydrogen i nærvær av palladiumhydroksyd på kull i metanol.
Utbytte: 80,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 214-216°C
C30H34N2O3 (470,62)
Eksempel 75
4'-[(2-n-buty1-7-mety1-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre- hydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 56 fra 3-amino-2-[(2-tert-butoksykarbonyl-bifenyl-4'-yl)-mety1]aminotoluen og valeriansyre.
Utbytte: 28,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 231-233°C
C26<H>26<N>2°2 x H2° (416,52)
Eksempel 76
4'-[(6-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre- ditrifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(6-amino-2-n-butyl-benz imidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.-butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 72,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 72-74°C
<C>25H25N3°2 x 2 CF3COOH (627,54)
Eksempel 77
4'-[(5-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyi-2-karboksylsyre- ditrifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(5-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert-butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 45,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 64-66°C
<C>25H25N3°2 x 2 CF3COOH (627,54)
Eksempel 78
4'-[(2-n-butyl-5-(n-butylaminokarbonylamino)-benzimidazol-1-yl)- metyl] bifenyl- 2- karboksylsyre- semitrifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-(n-butylaminokarbonylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert-butylester og trifluoreddiksyre. Utbytte: 84,2% av det teoretiske Smeltepunkt: 165-167°C
C30<H>34<N>4°3 x 1/ 2 CF3COOH (555,64)
Eksempel 79
4'-[(2-n-butyl-6-fenylaminokarbonylamino-benzimidazol-1-vl) mety11bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-fenylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert-butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 92,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 281-283°C
C32H30N4°3 (518,61)
Eksempel 80
4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)- metvnbifenvl- 2- karboksylsvre- trifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert-butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 86,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 199-200°C
<C>32<H>36<N>4°3 x CF3COOH (638,68)
Eksempel 81
4'-[(2-n-butyl-5-butanoylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksy1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4•-[(2-n-butyl-5-butanoylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert-butylester og
tr i fluoreddiksyre/metylenk1orid.
Utbytte: 93% av det teoretiske
Smeltepunkt: 163-165°C
C29H31N3°3 (469,59)
Eksempel 82
4'-[(2-(4-hydroksyfenyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksvls<y>re
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-(4-hydroksyfenyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og
trifluoreddiksyre/metylenklorid.
Utbytte: 87,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 25l-253°C
C27H2<0N>2°3 (420,47)
Eksempel 83
4'-[(2-(4-n-butoksyfenyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-(4-n-butoksyfenyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksy lsyre-tert .butylester og
trifluoreddiksyre/metylenklorid.
Utbytte: 85,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 246-248°C
C31<H>28N203 (476,58)
Eksempel 84
4'-[(2-n-butyl-6-klor-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-klor-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre/metylenklorid.
Utbytte: 63,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 220-222°C
C25H23C1N202 (418,92)
Eksempel 85
4' -[(2-n-butyl-6-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.-butylester og trifluoreddiksyre/metylenklorid.
Utbytte: 70,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 219-221°C
C26H26N2°2 (398,51)
Eksempel 86
4'-[(2-n-butyl-5-metansulfonamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-metansulfonamino-benzimidazol-l-yl)-mety1]bifenyl-2-karboksylsyre-tert . buty lester og trifluoreddiksyre/metylenklorid.
Utbytte: 75,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 242-244°C
C26<H>27N3°4S (477,59)
Eksempel 87
4'-[(7-n-butanoyloksy-2-n-buty1-4-mety1-benzimidazol-l-yl)-metyl] bi fenyl- 2- karboksy1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 60 fra 4'-[(2-n-butyl-7-hydroksy-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksy lsyre og smørsyreklorid i pyridin.
Utbytte: 29,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 240-242°C
C30H3<2N>2°4 (484,60)
Eksempel 88
4'-[(2-n-butyl-6-etoksykarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenvl- 2- karboksvlsvre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-etoksykarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og
trifluoreddiksyre/metylenklorid.
Utbytte: 88,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 240-242°C
C28H29<N>3°3 (471,55)
Eksempel 89
4'-[(2-n-buty1-6-isopropylsulfonamino-benzimidazol-l-yl) - metyl] bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-buty1-6-isopropy lsulf onamino-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og
trifluoreddiksyre/metylenklorid.
Utbytte: 91,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 155-157°C
C28H31N304S (505,63)
Eksempel 90
4'-[(2-n-butyl-4-nitro-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-4-nitro-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.-butylester og trifluoreddiksyre/metylenklorid.
Utbytte: 84,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 238-240°C
C25H2<3N>3°4 (429,48)
Eksempel 91
4'-[(2-n-butyl-4-butanoylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-4-butanoylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksy lsyre-tert. buty lester og
trifluoreddiksyre/metylenklorid.
Utbytte: 96,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 270-27l°C
C29H31<N>3°3 (469,58)
Eksempel 92
4•-[(2-n-butyl-4-etylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl] bifenvl- 2- karboksvlsvre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-4-etylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og
trifluoreddiksyre/metylenklorid.
Utbytte: 87,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 344-346°C (dekomp.)
C28H3<0N>4°3 (470,57)
Eksempel 93
4'-[(2-(3-pyridyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksvlsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-(3-pyridyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre/metylenklorid.
Utbytte: 73,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 249-251°C
C26<H>19N3°2 (405,46)
Eksempel 94
4'-[(2-n-butyl-5-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.-butylester og trifluoreddiksyre/metylenklorid.
Utbytte: 58,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 188-190°C (dekomp.)
C26H2<6N>2°2 (398,51)
Eksempel 95
4'-[(2-n-butyl-6-dimetylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksylsyre- trifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4•-[(2-n-butyl-6-dimetylamino-benzimidazol-l-yl)-mety1]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 65,4% av det teoretiske
C27<H>29<N>3°2 x CF3COOH (541,58)
Eksempel 96
4'-[(2-n-butyl-5-(tert.butoksykarbonylamino-acetamino)-benzimidazol- l- vl)- metyl] bifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 72 fra 4'-[(2-n-butyl-5-(tert.butoksykarbonylamino-acetamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-etylester og 2N natronlut.
Utbytte: 16,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 149-151°C
C32H3<6N>4°5 (556,66)
Eksempel 97
4'-[(2-n-butyl-5,6-dimetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5,6-dimetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 17,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 222-225°C
C27H2<8N>2°2 (412,50)
Eksempel 98
4'-[2-(2,2-dimetylpropyl)-5,6-dimetyl-benzimidazol-l-yl)-metv11bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[2-(2,2-dimetylpropyl)-5,6-dimetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 45% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 115°C (amorft)
C28H3<0N>2°2 (426,60)
Eksempel 99
4'-[(2-benzyl-5,6-dimetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksv1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-benzyl-5,6-dimetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 68% av det teoretiske
Smeltepunkt: 252-255°C
C30H2<6N>2°2 (446,60)
Eksempel 100
4'-[(2-(2-metylbutyl)-5,6-dimetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl- 2- karboksvlsvre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-(2-metylbutyl-5,6-dimetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 57% av det teoretiske
Smeltepunkt: 211-215°C
C28H3<0N>2°2 (426,60)
Eksempel 101
4<»->[(2-cykloheksylmetyl)-5,6-dimetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl] bifeny1- 2- karboksy1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-cykloheksylmety1)-5,6-dimetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 31% av det teoretiske
Smeltepunkt: 199-201°C
C30H3<2N>2°2 (452,60)
Eksempel 102
4' -[(2-(cykloheksylmetyl-5,6-diklor-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl- 2- karboksvlsvre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-(cykloheksylmety1-5,6-diklor-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 39% av det teoretiske
Smeltepunkt: 219-222°C
C28H26C12N202 (493,40)
Eksempel 103
4'-[(2-(2-metylbutyl)-nafto[2,3-d]imidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksvlsvre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-(2-metyl-butyl) -nafto[2,3-d]imidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 64% av det teoretiske
Smeltepunkt: 206-208°C
C30H28N2°2 (448,60)
Eksempel 104
4'-[(2-n-propy1-nafto[2,3-d]imidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksv1svre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-propy1-nafto[2,3-d]imidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 85% av det teoretiske
Smeltepunkt: 269-272°C
C28H2<4N>2°2 (420,50)
Eksempel 105
4'-[(2-n-butyl-5,6-diklor-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5,6-diklor-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. buty lester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 50% av det teoretiske
Smeltepunkt: 237-239°C
C25H22C12N202 (453,40)
Eksempel 106
4'-[(2-cykloheksylmety1-5,6-dimetoksy-benzimidazol-l-yl)-metvl"| bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-cykloheksylmety1-5,6-dimetoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 45% av det teoretiske
Smeltepunkt: 245-247°C
C30H3<2N>2°4 (484,60)
Eksempel 107
4'-[(2-n-butyl-5,6-dimetoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5,6-dimetoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 52% av det teoretiske
Smeltepunkt: 257-259°C
C27H28N204 (444,50)
Eksempel 108
4'-[(2-(cyklopentylmetyl-5,6-dimetoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl ] bif eny 1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-cyklopentylmetyl-5,6-dimetoksy-benzimidazol-l-yl)-mety1]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.buty1ester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 47% av det teoretiske
Smeltepunkt: 233-234°C
C29<H>30N204 (470,60)
Eksempel 109
4'-[(2-(3-metylbutyl)-5,6-dimetoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl- 2- karboksvlsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-(3-metyl-butyl) -5,6-dimetoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksy lsyre-tert. buty lester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 39% av det teoretiske
Smeltepunkt: 237-239°C
C28H3<0N>2°4 (458,60)
Eksempel 110
4'-[(2-(cykloheksyl-5,6-dimetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-cykloheksyl-5,6-dimetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 27% av det teoretiske
Smeltepunkt: 240-242°C
C29H30<N>2°2 (4 38,60)
Eksempel 111
4'-[(2-(l-butyn-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksvlsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-(l-butyn-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.-butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 55% av det teoretiske
Smeltepunkt: 218-221°C
C25H2<0N>2°2 (380,50)
Eksempel 112
4'-[(2-cyklopentyl-5,6-dimetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-.[(2-cyklopentyl-5,6-dimetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksy lsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 75% av det teoretiske
Smeltepunkt: 262-265°C
C28H28<N>2°2 (424,50)
Eksempel 113
4'[(2-n-butyl-5- og 6-fluor-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-og 6-fluor-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 80% av det teoretiske
Smeltepunkt: 167-169°C
C25H23FN2°2 (402,50)
Eksempel 114
4'[(2-n-butyl-5- og 6-benzoyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-benzoyl og 6-benzoyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 58,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 180-182°C
C32H2<8N>2°3 (488,60)
Eksempel 115
4'[(2-n-butyl-5- og 6-trifluormetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bif env1- 2- karboksv1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-og 6-trifluormetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 85% av det teoretiske
Smeltepunkt: 172-174°C
C26H23<F3N>2°3 (452,50)
Eksempel 116
4.' [ (2-n-butyl-4-cyano-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-4-cyano-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.-butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 72% av det teoretiske
Smeltepunkt: 190-192°C
<C>26<H>23N3°2 (409,49)
Eksempel 117
4'[(2-n-butyl-5- og 6-n-butylaminokarbony1-benzimidazol-l-yl)-metvl] bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-og 6-n-butylaminokarbonyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 69% åv det teoretiske
Smeltepunkt: fra 88°C (dekomp.)
<C>30<H>33<N>3°3 x i/2 CF3COOH (483,60)
Eksempel 118
4»-[(2-n-butyl-6-karboksy-benzimidazol-l-yl)metyl]bifenyl-2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-karboksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert . butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 91% av det teoretiske
Smeltepunkt: 315-320°C (dekomp.)
C26H24N204 (428,50)
Eksempel 119
4'-[(2-n-buty1-5-karboksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-karboksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert . buty lester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 63% av det teoretiske
Smeltepunkt: 247-248°C
C26H2<4N>2°4 (428,50)
Eksempel 120
4'-[(2-n-buty1-6-aminokarbony1-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2 - karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-aminokarbonyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 45% av det teoretiske
Smeltepunkt: 243-244°C
<C>26<H>25<N>3°3 x V2 H20 (436,51)
Eksempel 121
4'-[(2-n-buty1-5-aminokarbony1-benz imidaz ol-1-y1)-metyl]-bif enyl- 2- karboksy1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-aminokarbonyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 55% av det teoretiske
Smeltepunkt: 227-228°C
C26<H>25N3°3 x 1/ 2 H2° (436,51)
Eksempel 122
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-cyano-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-og 6-cyano-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert . buty lester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 70% av det teoretiske
Smeltepunkt: 214-215°C
C26H2<3N>3°2 (409,50)
Eksempel 123
4'-[(2-n-butyl-5-(lH-tetrazol-5-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-(lH-tetrazol-5-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 66% av det teoretiske
Smeltepunkt: 249-250°C
C26H2<4N>6°2 (452,50)
Eksempel 124
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-(lH-tetrazol-5-yl)-benzimidazol-l-yl)-metvllbifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-og 6-(lH-tetrazol-5-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 55% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 220°C (dekomp.)
C26H2<4N>6°2 (452,50)
Eksempel 125
4'-[(2-n-butyl-5-dimetylaminosulfonyl-benzimidazol-l-yl)-metvllbifeny1- 2- karboksylsyre- tert. butylester
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-dimetylaminosulfonyl-3-N-oksydo-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester ved katalytisk hydrering i nærvær av Raney-nikkel og påfølgende omsetning med og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 92% av det teoretiske
Smeltepunkt: 240-242°C
C27H29N3°4S (491,60)
Eksempel 126
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-metoksykarbonyl-benzimidazol-l-yl)-metvll- 2-( lH- tetrazol- 5- vl)- bifenvl
0,71 g (1,0 mmol) 4'-[(2-n-butyl-5- og 6-metoksykarbonyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl ble oppvarmet med 25 ml 5% metanolisk ammoniakk i en trykkbeholder i 16 timer til 125-130°C. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet avdestillert, residuet tatt opp i fortynnet eddiksyre og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede etylacetatfåsene ble vasket med koksaltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet, hvorpå residuet ble renset over en kiselgelsøyle med metylenklorid/etanol =25:1 som elueringsmiddel .
Utbytte: 0,34 g (73% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 136-138°C
C27H26N6°2 (466,56)
Eksempel 127
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-n-butylaminokarbonyl-benzimidazol-l-yl)-metvll- 2 flH- tetrazol- 5- vl)- bifenvl
216 mg (1,05 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og 141 mg (1,05 mmol) 1-hydroksy-benzotriazolhydrat ble oppløst i 30 ml acetonitril og tilsatt 452 mg (1,00 mmol) 4<*->[(2-n-butyl-5- og 6-karboksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl. Etter 30 minutters omrøring ved romtemperatur ble 146 mg (2,00 mmol) n-butylamin tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Utfelt dicykloheksylurea ble frafiltrert og filtratet inndampet. Det oppnådde residuum ble tatt opp i metylenklorid og vasket én gang med 5% natrium-bikarbonatoppløsning og med koksaltoppløsning. Etter ny inndampning ble sluttproduktet oppnådd ved kromatografi på en kiselgelsøyle (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 25:1).
Utbytte: 95 mg (19% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 245-247°C
C,0H33N70 (507,63)
Eksempel 128
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-aminokarbonyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-( lH- tetrazol- 5- vl>- bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 127 fra 4'-[(2-n-butyl-5- og 6-karboksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl.
Utbytte: 17% av det teoretiske
Smeltepunkt: 225-227°C
C26<H>25N70 (451,62)
Eksempel 129
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-hydroksymetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2- flH- tetrazol- 5- vl)- bifenvl
452 mg (1,00 mmol) 4'-[(2-n-butyl-5- og 6-karboksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran og tilsatt 67,0 mg (1,75 mmol) litiumaluminiumhydrid. Suspensjonen ble deretter omrørt i 4 timer ved 40°C og deretter dekomponert med 20 ml vann/etanol (1:1). Etter filtrering over kiselgur ble blandingen inndampet og kromatografert på kiselgel (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol =9:1 under tilsetning av 1% ammoniakk).
