NO300923B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO300923B1
NO300923B1 NO911586A NO911586A NO300923B1 NO 300923 B1 NO300923 B1 NO 300923B1 NO 911586 A NO911586 A NO 911586A NO 911586 A NO911586 A NO 911586A NO 300923 B1 NO300923 B1 NO 300923B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
compound
formula
carboxylate
mixture
Prior art date
Application number
NO911586A
Other languages
English (en)
Other versions
NO911586D0 (no
NO911586L (no
Inventor
Takehiko Naka
Kohei Nishikawa
Takeshi Kato
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27526589&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO300923(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO911586D0 publication Critical patent/NO911586D0/no
Publication of NO911586L publication Critical patent/NO911586L/no
Publication of NO300923B1 publication Critical patent/NO300923B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye benzimidazolderivater med potente farmakologiske egenskaper.
Mer spesielt angår oppfinnelsen fremstillingen av for bindelser med potent antihypertensiv virkning og sterk angiotensin-II-antagonistisk virkning og som er brukbare som terapeutiske midler for behandling av sirkulatoriske sykdommer som hypertensive sykdommer, hjertesykdommer (for eksempel hyperkardia, hjertesvikt, kardialinfarkt, og så videre), slag, cerebral apopleksi, nefrititt og så videre.
Renin-angiotensinsystemet er involvert i den homeostatiske funksjon for å kontrollere systemisk blodtrykk, volumet av kroppsvæske, balansen mellom elektrolytter, og så videre, forbundet med aldosteronsystemet. Utviklingen av angiotensin-II-konverteringsenzyminhibitorer (ACE-inhibitor) (dette konverteringsenzym produserer angiotensin-II som har en sterk vasokonstriktiv virkning) har klargjort forbindelsene mellom resin-angiotensinsystemet og hypertensjon. Fordi angiotensin-
II trekker sammen blodkar for å forhøye blodtrykket via angiotensin-II-reseptorer på cellemembranene, vil angiotensin-II-antagonister på samme måte som ACE-inhibitoren, være brukbar ved behandling av hypertensjon forårsaket av angiotensin.
Det er rapportert at forskjellige angiotensin-II-analoger som saralasin [Sar<1>,Ile<8>]AII, og lignende har potente angiotensin- I I -antagonist -akt i vi tet .
Det er imidlertid rapportert at, når peptidantagonister administreres parenteralt, deres virkning ikke er lang og at de, når de administreres oralt, er ineffektive [M.A. Ondetti og D.W. Cushman, "Annual Reports in Medicinal Chemistry", 13, 82-91 (1978)].
Det ville være meget ønskelig å utvikle en ikke-peptid-angiotensin-II-antagonist som overvinner disse mangler. I de tidligste studier på dette området er imidazolderivater med angiotensin-II-antagonist-aktivitet beskrevet i JP-publ. 71073/1981; 71074/1981; 92270/1982; 157768/1983; US-PS 4 355 040, 4 340 598; forbedrede imidazolderivater beskrevet i EP-publ. 025330, 0291969, 0324377; JP-publ. 23868/1988 og- . 117876/1989. Videre er pyrrol, pyrazol og triazolderivater beskrevet som angiotensin-II-antagonister i EP-publ. 0323841- . samt JP-publ. 287071/1989.
US-PS 4 880 804 beskriver benzimidazolderivater med angiotensin-II-reseptorantagonistisk •virkning og som er intra-venøst aktive in vivo i rotter med renal hypertensjon. Eksempler på slike benzimidazolderivater er de som represen-teres ved formel (A):
der substituentene, for eksempel i 5- og/eller 6-posisjon er hydroksymetyl, metoksy, formyl, klor eller karboksy. Selv om de fleste forbindelser blant disse eksemplifiserte er oralt inaktive, sies det at kun 6-hydroksymetyl- og 6-klor-forbindelsene er oralt effektive (100 mg/kg eller mindre).. Det antas imidlertid at aktiviteten av sogar disse beskrevne forbindelser, er utilstrekkelig for klinisk bruk.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye benzimidazolderivater med potent antihypertensin virkning og sterk angiotensin-II-antagonistisk virkning og som er av praktisk verdi i klinisk bruk som terapeutiske midler.
Det ble ansett at forbindelser som bevirker kontroll av renin-angiotensinsystemet så vel som er brukbare for behandling av sirkulatoriske sykdommer som hypertensive sykdommer, hjertesykdommer (for eksempel hyperkardla, hjertefeil, kardialinfarkt, og så videre), slag, cerebral apopleksi, og så videre, må ha potent angiotensin-II-reseptorantagonistisk virkning og utøve sterk oral og lengevarende angiotensin-II-antagonist-virkning. Utstrakte forsøk er gjennomført basert på disse betraktninger. Som et resultat av disse forsøk har man nu kommet frem til å syntetisere nye 2-substituerte benzimidazolderivater (I) med høy angiotensin-II-reseptorantagonistisk aktivitet samtidig som de utøver sterk oral og lengevarende angiotensin-II-antagonistisk og antihypertensiv virkning og som er basis for foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse angår i henhold til dette fremstilling av benzimidazolderivater med den generelle formel I:
der
Y er -0-, -S- eller -NH- og
D' er hydroksy, C^.^alkoksy som eventuelt er substituert med 5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl, C2_3-alkenyloksy som eventuelt er substituert med fenyl eller en gruppe med formelen: -0CH(R<7>)0C0R<8> der
R<7> er hydrogen eller C^.^alkyl og
R<8> er <C>1_6alkyl, C5_7cykloalkyl, fenyl, C^alkoksy eller C5_7cykloalkoksy,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Disse forbindelser er uventet potente angiotensin-II-antagonister som er verdifulle ved behandling av sirkulatoriske systemsykdommer som hypertensive sykdommer, hjertesykdommer, slag, nefritt, og så videre.
De her beskrevne forbindelser kan anvendes ved fremstilling av farmasøytiske preparater med en effektiv mengde av benzimidazolderivater med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer, brukbar ved behandling av sirkulatoriske systemsykdommer som hypertensive sykdommer, hjertesykdommer, slag, renal-feil, nefritt, og så videre, samt fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser og preparater.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere under henvisning til de ledsagende tegninger, der
figur 1 et er røntgenspredningskart oppnådd i forsøkseksempel
1;
figur 2 er et IR-spektrum oppnådd i forsøkseksempel 1; og
figur 3 er et differensial skanderende kalorimeterdiagram
oppnådd i forsøkseksempel 1.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer benzimidazolderivater (I) og farmasøytisk akseptable salter derav, med sterk angiotensin-II-antagonist-aktivitet og med verdi ved behandling av sirkulatoriske sykdommer som hypertensive sykdommer, hjertesykdommer, slag, cerebralsykdommer, nefritt og så videre, farmasøytiske preparater inneholdende en effektiv mengde av benzimidazolderivatet med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer, brukbar ved behandling av de sirkulatoriske sykdommer, og en fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser og preparater.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for behandling av de sirkulatoriske systemsykdommer hos dyr og som omfatter å administrere en effektiv mengde av benzimidazolderivatet (I) eller det farmasøytiske preparat derav, til dyret.
Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen har flere asymmetriske karbonatomer, kan de således foreligge i flere stereokjemiske former. Oppfinnelsen inkluderer blandingen av isomerer og de individuelle stereoisomerer. Det er ment at oppfinnelsen inkluderer geometriske isomerer, rotasjonsisomerer, enantio-merer, racemater og diastereomerer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksistere i en hvilken som helst prodrugform av de der R' er karboksyl eller anionet derav.
Forbindelsene med formel (I) som oppnås ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved:
(i) omsetning av en forbindelse med formel (II):
der Y og D' har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formel (III):
der Z er halogen.
Reaksjonen er en alkylering ved bruk av et alkyleringsmiddel i nærvær av en base. En molar andel av forbindelse (II) benyttes med ca. 1-3 mol av basen og 1-3 mol av alkylerings-midlet. Reaksjonen blir hensiktsmessig gjennomført i oppløsningsmidler som dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, tetrahydrofuran, aceton, etylmetylketon og lignende. Eksempler på slike baser er natriumhydrid, kalium-t-butoksyd, kaliumkarbonat, natriumkarbonat og lignende. Eksempler på alkyleringsmidler er substituerte halogenider (for eksempel klorider, bromider, jodider og lignende), substituerte sulfonatestere (for eksempel p-toluensulfonatestere og lignende) og så videre. Reaksjonsbetingelsene kan variere avhengig av kombinasjonen, av base og alkyleringsmiddel. Fordelaktig blir reaksjonen gjennomført under isavkjøling til romtemperatur i ca. 1-10 - timer.
Ved alkyleringen blir det vanligvis oppnådd en blanding av to isomerer, avhengig av posisjonen av N-atomer som skal alkyleres. Mens produksjonsforholdet mellom disse varierer med de benyttede reaksjonsbetingelser og substituentene på benzimidazolringen, kan disse to forbindelser oppnås lett som rene produkter henholdsvis ved konvensjonell isolering og/eller rensing (for eksempel omkrystallisering, kolonnekromatografi og lignende);
(ii) omsetning av en forbindelse med formel (IV):
der D' har den ovenfor angitte betydning, med alkylortokarbonat, et karbonylerende eller tiokarbonylerende middel eller isotiocyanat.
2-alkoksyderivatet oppnås således ved å omsette fenylendiamin (IV) med alkylortokarbonat. Reaksjonen gjennomføres i nærvær av en syre ved å benytte alkylortokarbonatet i en mengde av 1-3 mol i forhold til forbindelse (IV). Eksempler på slike alkylortokarbonater er ortokarbonater av for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, og så videre. Ved videre for eksempel å benytte eddiksyre eller p-toluen-sulfonsyre, blir reaksjonen akselerert til å gi en ringlukket
forbindelse i godt utbytte. Som reaksjonsoppløsningsmiddel kan man benytte halogenerte hydrokarboner og etere, men vanligvis er det mer hensiktsmessig å gjennomføre reaksjonen uten oppløsningsmiddel. Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved ca. 70-100°C i ca. 1-5 timer. Ved denne reaksjon blir en dialkoksyiminoforbindelse dannet som reaksjonsmellomprodukt og som så ringsluttes til 2-alkoksyforbindelsen (le) i nærvær av syren i reaksjonssystemet. Det er også mulig å isolere reaksjonsmellomproduktet som så underkastes ringslutnings-reaksjon i nærvær av en syre for å danne 2-alkoksyforbindelsen (le );
(iii) omsetning av en forbindelse med formel (V):
der hver gruppe har den ovenfor angitte betydning, med et nukleofilt middel.
2-halogenforbindelsen (V')» omsettes med forskjellige nukleofile reagenser for å danne forbindelse (I). Reaksjonen kan gjennomføres i henhold til de prosedyrer som er beskrevet i kjente referanser (for eksempel D. Harrison og J.J. Ralph, "J. Chem. Soc.", 1965 . 236). Omsetning med et halogenerings-middel (for eksempel fosforoksyklorid, fosfortriklorid, og så videre) for derved å gi 2-halogenforbindelsen (V) som omsettes med forskjellige nukleofile reagenser (for eksempel alkoholer, merkaptaner, aminer, og så videre) i et egnet organisk oppløsningsmiddel for derved å gi forbindelsen (I). Reaksjonsbetingelsene kan variere avhengig av den benyttede nukleofile reagens. Ved omsetningen med alkoholer, benyttes fortrinnsvis alkoholater (for eksempel natriummetoksyd, natirumetoksyd, natriumpropoksyd, og så videre) avledet fra alkoholer og natriummetall. Som reaksjonsoppløsningsmiddel
kan alkoholer som så benyttes som nukleofile reagenser, benyttes. Pr. 1 mol forbindelse (V) benyttes det ca. 2-5 mol av et alkoholat. Fordelaktig blir reaksjonen vanligvis gjennomført ved omtrent kokepunktet for det benyttede oppløsningsmiddel i ca. 1-3 timer. Ved reaksjon med aminer, benyttes ca. 3-10 mol av et amin pr. 1 mol forbindelse (V). Som reaksjonsoppløsningsmiddel benyttes alkoholer (for-eksempel etanol , og så videre), men det kan benyttes et overskudd av aminer. Fordelaktig blir reaksjonen gjennomført ved temperaturer fra ca. oppløsningsmidlets kokepunkt til 150°C i 1-10 timer. Ved reaksjon-med merkaptaner benyttes ca. 2-5 mol av et merkaptan pr. 1 mol forbindelse (V). Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av ca. 1-3 mol av en base (for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, og så videre) i forhold til forbindelse (IV). Eksempler på oppløsningsmidler er acetonitril, alkoholer, halogenerte hydrokarboner (for eksempel kloroform, dikloretan, og så videre), etere (for eksempel tetrahydrofuran, dioksan, og så videre) eller amider (for eksempel dimetylformamid, dimetylacetamid, og så videre). Reaksjonen kan gjennomføres fortrinnsvis ved temperaturer fra 50°C til ca. kokepunktet for oppløsningsmidlet i ca. 1-5 timer;
(iv) omsetning av en forbindelse med formel (Ia):
der hver gruppe har den ovenfor angitte betydning, med et azid.
Nitrilforbindelsen (Ia) omsettes med forskjellige azider for å danne tetrazolforbindelsen (Ib) som vist i skjema B. En molar andel av forbindelse (Ia) benyttes med 1-5 mol azid. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i oppløsninger som dimetylformamid, dimetylacetamid, toluen, benzen og lignende. Eksempler på slike azider er trialkyltinnazid (for eksempel trimetyltinnazid , tributyltinnazid, trifenyltinnazid, og så videre), hydrogenazid og ammoniumsalter derav, og lignende. I det tilfellet der det benyttes organotinnazidforbindelser, benyttes 1-4 mol azid pr. forbindelse (Ia) og reaksjonen gjennomføres i toluen eller benzen under oppvarming under tilbakeløp i et tidsrom på 1-4 dager. Når hydrogenazidet eller dets ammoniumsalt benyttes, blir 1-5 mol natriumazid og ammoniumklorid eller tertiært amin (for eksempel trietylamin, tributylamin, og så videre) benyttet pr. forbindelse (Ia) og reaksjonen gjennomføres i dimetylformamid ved ca. 100-120°C i 1-4 dager. I løpet av denne reaksjon er det foretrukket å lette reaksjonen ved å tilsette en egnet mengde natriumazid og ammoniumklorid. I dette tilfellet kan forbedring enkelte ganger observeres i reaksjonstiden og utbyttet ved tilsetning av azidforbindelsen i egnede andeler;
(v) å underkaste en forbindelse med formelen (Ij)
der R<5> er C^^alkyl og Y har den ovenfor angitte betydning, hydrolyse for å oppnå en forbindelse med formel (Ik):
der Y har den ovenfor angitte betydning.
Karboksylsyren (Ik) dannes ved alkalisk hydrolyse av
karboksylsyreesterforbindelsen (Ij). Reaksjonen gjennomføres ved å benytte ca. 1-3 mol alkali pr. 1 mol forbindelse (Ij), vanligvis i et oppløsningsmiddel som en vandig alkohol (for eksempel metanol, etanol, metylcellosolve, og så videre).
Eksempler på slik alkali er natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd. og lignende. Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer innen området romtemperatur til ca. 100°C i 1-10 timer, fortrinnsvis ved kokepunktet for det benyttede oppløsningsmiddel i ca. 3-5 timer; eller
(vi) å underkaste en forbindelse med formel (II)
der R er en beskyttende gruppe og de andre grupper har den ovenfor angitte betydning, beskyttelsesfjerning-
Det beskyttende tetrazolderivat (II) debeskyttes under betingelser for debeskyttelse som avhenger av den beskyttende gruppe 0(R) som benyttes. Når R er trifenylmetyl, 2-tetra-hydropyranyl, metoksymetyl, etoksymetyl eller lignende, er det hensiktsmessig å gjennomføre reaksjonen i en vandig alkohol (for eksempel metanol, etanol, og så videre) inneholdende ca. 0.5N til 2N saltsyre eller eddiksyre ved omtrent romtemperatur i 1-10 timer.
De oppnådde forbindelser med formel (I) kan omdannes til andre forbindelser med formel (I) ved hydrolyse, nukleofil reaksjon, forestring og/eller beskyttelsesfjerning av en beskyttende gruppe i tetrazolringen på konvensjonell måte som ved omsetning med en syre, og hvis ønskelig kan en oppnådd forbindelse med formel (I) omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt.
Eventuelt kan sluttproduktet krystalliseres fra et oppløs-ningsmiddel valgt blant en laverealkohol, en blanding av en laverealkohol og vann eller en blanding av et lavere alkylketon og vann.
Reaksjonsproduktene som oppnås som angitt ovenfor, kan lett isoleres og/eller renses ved eller i henhold til konvensjonelle metoder som fordamping av oppløsningsmidler, ekstrahering med vann eller organiske oppløsningsmidler, konsentrering, nøytralisering, omkrystallisering, destillering, kolonnekromatografi og lignende. Forbindelsene (I) som således fremstilles via reaksjonsprosessene som angitt i skjema A til L kan isoleres og/eller renses fra reaksjonsblandingen i henhold til konvensjonelle metoder som for eksempel omkrystallisering og kolonnekromatografi, for derved å oppnå et krystallinsk produkt.
Forbindelsene som oppnås som ovenfor ved omsetningsprosessene (i) til (vi) kan foreligge i form av solvater eller salter (inkludert addisjonssalter) avledet fra farmasøytisk eller fysiologisk aksepterbare syrer eller baser. Disse salter omfatter, men er ikke begrenset til; salter med uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og alt efter som, organiske syrer som eddik-, oksal-, rav-, sitron-, askorbin-, melke-, p—toluensulfon-, metansulfon-, fumar-, vin- og maleinsyre. Andre salter er salter med ammonium, alkalimetaller eller jordalkalimetaller som natrium, kalium, kalsium eller magnesium, eller med organiske baser (for eksempel trialkyl-aminer, dibenzylamin, etanolamin, trietanolamin, N-metyl-morfolin, og så videre).
Videre kan, på konvensjonell måte, forbindelsene (I) dannes som salter med ikke-toksiske, fysiologisk eller farmasøytisk akseptable salter eller baser, for eksempel salter med en uorganisk syre som hydroklorid, sulfat eller nitrat, eller, avhengig av forbindelsene, salter med en organisk som for eksempel acetat, oksalat, succinat eller maleat, videre salter med et alkalimetall som natriumsaltet eller kalium-saltet, eller salter med et jordalkalimetall som kalsiumsalt.
For syntesen av disse forbindelser (I), kan utgangsforbindelsene (II) og (IV) syntetiseres ved eller i henhold til metoder som er beskrevet for eksempel i den følgende litteratur eller ved metoder analoge disse, nemlig ved reaksjonene (NI), (N), (0) og (P) som angitt nedenfor. (1) P.N. Preston, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", vol. 40, utg. av P.N. Preston, John Wiley & Sons Inc., New York (1981), s. 1-286, (2) E.S. Schipper og A.R. Day, "Heterocyclic Compounds", vol. 5, utg. av R.C. Elderfield, John Wiley & Sons Inc., New ork (1965), s. 194-297, (3) N.J. Leonard, D.Y. Curtin, & K.M. Beck, "J. Am. Chem. Soc. ", 69. 2459 (1947), (4) S. "Weiss, H. Michaud, H. Prietzel, & H. Kromer, "Angew.
Chem.", 85, 866 (1973),
(5) W.B. Wright, "J. Heterocycl. Chem.", 2, 41 (1965),
(6) A.M.E. Omar, "Synthesis", 1974, 41,
(7) D.J. Brown & R.K. Lynn, "J. Chem. Soc." (Perkin I), 1974, 349, (8) J.A. Van Allan & B.D. Deacon, "Org. Syn.", 30, 56
(1950), (9) S.P. Singh, S.S. Parmar & B.R. Pandey, "J. Heterocycl. Chem.", 14, 1093 (1977), (10) S. Nakajima, I. Tanaka, T. Seki & T. Anmo, "Yakugaku Zasshi", 78, 1378 (1959), (11) K. Seno, S. Hagishita, T. Sato & K. Kuriyama, "J. Chem. Soc", Perkin Trans., 1984. 2013, (12) D.R. Buckle et al., "J. Med. Chem.", 30» 2216 (1987), (13) R.P. Gupta, CA. Larroquette & K.C. Agrawal, "J. Med. Chem.", 25, 1342 (1982), og så videre. [der R<2>, R', A, X og n har samme betydning som angitt ovenfor; og R<3> betyr en lavere-(C1_4)-alkylgruppe].
der R<2>, R<3>, R', A, Z, X og n har samme betydning som angitt ovenfor.
