NO177663B - Fremgangsmåte til fremstilling av farmasöytisk preparat med nitroglyserin til perkutan administrering - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen ay et farma-søytisk preparat i form av trykkfølsomt hefteplaster, som tillater perkutan absorpsjon av nitroglyserin over en lang tidsperiode med en kontrollert mengde pr. tidsenhet.

Nitroglyserin er anvendt som medisin for behandling av, og til å forhindre hjertesykdom, såsom angina pectoris, myokardialt infarkt, hjertesvikt og lignende. Når nitroglyserin administre-res som, f.eks. intravenøs injeksjon er effekten forsvunnet etter en meget kort tid. Fordi nitroglyserin i blodet heves til et høyt nivå i løpet av en kort tid, er det også ulemper av bivirkninger, såsom hodepine, svimmelhet, ortostatisk hypotens-jon, etc. For å opprettholde blodnivået av nitroglyserin på en bestemt verdi over relativt lang tid, kan et preparat som har et lag med klebemasse som inneholder nitroglyserin på et underlagsmateriale anvendes, og nitroglyserinet kan absorberes perkutant. Legemiddelet nitroglyserin absorberes relativt lett gjennom huden. Dersom klebemasse, såsom naturlig gummi, polyisobutylen, silikonharpiks etc, i hvilken nitroglyserin er relativt uoppløselige, benyttes, vil nitroglyserinets fordelingskoeffisient for hud-klebemasse være så høy at gjen-nomtrengelighetshastigheten i huden blir alt for stor, noe som resulterer i bivirkninger nevnt ovenfor. For å oppå en effektiv anvendelse av de farmakologiske virkninger av nitroglyserin, er kontinuerlig perkutan absorpsjon, med hvilken et blodnivå av nitroglyserin mellom 0,05 og 2,0 ng/ml opprettholdes, fordelaktig. For å oppnå dette er det foretatt flere tiltak, såsom seleksjon av et klebemassegrunnlag med hvilket hastigheten av den perkutane absorpsjon av nitroglyserin kan kontrolleres.

Preparater med nitroglyserin som omfatter klebemassegrunnlag som kan kontrollere frigjøring av nitroglyserin lettere enn de ovennevnte, er blitt beskrevet i f.eks. japanske utlagte patentpublikasjoner 56-133381, 57-77617, 55-2604 og 63-246325, som tilsvarer US-PS 4 971 799. F.eks. beskriver japansk utlagte patentpublikasjon 57-77617 et preparat som inneholder et kopolymer som klebemassegrunnlag. Dette kan oppnås ved kopolymerisasjon av dodecylmetakrylat, en funksjonell monomer, såsom akrylsyre og et spesifikt alkyl(met)akrylat og lignende. Nitroglyserinpreparatet fremstilles ved å oppløse klebemassegrunnlaget i et egnet organisk oppløsningsmiddel, belegge den resulterende oppløsning på et underlagsmateriale for å fremskaffe et klebemasselag, og deretter tørke klebemasselaget. Fordi en stor mengde monomerer som kan danne relativt mykere kopolymer, f.eks. dodecylmetakrylat, anvendes i kopolymerisasjonsfremgangsmåten, har det resulterende kopolymer imidlertid ikke tilstrekkelig kohesiv styrke. Av den grunn er det vanskélig å sette nitroglyserin til klebemasselaget i høye konsentrasjoner. For å kunne administrere en bestemt mengde av nitroglyserin er det nødvendig å anvende et stort overflateareal for preparatet som gir pasienten ubehag på grunn av hudirritasj on.

Japansk utlagte patentpublikasjon 63-246325, som tilsvarer US-PS 4 971 799 beskriver nitroglyserinpreparater som inneholder som klebemassegrunnlag et kopolymer av spesifikke alkyl(met)akrylater i et klebemasselag. Antall karboner i alkylgruppen til alkyl(met)akrylat er 6 eller fler. Kopolymeren inneholder 2-etylheksylmetakrylat som en kopolymerkomponent i en konsentrasjon på 40-90 vektprosent, og har en "rullende kule-hefteverdi" (rolling ball tack value) på 2 eller mindre. Klebemasselaget kan inneholde nitroglyserin i relativt store konsentrasjoner. Når en stor mengde nitroglyserin inneholdes i klebemasselaget, vil dette imidlertid bløtgjøres og følgelig er klebeevnen til hudoverflaten ikke tilstrekkelig. Med andre ord kan et preparat av denne type, med tilstrekkelig klebrighet ikke frigjøre tilstrekkelige mengder nitroglyserin.

Videre er preparater med nitroglyserin som fremstilles ved impregneringsfremgangsmåten kjent. Ved denne fremgangsmåte er klebemasselaget som ikke inneholder legemiddel, først fremstilt på et underlagsmateriale, og en bløt salve eller lignende, som inneholder nitroglyserin, påføres dette klebemasselag og etterlates for "modning" slik at nitroglyserinet overføres til klebemasselaget. Ved denne impregneringsfremgangsmåte er det imidlertid vanskelig å oppnå et klebemassegrunnlag i hvilket nitroglyserinet er jevnt fordelt med en høy konsentrasjon. På denne måte har preparatet, som oppnås ved impregneringsfremgangsmåten, en liten mengde nitroglyserin i klebemassegrunnlaget slik at langtids farmakologisk virkning ikke er oppnådd. Videre er mengden av nitroglyserin pr. enhet overflateareal liten og det er nødvendig å anvende et stort overflateareal av preparatet for å kunne administrere en tilstrekkelig stor mengde nitroglyserin.

Japanske nationale publikasjoner 61-502760 og 62-502965 beskriver preparater som inneholder nitroglyserin i høye konsentrasjoner (tilnærmet 20-60 vektprosent) i akryltype-klebemassegrunnlag, for å forbedre hastigheten av frigjøring av nitroglyserinet. Nærvær av nitroglyserin i høye konsentrasjoner i klebemassegrunnlaget hos disse preparater kan imidlertid gi fare for eksplosjon. I tillegg, for at en stor mengde nitroglyserin kan inneholdes i klebemassegrunnlaget, er polare grupper introdusert i klebemassegrunnlagspolymeren, eller klebemassegrunnlagspolymeren er tverrbundet slik at klebemassegrunnlagets kohesive styrke forbedres. Følgende problemer reiser seg imidlertid. F.eks. at klebemassegrunnlagspolymeren er tverrbundet ved en kjemisk reaksjon etter tilsetting av nitroglyserin i japansk national publikasjon nr. 61-502760, nevnt ovenfor. Tverrbindingsreaksjonen forårsaker at nitroglyserinet dekom-poneres og resulterer i akkumulering av dekomponerings-produkter. Det er også vanskelig å ferdiggjøre tverr-bindingsreaks jonen beskrevet ovenfor, og de uomsatte aktive grupper vil forbli i klebemassegrunnlaget. Disse dekomponerte produkter og ureagerte aktive grupper kan irritere huden. Videre er det et ytterligere problem når klebemassegrunnlaget behandles som beskrevet ovenfor, for å forbedre dets kohesive styrke ved at frigjøringen av nitroglyserin vil reduseres. For å løse dette problem er hjelpeabsorbenter anvendt for å øke frigjøringen av nitroglyserin i japansk national publikasjon 62-502965, nevnt ovenfor. Fordi hjelpeabsorbentene med grenseflatevirkning imidlertid generelt irriterer huden, er de ikke foretrukket som komponent i preparatet.

I tillegg har preparater som kan kontrollere den perkutane absorpsjon av nitroglyserin på andre måter enn ved seleksjon av et klebemassegrunnlag blitt foreslått. F.eks. beskriver japansk patentpublikasjon 54-16566 et preparat med nitroglyserin som oppnås ved å fremstille et lagringslag, som inneholder nitroglyserin i høy konsentrasjon, på et underlagsmateriale og deretter belegge membranen med mikroporer for kontrollert frigjøring og til slutt et klebemasselag i denne orden. Japanske utlagte patentpublikasjoner 55-94316, 57-14522 og 57-59806 og japansk national publikasjon 57-500831 beskriver preparater sammensatt av to lag, et basislag av ikke-klebrig harpiks, såsom polyvinylalkohol, som inneholder nitroglyserin og et klebemasselag lagt på basislaget hvorved basislaget tillates å klebes til hudoverflaten. Japanske utlagte patentpublikasjoner 59-207149 og 56-125311 beskriver preparater oppnådd ved å belegge et underlagsmateriale med to eller flere basislag som inneholder forskjellige konsentrasjoner av nitroglyserin, og deretter belegge et klebemasselag oppå. Et preparat med et klebemasselag som inneholder mikroinnkapslete nitroglyserinpartikler, som ble oppnådd ved å innkapsle nitroglyserinpartikler i en mikroporefilm, er også foreslått. Fremstillingen av alle disse preparater er imidlertid kompli-sert, noe som gjør det vanskelig å oppnå et preparat, som inneholder nitroglyserin til lave omkostninger.

Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske preparater med nitroglyserin til perkutan administrasjon i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter: påføre en oppløsning med organisk oppløsningsmiddel som inneholder et alkyl(met)akrylat-(ko)polymer, nitroglyserin, og et kiselsyreanhydrid på en overflate til et underlagsmateriale som er ugjennomtrengelig for legemidler; og å tørke nevnte belagte lag på underlagsmaterialet, som resulterer i et trykkfølsomt klebemasselag, hvori nevnte (ko)polymer inneholder som hoved(ko)polymerkomponenter alkyl(met)akrylater med alkylgrupper som har 6 eller flere karbonatomer, hvor alkyl(met)akrylater omfatter 2-etylheksyl-metakrylat med konsentrasjon på 40-100 vektprosent basert på totalvekt av nevnte alkyl(met)akrylater, nevnte organiske oppløsningsmiddel har en oppløselighetsparameter på 8,9-9,9, og nevnte trykkfølsomme klebemasselag inneholder nevnte (ko)-polymer med konsentrasjon på 35-85 vektprosent, nevnte nitroglyserin med konsentrasjon på 10-30 vektprosent og nevnte

kiselsyreanhydrid med konsentrasjon på 5-20 vektprosent.

I en foretrukket utforming inneholder det fremstilte kopolymeret, som hovedkomponent, 2-etylheksylmetakrylat i konsentrasjon mellom 40 og 90 vektprosent, basert på nevnte alkyl-(met)akrylats totale vekt.

I en foretrukket utførelse har det fremstilte (ko)polymeret en "rullende kule-hefteverdi" på 2 eller mindre, målt i henhold til JIS Z0237, (Japanese Standards Association).

I en foretrukket utforming inneholder det fremstilte trykk-følsomme klebemasselag en alkylester av fettsyrer, med konsentrasjon på 25 vektprosent eller mindre.

I en foretrukket utforming omfatter kiselsyreanhydridet i det organiske oppløsningsmiddel 20-80 vektprosent av et hydrofobt kiselsyreanhydrid, og 80-20 vektprosent av et hydrofilt kiselsyreanhydrid.

Således muliggjør oppfinnelsen, som er beskrevet her, følgende hensikter: (1) å fremstille et farmasøytisk preparat.med nitroglyserin til perkutan administrering, med hvilket nivået av nitroglyserin i blodet kan opprettholdes på en bestemt verdi i lang tid, f.eks. 24 timer eller mer, med en kontrollert absorpsjonshastighet; (2) å fremstille et kompakt farmasøytisk preparat med nitroglyserin til perkutan administrering, med enkel struktur som har mindre hudirritasjon; og (3) tilveiebringe en enkel fremgangsmåte til ovennevnte fremstilling.

I det farmasøytiske preparat med nitroglyserin til perkutan administrering fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er et alkyl(met)akrylat-(ko)polymer som ikke inneholder polare grupper benyttet som et klebemassebasismateriale. Alkyl(met)-akrylat, som er (ko)polymerisasjonsingrediensene i dette alkyl(met)akrylat-(ko)polymer, har alkylgrupper med 6 eller flere karbonatomer, såsom 2-etylheksyl(met)akrylat, heksyl-(met)akrylat, heptyl(met)akrylat, oktyl(met)akrylat, dodecyl-(met)akrylat, stearyl(met)akrylat, etc. (Ko)polymer fremstilt fra disse typer av alkyl(met)akrylat er mettet med tilnærmet 35 vektprosent eller mindre av nitroglyserin. Hvis karbonantallet i alkylgruppene nevnt ovenfor er mindre enn 6 er denne type (ko)polymers affinitet for nitroglyserin meget høy. Nitroglyserinets hud-klebemassefordelingskoeffisient blir liten og den perkutane absorpsjon av nitroglyserin redusert.

Videre er 40-100 vektprosent, fordelaktig 40-90 vektprosent og mer fordelaktig 60-80 vektprosent av alkyl(met)akrylat, som danner (ko)polymer, 2-etylheksylmetakrylat. På denne måte, når (ko)polymer inneholder alkyl(met)akrylat, som har en alkylgruppe med 6 eller flere karbonatomer, og 2-etylheksylmetakrylat i konsentrasjoner angitt ovenfor, er den mettet med tilnærmet 10-30 vektprosent med nitroglyserin. Når nitroglyserinet blandes med denne type (ko)polymer, vil (ko)polymeret ha en egnet grad av polaritet. Nitroglyserinet kan absorberes perkutant med en bestemt hastighet for en lang tid, også fordi affiniteten av nitroglyserin til kopolymeret er egnet. Hvis mengden av 2-etylheksylmetakrylat i (ko)polymeret er mindre enn 40 vektprosent og nitroglyserin tilsettes kopolymere i en høy konsentrasjon, vil det trykkfølsomme klebemasselag mykne i stor grad, på grunn av reduksjon av dens kohesive styrke. Av denne grunn vil klebemassematerialet forbli på hudoverflaten når preparatet trekkes av huden. Siden et slikt (ko)polymers adhesive styrke er stor vil fjerningen av preparatet forårsake smerte. Når mengden av 2-etylheksylmetakrylat i kopolymeret er mer enn 90 vektprosent oppnås et relativt hardt trykkfølsomt klebemasselag, og preparatets adhesive styrke er litt forminsket. Frigjøring av nitroglyserin fra et slikt preparat er også litt forminsket. Andre monomerer enn 2-etylheksylmetakrylat er valgt slik at kopolymeret fra disse monomerer vil fortrinnsvis ha en "rullende kule-hefteverdi" på 2 eller mindre.

(Ko)polymeret som kan anvendes i denne oppfinnelse har fortrinnsvis en "rullende kule-hefteverdi" på 2 eller mindre. Hvis "rullende kule-hefteverdi" av (ko)polymeret er mer enn 2, vil klebemassematerialet ha en tendens til å bli igjen på hudoverflaten når det tilsvarende preparatet rives av huden.

"Rullende kule-hefteverdi" måles i henhold til fremgangsmåten i JIS Z0237, (Japanese Standards Association) testfremgangsmåter for hefteplaster og hefteark, ved anvendelse av en hefte-plasterprøve som har et (ko) polymer lag med tilnærmet 50-100 fin tykkelse.

Når det er nødvendig kan en spormengde av radikalt polymeriser-bart multifunksjonelt monomer inkluderes som en kopolymerkomponent i (ko)polymeret angitt ovenfor. Dette multifunksjonelle monomer har to eller flere radikalt polymeriserbare grupper, såsom en vinylgruppe, alylgruppe, etc. pr. molekyl av monomeren. Eksempler er vinylbenzen, metylen-bis-akrylamid, etylenglykol-di(met)akrylat, propyklenglykol-di(met)akrylat, butylenglykol-di(met)akrylat, heksylenglykol-di(met)akrylat, polyetylenglykol-di(met)akrylat, polypropylenglykol-di(met)ak-rylat, trimetylolpropan-tri(met)akrylat, og lignende. Når disse multifunksjonelle monomerer tilsettes samtidig med (ko)-polymerisasjon, kan et kopolymer som har høyere polymerisa-sjonsgrad oppnås, slik at det resulterende klebemateriale vil ha utmerket kohesjon. Derfor, når det farmasøytiske preparat med nitroglyserin fjernes fra huden, vil klebematerialet ikke forbli på hudens overflate. De multifunksjonelle monomerer tilsettes med en konsentrasjon på 0,1 vektprosent eller mindre av den total mengde monomerer som danner (ko)polymeret, og vanligvis 0,01-0,1 vektprosent. Dersom mer enn 0,1 vektprosent av det multifunksjonelle monomer anvendes, kan ikke en ensartet polymer oppløsning oppnås på grunn av geldannelse samtidig med polymerisasj onen.