Utbytte: 90 mg (21% av det teoretiske
Smeltepunkt: 173-175°C
C26H26N6° (438,54)
Analogt oppnås følgende forbindelse:
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-(n-butylaminometyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Smeltepunkt: 146-149°C
Eksempel 130
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-karboksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2- flH- tetrazol- 5- vl)- bifenvl
2,1 g (3,0 mmol) 4<»->[(2-n-butyl-5- og 6-metoksykarbonyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1-trifenyl-metyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl ble under oppvarming oppløst i 100 ml etanol og ved 40°C tilsatt 25 ml IN natronlut og omrørt i 60 timer ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble inndampet, residuet oppløst i isvann og bragt til pH 4-5 med 2N eddiksyre. Det utfelte råprodukt ble suget av, vasket med vann til nøytral reaksjon og renset over en kiselgelsøyle (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol =9:1 med tilsetning av 1% iseddik).
Utbytte: 0,65 g (48% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 188-190°C
C26H2<4N>6°2 (452,60)
Eksempel 131
4'-[(2-n-butyl-7-cyano-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-7-cyano-benz imidazol-l-yl)-mety1]bifeny1-2-karboksy1syre-tert.-butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 68% av det teoretiske
Smeltepunkt: 190-192°C
C26H2<3N>3°2 (409,49)
Eksempel 132
4'-[(2-n-butyl-5,7-difluor-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5,7-difluor-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 49% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 155°C (amorft)
C25H22<F2N>2°2 (420,40)
Eksempel 133
4'-[(2-n-butyl-5-acetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksy1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-acetyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. buty lester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 59,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 182-184°C
C27H2<6N>2°3 (426,50)
Eksempel 134 4'-[(2-cykloheksylmetyl-5,6-dihydroksy-benzimidazol-l-yl)-metyl " I bif eny 1- 2- karboksylsyre Til en suspensjon av 242 mg (0,5 mmol) 4'-[(2-cykloheksylmetyl-5,6-dimetoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre i 25 ml diklormetan ble det ved -5°C dryppet inn 0,29 ml (3 mmol) bortribromid. Etter endt tilsetning ble kjølebadet fjernet og blandingen omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Under isavkjøling ble deretter 20 ml metanol tilsatt, hvorpå reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og residuet under omrøring suspendert i 10 ml vann. Det utfelte råprodukt ble suget av, vasket med ytterligere 10 ml vann, tørket og kromatografert over en kiselgelsøyle (elueringsmiddel: diklormetan/etanol = 9:1).
Utbytte: 51 mg (22% av det teoretiske)
Smeltepunkt: amorft
<C>28<H>28N204 (456,50)
Analogt oppnås følgende forbindelser: 4'-[(2-n-butyl-5-hydroksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre
Smeltepunkt: 306-307°c
4 ' - [(2-n-butyl-4-hydroksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksy lsyre
Smeltepunkt: 292-293°C
4'-[(2-n-butyl-7-hydroksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre
Smeltepunkt: 295-297°C
Eksempel 135
4'-[(2-(3-metylbutyl)-5-metoksy-6-hydroksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre og
4' - [(2-(3-metylbutyl)-5-hydroksy-6-metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl] bifenvl- 2- karboksylsyre
Til en suspensjon av 600 mg (1,3 mmol) 4'-[(2-(3-metyl-butyl) -5,6-dimetoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre i 50 ml tørket diklormetan ble det tilsatt 3 g aluminiumtriklorid og blandingen kokt under tilbakeløpskjoling i 15 minutter. Deretter ble oppløsningsmidlet fradestillert, residuet suget av, vasket med 30 ml vann og tørket. Etter kromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: diklormetan/- etanol =9:1) ble det oppnådd 360 mg (62% av det teoretiske) av en blanding av isomerer av produktet. For å separere isomerene ble 230 mg av blandingen på nytt kromatografert over kiselgel (elueringsmiddel: diklormetan/etanol = 11:1). Det ble derved oppnådd 80 mg 4'-[(2-(3-metylbutyl)-5-metoksy-6-hydroksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre
(Smeltepunkt: 189-192°C)
C27H2<8N>2°4 (444,50)
og 30 mg 4'-[(2-(3-metylbutyl)-5-hydroksy-6-metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre
(Smeltepunkt: 188-190°C)
C27H2<8N>2°4 (444,50)
Eksempel 136
4'-[(2-n-butyl-7-n-propylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksvlsvre- etvlester
2,0 g (4,7 mmol) 4'-[(7-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-etylester ble oppløst i 50 ml etanol og tilsatt 0,53 ml (7,5 mmol) propionaldehyd og 0,5 g 10% palladium på kull og hydrert i 2 timer ved romtemperatur under 5 bar hydrogentrykk. Katalysatoren ble
deretter suget av og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble renset over en aluminiumoksydsøyle (nøytral, aktivitet II-III), eluert med
cykloheksan/metylenklorid = 3:1 og 1:1. Ensartede fraksjoner ble renset og inndampet på rotasjonsfordamper.
Utbytte: 2,0 g (90,9% av det teoretiske)
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metylenklorid/etanol) - 19:1)
Analogt ble følgende forbindelser oppnådd: 4'-[(2-n-butyl-5-n-pentylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Rf-verdi: 0,45 (aluminiumoksyd, metylenklorid)
4'-[(2-n-butyl-6-n-pentylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,40 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1)
4' - [(2-n-buty1-6-n-butylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,50 (Kiselgel: metyl-etylketon/xylen = 1:1)
4'-[(2-n-butyl-6-(2-cykloheksyl-etylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,40 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 60:40)
4'-[(2-n-butyl-6-(cis- og trans-dekahydro-naft-2-yl-amino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert .butylester
Olje, Rf-verdi: 0,65 (aluminiumoksyd-plate: petroleter/etylacetat =9:1)
Eksempel 137
4'-[2-n-butyl-7-n-propylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 72 fra 4'-[(2-n-butyl-7-n-propylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-etylester og 2N natronlut/etanol.
Utbytte: 85,71 av det teoretiske
Smeltepunkt: 262-263°C
C28H3<1N3>02 (441,57)
Eksempel 138
4'-[(2-n-butyl-5- og 6-nitro-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-og 6-nitro-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert . butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 54,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 223-224°C
C25H23N304 (429,48)
Eksempel 139
4'-[(2-n-buty1-7-n-butylsulfonamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl- 2- karboksvlsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 72 fra 4'-[(2-n-butyl-7-n-butylsulfonamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-etylester og natronlut i etanol.
Utbytte: 94,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 225-226°C
C29<H>33N304S (519,66)
Eksempel 140
4'-[(2-n-butyl-5-n-pentylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksylsyre- hemitrifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-n-pentylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 92,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 155-157°C
C30H35<N>3°4 X 1/2 CF3COOH (526,64)
Eksempel 141 4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylaminokarbonylamino-benzimidazol-1- yl)- metyl]- 2- amino- bifenyl 2 g (3,2 mmol) 4'-[(2-n-buty1-6-cykloheksylaminokarbony1-amino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-ftalimino-bifenyl ble oppløst i 20 ml metanol og 10 ml dimetylformamid og etter tilsetning av 20 ml 40% metylaminoppløsning omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter inndampet til tørrhet i vakuum. Den gjenværende rest ble suspendert i eter og det uoppløste N-metyl-ftalimid frafiltrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum og renset over kiselgel (kornstørrelse: 0,063-0,2 mm, elueringsmiddel: metylenklorid med 0,5-2% etanol). Det oppnådde produkt ble suspendert i eter, frafiltrert, vasket med eter og tørket i vakuum.
Utbytte: 1,37 g (85,6% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 209-211°C
C31H,7N50 (495,68)
Analogt oppnås følgende forbindelse: 4'-[(2-n-buty1-7-hydroksy-4-mety1-benz imidazol-l-yl)-metyl]-2-amino-bifenyl
Smeltepunkt: 249-250°C
Eksempel 142
4'-[(2-n-butyl-7-hydroksy-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-aminometvl- bifenyl
3,3 g (7,1 mmol) 4'-[(7-benzyloksy-2-n-buty1-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-cyano-bifenyl ble oppløst i 100 ml metanol og hydrert ved romtemperatur i nærvær av 0,5 g palladium (10% på kull) under 5 bar hydrogen. Etter 3 timer ble katalysatoren frafiltrert. Filtratet ble tilsatt 20 ml 20% ammoniakk i metanol og på nytt hydrert ved 70°C under 5 bar hydrogen i nærvær av 0,5 g Raney-nikkel. Etter 4 timer ble katalysatoren frafiltrert og filtratet inndampet til tørrhet i vakuum. Det krystallinske råprodukt ble suspendert i eter, frafiltrert, vasket med eter og tørket i vakuum.
Utbytte: 2,6 g (92,8% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 207-212°C
C26<H>29N3° (399,53)
Eksempel 143
4<»->[(2-n-buty1-6-cykloheksylaminokarbonylamino-benzimidazol-1- yl)- metyl]- 2- trifluoracetamino- bifenyl
0,35 g (0,7 mmol) 4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-amino-bifenyl, oppløst i 15 ml metylenklorid og 0,85 ml (6,1 mmol) trietylamin, ble avkjølt til -60°C og under omrøring dråpevis tilsatt 0,85 ml trifluoreddiksyreanhydrid i 2 ml metylenklorid. Blandingen fikk i løpet av natten anta romtemperatur, og ble inndampet til tørrhet. Residuet ble renset over kiselgel (elueringsmiddel: metylenklorid med 0,5-2% etanol). De samlede eluater ble inndampet, krystallisert fra eter/bensin 60-80°C og tørket i vakuum.
Utbytte: 0,21 g (50% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 231-233°C
C33H36F3N5°2 (591,68)
Analogt oppnås følgende forbindelser: 4'-[(7-benzyloksy-2-n-butyl-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-trifluoracetamino-bifenyl
Smeltepunkt: 147-149°C
4'-[(2-n-butyl-7-hydroksy-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-trifluoracetaminometyl-bifenyl
Smeltepunkt: 247-249°C
4'-[(7-benzyloksy-2-n-butyl-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-trifluormetansulfonamino-bifenyl
Olje, Rf-verdi: 0,65 (Kiselgel: petroleter/etylacetat = 1:1)
4•-[(2-n-buty1-7-trifluormetansulfonyloksy-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-trifluormetansulfonaminometyl-bifenyl
Smeltepunkt: 137-139°C
Eksempel 144
4'-[(2-n-butyl-4-metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-4-metoksy-benzimidazol-l-yl)-mety1]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 76,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 179-181°C
C26H26N2°3 (414,51)
Eksempel 145
4'-[(2-n-butyl-7-metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-7- ' metoksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert . butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 80% av det teoretiske
Smeltepunkt: 260-261°C
C26H26N2°3 (414,51)
Eksempel 146
4'-[(5-aminoacetamino-2-n-buty1-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(5-aminoacet-amino-2-n-buty1-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksy lsyre- tert. bu ty lester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 40% av det teoretiske
Smeltepunkt: 230-232°C (dekomp.)
C27H2<8N>4°3 (456,54)
Eksempel 147
4'-[(2-n-butyl-5-n-pentylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1- 2- karboksylsyre- hemitrifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-n-pentylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre. Utbytte: 92,3% av det teoretiske Smeltepunkt: 155-157°C (dekomp.)
C30<H>35N3°2 x X/2 CF3eOOH (526,64)
Eksempel 148
4 ' -[(2-n-butyl-6-metylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2- karboksvlsvre- hemitrifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-metylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. buty lester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 77,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 197-199°C
C26H27<N>3°2 X 1/2 CF3COOH (470,53)
Eksempel 149
4'-[(2-n-butyl-6-(N-butanoyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl] bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-butanoyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 70,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 165-167°c
C30H3<3N>3°3 (483,62)
Eksempel 150
4'-[(6-aminokarbonylamino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1- 2- karboksylsyre- trifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(6-aminokarbonylamino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-mety1]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre. Utbytte: 93,8% av det teoretiske Smeltepunkt: 134-136°C (amorft)
C26<H>26<N>4°3 x CF3COOH (556,54)
Eksempel 151
4'-[(2-n-butyl-6-(n-heksylaminokarbonylamino)-benzimidazol-1- yl)- metyl] bifenyl- 2- karboksvlsvre- trifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(n-heksylaminokarbonylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 93,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 138-140°C
<C>32<H>38N4°3 x CF3COOH (640,70)
Eksempel 152
4'-[(2-n-butyl-4-hydroksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2- karboksy1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-4-hydroksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert . butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 72,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 292-293°C
C25H2<4N>2°3 (400,48)
Eksempel 153
4'-[(2-n-butyl-5-cykloheksylaminokarbonylamino-benzimidazol-1- yl)- metyl] bifenyl- 2- karboksylsyre- trifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-cykloheksylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl) - metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og tr i fluoreddiksyre.
Utbytte: 81,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 176-177°C (amorft)
C32<H>36<N>4°3 x CF3COOH (638,69)
Eksempel 154
4'-[(2-n-butyl-7-isopropylaminometyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bif enyl- 2- karboksvlsyre- hydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-7-isopropylaminometyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 53% av det teoretiske
Smeltepunkt: 156-158°C
C29<H>33<N>3°2 x H2° (473,61)
Eksempel 155
4'-[(6-aminotiokarbonylamino-2-n-buty1-benzimidazol-l-yl)-metyl] bifeny1- 2- karboksylsyre- hemihydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(6-amino-tiokarbonylamino-2-n-buty1-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 80,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 147-149°C
C26<H>26N402S x 1/2 H20 (467,58)
Eksempel 156
4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylaminotiokarbonylamino-benzimidazol-l- y1)- metyl] bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylaminotiokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 88,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 223-225°C (dekomp.)
C32H36<N>402S (540,72)
Eksempel 157
4'-[(2-n-butyl-6-hydroksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-hydroksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 76,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 264-266°C
C25H2<4N>2°3 (400,48)
Eksempel 158
4'-[(2-n-butyl-7-(2-metoksy-etoksy)-4-mety1-benzimidazol-1-y1)- metyl] bifenyl- 2- karboksvlsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-7-(2-metoksy-etoksy)-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tért.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 63,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 205-207°C
C29H3<2N>2°4 (472,58)
Eksempel 159
4'-[(2-n-buty1-6-trifluoracetylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl] bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-trifluoracetylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert . butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 69,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 84-86°C
C27H24<N>3°<3F>3 (495,50)
Eksempel 160
4' - [(2-n-butyl-4-cykloheksylaminokarbonylam 1- yl)- metyl1bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-4-cykloheksylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2 karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 94,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 242-244°C (dekomp.)