Skjema M og M' illustrerer fremgangsmåten for fremstilling av viktige mellomprodukter som er brukbare ved syntetisering av forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen.
Disse forbindelser kan fremstilles i henhold til de ovenfor angitte referanser. Forbindelse (VI) omdannes ved Curtius-reaksjonen til karbaminsyreforbindelsen (X) fulgt av alkylering og efterfølgende reduksjon av nitrogruppen til diaminoforbindelsen (IV). I omarrangementet av forbindelse (VI) til forbindelse (X) blir forbindelse (X) fremstilt i høyt utbytte i henhold til konvensjonelle prosedyrer ved Curtius-omarrangeringen: syrekloridet (VII) -* syreazidet (VIII) -+ isocyanatet (IX) - forbindelse (X). Forbindelse (VI) blir hensiktsmessig oppvarmet med difenylfosforylazid (DPPA) i nærvær av trietylamin i DMF for å danne isocyantet (IX) via syreazidet (VIII), fulgt av omsetning av en alkohol for derved å gi forbindelse (X) i høyt utbytte. Forbindelse (X) som oppnås på denne måte alkyleres på samme måte som i skjema A for å danne forbindelse (XI).
I reaksjonen er det hensiktsmessig å oppvarme reaksjonsblandingen under tilbakeløp i ca. 4-6 timer i nærvær av kaliumkarbonatet som en base i acetonitril. Forbindelse (XI) oppvarmes under tilbakeløp i en alkohol inneholdende en mineralsyre (for eksempel saltsyre, svovelsyre, og så videre) eller en organisk syre (for eksempel trifluoreddiksyre, og så videre) i ca. 1-2 timer for derved å gi forbindelse (XII). Forskjellige reduksjonsmidler (for eksempel Raney-nikkel, tinn(IV)klorid, og så videre) kan benyttes ved reduksjonen av nitroforbindelsen (XII) til diaminoforbindelsen (IV). Blant disse er kombinasjonen av jern(III)klorid og hydrazinhydrat i en alkohol, den mest hensiktsmessige. Videre kan forbindelse (IV) fremstilles ved forskjellige teknikker andre enn de som er nevnt ovenfor.
Forbindelse (X') er kommersielt tilgjengelig eller kan lett oppnås ved kjente metoder i denne teknikk, og omsettes fortrinnsvis med aminet (Illb) i nærvær av en base (for eksempel kaliumkarbonat, natriumkarbonat, aminer, og så videre) i et organisk oppløsningsmiddel (for eksempel alkoholer, etere, halogenerte hydrokarboner, amider, og så videre) ved temperaturer innen området kokepunktet for oppløsningsmidlet til 100°C i ca. 5-20 timer.
Forbindelsen (X"), lett oppnådd ved syrebehandling av forbindelse (X), underkastes kondensering under dehydrati-seringsbetingelser inkludert azeotrop fjerning av vann (eller i nærvær av dehydratiseringsmidler) i et organisk oppløs-ningsmiddel (for eksempel etere, halogenerte hydrokarboner, aromatiske hydrokarboner, og så videre), fulgt av omsetning med et reduksjonsmiddel (for eksempel NaCNBH, og så videre) for å danne forbindelse (XII). Kondenseringen under dehydra-tiseringsbetingelser kan akselereres ved å benytte konvensjonelle syre- eller basekatalysatorer.
Forbindelsene (X") omsettes med syrekloridet (Uld), fortrinnsvis i nærvær av en base (for eksempel pyridin, trietylamin, dimetylaminopyridin, og så videre) i et organisk oppløsningsmiddel (for eksempel halogenerte hydrokarboner, pyridin, og så videre) ved temperaturer fra romtemperatur til ca. kokepunktet for oppløsningsmidlet i ca. 2-20 timer, til amidet (XI'). Det resulterende amid (XI') omsettes med et reduksjonsmiddel (for eksempel natriumaluminiumhydrid, natriumbis-(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid, og så videre), for å danne diaminoforbindelsen (IV). [der hver gruppe har den ovenfor angitte betydning].
[der hver gruppe har den ovenfor angitte betydning].
Blant utgangsforbindelsene (III), er forbindelsen (III) der n er 1, det vil si forbindelsen (Illa), kommersielt tilgjengelig eller kan lett oppnås ved også å underkaste forbindelse (XV) halogenometylering i henhold til de metoder som er beskrevet i litteraturen, for eksempel i: 1) J.R. E. Hoover, A.W. Chow, R.J. Stedman, N.M. Hall, H.S. Greenberg, M.M. Dolan og R.J. Feriauto, "J. Med. Chem.", 7, 245 (1964), 2) R.J. Stedman, J.R.E. Hoover, A.W. Chow, M.M. Dolan, N.M.
Hall og R.J. Feriauto, "J. Med. Chem.", 7, 251 (1964),
3) H. Gilman og R.D. Gorsich, "J. Am. Chem. Soc", 78, 2217
(1956),
4) M. Orchin og E. Oscar Woolfolk, "J. Am. Chem. Soc", 67, 122 (1945), og så videre.
[der hver gruppe har den ovenfor angitte betydning].
Forbindelsene (Illa') kan også lett fremstilles i henhold til de metoder som er beskrevet av L.N. Pridgen, L. Snyoler og J. Prol, jr., "J. Org. Chem.", 54» 1523 (1989), som illustrert i skjema R, fulgt av halogenering (R<12> = Me) eller halogenometylering (R12 = H).
[der R<12> er hydrogen eller metyl].
Videre kan blant utgangsforbindelsene (III), forbindelsen (III) der n er lik 2, det vil si forbindelse (Illb), oppnås fra forbindelse (Illa) i henhold til reaksjonsskjema (S).
[der hver gruppe har den ovenfor angitte betydning].
Forbindelsene og saltene derav som fremstilles på denne måte er mindre toksiske og inhiberer sterkt de vasokonstriktive og hypertensive virkninger av angiotensin II, utøver en hypotensiv virkning i dyr, spesielt pattedyr (for eksempel mennesker, hunder, kaniner, katter, og så videre) og er derfor brukbare som terapeutika ikke bare mot hypertensjon, men også sirkulatoriske sykdommer som hjertefeil (hjerte-hypertrofi, kardial utilstrekkelighet, kardial infarkt og lignende), slag, cerebral apopleksi, nefropati og nefritt. Forbindelsene (I) og saltene derav ifølge oppfinnelsen inhiberer sterkt vasokonstriksjon og hypertensjon fra angiotensin II og har derfor potent antihypertensiv virkning i dyr og mer spesielt pattedyr (for eksempel mennesker, hunder, griser, kaniner, rotter, og så videre). Videre er forbindelsene (I) og saltene derav ifølge oppfinnelsen av lav toksisitet og derfor klinisk brukbare ved behandling ikke bare av hypertensjon, men også av sirkulatoriske systemsykdommer som hjerte- og hjernesykdommer, slag, renalmangler, nefritt og lignende.
For eksempel kan forbindelsene med formel (I) og saltene derav administreres oralt, parenteralt, ved inhalering, rektalt eller topisk som farmasøytiske preparater eller formuleringer (for eksempel pulvere, granulater, tabletter, piller, kapsler, injeksjoner, siruper, emulsjoner, eliksirer, suspensjoner, oppløsninger og lignende) inneholdende minst en slik forbindelse alene eller i blanding med farmasøytisk akseptable bærere, tilsetningsstoffer, drøyemidler og/eller fortynningsmidler. De farmasøytiske preparater kan formuleres i henhold til konvensjonelle metoder. Uttrykket "parenteral" slik det her benyttes inkluderer subkutane injeksjoner, intravenøse, intramuskulære eller intraperitoneale injeksjoner eller infusjonsteknikker. Injiserbare preparater, for eksempel sterile injiserbare vandig eller oleosuspensjoner, kan formuleres i henhold til kjent teknikk ved bruk av egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler. De sterile injiserbare preparater kan også være sterile injiserbare oppløsninger eller suspensjoner i et ikke-toksisk parenteralt godtagbart fortynnings- eller oppløsningsmiddel, for eksempel som en oppløsning i vann. Blant de aksepterbare bærere eller oppløsningsmidler som kan benyttes, er vann, Ringers oppløsning og isotonisk natriumkloridoppløsning. I tillegg blir sterile, fikserte oljer hensiktsmessig benyttet som oppløsnings- eller suspensjonsmedium. For dette formål kan en hvilken som helst blandet fiksert olje eller fettsyre benyttes inkludert naturlige, syntetiske eller halvsyntetiske fettoljer eller -syrer, og naturlige, syntetiske eller semisyntetiske mono-, di- eller triglycerider.
Suppositorier for rektal administrering av medikamentet kan fremstilles ved å blande medikamentet med et egnet ikke-irriterende drøyemiddel som kakaosmør og polyetylenglykoler som er faste ved vanlige temperaturer, men flytende ved rektaltemperaturen og derfor smelter i rektum og frigir medikamentet. Faste doseringsformer for oral administrering kan være pulvere, granulater, tabletter, piller og kapsler som nevnt ovenfor. I slik fastdoseform kan den aktive forbindelse blandes med minst et additiv som sukrose, laktose, celluloser, mannitol, maltitol, dekstran, stivelser, agarer, alginater, kitiner, kitosaner, pektiner, tragakant-gummier, gummiarabikum, gelatiner, kollagener, kasein, albumin og syntetiske eller semisyntetiske polymerer eller glycerider. Slike doseringsformer kan også som vanlig praksis omfatte ytterligere stoffer forskjellig fra inerte fortynningsmidler, for eksempel smøremidler som magnesiumstearat, preserveringsmidler som parabener og sorbinsyre, anti-oksydanter som askorbinsyre, a-tokoferol og cystein, disintegrerings-, binde-, fortyknings-, buffer-, søtnings-, lukt- og parfymemidler. Tabletter og piller kan i tillegg fremstilles med eteriske belegg.
Flytende doseringsformer for oral administrering kan være farmasøytisk akseptable emulsjoner, siruper, eliksirer, suspensjoner, oppløsninger inneholdende inerte fortynnings-stoffer som vanligvis benyttes i teknikken som vann.
Spesifikke dosenivåer for en spesiell pasient vil benyttes avhengig av et antall faktorer som aktiviteten til den spesifikke forbindelse som benyttes, pasientens alder, kroppsvekt, generelle helse og kjønn, videre dietten, administreringstiden og administreringsmåten, ekresjons-hastigheten, medikamentkombinasjonen samt alvoret ved den spesielle tilstand som behandles. Dosen varierer med sykdommen som skal behandles, symptomer, subjekt og admini-streringsvei og det er ønskelig at den daglige dose fra 1 til 50 mg for oral administrering eller 1 til 30 mg pr. kg for intravenøs injisering kan bli administrert i enkle eller deles i 2 til 3 administreringer ved benyttelse for middel for terapi hos voksne. Benyttet for behandling av voksen essensiell hypertensjon, vil for eksempel den aktive bestanddel fortrinnsvis administreres i en egnet mengde, for eksempel 10 til 100 mg pr. dag oralt og ca. 5 til 50 mg pr. dag intravenøst. Den aktive bestanddel vil fortrinnsvis administreres i like doser 2 eller 3 ganger pr. dag.
Det ovenfor nevnte er mer illustrerende for oppfinnelsen og er ikke ment å begrense oppfinnelsen til de beskrevne forbindelser.
Oppfinnelsen skal illustreres nærmere ved hjelp av de følgende formuleringseksempler, arbeidseksempler, forsøks-eksempler og referanseeksempler, oppfinnelsen skal videre forklares mer konkret, men oppfinnelsen skal ved dette ikke sees som begrenset på noen måte.
Eksempler på forkortelser er som følger:
Me: metyl, Et: etyl, Tet: tetrazolyl, cykl: cyklo-, Pr: propyl, Bu: butyl, Pen: pentyl, Bu: butyl, Heks: heksyl, Hep: heptyl, Ph: fenyl, DMF: dimetylformamid, og THF: tetrahydrofuran.
Formuleringseksem. pl er
Når forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen benyttes som terapeutisk middel for sirkulatoriske feil som hypertensjon, hjertesykdommer, slag, nyresykdommer og så videre, kan den benyttes i henhold til for eksempel følgende formulering:
1. Kapsler (1), (2), (3) og halvparten av (4) blandes og granuleres. Til granulatet settes resten av (4)og det hele fylles i gelatin-kapsler.
2. Tabletter
(1), (2), (3), to tredjedeler av (4) og halvparten av (5) blandes og granuleres. Til granulatet settes resten av (4) og
(5), fulgt av å underkaste det hele kompresjonsforming.
3 . Inj eks. i onspreparater
(1), (2) og (3) oppløses i destillert vann for injeksjon for å oppnå et totalt volum på 2 ml, som fylles i en ampulle. Hele prosessen gjennomføres under sterile betingelser. 4. Kapsler (1), (2), (3) og halvparten av (4) blandes og granuleres. Til granulatet settes resten av (4) og det hele fylles i gelatin-kapsler.
5 . Tabletter
(1), (2), (3), to tredjedeler av (4) og halvparten av (5) blandes og granuleres. Til granulatet settes resten av (4) og
(5), fulgt av å underkaste det hele kompresjonsforming.
3. In. i eks. i onspreparater
(1), (2) og (3) oppløses i destillert vann for injeksjon for å fremstille hele volumet på 2 ml, som fylles i en ampulle. Hele prosessen gjennomføres under sterile betingelser.
Referanseeksempel 1
2- propoksybenzimidazol
Til en oppløsning av 2 g o-fenylendiamin i 5 ml propylortokarbonat ble det satt 1,1 ml eddiksyre og hele oppløsningen ble omrørt ved 80° C i 3 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt etylacetat, og oppløsningen ble vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vann og så tørket over Na2S04, fulgt av konsentrering til tørr tilstand. Konsentratet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og man oppnådde krystaller. Omkrystallisering fra etylacetat :benzen ga farveløse krystaller (1,54 g, 47$), smeltepunkt 163-164°C.
Referanseeksempel 2
Etvl- 2- karboksy- 3- nitrobenzoat
En blanding av 35 g 3-nitroftalsyre i 300 ml etanol inneholdende 20 ml konsentrert svovelsyre ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum og resten helt i 700 ml koldt vann. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann og rystet med en vandig oppløsning av kaliumkarbonat. Det vandige sjikt ble surgjort med saltsyre og blandingen ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjikt ble vasket med vann og så tørket, fulgt av fordamping av oppløsnings-midlet. Det resterende faststoff (29 g, 74$) ble benyttet for den efterfølgende reaksjon uten rensing.
iH-NIVIR (90 MHz, CDC13) S: 1,43 (3H, t), 4,27 (2H, q),
7,70 (1H, t), 8,40 (2H, d), 9,87 (1H, br s).
IR (Nujol) cm-<1>: 1725, 1535, 1350, 1300, 1270.
Referanseeksempel 3
Etyl- 2- t- butoksykarbon;vTamino- 3- ni trobenzoat
En blanding av 23,9 g etyl-2-karboksy-3-nitrobenzoat og 12 ml tionylklorid i 150 ml benzen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørr tilstand. Det resulterende syreklorid (26 g, kvantitativt) ble oppløst i 20 ml metylenklorid. Oppløsningen ble satt dråpevis til en blanding av 9,75 g natriumazid i 20 ml dimetylformamid (DMF) under heftig omrøring. Reaksjonsblandingen ble helt i eter:heksan (3:1, 200 ml) og 250 ml vann for separering til to sjikt. Det organiske sjikt ble vasket med vann, så tørket, fulgt av fordamping av oppløs-ningsmidlet. Resten ble oppløst i 200 ml t-butanol og oppløsningen ble oppvarmet gradvis under omrøring, fulgt av oppvarming under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og man oppnådde et oljeaktig produkt (30 g).
■^H-NMR (90 MHz, CDC13) S: 1,40 (3H, t), 1,53 (9H, s),
4,43 (2H, q), 7,23 (1E, t), 8,03-8,27 (2H, m),
9,70 (1H, br s).
IR (ren) cm-<1>: 3320, 2980, 1740, 1585, 1535, 1500, 1440,
1375, 1265, 1155
Arbeidseksempel 1
Etyl- 2- f f( 2'- cyanobifenyl) 1amino- 3- nitrobenzoat
Til en oppløsning av 20 g etyl-2-t-butoksykarbonylamino-3-nitrobenzoat i 50 ml tetrahydrofuran ble det under omrøring og isavkjøling satt natriumhydrid (60$ dispersjon i mineralolje, 2,8 g). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur i 20 minutter og til blandingen ble det så satt 18 g 4-(2-cyanofenyl)benzylbromid og 360 mg kaliumjodid, fulgt av oppvarming i 10 minutter under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet ble fordampet til tørr tilstand og resten fordelt mellom 250 ml vann og 200 ml eter. De organiske sjikt ble vasket med vann, tørket og konsentrert og man oppnådde en gul sirup. Sirupen ble oppløst i en blanding av 60 ml trifluoreddiksyre og 40 ml metylenklorid og oppløsningen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørr tilstand og resten ble satt til 200 ml etyleter for å oppnå krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering, vasket med eter og man oppnådde blekgule krystaller (22,1 g, 85%), smeltepunkt 118-119°C.
<1->H-NMR (90 MHz, CDC13) S: 1,37 (3H, t), 4,23 (2H, s),
4,37 (2H, q), 6,37 (1H, t), 7,33-7,83 (9H, s), 7,97-8,20 (2H, m).
IR (nujol) cm-<1>: 3280, 2220, 1575, 1530, 1480, 1450, 1255,
1105, 795
Arbeidseksempel 2
Etvl- 3- amino- 2- r f( 2'- cyanobifenyl- 4- ylImetvllaminolbenzoat Til en oppløsning av 10,4 g etyl-2-[[(2'-cyanobifenyl-4-yl )metyl]amino]nitrobenzoat i 50 ml etanol ble det satt 28,1 g trinn(II)dikloriddihydrat og blandingen ble omrørt ved 80°C i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet til tørr tilstand. Til den isavkjølte blanding av resten i 300 ml etylacetat ble det dråpevis satt 500 ml 2N NaOH under omrøring. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 200 ml etylacetat. De organiske sjikt ble kombinert, vasket med vann og tørket. Oppløsningsmidlet ble fordampet til tørr tilstand og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel for å oppnå krystaller. Omkrystallisering fra etylacetat:heksan ga farveløse krystaller (7,3 g, 79$), smeltepunkt 104-105°C.
<I>h-NMR (200 MHz, CDCI3) S: 1,33 (3H, t), 4,23 (2H, s),
4,27 (2H, q), 6,83-6,93 (2B, m), 7,35-7,55 (7H, m), 7,64 (1H, dt), 7,76 (dd).
IR (KBr) cm-<1>: 3445, 3350, 2220, 1680, 1470, 1280, 1240,
1185, 1160, 1070, 1050, 1020, 805, 750
Arbeidseksempel 3
Etyl- 1- f( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metyll- 2- metoksybenzimidazol- 7-karboksylat
0,2 g eddiksyre ble satt til en oppløsning av 1,1 g etyl-3-amino-2-[[(2'-cyanobifenyl-4-yl )metyl]amino]benzoat i 5 ml metylortokarbonat. Blandingen ble omrørt ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og konsentratet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble så vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vann. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum for å oppnå krystaller.
Omkrystallisering fra etylacetatrbenzen ga farveløse krystaller (1,09 g, 90%), smeltepunkt 160-161°C.
<1>H-NMR (200 MHz, CDC13) S: 1,23 (3H, t), 4,23 (2H, q),
4,26 (3H, s), 5,72 (2H, s), 7,09 (2H, d),
7,20 (1H, t), 7,38-7,48 (4H, m), 7,58-7,66 (2H, m), 7,73-7,79 (2H, m)
IR (KBr) cm-<1>: 3000, 2220, 1725, 1560, 1465, 1440 , 1415,
1285, 1250, 1220, 1040, 760, 750, 740.
Arbeidseksempel 4
Etyl- 1- f ( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metyll- 2- etoksybenzimidazol- 7-karboksvlat
0,2 g eddiksyre ble tilsatt til en oppløsning av 1,0 g etyl-3-amino-2-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]aminobenzoat i 5 ml etylortokarbonat. Blandingen ble omrørt ved 80" C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og konsentratet oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med en vandig oppløs-ning av natriumhydrogenkarbonat og vann. Oppløsningsmidlet ble fordampet for å oppnå krystaller. Omkrystallisering fra etylacetat:benzen ga farveløse krystaller (0,79 g, 69$), smeltepunkt 131-132°C.