(Ko)polymeren kan fremstilles ved en teknikk som oppløsnings-polymerisasjon (radikal polymerisasjon) eller lignende. F.eks. kan to eller flere typer av alkyl-(met)akrylater, som omfatter 2-etylheksylmetakrylat nevnt ovenfor, og en multifunksjoriell monomer etter behov blandes sammen med et oppløsningsmiddel i et reaksjonskar, og tillates å polymerisere under en nitrogenatmosfære ved 60-100"C under risting med et peroksid etc. som katalysator. Kopolymeren som oppnås på denne måten er i seg selv ikke klebemasse. Når imidlertid nitroglyserin settes til

dette (ko)polymer, forårsaker plastifiseringsvirkningen av nitroglyserin utvikling av en egnet grad av klebrighet. Klebemasselaget angitt ovenfor inneholder (ko)polymeret i en mengde mellom 35 og 83 vektprosent, fordelaktig 45-75 vektprosent, mer fordelaktig 50-65 vektprosent basert på den totale vekt av klebemasselaget.

I preparatets trykkfølsomme klebemasselag med nitroglyserin ifølge foreliggende oppfinnelse, finnes kiselsyreanhydrid til å forbedre den kohesive styrken til klebemasselaget. Mengden av kiselsyre er avhengig av mengden av nitroglyserin og sammensetning av klebemassematerialet, og er vanligvis 5-20 vektprosent, fordelaktig 8-18 vektprosent, av den totale vekt av det trykkfølsomme klebemasselag. Dersom mengden av kiselsyreanhydrid er mindre enn 5 vektprosent, vil den kohesive styrke til det trykkfølsomme klebemasselag ikke forbedres signifikant. På den annen side, hvis mer enn 20 vektprosent kiselsyreanhydrid tilsettes, vil det trykkfølsomme klebemasselag miste sin klebrighet. Et finpulverisert kiselsyreanhydrid (bestående av silisiumoksider), som har partikkelstørrelse på tilnærmet 0,005 til tilnærmet 100 fxm, kan fortrinnsvis anvendes.

Kiselsyreanhydridet omfatter et hydrofilt kiselsyreanhydrid og et hydrofobt kiselsyreanhydrid. Det hydrofile kiselsyreanhydrid har hydroksylgrupper på overflaten. Det hydrofobe kiselsyreanhydrid har også hydroksylgrupper på overflaten men tilnærmet 50 % eller mer av hydroksylgruppene er modifiserte slik at kisel-syren har vesentlig hydrofobe egenskaper. Det hydrofile kiselsyreanhydrid som anvendes er vanligvis fine primær-partikler som har en partikkelstørrelse på 0,005 til 0,1 nm, og som er fremstilt ved gassfase- eller væskefaseteknikk. En porøs silikagel (partikkelstørrelse: tilnærmet 1-100 /zm) , som er oppnådd ved å binde disse primær-partikler ved hjelp av en tredimensjonal siloksanbinding, kan også anvendes som kiselsyreanhydrid. De fine primær-partikler, fremstilt ved gassfase-eller væskefaseteknikk, omfatter f.eks., Aerosil 130, Aerosil 200, Aerosil 30, Aerosil 380 (alle fremstilt av Nippon Aerosil Co., Ltd.), og lignende. De porøse silikagelpartikler omfatter, f.eks., SYLOID (fremstilt av FUJI-DAVIDSON CHEMICAL CO., Ltd.). Det hydrofobe kiselsyreanhydrid omfatter, f.eks., silikapartikler hvis overflate er belagt med dimetylsilanolgrupper, ved å behandle overflaten til partikler av den hydrofile kiselsyreanhydrid med dimetyl-diklorsilan. I tillegg kan det anvendes hydrofobe silikapartikler, som oppnås ved å utsette de hydrofile kiselsyreanhydridpartikler for oktyl-silylering eller trimetyl-silylering, eller ved å behandle overflaten til det hydrofile kiselsyreanhydrid med silikonolje for å gjøre det hydrofobt. Hydrofobt kiselsyreanhydrid omfatter f.eks. Aerosil R972, Aerosil R805, (alle fremstilt av Nippon Aerosil Co., Ltd.) og lignende.

Når hydrofilt kiselsyreanhydrid anvendes som kiselsyreanhydrid og mengden er tilnærmet 10 vektprosent eller mer av den totale vekt av det trykkfølsomme klebemasselag, er det vanskelig å fremstille et klebemasselag med vanlige fremgangsmåter, såsom bestrykningsvalseteknikk, bladteknikk etc. på grunn av en ekstremt høy tiksotrop indeks i klebemassematerialet. I tillegg, fordi klebemassematerialer som oppnås har en tendens til å bli hygroskopiske er preparatet utsatt for å løsne fra hudoverflaten når det skal klebes på den. Det er funnet at kombinasjon av hydrofilt kiselsyreanhydrid og hydrofobt kiselsyreanhydrid kan løse disse problemer. Mengdene av det hydrofile kiselsyreanhydrid og det hydrofobe kiselsyreanhydrid som kan tilsettes, er henholdsvis 20-80 vektprosent, og 80-20 vektprosent, basert på total vekt av kiselsyreanhydrid. Hvis mengden av det hydrofobe kiselsyreanhydrid er mindre enn 20 vektprosent kan hverken bestrykningsegenskapene til klebemassematerialet eller klebrigheten av det trykkfølsomme klebemasselaget forbedres tilstrekkelig. Hvis mengden av hydrofobt kiselsyreanhydrid er mer enn 80 vektprosent, er kiselsyreanhydridet mindre effektivt til å forbedre den kohesive styrken til klebemassematerialet.

Som beskrevet ovenfor øker klebemassematerialets tilsetting av kiselsyreanhydrid den kohesive styrke og hardhet av det trykkfølsomme klebemasselag sammen med en reduksjon av klebrigheten. Siden viskositeten til det trykkfølsomme klebemasselag, i hvilket klebemassebasismaterialet er kompatibelt med nitroglyserin, imidlertid ikke varierer etter at kiselsyreanhydrid er tilsatt, er hastigheten av frigjøring av nitroglyserin fra klebemasselaget ikke påvirket av tilsetting av kiselsyreanhydrid. Når kiselsyreanhydrid tilsettes forbedres derfor den kohesive styrke og hardhet i det trykkfølsomme lag uten at det forårsaker en reduksjon av frigjøringshastigheten av nitroglyserin.

Nitroglyserin omfattes av det trykkfølsomme klebemasselag, nevnt ovenfor, i en mengde på 10-30 vektprosent, og fortrinnsvis 15-25 vektprosent. Dersom mengden av nitroglyserin er mindre enn 10 vektprosent oppnås ikke en tilfredsstillende frigjøring av nitroglyserin. På den annen side, hvis mengden av nitroglyserin er mer enn 30 vektprosent, er ikke nitroglyserinet kompatibelt med (ko)polymeren som finnes i klebemasselaget, slik at en hvilken som helst overskuddsmengde av nitroglyserin vil sive ut av klebemasselagets overflate og forårsake en reduksjon av klebrigheten. I henhold til Fick's diffusjonsligning, er sammenhengen mellom konsentrasjon av et legemiddel og hastigheten av frigjøring av legemiddelet uttrykt med en lineær funksjon. I tilfellet hvor nitroglyserin anvendes som legemiddel, reduseres viskositeten i klebemasselageret når mengden av nitroglyserin økes, slik at nitroglyserinets diffusjonskoeffisient vil bli høyere ved å øke mengden av nitroglyserin. Derfor, når klebemasselaget inneholder en høy konsentrasjon av nitroglyserin, økes frigjøringshastigheten av nitroglyserin i forhold til økningen i diffusjonskoeffisienten, og den er øket i større grad enn uttrykt ved den lineære funksjonsforbindelse. Når konsentrasjonen av nitroglyserin økes videre blir det trykkfølsomme klebemasselaget bløtere, med reduksjon av dets viskositet, slik at en utmerket klebrighet med mindre mekanisk hudirritasjon vil utvises.

En alkylester av fettsyre kan valgfritt tilsettes det trykk-følsomme klebemasselag i preparatet i henhold til foreliggende oppfinnelse. Tilsetting av alkylester av fettsyre bidrar til økning av diffusjonskoeffisienten til nitroglyserinet som finnes i det trykkfølsomme klebemasselag. Derfor økes frigjø-ringshastigheten av nitroglyserin signifikant ved å tilsette alkylester av fettsyre, sammen med nitroglyserin, til klebemassebasismaterialet. Alkylesteren som kan anvendes omfatter en ester av fettsyre, som har tilnærmet 22 eller færre karbonatomer, og en monohydrisk eller polyhydrisk alkohol, som har tilnærmet 22 eller færre karbonatomer. Disse alkylestere av fettsyrer inkluderer, f.eks., en ester av nøytralolje-fettsyre, oktyllaurat, isopropylmyristat, oktyldodecylmyristat, butyl-stearat og lignende. Disse alkylestere er alle oljebaserte materialer som trolig ikke vil irritere huden. Når en eller flere av disse estere er formulert i det trykkfølsomme klebemasselag, som inneholder (ko)polymeren angitt ovenfor, nitroglyserin og kiselsyreanhydrid, er esterne kompatible med den blandede fase av (ko)polymeren og nitroglyserin, og reduserer dens viskositet. På denne måte økes diffusjonskoeffisienten til nitroglyserin betydelig, slik at frigjøring av nitroglyserin fra det trykkfølsomme klebemasselag økes. Følgelig oppnås et bløtt, trykkfølsomt klebemasselag med utmerket klebrighet og redusert irritasjon. Mengde av fettsyrens alkylester er vanligvis 25 vektprosent eller mindre, og fordelaktig 5-15 vektprosent. Hvis mengden av fettsyrens alkylester er mer enn 25 vektprosent, er alkylesteren ikke lett forenelig med klebemasselaget.