C32H3<6N>4°3 (524,66)
Eksempel 161
4'-[(6-allylaminokarbonylamino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl] bifenyl- 2- karboksylsyre- trifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(6-allylamino-karbonylamino-2-n-buty1-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 96% av det teoretiske
Smeltepunkt: 90-92°C
C29<H>30<N>4°3 x CF3COOH (596,61)
Eksempel 162
4'-[(6-benzylaminokarbonylamino-2-n-buty1-benzimidazol-l-yl)-metyl] bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(6-benzylamino-karbonylamino-2-n-buty1-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 79,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 244-245°C
C33H3<2N>4°3 (532,64)
Eksempel 163
4'-[(2-n-butyl-6-(N-metylaminokarbony1-n-pentylamino)-benzimidazol- l- yl) - metyl1bifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-metylaminokarbony1-n-pentylamino)-benz imidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 54% av det teoretiske
Smeltepunkt: 149-152°C
C32H3<8N>4°3 (526,68)
Eksempel 164
4'-[(5-aminotiokarbonylamino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl ] bifeny1- 2 - karboksy 1 syr e - hydr ok lor id
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(5-aminotio-karbonylamino-2-n-buty1-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 66,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 150-152°C
C26H27<N>402SC1 (495,04)
Eksempel 165
4'-[(2-n-butyl-5-formylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksy1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-formylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert . butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 64,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 229-230°C
C26H2<5N>3°3 (427,51)
Eksempel 166
4'-[(2-n-butyl-5-(N-propanoyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl) - metvllbifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-(N-propanoyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 77,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 178-180°C
C29H3<1N>3°3 (469,59)
Eksempel 167
4'-[(2-n-butyl-6-(N-metylaminokarbonyl-metylamino)-benzimidazol-] yl)- metyl] b i feny1- 2- karboksv1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-metylaminokarbonyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-; karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 85,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 163-165°C
C28H3<0N>4°3 (470,58)
Eksempel 168
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-butylaminokarbonyl)-metylamino)-benzimidazol- l- vl)- metvl] bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-butylaminokarbonyl)-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 90% av det teoretiske
Smeltepunkt: 145-147°C
C31H3<6N>4°3 (512,65)
Eksempel 169
4' - [(2-n-butyl-5-(N-metylaminokarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazol- l- vl)- metyllbifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-(N-metylaminokarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 75% av det teoretiske
Smeltepunkt: 240-242°C
C32H3<8N>4°3 (526,69)
Eksempel 170
4'-[(2-n-butyl-6-(N-propanoyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl1bifenvl- 2- karboksvlsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-propanoyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 53,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 152-154°C
C29H3<1N>3°3 (469,59)
Eksempel 171
4'-[(6-acetamino-2-n-buty1-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(6-acetamino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 87% av det teoretiske
Smeltepunkt: 252-254°C
C27H27N3°3 (441,53)
Eksempel 172
4'-[(2-n-butyl-6-propionylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-propionylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 90% av det teoretiske
Smeltepunkt: 269-271°C
C28H2<9N>3°3 (455,56)
Eksempel 173
4' -[(6-n-butanoylamino-2-n-buty1-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(6-n-butanoylami: 2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 79,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 253-255°C
C29H31<N>3°3 (469,58)
Eksempel 174
4'-[(2-n-butyl-6-(n-butylaminokarbonylamino)-benzimidazol-l- yl)-metvi1bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-buty1-6-(n-butylaminokarbonylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 69,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 239-242°C
C30H3<4N>4°3 (498,62)
Eksempel 175
4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-metylamino)-benzimidazol- l- yl)- metyl1bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-buty1-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 80% av det teoretiske
Smeltepunkt: 215-217°C
C33H3<8N>4°3 (538,69)
Eksempel 176
4<»->[(2-n-butyl-6-(N-dimetylaminokarbonyl)-metylamino)-benzimidazol- l- yl)- metyl] bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-buty1-6-(N-dimetylaminokarbonyl)-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 66% av det teoretiske
Smeltepunkt: 224-226°C
C29H3<2N>4°3 (484,60)
Eksempel 177
4'-[(2-n-butyl-6-n-pentanoylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-buty1-6-n-pentanoylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert. buty lester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 74,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 253-255°C
C30H3<3N>3°3 (483,61)
Eksempel 178
4'-[(2-n-butyl-6-(N-dimetylaminokarbonyl)-amino)-benzimidazol-1-yl)- metyl1bifenyl- 2- karboksvlsyre- trifluoracetat Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-dimetylaminokarbonyl)-amino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 83,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 198-200°C
C28<H>30<N>4°3 x CF3COOH (584,60)
Eksempel 179
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-butylaminokarbonyl)-metylamino)-benz-imida z o1- 1- y1)- mety1] bi feny1- 2- karboksylsyre- trifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-butylaminokarbonyl)-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 70% av det teoretiske
Smeltepunkt: 152-154°C
<C>31H36N4°3 x CF3COOH (626,68)
Eksempel 180
4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-n-pentylamino)-ben zimidazol- l- yl)- mety1] bifeny1- 2- karboksy1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4<*->[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 46,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 134-137°C
C37H46<N>4°3 (594,80)
Eksempel 181 4'-[(2-n-butyl-6-(N-acetyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl1bifenvl- 2- karboksvlsvre- tert. butylester 4,5 g (9 mmol) 4'-[(2-n-butyl-6-(acetylamino)-benzimidazol-l-yl) -metyl] bif enyl-2-karboksylsyre-tert. buty lester ble oppløst i 50 ml dimetylformamid og tilsatt 0,48 g (9 mmol + 10%) natriumhydrid-suspensjon i olje (50%). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 80°c, avkjølt til romtemperatur og tilsatt 1,5 g metyljodid (9 mmol + 20%). Etter endt omsetning ble blandingen inndampet i vakuum, tatt opp i etylacetat og vasket med vann. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum, hvorved et oljeaktig residuum ble oppnådd. Etter rensing over en kiselgelsøyle (kornstørrelse: 0,02-0,5 mm, elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 49:1, 24:1) ble det oppnådd en gulaktig olje.
Utbytte: 3,7 g (80,4% av det teoretiske)
Olje, Rf-verdi: 0,75 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1) C32H3<7N>3°3 (511,66)
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 4'-[(2-n-butyl-5-(N-propionyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,80 (Kiselgel: etylacetat/etanol/ammoniakk = 90:lo:l)
4'-[(2-n-butyl-6-(N-propionyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,65 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
Eksempel 182
4'-[(2-n-butyl-6-(tetrahydropyran-2-yl-aminokarbonylamino)-benzimidazol- l- vl)- metvllbifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 7 fra 4'-[(6-amino-2-n-butylbenzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre og tetrahydropyran-2-yl-isocyanat.
Utbytte: 35,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 172-174°C
C31<H>34N4°4 (562,64)
Eksempel 183
4'-[(2-n-butyl-6-fenylacetamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-karboksylsyre- hemitrifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-fenylacetamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 29,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 273-275°C (dekomp.)
C33<H>31<N>3°3 x °'5 CF3COOH (574,64)
Eksempel 184
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-heksylaminokarbonyl)-cykloheksylamino)-benzimidazol- l- yl)- metv11bifenv1- 2- karboksy1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-heksylaminokarbonyl)-cykloheksylamino)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 97,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 196-197°C
C38H4<8N>4°3 (608,82)
Eksempel 185 4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylkarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metvl] bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylkarbonylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 68,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 298-300°C (dekomp.)
C32H35N3°4 (509,65)
Eksempel 186
4.'-[ (6-benzyloksykarbonylamino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl) - metyl] bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(6-benzyloksy-karbonylamino-2-n-buty1-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 64,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 238-240°C (dekomp.)
C33H3_<1N>3°4 (533,63)
Eksempel 187
4'-[(2-n-butyl-6-(2-cykloheksyl-etylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl] bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(2-cykloheksyletylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksy lsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 66,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 217-219°C
C33H3<9N>3°2 (509,69)
Eksempel 188
4' - [(2-n-butyl-6-(cykloheksylmetylaminokarbony1-benzimidazol-l- yl) - metvllbifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylmetylaminokarbony1-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 80,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 239-241°C
C33H3<7N>3°3 (523,67)
Eksempel 189
4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylaminokarbonyl-benzimidazol-l- yl)- metvllbifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylaminokarbonyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 89,2% av det teoretiske
Sme1tepunkt: 305-308°C (dekomp.)
C32H35<N>3°3 (509,65)
Eksempel 190
4'-[(2-n-butyl-6-(N-metyl-n-butylaminokarbonyl)-benzimidazol-l- yl) - metyllbifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-metyl-n-butylaminokarbonyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 94,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 176-178°C
C3l<H>35N303 (497,64)
Eksempel 191
4'-[(2-n-butyl-6-etoksykarbonyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-etoksykarbony1-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 59,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 219-220°C
C28H28N204 (456,54)
Eksempel 192
4'-[(2-n-butyl-5-n-butylaminokarbonyl-benzimidazol-l-yl)-metyl] bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-5-n-butylaminokarbony1-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 48,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 209-210°C
C30H3<3N>3°3 (483,61)
Eksempel 193
4'-[(2-n-butyl-6-(3-cykloheksyl-piperidino)-benzimidazol-l-yl)-metyl] bifeny1- 2- karboksylsyre- sesqui- trifluoracetat Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(3-cykloheksylpiperidino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 85,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 155-157°C
C36<H>43N3°2 x 1' 5 CF3COOH (720,80)
Eksempel 194
4'-[(2-n-butyl-6-(cis- og trans-decahydronaft-2-yl-amino)-benzimidazol- l- yl) - metyl] bifenyl- 2- karboksylsyre- dihydroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(cis- og trans-decahydronaft-2-yl-amino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 24,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 132°C
C35<H>41<N>3°2 x 2 HC1 (608,65)
Eksempel 195
4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bi-feny1- 2- karboksylsyre- sesqui- trifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-buty1-6-cykloheksy lamino-benz imidazol-l-yl) -metyl]-bifeny1-2-karboksy lsyre-tert . buty lester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 99,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 64-66°C (amorft)
C31<H>35N3°2 X 1,5 CF3COOH (652,68)
Eksempel 196
4'-[(2-n-butyl-6-(2-isopropyl-5-metyl-cykloheksyloksykarbonyl-amino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-semi- trif luoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(2-isopropyl-5-metyl-cykloheksyloksykarbonylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 94,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 149-151°C
<C>36<H>43N3°4 x °'5 CF3COOH (638,77)
Eksempel 197
4'-[(2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-( N- benzensulf onyl) - amid
960 mg (2,5 mmol) 4'-[(2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre ble opplost i 25 ml metylenklorid, tilsatt 2 ml tionylklorid og kokt under tilbakeløpskjøling i l time. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert og residuet inndampet 2 ganger etter tilsetning av metylenklorid. Residuet ble tilsatt 390 mg (2,5 mmol) benzensulfonamid og oppvarmet i 1 time til 140°C. Etter avkjøling ble den oppnådde olje tatt opp i etylacetat/- natriumkloridoppløsning og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De samlede etylacetatfaser ble tørket over natriumsulfat og inndampet og det oppnådde råprodukt renset over en kiselgelsøyle med metylenklorid/etanol som eluent.
Utbytte: 0,15 g (11% av de teoretiske)
Smeltepunkt: 131-132°C
C31H29N3°3S (523,65)
Eksempel 198
4'-[(2-n-butyl-6-formylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2- karboksylsyre x 0. 75 trifluoreddiksyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-formylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert . butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 84,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 110-112°C (amorf)
C33H37<N>3°3 x °'75 CF3COOH (513,02)
Eksempel 199
4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-cykloheksylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre- semitr ifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbony1-cykloheksylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre .
Utbytte: 91,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 130-132°C (amorft)
C38<H>46N4°3 X 0,5 CF3COOH (663,82)
Eksempel 200
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-butylaminokarbonyl)-cykloheksylamino)-benz imidazol- l- yl)- metyllbifenyl- 2- karboksy1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N- (n-butylaminokarbonyl) -cykloheksylamino) -benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre .
Utbytte: 85,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 227-228°C
C36H4<4N>4°3 (580,77)
Eksempel 201
4'-[(2-n-butyl-6-(N-metylaminokarbonyl-cykloheksylamino) - benz imida zo1- 1- v1)- mety11 bi feny1- 2- karboksylsyre Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-metylaminokarbonyl-cykloheksylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre .
Utbytte: 88,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 204-206°C
C33H3<8N>4°3 (538,69)
Eksempel 202
4' - [(2-n-butyl-6-(N-etoksykarbonyl-cykloheksylamino)-benzimidazol- l- yl)- metyl] bifenyl- 2- karboksylsvre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-etoksykarbonyl-cykloheksylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 89,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 239-240°C
C34H3<9N>3°4 (553,70)
Eksempel 203
4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylacetamino-benzimidazol-l-yl)-metyl] bifenyl- 2- karboksylsyre x 0. 7 trifluoreddiksyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylacetamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 97,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 117-119°C
<C>33<H>37<N>3°3 x °'7 CF3COOH (603,49)
Eksempel 204
4'-[(2-n-butyl-6-ftalimino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsvre- semitrifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-ftalimino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 85,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 181-183°C
C,,H„N,0_ X 0,5 CFoCOOH (586,61)
Eksempel 205
4'-[(2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-( N- metansulfonyl)- amid
Fremstillet analogt med Eksempel 198 fra 4'-[(2-n-butyl-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre og tionylklorid/metansulfonamid.
Utbytte: 32,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 127-129°C
C26<H>27N3°3S (461,50)
Eksempel 206
4'-[(2-n-butyl-6-((5-trifluoracetoksy-n-pentyl)aminokarbony1-amino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-semitrifluoracetat- semihydrat
1,92 g (3,3 mmol) 4'-[(2-n-butyl-6-(tetrahydropyran-2-yl-aminokarbonylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester ble oppløst i 100 ml etanol og tilsatt 1,9 g Raney-nikkel. Reaksjonsoppløsningen ble hydrert i 4 timer ved 120°C og 100 bar hydrogen. Deretter ble katalysatoren suget av og oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum. Det oljeaktige residuum ble renset over en kolonne (Kiselgel; kornstørrelse: 0,063-0,2 mm), hvorunder det ble eluert med metylenklorid og økende andeler av 2-5% etanol. Etter inndampning av de tilsvarende fraksjoner på rotasjonsfordamper, ble den oppnådde olje oppløst i en blanding av 10 ml metylenklorid og 10 ml trifluoreddiksyre og oppløsningen hensatt i 15 timer ved romtemperatur. Deretter ble oppløsningsmidlet fordampet på rotasjonsfordamper, residuet oppløst i ca. 50 ml etylacetat og den organiske fase vasket 3 ganger med ca. 50 ml vann. Den organiske oppløsning ble tørket med ca. 20 g magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsfordamper. Det således oppnådde produkt ble tørket ved 50°C i vakuum.
Utbytte: 1,5 g (66,0% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 80-82°C (amorft)
Eksempel 207
4'-[(2-n-butyl-6-(N-etoksykarbonyl-benzylamino)-benzimidazol-l- yl) - metyl] bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-etoksykarbonyl-benzylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 86,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 218-220°C
C35H3<5N>3°4 (561,68)
Eksempel 208
4'-[(2-n-butyl-6-(N-metylaminokarbonyl-benzylamino)-benzimidazol-1- y1)- metyl] bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-metylaminokarbonyl-benzylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 83,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 247-249°C
C34H34N4°3 (546,67)
Eksempel 209
4'-[(2-n-butyl-6-(n-heksyloksykarbonylamino)-benzimidazol-1-v1)- mety1] b i feny1- 2- karboksy1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(n-heksyloksykarbonylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 89,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 243-244°C
C32H3<7N>3°4 (527,66)
Eksempel 210
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-heksylaminokarbonyl)-benzylamino)-benzimidazol- l- yl)- metyl1bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-heksylaminokarbonyl)-benzylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 69,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 186-187°C
C39H4<4N>4°3 (616,80)
Eksempel 211
4'-[(2-n-butyl-6-(n-pentylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(n-pentylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre/metylenklorid .