Elementanalyse for C26<H>23N3°3:
^H-NMR (200 MHz, CDC13) S: 1,24 (3H, t), 1,49 (3H, t),
4,24 (2H, q), 4,68 (2H, q), 5,72 (2H, s),
7,10 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,38-7,46 (4H, m), 7,56-7,66 (2H, m), 7,73-7,77 (2H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 2220, 1720, 1550, 1480, 1430, 1280, 1245,
1215, 1040.
Arbeidseksempel 5
Etyl- 1- I"( 2'- cyanobifenyl- 4- vi Imetyll- 2- propoksvbenzimidazol-7- karboksylat
0,2 g eddiksyre ble tilsatt til en oppløsning av 0,9 g etyl-3-amino-2-N-[ [ (2 '-cyanobifenyl-4-yl )metyl] amino]ben.zoat i 5 ml propylortokarbonat. Blandingen ble omrørt ved 80"C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og konsentratet ble oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Oppløsningsmidlet ble fordampet for å oppnå krystaller. Omkrystallisering fra etylacetat:benzen ga farveløse krystaller (0,72 g, 68%), smeltepunkt 90-92°C.
Elementanalyse for C27H25N3O3<:>
<i>H-NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 1,01 (3H, t), 1,25 (3H, t),
1,80-1,97 (2H, m), 4,24 (2H, q), 4,57 (2H, q), 5,72 (2H, s), 7,11 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,38-7,46 (4H, m), 7,56-7,66 (2H, m),
7,73-7,77 (2H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 2220, 1725, 1550, 1480, 1430, 1370, 1280,
1245, 1210, 1115, 1040, 760, 750, 740.
Arbeidseksempel 6
Etyl- 1- I"( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metyl" l - 2- merkaptobenzimidazol-7- karboksylat
En blanding av 5,6 g etyl-3-amino-2-N-[[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]amino]benzoat og 7,3 g natrium-O-etylditiokarbonat i 50 ml etanol ble oppvarmet i 8 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten oppløst i vann. pH-verdien i oppløsningen ble justert til 3-4 med saltsyre. Precipiterende krystaller ble samlet ved filtrering, fulgt av omkrystallisering fra etanol for derved å gi gule krystaller (5,0 g, 80%), smeltepunkt 225-227°C.
1-H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) S: 1,08 (3H, t), 4,12 (2H, q),
5,90 (2E, brs), 7,08 (2H, d), 7,27 (1H, t),
7,38-7,59 (6H, m), 7,76 (1E, dt), 7,92 (1H, dd)
IR (KBr) cm-<1>: 2210, 1720, 1460, 1440, 1420, 1375, 1335,
1265, 1180, 1135, 1115, 1100, 985, 760, 740.
Referanseeksempel 4
Metyl- 2- f 1 ( 2 '- cyanobifenyl ) metyllaminol- 3- nitrobenzoat
En blanding av 5 g etyl-2-[[(2'-cyanobifenyl)metyl]amino]-3-nitrobenzoat og natriumhydrid (60$ dispersjon i mineralolje, 1,62 g) i 50 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur en dag. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten helt i en mettet vandig oppløsning av 100 ml natriumhydrogenkarbonat, fulgt av ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket og konsentrert til tørr tilstand for derved å gi krystaller. Omkrystallisering fra etylacetat rheksan ga blekgule krystaller (3,98 g, 83%), smeltepunkt 106-108°C.
<1>H-NMR (200 MHz, CDC13) §: 3,81 (3H, s), 3,97 (2H, br s),
4,23 (2H, s), 6,40 (1H, br s), 6,88-6,91 (2H, m), 7,34-7,55 (7E, m), 7,65 (1H, dt, J = l,2, 7,7Hz),
7,77 (1H, dd, J=l,4, 8,0Hz)
IR (KBr) cm-<1>: 3410, 3350, 2225, 1695, 1485, 1470, 1290,
1200, 780, 760.
Arbeidseksempel 7
Metyl- 1- f( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metyl]- 2- etoksybenzimidazol- 7-karboksylat
0,37 g eddiksyre ble tilsatt til en oppløsning av 2,03 g metyl-3-amino-2-[[(2' - cyanobif enyl-4-yl )me tyl] amino] benzoat i 5 ml etylortokarbonat og blandingen ble omrørt ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørr tilstand og resten ble oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vann. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum og man oppnådde krystaller. Omkrystallisering fra etylacetatrheksan ga farveløse krystaller (2,01 g, 86$) smeltepunkt 168,5-169,50C.
Elementanalyse:
%-NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 1,42 (3H, t, J=7,lHz),
3,71 (3H, s), 4,63 (2H, q, J=7,lHz), 5,59 (2H, s), 7,09 (2H, d, J=8,4Hz), 7,20 (1H, t, J=7,9Hz), 7,45-7,59 (5H, m), 7,69-7,80 (2H, m),
7,92 (1H, dd, J=l,4, 7,8Hz).
IR (KBr) cm-<1>: 2225, 1725, 1550, 1480, 1430, 1280, 1250,
1040, 760, 750.
Referanseeksempel 5
Etvl- 2-[ T( 2'- cyanobifenvi- 4- ylImetvl1aminol- 3-( 3- etvltio-ureido) benzoat
En blanding av 1,61 g etyl-3-amino-2-[[(2'-cyanobifenyl—4-yl )metyl]amino]benzoat, 1,5 ml etylisotiocyanat og 1 ml etanol ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble oppløst i etylacetat og oppløsningen ble vasket med vann, tørket og konsentrert til tørr tilstand for derved å gi krystaller. Omkrystallisering fra etylacetat :heksan ga blekgule krystaller (1,92 g, 91%), smeltepunkt 108-110'C. -^H-NMR (200 MHz, CDC13) S: 1,15 (3H, t, 1,40 (3H, t), 3,50-3,70 (2H, brs), 4,37 (2H, q), 4,56 (2H, d),
6,07 (1H, t), 6,78 (1H, t), 7,19-7,24 (1H, m), 7,38-7,53 (6H, m), 7,63 (1H, dt), 7,72-7,76 (1H, m), 7,99 (1H, dd), 8,29 (1H, br s).
IR (KBr) cm-<1>: 3375, 3320, 3150, 2975, 2220, 1740, 1680,
1540, 1510, 1450, 1300, 1225, 1180, 1150, 760, 750.
Referanseeksempel 6
Etyl- 2- rr( 2' - cyanobif enyl - 4- yl ) metyl 1 amino"! - 3-( 3- propyl-tioureido) benzoat
På i det vesentlige samme måte som ref eranseeksempel 5 ble den ønskede blekgule sirup (2,0 g, 98%) oppnådd fra 1,6 g etyl-3-amino-2-[[(2 ' -cyanobifenyl-4-yl )metyl] amino] benzoat, 1,5 ml propylisotiocyanat og 1 ml etanol.
^H-NMR (200 MHz, CDC13) S: 0,88 (3H, t), 1,40 (3H, t),
1,48-1,67 (2H, m), 3,42-3,68 (2H, br s),
4,37 (2H, q), 4,56 (2H, d), 6,13 (1H, t),
6,78 (1H, t), 7,21-7,25 (1H, m), 7,36-7,53 (6H, m), 7,64 (1H, dt), 7,73-7,77 (1H, m), 7,99 (1H, dd), 8,20-8,40 (1H, br s).
IR (ren) cm-<1>: 3325, 3175, 2960, 2930, 2875, 2220, 1710,
1690, 1590, 1475, 1360, 1175, 1140, 1090, 1020, 760.
Arbeidseksempel 8
Etyl- 1- f( 2 ' - cyanobifenyl- 4- yl Imetyll- 2- etylaminobenzimidazol-7- karboksylat
4,5 g metyljodid ble tilsatt til en oppløsning av 1,8 g etyl-2-[[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]amino]-3-(etyltioureido )-benzoat i 50 ml etanol og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt 60 ml IN HC1 og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørr tilstand og konsentratet ble oppløst i etylacetat. Oppløs-ningen ble vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vann og tørket. Oppløsningsmidlet ble fordampet til tørr tilstand og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel for derved å gi en gul sirup (0,96 g, 58*).
1-H-NMR (200 MHz, CDC13) S: 1,23 (6H, t), 3,48-3,62 (2H, m),
4,09 (1H, t), 4,23 (2H, q), 5,57 (2H, s),
7,15 (1H, t), 7,25 (2H, d), 7,40-7,77 (8H, m).
IR (ren) cm-<1>: 3400, 3225, 2975, 2930, 2210, 1710, 1610,
1570, 1480, 1425, 1365, 1320, 1270, 1250, 1210, 1130, 1100, 1060, 770, 750.
Arbeidseksempel 9
Etyl- l- f ( 2 ' - cyanobifenyl- 4- yl) metyll- 2- propylaminobenz-imidazol- 7- karboksylat
På i det vesentlige samme måte som i arbeidseksempel 8 ble den ønskede sirup (1,2 g, 65*) oppnådd fra en oppløsning av 2,0 g 2-[ [ ( 2 '-cyanobifenyl-4-yl )metyl] amino]-3-( 3-propyl-tioureido )benzoat og 4,8 g metyljodid i 50 ml etanol.
1-H-NMR (200 MHz, CDC13) §: 0,87 (3H, t), 1,25 (6H, t),
1,52-1,70 (2H, m), 3,42-3,52 (2H, m), 4,12 (1H, t), 4,25 (2H, q), 5,58 (2H, s), 7,16 (1H, t),
7,29 (2H, d), 7,41-7,78 (8H, m).
IR (ren) cm-<1>: 3400, 3250, 2975, 2950, 2890, 2225, 1715,
1620, 1590, 1570, 1480, 1430, 1370, 1285, 1220, 1135, 1070, 760.
Arbeidseksempel 10
Metvl- l- T ( 2'- cyanobifenvl- 4- yl) metvll- 2- metoksybenzimidazol-7- karboksylat
En oppløsning av ml 5,2M natriummetoksyd i 0,5 ml metanol ble satt til en oppløsning av 1,3 g l-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-metoksybenzimidazol-7-karboksylat i 50 ml metanol. Blandingen ble oppvarmet i 4 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og de precipiterte krystaller samlet ved filtrering. Omkrystallisering fra metanol ga farveløse prismer (1,1 g, 85*), smeltepunkt 149-150°C.
Elementanalyse for 024^9^03:
%-NMR (200 MHz, CDCI3) S: 3,75 (3H, s), 4,26 (3H, s),
5,69 (2H, s), 7,09 (2H, d), 7,23 (1H, t),
7,37-7,46 (3H, m), 7,55-7,65 (2H, m),
7,72-7,78 (2H, m).
Referanseeksempel 7
Metyl- 2- f f ( 2 ' - cyanobifeny1- 4- yl ) metvl1amino- 3-( 3- metyl-tioureido) benzoat
Forbindelsen ble syntetisert i et utbytte på 86* på i det vesentlige samme måte som i referanseeksempel 5, smeltepunkt 152-155°C.
1H-N1V1R (200 MHz, CDC13) §: 3,05-3,07 (3H, br s),
3,92 (3E, s), 4,58 (2H, d), 6,04-6,08 (1H, br s),
6,77 (1H, t), 7,22-7,26 (1H, m), 7,39-7,52 (6H, m), 7,63 (1H, dt), 7,75 (1H, dd), 7,97 (1E, dd),
8,28 (1E, br s).
IR (KBr) cm"<1>: 3375, 3325, 3175, 2220, 1680, 1590, 1540,
1500, 1480, 1450, 1435, 1265, 1230, 1190, 1145, 1050, 830, 760, 740.
Arbeidseksempel 11
Metyl- 1-|"( 2' - cv anob i f enyl - 4 - yl ) me ty 11 - 2- metylaminobenz-imidazo1- 7- karboksylat
Forbindelsen ble syntetisert i et utbytte på 42* på i det vesentlige samme måte som i referanseeksempel 8.
<i>fl-NMR (200 MHz, CDCI3) S: 3,11 (3H, d), 3,73 (3H, s),
4,22 (1H, q), 5,54 (2H, s), 7,17 (1H, t),
7,27 (2H, d), 7,41-7,79 (8H, m).
IR (ren) cm-<1>: 3400, 3250, 3025, 2950, 2220, 1720, 1625,
1610, 1580, 1480, 1410, 1340, 1280, 1240, 1210, 1130, 1060, 750.
Referanseeksempel 8
2- propoksy- l- r( 2'-( 1H- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- ylImetvil - benzimidazol
Natriumhydrid (60* dispersjon i mineralolje, 0,24 g) ble satt til en omrørt oppløsning av 0,71 g 2-propoksybenzimidazol i 10 ml DMF under isavkjøling. Blandingen ble omrørt i 20 minutter og det ble så tilsatt 2,3 g N-trifenylmetyl-5-[2-(4-brommetylbifenyl]tetrazol, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 5 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt isvann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket og konsentrert til tørr tilstand. Konsentratet ble oppløst i 50 ml metanol hvor til det ble satt 15 ml IN HC1, fulgt av omrøring ved 60°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det ble tilsatt 15 ml vann og 15 ml etylacetat. Blandingen ble gjort alkalisk med IN NaOH og rystet. pH-verdien i det vandige sjikt ble justert il 3-4 med IN HC1 og derefter ble det hele ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket og konsentrert til tørr tilstand. Konsentratet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel for derved å oppnå krystaller. Omkrystallisering fra etylacetat:metanol ga farveløse krystaller (0,58 g, 35*), smeltepunkt 177-179°C (dekomponering).
Elementanalyse for C24<H>22<N>6O:
1-H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) S: 0,95 (3H, t),
1,70-1,88 (2H, m), 4,46 (2H, t), 5,23 (2H, s), 7,04-7,10 (4H, m), 7,20 (2H, d), 7,38-7,43 (2H, m), 7,48-7,70 (4H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 1540, 1535, 1485, 1475, 1450, 1425, 1385,
1285, 1270, 1040, 980, 755, 745.
Arbeidseksempel 12
Metvl- 2- butvlamino- l- r( 2>- cyanobifenyl- 4- yl) metyl1benz-imidazoI- 7- karboksylat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [[(2'-cyanobifenyl-4-yl )metyl]amino]-3-(butylureido)benzoat i det vesentlige på samme måte som i arbeidseksempel 8. Utbyttet var kvantitativt .
<i>H-NMK (200 MHz, CDC13) §: 0,89 (3H, t), 1,21-1,39 (2H, m) ,
1,45-1,60 (2H, m), 3,50-3,65 (3H, brs), 3,92 (3H, s), 4,56 (2H, d), 6,08 (1H, t), 6,78 (1H, t),
7,21-7,30 (1H, m), 7,39-7,54 (6H, m), 7,64 (1H, dt), 7,75 (1H, dd), 7,98 (1H, dd), 8,26 (1H, brs).
Arbeidseksempel 13
Metyl- 2-( N- etylmetvlamino)- l- r( 2> - cyanobif enyl- 4- yl ) metyl" l - benzimidazol- 7- karboksylat
En blanding av natriumhydrid (60* dispersjon i mineralolje, 0,13 g) i 5 ml DMF ble omrørt under isavkjøling i 5 minutter og 0,95 g metyl-2-etylamino-l-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-benzimidazol-7-karboksylat ble satt til blandingen, fulgt av omrøring i 10 minutter. Til blandingen ble det satt 0,2 ml metyljodid og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det satt vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørr tilstand. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel for å gi urene krystaller som ble omkrystallisert fra etylacetat:heksan for derved å gi farveløse nåler (0,88 g, 82*), smeltepunkt 66-69°C.
<i>H-NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 1,25 (3H, t), 3,03 (3H, s),
3,36 (2H, q), 3,73 (3H, s), 5,60 (2H, s),
6,88 (2H, d), 7,16 (1H, t), 7,34-7,49 (5H, m),
7,59 (1H, dt), 7,73 (1H, dd), 7,78 (1H, dd).
IR (KBr) cm-<1>: 2210, 1710, 1540, 1530, 1435, 1420, 1385,
1300, 1275, 1250, 1005, 760.
Referanseeksempel 9
Metyl- 1- I"( 2'- cyanobifenyl- 4- yl ) metyl~ l- 2- okso- 2, 3- dihydrobenz-imidazol- 7- karboksylat
Til en oppløsning av 10,5 g metyl-2-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metylamino]-3-metoksykarbonylaminobenzoat i 100 ml metanol ble det satt 10 g NaOMe og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med IN HC1 og konsentrert til tørr tilstand. Resten ble ekstrahert med kloroform:vann. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørr tilstand. De resulterende krystaller ble omkrystallisert fra kloroform:metanol og man oppnådde farveløse nåler (8,67 g, 89%), smeltepunkt 250-253°C.
1- H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) S: 3,65 (3H, s), 5,35 ( ZR, s),
7,04-7,16 (3H, m), 7,24-7,28 (2H, m),
7,48-7,59 (4H, m), 7,76 (1H, dt), 7,92 (1H, dd).
IR (KBr) cm-<1>: 2210, 1720, 1690, 1635, 1430, 1390, 1270,
1255, 760, 750, 730, 690.
Referanseeksempel 10
Metyl- 2- klor- l-|"( 2' - cyanobifenyl- 4- yl ) me tyll benz imi dazo 1- 7-karboksylat
En blanding av 8,02 g metyl-l-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-2- okso-2,3-dihydrobenzimidazol-7-karboksylat i 30 ml fosforoksyklorid ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og den resulterende rest ble helt i isvann. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og man oppnådde krystaller som ble omkrystallisert fra kloroform:metanol for å gi farveløse nåler (2,2 g, 28%), smeltepunkt 154-157°C.
<i>H-NMR (200 MHz, CDC13) S: 3,78 (3H, s), 5,95 (2H, s),
7,06 (2H, d), 7,31 (1H, t), 7,39-7,48 (4H, m), 7,58-7,66 (1H, m), 7,71-7,77 (2H, m), 7,93 (1H, dd).
IR (KBr) cm-<1>: 2240, 1720, 1480, 1450, 1440, 1425, 1370,
1350, 1290, 1270, 1200, 1150, 1120, 1000, 775, 760, 750.
Referanseeksempel 11
Metyl- 2- f( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metylaminol- 3- metoksykarbonyl-aminobenzoat
Til en omrørt oppløsning av 10 g metyl-3-amino-2-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metylamino]benzoat i 50 ml pyridin ble det dråpevis satt 9,0 ml metylklorformat under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og konsentrert. Resten ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket og fordampet. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat:heksan og man oppnådde blekgule nåler (10,5 g, 90*), smeltepunkt 113-115°C.
^H-NMR (200 MHz, CDC13) å: 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s),
4,11 (2H, d), 6,29 (1H, brs), 7,09 (1H, t),
7,40-7,80 (10H, m), 8,19 (1H, d).
Arbeidseksempel 14
Metyl- l- f( 2' - cyanobifenyl- 4- yl ) metyll- 2- morfolino- benz-imidazo1- 7- karboksylat
En blanding av 0,8 g 2-klor-l-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-benzimidazol-7-karboksylat i 15 ml morfolin ble omrørt ved 100° C i 2 timer og reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørr tilstand. Resten ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket og fordampet. De resulterende krystaller ble omkrystallisert fra etylacetat rheksan og man oppnådde farveløse prismer (0,69 g, 77*).
1-H-NMR (200 MHz, CDCI3) S: 3,38 (4H, t), 3,72 (3H, s),
3,90 (4H, t), 5,63 (2H, s), 6,89 (2H, d),
7,20 (1H, t), 7,37-7,65 (6H, m), 7,74 (1H, dd),
7,82 (1H, dd).
IR (KBr) cm-<1>: 2225, 1715, 1520, 1440, 1415, 1280, 1260,
1220, 1130, 1120, 1010, 860, 770, 760, 750.
Arbeidseksempel 15
Metyl- 1- I"( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metyll- 2- piperidino- benzimidazol- 7- karboksylat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i arbeidseksempel 14. Utbytte: 81*, smeltepunkt 119-121'C.
<1>H-NMR (200 MHz, CDC13) S: 1,62-177 (6H, m),
3,31-3,36 (4H, m), 3,73 (3H, s), 5,58 (2H, s),
6,88 (2H, d), 7,15 (1H, t), 7,35-7,49 (5H, m), 7,56-7,64 (1H, m), 7,73 (1H, dd), 7,79 (1H, dd).