Når akryl-type trykkfølsomme klebemassematerialer anvendes i farmasøytiske preparater til perkutan administrering, har generelt følgende fremgangsmåte blitt benyttet for å sikre en nødvendig kohesjon: (1) en fremgangsmåte for fremstilling av trykkfølsom klebemasse i hvilken monomer er med polare grupper, såsom karboksylgrupper, hydroksylgrupper, amidgrupper, eller lignende anvendes som en komponent for kopolymeren, og (2) en fremgangsmåte, i hvilken det fremstilte trykkfølsomme klebemasselag er tverrbundet ved anvendelse av metallioner, uretanfor-bindelser, epoksyforbindelser, melaminforbindelser, peroksider etc, eller ved irradiering av en elektronstråle. Imidlertid er affiniteten til de polare grupper og nitroglyserin altfor stor ved anvendelse av fremgangsmåte (1), angitt ovenfor, slik at hud-klebemasse fordelingskoeffisient for nitroglyserin vil avta. I tillegg, fordi klebemassebasismaterialet ikke er myknet tilstrekkelig ved tilsetting av nitroglyserin, økes ikke nitroglyserinets diffusjonskoeffisient over en bestemt verdi, slik at frigjøringshastigheten av nitroglyserin er lav. Ved anvendelse av fremgangsmåte (2) blir nitroglyserin dekomponert under tverrbindingsreaksjonen og det resulterende tverrbundne trykkfølsomme klebemasselag er ikke bløtt, slik at frigjørings-hastigheten av nitroglyserin er lav så vel som i fremgangsmåte (1). På den annen side, i denne oppfinnelse er det benyttet et (ko)polymer som har en spesifikk sammensetning, og (ko)-polymeren, nitroglyserinet og kiselsyreanhydridet er blandet sammen som angitt ovenfor, for derved å utvise trykkfølsom klebrighet og tilveiebringe tilfredsstillende kohesjon. Derfor er frigjøringshastigheten av nitroglyserin ikke nedsatt, i motsetning til de ovenfor nevnte konvensjonelle metoder.

Til bruk som underlagsmateriale for preparatet i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan materialer som er ugjennomtrengelig for legemidler og vanligvis anvendt som underlagsmateriale for preparater, anvendes, og spesielt kan film eller folie som har gassbarriereegenskaper anvendes. Materialer til underlaget kan være, f.eks., polyester, polyamid, polyvinylidenklorid, polyvinylklorid, aluminium, polyetylen og polypropylen, og lignende. Det er også mulig å anvende en laminert film, som omfatter en film eller folie laget av ovennevnte stoffer og en film eller folie laget av andre stoffer, såsom polyetylen, polypropylen, etylen vinylacetat kopolymer etc. F.eks. er polyetylenfilm; en laminert film av polyesterfilm og etylen-vinylacetat-kopolymerfilm; og en laminert film av polyvinylidenkloridfilm og polyetylenfilm, foretrukket.

Overflaten til preparatets trykkfølsomme klebemasselag er beskyttet, hvis nødvendig, av papir som kan fjernes. Slikt papir kan være en film laget av, f.eks. polyester polyvinylklorid, polyvinylidenklorid, etc; det er også mulig å anvende laminerte filmer fremstilt av høykvalitet papir eller glassert papir og polyolefinfilm, etc. Vanligvis er overflaten av papiret som kommer i kontakt med det trykk-følsomme klebemasselag behandlet med silikon, slik at papiret kan trekkes av det trykkfølsomme klebemasselag.

Preparatet kan i henhold til denne oppfinnelse fremstilles ved oppløsning av ovennevnte (ko)polymer, nitroglyserin, og valgfritt, en alkylester av fettsyre, i et egnet organisk oppløsningsmiddel, blanding av kiselsyreanhydrid med denne oppløsning, påføre blandingen et underlagsmateriale og tørke laget som er påført underlaget. Det finnes en annen fremgangsmåte med hvilken blandingen applikeres på frigjøringspa-piret, nevnt ovenfor, og tørkes, og det trykkfølsomme klebemasselag som således oppnås på frigjøringspapiret festes deretter til underlagsmaterialet, slik at klebemasselaget overføres til overflaten av underlagsmaterialet. Nitroglyserin finnes i en mengde på tilnærmet 10-30 vektprosent i det trykkfølsomme klebemasselag, som beskrevet ovenfor, men fordi noen prosent nitroglyserin fordamper under fremstillingsprosessen, er det fordelaktig å formulere en liten overskuddsmengde av nitroglyserin, sammenlignet med den som er angitt ovenfor, under fremstilling. Som oppløsningsmiddel for å oppløse (ko)polymeren og nitroglyserin, kan oppløsningssystemer med oppløselighets-parameter på 8,9-9,9 anvendes. Slike oppløsningsmidler omfatter toluen, metylpropionat, dikloretan, diklorpropan, etylacetat, tetrahydrofuran, benzen, kloroform, metyletylketon, penta-kloretan, metylacetat, trikloretan, tetrakloretan, dikloretan, aceton, etc. Alternativt er det mulig å anvende en blanding av oppløsningsmidler, med det forbehold at oppløsningsblandingen har en oppløselighetsparameter som er innenfor de ovennevnte grenser. F.eks., cykloheksan som har en oppløselighetsparameter på 8,2, heksan som har en oppløselighetsparameter på 7,3, dietyleter som har en oppløselighetsparameter på 7,4, eller lignende kan anvendes i blandinger med et annet oppløsnings-middel som har høyere oppløselighetsparameter. I det ovennevnte oppløselighetsmiddelsystemet, kan (ko)polymeren og nitroglyserinet oppløses ensartet. I tillegg, når preparatet er tørket er det mulig å fjerne et slikt oppløselighetssystem ved en relativt lav temperatur over en relativt kort tidsperiode. Derfor kan mengden av nitroglyserin som fordamper minimalise-res. Dersom oppløselighetssystemet har en oppløselighetspara-meter på mindre enn 8,9, vil affiniteten mellom oppløsningsmid-delet og kopolymeren bli stor og således vil det være nødvendig med høy temperatur og en lang tidsperiode for å fjerne og tørke oppløsningsmiddelet. Av den grunn vil mengden av nitroglyserin som fordamper økes, noe som er farlig. På den annen side, i et polart oppløsningssystem med oppløselighetsparametre større enn 9,9 er det vanskelig å oppløse (ko)polymeren ensartet.

Det trykkfølsomme klebemasselag dannet ved påføring av en blanding som inneholder nitroglyserin, en (ko)polymer, et kiselsyreanhydrid og en alkylester av fettsyre tørkes vanligvis ved en temperatur fra værelsestemperatur til omkring 100°C, for å minimalisere mengden av nitroglyserin som fordampes fra det trykkfølsomme klebemasselag.

Antiallergimidler, antioksidanter, deodoranter, etc. kan ytterligere tilsettes, dersom nødvendig, forutsatt at frigjø-ring av nitroglyserin og klebrighet av det trykkfølsomme klebemasselag ikke påvirkes.

For at den farmakologiske virkning av nitroglyserin via perkutan absorpsjon skal oppnås kontinuerlig i, f.eks., en 24-timers periode, må 2,5-20 mg nitroglyserin, og fortrinnsvis tilnærmet 10 mg nitroglyserin pr. pasient absorberes gjennom huden med en konstant hastighet. For at den nødvendige dose av nitroglyserin skal absorberes gjennom huden bør mengden av nitroglyserin i preparatet i henhold til denne oppfinnelse være tilnærmet 5-40 mg, og vanligvis tilnærmet 15 mg. For at denne nitroglyserinmengde skal forefinnes er tykkelsen av det trykk-følsomme klebemasselag og overflatearealet av preparatet bestemt som beskrevet nedenfor.