Utbytte: 75% av det teoretiske
Smeltepunkt: 108-113°C
C30H3<5N>3°2 (469,62)
Eksempel 212
4'-[(2-n-butyl-6-(5,7-diokso-lH,3H-imidazo[1,5-c]tiazol-6-yl)-benzimidazol- l- yl)- metvllbifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(5,7-diokso-lH,3H-imidazo[l,5-c]tiazol-6-yl)benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 95,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 229-23 0°C
C30<H>28N4°4S (54 0,64)
Eksempel 213
4'-[(2-n-butyl-6-(5-hydroksy-n-pentyl)-aminokarbonylamino)-benzimidazol- l- yl)- metvllbifeny1- 2- karboksylsyre- monohydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 72 fra 4'-[(2-n-butyl-6-((5-hydroksy-n-pentyl)aminokarbonylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-etylester og 2N NaOH/etanol.
Utbytte: 50,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 158-160°C
C31<H>36N4°4 x H2° (546,67)
Eksempel 214
4'-[(2-n-butyl-6-((5-hydroksy-n-pentyl)aminokarbonylamino)-benzimidazol- l- yl)- metyl1bifeny1- 2- karboksylsyre- etylester
7,5 g (13,5 mmol) 4'-[(2-n-butyl-6-(tetrahydropyran-2-yl-aminokarbonylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-etylester ble oppløst i 250 ml etanol og tilsatt 7,5 g Raney-nikkel. Oppløsningen ble hydrert i en autoklav i 2 timer ved 120°C og 100 bar hydrogen. Deretter ble katalysatoren suget av og oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum. Det gjenværende oljeaktige produkt ble renset over en kolonne (Kiselgel; kornstørrelse: 0,063-0,2 mm) som ble eluert med etylacetat/petroleter 9:1 samt med etylacetat/etanol 99:1). Tilsvarende fraksjoner ble inndampet i vakuum og tørket i vakuum-tørkeskap ved 50°C.
Utbytte: 2,6 g (34,7% av det teoretiske)
Olje, Rf: 0,50 (Kiselgel: etylacetat/etanol = 9:1)
Eksempel 215
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-butanoyl)-n-butylamino)-benzimidazol-1-yl)- metyl1bifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-butanoyl)-n-butylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 90,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 234-235°C
C33H39N3°3 (525,69)
Eksempel 216
4' - [(2-n-butyl-6-(N-(4-metoksykarbonyl-tiazolidin-3-ylkarbonyl)-n- butvlamino)- benzimidazol- l- vl)- metyllbifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-(4-metoksykarbonyl-tiazolidin-3-yl-karbonyl)-n-butylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 92,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 86-88°C (amorft)
C35H40N4O5S (628,79)
Eksempel 217
4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-n-butylamino)-benz imida z o1- 1- v1)- metvllbifenyl- 2- karboksy1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-buty1-6-(N-cykloheksylaminokarbony 1-n-butylamino) -benzimidazol-l-yl) - metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 96,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 106-108°C (amorft)
C36H44N403 (580,77)
Eksempel 218
4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-benzylamino)-benzimidazol- l- yl)- metyl1bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-benzylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester.
Utbytte: 95,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 203-204°C
C39H4<2N>4°3 (614,79)
Eksempel 219
4'-[(2-n-buty1-6-(N-(2-trifluormety1fenylaminokarbony1)-metylamino)- benzimidazol- l- yl)- metyl1bifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-(2-trifluormety1feny1aminokarbony1)metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre/metylenklorid.
Utbytte: 72,2% av det teoretiske -
Smeltepunkt: 142-144°C
C34<H>31F3N4°3 x CF3COOH (714,67)
Eksempel 220
4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-n-heksylamino)-benzimidazol- l- yl)- metvl] bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-n-heksylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 94,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 177-178°C
C38H4<8N>4°3 (608,82)
Eksempel 221
4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylkarbonyl-n-heksylamino)-benzimidazol- l- yl)- metvllbifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylkarbonyl-n-heksylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre .
Utbytte: 92,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 195-197°C
C38H4<7N>3°3 (593,81)
Eksempel 222
4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-n-propylamino)-benzimidazol- l- yl)- mety11bifeny1- 2- karboksy1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksy laminokarbony 1-n-propy lamino) -benzimidazol-l-yl) - metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre .
Utbytte: 93,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 180-182°C
C35H42N4°3 (566,74)
Eksempel 223
4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylkarbony1-metylamino)-benzimidazol- l- vl)- metyl] bifeny1- 2- karboksylsyre- semihydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylkarbonyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 93,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 2 3 0-23l°C
C33<H>37N3°3 x °'5 H2° (532,68)
Eksempel 224
4 *-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-etylamino) - benzimidazol- l- vl)- metvllbifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-etylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyljbifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 95,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 185-186°C
C34H40N4°3 (552,72)
Eksempel 225
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-butanoyl)-n-pentylamino)-benzimidazol-1- vl)- metvllbifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-butanoyl)-n-pentylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre .
Utbytte: 77,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 206-208°C
C34H41N3°3 (539,72)
Eksempel 226
4' - [(2-n-butyl-6-isopropylkarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl] bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-buty1-6-isopropy lkarbony lamino) -benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksy lsyre-tert. buty lester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 73,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 273-275°C
C29H3<1N>3°3 (469,58)
Eksempel 227
4'-[(2-n-butyl-6-(N-etoksykarbonyl-metylamino)-benzimidazol-l-vl)- metyl] bifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-etoksykarbonyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre .
Utbytte: 91,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 190-192°C
C29<H>31N304 (485,58)
Eksempel 228
4<»->[(2-n-butyl-6-(N-etoksykarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazol-1- yl)- metvl] bifenyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-etoksykarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre/- metylenklorid.
Utbytte: 86,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 201-203°C
C33H39N304 (541,69)
Eksempel 229
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(dimetylaminokarbonyl)-benzylamino)-benzimidazol- l- yl)- metvllbifenyl- 2- karboksy1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-(dimetylaminokarbonyl)-benzylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 75,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 202-203°C
C35H3<6N>4°3 (560,69)
Eksempel 230
4'-[(2,5-di-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksvlsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2,5-di-n-butyl-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.-butylester og trifluoreddiksyre/metylenklorid.
Utbytte: 82,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 199-201°C
C29H3<2N>2°2 (440,58)
Eksempel 231
4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-N-(2-fenyletyl)-amino)- benzimidazol- l- yl)- metyl] bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbony1-N-(2-fenyletyl)-amino)-benz imida z o1-1-y1)-mety1]bi fenyl-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 70,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 168-170°C
C40H44N4°3 (628,81)
Eksempel 232
4'-[(2-n-butyl-6-dietylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl] bifeny1- 2- karboksvlsyre- semitrifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-dietylaminokarbonylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 79,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 235-237°C
C30<H>34<N>4°3 x °'5 CF3COOH (555,64)
Eksempel 233
4'-[(2-n-butyl-6-dimetylaminoacetamino-benzimidazol-l-yl)-metvllbifeny1- 2- karboksylsyre- ditrifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(dimetylaminoacetamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre/metylenklorid .
Utbytte: 75,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 218-220°C
<C>29<H>32<N>4°3 x 2 CF3COOH (712,65)
Eksempel 234
4'-[(2-n-butyl-6-(2,2-dimetyl-propionylamino)-benzimidazol-l-y1)- mety11 bi feny1- 2- karboksy1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(2,2-dimetyl-propionylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 67,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 326-327°C
C30H33N3°3 (483,61)
Eksempel 235 4' - [(2-n-butyl-6-(N-(n-heksylaminokarbonyl)-N-(2-fenyletyl)-amino) benzimidazol- l- yl)- metvllbifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-heksylaminokarbonyl)-N-(2-fenyletyl)-amino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert . butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 66,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 17 6-177°C
C40H4<6N>4°3 (63 0,83)
Eksempel 236
4'-[(2,6-di-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksy1-syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2,6-di-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.-butylester og trifluoreddiksyre/metylenklorid.
Utbytte: 75,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 188-190°C
C29H32N202 (440,59)
Eksempel 237
4'-[(2-n-butyl-6-cyklopentylkarbonylamino)-benzimidazol-l-yl) - metyl] bifenyl- 2- karboksylsyre- semihydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-cyklopentylkarbonylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksy lsyre-tert. buty lester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 72,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 272-274°C
C31H33<N>3°3 X 0,5 H20 (504,63)
Eksempel 238
4'-[(2-n-butyl-6-cyklopropylkarbonylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl1bifenvl- 2- karboksylsyre- semihydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-cyklopropylkarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksy lsyre-tert . butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 91,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 275-277°C
C29<H>29N3°3 x °'5 H2° (476,57)
Eksempel 239
4'-[(2-n-butyl-6-(l-okso-isoindolin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl] bifeny1- 2- karboksylsyre- trifluoracetat
1,6 g (3 mmol) 4'-[(2-n-butyl-6-ftalimino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-trifluoracetat i 30 ml iseddik ble under tilbakeløpskjøling tilsatt 1,6 g sinkstøv. Etter hver time ble det to ganger tilsatt 1,6 g sinkstøv og kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Overskuddet av sink ble suget av og filtratet inndampet til tørrhet på rotasjonsfordamper. Råproduktet ble renset over en kiselgelkolonne (kornstørrelse: 0,063-0,2 mm) med etylacetat/etanol/ammoniakk (90:10:0,1 til 80:20:0,1) og krystallisert fra eter.
Utbytte: 0,45 g (64,1% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 214-216°C
<C>33<H>29<N>3°3 x CF3COOH (629,64)
Eksempel 24 0
4'-[(2-(1-trans-butenyl)-6-dimetylaminokarbonylamino-benzimidazol- l- yl)- metvllbifeny1- 2- karboksylsyre- trifluoracetat
a) 4'-[(2-(1-brombutyl)-6-ftalimino-benzimidazol-l-yl)-metyl1bifenyl- 2- karboksylsyre- tert. butylester
10,3 g (17,6 mmol) 4'-[(2-n-buty1-6-ftalimino-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert .butylester , 1 liter tetraklormetan og 3,1 g (17,5 mmol) N-bromsuccinimid ble under omrøring belyst i 3 timer med en neddyppet kvikksølvlampe. Herved steg den innvendige temperatur til 50°C. Det utfelte klebrige produkt ble frafiltrert og residuet oppløst i metylenklorid, og deretter utristet med vann. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet på rotasjonsfordamper. Råproduktet ble renset over en kiselgelkolonne (kornstørrelse: 0,063-
0,2 mm) med etylacetat/petroleter (1:4).
Utbytte: 4,5 g (38,4% av det teoretiske)
b) 4'-[2-(l-trans-butenyl)-6-ftalimino-benzimidazol-l-yl)-metvl1bifenyl- 2- karboksvlsvre- tert. butylester
10,8 g (16,25 mmol) 4'-[2-(1-brombutyl)-6-ftalimino-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert. butylester, 110 ml dimetylformamid og 5,1 ml (5,2 g = 34,1 mmol) l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en ble omrørt over natten ved romtemperatur. Det ble fortynnet med 200 ml eter og utristet med 2N saltsyre. De samlede sure faser ble utristet med etylacetat. Etylacetatfasen ble tørket over natriumsulfat og etter inndampning på rotasjonsfordamper renset over en kiselgelkolonne (kornstørrelse: 0,063-0,2 mm) med etylacetat/petroleter (20:80 til 30:70). Etter inndampning av tilsvarende fraksjoner, krystalliserte produktet ut. Det ble suget av og vasket med eter.
Utbytte: 2,30 g (24,2% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 232-234°C
C37H33N3°4 (583,69)
c) 4'-[6-amino-(2-(1-trans-butenyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl] bifenvl- 2- karboksvlsyre- tert♦ butylester
2,3 g (3,94 mmol) 4'-[(2-(1-trans-butenyl)-6-ftalimino-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. buty lester, 80 ml etanol og 25 ml 40% vandig metylamin ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet 1/4 timer på dampbad, avkjølt og inndampet på rotasjonsfordamper. Residuet ble oppslemmet i aceton og avkjølt, hvorpå det uoppløste N-metylftalimid ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet.
Utbytte: 1,78 g (100% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 174-176°C
d) 4'-[(2-(1-trans-butenyl)-6-dimetylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.
but<y>lester
Fremstillet analogt med Eksempel 8 fra 4'-[6-amino-(2-(1-trans-butenyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og dimetylkarbamoylklorid.
Utbytte: 82,2% av det teoretiske
Olje, Rf-verdi: 0,35 (Kiselgel: metylenklorid/etanol = 19:1)
e) 4'-[(2-(1-trans-butenyl)-6-dimetylaminokarbonylamino-benz im ida z o 1 - 1 -y 1 ) -metyl]bifenyl-2-karboksy1syre-trifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-(1-trans-butenyl) -6-dimetylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 66,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 221-223°C
<C>28<H>28<N>4°3 x CF3COOH X 0,5 H20 (591,59)
Analogt med Eksempel 241c ble følgende forbindelser oppnådd: 4'-[(6-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-trifluormetansulfonamino-bifenyl
Olje, Rf-verdi: 0,30 (Kiselgel: etylacetat/etanol/ammoniakk =
90:10:1)
4•-[(6-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre
Smeltepunkt: 235-2 37°C
Eksempel 241
4'-[(2-(1-trans-butenyl)-6-cykloheksylaminokarbonylamino-benzimidazol- l- yl)- metyl] bifeny1- 2- karboksylsvre- trifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 241 fra 4•-[(2-(1-trans-butenyl) -6-cykloheksylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 93,7% av et teoretiske
Smeltepunkt: 17l-l73°C
<C>32<H>34N4°3 x CF3COOH (636,67)
Eksempel 242 4'-[(2-n-butyl-6-(cis-heksahydroftalimino)-benzimidazol-1-yl)- metyl] bifenvl- 2- karboksylsvre- tert. butylester 1,8 g (4 mmol) 4'-[(6-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester, 30 ml iseddik og 1,85 g (1,2 mmol) cis-cykloheksan-1,2-dikarboksylsyreanhydrid ble kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i metylenklorid, vasket til nøytral reaksjon med mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet på rotasjonsfordamper. Råproduktet ble renset over en kiselgelkolonne (kornstørrelse: 0,063-0,2 mm) med etylacetat/petroleter (10:90; 20:80 og 30:70).
Utbytte: 1,5 g (64,1% av det teoretiske)
C37H4<1N>3°4 (591,80)
Analogt ble følgende forbindelser oppnådd: 4'-[(2-n-butyl-6-(4,5-dimetyl-l,2,3,6-tetrahydroftalimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert .butylester
Olje, Rf-verdi: 0,30 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 1:1)
4' -[(2-n-butyl-6-(3,4-dimetoksy-ftalimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: 238-239°C
4'-[(2-n-butyl-6-(cis-heksahydroftalimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,45 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 4:1)
4'-[(2-n-buty1-6-(cis-heksahydro-ftalimino)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl Olje, Rf-verdi: 0,55 (Kiselgel: etylacetat/petroleter/ammoniakk
= 80:20:1)
4'-[(2-n-butyl-6-(endo-bicyklo[2.2.2]oct-5-en-2,3-dikarboksyl-syreimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: 180-182,5°C
4'-[(2-n-butyl-6-(cis-heksahydroftalimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester
Olje, Rf-verdi: 0,43 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 2:1) 4'-[(2-n-butyl-6-(trans-heksahydro-ftalimino)-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: 168-170°C
4'-[(2-n-butyl-6-(cis-5-norbornen-endo-2,3-dikarboksylsyreimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester
Smeltepunkt: 179-180°C
4'-[(2-n-butyl-5-(N-cykloheksylaminokarbonyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl
Olje, Rf-verdi: 0,45 (Kiselgel: etylacetat/petrol-eter/ammoniakk
=90:10:1)
4'-[(2-n-butyl-5-(cis-heksahydroftalimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl
Olje, Rf-verdi: 0,35 (Kiselgel: etylacetat/petroleter =4:1)
Eksempel 243
4'-[(2-n-butyl-6-(cis-heksahydroftalimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl] bifeny1- 2- karboksvlsyre- trifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(cis-heksahydroftalimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksy lsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 58,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 2 7 0°C (dekomp.)