IR (KBr) cm-<1>: 2225, 1720, 1530, 1445, 1410, 1385, 1305,
1285, 1265, 1250, 1130, 1110, 770, 750.
Referanseeksempel 12
Metyl- 2- T ( 2 ' - metoksykarbonylbifenyl- 4- yl) metylamino1- 3-nitrobenzoat
Til en oppløsning av 1,84 g metyl-2-tert-butoksykarbonylamino-3-nitrobenzoat i 10 ml acetonitril ble det satt en oppløsning av 1,9 g 4-(2'-metoksykarbonylbifenyl-4-ylMetyl-bromid i 5 ml acetonitril og 0,86 g kaliumkarbonat og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørr tilstand og den resulterende rest ble ekstrahert med etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og man oppnådde en blekgul sirup. Sirupen ble oppløst i 10 ml etanol og 4 ml 20 *-ig saltsyre i etanol ble satt til oppløsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 22 timer og konsentrert til tørr tilstand. Resten ble oppløst i etylacetat og oppløsningen ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, tørket og fordampet og man oppnådde en gul sirup (1,39 g, 53*).
<i>H-NMR (200 MHz, CDC13) S: 3»61 (3E> s)' 3>89 (3H» s)>
4,21 (2H,. d), 6,72 (1H, t), 7,30 (4H, d),
7,36 (1H, dd), 7,42 (1H, dd), 7,53 (1H, dd),
7,82 (1H, dd), 8,00 (1H, dd), 8,10 (1H, dd).
Referanseeksempel 13
Metyl- 3- amino- 2- r( 2'- metoksykarbonylbifenyl- 4- yl) metylaminol-benzoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som en blekgul sirup fra metyl-2-[(2' -metoksykarbonylbifenyl-4-yl )me tyl amino] -3-nitrobenzoat på i det vesentlige samme måte som i arbeidseksempel 2. Utbytte: 79*.
1-H-NMR (200 MHz, CDCI3) S: 3,63 (3H, s), 3,80 (3H, s),
3,97 (2H, brs), 4,22 (2H, d), 6,40 (1H, brs),
6,82-6,92 (2H, m), 7,23-7,44 (7H, m), 7,53 (1H, dt), 7,79-7,83 (1H, m).
IR (ren) cm-<1>: 3450, 3360, 2970, 1730, 1700, 1470, 1460,
1450, 1440, 1290, 1250, 1200, 770, 750.
Arbeidseksempel 16
Metyl- 2- etoksy- f ( 2 ' - metoksykarbonvlbif envl- 4- yl Ime tyll - benzimidazo1- 7- karboksylat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som farveløse plater fra metyl-3-amino-2-[(2'-metoksykarbonylbifenyl-4-yl)metylamino]-benzoat på i det vesentlige samme måte som arbeidseksempel 4. Utbytte: 72*, smeltepunkt 112-113°C.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 1,50 (3H, t), 3,55 (3H, s),
3,77 (3H, s), 4,68 (2H, q), 5,65 (2H, s),
6,99 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,17 (1H, t),
7,31-7,55 (4H, m), 7,73 (1H, dd), 7,77 (1H, dd).
IR (ren) cm-<1>: 1730, 1710, 1545, 1470, 1430, 1380, 1340,
1320, 1270, 1250, 1235, 1210, 1120, 1080, 1030, 750,
740, 710.
Arbeidseksempel 17
Metyl - 2 - butoksy- 1- f ( 2 ' - cyanobifenyl- 4-. yl ) metyllbenzimidazol - 7- karboksylat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som farveløse nåler på i det vesentlige samme måte som i arbeidseksempel 7.
Utbytte: 75*, smeltepunkt 74-75°C.
<1>H-NMR (200 MHz, CDC13) S: 0,95 (3H, t), 1,35-1,54 (2H, m),
1,77-1,90 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,60 (2H, t),
5,69 (2H, s), 7,10 (2H, d), 7,17 (1H, t),
7.43 (4H, d), 7,54-7,65 (2H, m), 7,74 (2H, dd).
IR (KBr) cm-<1>: 2220, 1725, 1560, 1490, 1470, 1440, 1395,
1320, 1295, 1265, 1245, 1120, 1050, 1020, 770.
Arbeidseksempel 18
Metyl- 2- allyloksy- l-["( 2 ' - cyanob i f enyl- 4- yl ) metyl ~ 1 benz-imidazo1- 7- karboksylat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som farveløse nåler på i det vesentlige samme måte som i arbeidseksempel 7.
Utbytte: 73*, smeltepunkt 118-119°C.
<1->H-NMR (200 MHz, CDC13) S: 3,76 (3H, s), 5,12 (2H, m),
5,33 (1H, m), 5,43 (1H, m), 5,72 (2H, s),
6,02-6,21 (1H, m), 7,11 (2H, d), 7,19 (1H, t),
7.44 (4H, d), 7,56-7,66 (2H, m), 7,75 (2H, dd).
IR (KBr) cm-<1>: 2220, 1705, 1540, 1470, 1460, 1425, 1410,
1400, 1330, 1300, 1270, 1250, 1225, 1205, 1100, 1015, 995, 760, 750, 740, 730.
Arbeidseksempel 19
Metyl- 2- etylamino- l-^( 2, - cyanob i fenyl- 4- yl ) metyll - benz-imidazo1- 7- karboksylat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som farveløse krystaller (3,2 g, 32*) i henhold til prosedyren i arbeidseksempel 8 fra
10,5 g metyl-2-[[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]amino]-3-(3-etyltioureido)benzoat, som ble syntetisert fra metyl-3-amino-2-[[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]amino]benzoat på i det vesentlige samme måte som referanseeksempel 5.
<1>H-NME (200 MHz, CDC13) S: 1,24 (3H, t), 3,49-3,63 (2H, m),
4,06 (1H, t), 5,55 (2H, s), 7,16 (1H, t),
7,27 (2H, d), 7,41-7,79 (8H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 3275, 2225, 1720, 1620, 1610, 1580, 1570,
1480, 1350, 1275, 1240, 1215, 1100, 1070, 770, 760.
Arbeidseksempel 20
2- cyano- 4'- metylbifenyl
20a) N-( 2- roetoksyfenyl) roetylidencykloheksylamin
En oppløsning av 21 g anlsaldehyd og 15 g cykloheksyl-amin i 100 ml kloroform ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og fordampet og man oppnådde en brun sirup (35 g, kvantitativt).
<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) S: 1,21-1,87 (10H, m),
3,14-3,28 (1H, m), 3,86 (3H, s), 6,88-7,00 (2H, m), 7,36 (1H, m), 7,95 (2H, dd), 8,75 (1H, s).
20b) 4'- metyl- 2- bifenvlkarbaldehyd
Til en suspensjon av 1,1 g magnesiummetall i 3 ml THF ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 7,5 g 4-bromtoluen i 10 ml THF under mildt tilbakeløp. Den resulterende oppløsning av Grignard-reagensen ble dråpevis satt til en isavkjølt, omrørt oppløsning av 4,3 g N-(2-metoksyfenyl)metylidencykloheksylamin i 30 ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i
15 timer, fulgt av oppvarming under tilbakeløp i 7
timer. Efter tilsetning av isvann, ble reaksjonsblandingen surgjort med konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstrakten ble vasket med IN saltsyre og vann, tørket og fordampet
til tørr tilstand. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og man oppnådde en blekgul sirup (2,0 g, 51*).
1-H-NMR (200 MHz, CDC13) S: 2,43 (3H, s),
7,28 (4H, s), 7,42-7,51 (2H, m), 7,63 (1H, t), 8,02 (1H, d), 10,00 (1H, s).
20c) 2- cyano- 4'- metylbifenyl
En blanding av 2,0 g 4'-metyl-2-bifenylkarbaldehyd og 1,0 g hydroksyaminhydroklorid i 10 ml pyridin ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter fulgt av tilsetning av 4,1 g eddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90-100'C i 1 time og konsentrert til tørr tilstand. Efter tilsetning av vann til resten ble de precipiterte krystaller samlet ved filtrering. Omkrystallisering fra heksan ga farveløse nåler (1,5 g, 79*).
■'■H-NMR (90 MHz, CDCI3) S: 2,40 (3H, s),
7,2-7,8 (8H, m).
Tittelforbindelsen kan lett omdannes til forbindelse (Illa') i henhold til de kjente referanser som vist ovenfor.
Arbeidseksempel 21
Metyl- 2- karboksy- 3- nitrobenzoat
Til en suspensjon av 211 g 3-nitroftalsyre og 127 g metyl-ortoformat i 420 ml metanol ble det dråpevis og under omrøring satt 20 ml konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer og konsentrert til tørr tilstand. Efter tilsetning av 30 ml vann til resten, ble blandingen omrørt ved 3-10°C i 1 time. De precipiterte krystaller ble omkrystallisert fra etylacetat rheksan og man oppnådde blekgule prismer (185 g, 82*), smeltepunkt 166-168°C.
%-NMR (200 MHz, CDC13) S: 4,03 (3H, s), 7,74 (1H, t),
8,39 (1H, dd), 8,42 (1H, dd).
Arbeidseksempel 22
Metyl- 2- tert- butoksykarbonylamino- 3- nitrobenzoat
Til en oppløsning av 7,23 g metyl-2-karboksy-3-nitrobenzoat i 50 ml DMF ble det satt 11,3 g difenylfosforylazid ved romtemperatur hvorefter 6,7 ml trietylamin dråpevis ble satt til den omrørte reaksjonsblanding. Efter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble 54 ml tert-butanol satt til den omrørte reaksjonsblanding. Efter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble reaksjonsblandingen gradvis varmet opp og derefter oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og fordampet til tørr tilstand. Den resulterende rest ble oppløst i etylacetat, vasket med fortynnet saltsyre, vandig natriumhydrogenkarbonat og vann og derefter tørket. Efter fordamping av oppløsningsmidlet ble metanol satt til den resulterende rest og blandingen ble avkjølt hvorved man oppnådde farveløse krystaller (6,7 g, 70*).
1-H-NMR (200 MHz, CDCI3) S: 1,50 (9H, s), 3,96 (3H, s),
7,23 (1H, t), 8,10 (1H, dd), 8,17 (1H, dd).
IR (KBr) cm-<1>: 3360, 1730, 1705, 1580, 1520, 1490, 1440,
1365, 1355, 1310, 1270, 1240, 1150, 870, 835, 770, 725, 705 .
Arbeidseksempel 23
Metyl- 2- l" rN- tert- butoksykarbonyl- N-( 2' - cyanobifenyl- 4-yl) metyllaminol- 3- nitrobenzoat
En oppløsning av 0,6 g metyl-2-tert-butoksykarbonylamino-3-nitrobenzoat, 0,54 g 2-(4-brommetylfenyl)benzonitril og 0,28 g K2CO3 i 10 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer og konsentrert til tørr tilstand. Vann ble satt til den resulterende blanding og resten ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørr tilstand. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og man oppnådde krystaller. Omkrystallisering fra etylacetatrheksan ga farveløse prismer (0,83 g, 85*), smeltepunkt 153-154'C.
<i>H-NMR (200 MHz, CDC13) å: 1,35 (9H, s), 3,70 (3H, s),
4,63 (1H, d), 4,80 (1H, d), 7,23-7,29 (3H, m), 7,39-7,53 (6H, m), 7,59-7,67 (1H, m), 7,75 (1H, dd), 7,93 (1H, dd), 7,99 (1H, dd), 8,05 (1H, dd),
8,11 (1H, dd).
IR (KBr) cm-<1>: 2220, 1700, 1530, 1390, 1360, 1315, 1290,
1160, 765.
Arbeidseksempel 24
Metyl- 2- f f( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metvllaminol- 3- nitrobenzoat En blanding av 0,49 g 2-[[N-tert-butoksykarbonyl-N-(2' - cyanobifenyl-4-yl)metyl]amino]-3-nitrobenzoat i 20 *-ig HC1-etanol (3 ml) og (3 ml etylacetat) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Efter fordamping av oppløsningsmidlet ble det til resten satt metanol og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat for å oppnå krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra kloroform:metanol og man oppnådde blekgule krystaller (0,3 g, 77*), smeltepunkt 140-141"C.
^H-NMR (200 MHz, CDC13) S: 3,84 (3H, s), 4,26 (2H, m),
6,86 (1H, t), 7,46 (2H, d), 7,54-7,65 (4H, m),
7,79 (1H, d), 7,95 (dd), 8,05-8,11 (2H, m),
8,67 (1H, t).
Arbeidseksempel 25
Metyl- 3- amino- 2- f f( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metyllaminolbenzoat
En blanding av 10 g 2-[[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]amino]-3-nitrobenzoat, 0,1 g FeCls^HgO, 1 g aktivert trekull i en blanding av 100 ml metanol og 50 ml THF ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. 7,2 ml hydrazinhydrat ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen og blandingen ble så oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Det uoppløselige materialet ble fjernet fra reaksjonsblandingen ved filtrering og filtratet ble konsentrert til tørr tilstand. Vandig natriumhydrogenkarbonat ble satt til den oppnådde rest og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørr tilstand. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel for å oppnå krystaller. Omkrystallisering fra isopropyleter ga blekgule nåler (6,0 g, 64*), smeltepunkt llO-lllTJ.
<1>H-NMR (200 MHz, CDC13) S: 3,81 (3H, s), 3,97 (2H, brs),
4,23 (2H, d), 6,39 (1H, t), 6,84-6,93 (2H, m), 7,26-7,55 (8H, m), 7,64 (1H, dt), 7,77 (1H, dd).
Arbeidseksempel 26
Metyl- l- l"^' - cyanobif enyl- 4- yl ) metyll- 2-( 2 . 2 . 2~ tri fluor-et oksy ) benzimidazol- 7- karboksylat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som blekgule krystaller fra metyl-3-amino-2-[[(2' - cyanobif enyl-4-yl )metyl] amino] benzoat og 2,2,2-trifluoretylortokarbonat i henhold til prosedyren i arbeidseksempel 3. Utbytte: 25*, smeltepunkt 143-145°C.
Elementanalyse for C25<H>18<N>3O3:
%-NMR (200 MHz, CDCI3) S: 3,80 (3H, s), 5,01 (2H, q),
5,74 (2H, s), 7,13 (2H, d), 7,23 (1H, t),
7,38-7,47 (4H, m), 7,58-7,66 (2H, m),
7,72-7,78 (2H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 2225, 1735, 1550, 1465, 1430, 1305, 1280,
1270, 1250, 1170, 1060, 770, 750, 745.
Arbeidseksempel 27
Etvl- l- r( 2' - cyanobifenyl- 4- vi Imetvil- 2- etoksybenzimidazol- 7-karboksylat
Til en oppløsning av 1,0 g 2-klor-l-[(2 *-cyanobifenyl-4-yl)metyl]benzimidazol-7-karboksylat i 30 ml etanol ble det satt 0,17 g NaOEt og blandingen ble oppvarmet under tilbake-løp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørr tilstand. Den oppnådde rest ble oppløst i etylacetat og oppløsningen ble vasket med vann og så tørket. Efter fordamping av oppløsningsmidlet ble resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel og man oppnådde tittelforbindelsen som farveløse krystaller (0,37 g, 70*).
1- H-NMR- og IR-spektra antydet at produktet ifølge dette arbeidseksempel er helt identisk med det som ble oppnådd i arbeidseksempel 4.
Referanseeksempel 14
2- ( 4- formylfenylIbenzonitril
En blanding av 12 g 2-(4-brommetylfenyl)benzonitril og 26 g natriumhydrogenkarbonat i 150 ml dimetylsulfoksyd ble oppvarmet til 120°C i 5 timer under omrøring. Efter tilsetning av vann ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket og konsentrert til tørr tilstand. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og man oppnådde krystaller. Omkrystallisering fra kloroform:isopropyleter ga farveløse nåler (5,77 g, 63*).
<i>H-NMR (200 MHz, CDC13) §: 7,49-7,58 (2H, m),
7,67-7,84 (4H, m), 8,00-8,05 (2H, m), 10,10 (1H, s).
Referanseeksempel 15
2-( 4- aminometylfeny) benzonitril
En blanding av 12 g 2-(4-brommetylfenyl)benzonitril og 15 g kaliumftalimid i 200 ml DMF ble omrørt ved 70°C i 5 timer. Efter tilsetning av vann, ble blandingen ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket og konsentrert til tørr tilstand for å oppnå krystaller. Omkrystallisering fra etylacetat:isopropyleter ga farveløse krystaller. Til en suspensjon av krystaller i 500 ml metanol ble det satt 10 ml hydrazinhydrat og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 12 timer. Efter fordamping av oppløsnings-midlet ble resten oppløst i etylacetat og oppløsningen ble vasket med IN NaOH og vann. Det organiske sjikt ble tørket og konsentrert til tørr tilstand og man oppnådde krystaller (14,2 g, 93*).
<1>H-NMR (200 MHz, CDC13) §: 1,56 (2H, brs), 3,88 (2H, s),
7,27-7,78 (8H, m).
Arbeidseksempel 28
Etvl- 2- etoksv- l- f f 2 ' -( lH- tetrazol- 5- vl ) bifenyl- 4- yllmetvll-benzimidazol- 7- karboksylat
En blanding av 0,7 g etyl-1-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-etoksybenzimidazol-7-karboksylat og 0,7 g trimetyltinnazid i 15 ml toluen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørr tilstand og til resten ble det satt 20 ml metanol og 10 ml IN HC1. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og pH-verdien justert til 3-4 med IN NaOH. Efter fjerning av oppløsnings-midlet ble resten fordelt mellom kloroform og vann. De organiske sjikt ble vasket med vann og tørket og oppløsnings-midlet ble fordampet til tørr tilstand for å oppnå en sirup. Sirupen ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel for å oppnå krystaller. Omkrystallisering fra etylacetat:benzen ga farveløse krystaller (0,35 g, 45*), smeltepunkt 158-159°C.
Elementanalyse for C26H24N6<O>3<:>
%-NMR (200 MHz, CDC13) S: 1,09 (3H, t), 1,43 (3H, t),
4,02 (2H, q), 4,30 (2H, q), 5,57 (2H, s),
6,71 (2H, d), 6,83-6,96 (4H, m), 7,27-7,31 (1H, m), 7,40 (1H, dd), 7,55-7,66 (2H, m), 8,04-8,09 (1H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 1720, 1605, 1540, 1470, 1430, 1250, 1040,
750.
Arbeidseksempel 29
2- etoksy- l- rr 2 ' - ( lH- tetrazol- 5- yl ) bl fenyl- 4- vllmetvll benzimidazol- 7- karboksyIsyre
En oppløsning av 0,24 g etyl-2-etoksy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboksylat og 1,5 ml IN NaOH i 4 ml etanol ble omrørt ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og konsentratet ekstrahert med vann og etylacetat. pH-verdien i det vandige sjikt ble justert til 3-4 med IN HC1 og man oppnådde krystaller. Omkrystallisering av krystallene fra etylacetatrmetanol ga farveløse krystaller (0,15 g, 67*), smeltepunkt 183-185°C.
Elementanalyse for 024^0^603* I/5H2O:
■^H-NMR (200 MHz, CDC13) S: 1,38 (3H, t), 4,58 (2H, q), 5,63 (2H, s), 6,97 (4H, q), 7,17 (1H, t),
7,47-7,68 (6H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 1710, 1550, 1480, 1430, 1280, 1240, 1040,
760.
Arbeidseksempel 30
Etyl- 2- propoksy- l- lT2'-( lH- tetrazol- 5- yl ) bifenvl- 4- yllmetyllbenzimidazol- 7- karboksylat
En blanding av 0,69 g etyl-l-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-propoksybenzimidazol-7-karboksylat og 0,7 g trimetyltinnazid i 15 ml toluen ble oppvarmet i 4 dager under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørr tilstand og til resten ble det satt 20 ml metanol og 10 ml IN HC1. Efter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble pE-verdien justert il 3-4 med IN NaOH. Efter fjerning av oppløsnings-midlet ble resten ekstrahert med kloroform:vann. Det organiske sjikt ble vasket med vann og tørket og oppløsnings-midlet fordampet til tørr tilstand og man oppnådde en sirup. Sirupen ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og man oppnådde krystaller. Omkrystallisering fra etylacetat :benzen ga farveløse krystaller (0,31 g, 43*), smeltepunkt 157-159°C.