Tykkelsen av det trykkfølsomme klebemasselag til preparatet i henhold til foreliggende oppfinnelse er 30-200 /xm, og fortrinnsvis 60-150 /im. Hvis tykkelsen av det trykkfølsomme klebemasselag er mindre enn 30 /xm, er klebestyrken utilfreds-stillende slik at preparatet lett vil løsne fra hudoverflaten under anvendelse. I tillegg er det vanskelig å fremstille et trykkfølsomt klebemasselag med jevn tykkelse. Hvis tykkelsen av det trykkfølsomme klebemasselag er mer enn 200 Atm er det nødvendig med en lang tidsperiode og høy temperatur for å fjerne oppløsningsmiddelet under fremstillingen. Derfor vil en stor mengde nitroglyserin fordampe og skape fare for eksplo-sjoner. Overflatearealet til preparatet avhenger av konsentrasjon av nitroglyserin i det trykkfølsomme klebemasselag, tykkelsen av det trykkfølsomme klebemasselag, tilsiktet dose av nitroglyserin, For å redusere ubehaget og hudirritasjon, forårsaket av klebing av preparatet, er det fordelaktig å anvende et preparat med lite overflateareal. Av den grunn er tykkelsen av det trykkfølsomme klebemasselag satt til en relativt stor verdi innenfor grensene angitt ovenfor og nitroglyserin inneholdes i en høy ensartet konsentrasjon. F.eks. hvis tykkelsen av det trykkfølsomme klebemasselag settes til 110 nm, og tilnærmet 15 mg nitroglyserin inneholdes i en konsentrasjon på 10 %, kan preparatets overflateareal være tilnærmet 12 cm<2>; og med en konsentrasjon på 30 % for nitroglyserin kan preparatets overflateareal være tilnærmet 4 cm<2>.

Da alkyl-(met)akrylat-(ko)polymeren, som kan anvendes i fremstilling av foreliggende oppfinnelse, ikke inneholder noen polare grupper mykner det trykkfølsomme klebemasselag med økning av mengde nitroglyserin tilsatt, og diffusjonskoeffisienten for nitroglyserin er høyere. Således øker frigjørin-gen av nitroglyserin. Derfor øker frigjøringshastigheten av nitroglyserin hurtigere enn økningen av konsentrasjonen av nitroglyserin som finnes i det trykkfølsomme klebemasselag.

I tillegg forbedrer kiselsyreanhydridet, brukt ved fremstilling av oppfinnelsen, den kohesive styrke av det trykkfølsomme klebemasselag uten å påvirke frigjøringen av nitroglyserin. Når kombinasjonen av et hydrofilt kiselsyreanhydrid og et hydrofobt kiselsyreanhydrid anvendes, vil det resulterende preparats klebrighet til hudoverflaten forbedres. Når preparatet fremstilles ved beleggingsfremgangsmåten under anvendelse av oppløsningsmiddel, er beleggingsegenskapene til en blanding som inneholder et klebemassematerial og kiselsyreanhydrid forbedret. Således kan tilfredsstillende kohesiv styrke av det trykkfølsomme klebemasselag oppnås under opprettholdelse av god frigjøring av nitroglyserin og passende klebrighet, bare når et spesifikt alkyl-(met)akrylat og kiselsyreanhydrid anvendes.

I tillegg hvis en ester av fettsyre valgfritt tilsettes, øker frigjøringshastigheten av nitroglyserin ved mykning av klebemasselaget, mens dens kohesive styrke sikres.

Klebrigheten av det trykkfølsomme klebemasselag i preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse er relativt lavere. Klebemasselaget er imidlertid tilstrekkelig mykt til at preparatet kleber seg tett til hudens overflate og vil ikke løsnes lett. I tillegg, på grunn av den relativt svakere klebrighet av det trykkfølsomme klebemasselag, vil den mekaniske hudirritasjon, dvs. adskillelse av hornlaget, som trekket i hudoverflaten forårsaker ved hår som kleber seg til klebemasselaget, etc. sansynligvis ikke skjer når preparatet trekkes av. Det trykkfølsomme klebemasselag har god kohesiv styrke, slik at klebemassematerialet ikke forblir på hudoverflaten når preparatet trekkes av.

I preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse, er det ikke nødvendig å anvende noen hjelpeabsorbenter, såsom overflate-aktive midler, siden diffusjonskoeffisienten til nitroglyserin som finnes i det trykkfølsomme klebemasselag er høy. Preparatet forårsaker derfor ikke hudirritasjon. I tillegg kan det oppnås et preparat som er betydelig mindre irriterende for huden, fordi uomsatte aktive grupper og dekomponeringsproduk-ter av nitroglyserin ikke er tilstede i det trykkfølsomme klebemasselag.

Videre er gjennomsnittskonsentrasjonen av nitroglyserin i preparatet, fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse, mellom 10 og 30 vektprosent, slik at det vil være sikrere med hensyn på eksplosjonsfare sammenlignet med konvensjonelle preparater, såsom de beskrevet i japanske nationale publikasjoner 61-502760 og 62-502965, som begge inneholder relativt høyere konsentrasjoner av nitroglyserin, dvs. mer enn 30 vektprosent.

Avslutningsvis har nitroglyserinpreparatet fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse bare to lag, dvs. det trykk-følsomme klebemasselag og underlagsmaterialet, slik at det ikke krever kompliserte fremstillingsfremgangsmåter. Derfor kan det fremstilles enkelt og med lave kostnader.

De følgende eksempler belyser anvendeligheten av produktet fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

(A) Fremstilling av et farmasøytisk preparat til perkutan administrering.

Først ble 2286 g dodecyl-metakrylat(DM), 14256 g 2-etylheksyl-metakrylat (HM) , 1656 g 2-etylheksylakrylat(HA), 2,3 g heksan-diol-dimetakrylat(NKHD), og 8500 g etylacetat blandet i et 40-liters polymerisasjonskar, og oppvarmet til 80°C. Deretter ble en oppløsning av 16 g lauroylperoksid i 1500 g cykloheksan tilsatt denne reaksjonsblanding over seks timer, hvorved polymerisasjonsreaksjonen ble videreført. Således ble en oppløsning av et alkyl-(met)akrylat-kopolymer som har en vektmidlere molekylvekt på 1,05 x IO<6>, og et faststoffinnhold på 58 % oppnådd. "Rullende kule-hefteverdi" av alkyl-(met)akrylat-kopolymere var 2 eller mindre. I denne spesifikasjon ble "rullende kule-hefteverdi" til et (ko)polymer målt ved å anvende hefteplaster fremstilt ved å fremstille et klebemasselag av (ko) polymer, 80 tim i tykkelse på polyesteroverflaten til en laminert film, sammensatt av polyesterfilm og etylen-vinylacetat kopolymerfilm.

Kopolymeroppløsningen, en 10 % etylacetatoppløsning med nitroglyserin, hydrofilt kiselsyreanhydrid med gjennomsnittelig primær partikkelstørrelse på 0,012 tim (NIPPON AEROSIL Co., Ltd.), og isopropylmyristat (IPM) ble blandet i mengder som tilsa at sammensetningen vist i tabell 1 kan oppnås etter tørkeprosedyren beskrevet nedenfor. Blandingen ble omrørt med et oppløsningsorgan (dissolver) og en oppløsning som inneholder tilnærmet 30 % av ikke-flyktige komponenter ble oppnådd. Oppløsningen ble påført overflaten til et polyester klebefritt papir slik at tykkelsen på det påførte laget ville bli 100 nm etter tørkeprosedyren. Det klebefrie papir med det påførte lag ble tørket ved 60°C i 30 min for å oppnå et trykkfølsomt klebemasselag. En laminert film (dvs. underlagsmateriale) med tykkelse på 32 tim, sammensatt av polyesterfilm og etylen-vinylacetat-kopolymer (EVA) film ble påført overflaten til det trykkfølsomme klebemasselag, slik at polyesterfilmsiden kom i kontakt med klebemasselaget, og således ble et farmasøytisk preparat med nitroglyserin til perkutan administrering oppnådd.

(B) Evaluering av preparatet:

Preparatet oppnådd i avsnitt (A) ble evaluert ved hjelp av et

frigjøringsforsøk og et holdestyrkeforsøk. Resultatene er vist i tabell 1, som også viser resultatene fra eksempel 2 og sammenlignende eksempler 1-3. Frigjøringsforsøket og holde-styrkef or søket ble utført på følgende måte.