C33<H>33N3°4 x CF3COOH (649,68)
Eksempel 244
4'-[(2-n-buty1-6-(4,5-dimetyl-l,2,3,6-tetrahydroftalimino)-benzimidazol- l- yl)- metyl] bifenvl- 2- karboksylsyre- hydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(4,5-dimetyl-l,2,3,6-tetrahydroftalimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i
metylenklorid.
Utbytte: 3 0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 219-221°C
C35<H>35<N>3°4 x H2° (579,69)
Eksempel 245
4' - [(2-n-butyl-6-(3,4-dimetoksyftalimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl1bifenyl- 2- karboksylsvre- dihydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(3,4-dimetoksyftalimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 24,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 206-208°C
C35<H>31N3°6 x 2 H2° (625,68)
Eksempel 246
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(dimetylaminokarbonyl)-n-pentylamino)-benz imidazol- l- vl)- metyl] bifenvl- 2- karboksy1svre- trifluoracetat Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-buty1-6-(N-(dimetylaminokarbonyl)-n-pentylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 81,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 174-176°C
C33H40N4°3 x CF3COOH (654,73)
Eksempel 247
4'-[(2-n-buty1-6-cykloheksylaminokarbon<y>lamino-benzimidazol-l- yl)-metyl1- 2-( lH- tetrazol- 5- y1)- bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 58 fra 4•-[(6-amino-2-n-buty1-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl og cykloheksylisocyanat i metylenklorid.
Utbytte: 55,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 2 32-234°C
C32H36N8° (548,69)
Eksempel 248
4' - [(2-n-butyl-6-dimetylaminoaminokarbonylamino-benzimidazol-l- yl)-metyll- 2- flH- tetrazol- 5- vl)- bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 58b fra 4'-[(2-n-butyl-6-dimetylaminoaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl og saltsyre i eter/metanol/- metylenklorid.
Utbytte: 69,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 239-241°C
C28H3<0N>8<0> (494,60)
Eksempel 249
4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminoaminokarbonyl-metylamino) - benzimidazol- l- vl)- metyl]- 2-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenvl- hydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 58b fra 4'-[(2-n-buty1-6-(N-cykloheksylaminoaminokarbonyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl og saltsyre i - metylenklorid/eter/metanol.
Utbytte: 97,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 163-165°C
C33H38N80 X H20 (580,73)
Eksempel 250
4' - [(2-n-butyl-6-cykloheksylaminoaminokarbonylamino-benzimidazol-l_ yl)- metvll- 2- trifluormetansulfonamino- bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 7 fra 4'-[(6-amino-2-n-buty1-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-trifluormetansulfonamino-bifenyl og cykloheksylisocyanat.
Utbytte: 90,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 163-165°C
C32<H>36<F>3<N>5°3S (627,73)
Eksempel 251
4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylaminokarbonyloksy-benzimidazol-l-yl)- metyl]- bifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylaminokarbonyloksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 80,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 218-219°C
C32H3<5N>3°4 (525,65)
Eksempel 252
4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksyloksykarbonylamino-benzimidazol-l-y1)- metvllbifenvl- 2- karboksvisyr e
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksyloksykarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 90,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 238-240°C
C32H3<5N>3°4 (525,65)
Eksempel 253
4'-[(2-n-butyl-6-morfolinokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metvll- bifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-morfolinokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 85,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 27 8-279°C
C30H3<2N>4°4 (512,61)
Eksempel 254
4'-[(2-n-butyl-6-(N-metylaminokarbony1-N-(3-cykloheksy1-n-propyl)- amino)- benzimidazol- l- yl)- metvl] bifenyl- 2- karboksvlsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-metylaminokarbony1-N-(3-cykloheksy1-n-propyl)-amino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 84,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 215-216°C
C36H4<4N>4°3 (580,72)
Eksempel 255
4'-[(2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-fenylnaftalen-3-karboksy1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4•-[(2-n-butyl-benzimidazol-l-yl) -metyl]-2-fenylnaftalen-3-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 57% av det teoretiske
Smeltepunkt: sintrer fra 100°C
C29H26N2°2 (434,54)
Eksempel 256
4'-[(2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-1-fenylnaftalen-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-benzimidazol-l-yl) -metyl]-1-fenylnaftalen-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 42,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 218-220°C
C29H26N2°2 (434,54)
Eksempel 257
4'-[(2-n-propy1-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-metylamino)-benzimidazol- l- yl)- metyl]- l-( lH- tetrazol- 5- yl)- 2- fenylnaftalen
Fremstillet analogt med Eksempel 59 fra 4'-[(2-n-propy1-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-l-cyano-2-fenylnaftalen og ammoniumklorid/natriumazid.
Eksempel 258
4'-[(2-n-propyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-metylamino)-benzimidazol- l- yl)- metyl]- 2- fenylnaftalen- l- karboksylsvre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-propy1-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-fenylnaftalen-l-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 73,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 193-195°C
C36H38N4°3 (574,70)
Eksempel 2 59
4'-[(2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-fenylnaftalen-1-karboksvlsvre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-benzimidazol-l-yl) -metyl]-2-fenylnaftalen-l-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 89,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 228-230°C
C29H2<6N>2°2 (434,51)
Eksempel 260
4'-[(2-n-butyl-6-(cis-heksahydro-ftalimino)-benzimidazol-l-yl)-metv11- 2- fenyInaftalen- 1- karboksy1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(cis-heksahydro-ftalimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-fenyl-naf talen-l-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 37,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 215-218°C
C36H3<3N>3°4 (571,65)
Eksempel 261
4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-dodecylaminokarbonyl)-metylamino)-benzimidazol- 1- vl)- metvl1bifenvl- 2- karboksylsvre- trifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-buty1-6-(N-(n-dodecylaminokarbonyl)-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester i trifluoreddiksyre/metylenklorid.
Utbytte: 85,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 61-62°C (amorft)
C39<H>52<N>4°3 x CF3COOH (738,89)
Eksempel 262
4'-[(2-n-buty1-6-(N-(cykloheksylaminokarbonyl)-n-oktylamino)-benzimidazol- l- yl)- metvllbifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 72 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-(cykloheksylaminokarbonyl)-n-oktylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre-etylester i etanol/2N natronlut.
Utbytte: 94,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 151-152°C
C40H52N4O3 (636,88)
Eksempel 263
4'-[(2-n-buty1-6-(N-(n-oktylaminokarbonyl)-metylamino)-benzimidazol- l- vl)- metyl] bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-buty1-6-(N-(n-oktylaminokarbonyl)-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester i trifluoreddiksyre/metylenklorid .
Utbytte: 87,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 169-170°C
C35H44N4°3 (568,76)
Eksempel 264
4'-[(2-n-butyl-6-(cis-heksahydro-ftalimino)-benzimidazol-l-yl)-metvll- 2- flH- tetrazol- 5- vl)- bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 58 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(cis-heksahydro-ftalimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl og saltsyre i eter/metano1/metylenk1orid.
Utbytte: 47,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 147-149°C
C33H33N7°2 (559,67)
Eksempel 265
4'-[(2-n-butyl-6-(endo-bicyklo[2.2.2]okt-5-en-2,3-dikarboksyl-syreimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-trifluoracetat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(endo-bicyklo[2-2.2]okt-5-en-2,3-dikarboksylsyreimino)-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 88,6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 161-163°C
<C>35<H>33<N>3°4 x CF3COOH (673,69)
Eksempel 266
4'-[(2-n-butyl-6-(trans-heksahydro-ftalimino)-benzimidazol-l-yl) - metvl1bifenyl- 2- karboksvlsyre- dihvdrat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(trans-heksahydro-ftalimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 60,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 188-190°C (dekomp.)
C33H33<N>3°4 x 2 H2° (571,67)
Eksempel 2 67
4' - [(2-n-butyl-6-(cis-5-norbornen-endo-2,3-dikarboksylsyreimino)-benzimidazol- l- yl)- metvl] bifenyl- 2- karboksylsyre- monohvdrat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(cis-5-norbornen-endo-2,3-dikarboksylsyreimino)-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 22,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 263-2 65°C
C34<H>31<N>3°4 x H2° (563,65)
Eksempel 268
4'-[(2-n-butyl-6-(2-karboksy-cykloheksylkarbonylamino)-benzimidazol- l- yl)- metyl] bifeny1- 2- karboksylsyre
0,6 g (1,5 mmol) 4'-[(6-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl) -metyl]bifenyl-2-karboksylsyre ble oppløst i 150 ml metylenklorid under oppvarming og avkjølt til romtemperatur. Etter tilsetning av 240 mg (1,55 mmol) cis-cykloheksan-1,2-dikarboksylsyreanhydrid ble blandingen omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Det utkrystalliserte reaksjonsprodukt ble suget av, vasket med metylenklorid og tørket i vakuum-tørkeskap ved 50°C.
Utbytte: 0,58 g (69,8% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 186-188°C
C33H35N3°5 (553,66)
Eksempel 269
4 »-[(2-n-butyl-6-(3-karboksy-cis-5-norbornen-endo-2-karbony1-amino)- benzimidazol- l- yl)- metyl]- bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(cis-5-norbornen-endo-2,3-dikarboksylsyreimino)-benzimidazol-l-yl) -metyl] -bif enyl-2 -karboksy lsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 17,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 199-201°C
C34H3<3N>3°5 (563, 66)
Eksempel 270
4'-[(2-n-butyl-6-dimetylaminokarbonyloksy-benzimidazol-l-yl)-metvllbifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-dimetylaminokarbonyloksy-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 81,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 241-242°C
C28H29N304 (471,56)
Eksempel 271
4'-[(2-n-butyl-6-(N-acetyl-n-oktylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl] bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(N-acetyl-n-oktylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 77,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 192-193°C
C35H4<3N>3°3 (553,74)
Eksempel 272 4'-[(2-n-butyl-6-(2-fenyletylaminokarbonyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl] bifeny1- 2- karboksy1syre- tert. butylester 484 mg (1 mmol) 4'-[(2-n-butyl-6-karboksy-benzimidazol-l-yl) r-metyl]bif enyl-2Hcarboksylsyre-tert.butylester ble oppløst i 10 ml absolutt tetrahydrofuran og avkjølt under omrøring til -20°C i tørris/isopropanol. Ved denne temperatur ble 101 mg (1 mmol) N-metylmorfolin tilsatt. Deretter ble blandingen avkjølt til -30°C, hvorpå en oppløsning av 136 mg (1 mmol) klormaursyre-isobutylester i 5 ml absolutt tetrahydrofuran, langsomt ble dryppet inn. For fullstendig dannelse av det blandede anhydrid ble omrøringen fortsatt i 1 time ved -40°C. Ved -40°C ble det langsomt dryppet inn 134 mg (1,1 mmol) 2-fenyletylamin oppløst i 2 ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter fikk temperaturen langsomt stige til romtemperatur, hvorpå blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, den gjenværende viskøse olje tatt opp i mettet koksaltoppløsning/etylacetat og ekstrahert tilsammen 3 x med etylacetat. Etylacetatfåsene ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Den viskøse olje ble oppløst i metylenklorid og renset over en kiselgelkolonne (elueringsmiddel: metylenklorid/
etanol = 50:1 og 25:1).
Utbytte: 505 mg (86% av det teoretiske)
Olje, Rf-verdi: 0,5 (Kiselgel: etanol/metylenklorid = 1:19) C38H4<1N>3°3 (587,80)
Analogt ble følgende forbindelser oppnådd: 4'-[(2-n-buty1-6-(2-fenylamino-etylaminokarbonyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert .butylester
Olje, Rf-verdi: 0,45 (Kiselgel: etanol/metylenklorid = 1:19)
4'-[(2-n-butyl-6-(5-karboksy-n-pentylaminokarbonyl)-benz imidazol-l-yl)-mety1]bi feny1-2-karboksy1syre-tert.butylester
Smeltepunkt: 166-167°c
Eksempel 273
4'-[(2-n-butyl-6-(2-fenyletylaminokarbonyl)-benzimidazol-l-yl)-metvllbifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(2-fenyletylaminokarbonyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 19,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 208-210°C
C34H33N3°3 (531,65)
Eksempel 274
4'-[(2-n-butyl-6-(2-fenylaminoetylaminokarbonyl)-benzimidazol-l-yl) - metyl 1 bif eny 1- 2 - karboksylsyre x 1. 5 HC1
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(2-fenylaminoetylaminokarbonyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 30% av det teoretiske
Smeltepunkt: 240-242°C
<C>34<H>34N4°3 x 1'5 HC1 (601,36)
Eksempel 275
4'-[(2-n-butyl-6-(5-karboksy-n-pentylaminokarbonyl)-benzimidazol-1- y1)- mety1] bifeny1- 2- karboksy1syre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(5-karboksy-n-pentylaminokarbonyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 37,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 116°C (dekomp.)
C37H35N305 (541,70)
Eksempel 276
4 ' -[(2-n-butyl-6-homoftalimino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl 2- karboksylsyre- tert. butylester
1,5 g (3,3 mmol) 4'-[(6-amino-2-n-butyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert-butylester og 0,6 g (3,63 mmol) homoftalsyreanhydrid ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 20 ml pyridin i 20 timer. Deretter ble oppløsnings-midlet fjernet i vakuum og residuet renset over en kiselgelkolonne (kornstørrelse: 0,063-0,2 mm; elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 100:2, 100:3 og 100:5).
Utbytte: 15,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 109-112°C
<C>38<H>37N304 (599,73)
Analogt ble følgende forbindelse oppnådd: 4'-[(2-n-butyl-6-(5-metyl-heksahydroftalimino)-benzimidazol-l-yl )-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester Olje, Rf-verdi: 0,75 (Kiselgel: etylacetat/petroleter = 4:1)
Eksempel 277
4'-[(2-n-butyl-6-homoftalimino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-homo ftalimino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 79% av det teoretiske
Smeltepunkt: 171-173°C
C34H29N3°4 (543,62)
Eksempel 278
4'-[(2-n-butyl-6-(4,4-dimety1-homoftalimino)-benzimidazol-1-yl) - metvl 1 bif envl- 2- karboksvlsyre- monohydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(4,4-dimetyl-homoftalimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 77,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 299-301°C
C36<H>33<N>3°4 x H2° (589,69)
Eksempel 279
4'-[(2-n-butyl-6-(3,3-tetrametylen-glutarimino)-benzimidazol-l-yl) - metyl ] bif enyl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(3,3-tetrametylen-glutarimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 40,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 191-194°C
C34H3<5N>3°4 (549,64)
Eksempel 280
4'-[(2-n-butyl-6-(3,3-pentametylen-glutarimino)-benzimidazol-1-vl)- metvl] bifenvl- 2- karboksvlsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(3,3-pentametylen-glutarimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 31,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 182-185°C
C35<H>37N304 (563,67)
Eksempel 281
4' -[(2-n-butyl-6-(4,4-dimetyl-7-metoksy-homoftalimino)-benzimidazol- l- vl)- metvl] bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(4,4-dimetyl-7-metoksy-homoftalimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 60,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 104-105°C
C37H3<5N>3°5 (601,70)
Eksempel 282
4'-[(2-n-butyl-6-(3,3-pentametylen-glutarimino)-benzimidazol-1-vl)- metvl1- 2-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 59 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(3,3-pentametylen-glutarimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid/ammoniumklorid.
Utbytte: 29,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 140°C (sintrer)
C35H37N702 (587,70)
Eksempel 283
4' -[(2-n-butyl-6-(3,3-tetrametylen-glutarimino)-benzimidazol-l-vl)- metvll- 2- flH- tetrazol- 5- vl)- bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 59 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(3,3-tetrametylen-glutarimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid/ammoniumklorid.