Elementanalyse for C27H26N5<O>3<:>
1- H-NMR (200 MHz, CDCI3) S: 1,03 (3H, t), 1,13 (3H, t),
1,75-1,92 (2H, m), 4,05 (2H, q), 4,23 (2H, q),
5,57 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,90 (2H, d),
6,96 (2H, d), 7,28-7,33 (1H, m), 7,39-7,44 (2H, m), 7,57-7,62 (2H, m), 8,07-8,11 (1H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 1720, 1540, 1470, 1430, 1280, 1250, 1130,
1020, 750.
Arbeidseksempel 31
2- propoksy- l-|" r2'-( lH- tetrazol- 5- yl ) bif enyl- 4- yl Ime tyll benzimidazol- 7- karboksyl syre
En oppløsning av 0,23 g 2-propoksy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboksylat i 4 ml etanol inneholdende 1,5 ml IN NaOH ble oppvarmet til 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørr tilstand og resten ekstrahert med vann og etylacetat. pH-verdien i det vandige sjikt ble justert til 3-4 med IN HC1 for å gi krystaller. Omkrystallisering fra etylacetatrmetanol ga farveløse krystaller (0,15 g, 69*), smeltepunkt 174-175°C.
Elementanalyse for C25H22N603•0,3H20:
1-H-NMR (200 MHz, CDC13) S: 0,92 (3H, t), 1,70-1,87 (2H, m),
4,47 (2H, q), 5,63 (2H, s), 6,96 (4H, dd),
7,16 (1H, t), 7,42-7,67 (6H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 1700, 1550, 1430, 1290, 1240, 765.
Arbeidseksempel 32
Etvl- 2- merkapto- l- rr2' -( lH- tetrazol- 5- yl) bifenvl- 4- vllmetyl1 - benzimidazo1- 7- karboksylat
En blanding av 4,1 g etyl-[1-(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-merkaptobenzimidazol-7-karboksylat og 8,0 g trimetyltinnazid i 100 ml toluen ble oppvarmet i 4 dager under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet ble fordampet til tørr tilstand og resten omrørt i en blanding av 2 ml konsentrert saltsyre og 20 ml metanol ved romtemperatur og i 20 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det satt IN NaOH for å justere pH-verdien til ca. 4 og derefter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket og konsentrert til tørr tilstand og man oppnådde krystaller. Omkrystallisering fra kloroform ga farveløse krystaller (5,0 g, 89*), smeltepunkt 263-264"C (dekomponering).
Elementanalyse for C24H2qN502S * 1/2H20 :
1-H-NMR (200 MHz, DMSO-d6 ) S: 1,10 (3H, t), 4,09 (2H, q),
5,82 (2H, br s), 6,87 (2H, d), 7,00 (2H, d),
7,26 (1H, t), 7,37-7,69 (6H, ra).
IR (KBr) cm-<1>: 1720, 1460, 1440, 1365, 1340, 1260, 1180,
1145, 1150, 1110, 990, 745
Arbeidseksempel 33
Etvl- 2- metvltlo- l- rr 2'-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvI- 4- vl" lmetvll-benzimidazol- 7- karboksylat
Til en oppløsning av 0,68 g etyl-2-merkapto-l-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]benzimidazol-7-karboksylat i 10 ml etanol inneholdende 2,0 ml IN NaOH ble det satt 0,24 g metyljodid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med fortynnet saltsyre og man oppnådde krystaller. Krystallene ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. Omkrystallisering fra etylacetat ga farveløse prismer (0,31 g, 44*), smeltepunkt 207-208"C (dekomponering).
Elementanalyse for C25<H>22<N>6°2S:
<1->H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) 5: 1,13 (3H, t), 2,77 (3H, s),
4,14 (2H, q), 5,62 (2H, s), 6,84 (2H, d),
7,26 (1H, t), 7,46-7,70 (5H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 1705, 1480, 1450, 1420, 1360, 1340, 1275,
1255, 1190, 1140, 1100, 1025, 990, 770, 750.
Arbeidseksempel 34
Etvl- 2- etvltio- l- r f2'-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl- 4- yllmetvll-benzimidazo1- 7- karboksylat
TII en oppløsning av 0,91 g etyl-2-merkapto-l-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboksylat i
13 ml etanol inneholdende 4 ml IN NaOH ble det satt 0,34 g etyljodid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. pH-verdien i reaksjonsblandingen ble justert til 4 med fortynnet saltsyre og man oppnådde krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering og renset ved kolonnekromatografi over silikagel. Omkrystallisering fra etylacetat ga farveløse prismer (0,55 g, 57*), smeltepunkt 153-154°C (dekomponering). Elementanalyse for C26H24N6O2 '•
iH-NMR (200 MHz, CDCI3) å: 1,19 (3H, t), 1,37 (3H, t),
3,20 (2H, q), 4,12 (2H, q), 5,67 (2H, s),
6,75 (2H, d), 6,92 (2H, d), 7,05 (1H, t),
7,26-7,34 (2H, m), 7,50 (1H, dd), 7,53-7,63 (2H, m), 8,05-8,11 (1H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 1715, 1450, 1420, 1365, 1345, 1280, 1195,
1145, 1110, 1035, 1015, 990, 760, 745.
Arbeidseksempel 35
Etvl- 2- propyltio- l- r r2'-( lH- tetrazol- 5- vi) bifenvl- 4- vll-metylIbenzimidazol- 7- karboksylat
0,37 g propyljodid ble satt til en oppløsning av 0,91 g etyl-2-merkapto-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-benzimidazol-7-karboksylat i 13 ml etanol inneholdende 4,0 ml IN NaOH og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. pH-verdien ble justert til ca. 4 med fortynnet saltsyre og man oppnådde krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering og renset ved kolonnekromatografi over silikagel. Omkrystallisering fra etylacetat:heksan ga farveløse prismer (0,4 g, 40*), smeltepunkt 177-178°C (dekomponering).
Elementanalyse for C27H26N6O2S:
<i>H-NMR (200 MHz, CDCI3) S: 1,04 (3H, t), 1,19 (3H, t),
1,76 (2H, m), 3,18 (2H, t), 4,12 (2H, q),
5,69 (2H, s), 6,75 (2H, d ) , 6,93 (2H, d),
7,05 (1H, t), 7,27-7,34 (2H, m), 7,50 (1H, dd), 7,54-7,63 (2H, m), 8,07-8,12 (1H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 1715, 1450, 1420, 1380, 1365, 1350, 1280,
1260, 1190, 1145, 1035, 1020, 990, 760, 745.
Arbeidseksempel 36
2- metvltio- l- r f2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenvl- 4- vllmetvllbenz-imidazol- 7- karboksyl syre
En oppløsning av 0,2 g etyl-2-metyltio-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboksylat i 5 ml metanoloppløsning inneholdende 1,3 ml IN NaOH ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. pH-verdien ble justert til ca. 4 med fortynnet saltsyre og man oppnådde krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra etylacetat:heksan og man oppnådde farveløse krystaller (0,17 g, 81*), smeltepunkt 223-225°C (dekomponering).
Elementanalyse for C23H^gN502S<*>^C4Hg02:
^H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) 5: 2,75 (3H, s), 5,76 (2H, s),
6,88 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7,25 (1H, t),
7,47-7,66 (5H, m), 7,82 (1H, d).
IR (KBr) cm-<1>: 1710, 1485, 1450, 1420, 1370, 1345, 1320,
1280, 1245, 1195, 1150, 990, 780, 760.
Arbeidseksempel 37
2- etvltio- l- rr2,-( lH- tetrazol- 5- vl ) bif enyl- 4- yllmetylIbenz-imidazol- 7- karboksvlsyre
En oppløsning av 0,35 g etyl-2-etyltio-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboksylat i en 7 ml metanoloppløsning inneholdende 2,2 ml IN NaOH ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Efter fordamping av oppløsnings-midlet ble pH-verdien i den vandige rest justert til ca. 3-4 med IN HC1 og man oppnådde krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering. Omkrystallisering fra etylacetat:metanol ga farveløse krystaller (0,21 g, 64*), smeltepunkt 209-210°C (dekomponering).
Elementanalyse for C24H20N6O2<S:>
%-NMR (200 MHz, DMS0-d6) S: 1,39 (3H, t), 3,36 (2H, q),
5,76 (2H, s), 6,87( 2H, d), 7,01 (2H, d),
7,25 (1H, t), 7,47-7,69 (5H, m), 7,82 (1H, dd).
IR (KBr) cm-<1>: 1695, 1450, 1415, 1350, 1275, 1225, 1190,
1180, 1145, 755, 740.
Arbeidseksempel 38
2- propyltio- l- r f2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- yllmetyllbenzimidazol- 7- karboksylsyre
En oppløsning av 0,25 g etyl-2-propyltio-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboksylat i en 5 ml metanoloppløsning inneholdende 1,5 ml IN NaOH ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Efter fjerning av oppløsnings-midlet ble pH-verdien i den vandige rest justert til ca. 3-4 med IN HC1 og man oppnådde krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering. Omkrystallisering fra etylacetat:heksan ga farveløse krystaller (0,21 g, 91*), smeltepunkt 222-223°C (dekomponering).
Elementanalyse for C25<H>21<N>5O2S:
<i>H-NMR (200 MHz, DMS0-d6 ) §: 0,99 (3H, t),
1,67-1,85 (2H, m), 3,35 (2H, t), 5,77 (2H, s),
6,87 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7,25 (1H, t),
7,46-7,70 (5H, m), 7,82 (1H, dd).
IR (KBr) cm-<1>: 1700, 1450, 1280, 1240, 1195, 1145, 755, 740.
Arbeidseksempel 39
Metvl- 2- etoksv- l- rr2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- vl" lmetvll-benzimidazol- 7- karboksylat
En blanding av 1,85 g metyl-l-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-etoksybenzimidazol-7-karboksylat og 2,80 g trimetyltinnazid i 15 ml toluen ble oppvarmet under tilbakeløp en dag. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørr tilstand. Til resten ble det satt 50 ml metanol og 20 ml IN HC1 og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. pH-verdien i reaksjonsblandingen ble justert til ca. 3-4 med IN NaOH. Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble den oppnådde rest sirup renset ved kolonnekromatografi over silikagel og man oppnådde krystaller. Omkrystallisering fra etylacetat rbenzen ga farveløse krystaller (1,16 g, 56*), smeltepunkt 191-193°C (dekomponering).
Elementanalyse for C25H22<N>6°3'!/5H20:
<1>H-NMR (200 MHz, CDC13) S: 1,43 (3H, t, J=7,0Hz),
3,57 (3H, s), 4,30 (2H, q, J=7,0Hz), 5,54 (2H, s), 6,72 (2H, d, J=8,2), 6,84-6,97 (4H, m),
7,28-7,33 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J=l,8, 7,0Hz ) , 7,57-7,62 (2H, m), 8,03-8,07 (1H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 1720, 1550, 1475, 1430, 1280, 1250, 1040,
755, 735.
Arbeidseksempel 40
Etvl- 2- etvlamino- l- r f2'-( 1H- tetrazol- 5- vi) bi fenyl- 4 - vi1 - metyllbenzimidazol- 7- karboksylat
En blanding av 1,23 g etyl-l-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-etylaminobenzimidazol-7-karboksylat og 2,80 g trimetyltinnazid i 15 ml toluen ble oppvarmet i 40 timer under tilbake-løp. Precipitatene ble samlet ved filtrering og suspendert i 50 ml metanol. Til suspensjonen ble det satt 15 ml IN HC1 og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. pH-verdien i reaksjonsblandingen ble justert til ca. 5 med IN NaOH, fulgt av ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket og konsentrert til tørr tilstand. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og man oppnådde krystaller. Omkrystallisering fra metanol:etylacetat ga farveløse krystaller (0,83 g, 61*), smeltepunkt 166-168°C.
%-NMR (200 MHz, CDCI3) S: 1,13 (3H, t), 1,21 (3H, t),
3,43 (2H, q), 4,13 (2H, q), 5,48 (2H, s),
6,78 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,07 (1H, t),
7,22 (1H, dd), 7,42-7,49 (2H, m), 7,54-7,69 (3H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 1720, 1650, 1310, 1285, 765, 755, 750.
Arbeidseksempel 41
Etvl- 2- propylamino- l- r f 2 ' - ( lH- tetrazol- 5- vl ) bifenyl- 4- vil - metylIbenzimidazol- 7- karboksylat
En oppløsning av 1,20 g etyl-1-[(2'-cyanobifenyl-4-yl )-metyl]-2-propylaminobenzimidazol-7-karboksylat og 2,7 g tr imetylt innazid i 15 ml toluen ble oppvarmet i 50 timer under tilbakeløp. Precipitåtene ble samlet ved filtrering og suspendert i 20 ml metanol. Efter tilsetning av 15 ml IN HC1 ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. pH-verdien i blandingen ble justert til ca. 5 med IN NaOH, fulgt av ekstrahering med kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket og konsentrert til tørr tilstand. Konsentratet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og man oppnådde krystaller, Omkrystallisering fra metanol:etylacetat ga farveløse krystaller (10 g, 775), smeltepunkt 170-172°C.
1- H-NMR (200 MHz, CDC13) S: 0,89 (3H, t), 1,14 (3E, t),
1,52-1,70 (2H, m), 3,35 (2H, t), 4,14 (2H, q),
5,49 (2H, s), 6,77 (2H, d), 6,99 (2H, d),
7,05 (1H, t), 7,21 (1H, dd), 7,39-7,47 (2H, m),
7,50-7,65 (3H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 1720, 1670, 1660, 1290, 1270, 760.
Arbeidseksempel 42
2- etoksv- l- IT2'-( N- trifenvlmetvltetrazol- 5- yl) bifenyl- 4-yllmetylIbenzimidazol- 7- karboksylsyre
Til en oppløsning av 2,07 g 2-etoksy-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboksylsyre i 10 ml metylenklor id ble det satt 1,59 g tritylklorid og 0,8 ml trietylamin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, tørket og konsentrert til tørr tilstand. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel for å oppnå krystaller. Omkrystalliseringen av de urene krystaller fra etylacetat:benzen ga farveløse krystaller (2,12 g, 66*), smeltepunkt 168-170°C.
Elementanalyse for C43H34N5O3<:>
%-NMR (200 MHz, CDCI3) S: 1,40 (3H, t), 4,61 (2H, q),
5,58 (2H, s), 6,76 (2H, d), 6,91-6,96 (8H, m),
7,12 (1H, t), 7,17-7,41 (12H, m), 7,60 (1H, dd), 7,73-7,82 (2H, m).
Arbeidseksempel 43
Pivaloyloksymetyl- 2- etoksy- l- r f 2 ' -( lB- tetrazol- 5- yl ) bifenyl-4- yl1metylIbenzimidazol- 7- karboksylat
Til en oppløsning av 2,2 g 2-etoksy-l-[[2'-(N-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboksylsyre i 10 ml DMF ble det satt 0,53 g kaliumkarbonat og 0,94 g pivaloyloksymetyljodid og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det satt vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann og tørket. Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten oppløst i 30 ml metanol og 6 ml IN HC1. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørr tilstand og resten ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann og tørket. Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel og man oppnådde krystaller. Krystallene ble omkrystallisert fra etylacetat:heksan og man oppnådde farveløse krystaller (1,13 g, 63*), smeltepunkt 104-106°C.
Elementanalyse for C30H30<N>5O5*I/5C4H8O2"1/5C5H14<:>
<1->H-NMR (200 MHz, CDC13) S: 1,13 (9H, s), 1,44 (3H, t),
4,37 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,68 (2H, s),
6,80 (2H, d), 6,93 (2H, d), 6,99-7,11 (2H, m), 7,33-7,37 (1H, m), 7,49-7,54 (1H, m ),
7,59-7,62 (2H, m), 8,03-8,07 (1H, m).
Arbeidseksempel 44
l-( Cykloheksvloksykarbonvloksv) et, vl- 2- etoksv- l- rr2,-( lH-tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- ylImetviIbenzimidazol- 7- karboksylat
Til en oppløsning av 0,5 g 2-etoksy-l-[[2'-(N-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboksylsyre i 5 ml DMF ble det satt 0,123 g kaliumkarbonat og 0,26 g cykloheksyl-l-jodetylkarbonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det satt vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann og tørket. Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten oppløst i 10 ml metanol og til oppløsningen ble det 2 ml IN HC1. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørr tilstand og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble vasket med vann og tørket. Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel og man oppnådde et farveløst pulver (0,21 g, 47*), smeltepunkt 103-106°C.
Elementanalyse for C33<H>34<N>6O6:
Til de 1 g pulver som ble oppnådd ovenfor ble det satt 6 ml etanol. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur og satt hen under isavkjøling. Blandingen ble så omrørt i en time ved temperaturer ikke over 10°C. Resulterende krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med kold etanol. Krystallene ble tørket ved 25"C i 9 timer under redusert trykk, derefter ved 35° C i ytterligere 18 timer for å oppnå hvite pulverformige krystaller (0,94 g), smeltepunkt 158-166 "C (dekomponering).
Elementanalyse for C33<H>34<N>5<O>5:
<1->H-NMR (200 MHz) S: 1,13-184 (16H, m), 4,28-4,55 (3H, m),
5,65 (2H, d), 6,72 (1H, q), 6,81 (2H, d),
6,93 (2H, d), 7,03 (1H, t), 7,22-7,23 (1H, m), 7,31-7,36 (1H, m), 7,52-7,60 (3H, m),
8,02-8,07 (1H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 2942, 1754, 1717, 1549, 1476, 1431, 1076,
1034, 750.
MS (m/z): 611 [M+H]<+>
Arbeidseksempel 45
Metvl- 2- metoksv- l- rr2'-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl- 4- vllmetvn-benzimidazol- 7- karboksylat
0,60 g metyl-[l-(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-metoksybenzimidazol-7-karboksylat og 1,5 g trimetyltinnazid i 15 ml toluen ble oppvarmet i 40 timer under tilbakeløp. Precipiterte krystaller ble oppløst i 10 ml metanol og til oppløs-ningen ble det satt 3 ml IN HC1. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur og metanolen ble fordampet. pH-verdien i den vandige rest ble justert til 3-4 med IN NaOH, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann og tørket. Efter fjerning av oppløsnings-midlet ble resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel og man oppnådde krystaller. Krystallene ble omkrystallisert fra etylacetat og man oppnådde farveløse prismer (0,65 g, 65*), smeltepunkt 165-166°C.
Elementanalyse for C24<H>20<N>6O3•I/IOH2O:
1- H-NMR (200 MHz, CDCI3) å: 3,64 (3H, s), 3,93 (3H, s),
5,55 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,90-7,01 (4H, m), 7,31-7,36 (1H, m), 7,49 (1H, dd), 7,55-7,64 (2H, m), 8,03-8,07 (1H, m).
Arbeidseksempel 46
2- metoksv- l- rr2 '-( 1H- tetrazol- 5- vl ) bif envl- 4- yllmetyllbenzimidazol- 7- karboksylsyre
Til en oppløsning av 0,22 g metyl-2-metoksy-l-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboksylat i 10 ml metanol ble det satt 1,5 ml IN NaOH. Blandingen ble oppvarmet i 6 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørr tilstand og til resten ble det satt vann. pH-verdien i blandingen ble justert il 3-4 med IN HC1 og man oppnådde krystaller. Omkrystallisering fra metanol cklorof orm ga farveløse nåler (0,17 g, 77*), smeltepunkt 208-209°C.
Elementanalyse for C23<H>18<N>5O3•0,7H2O:
1- H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) §: 4,15 (3H, s), 5,63 (2H, s),
6,90 (2H, d), 7,00 (2H, d), 7,18 (1H, t),
7,46-7,70 (6H, m).
Arbeidseksempel 47
2- etylamino- l- rr2,-( lH- tetrazol- 5- yl ) bifenyl- 4- yllmetyl 1 - benzimidazol- 7- karboksyl syre
Til en oppløsning av 0,52 g 2-etylamino-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]benzimidazol-7-karboksylat i 5 ml etanol ble det satt 4 ml IN NaOH og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørr tilstand og pH-verdien i den vandige rest ble justert til 4-5 med IN HC1 for å oppnå krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra metanol:kloroform for å oppnå farveløse krystaller (0,3 g, 63,4*), smeltepunkt 240-242°C.