Frigj øringseksperiment:

Frigjøringsforsøket ble utført i henhold til et forsøk for in vitro perkutan absorpsjon av nitroglyserin gjennom hårløs musehud. Hud som var fjernet fra ryggen på hårløse mus ble fiksert på en Franz diffusjonscelle. Preparatprøven, som hadde et areal på 3,14 cm<2>, ble påført øvre side av huden. Deretter, 24 timer senere ble mengde av nitroglyserin (mg/cm<2>) som var frigjort i en mottageroppløsning plassert under huden målt ved hjelp av en HPLC-fremgangsmåte. Diffusjonscellen ble holdt ved 37 °C, og en 20 % vandig oppløsning av polyetylenglycol ble benyttet som reseptoroppløsning. Frigjøring av nitroglyserin ble estimert ved å bestemme en relativ verdi, under antagelse av at mengde nitroglyserin frigjort fra preparatet i sammenlignende eksempel 1, dvs. 0,34 mg/cm<2>, var 100 %.

Holdestyrkeforsøk:

Holdestyrken til preparatet ble målt i henhold til fremgangsmåten i JIS Z-0237, hefteplaster og hefteark testfrem-gangsmåte. Preparatet ble skåret til et 25 mm x 50 mm rektan-gulært prøvestykke. Den øvre del (25 mm x 25 mm) av dette prøvestykket ble festet på en rustfri stålplate. Deretter ble en vekt på 1 kg festet til nedre kant av prøven. Prøven ble satt i en ovn ved en temperatur på 40°C. Holdestyrken ble bestemt ved å måle den tiden det tok før prøven var løsnet fra den rustfrie stålplaten og falt ned.

Eksempel 2

Et farmasøytisk preparat til perkutan administrering ble fremstilt og evaluert etter samme fremgangsmåte som i eksempel 1, bortsett fra at en polyetylenf ilm med en tykkelse på 50 ttm ble benyttet istedenfor den laminerte film sammensatt av polyesterfilm og etylenvinylacetat-kopolymerfilm, og sammensetningen vist i tabell 1 ble anvendt i klebemasselaget.

Sammenlignende eksempler 1- 3

Farmasøytiske preparater til perkutan administrering ble fremstilt og evaluert etter samme fremgangsmåte som i eksempel 1, bortsett fra at sammensetningene vist i tabell 1 ble anvendt til klebemasselaget.

Tabell 1 viser at preparatet i eksempel 1, som inneholder det hydrofile kiselsyreanhydrid (A-200) og isopropylmyristat (IPM), utviser utmerket frigjøring av nitroglyserin og holdestyrke. Preparatet i eksempel 2, som inneholder en høy konsentrasjon av nitroglyserin, har forbedret frigjøring av nitroglyserin uten at det forårsaker reduksjon av holdestyrken. På den annen side, preparatet i sammenlignende eksempel 1, som ikke inneholder hydrofilt kiselsyreanhydrid (A-200) eller isopropylmyristat (IPM), har øyensynlig dårligere frigjørings- og holdestyrkever-dier. Skjønt preparatet i sammenlignende eksempel 2, som inneholder bare IPM og ikke hydrof ilt kiselsyreanhydrid (A-200), utviser utmerket frigjøring av nitroglyserin har det lavere holdestyrke. I tillegg vil klebemassematerialet forbli på hudoverflaten når preparatet trekkes av huden, på grunn av en lavere kohesiv styrke i det trykkfølsomme klebemasselag. Preparatet i sammenlignende eksempel 3, som inneholder en høy konsentrasjon av nitroglyserin men hverken inneholder hydrofilt kiselsyreanhydrid (A-200) eller isopropylmyristat (IPM), har forbedret frigjøring av nitroglyserin, men holdestyrken er lav.

Eksempel 3

Ved å anvende preparatet som ble fremstilt i eksempel 2 ble et overførbarhetsforsøk utført ved følgende fremgangsmåte.

Overførbarhetsforsøk:

Preparatet ble skåret ut til en prøve på 1,5 cm x 1,5 cm. Prøven satt på forsøkspersoners bryst i 24 timer. Mengde av nitroglyserin overført ved perkutan administrering ble beregnet fra differansen mellom mengde av nitroglyserin tilstede i preparatet før og etter 24 timers-anvendelse. Resultatene er vist i tabell 2, som også viser resultater fra sammenlignende eksempel 4 som er beskrevet nedenfor.

Sammenlignende eksempel 4

Fremgangsmåten i eksempel 3 ble fulgt bortsett fra at preparatet som ble fremstilt i sammenlignende eksempel 1 ble anvendt.

Referanseeksempel

Undersøkelse med hensyn på en egnet mengde av kiselsyrean-h<y>drid.

Ved å anvende kopolymeren fra eksempel 1 ble forskjellige farmasøytiske preparater til perkutan administrering fremstilt ved å variere mengde av kiselsyreanhydrid (A-200) som vist i tabell 3. Disse preparater ble evaluert med de samme holde-styrkef orsøk som i eksempel 1. I tillegg ble SP heftestyrke for preparatet målt med den etterfølgende 180° skrelletest.

SP-heftestyrke (180<*> trekketest): ;Denne test ble utført i henhold til fremgangsmåten beskrevet i JIS Z-0237, testfremgangsmåter for hefteplaster og hefteark. Preparatet ble skåret i strimler som var 15 mm brede og 100 mm eller mer lange. Prøvestrimmelen ble festet på en rustfri stålplate og presset med et 1 kg lodd. Deretter ble prøve-strimmelen trukket av den rustfrie stålplate ved å brette en av kantene på strimmelen og trekke den brettede del langs lengden av strimmelen. Belastningen som var nødvendig for å trekke strimmelen med en hastighet på 300 mm/min ble målt. Belastningen (g/15 mm) ble uttrykt ved en SP (trekkestyrke)-heftestyrke. ;Tabell 3 viser resultatene fra forsøkene beskrevet ovenfor. ;Som vist i tabell 3 har ikke preparatet tilstrekkelig holdestyrke når mengden av kiselsyreanhydrid er mindre enn 5 vektprosent. På den annen side, når mengden av kiselsyreanhydrid er mer enn 20 vektprosent, er preparatets SP-heftestyrke nedsatt signifikant. Derfor er en egnet mengde av kiselsyreanhydrid i området mellom 5 og 20 vektprosent. ;Eksempel 4- 7 ;Ved å anvende blandingen vist i tabell 4 ble et farmasøytisk preparat til perkutan administrering fremstilt ved samme fremgangsmåte som i eksempel 1, bortsett fra at en laminert film 45 lim i tykkelse, sammensatt av polyetylenf ilm, polyvinylidenkloridfilm og polyetylenfilm ble brukt istedenfor laminert polyester/EVA-film. Preparatet ble evaluert som i eksempel 1. Videre ble beleggingsegenskaper ved fremstilling av klebemasselaget i fremstilling av preparatet og preparatets aplika-sjonsegenskaper evaluert som følger. ;Beleggingsegenskaper: ;Beleggingsegenskapene ble evaluert ved å bestemme om klebemasselaget kan dannes kontinuerlig med en viss tykkelse under anvendelse av en beleggingsvalse eller beleggingskniv. ;0 : En kontinuerlig glatt belegging kan utføres. ;A : En kontinuerlig belegging kan utføres i en kort tids ;periode. ;X : En kontinuerlig belegging er vanskelig å utføre. ;Applikasjonsegenskaper: ;Preparatet ble skåret i et prøvestykke på 1,5 cm x 1,5 cm. Prøven ble satt på brystet til forsøkspersoner, og 24 timer senere ble det observert om prøvestykket var løsnet eller ikke. 1 tillegg ble hudoverflaten observert etter at prøvestykket var trukket av for å se om noe klebemassematerial var tilbake eller ikke. Resultatene er vist som forholdet mellom antall personer hos hvem det ble observert "ingen avskalling eller løsning", "delvis avskalling eller løsning", "resterende klebemassemateriale" og totalt antall forsøkspersoner. ;Tabell 4 viser resultatene fra disse forsøk. I tabell 4 og andre tabeller i denne patentbeskrivelse betyr R-972 AEROSIL R 972 (Nippon Aerosil Co. Ltd.) som er et hydrofobt kiselsyreanhydrid med gjennomsnittelig primær partikkelstørrelse på tilnærmet 0,016 lim. ;Det er tydelig fra tabell 4 at bruk av hydrofobt kiselsyreanhydrid (AEROSIL R972) kan forbedre beleggingsegenskapene til klebemasselaget, under opprettholdelse av holdestyrke og frigjøring av nitroglyserin fra preparatet. Videre ble mindre avskalling observert og derfor kan det sluttes at preparatets applikasjonsegenskaper var forbedret. ;Eksempel 8 ;Ved å anvende blandingen vist i tabell 6 ble et farmasøytisk preparat til perkutan administrering fremstilt etter samme fremgangsmåte som i eksempel 1, bortsett fra at tykkelsen av klebemasselaget ble justert til 150 tim. Det resulterende preparat ble evaluert med et frigjøringsforsøk og et irrita-sjonsforsøk. Resultatene er vist i tabell 6, som også viser resultatene fra sammenlignende eksempel 5 som er beskrevet nedenfor. Frigjøringseksperimentet ble utført i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 og mengde av nitroglyserin som ble overført til mottageroppløsningen, plassert under huden, i løpet av en bestemt tidsperiode etter applikasjonen er vist i tabell 6 som mengde av frigjort nitroglyserin pr. enhet areal (mg/cm<2>). Irritasjonsforsøket ble utført som følger. ;Irritasjonsforsøk: ;Preparatene ble satt på ryggen til seks tamme, hvite kaniner, etter at pelsen var fjernet. 24 timer etter at preparatene var påsatt ble de tatt av og tilstedeværelse av røde flekker og ødemer på ryggens overflate ble observert. Irritasjonen ble estimert i henhold til Drazes fremgangsmåte, og kvantifisert ved en primær irritasjonsindeks (Pil). Et stoffs irritasjon klassifiseres i gruppene som er vist i tabell 5. ;Sammenlignende eksempel 5 ;Kommersielt tilgjengelig farmasøytisk preparat til perkutan administrering i plasterform, som gir den høyeste frigjøring av nitroglyserin pr. areal, MINITRAN (fremstilt av 3M Riker Co., Ltd.) ble evaluert med samme fremgangsmåte som i eksempel 5. ;Dette preparatet består av en polyetylenfilm og et klebemasselag på en side av polyetylenfilmen. Klebemasselaget omfatter følgende blanding: Legemiddel: Tilnærmet 30 vektprosent nitroglyserin basert på klebemasselagets totale vekt. ;Klebemasse-basismateriale: Tilnærmet 96 vektprosent isooktyl-akrylat-akrylamid-kopolymer, tilnærmet 2 vektprosent etyloleat og 2 vektprosent eller mindre glyserinmonolaurat. ;Perkutan absorpsjonshastighet gjennom menneskehud, av nitroglyserin som finnes i preparatet, er 5 mg/24 h/6,7 cm<2>. ;Det er klart fra tabell 6 at preparatet i henhold til foreliggende oppfinnelse utviser mye høyere frigjøring av nitroglyserin og mindre irritasjon enn det kommersielt tilgjengelige preparat, som har den høyeste frigjøringsegenskapen av nitroglyserin pr. areal. ;Sammenlignende eksempel 6 ;En kopolymeroppløsning med sammensetning tilsvarende kommersielt tilgjengelige klebemasser ble fremstilt ved følgende fremgangsmåte. Først ble 170 g 2-etylheksylakrylat (HA), 20 g vinylacetat (VAc), 10 g akrylsyre (AA), 112 g heksan, og 24 g toluen fylt i et en-liters glasskår utstyrt med et røreverk, og oppvarmet til 70<*>C i en nitrogenatmosfære. Deretter ble en oppløsning på 2,4 g lauroylperoksid i 50 g heksan tilsatt dråpevis over en time, slik at polymerisasjonsreaksjonen fortsetter i ytterligere 7 timer. Etter at polymerisasjonsreaksjonen var fullstendig ble en kopolymeroppløsning, som har et faststoffinnhold på 46,4% og en viskositet på 164 Ns/m<2>