Utbytte: 31,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 166°C (sintrer)
C34H3<5N>7°2 (573,68)
Eksempel 284
4'-[(2-n-buty1-6-glutarimino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-glutarimino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert. butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 82,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: >220°C
C30H29<N>3°4 (495,56)
Eksempel 285
4'-[(2-n-butyl-6-glutarimino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1H-tetrazol- 5- yl)- bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 59 fra 4'-[(2-n-butyl-6-glutarimino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid/ammoniumklorid.
Utbytte: 47,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 139°C (sintrer)
C30H2<9N>7°2 (519,59)
Eksempel 286
4<*->[(2-n-butyl-6-(3-metyl-glutarimino)-benzimidazol-l-yl)-mety11bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(3-metyl-glutarimino) -benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 39,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: >220°C
C31H3<1N>3°4 (509,58)
Eksempel 287
4' -[(2-n-butyl-6-(3-metyl-glutarimino)-benzimidazol-l-yl)-metvl1- 2- rlH- tetrazol- 5- vl) bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 59 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(3-metyl-glutarimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid/ammoniumklorid.
Utbytte: 28,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 157°C (sintrer)
C31H31N7°2 (533,61)
Eksempel 288
4' -[(2-n-buty1-6-(3,3-dimety1-glutarimino)-benzimidazol-l-yl)-metvl1bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(3,3-dimetyl-glutarimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 41,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: >220°C
C32H3<3N>3°4 (523,61)
Eksempel 289
4'-[(2-n-butyl-6-(3,3-dimetyl-glutarimino)-benzimidazol-l-yl)-metvl 1 - 2- f lH- tetrazol- 5- vl) - bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 59 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(3,3-dimetyl-glutarimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid/ammoniumklorid.
Utbytte: 29,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 151°C (sintrer)
C32H3<3N>7°2 (547,64)
Eksempel 290
4'-[(2-n-butyl-6-(3-etyl-3-metyl-glutarimino)-benzimidazol-1-yl)- metvllbifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(3-ety1-3-mety1-glutarimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 38,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: >22 0°C
C33H3<5N>3°4 (537,63)
Eksempel 291
4'-[(2-n-butyl-6-(3-ety1-3-mety1-glutarimino)-benzimidazol-l-vl)- metvll- 2- flH- tetrazol- 5- vl)- bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 59 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(3-etyl-3-mety1-glutarimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid/ammoniumklorid.
Utbytte: 26,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 138°C (sintrer)
C33H35N702 (561,67)
Eksempel 292
4'-[(2-n-butyl-5-(N-cykloheksylaminokarbonyl-metylamino)-benzimidazol- l- yl)- metyl]- 2-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 58b fra 4'-[(2-n-butyl-5-(N-cykloheksylaminokarbonyl-metylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl og saltsyre i metylenklorid/eter/metanol.
Utbytte: 76,2% av det teoretiske
Smeltepunkt: 150-152°C
C33H38N80 (562,72)
Eksempel 293
4'-[(2-n-butyl-6-(5-metyl-heksahydroftalimino)-benzimidazol-1-yl)- metyl] bifeny1- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 9 fra 4'-[(2-n-butyl-6-(5-metyl-heksahydroftalimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 37% av det teoretiske
Smeltepunkt: 143-14 6°C
C34H3<5N>3°4 (549,67)
Eksempel 294
4'-[(2-n-butyl-5-(cis-heksahydroftalimino)-benzimidazol-l-yl)-metyll- 2-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 58 fra 4'-[(2-n-butyl-5-(cis-heksahydroftalimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl og saltsyre/etanol.
Utbytte: 59,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 230-232°C
C33H3<3N>7°2 (559,67)
Eksempel 295
4'-[(2-n-butyl-5-(2-karboksymetyl-propionyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre x 0,25 H20
Fremstillet analogt med Eksempel 72 fra 4'-[(2-n-butyl-5-(2 karboksymetyl-propionyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-metylester og natronlut/etanol.
Utbytte: 25% av det teoretiske
Smeltepunkt: 223-225°C
C30<H>30<N>2°5 x °'25 H2° (503,08)

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazoler med formel hvor R_ er et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer som kan være substituert med en hydroksy-, alkoksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- eller acylaminogruppe, en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer som i 2-, 3- eller 4-stilling kan være substituert med en hydroksy-, alkoksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- eller imidazolylgruppe, en hydroksy-, fenylalkoksy-, acyloksy-, trifluormetylsulfonyloksy-, alkylaminokarbonyloksy-, dialkylaminokarbonyloksy-, cykloalkylaminokarbonyloksy-, cykloalkylalkylaminokarbonyloksy-, arylaminokarbonyloksy-, aralkylaminokarbonyloksy-, alkoksykarbonyloksy-, cykloalkoksykarbonyloksy-, cykloalkylalkoksykarbonyloksy-, aryloksykarbonyloksy-, aralkoksykarbonyloksy-, trifluormety1-, cyano-, nitro-, alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl-, dialkylaminosulfonyl-, arylaminosulfonyl-, acylaminosulfonyl- eller acylgruppe, en aminogruppe, som kan være monosubstituert med en imidazolylalkyl-, dialkylaminoalkanoyl-, acyl-, cykloalkoksykarbonyl-, cykloalkylalkoksykarbonyl-, aryloksykarbonyl-, aralkoksykarbonyl- eller trifluoracetylgruppe, med en bi-eller tricyklisk alkylgruppe med 7 til 11 karbonatomer, med en alkylsulfonylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, med en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 7 karbonatomer eller med en tiazolidin-3-yl-karbonylgruppe som er substituert med en alkoksykarbonylgruppe, en alkylaminogruppe med 1 til 6 karbonatomer som på nitrogenatomet kan være substituert med en alkyl-, alkylsulfonyl-eller acylgruppe, hvor acylgruppen, dersom den utgjor en alkanoylgruppe, dessuten kan være substituert med en alkoksygruppe, og alkylsubstituenten fra posisjon 2 kan være substituert med en hydroksy-, alkoksy- eller arylaminogruppe, en aminogruppe som er mono- eller disubstituert med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl-, fenylalkyl- eller fenylgruppe, hvor substituentene kan være like eller forskjellige, en N-alkyl-cykloalkylamino-, N-alkyl-cykloalkylalkylamino-, N-alkylfenylalkylamino- eller N-alkylfenylaminogruppe, en pyrrolidino-, piperidiho- eller heksametyleniminogruppe som eventuelt er substituert med en alkyl-, cykloalkyl- eller fenylgruppe, en N-alkoksykarbonylalkylamino-, N-cykloalkoksykarbonylalkyl-amino-, N-cykloalkylalkoksykarbonylalkylamino-, N-aryloksy-karbonylalkylamino eller N-aralkoksykarbonylalkylaminogruppe, hvor hver alkylgruppe kan inneholde 1 til 6 karbonatomer, en alkoksykarbonylamino-, cykloalkoksykarbonylamino-, cykloalkylalkoksykarbonylamino-, aryloksykarbonylamino-, aralkoksykarbonylamino-, acylamino- eller alkylsulfonylaminogruppe som på nitrogenatomet er substituert med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- eller aralkylgruppe, en karbonylgruppe som er substituert med en alkylgruppe, som i 2- eller 3-stilling er substituert med en hydroksy-, alkanoyl-oksy- eller alkylaminogruppe, en karbonylgruppe som er substituert med en hydroksy-karbony1alkyl-, hydroksy-, alkoksy-, amino-, cykloalkylamino-, cykloalkylalkylamino-, arylamino- eller aralkylaminogruppe, en karbonylgruppe som er substituert med en alkylaminogruppe som i 2- eller 3-stilling er substituert med en arylaminogruppe, eller med en eventuelt i alkyIdelen med en karboksygruppe substituert alkylaminogruppe med 1 til 5 karbonatomer, som hver på nitrogenatomet ytterligere kan være substituert med en alkylgruppe, en aminoacetylaminogruppe som eventuelt er substituert med en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 5 karbonatomer, en aminokarbonylamino- eller aminotiokarbonylaminogruppe som kan være mono-, di- eller trisubstituert med en alkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer, med en alkenyl- eller alkynylgruppe som hver har 3 til 5 karbonatomer, med en bi- eller tricyklisk alkylgruppe med 7 til 11 karbonatomer eller med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl-, aralkyl- eller arylgruppe idet substituentene kan være like eller forskjellige, og hvor en metylengruppe i en cykloalkylrest med 5 til 7 karbonatomer kan være erstattet med et oksygenatom, og en alkylgruppe i 4-, 5-eller 6-stilling kan være substituert med en hydroksy-, alkanoy1- eller trifluoracetylgruppe, en cykloalkyleniminokarbonylaminogruppe med 4 til 6 karbonatomer i cykloalkyleniminodelen eller en morfolinokarbonylaminogruppe, som begge kan være substituert på aminonitrogenet med en alkylgruppe med l til 20 karbonatomer, med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl-, aralkyl- eller arylgruppe, en ftalimino-, homoftalimino-, 2-karboksyfenylkarbonylamino-, 2-karboksyfenylmetylamino-, 2-karboksyfenylmetylenkarbonylamino- eller 2-karboksymetylenfenylkarbonylaminogruppe, hvor en karbonylgruppe i en ftaliminogruppe kan være erstattet med en metylengruppe, og hvor en metylengruppe i en homoftalimino-, 2-karboksyfenylmetylenkarbonylamino- eller 2-karboksymetylenfenylkarbonylaminogruppe kan være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper, og hvor de ovenfor nevnte fenylkjerner dessuten kan være mono- eller disubstituert med alkyl-eller alkoksygrupper, idet substituentene kan være like eller forskjellige og samtidig kan være helt eller delvis hydrert, en bicykloalkan-3-karboksylsyreamino- eller bicykloalken-3-karboksylsyreaminogruppe som i 2-stilling kan være substituert med en karboksygruppe, en bicykloalkan-2,3-dikarboksyl-syreimino- eller bicykloalken-2,3-dikarboksylsyreiminogruppe, hvor hver bicykloalkan- og bicykloalkendel inneholder 9 eller 10 karbonatomer, kan være substituert med 1, 2 eller 3 metylgrupper, og en endometylengruppe være erstattet med et oksygenatom, en glutarsyreimino- eller 3-karboksy-n-propylenkarbonylgruppe, hvor hver n-propylengruppe kan være perfluorert, eller substituert med 1 eller 2 alkylgrupper, eller med en tetrametylen- eller pentametylengruppe, eller en 5,7-dioksa-lH,3H-imidazol[l,5-c]tiazolylgruppe, R2 har de betydninger som ovenfor er angitt for Rx eller står for en 2-imidazolidon-l-yl- eller 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-l-yl-gruppe, som i 3-stilling eventuelt er substituert med en alkyl-, cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- eller aralkylgruppe, eller for en tetrazolylgruppe, eller Rx og R2 sammen med 2 karbonatomer i den nabostilte fenylring utgjør en fenyl- eller l-alkyl-3,3-dialkyl-2,3-dihydro-pyrrol-2-on-gruppe, R3 betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, hvori en metylen gruppe kan være erstattet med et oksygen- eller svovelatom, eller med en sulfinyl-, sulfonyl- eller alkylaminogruppe, og en metylgruppe kan være substituert med en hydroksy-, alkoksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe, hvor imidlertid metylengruppen som er nabostilt til benzimidazolringen ikke være erstattet med en sulfinyl- eller sulfonylgruppe, og ved samtidig erstatning av en metylengruppe og substitusjon av en metylgruppe, disse må være adskilt fra hverandre gjennom minst 2 karbonatomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe som hver har 3 til 5 karbonatomer , en fenylalkylgruppe, en cykloalkyl- eller cykloalkylalkylgruppe, hvor hver cyklo-alky Idel kan inneholde 5 til 7 karbonatomer, en eventuelt substituert arylgruppe, en hydroksy- eller en imidazolylalkylaminogruppe, en alkylaminogruppe med 1 til 4 karbonatomer, en aminokarbonylgruppe som kan være substituert med en alkyl-eller cykloalkylgruppe med 5 til 7 karbonatomer, en eventuelt med én eller to alkylgrupper substituert pyridyl-, furanyl-, tiazolyl- eller imidazoylgruppe, R4 er en amino-, ftalimino-, aminometyl-, cyano-, tert-butoksykarbonyl- eller 1-(trifenylmetyl)tetrazolylgruppe, en gruppe som inneholder en Brønsted-syre, eller en rest som in vivo kan overføres til en Brønsted-syreholdig gruppe, R5 er et hydrogenatom, R6 er et hydrogenatom eller R5 og R6 sammen med de to orto-stilte karbonatomer utgjør en fenylgruppe, hvorunder om intet annet er nevnt, det ved definisjon av restene R^ til R6 med en acylgruppe skal forstås en alkanoylgruppe med 1 til 7 karbonatomer, en cykloalkylkarbonylgruppe med tilsammen 4 til 8 karbonatomer, en cykloalkylalkanoylgruppe med tilsammen 5 til 10 karbonatomer eller en arylkarbonyl-, aralkanoyl- eller fenylsulfonylgruppe som eventuelt er substituert med et fluor-, klor- eller bromatom eller med en alkyl- eller alkoksygruppe, med en aralkyl- eller arylgruppe skal med aryl forstås en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et fluor-, klor-eller bromatom eller med en hydroksy-, alkyl-, alkoksy-, fenylalkoksy- eller trifluormetylgruppe, hvor hver alkyIdel kan inneholde 1 til 4 karbonatomer, eller en naftylgruppe, med en cykloalkylgruppe skal forstås en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, som kan være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper, og med de øvrige alkyl- og alkanoylgrupper som er nevnt ved definisjonen av restene Rx til R6, skal forstås alkyl- eller alkanoylgrupper med 1 til 3 karbonatomer, samt déres 1-, 3-isomerblandinger og deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer eller baser, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel hvor R_ og R2 er som tidligere definert, den ene av restene X^^ eller utgjør en gruppe med formel og den andre av restene Xx eller Yx en gruppe med formel hvor R3' med unntak av fluor-, klor- eller bromatomet, hydroksy-, merkapto- eller aminokarbonylgruppen, hvor sistnevnte kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller med en cykloalkylgruppe med 5 til 7 karbonatomer, har de for R3 tidligere nevnte betydninger, R4 til R6 er som tidligere definert, R7 er et hydrogenatom, en hydroksygruppe eller en R3'CO-gruppe, hvor R3<*> er som ovenfor definert, Z_ og Z2, som kan være like eller forskjellige, er eventuelt substituerte aminogrupper eller eventuelt hydroksy- eller merkaptogrupper som er substituert med lavere alkylgrupper, eller Z1 og Z2 sammen betyr et oksygen- eller svovelatom, en iminogruppe som eventuelt er substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkylendioksy- eller alkylenditiogruppe som hver har 2 eller 3 karbonatomer, hvor imidlertid en av restene X i eller Yx må utgjøre en gruppe med formel cykliseres eller b) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R3 utgjør de for R3 tidligere nevnte aromatiske eller heteroaromatiske rester: et fenylendiamin med formel hvor R_ og R2 er som tidligere definert, den ene av restene X2 eller Y2 betyr en gruppe med formel hvor R4 til R6 er som tidligere definert, og den andre av restene X2 eller Y2 betyr en aminogruppe, omsettes med et aldehyd med formel hvor R3" står for de for R3 tidligere nevnte aromatiske eller heteroaromatiske rester, i nærvær av et oksydasjonsmiddel eller c) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor minst én av restene R_f R2 og/el ler R3 utgjør en av de tidligere nevnte R_-, R2- og/eller R3-rester som inneholder en sulfinyl-eller sulfonylgruppe, og de øvrige av restene R_, R2 og/eller R3 er som tidligere definert: en forbindelse med formel hvor R4 til R6 er som tidligere definert, minst én av restene R_', R2' og/eller R3"' utgjør en av de tidligere nevnte R_-, R2- og/eller R3-rester som inneholder et svovelatom eller en sulfinylgruppe, og de øvrige av restene R_</>, R2' og/eller R3"' har de betydninger som tidligere er nevnt for R_, R2 og/eller R3, oksyderes eller d) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R4 utgjør en karboksy- eller aminogruppe: en forbindelse med formel