Elementanalyse for C24<H>21<N>7O2'1»IH2O:
<i>H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) S: 1,20 (3H, t), 3,43 (2H, q),
5,62 (2H, s), 6,85 (2H, d), 6,99 (2H, d),
7,10 (1H, t), 7,34 (1H, d), 7,44-7,68 (5H, m).
Arbeidseksempel 48
2- propylamino- l- rr2 '-( lH- tetrazol- 5- yl ) b i f enyl- 4- yl " Ime ty li - benzimidazol- 7- karboksylsyre
På i det vesentlige samme måte som i arbeidseksempel 47 ble den ovenfor angitte forbindelse oppnådd i et utbytte på 73*, smeltepunkt 244-246°C.
Elementanalyse for C25<H>23N7O2<*>Vi^O:
På i det vesentlige samme måte som arbeidseksempel 43 ble følgende forbindelser (arbeidseksemplene 49-53) syntetisert.
Arbeidseksempel 49
( 5- metyl- 2- okso- l. 3- dioksolen- 4- yl) metvl- 2- etoksy- l- f f2'-( 1H-tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- yllmetylIbenzimidazol- 7- karboksylat Utbytte: 55*, smeltepunkt: 122-125°C (dekomponering).
Elementanalyse for C29<H>24<N>6O5*CHCI3:
<i>H-NMR (200 MHz, CDCI3) å: 1,43 (3H, t), 2,11 (3H, s),
4,40 (2H, q), 4,80 (2H, s), 5,58 (2H, s),
6,79 (2H, d), 6,94 (2H, d), 7,02 (1H, t),
7,15 (1H, dd), 7,35-7,39 (1H, m), 7,49-7,63 (3H, m), 8,00-8,04 (1H, m).
Arbeidseksempel 50
Acetoksymetyl- 2- etoksy- l- f \ 2 ' -( lH- tetrazol- 5- vl ) bifenyl- 4-ylImetyllbenzimidazol- 7- karboksylat
Utbytte: 38*, smeltepunkt: 152-154°C (dekomponering).
Elementanalyse for 027^4^05:
^H-NMR (200 MHz, CDC13) 5: 1,43 (3H, t), 2,01 (3H, s),
4,43 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,69 (2H, d),
6,93 (2H, d), 7,01 (1H, t), 7,13 (1H, d),
7,33-7,38 (1H, m), 7,53-7,62 (3H, m),
8,03-8,07 (1H, m).
Arbeidseksempel 51
Propionyloksymetyl- 2- etoksy- l- r f2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl-4- ylImetylIbenzimidazol- 7- karboksylat
Utbytte: 60*, smeltepunkt: 145-150°C (dekomponering).
Elementanalyse for C28H26<N>6°5"0>2C7E8<:>
%-NMR (200 MHz, CDC13) S: 1,04 (3H, t), 1,44 (3H, t),
2,29 (2H, q), 4,40 (2H, q), 5,61 (2H, s),
5,71 (2H, s), 6,82 (2H, d), 6,92-7,14 (3H, m),
7,20 (1H, m), 7,33-7,38 (1H, m), 7,53-7,61 (3H, m), 8,03-8,08 (1H, m).
Arbeidseksempel 52
Butyryloksymetyl- 2- etoksv- l- lT2'-( lB- tetrazol- 5- yllbifenvl- 4-yllmetyllbenzimidazol- 7- karboksylat
Utbytte: 36*, smeltepunkt: 96-100"C
Elementanalyse for C29<H>2g<N>6°5"0»4C7Hg<:>
^H-NMR (200 MHz, CDCI3) S: 0,85 (3H, t), 1,44 (3H, t),
1,55 (2H, m), 2,24 (2E, q), 4,38 (2H, q),
5,61 (2H, s), 5,70 (2H, s), 6,81 (2H, d),
6,93 (2H, d), 7,00 (1H, t), 7,20 (1H, m),
7,33-7,38 (1H, m), 7,52-7,61 (3H, m),
8,01-8,10 (1H, m).
Arbeidseksempel 53
Isobutyryloksymetyl- 2- etoksy- l- rr2,-( lE- tetrazol- 5- yl )-bifenyl- 4- yllmetvl1ben2imidazoI- 7- karboksylat Utbytte: 53*, smeltepunkt: 143-145°C
Elementanalyse for C^gH^gNfcOs*O.lCyHg:
1-H-NMR (200 MHz, CDCI3) S: 1,0,9 (6E, d), 1,44 (3E, t),
2,50 (1E, m), 4,38 (2E, q), 5,61 (2E, s),
5,70 (2E, s), 6,81 (1E, d), 6,91-7,00 (3E, m), 7,19 (1E, m), 7,33 (1E, m), 7,51-7,63 (3E, m), 8,02-8,07 (1E, m).
På i det vesentlige samme måte som arbeidseksempel 44 ble følgende forbindelser (arbeidseksemplene 54-56) syntetisert.
Arbeidseksempel 54
1-( Etoksykarbonyloksy ) etyl- 2- etoksy- l-|" r2'-( lH- tetrazol- 5-yl) bifenyl- 4- yllmetylIbenzimidazol- 7- karboksylat Utbytte: 44*, smeltepunkt: 85-87°C
Elementanalyse for C2g<H>28<N>6°6"0>3E2°:
%-NMR (200 MHz, CDC13) 5: 1,20 (3H, t), 1,30 (3H, d),
1,41 (3H, t), 4,03-4,22 (3H, m), 4,31-4,47 (1H, m), 5,61 (2H, s), 6,62-6,72 (3H,m), 6,80-6,95 (4H, m), 7,29-7,32 (1H, m), 7,47 (1H, dd), 7,54-7,64 (2H, m), 7,97-8,01 (1H, m).
Arbeidseksempel 55
l- Acetoksy- 2- etoksy- l- rr2'-( 1H- te tr az ol - 5 - vi lb i f enyl- 4-yl1metylIbenzimidazol- 7- karboksylat
Utbytte: 31*. smeltepunkt: 105-107°C
Elementanalyse for C2gE26N6°5* 0»5H2°:
<i>H-NMR (200 MHz, CDCI3) S: 1,46 (3H, t), 1,49 (3H, d),
4,47-4,62 (2H, m), 5,59 (1H, d), 5,83 (1H, d), 6,84 (1H, q), 6,90 (2H, d), 7,03 (2H, d),
7,11 (1H, t), 7,34-7,39 (1H, m), 7,49 (1H, d), 7,53-7,61 (3H, m), 8,07-8,11 (1H, m).
Arbeidseksempel 56
1-( isopropoksykarbonyloksy) etyl- 2- etoksy- l- f f 2'-( lE- tetrazol-5- yl ) bif enyl- 4- ynmetyI~ lbenzimidazol- 7- karboksylat Utbytte: 33%, smeltepunkt: 74-76°C
Elementanalyse for C30<H>30<N>5O5•1,5H2O:
1- E-NMR (200 MHz, CDC13) S: 1,20 (3H, d), 1,21 (3E, d),
1,30 (3H, d), 1,42 (3H, t), 4,08-4,24 (1H, m), 4,34-4,50 (1H, m), 4,79 (1H, m), 5,61 (2H, s), 6,62-6,75 (3H, m), 7,27-7,32 (1H, m), 7,48 (1H, dd), 7,54-7,64 (2H, m), 7,98-8,03 (1H, m).
Arbeidseksempel 57
2- metvlamino- l- r f 2 ' - ( lH- tetrazol- 5- yl ) bif enyl- 4- yllmetyllbenzimidazol- 7- karboksylsyre
Den ovenfor angitte forbindelse ble syntetisert på i det vesentlige samme måte som i arbeidseksemplene 40 og 47.
Utbytte: 40*. smeltepunkt: 247-250°C (dekomponering)
Elementanalyse for C23E19N7O2'2,OEgO:
1-H-NMR (200 MHz, CDCI3) S: 2,94 (3E, s), 5,64 (2E, s),
6,82 (2E, d), 6,99 (2E, d), 7,02 (1H, t),
7,31 (1H, d), 7,42-7,63 (5E, m).
På i det vesentlige samme måte som i arbeidseksempel 43 ble følgende forbindelser (arbeidseksemplene 58-60) syntetisert.
Arbeidseksempel 58
Cvkloheksvlkarbonvloksvmetvl- 2- etoksv- l- r \ 2 ' -( lH- tetrazol-5- yl) bifenyl- 4- yllmetyllbenzimidazol- 7- karboksylat Utbytte: 54*, smeltepunkt: 140-142°C
Elementanalyse for C32<H>32<N>5O5:
^H-NMR (200 MHz, CDCI3) §: 1,21-1,87 (13H, m),
2,20-2,32 (1H, m), 4,47 (2H, q), 5,60 (2H, s),
5,73 (2H, s), 6,86 (2H, d), 7,07 (1H, t),
7,27-7,40 (3H, m), 7,54-7,61 (2H, m),
8,05-8,09 (1H, m).
Arbeidseksempel 59
Benzoyloksymetyl- 2- etoksy- l- r f 2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4-yl] metylIbenzimidazol- 7- karboksylat
Utbytte: 47*, smeltepunkt: 138-142°C
Elementanalyse for C32H26<N>6O5•0,5H2O•0,1C4H802:
<i>H-NMR (200 MHz, CDCI3) S: 1,43 (3H, t), 4,36 (2H, q),
5,60 (2H, s), 5,98 (2H, s), 6,74 (4H, s),
6,99 (1H, t), 7,09-7,14 (1H, m), 7,21-7,36 (3H, m), 7,50-7,59 (4H, m), 7,90 (2H, d), 8,02-8,06 (1H, m).
Arbeidseksempel 60
( E ) - c innamoy 1 ok syrne t y 1 - 2- etoksy- l-[" r2'-( lH- tetrazol- 5-yl) bifenyl- 4- yllmetyl1benzimidazol- 7- karboksylat Utbytte: 56*, smeltepunkt: 146-147°C
Elementanalyse for C34<H>28<N>6<O>5•0,4C4H8O2:
<i>H-NMR (200 MHz, CDCI3) §: 1,44 (3H, t), 4,45 (2H, q),
5,61 (2H, s), 5,87 (2H, s), 6,33 (1H, d),
6,84 (2H, d), 6,96 (2H, d), 7,05 (1H, t),
7,31-7,57 (10H, m), 7,65 (1H, d), 8,00-8,04 (1H, m).
1,30 (3H, d), 1,42 (3H, t), 4,08-4,24 (1H, m), 4,34-4,50 (1H, m), 4,79 (1H, m), 5,61 (2H, s), 6,62-6,75 (3H, m), 7,27-7,32 (1H, m), 7,48 (1H, dd), 7,54-7,64 (2H, m), 7,98-8,03 (1H, m).
På i det vesentlige samme måte som i arbeidseksempel 43 ble følgende forbindelser (arbeidseksemplene 61-63) syntetisert.
Arbeidseksempel 61
Cyklopentylkarbonyloksymetvl- 2- etoksy- l- r f 2 ' - ( lH- tetrazol-5- yl ) bifenyl- 4- yllmetylIbenzimidazol- 7- karboksylat Utbytte: 54*. smeltepunkt: 136-138°C
Elementanalyse for 03^30^05:
1-H-NMR (200 MHz, CDCI3) S: 1,41-1,84 (11H, m),
2,61-2,76 (1H, m), 4,43 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,72 (2H, s), 6,84 (2H, d), 6,96 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,22-7,26 (1H, m), 7,35-7,39 (1H, m), 7,53-7,61 (3H, m), 8,03-8,08 (1H, m).
Arbeidseksempel 62
Pivalo. vloksvmet, vl- 2- et, vlamino- l- rr2,-( lH- tetrazol- 5- vl)-bifenyl- 4- ylImetylIbenzImidazol- 7- karboksylat Utbytte: 59*, smeltepunkt: 130-135°C
Elementanalyse for C30E3;LN704•0,4CHC13•0,2B20:
<i>H-NMR (200 MHz, CDC13) §: 1,12 (9H, s), 1,20 (3E, t),
3,43 (2E, q), 5,52 (2H, s), 5,81 (2E, s),
6,80 (2E, d), 6,99 (2H, d), 7,08 (1H, t),
7,24 (1E, dd), 7,43-7,68 (5E, m).
Arbeidseksempel 63
l-( Cykloheksylkarb onyloksy ) etyl - 2- etylamino- 1 - f f 2 ' - ( 1E-tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- yllmetyllbenzimidazol- 7- karboksylat Utbytte: 76*, smeltepunkt: 149-152°C
Elementanalyse for C33<H>35N705•0,5E20:
<1>E-NMR (200 MHz, CDCI3) S: 1,21-1,88 (16E, m),
3,38-3,47 (2H, m), 4,48-4,59 (11H, m), 5,51 (2E, s), 6,75-6,88 (5H, m), 7,04 (1E, t), 7,29-7,40 (2E, m), 7,47-7,51 (3E, m), 7,91-7,95 (1H, m).
Arbeidseksempel 64
Metyl- 2- allyloksy- l- rr2>-( lE- tetrazol- 5- vl ) b ifenyl- 4-ylimetylIbenzimidazol- 7- karboksylat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som farveløse krystaller fra metyl-2-allyloksy-l-[(2'-cyanobi f enyl-4-yl )metyl]benzimidazol-7-karboksylat i henhold til prosedyren i arbeidseksempel 28.
Utbytte: 30*, smeltepunkt 154-156°C.
Elementanalyse for C2£,H22N6°3' 0 »5H2°:
1-H-NMR (200 MHz, CDC13) S: 3,75 (3H, d), 4,58-4,61 (1H, m),
4,92-4,95 (1H, m), 5,18-5,48 (2H, m), 5,52 (2E, d), 5,83-6,15 (1H, m), 6,98-7,05 (2H, m),
7,09-7,17 (2H, m), 7,35-7,44 (2H, m),
7,47-7,60 (3H, m), 8,09-8,19 (1H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 1720, 1670, 1550, 1470, 1430, 1280, 1250,
1025, 760, 735
Arbeidseksempel 65
Metvl- 2- butoksv- l- r\ 2 '-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl- 4- vllmetyll-benzimidazol- 7- karboksyl
Tittelforbindelsen ble fremstilt som farveløse nåler fra metyl - 2-butoksy-l-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]benzimidazol-7-karboksylat i henhold til prosedyren i arbeidseksempel 28.
Utbytte: 91*, smeltepunkt 146-148°C.
Elementanalyse for C27<E>26<N>6O3:
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) S: 0,99 (3H, t), 1,37-1,55 (2H, m),
1,74-1,88 (2H, m), 3,61 (3H, s), 4,27 (2H, t),
5,53 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,90 (2H, d),
6,97 (2H, d), 7,30-7,34 (IB, m), 7,41 (2B, dd), 7,57-7,61 (2B, m), 8,04-8,09 (IB, m).
IR (KBr) cm-<1>: 1720, 1600, 1540, 1470, 1430, 1270, 1250,
1020, 750.
Arbeidseksempel 66
Metvl- 2- b- utvlamino- l- rr2>-( lH- tetrazol- 5- vl ) bifenvl- 4-ylImetylIbenzimidazol- 7- karboksylat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som farveløse krystaller fra metyl-2-b"utylamino-l-[(2' - cyanob ifenyl-4-yl)metyl]benzimidazol-7-karboksylat i henhold til prosedyren i arbeidseksempel 41.
Utbytte: 42*, smeltepunkt 216-218°C.
Elementanalyse for C27H27N7O2'H2O:
<1>H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) S: 0,91 (3E, t),
1,25-1,43 (2H, m), 1,52-1,67 (2H, m), 3,65 (3H, s), 5,47 (2H, s), 6,79 (2H, d), 6,98-7,05 (3H, m),
7,18 (1H, dd), 7,42-7,64 (5H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 1720, 1665, 1660, 1650, 1430, 1260, 745
Arbeidseksempel 67
Metyl- l- rr2,-( lH- tetrazol- 5- vl ) bi fenyl- 4- yl 1 metyl 1 - 2-morfolinbenzimidazol- 7- karboksylat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som farveløse krystaller fra metyl-l-[(2'-cyanobifenyl-4-yl )metyl]-2-morfolinbenzimidazol-7-karboksylat i henhold til prosedyren i arbeidseksempel 41.
Utbytte: 62*, smeltepunkt 163-167°C.
Elementanalyse for C27H25N7O3•0 , 6CHCI3:
%-NMR (200 MHz, CDC13) S: 3,33 (4H, t), 3,73 (3H, m),
3,90 (4H, t), 5,44 (2H, s), 6,62 (2H, d),
6,97 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,33-7,38 (1H, m), 7,43-7,50 (2H, m), 7,55-7,61 (2H, m),
8,08-8,13 (1H, m).
IR (KBr) cm"<1>: 1730, 1600, 1530, 1455, 1420, 1405, 1280,
1260, 1120, 1110, 1000, 760, 750, 740.
Arbeidseksempel 68
Metyl- 1- f f 2 ' - ( 1H- tetr azol - 5 - vi ) bif envl- 4- vIlmetvll- 2- pipe-ridinobenzimidazol- 7- karboksylat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som farveløse krystaller fra metyl-l-[(2' - cyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-piperidinobenz-imidazol-7-karboksylat i henhold til prosedyren i arbeidseksempel 41.
Utbytte: 47*, smeltepunkt 146-150°C.
Elementanalyse for C28H27N7<O>2'0,8CHC13:
1-H-NMR (200 MHz, CDC13) §: 1,72 (6H, brs), 3,11 (4H, m),
3,61 (3H, s), 5,38 (2H, s), 6,45 (2H, d),
6,80 (2H, d), 6,89-6,96 (2H, m), 7,28-7,37 (2H, m), 7,56-7,64 (2H, m), 8,01-8,06 (1H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 1715, 1600, 1530, 1450, 1420, 1415, 1405,
1300, 1280, 1260, 1240, 1215, 1130, 770, 760, 750.
Arbeidseksempel 69
Metyl- 2- etylmetylamino- l- rr2 ' - ( lH- tetrazol- 5- yl ) bifenvl- 4-ylImetylIbenzimidazol- 7- karboksylat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som farveløse krystaller fra metyl-2-etylmetylamino-l-[(2' -cyanobifenyl-4-yl )metyl]benzimidazol-7-karboksylat i henhold til prosedyren i arbeidseksempel 41.
Utbytte: 54*, smeltepunkt 130-136°C (dekomponering).
Elementanalyse for C26H25<N>7O2•0,6H2O:
<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) S: 1,19 (3H, t), 2,57 (3H, s),
3,22 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,40 (2H, s),
6,43 (2H, d), 6,78-6,94 (4H, m), 7,30-7,34 (1H, m), 7,57 (1H, dd), 7,59-7,63 (2H, m), 7,99-8,04 (1H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 1720, 1600, 1540, 1435, 1400, 1300, 1280,
1255, 1015, 750, 740
Arbeidseksempel 70
2- piperidino- l- rr2'-( lH- tetrazol- 5- yl ) bifenyl- 4- ylimetvil - benzimidazol- 7- karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt som farveløse krystaller fra metyl-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl )bi fenyl-4-yl]metyl]-2-piperidinobenzimidazol-7-karboksylat i henhold til prosedyren i arbeidseksempel 29.
Utbytte: 91*, smeltepunkt 215-218°C (dekomponering).
Elementanalyse for C27H25N7O2'0,5CHCI3:
<i>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) S: 1,65 (6H, brs),
3,24 (4H, brs), 5,48 (2H, s), 6,71 (2E, d),
6,92 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,42-7,48 (2H, m), 7,54-7,67 (2E, m).
IR (KBr) cm-<1>: 1685, 1530, 1450, 1440, 1420, 1400, 1285,
1270, 1245, 750, 730.
Arbeidseksempel 71
2- morfolino- 1- r r2,-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenyl- 4- ylimet vil - benzimidazol- 7- karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt som farveløse krystaller fra metyl-2-morfolino-l-[[2'-(lE-tetrazol-5-yl )b i fenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboksylat i henhold til prosedyren i arbeidseksempel 29.
Utbytte: 59*, smeltepunkt 202-206"C (dekomponering).
Elementanalyse for C26E23N7O3* 0,6CECI3:
1- E-NMR (200 MHz, DMS0-d6) §: 3,24 (4E, brs),
3,76 (4E, brs), 5,56 (2E, s), 6,72 (2E, d),
6,93 (2E, d), 7,16 (1E, t), 7,41-7,70 (6H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 1690, 1535, 1460, 1450, 1420, 1410, 1290,
1260, 1245, 1120, 760, 740.