(16400 eps) oppnådd ved å sette 50 ml heksan til blandingen.

Ved å benytte kopolymeroppløsningen sammen med blandingene vist i tabell 7, ble et farmasøytisk preparat til perkutan administrering fremstilt, og evaluert med hensyn på holdestyrke ved samme fremgangsmåte som i eksempel 1. Resultatene er vist i tabell 7, som også viser resultatene fra eksempel 5 beskrevet ovenfor og sammenlignende eksempel 7 beskrevet nedenfor.

Sammenlignende eksempel 7

Klebemassematerialet beskrevet i den japanske utlagte patentpublikasjon 57-77617 ble fremstilt etter følgende fremgangsmåte. Først ble 172 g dodecyl-metakrylat (DM), 20 g vinylacetat (VAc), 8 g akrylsyre (AA), 112 g heksan, og 24 g toluen fylt i et en-liters glasskår utstyrt med røreverk, og oppvarmet til 70°C i nitrogenatmosfære. Deretter ble en oppløsning på 2,4 g lauroylperoksid i 50 g toluen tilsatt dråpevis i en time, hvorved polymerisasjonsreaksjonen fortsettes i ytterligere 7 timer. Etter at polymerisasjonsreaksjonen var fullstendig ble en kopolymeroppløsning, som har et faststoffinnhold på 39,2% og en viskositet på 66,4 Ns/m<2> (66400 eps) oppnådd ved tilsetting av 114 ml heksan til blandingen.

Ved å benytte kopolymeroppløsningen ble et farmasøytisk preparat til perkutan administrering fremstilt og evaluert med hensyn på holdestyrke etter samme fremgangsmåte som i eksempel 1.

Det kan ses fra tabell 7 at når en høy konsentrasjon av nitroglyserin finnes i klebemassematerialet som har lignende sammensetning som kommersielt tilgjengelige klebemassematerialer (sammenlignende eksempel 6), eller i klebemassematerialet beskrevet i japansk utlagte patentpublikasjon 57-77617 (sammenlignende eksempel 7) med tilsetting av kiselsyreanhydrid, er ikke holdestyrken til det resulterende preparat forbedret fordi den kohesive styrke av klebemassematerialet ikke er øket. På den annen side, når det spesifikke klebemassematerialet beskrevet i eksempel 5 ble brukt, viser preparatet god kohesiv styrke til og med når det inneholder en høy konsentrasjon av nitroglyserin.

Eksempel 9

Kopolymerkomponenter som 100 g 2-etylheksyl-metakrylat (HM), 100 g 2-etylheksylakrylat (HA), og 0,025 g heksandiol-dimetak-rylat ble satt til 136 g etylacetat og oppvarmet til 60°C. Deretter ble 10 g 6 % heksanoppløsning av lauroylperoksid satt til blandingen i porsjoner, hvorved polymerisasjonsreaksjonen fortsetter i 10 timer og resulterer i en kopolymeroppløsning. Kopolymeroppløsningen hadde et faststoffinnhold på 61 %, viskositet på 380 Ns/cm<2> (380000 eps) og "rullende kule-hefteverdi" til kopolymeren var 2 eller mindre. Ved å anvende kopolymeroppløsningen og blandingene vist i tabell 8, ble et farmasøytisk preparat til perkutan administrering fremstilt og evaluert med hensyn på frigjøring av nitroglyserin ved samme fremgangsmåte som i eksempel 1. Resultatene er vist i tabell 8 som også viser resultatene fra sammenlignende eksempel 8, beskrevet nedenfor.

Sammenlignende eksempel 8

En kopolymeroppløsning ble fremstilt etter samme fremgangsmåte som i eksempel 9, bortsett fra at 70 g butylakrylat (BA) og 130 g 2-etylheksylakrylat (HA) ble anvendt som kopolymerkomponenter. Kopolymeroppløsningen hadde et faststoffinnhold på

59 % og en viskositet på 350 Ns/m<2> (350000 eps). Ved å anvende denne kopolymeroppløsning ble et farmasøytisk preparat til perkutan administrering fremstilt etter samme fremgangsmåte som i eksempel 9, og evaluert med hensyn på frigjøring av nitroglyserin etter samme fremgangsmåte som i eksempel 1.

Det er klart fra tabell 8 at preparatet i sammenlignende eksempel 8, som ble fremstilt ved bruk av butylakrylat, som har en alkylgruppe på 4 karbona tomer, som en av kopolymerkomponen-tene, ga mindre frigjøring av nitroglyserin sammenlignet med preparatet i henhold til foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 10

Ved å anvende kopolymeroppløsningen fra eksempel 1 og blandingen vist i tabell 9 ble et farmasøytisk preparat til perkutan administrering fremstilt i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1. "Rullende kule-hefteverdi" til kopolymerer som finnes i det trykkfølsomme klebemasselag i dette preparat var 2 eller mindre. Applikasjonsegenskapene til preparatet ble evaluert med samme fremgangsmåte som i eksempel 4. Resultatene er vist i tabell 9, som også viser resultatene fra sammenlignende eksempel 9 og 10 beskrevet nedenfor.