hvor Rx til R3, R5 og R6 er som tidligere definert og R4' utgjor en gruppe som kan overføres i en karboksygruppe, overføres i en tilsvarende karboksy- eller aminoforbindelse eller e) et benzimidazol med formel hvor R_ til R3 er som tidligere definert, omsettes med en bifenylforbindelse med formel hvor R4 til R6 er som tidligere definert og Z3 utgjør en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, eller en substituert sulfonyloksygruppe, f.eks. en metansulfonyloksy-, fenylsulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe eller f) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R4 utgjør en lH-tetrazolylgruppe: en beskyttelsesgruppe avspaltes fra en forbindelse med formel hvor R_ til R3, R5 og R6 er som tidligere definert og R4" utgjør en lH-tetrazolylgruppe som i 1-stilling er beskyttet med en beskyttelsesrest eller g) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R4 utgjør en lH-tetrazolylgruppe: en forbindelse med formel hvor Rx til R3, R5 og R6 er som tidligere definert, omsettes med hydrogenazidsyre eller h) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R_ og/eller R2 utgjør en aminokarbonylaminogruppe, som kan være mono- di- eller trisubstituert med en bi- eller tricyklisk alkylgruppe, eller med en alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl-, cykloalkylalkyl-, aralkyl- eller arylgruppe, hvor en metylengruppe i en cykloalkylrest med 4 til 7 karbonatomer kan være erstattet med et oksygenatom, eller en cykloalkyleniminokarbonylaminogruppe med 4 til 6 karbonatomer i cykloalkyleniminodelen eller en morfolinokarbonylaminogruppe, som begge på aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer, eller med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl-, aralkyl- eller arylgruppe: en forbindelse med formel hvor R2 til R6 er som tidligere definert og Rg betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe som hver har 3 til 5 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, en cykloalkylalkylgruppe, hvor cykloalkyIdelen inneholder 3 til 7 karbonatomer, alkyIdelen l til 3 karbonatomer, og en metylengruppe i en cykloalkyIdel med 4 til 7 karbonatomer kan være erstattet med et oksygenatom, en bi- eller tricyklisk alkylgruppe med 7 til 10 karbonatomer, en aryl- eller aralkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkyIdelen, hvor arylgruppen kan utgjøre en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med et fluor-, klor- eller bromatom eller med en hydroksy-, alkyl-eller alkoksygruppe som hver har l til 4 karbonatomer, omsettes med en forbindelse med formel hvor Rg som kan være like eller forskjellige, oppviser de betydninger som foran er nevnt for R8, eller begge restene Rg sammen med det mellomliggende nitrogenatom utgjør en cykloalkyleniminogruppe med 4 til 9 karbonatomer eller en morfolinogruppe, W er et oksygen- eller svovelatom, Z4 er en nukleofil utgående gruppe, så som et klor- eller bromatom, eller Z4 og en av restene R9 sammen utgjør en nitrogen-karbon-binding eller i) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R4 utgjør en trifluormetylkarbonylamino-, trifluormetylkarbonylaminometyl-, trifluormetylsulfonylamino-, trifluormety1-sulfonylaminometyl- eller lH-tetrazolylgruppe, en alkylkarbonylamino-, alkylkarbonylaminometyl-, arylkarbonylamino-, arylkarbonylaminometyl-, aralkylkarbonylamino-, aralky1-karbonylaminometyl-, alkylsulfonylamino-, alkylsulfonylaminometyl-, arylsulfonylamino-, arylsulfonylaminometyl-, aralkylsulfonylamino- eller aralkylsulfonylaminometylgruppe, hvor hver alkyIdel kan inneholde l til 3 karbonatomer: en forbindelse med formel hvor R_ til R3, R5 og R6 er som tidligere definert og R4<*>" utgjør en amino- eller aminometylgruppe, acyleres med en forbindelse med formel hvor R10 betyr en trifluormetylgruppe, en alkyl-, aryl- eller aralkylgruppe, hvor hver alkyldel kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, og U er en karbonyl- eller sulfonylgruppe, eller med deres reaktive derivater, så som deres syrehalogenider, syreestere eller syreanhydrider eller k) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R4 utgjør en alkylsulfonylaminokarbonyl- eller perfluoralkyl-sulfonylaminogruppe som hver har l til 4 karbonatomer i alkyldelen, eller en benzylsulfonylaminokarbonylgruppe: et reaktivt derivat av en karboksylsyre med formel hvor Rx til R3, R5 og R6 er som tidligere definert, omsettes med et sulfonamid med formel hvor R11 utgjør en alkyl- eller perfluoralkylgruppe som hver har 1 til 4 karbonatomer, eller en benzylgruppe, eller alkalisalter av disse eller
1) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R2 utgjør en 2-imidazolidon-l-yl- eller 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-l-yl-gruppe, som eventuelt er substituert i 3-stilling med en alkyl-, cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- eller aralkylgruppe: en forbindelse med formel: hvor Rlf R3 og R4 til R6 er som tidligere definert, Hal utgjør et klor-, brom- eller jodatom og n utgjør tallet 2 eller 3, cykliseres, og den derved oppnådde NH-forbindelse eventuelt alkyleres med en forbindelse med formel hvor R12 utgjør en alkyl-, cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- eller aralkylgruppe, og Hal utgjør et klor-, brom- eller jodatom eller m) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor Rx betyr en aminogruppe som er monosubstituert med en dialkylaminoalkanoyl-, acyl-, cykloalkoksykarbonyl-, cykloalkylalkoksykarbonyl-, aryloksykarbonyl-, aralkoksykarbony1- eller trifluoracetylgruppe, med en alkylsulfonylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, med en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 7 karbonatomer, eller med en tiazolidin-3-yl-karbonylgruppe som er substituert med en alkoksykarbonylgruppe, en alkylaminogruppe med 1 til 6 karbonatomer som på nitrogenatomet kan være substituert med en alkylsulfonyl- eller acylgruppe, hvor acylgruppen, dersom den utgjør en alkanoylgruppe, dessuten kan være substituert med en alkoksygruppe, og alkylsubstituenten fra stilling 2 kan være substituert med en hydroksy-, alkoksy- eller arylaminogruppe, en N-alkoksykarbonyl-alkylamino-, N-cykloalkoksykarbonyl-alkylamino-, N-cykloalkylalkoksykarbonyl-alkylamino-, N-aryloksykarbonyl-alkylamino- eller N-aralkoksykarbonyl-alkylaminogruppe, hvor hver alkylgruppe kan inneholde 1 til 6 karbonatomer, en alkoksykarbonylamino-, cykloalkoksykarbonylamino-, cykloalkylalkoksykarbonylamino-, aryloksykarbonylamino-, aralkoksykarbonylamino-, acylamino- eller alkylsulfonylaminogruppe, som på nitrogenatomet er substituert med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- eller aralkylgruppe, eller en ftalimino-, homoftalimino-, 2-karboksyfenylkarbonylamino-, 2-karboksyfenylmetylamino-, 2-karboksyfenylmetylenkarbonylamino-eller 2-karboksymetylenfenylkarbonylaminogruppe, hvor en karbonylgruppe i en ftaliminogruppe kan være erstattet med en metylengruppe og en metylengruppe i en homoftalimino-, 2-karboksyfenylmetylenkarbonylamino- eller 2-karboksymetylenfenylkarbonylaminogruppe kan være substituert med én eller to alkylgrupper, og de ovennevnte fenylkjerner dessuten kan være mono- eller disubstituert med alkyl- eller alkoksygrupper, idet substituentene kan være like eller forskjellige og samtidig kan være helt eller delvis hydrert, en bicykloalkan-3-karboksylsyreamino- eller bicykloalken-3-karboksylsyreamino-gruppe som i 2-stilling kan være substituert med en karboksy gruppe, en bicykloalkan-2,3-dikarboksylsyreimino- eller bicykloalken-2,3-dikarboksylsyreiminogruppe, hvori hver bicykloalkan- og bicykloalkendel inneholder 9 eller 10 karbonatomer, være substituert med 1, 2 eller 3 metylgrupper, og en endometylengruppe være erstattet med et oksygenatom, en glutarsyreimino- eller 3-karboksy-n-propylenkarbonylgruppe, hvori hver n-propylengruppe kan være perfluorert, substituert med én eller to alkylgrupper eller med en tetrametylen- eller pentamety1engruppe, og R4 med unntak av aminogruppen, har de betydninger som tidligere er nevnt for R4: en forbindelse med formel hvor R2, R3, R5 og R5 er som tidligere definert, R4 med unntak av aminogruppen, er som tidligere definert og R13 betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer som fra posisjon 2 kan være substituert med en hydroksy-, alkoksy- eller arylaminogruppe, eller en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- eller aralkylgruppe, acyleres med en forbindelse med formel hvor R14 betyr en dialkylaminoalkanoyl-, cykloalkoksykarbonyl-, cykloalkylalkoksykarbonyl-, aryloksykarbonyl-, aralkoksykarbonyl- eller trifluoracetylgruppe, en alkylsulfonylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med tilsammen 2 til 7 karbonatomer, en tiazolidin-3-yl-karbonylgruppe som er substituert med en alkoksykarbonylgruppe, eller en acylgruppe, hvori, dersom acylgruppen utgjør en alkanoy1-gruppe, denne ytterligere kan være substituert med en alkoksygruppe, eller en 2-karboksyfenylkarbonyl-, 2-karboksyfenylmetyl-, 2-karboksyfenylmetylenkarbonyl- eller 2-karboksy-metylenf enylkarbonylgruppe, hvor en metylengruppe i en 2-karboksyfenylmetylenkarbonyl- eller 2-karboksymetylenfeny1-karbonylgruppe kan være substituert med én eller to alkylgrupper, og de ovennevnte, fenylkjerner ytterligere kan være mono- eller disubstituert med alkyl- eller alkoksygrupper, idet substituentene kan være like eller forskjellige, og samtidig kan være helt eller delvis hydrert, en bicykloalkan-3-karbonyl- eller bicykloalken-3-karbonylgruppe som i 2-stilling er substituert med en karboksygruppe, hvori hver bicykloalkan- og bicykloalkendel inneholder 9 eller 10 karbonatomer, være substituert med 1, 2 eller 3 metylgrupper, og hvor en endometylengruppe kan være erstattet med et oksygenatom, en 3-karboksy-n-propylenkarbonylgruppe, hvor n-propylengruppen kan være perfluorert, være substituert med én eller to alkylgrupper eller med en tetrametylen- eller pentametylengruppe , og Z5 er en nukleofil utgående gruppe, eller med deres reaktive derivater, så som deres syrehalogenider, syreestere eller syreanhydrider eller n) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst én av restene Rx eller R2 betyr en 2-karboksyfenylkarbonylamino-, 2-karboksyfenylmetylamino-, 2-karboksyfenylmetylenkarbonylamino- eller 2-karboksymetylenfenylkarbonylaminogruppe, hvor en metylengruppe i en 2-karboksyfenylmetylenkarbonylamino- eller 2-karboksymetylenfeny1-karbonylaminogruppe kan være substituert med én eller to alkylgrupper, og de ovennevnte fenylkjerner ytterligere kan være mono- eller disubstituert med alkyl- eller alkoksygrupper, idet substituentene kan være like eller forskjellige og samtidig være helt eller delvis hydrert, en i 2-stilling karboksygruppe-substituert bicykloalkan-3-karboksylsyreamino-eller bicykloalken-3-karboksylsyreaminogruppe hvor hver bicykloalkan- og bicykloalkendel inneholder 9 eller 10 karbonatomer, være substituert med 1, 2 eller 3 metylgrupper og en endometylengruppe være erstattet med et oksygenatom, en 3-karboksy-n-propylenkarbonylgruppe, hvor n-propylengruppen kan være perfluorert, substituert med én eller to alkylgrupper eller med en tetrametylen- eller pentametylengruppe: en forbindelse med den generelle formel hvor R2 til R6 er som tidligere definert og R15 betyr en ftalimino- eller homoftaliminogruppe, hvor en karbonylgruppe i en ftaliminogruppe kan være erstattet med en metylengruppe og en metylengruppe i en homoftaliminogruppe kan være substituert med én eller to alkylgrupper, og de ovennevnte fenylkjerner ytterligere kan være mono- eller disubstituert med alkyl- eller alkoksygrupper, idet substituentene kan være like eller forskjellige og samtidig være helt eller delvis hydrert, en bicykloalkan-2,3-dikarboksylsyreimino- eller bicykloalken-2,3-dikarboksyl-syreiminogruppe, hvori hver bicykloalkan- og bicykloalkendel inneholder 9 eller 10 karbonatomer, være substituert med 1, 2 eller 3 metylgrupper og en endometylengruppe være erstattet med et oksygenatom, en glutarsyreiminogruppe, hvori n-propylengruppen kan være perfluorert eller være substituert med én eller to alkylgrupper eller med en tetrametylen- eller pentametylengruppe, partielt hydrolyseres og om nødvendig en beskyttelsesgruppe anvendt under omsetningene a) til n) til beskyttelse av reaktive grupper, avspaltes og/eller om ønskes, en derved oppnådd forbindelse med formel I hvor R_ og/eller R2 utgjør en nitrogruppe, ved reduksjon over-føres i en tilsvarende aminoforbindelse med formel I eller en derved oppnådd forbindelse med formel I hvor R_ og/eller R2 utgjør en hydroksy-, amino-, alkylamino-, fenylalkylamino-, alkylsulfonylamino- eller acylaminogruppe, ved alkylering overføres i en tilsvarende alkylert forbindelse med formel I eller en derved oppnådd forbindelse med formel I hvor R_ og/eller R2 utgjør en benzyloksygruppe, ved debenzylering overføres i en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R_ og/eller R2 utgjør en hydroksygruppe eller en derved oppnådd forbindelse med formel I hvor R_ og/eller R2 utgjør en karboksygruppe, ved amidering overføres i en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R_ og/eller R2 utgjør en aminokarbonylgruppe, som eventuelt er substituert med én eller to alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer eller en derved oppnådd forbindelse med formel I hvor R_ og/eller R2 utgjør en karboksygruppe, og/eller R4 utgjør en cyanogruppe, ved reduksjon overføres i en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R1 og/eller R2 utgjør en hydroksymetylgruppe og/eller R4 utgjør en aminometylgruppe eller en derved oppnådd forbindelse med formel I hvor R_ og/eller R2 utgjør en alkoksykarbonylgruppe, ved hydrolyse overføres i en tilsvarende forbindelse med formel I hvor Rj^ og/eller R2 utgjør en karboksygruppe eller en derved oppnådd forbindelse med formel I hvor R_ og/eller R2 utgjør en alkoksy- eller fenylalkoksygruppe, ved eterspaltning overføres i en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R_ og/eller R2 utgjør en hydroksygruppe eller en derved oppnådd forbindelse med formel I hvor R_ og/eller R2 utgjør en aminokarbonylamino- eller aminotiokarbonylgruppe, som er substituert med en cykloalkylgruppe med 5 til 10 karbonatomer, hvori en metylgruppe i 2-stilling er erstattet med et oksygenatom, og dessuten en alkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer kan være mono- eller disubstituert med en alkenyl- eller alkynylgruppe som hver har 3 til 5 karbonatomer, med en bi- eller tricyklisk alkylgruppe med 7 til 11 karbonatomer, med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl-, aralky1-eller arylgruppe, ved reduksjon overføres i en tilsvarende forbindelse med formel I hvor Rx og/eller R2 utgjør en amino-karbony lamino- eller aminotiokarbonylgruppe som er substituert med en 4-hydroksy-n-butyl-, 5-hydroksy-n-pentyl- eller 6-hydroksy-n-heksylgruppe og dessuten kan være mono- eller disubstituert med en alkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer, med en alkenyl- eller alkynylgruppe som hver har 3 til 5 karbonatomer, med en bi- eller tricyklisk alkylgruppe med 7 til 11 karbonatomer, med en cykloalkyl-, cykloalkylalkyl-, aralkyl- eller arylgruppe eller en derved oppnådd forbindelse med formel I hvor R_ og/eller R2 utgjør en ftaliminogruppe som kan være mono- eller disubstituert med en alkyl- eller alkoksygruppe, hvor substituentene kan være like eller forskjellige, ved reduksjon overføres i en tilsvarende forbindelse med formel I hvor Rx og/eller R2 utgjør en l-okso-isoindolin-2-yl-gruppe som kan være mono- eller disubstituert med en alkyl- eller alkoksygruppe, hvor substituentene kan være like eller forskjellige eller en derved oppnådd 1-, 3-isomerblanding av en forbindelse med formel I, ved isomerspaltning spaltes i dens 1- og 3-isomerer eller en derved oppnådd forbindelse med formel I overføres i dens addisjonssalt, spesielt for farmasøytisk anvendelse, i dens fysiologisk akseptable salt, med en uorganisk eller organisk syre eller base.