Arbeidseksempel 72
2- ( N- etylmetvlamino)- l- f f2'-( lB- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4-yllmetyllbenzimidazol- 7- karboksyl syre
Tittelforbindelsen ble fremstilt som farveløse krystaller fra metyl-2- (N-etylmetylamino)-!-[[2'-(lE-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboksylat i henhold til prosedyren i arbeidseksempel 47.
Utbytte: 66*, smeltepunkt 204-206°C (dekomponering).
Elementanalyse for C25H23N7O2* 0,5H2O:
^■H-NMR (200 MHz, CDCI3) S: 1,13 (3H, t), 2,93 (3H, s),
3,27 (2H, m), 5,54 (2H, s), 6,68 (2H, d),
6,92 (2H, d), 7,13 (1H, t), 7,43-7,48 (2H, m), 7,53-7,67 (2H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 1725, 1620, 1550, 1540, 1460, 1440, 1420,
1300, 1250, 775.
Arbeidseksempel 73
2- but vi amino- 1- f f 2 ' -( lH- tetrazol- 5- vl ) bif enyl- 4- vil metyl 1 - benzimidazol- 7- karboksyl syre
Tittelforbindelsen ble fremstilt som farveløse krystaller fra metyl-2-butylamino-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl )bif enyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboksylat i henhold til prosedyren i arbeidseksempel 47.
Utbytte: 67*, smeltepunkt 213-216°C (dekomponering).
Elementanalyse for C26<H>25<N>7°2'<H>2°<:>
<1>H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) S: 0,89 (3H, t),
1,22-1,41 (2H, m), 1,51-1,66 (2H, m),
3,34-3,43 (2H, m), 5,65 (2H, s), 6,83 (2H, d), 6,97-7,05 (3H, m), 7,29 (1H, dd), 7,40-7,67 (5H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 1660, 1580, 1540, 1485, 1440, 1380, 1340,
1215, 850, 810, 780, 760, 750.
Arbeidseksempel 74
2- etoksy- l- f f 2 ' - karboksybif enyl- 4- yllmetyllbenzimidazol- 7-karboksylsyre
Til en oppløsning av 0,7 g metyl-2-etoksy-l-[(2'-metoksykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]benzimidazol-7-karboksylat i 10 ml metanol ble det satt 5 ml IN NaOH og blandingen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Efter fordamping av metanolen ble den vandige rest nøytralisert med IN saltsyre og man oppnådde krystaller. Krystallene ble omkrystallisert fra metanol :kloroform og man oppnådde farveløse krystaller (0,54 g, 83*), smeltepunkt 213-215°C.
Elementanalyse for C24<H>20<N>2O5:
^H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) S: 1,42 (3H, t), 4,61 (2H, q),
5,68 (2H, s), 7,01 (2H, d), 7,13-7,56 (7H, m), 7,64-7,71 (2H, m).
IR (ren) cm-<1>: 1725, 1545, 1460, 1420, 1380, 1280, 1260,
1230, 1205, 1120, 1030, 750.
Arbeidseksempel 75
Metvl- 2- etvlamino- l- rf2'-( lB- tetrazol- 5- vl ) bifenvl- 4-ylimetylIbenzimidazol- 7- karboksylat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som farveløse krystaller fra metyl-2-etylamino-l-[(2 '-cyanobifenyl-4-yl )metyl]benzimidazol-7-karboksylat i henhold til prosedyren i arbeidseksempel 41.
Utbytte: 63*, smeltepunkt 256-258°C.
Elementanalyse for C25<H>23<N>7O2"H2O:
-^H-NMR (200 MHz, DMS0-d6 ) S : 1,21 ( 3H , t) ,
3,40-3,60 (2H, m), 3,63 (3H, s), 5,47 (2H, s),
6,78 (2H, d), 6,98-7,05 (3H, m), 7,18 (1H, dd), 7,42-7,66 (5H, m).
IR (ren) cm-<1>: 1710, 1660, 1650, 1645, 1430, 1340, 1300,
1280, 1250, 1050, 740.
Arbeidseksempel 76
Metvl- l- rf 2'-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl- 4- vllmetvll- 2-( 2. 2. 2-trifluoretoksy) benzimidazol- 7- karboksvTat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som farveløse nåler (0,37 g, 77*) fra 0,48 g 1-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-(2,2,2-trifluoretoksy)benzimidazol-7-karboksylat i henhold til prosedyren i arbeidseksempel 28.
Smeltepunkt 210-212°C.
Elementanalyse for C25H19F3N6O3<:>
<i>H-NMR (200 MHz, CDCI3) §: 3,82 (3H, s), 5,01 (2H, q),
5,64 (2H, s), 6,99 (2H, d), 7,14 (2H, d),
7,25 (1H, t), 7,37-7,41 (1H, m), 7,51-7,63 (3H, m), 7,71 (1H, dd), 8,17-8,22 (1H, m).
IR (KBr) cm-<1>: 1710, 1550, 1425, 1275, 1240, 1180, 1160,
1055, 750.
Arbeidseksempel 77
l- rr2>-( lE- tetrazol- 5- vl ) bifenyl- 4- vllmetvll- 2-( 2. 2. 2-trifluoretoksy) benzimidazol- 7- karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt som farveløse krystaller (0,23 g, 88*) fra 0,27 g metyl-l-[ [2'-(lH-tetrazol-5-yl )bifenyl-4-yl]metyl]-2-(2,2,2-trifluoretoksy )benzimidazol-7-karboksylat i henhold til prosedyren i arbeidseksempel 47.
Smeltepunkt 204-206°C.
Elementanalyse for C24Hi7F3N6C,3,H20:
%-NMR (200 MHz, DMS0-d6) §: 5,28 (2H, q), 5,66 (2H, s),
6,98 (4H, d), 7,23 (1H, t), 7,44-7,68 (5H, m),
7,72 (1H, dd).
IR (KBr) cm-<1>: 1690, 1540, 1470, 1430, 1270, 1225, 1210,
1160, 1050, 740.
Forsøkseksempel 1 ( g. ienstand for norsk søknad P970195 ) Stabil C- type krystallinsk 1-( cykloheksyloksykarbonvloksy)-etvl- 2- etoksv- l- r f 2 '-( lH- tetrazol- 5- yl ) bifenyl- 4- yllmetyllbenzimidazol- 7- karboksylat og fremstilling derav.
1- ( cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl-2-etoksy-l-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl )b i f enyl -4-yl] metyl ]benz imi dazol-7-karboksylat renses vanligvis ved kolonnekromatografi over silikagel og de eluerte fraksjoner konsentreres til tørr tilstand for å oppnå amorfe pulvere. Pulveret er ustabilt i varme og upraktisk for fremstilling. For å løse dette problem har man gjort utstrakte forsøk med henblikk på krystallisering av den angjeldende forbindelse og har oppdaget den krystallinske C-type-form. C-type-krystallen er uventet varmestabil og meget brukbar for produksjon. C-typen-krystallen av tittelforbindelsen har omtrent følgende gitteravstander:
IR-spekteret (KBr-tabletter) av C-type-krystallen er vist i figur 2 med signifikante absorpsjonsmaksima ved 2942, 1754, 1717, 1616, 1549, 1476 og 750 cm"<1> og smeltepunktet er 158-166°C under dekomponering. Representative røntgenkart (pulvermetoden), IR-spektra (KBr-tabletter) og differensial-skanderende kalorimetermønstere er vist i figurene 1 til 3. C-type-krystallen av l-(cykloheksyloksykarbonyloksy )etyl-2-etoksy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bi feny1- 4-y1]mety1]-benzimidazol-7-karboksylat har fordeler, for eksempel: 1. Den forbedrer varmestabiliteten og den praktiske anvendelse; 2. Restoppløsningsmiddel kan minimaliseres i krystallene; og 3. Man kan oppnå industriell og klinisk utvikling og oppnår økonomiske fordeler.
De konsentrerte rester, amorfe pulvere og/eller krystaller bortsett fra C-type-krystallen for å oppnå foreliggende forbindelse, omrøres i et egnet oppløsningsmiddel for å danne den ønskede C-type-krystall. I tilfelle C-type-krystallen ikke dannes, kan en liten mengde C-type-krystall tilsettes som podekim for å tillate krystallisering. Eksempler på slike oppløsningsmidler er ikke begrenset til, men omfatter så lenge de gir C-type-krystaller lavere alkoholer som metanol, etanol, isopropylalkohol og så videre, en blanding av laverealkohol og vann og en blanding av laverealkylketon, for eksempel aceton, og så videre, og vann. Mengdene av oppløs-ningsmidler som benyttes er ikke begrenset til, men er i praksis 2 til 30 mengder av krystallen. Forholdene laverealkohol: vann og laverealkylketon:vann er ikke begrenset til, men er fortrinnsvis 4:1 til 1:1. Omrøringstemperaturene er ikke begrenset til, men er fortrinnsvis -5°C til +40° C, og fortrinnsvis 0°C til 25°C.
Forsøkseksempel 2
Inhibering av bindingen av angiotensin II til angiotensin-reseptor.
[Fremgangsmåte]
Et inhiberingsforsøk på bindingen av angiotensin II (All) til AII-reseptor ble gjennomført ved å modifisere fremgangsmåten ifølge Douglas et al. ["Endocrinology", 102, 685-696
(1978)]. En AII-reseptormembranfraksjon ble fremstilt fra bovinadrenal kortex.
Den angjeldende forbindelse (10~<6>M eller 10-<7>M) og 125l-angiotensin II (<125>I-AII) (1,85 kBq/50 pl) ble tilsatt til reseptormembranfraksjonen og blandingen ble inkubert ved romtemperatur i 1 time. Reseptorbindingen og fri <125>I-AII ble separert gjennom et filter (Whatman GF/B-filter) og radio-aktiviteten for <125>I-AII-bindingen til reseptoren ble målt.
[Resultater]
Resultatene relatert til forbindelse ifølge oppfinnelsen er vist i tabell 2.
Forsøkseksempel 3
Inhiberende virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på pressorvirkningen av All.
[Fremgangsmåte]
Jcl: 9 uker gamle SD-hannrotter ble benyttet. Dagen før forsøket ble dyrene utstyrt med kanyler i femoralarterien og venen under anestesi med pentobarbital Na. Dyrene ble fastet, men tillatt fri tilgang til drikkevann inntil forsøket ble startet. På dagen for gjennomføring av forsøket ble arterie-kanylen forbundet med en blodtrykkstransduser og det gjennomsnittlige blodtrykk ble registrert ved hjelp av polygraf. Før administrering av medikamentet ble pressorvirkningen på grunn av intravenøs administrering av All (100 ng/kg) som kontroll, målt. Medikamentene ble administrert . oralt og derefter, på hvert målingstidspunkt, ble All administrert intravenøst og pressorvirkningen ble målt på samme måte. Ved å sammenligne pressorvirkningen før og efter administrering av medikamentet, ble prosentual inhibering av medikamentet på AII-indusert pressorvirkning, bedømt.
[Resultater]
Resultatene relatert de fremstilte forbindelsene er vist i tabell 2.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I): der Y er -0-, -S- eller -NH- og D' er hydroksy, Cj^alkoksy som eventuelt er substituert med 5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl, C2_3-alkenyloksy som eventuelt er substituert med fenyl eller en gruppe med formelen: -0CH(R7 )0C0R8 der R<7> er hydrogen eller C^_£,alkyl og R<8> er Cj^alkyl, <C>5_7cykloalkyl, fenyl, C-^alkoksy eller C5_7cykloalkoksy, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den omfatter: (i) omsetning av en forbindelse med formel (II): der Y og D' har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formel (III): der Z er halogen; (ii) omsetning av en forbindelse med formel (IV): der D' har den ovenfor angitte betydning, med alkylortokarbonat, et karbonylerende eller tiokarbonylerende middel eller isotiocyanat; (iii) omsetning av en forbindelse med formel (V): der hver gruppe har den ovenfor angitte betydning, med et nukleofilt middel; (iv) omsetning av en forbindelse med formel (Ia): der hver gruppe har den ovenfor angitte betydning, med et azid; (v) å underkaste en forbindelse med formel (Ij): der R<5> er C^.^alkyl og Y har den ovenfor angitte betydning, hydrolyse for å oppnå en forbindelse med formel (Ik): der Y har den ovenfor angitte betydning; eller (vi) å underkaste en forbindelse med formel (II): der R er en beskyttende gruppe og de andre grupper har den ovenfor angitte betydning, beskyttelsesfjerning, og, hvis ønske1ig, omdanning av et produkt oppnådd ved prosessene (i) til (vi) ovenfor til en forbindelse med formel (I) ved hydrolyse, nukleofil reaksjon, forestring og/eller debeskyttelse av en beskyttende gruppe i tetrazolringen på konvensjonell måte som ved omsetning med en syre, og, hvis ønskelig, omdanning av en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt, og eventuelt at slutt-produktet krystalliseres fra et oppløsningsmiddel valgt blant en lavere alkohol, en blanding av lavere alkohol og vann eller en blanding av et lavere alkylketon og vann.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-etoksy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboksylsyre eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-(cyklo-heksyloksykarbonyloksy )etyl-2-etoksy-l-[ [2 ' -(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboksylat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
NO911586A 1990-04-27 1991-04-22 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater NO300923B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11314890 1990-04-27
JP14194290 1990-05-30
JP20866290 1990-08-06
JP26457990 1990-10-01
JP41367990 1990-12-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO911586D0 NO911586D0 (no) 1991-04-22
NO911586L NO911586L (no) 1991-10-28
NO300923B1 true NO300923B1 (no) 1997-08-18

Family

ID=27526589

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO911586A NO300923B1 (no) 1990-04-27 1991-04-22 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater
NO970195A NO302752B1 (no) 1990-04-27 1997-01-16 Fremgangsmåte for fremstilling av en C-type-krystall av 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl-2-etoksy-1-££2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl|metyl|benzimidazol-7-karboksylat
NO1998018C NO1998018I1 (no) 1990-04-27 1998-06-17 Candesartan

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO970195A NO302752B1 (no) 1990-04-27 1997-01-16 Fremgangsmåte for fremstilling av en C-type-krystall av 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl-2-etoksy-1-££2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl|metyl|benzimidazol-7-karboksylat
NO1998018C NO1998018I1 (no) 1990-04-27 1998-06-17 Candesartan

Country Status (22)

Country Link
US (4) US5196444A (no)
EP (2) EP0459136B1 (no)
JP (2) JP2514282B2 (no)
KR (1) KR100200541B1 (no)
CN (2) CN1048486C (no)
AT (2) ATE227709T1 (no)
CA (2) CA2204290C (no)
CY (1) CY2150B1 (no)
DE (3) DE69133149T2 (no)
DK (2) DK0459136T3 (no)
ES (2) ES2095266T3 (no)
FI (2) FI108434B (no)
GR (1) GR3022172T3 (no)
HK (1) HK1000803A1 (no)
HU (2) HU213266B (no)
IE (1) IE911317A1 (no)
LU (1) LU90224I2 (no)
LV (1) LV10258B (no)
NL (1) NL970044I2 (no)
NO (3) NO300923B1 (no)
NZ (1) NZ237949A (no)
PT (1) PT97451B (no)

Families Citing this family (231)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
GB9027208D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027198D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
SI9210098B (sl) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
FR2673427B1 (fr) * 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
TW274551B (no) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Biphenyl substituted heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions comprising them
GB9201789D0 (en) * 1992-01-28 1992-03-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic derivatives
US5354759A (en) * 1991-09-12 1994-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Angiotenin II antagonizing heterocyclic compounds
TW284688B (no) * 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JP2682353B2 (ja) * 1991-11-20 1997-11-26 武田薬品工業株式会社 経口用医薬組成物およびその製造法
DE4203872A1 (de) * 1992-02-11 1993-08-12 Thomae Gmbh Dr K Imidazo(1,2-a)pyridine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPH07507271A (ja) * 1992-03-03 1995-08-10 藤沢薬品工業株式会社 アンジオテンシン１１拮抗剤としてのベンズイミダゾール誘導体
US5310929A (en) * 1992-08-06 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists
US5266583A (en) * 1992-09-01 1993-11-30 Merck & Co., Inc. Angitotensin II antagonist
DK154092D0 (da) * 1992-12-23 1992-12-23 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5605919A (en) * 1993-02-26 1997-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Treatment for viral diseases
CA2115985A1 (en) * 1993-02-25 1994-08-26 Kohei Nishikawa Vascular hypertrophy suppressor
JP3810020B2 (ja) * 1993-04-22 2006-08-16 武田薬品工業株式会社 腎疾患の予防または治療剤
JP2003306432A (ja) * 1993-04-22 2003-10-28 Takeda Chem Ind Ltd 腎疾患の予防または治療剤
US5721263A (en) * 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
CA2125251C (en) * 1993-06-07 2005-04-26 Yoshiyuki Inada A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases
JP3057471B2 (ja) * 1993-06-07 2000-06-26 武田薬品工業株式会社 アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
CZ154994A3 (en) * 1993-07-02 1995-09-13 Senju Pharma Co Visual hypotensive agent
US5391566A (en) * 1993-07-20 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Benzimidazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
ZA945190B (en) * 1993-07-30 1995-02-24 Kotobuki Seiyaku Co Ltd Carboxymethylidenecycloheptimidazole derivatives method or manufacturing the same and therapeutic agents containing these compounds
US5824696A (en) * 1993-09-01 1998-10-20 Smithkline Beecham Corporation Medicaments
US6676967B1 (en) * 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
EP0668272B1 (en) * 1994-01-28 2000-07-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. A process for the production of tetrazolyl compounds
DE4408497A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CZ284395B6 (cs) * 1994-03-16 1998-11-11 Sankyo Company Limited Prostředek pro snižování očního tlaku
AU677702B2 (en) * 1994-10-13 1997-05-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited A prophylactic or therapeutic drug for renal diseases
SE9501881D0 (sv) * 1995-05-19 1995-05-19 Astra Ab New pharmacological use of AII-receptor antagonists
SE9502219D0 (sv) * 1995-06-19 1995-06-19 Astra Ab Novel medical use
AU7213296A (en) * 1995-10-06 1997-04-30 Ciba-Geigy Ag At1-receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys
WO1997024334A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
DK0883401T3 (da) 1996-02-29 2003-05-05 Novartis Ag AT1-receptorantagonist til stimulering af apoptose
EP0914158B2 (en) * 1996-04-05 2006-01-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical combination containing a compound having angiotensin ii antagonistic activity and a compound which increases the insulin-sensitivity
DE69731840T2 (de) * 1996-07-15 2005-08-04 Sankyo Co., Ltd. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend CS-866 und Insulinresistenz verbessernde Mittel und deren Verwendung zur Behandlung von Arteriosklerose und Xanthom
US5771604A (en) * 1997-04-07 1998-06-30 Maytag Corporation Clothes dryer air inlet arrangement
US6177587B1 (en) * 1997-05-26 2001-01-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production method of aminobenzene compound
TW453999B (en) 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
KR100523112B1 (ko) 1997-10-17 2005-10-19 유로진 리미티드 레닌-안지오텐신계 억제제의 사용
EP1069113A1 (en) * 1998-02-23 2001-01-17 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Benzimidazole derivative
DE19820151A1 (de) * 1998-05-06 1999-11-11 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Candesartan
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
HUP0103256A3 (en) 1998-07-15 2002-05-28 Teijin Ltd Thiobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the compounds
CN1304000C (zh) 1998-12-23 2007-03-14 诺瓦提斯公司 缬沙坦在制备用于治疗肺癌的药物中的用途
US6465502B1 (en) 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
CN101011390A (zh) 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
GB0001662D0 (en) * 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US7378108B1 (en) 1999-02-19 2008-05-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Percutaneous absorption preparation of compound having angiotensin II antagonistic activity
US6211217B1 (en) 1999-03-16 2001-04-03 Novartis Ag Method for reducing pericardial fibrosis and adhesion formation
SK17632001A3 (sk) * 1999-06-10 2003-03-04 Warner-Lambert Company Liečivo na liečbu Alzheimerovej choroby, inhibíciu agregácie amyloidového proteínu a spôsob na zobrazenie depozít amyloidu
US6972287B1 (en) 1999-06-10 2005-12-06 Pfizer Inc. Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits
CA2379666C (en) * 1999-07-21 2009-10-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agent for preventing recurrence of cerebrovascular disorder and agent for ameliorating troubles following cerebrovascular disorder and inhibiting progress thereof
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
DK1216038T3 (da) * 1999-08-30 2005-12-27 Sanofi Aventis Deutschland Anvendelse af inhibitorer af reninangiotensinsystemet ved forebyggelsen af cardiovaskulære hændelser
WO2001060362A1 (fr) * 2000-02-18 2001-08-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. INHIBITEURS DE TNF-$g(a)
SE0002353D0 (sv) * 2000-06-22 2000-06-22 Astrazeneca Ab New use
WO2002014319A2 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
AU2001284413A1 (en) * 2000-08-30 2002-03-13 Sankyo Company Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
CA2426674A1 (en) * 2000-10-25 2002-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agent for preventing or treating portal hypertension
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
CA2430934C (en) 2000-12-01 2011-06-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. A method of producing sustained-release preparations of a bioactive substance using high-pressure gas
CA2453890A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Crystal and process for producing the same
CA2459017A1 (en) * 2001-08-28 2003-03-13 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing angiotensin ii receptor antagonist
US7107198B2 (en) * 2001-11-02 2006-09-12 Sun Microsystems, Inc. Automatic generation of reduced-size circuit models including inductive interaction
US7812044B2 (en) 2001-11-13 2010-10-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Anticancer agents
DE10205335A1 (de) * 2002-02-07 2003-08-21 Bdd Group Holding Ag Zug Deuterierte biphenylsubstituierte Benzimidazole sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO2003074008A2 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Merck & Co., Inc. Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
AU2003250483A1 (en) 2002-08-19 2004-03-11 Pfizer Products Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
ES2238022T3 (es) * 2003-03-17 2008-11-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Poliformos de valsartan.
WO2004085426A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-07 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of candesartan cilexetil
SE0300988D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab New use
EP1556363A2 (en) 2003-04-21 2005-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) * 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
US20060287537A1 (en) * 2003-08-27 2006-12-21 Stanislav Radl Method of removing the triphenylmethane protecting group
GB0322552D0 (en) * 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
TW200523257A (en) * 2003-09-26 2005-07-16 Novartis Ag Use of organic compounds
US7098342B2 (en) * 2003-10-16 2006-08-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of candesartan cilexetil
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
CN1882327A (zh) 2003-11-19 2006-12-20 症变治疗公司 含磷的新的拟甲状腺素药
WO2005051928A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for production of tetrazolyl compounds
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
JP2005206603A (ja) * 2004-01-21 2005-08-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd カンデサルタンシレキセチルの調製
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
WO2005077941A2 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Candesartan cilexetil polymorphs
US7157584B2 (en) * 2004-02-25 2007-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
NZ549535A (en) 2004-03-17 2010-11-26 Novartis Ag Use of aliskiren for treating renal and other disorders
EP1742630A4 (en) * 2004-04-16 2010-01-20 Santarus Inc COMBINATION OF INHIBITOR OF PROTON PUMP, BUFFER AND PROKINETIC AGENT
KR100908308B1 (ko) * 2004-05-05 2009-07-17 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 순도가 높은 칸데사르탄 실렉세틸의 제조
JP2009185060A (ja) * 2004-05-19 2009-08-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd カンデサルタンシレキセチル多形体
JP2005330277A (ja) * 2004-05-19 2005-12-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd カンデサルタンシレキセチル多形体
WO2005117591A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a biguanide and an angiotensin antagonist
WO2005123720A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited Fine particles of the angiotensin ii antagonist candesartan cilexetil and process for production thereof
WO2006023865A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (pai-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases
AU2005277137A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids as PAI-1 inhibitors
CN101044127A (zh) 2004-08-23 2007-09-26 惠氏公司 用作纤溶酶原激活剂抑制剂－1的噻唑基－萘基酸
ES2384637T3 (es) 2004-10-08 2012-07-10 Novartis Ag Uso de inhibidores de la renina para la prevención o el tratamiento de disfunción diastólica o insuficiencia cardiaca diastólica
TW200619191A (en) 2004-10-27 2006-06-16 Sankyo Co Phenyl compounds with more than 2 substitutes
JPWO2006046528A1 (ja) * 2004-10-29 2008-05-22 興和株式会社 糸球体疾患治療剤
EP1655298A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel polymorph forms of candesartan cilexetil
WO2006050922A1 (en) 2004-11-11 2006-05-18 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for the synthesis of tetrazoles
AP2007003979A0 (en) * 2004-11-23 2007-06-30 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for thetreatment of lipidemia
DE102004060699A1 (de) * 2004-12-16 2006-06-22 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Candesartan
DE602005007384D1 (de) * 2004-12-22 2008-07-17 Algry Quimica S L Zwischenprodukte für die herstellung von antagonisten des angiotensin-ii-rezeptors
EP1835890A2 (en) * 2005-01-06 2007-09-26 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate candesartan formulations
KR20070088783A (ko) * 2005-01-14 2007-08-29 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 조 칸데사르탄 실렉세틸의 제조
WO2006079496A1 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 Lek Pharmaceuticals D.D. New pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil as lipophilic crystalline substance
PL1863801T3 (pl) * 2005-03-30 2011-03-31 Takeda Pharmaceuticals Co Pochodna benzimidazolowa i jej zastosowanie
TW200719896A (en) * 2005-04-18 2007-06-01 Astrazeneca Ab Combination product
CN100400536C (zh) * 2005-04-30 2008-07-09 重庆圣华曦药业有限公司 坎地沙坦酯c-型晶体的制备方法
EP2210888B1 (en) 2005-05-10 2013-04-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable micronized candesartan cilexetil and methods for preparing thereof
WO2007074399A2 (en) 2005-06-06 2007-07-05 Medichem, S.A. Process for the preparation of tetrazolyl compounds
ES2264641B1 (es) * 2005-06-17 2008-03-01 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento para la obtencion de derivados de bencimidazol y sus intermedios.
BRPI0613430A2 (pt) 2005-07-13 2011-01-11 Hoffmann La Roche compostos derivados de benzimidazol, uso dos mesmos, método para a preparação destes e composição farmacêutica
SI22127A (sl) * 2005-10-07 2007-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo kandesartan cileksetila
CZ299265B6 (cs) * 2005-10-20 2008-05-28 Zentiva, A. S. Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu)
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CN100344625C (zh) * 2005-12-22 2007-10-24 浙江天宇药业有限公司 一种制备坎地沙坦的方法
EP1984356B1 (en) * 2006-02-15 2012-11-14 Mylan Laboratories Limited An improved process for the preparation of candesartan cilexetil
CN101024643A (zh) 2006-02-20 2007-08-29 上海艾力斯医药科技有限公司 咪唑－5－羧酸类衍生物、制备方法及其应用
WO2008035360A2 (en) * 2006-06-13 2008-03-27 Alembic Limited Novel crystalline forms of candesartan cilexetil, candesartan, tritylated candesartan and tritylated candesartan cilexetil
WO2008012371A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of amorphous and crystalline forms of candesartan cilexetil using column chromatography
EA016728B1 (ru) 2006-08-10 2012-07-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Фармацевтическая композиция
EP2068841B1 (en) 2006-10-05 2018-09-26 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
US8143435B2 (en) * 2006-10-10 2012-03-27 Mylan Laboratories Ltd. One pot process for the preparation of candesartan
CA2667682A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same
ES2315141B1 (es) * 2006-11-23 2009-12-22 Quimica Sintetica, S.A Procedimiento para la preparacion de cardesartan cilexetilo en forma cristalina.
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
JP5290190B2 (ja) 2006-12-06 2013-09-18 サルブリス・アセット・マネイジメント・カンパニー・リミテッド イミダゾール−５−カルボン酸誘導体の塩、製造方法及びその医薬組成物
CN101214242A (zh) 2007-01-05 2008-07-09 上海艾力斯医药科技有限公司 新的药用组合物
EP1952806A1 (en) 2007-02-01 2008-08-06 Helm AG Process for the preparation of adsorbates of candesartan
TW200838501A (en) * 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
US8242151B2 (en) 2007-02-07 2012-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compounds
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
JP5930573B2 (ja) 2007-03-01 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤の新規使用
ATE479427T1 (de) * 2007-03-08 2010-09-15 Teva Pharma Pharmazeutische zusammensetzung mit candesartan- cilexetil
WO2008123536A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical composition comprising a benzimidazole-7-carboxylate derivative and a ph control agent
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
SI22488A (sl) * 2007-04-24 2008-10-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalni 1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etil 1-((2'-cianobifenil-4-il)metil) - 2-etoksi-1h-benz(d)imidazol -7-karboksilat in proces za njegovo pripravo
US20090018175A1 (en) 2007-04-25 2009-01-15 Itamar Kanari Pharmaceutical excipient complex
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
TWI406850B (zh) 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
EP2170868A1 (en) * 2007-07-11 2010-04-07 Alembic Limited An improved process for the preparation of candesartan cilexetil
WO2009035543A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-19 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
JP2011506459A (ja) * 2007-12-11 2011-03-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド 抗高血圧剤としての二重作用性ベンゾイミダゾール誘導体およびその使用
JP2011512416A (ja) 2008-02-20 2011-04-21 ザ・キュレイターズ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・ミズーリ オメプラゾール及びランソプラゾールの組合せと緩衝剤を含んでなる組成物とそれを使用する方法
EP2297113A1 (en) 2008-04-29 2011-03-23 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
US20100210853A1 (en) * 2008-06-24 2010-08-19 Hetero Research Foundation Process for preparation of candesartan cilexetil
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
JP2011529072A (ja) 2008-07-24 2011-12-01 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用血圧降下薬
CN101648918B (zh) * 2008-08-15 2013-01-09 联化科技股份有限公司 坎地沙坦酯的中间体化合物及其合成方法
DK2165702T3 (da) 2008-09-17 2012-03-05 Helm Ag Stabile og let opløselige sammensætninger af candesartancilexetil fremstillet ved vådgranulering
KR20110069140A (ko) * 2008-10-10 2011-06-22 얀센 파마슈티카 엔.브이. 안지오텐신 수용체 차단제 및 바소프레신 수용체 길항제를 포함하는 병용 요법
KR100995755B1 (ko) 2008-10-31 2010-11-19 일동제약주식회사 트리틸 칸데사르탄 실렉세틸의 개선된 제조방법
DE102008059206A1 (de) 2008-11-27 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum
WO2010075347A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
WO2011005674A1 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Theravance, Inc. Dual-acting pyrazole antihypertensive agents
JP2012533626A (ja) 2009-07-22 2012-12-27 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用オキサゾール降圧剤
JP5934645B2 (ja) 2009-09-11 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体
WO2011080684A1 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of candesartan cilexetil
EP2526095A1 (en) 2010-01-19 2012-11-28 Theravance, Inc. Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents
WO2011092666A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the preparation of candesartan cilexetil, polymorphic forms of n-trityl candesartan and their uses thereof
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
NZ602312A (en) 2010-03-10 2014-02-28 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
CN101880241B (zh) * 2010-07-14 2013-04-17 浙江美诺华药物化学有限公司 一锅法制备2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
KR101251741B1 (ko) * 2010-12-16 2013-04-05 동화약품주식회사 칸데사르탄실렉세틸의 개선된 제조방법
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
CN102198129B (zh) * 2011-03-22 2016-03-30 浙江华海药业股份有限公司 含有坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的口服片剂
CN102206186A (zh) * 2011-04-18 2011-10-05 张家港市信谊化工有限公司 坎地沙坦环合物的制备方法
WO2013030725A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorders
WO2013041944A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of micronized candesartan cilexetil
JP5850697B2 (ja) * 2011-10-18 2016-02-03 株式会社トクヤマ カンデサルタンシレキセチルの製造方法
WO2013090196A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Combinations of azilsartan and chlorthalidone for treating hypertension black patients
CN102391254B (zh) * 2011-12-16 2013-03-13 珠海润都制药股份有限公司 一种坎地沙坦的制备方法
CN103304543A (zh) * 2012-03-12 2013-09-18 邓俐丽 一种坎地沙坦酯的制备方法
CN102633816A (zh) * 2012-03-30 2012-08-15 李莎 头孢西丁酯化前体药物化合物及口服制剂
AU2013255050B2 (en) 2012-05-01 2016-07-28 Translatum Medicus Inc. Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases
IN2014DN09045A (no) 2012-05-07 2015-05-22 Bayer Pharma AG
US20140134187A1 (en) 2012-06-25 2014-05-15 The Johns Hopkins University Therapeutic and diagnostic methods for autism spectrum disorders and other conditions
WO2014054798A1 (ja) 2012-10-04 2014-04-10 独立行政法人国立循環器病研究センター 悪性腫瘍転移抑制用医薬
CN102952040A (zh) * 2012-11-20 2013-03-06 峨眉山天梁星制药有限公司 一种坎地沙坦酯中间体的硝基还原为氨基的方法
PL236001B1 (pl) 2012-12-21 2020-11-30 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
US9339542B2 (en) * 2013-04-16 2016-05-17 John L Couvaras Hypertension reducing composition
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
ES2847904T3 (es) 2013-07-23 2021-08-04 Daiichi Sankyo Co Ltd Medicamento para la prevención o el tratamiento de la hipertensión
CN104098550A (zh) * 2014-07-17 2014-10-15 浙江华海药业股份有限公司 一种精制三苯甲基坎地沙坦的方法
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
EP3312174B1 (en) * 2015-06-05 2019-12-18 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd Method for preparing trityl candesartan
CZ2015687A3 (cs) 2015-10-02 2017-04-12 Zentiva, K.S. Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu
EP3219309A1 (en) 2016-03-17 2017-09-20 K.H.S. Pharma Holding GmbH Fixed dosed pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension
CN108778334A (zh) 2016-03-24 2018-11-09 第三共株式会社 用于治疗肾脏疾病的药物
CN106432201B (zh) * 2016-09-14 2019-04-23 威海迪素制药有限公司 一种坎地沙坦酯结晶的制备方法
PT3648761T (pt) 2017-07-07 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Telmisartan para a profilaxia ou tratamento de hipertensão em gatos
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
BR112020020930A2 (pt) 2018-04-11 2021-03-02 Ohio State Innovation Foundation composição de liberação de fármaco, método para tratar um distúrbio oftalmológico e kit
CN113544113B (zh) 2019-01-02 2023-12-26 临海市华南化工有限公司 一种坎地沙坦酯中间体的合成方法
BR112021013807A2 (pt) 2019-01-18 2021-11-30 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso
KR20220054292A (ko) 2019-07-09 2022-05-02 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 개의 고혈압 치료를 위한 텔미사르탄
CN110514758A (zh) * 2019-08-21 2019-11-29 天地恒一制药股份有限公司 一种坎地沙坦酯有关物质的检测方法
KR102670655B1 (ko) * 2020-08-13 2024-05-29 난징 헤론 파마슈티컬 사이언스 앤 테크놀로지 컴퍼니 리미티드 이부프로펜 에스테르계 전구약물, 약학적 조성물 및 제조방법과 응용
US11655220B2 (en) 2020-10-22 2023-05-23 Hetero Labs Limited Process for the preparation of angiotensin II receptor blockers
EP4052695A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Midas Pharma GmbH Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil
EP4370101A1 (en) 2021-07-15 2024-05-22 Adamed Pharma S.A. A pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension
CN114149414B (zh) * 2021-12-23 2023-08-04 浙江永宁药业股份有限公司 一种利用微反应器连续流制备坎地沙坦的方法
JP2025532389A (ja) 2022-10-04 2025-09-29 ザビリュク，アルセニー 大動脈弁の石灰化の抑制
EP4374855A1 (en) 2022-11-22 2024-05-29 KRKA, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical dosage form of candesartan and indapamide
KR20260019532A (ko) 2023-05-24 2026-02-10 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 하나 이상의 sglt-2 억제제와 텔미사르탄을 포함하는 비인간 포유류의 신장 질환 및/또는 고혈압의 병용 치료 및/또는 예방
TW202541793A (zh) 2023-12-15 2025-11-01 德商百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司 用於預防貓之全身性疾病之血管緊張素ii受體拮抗劑

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4526896A (en) * 1978-12-26 1985-07-02 Riker Laboratories, Inc. Tetrazol-5-yl 2-nitro-3-phenylbenzofurans and antimicrobial use thereof
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
US4775679A (en) * 1985-04-25 1988-10-04 Merck & Co., Inc. Certain heterocyclic-ethyl-2,3-dihydrobenzofurans useful as anti-inflammatory agents
US4812462A (en) * 1986-04-01 1989-03-14 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4764623A (en) * 1987-06-15 1988-08-16 American Home Products Corporation N-(1H-tetrazol-5-yl-alkylphenyl)polyfluoroalkanamides
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5250554A (en) * 1989-10-24 1993-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NO970195L (no) 1997-01-16
DE69123784T2 (de) 1997-04-17
PT97451B (pt) 1997-01-31
NL970044I2 (nl) 1998-06-02
DK0720982T3 (da) 2003-03-17
JPH04364171A (ja) 1992-12-16
AU7533191A (en) 1991-11-21
NZ237949A (en) 1995-07-26
CN1058966C (zh) 2000-11-29
GR3022172T3 (en) 1997-03-31
PT97451A (pt) 1992-01-31
JP2514282B2 (ja) 1996-07-10
NO911586D0 (no) 1991-04-22
DK0459136T3 (da) 1997-04-01
JP2853611B2 (ja) 1999-02-03
EP0459136A1 (en) 1991-12-04
US5401764A (en) 1995-03-28
KR100200541B1 (ko) 1999-06-15
AU647469B2 (en) 1994-03-24
US5328919A (en) 1994-07-12
CA2040955A1 (en) 1991-10-28
CN1055927A (zh) 1991-11-06
ES2181742T3 (es) 2003-03-01
NO302752B1 (no) 1998-04-20
FI911936A7 (fi) 1991-10-28
NL970044I1 (nl) 1998-03-02
DE19875004I2 (de) 2002-03-28
LV10258B (en) 1995-04-20
FI982761L (fi) 1998-12-21
NO1998018I1 (no) 1998-06-25
DE69133149D1 (de) 2002-12-19
ATE227709T1 (de) 2002-11-15
CA2204290A1 (en) 1991-10-28
EP0720982B1 (en) 2002-11-13
FI114983B (fi) 2005-02-15
EP0459136B1 (en) 1996-12-27
ES2095266T3 (es) 1997-02-16
NO911586L (no) 1991-10-28
LU90224I2 (fr) 1998-05-11
HU213266B (en) 1997-04-28
JPH0899960A (ja) 1996-04-16
NO970195D0 (no) 1997-01-16
DE69133149T2 (de) 2003-03-13
HU911347D0 (en) 1991-10-28
HU210871A9 (en) 1995-08-28
CN1048486C (zh) 2000-01-19
US5196444A (en) 1993-03-23
IE911317A1 (en) 1991-11-06
CA2204290C (en) 2001-12-18
US5705517A (en) 1998-01-06
FI108434B (fi) 2002-01-31
DE69123784D1 (de) 1997-02-06
CY2150B1 (en) 2002-08-23
EP0720982A1 (en) 1996-07-10
FI911936A0 (fi) 1991-04-22
HUT57736A (en) 1991-12-30
KR910018359A (ko) 1991-11-30
FI982761A0 (fi) 1998-12-21
HK1000803A1 (en) 1998-05-01
CN1147515A (zh) 1997-04-16
CA2040955C (en) 1998-02-03
ATE146779T1 (de) 1997-01-15
LV10258A (lv) 1994-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300923B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater
US5962491A (en) Benzimidazole derivatives and use thereof
US5128356A (en) Benzimidazole derivatives and their use
US6608210B2 (en) Benzimidazole derivatives, their production and use
HK1000803B (en) Benzimidazole derivatives, their production and use
US5250554A (en) Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
IE913773A1 (en) Thienoimidazole derivatives, their production and use
RU2052455C1 (ru) Производные бензимидазола их фармацевтически приемлемые соли стабильный кристалл и композиция для ингибирования ангиотензина ii
SK282473B6 (sk) Benzimidazolová zlúčenina a spôsob jej prípravy, stabilný kryštál, farmaceutický prípravok a medziprodukt
IL97882A (en) N-aralkylbenzimidazole derivatives their production and pharmaceutical compositions containing them
IE83797B1 (en) Benzimidazole derivatives, their production and use and use as angiotensin II antagonists
JPH0559062A (ja) チエノイミダゾール誘導体
LT3246B (en) Benzimidazole derivatives, their production and use in pharmaceutical compositions
IE74902B1 (en) Benzimidazole derivatives their production and use

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired
MK1K Patent expired