Sammenlignende eksempel 9

En kopolymeroppløsning ble fremstilt med samme fremgangsmåte som i eksempel 9, bortsett fra at 136,8 g 2-etylheksylakrylat (HA) og 63,2 g 2-etylheksylmetakrylat ble anvendt som kopolymerkomponenter. Kopolymeroppløsningen hadde et faststoffinnhold på 61 % og en viskositet på 390 Ns/m<2> (390000 eps). Ved å bruke denne kopolymeroppløsningen ble et farmasøytisk preparat til perkutan administrering fremstilt etter samme fremgangsmåte som i eksempel 10. "Rullende kule-hefteverdi" til kopolymeren som finnes i det trykkfølsomme klebemasselag i dette preparat var 32 eller mer. Preparatets applikasjonsegenskaper ble evaluert etter samme fremgangsmåte som i eksempel 4. Resultatene er vist i tabell 9.

Sammenlignende eksempel 10

Et kopolymer som omfatter 45 vektprosent dodecyl-metakrylat, 35 vektprosent 2-etylheksylmetakrylat og 20 vektprosent 2-etylheksylakrylat ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1. Kopolymeren hadde en vektmidlere molekylvekt på tilnærmet 1600000. "Rullende kule-hefteverdien" til dette kopolymer var 23. Ved å benytte kopolymeren ble et farmasøytisk preparat til perkutan administrering, som inneholdt 22 % nitroglyserin, fremstilt i henhold til fremgangsmåten i eksempel 11 under. Tabell 9 viser resultatene fra evalueringen. Det kan ses fra tabell 9 at preparatet i sammenlignende eksempel 9 eller 10, som har et kopolymer med "rullende kule-hefteverdi" på mer enn 2, har dårligere applikasjonsegenskaper sammenlignet med preparatene i henhold til foreliggende oppfinnelse. Når preparatet i sammenlignende eksempel 9 eller 10 ble trukket av hudoverflaten, forble klebemassematerialet på hudens overflate på grunn av den svake kohesive styrke til klebemassematerialet.

Eksempel 11

Et farmasøytisk preparat til perkutan administrering ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som i eksempel 1, bortsett fra at følgende sammensetning ble anvendt for klebemasselaget, at tykkelsen av det trykkfølsomme klebemasselag var 110 ttm, og at en polyetylenf ilm med 50 /im tykkelse ble anvendt som grunnlagsmateriale.

Sammensetning benyttet for klebemasselaget (vektprosent)

Resultatene fra evaluering av preparatet og beleggingsegenskapene under dannelse av klebemasselaget ved fremstilling av preparatet er vist i tabell 10 nedenfor. Blant punktene i evalueringen ble irritasjonstesten utført som følger.

Irritasj onstest:

Prøver av preparatet (1 cm x 1 cm) satt på brystet eller på innsiden av overarmen hos ti forsøkspersoner i 24 timer. Etter at prøvene var trukket av ble graden av erytem, etseskorpe og ødem på hudoverflaten observert og evaluert ved hjelp av poengene vist nedenfor. En irritasjonsindeks ble beregnet ved å dividere summen av poengene med det totale antall (dvs. 10) forsøkspersoner.

Eksempel 12

En kopolymer som omfatter 5 vektprosent dodecyl-metakrylat, 5 vektprosent 2-etylheksylakrylat og 90 vektprosent 2-etylheksyl-metakrylat ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i eksempel l. Kopolymeren hadde en vektmidlere molekylvekt på tilnærmet 1.700.000. Ved å benytte dette kopolymer ble et farmasøytisk preparat med nitroglyserin til perkutan administrering fremstilt i henhold til fremgangsmåten i eksempel 11. Frigjøring av nitroglysering og applikasjonsegenskaper til dette preparat ble evaluert. Resultatene i evalueringen er vist i tabell 11 sammen med resultatene fra eksempel 13 nedenfor.

Eksempel 13

En homopolymer ble fremstilt ved å benytte 2-etylheksyl-metakrylat i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1. Polymeren hadde en vektmidlere molekylvekt på tilnærmet 1.750.000. Ved å benytte denne polymer ble et farmasøytisk preparat med nitroglyserin til perkutan administrering fremstilt i henhold til fremgangsmåten i eksempel 11. Frigjøring av nitroglyserin og applikasjonsegenskaper for dette preparat ble evaluert. Resultatene i evalueringen er vist i tabell 11.

Tabell 11 viser at en homopolymer fremstilt fra 2-etylheksyl-metakrylat eller en kopolymer med høyt innhold av 2-etylheksyl-metakrylat er relativ hard. Således er frigjøring av nitroglyserin fra preparatet som inneholder (ko)polymeren noe lav. Applikasjonsegenskapene til preparatet er imidlertid tilfredsstillende.

I henhold til foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt et farmasøytisk preparat med nitroglyserin til perkutan administrering, som omfatter et trykkfølsomt klebemasselag, hvori det trykkfølsomme klebemasselag inneholder nitroglyserin som legemiddel, og effekten av nitroglyserin opprettholdes i minst 24 timer, samt fremgangsmåte for fremstilling av preparatet. Siden et spesifikt alkyl-(met)akrylat-(ko)polymer anvendes som klebemassebasismateriale i fremstilling av nitroglyserin i denne oppfinnelse, utviser preparatet en stor grad av frigjø-ring av nitroglyserin på grunn av nitroglyserinets plas-tifiserende virkning. Derfor er en høy konsentrasjon av nitroglyserin i preparatet ikke nødvendig og dette er sikkert med hensyn på eksplosjonsfare. I tillegg kan til og med et kompakt preparat levere en tilstrekkelig mengde nitroglyserin. I tillegg irriterer preparatet huden i svært liten grad og har utmerkede applikasjonsegenskaper fordi det inneholder kiselsyreanhydrid og, hvis ønsket, en alkylester av fettsyre. Siden preparatet i henhold til foreliggende oppfinnelse bare har en to-lags struktur, med et trykkfølsomt klebemasselag og underlag, kan den fremstilles med lave omkostninger uten kompliserende trekk i fremgangsmåten.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater med nitroglyserin til perkutan administrering, karakterisert ved at den omfatter påføring av en oppløsning med organisk oppløsningsmiddel som inneholder et alkyl-(met)akrylat-(ko)polymer, nitroglyserin og en kiselsyreanhydrid på en overflate av et underlagsmateriale som er ugjennomtrengelig for legemidler; og tørking av angitte belegg på underlagsmaterialet, som resulterer i et trykkfølsomt klebemasselag hvori nevnte (ko)polymer omfatter som vesentlige (ko)polymerkomponenter alkyl-(met)akrylater med alkylgrupper som har 6 eller flere karbonatomer, hvor alkyl-(met)akrylater inkluderer 2-etylheksylmetakrylat med konsentrasjon mellom 40 og 100 vektprosent, basert på den totale vekt av nevnte alkyl-(met)akrylater, nevnte organiske oppløsningsmiddel har en oppløselighetsparameter på 8,9-9,9, og nevnte trykk-følsomme klebemasselag inneholder nevnte (ko)polymer med en konsentrasjon mellom 35 og 85 vektprosent, nevnte nitroglyserin med en konsentrasjon mellom 10 og 30 vektprosent og nevnte kiselsyreanhydrid med konsentrasjon mellom 5 og 20 vektprosent.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk preparat med nitroglyserin til perkutan administrering i henhold til krav 1, karakterisert ved at nevnte kopolymer inneholder som en vesentlig kopolymerkomponent 2-etylheksylmetakrylat med konsentrasjon mellom 40 og 90 vektprosent basert på den totale vekt av nevnte alkyl-(met)-akrylater.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk preparat med nitroglyserin til perkutan administrering i henhold til krav 1, karakterisert ved at nevnte (ko)polymer har en "rullende kule-hefteverdi", målt i henhold til fremgangsmåten i JIS Z0237-1991, på 2 eller mindre.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk preparat med nitroglyserin til perkutan administrering i henhold til krav 1, karakterisert ved at nevnte oppløsning med organisk oppløsningsmiddel inneholder en alkylester av fettsyre med konsentrasjon på 25 vektprosent eller mindre, basert på den totale vekt av nevnte trykkfølsomme klebemasselag.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk preparat med nitroglyserin til perkutan administrering i henhold til krav 1, karakterisert ved at nevnte kiselsyreanhydrid omfatter mellom 20 og 80 vektprosent av et hydrofobt kiselsyreanhydrid og mellom 80 og 20 vektprosent av et hydrofilt kiselsyreanhydrid.