2. Fremgangsmåte ifølge krav l for fremstilling av: 4»-[(2-n-butyl-6-(N-(n-heksylaminokarbonyl)-benzylamino)-ben zimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksy1syre, 4'-[(2-n-butyl-6-(N-(cykloheksylaminokarbonyl-n-butylamino)-benz imidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre, 4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-etylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre, 4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-n-propylamino)-benz imidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre, 4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-metylamino)-benz imidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksy1syre, 4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylaminokarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre, 4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-n-pentylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksy1syre, 4'-[(2-n-butyl-6-(N-metylaminokarbonyl-benzylamino)-benz imidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre, 4'-[(2-n-butyl-6-(l-okso-isoindolin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre, 4'-[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-benzylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre, 4'-[(2-n-butyl-6-n-pentanoylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre, 4'-[(2-n-butyl-6-propionylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifeny1-2-karboksylsyre, 4'-[(2-n-butyl-6-isopropylkarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre, 4'-[(2-n-butyl-6-(tetrahydropyran-2-yl-aminokarbonylamino)-benz imidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre, 4'-[(2-n-butyl-6-(n-butylaminokarbonylamino)-benzimidazol-l-yl )-metyl]bifenyl-2-karboksy1syre, 4'-[(6-n-butanoylamino-2-n-buty1-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre, 4'-[(2-n-butyl-6-(N-etoksykarbonyl-benzylamino)-benzimidazol-l-yl )-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre, 4'-[(2-n-butyl-6-(N-(dimetylaminokarbonyl)-amino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre, 4 * -[(2-n-butyl-6-(N-cykloheksylaminokarbonyl-n-heksylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre, 4'-[(2-n-butyl-6-((5-hydroksy-n-pentyl)-aminokarbonylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre, 4'-[(2-n-butyl-6-(N-metylaminokarbonyl-n-pentylamino)-benz imidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre, 4'-[(2-n-buty1-6-cykloheksylkarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre, 4'-f(2-n-butyl-6-(N-(n-butylaminokarbonyl)-metylamino)-benz imidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre, 4'-[(2-n-butyl-7-hydroksy-4-metyl-benzimidazol-l-yl)-metyl]2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-2-karboksylsyre, 4'-[(2-n-butyl-6-(cis-heksahydroftalimino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre, 4'-[(2-n-butyl-6-(N-(dimetylaminokarbonyl)-benzylamino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre, 4'-[(2-n-butyl-6-(N-(n-heksylaminokarbonyl)-N-(2-fenyletyl)-amino)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre, og 4'-[(2-n-butyl-6-cyklopentylkarbonylamino-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifeny1-2-karboksylsyre, deres 1-, 3-isomerblandinger og deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer eller baser, karakterisert ved at det benyttes tilsvarende utgangs f orbinde1ser.
NO901571A 1989-04-08 1990-04-06 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazoler NO177533C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3911603A DE3911603A1 (de) 1989-04-08 1989-04-08 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3928177A DE3928177A1 (de) 1989-04-08 1989-08-25 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO901571D0 NO901571D0 (no) 1990-04-06
NO901571L NO901571L (no) 1990-10-09
NO177533B true NO177533B (no) 1995-06-26
NO177533C NO177533C (no) 1995-10-04

Family

ID=25879740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO901571A NO177533C (no) 1989-04-08 1990-04-06 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazoler

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5541229A (no)
EP (1) EP0392317B1 (no)
JP (1) JPH0725739B2 (no)
KR (1) KR0171046B1 (no)
AT (1) ATE132491T1 (no)
CA (1) CA2014008C (no)
DE (2) DE3928177A1 (no)
DK (1) DK0392317T3 (no)
ES (1) ES2088915T3 (no)
FI (1) FI103044B1 (no)
GR (1) GR3019354T3 (no)
HU (1) HU219908B (no)
IE (1) IE71943B1 (no)
IL (1) IL94049A (no)
NO (1) NO177533C (no)
NZ (1) NZ233259A (no)
PH (1) PH30448A (no)
PT (1) PT93689B (no)
RU (1) RU2026861C1 (no)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5250554A (en) * 1989-10-24 1993-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5449682A (en) * 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
DE122007000050I1 (de) * 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
DE4006693A1 (de) * 1990-03-01 1991-09-05 Schering Ag Neue benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
CA2077897A1 (en) * 1990-04-13 1991-10-14 Robert G. Franz Substituted benzimidazoles
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US6004989A (en) 1990-04-27 1999-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
US5703110A (en) * 1990-04-27 1997-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
FR2673943B1 (fr) * 1991-03-13 1994-02-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
EP0461040A1 (fr) * 1990-06-08 1991-12-11 Roussel Uclaf Dérivés de l'imidazole, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2670489B1 (fr) * 1990-12-18 1994-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2674523A1 (fr) * 1991-03-28 1992-10-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2663027B1 (fr) * 1990-06-08 1994-12-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
ES2121773T3 (es) * 1990-06-08 1998-12-16 Hoechst Marion Roussel Inc Derivados de bencimidazol, su procedimiento de preparacion, productos intermedios, su aplicacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CA2051705A1 (en) * 1990-06-19 1991-12-20 Kiyoaki Katano Pyridine derivatives having angiotensin ii antagonism
AU636066B2 (en) * 1990-10-30 1993-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Thienoimidazole derivatives, their production and use
AU657498B2 (en) * 1990-12-14 1995-03-16 Novartis Ag Biphenylyl compounds
DE4225756A1 (de) * 1992-01-22 1994-03-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
SI9210098B (sl) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
DE4224752A1 (de) * 1992-04-11 1994-02-03 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4224133A1 (de) * 1992-07-22 1994-01-27 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2672891B1 (fr) * 1991-02-20 1994-02-18 Synthelabo Derives de 3-pyrazolones, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
US5187179A (en) * 1991-03-22 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole
US5128327A (en) * 1991-03-25 1992-07-07 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5798364A (en) * 1992-03-26 1998-08-25 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Imidazopyridines
TW274551B (no) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5252574A (en) * 1991-04-26 1993-10-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5506361A (en) * 1991-05-08 1996-04-09 Theupjohn Company Imidazobenzoquinones and composition for preventing or treating hypertension or congestive heart failure containing the same
AU1751192A (en) * 1991-05-16 1992-12-30 Glaxo Group Limited Benzofuran derivatives
US5175164A (en) * 1991-06-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Biphenyl substituted heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions comprising them
EP0531876B1 (en) * 1991-09-10 1996-12-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Imidazoindolizine derivatives and process for preparation thereof
TW300219B (no) * 1991-09-14 1997-03-11 Hoechst Ag
EP0543263A3 (en) * 1991-11-16 1993-08-25 Dr. Karl Thomae Gmbh Benziimidazoles, pharmaceuticals containing them and process for their preparation
TW284688B (no) * 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5314903A (en) * 1991-12-03 1994-05-24 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds useful as calcium channel blockers
DE4219534A1 (de) * 1992-02-19 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Biphenylylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5208234A (en) * 1992-03-10 1993-05-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted imidazole phosphonic and phosphinic acid derivatives
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
RU2109736C1 (ru) * 1992-12-17 1998-04-27 Санкио Компани Лимитед Производные бифенила и способ их получения
DK154092D0 (da) * 1992-12-23 1992-12-23 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
JP3810020B2 (ja) * 1993-04-22 2006-08-16 武田薬品工業株式会社 腎疾患の予防または治療剤
CZ154994A3 (en) * 1993-07-02 1995-09-13 Senju Pharma Co Visual hypotensive agent
DE4408497A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH0853424A (ja) 1994-08-11 1996-02-27 Kureha Chem Ind Co Ltd ベンズイミダゾールスルホン酸アミド誘導体
ES2210747T3 (es) * 1997-05-01 2004-07-01 Eli Lilly And Company Agentes antitromboticos.
TW453999B (en) * 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
AU2745199A (en) 1998-03-04 1999-09-20 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained-release preparation for aii antagonist, production and use thereof
HUP0103256A3 (en) * 1998-07-15 2002-05-28 Teijin Ltd Thiobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the compounds
IL146403A0 (en) * 1999-06-22 2002-07-25 Neurosearch As Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
EP1255750A1 (en) * 2000-02-01 2002-11-13 Millenium Pharmaceuticals, Inc. INDOLE AND BENZIMIDAZOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa
JP4730574B2 (ja) * 2001-05-18 2011-07-20 山田化学工業株式会社 ベンズイミダゾール化合物、アゾベンズイミダゾール化合物とそのキレート化合物
US7812044B2 (en) 2001-11-13 2010-10-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Anticancer agents
WO2003064414A1 (en) * 2002-01-29 2003-08-07 Vicore Pharma Ab. Tricyclic compounds useful as angiotensin ii agonists
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
EP1598353A1 (en) * 2004-05-17 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrrolobenzimidazolones and their use as antiproliferative agents
US7235563B2 (en) 2004-06-21 2007-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Spirocyclic compounds useful as modulators of nuclear hormone receptor function
DE102005017605B4 (de) * 2005-04-16 2007-03-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 2-Aminoalkylthio-benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PL1872783T3 (pl) * 2005-04-21 2012-05-31 Santen Pharmaceutical Co Ltd Środek leczniczy w schorzeniach rogówkowo-spojówkowych
TW200838501A (en) * 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
TWI406850B (zh) 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
WO2009035543A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-19 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
JP2011506459A (ja) * 2007-12-11 2011-03-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド 抗高血圧剤としての二重作用性ベンゾイミダゾール誘導体およびその使用
EP2297113A1 (en) 2008-04-29 2011-03-23 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
JP2011529072A (ja) 2008-07-24 2011-12-01 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用血圧降下薬
WO2011005674A1 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Theravance, Inc. Dual-acting pyrazole antihypertensive agents
JP2012533626A (ja) 2009-07-22 2012-12-27 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用オキサゾール降圧剤
IN2012DN01983A (no) 2009-08-24 2015-07-24 Ascepion Pharmaceuticals Inc
EP2526095A1 (en) 2010-01-19 2012-11-28 Theravance, Inc. Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8957093B2 (en) 2011-06-06 2015-02-17 The Scripps Research Institute N-biphenylmethylindole modulators of PPARG
US9051265B2 (en) 2011-06-06 2015-06-09 The Scripps Research Institute N-benzylindole modulators of PPARG
US9309227B2 (en) 2011-11-22 2016-04-12 The Scripps Research Institute N-biphenylmethylbenzimidazole modulators of PPARG
WO2013078233A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 Ripka Amy S N-benzylbenzimidazole modulators of pparg
AP3675A (en) 2012-02-17 2016-04-15 Kineta Four Llc Antiviral drugs for treatment of arenavirus infection
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2991644B1 (en) * 2013-04-04 2020-03-25 University of Maryland, Baltimore Nonsteroidal and steroidal compounds with potent androgen receptor down-regulation and anti prostate cancer activity
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
WO2015161108A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 The Scripps Research Institute Pparg modulators for treatment of osteoporosis
EP3383388B1 (en) 2015-11-30 2021-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl acylsulfonamides as blt1 antagonists
CN110105338A (zh) * 2019-05-31 2019-08-09 东华大学 6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物
CN110669012A (zh) * 2019-11-28 2020-01-10 陈志龙 一类氟取代的苯并咪唑衍生物及其制备方法与医药领域的应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE132606C (no) *
DE253310C (no) *
DE142754C (no) *
DE291969C (no) * 1913-02-13
US4612323A (en) * 1983-06-27 1986-09-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Insecticidal and acaricidal derivatives of 1-benzylbenzimidazole
EP0142754A2 (en) * 1983-11-04 1985-05-29 Ferrer Internacional, S.A. 2-Substituted-benzoic acid imidazoles, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
RU2026861C1 (ru) 1995-01-20
HUT53619A (en) 1990-11-28
EP0392317A2 (de) 1990-10-17
NO901571D0 (no) 1990-04-06
FI103044B (fi) 1999-04-15
DE59010017D1 (de) 1996-02-15
FI901739A0 (fi) 1990-04-06
HU902116D0 (en) 1990-08-28
DK0392317T3 (da) 1996-04-29
IE71943B1 (en) 1997-03-12
FI103044B1 (fi) 1999-04-15
US5541229A (en) 1996-07-30
IE901246L (en) 1990-10-08
ES2088915T3 (es) 1996-10-01
AU5301390A (en) 1990-10-11
GR3019354T3 (en) 1996-06-30
KR900016147A (ko) 1990-11-12
CA2014008A1 (en) 1990-10-08
NZ233259A (en) 1992-08-26
EP0392317B1 (de) 1996-01-03
NO177533C (no) 1995-10-04
CA2014008C (en) 1999-09-07
US5864043A (en) 1999-01-26
PH30448A (en) 1997-05-09
DE3928177A1 (de) 1991-02-28
JPH0725739B2 (ja) 1995-03-22
PT93689B (pt) 1996-06-28
EP0392317A3 (de) 1991-08-07
NO901571L (no) 1990-10-09
PT93689A (pt) 1990-11-20
HU219908B (hu) 2001-09-28
AU629324B2 (en) 1992-10-01
JPH0363264A (ja) 1991-03-19
ATE132491T1 (de) 1996-01-15
KR0171046B1 (ko) 1999-02-01
IL94049A (en) 1994-05-30
IL94049A0 (en) 1991-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO177533B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazoler
RU1836357C (ru) Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
NO301585B1 (no) Benzimidazoler og legemidler inneholdende disse
EP0425921B1 (en) Benzimidazole derivatives, their production and use
NO300923B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater
CZ292544B6 (cs) Deriváty 1H-imidazopyridinu a léčiva na jejich bázi
DE4105324A1 (de) Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5250554A (en) Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
NO300772B1 (no) Benzimidazoler, medikamenter inneholdende disse forbindelser, og anvendelse av disse
DE4142366A1 (de) Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
SK32493A3 (en) Benzimidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions with their contents
CZ394492A3 (en) Benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised
JPH06211807A (ja) ベンズイミダゾール類、それを含む医薬組成物及びその製造方法
DD293581A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzimidazolen und deren verwendung
DE4117121A1 (de) Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
Parmar et al. Synthesis and antimicrobial activity of some new of 2-(furan-2-yl)-1-(piperidin-4-yl)-1H-benzo [d] imidazole derivatives
IE74902B1 (en) Benzimidazole derivatives their production and use

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired