NO180044B - Substituerte fenylfenol-leukotrienantagonister, mellomprodukter for deres fremstilling samt medikamenter inneholdende dem - Google Patents

Substituerte fenylfenol-leukotrienantagonister, mellomprodukter for deres fremstilling samt medikamenter inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO180044B
NO180044B NO924523A NO924523A NO180044B NO 180044 B NO180044 B NO 180044B NO 924523 A NO924523 A NO 924523A NO 924523 A NO924523 A NO 924523A NO 180044 B NO180044 B NO 180044B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
fluorophenyl
nmr
preparation
propoxy
Prior art date
Application number
NO924523A
Other languages
English (en)
Other versions
NO180044C (no
NO924523D0 (no
NO924523L (no
Inventor
Stephen Richard Baker
Robert Delane Dillard
Paul Edward Floreancig
Jason Scott Sawyer
Michael Joseph Sofia
Elisabeth Andree Schmittling
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of NO924523D0 publication Critical patent/NO924523D0/no
Publication of NO924523L publication Critical patent/NO924523L/no
Publication of NO180044B publication Critical patent/NO180044B/no
Publication of NO180044C publication Critical patent/NO180044C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/15—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with all hydroxy groups on non-condensed rings, e.g. phenylphenol
    • C07C39/16—Bis-(hydroxyphenyl) alkanes; Tris-(hydroxyphenyl)alkanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/18—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by addition of thiols to unsaturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår antagonister som har en substituert fenylfenol eller en substituert fenolisk bifenyl struktur og forskjellige derivater av disse, som er spesifikke leukotrienantagonister, og medikamenter inneholdende dem.
Forskning innen området allergiske reaksjoner i lungene har gitt bevis for at arachidoninsyre-derivater som er dannet ved størkningen av 1ipoksygenaser, er av betydning for forskjellige sykdomstilstander. Noen av disse arachidoninsyre-metabolittene har blitt klassifisert som medlemmer av en familie av eicosatetraenoinsyrer, kalt leukotriener. Tre av disse stoffene ble antatt å være hovedkomponent av hva som tidligere kalt anafylaksens sakte-reagerende substans (SRS-A) og har blitt betegnet leukotriener C4, D4 og E4 (LTC4, LTD4 og LTE4).
Andre arachidoninsyre-metabolitter, leukotrien B4 (LTB4) er et proinflammatorisk lipid som har blitt satt i sammenheng med patogenesen av psoriasis, artritis, kronisk lungesykdom-mer, akutt åndenødsyndrom, sjokk, astma, inflammatorisk tarmlidelser, og andre inflammatoriske tilstander som er kjennetegnet ved en filtrering og aktivering av polymorfonukleære leukocytter og andre proinflammatoriske celler. De polymorfonukleaere leukocyttene frigjør således vevs-degrader-ende enzymer og reaktive kjemikalier som forårsaker inflammasjon. Antagonismer fra LTB4 skulle derfor gi en ny terapeutisk tilnærmet behandling av disse tilstander.
Det er et mål ved foreliggende oppfinnelse å gi nye kjemiske stoffer som er selektive leukotrien B4 antagonister som kan bli benyttet terapeutisk i behandlingen av inflammasjon og allergiske forstyrrelser slik som astma, hvor leukotrienene er antatt å være kausale mediatorer.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer en forbindelse, kjennetegnet ved den har formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av denne, hvor
Rl er cl_c5 alkyl, C2-C5 alkenyl, ( C1- C/ i alkyl)tio, halo, eller R2-substituert fenyl;
hver R2°S R3 er hver uavhengig hydrogen eller halo;
X er -0-, -S-, eller -CH2-;
Y er -CH2-;
Z er en rett eller forgrenet kjedet C^-C^q alkylidenyl;
A er en binding, -0-, -CE=CH-, eller -CRaRb-, hvor Ra og Rb hver uavhengig av hverandre er hydrogen, C^- C^ alkyl eller <1 >R7~substituert fenyl;
R4 er R6,
hvor
hver Rfc er uavhengig av hverandre -COOH, 5-tetrazolyl,-CON(<R>g)2 eller -CONHSO2R10<;>
hver R7 er hydrogen, Ct- C^ alkyl, -W-R6 eller -T-G-R6;
Rg er hydrogen eller halo;
hver R9 er uavhengig C1-C4 alkyl, eller når de blir tatt sammen med nitrogenatomet danner en morfolino- eller piperidinogruppe;
R}0 er C1- C4 alkyl eller fenyl;
Rll er R2> -W_R6 eller -T-G-R6;
hver W er en binding eller en rettkjedet eller forgrenet-kjedet divalent hydrokarbylrest med 1 til 8 karbonatomer;
hver G er en rettkjedet eller forgrenet divalent hydrokarbylrest med 1 til 8 karbonatomer;
hver T er en binding, -CH2-, -0-, -NE-, -NECO-, -C(=0)-, eller -S(0)q-;
K er -C(=0)- eller -CH(OH)-;
hver q er uavhengig av hverandre 0, 1 eller 2;
p er 0 eller 1; og
t er 0 eller 1;
forutsatt at når X er -0- eller -S-, kan Y ikke være -0-;
forutsatt at når Å er -0-, kan R4 ikke være R5;
og videre forutsatt at W ikke kan være en binding når p er 0.
Det er også gitt mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med Formel I. Slike forbindelser er kjennetegnet ved at de har formelen:
hvor
Rl er cl~c5 alky!» c2"c5 alkenyl, (C1-C4 alkyl)tio, halo, eller R2~substituert fenyl;
hver R2 og R3 er uavhengig av hverandre hydrogen eller halo;
X er -0-, -S- eller -CH2-;
Y er -CH2-;
Z er en rett- eller forgrenet-kjedet C^-C^q alkylidenyl;
A er en binding, -0-, -CH=CH- eller -CRaRb- hvor Ra og Rb uavhengig av hverandre er hydrogen, C1-C5 alkyl eller R7-substituert fenyl;
R4' er R6' ,
hvor
hver R(,' er uavhengig av hverandre -C00H, 5-tetrazolyl,-C0N(<R>9)2, -CONHS<0>2<R>io» -C00R eller -CN;
hver R7 er hydrogen, C^ C^ alkyl, -W-R6'eller -T-G-R6 ' ;
Rg er hydrogen eller halo;
hver Rg er uavhengig av hverandre C^-C4 alkyl, eller når de er tatt sammen med nitrogenatomet danner en mbrfolino- eller piperidinogruppe;
R10 er C1-C4 alkyl eller fenyl;
Rll er R2- -W"R6' eller -T-G-R6';
R er C-L-Cfc alkyl;
hver W er en binding eller en rett eller forgrenet kjede i divalent hydrokarbylrest med 1 til 8 karbonatomer;
hver G er en rettkjedet eller forgrenet divalent hydrokarbylrest med 1 til 8 karbonatomer;
hver T er en binding, -CH2-, -0-, -NH-, -NHC0-, -C(-0)- eller -S(0)q-;
K er -C(=0)- eller -CH(OH)-;
hver q er uavhengig av hverandre 0, 1 eller 2;
p er 0 eller 1; og
t er 0 eller 1;
forutsatt at når X er -0- eller -S-, kan Y ikke være -0-;
forutsatt at når A er -0-, kan R4' ikke være Rf,' ;
forutsatt at W ikke kan være en binding når p er 0;
og forutsatt at minst en R6' må være -C00R eller -CN.
Foreliggende oppfinnelse angår nye organiske forbindelser som er nyttige i behandlingen av tilstander og sykdommer som er forbundet med for stor frigiving av leukotrien B4 . En foretrukket gruppe forbindelser er forbindelser med Formel Ia
og farmasøytisk akseptable base-addisjonssalter av disse. Spesielt foretrukket er de forbindelsene hvor R2 er halo, spesielt fluoro. Foretrukket er R^ substituenter propyl og spesielt etyl.
Foretrukne Z substituenter omfatter C2-C4 alkyliden, spesielt -CH2CE2- og -CH2CE2CH2CH2-. Foretrukne A grupper omfatter -0-, -CH2-, -CH(R7-substituert fenyl)- og -C(CH3)2-. Foretrukne R4 grupper omfatter -C00E, 5-tetrazolyl eller en mono-, di- eller tricyklisk gruppe som vist over, hvor det er bundet minst en syregruppe til ringen, slik som -W-C00E, -T-G-COOE eller de korresponderende tetrazolderivatene. Den foretrukne W-gruppen er den som utgjør en binding eller en rettkjedet C1-C4 alkyliden; foretrukne G-gruppen er rettkjedet C1-C4 alkyliden. Det er foretrukket at R5 eller R7 er C-[-C4 alkyl, spesielt n-propyl.
Spesielt foretrukne grupper er de hvor A er -CE(R7~substituert fenyl)- og R4 er -C00E eller 5-tetrazolyl. Også foretrukket er de forbindelser hvor A er -0- og R4 er
Foretrukne representanter for denne substrukturen er de hvor R7 er C1-C4 alkyl, spesielt n-propyl og R6 er -W-C00E. Spesielt foretrukket er disse forbindelsene hvor T er -0-eller -S- og V/ er en binding.
De følgende definisjoner refererer seg til forskjellige uttrykk gjennom denne beskrivelsen. Uttrykket "C^-C^, alkyl"! refererer seg til rettkjedet og forgrenet alifatiske radikaler med 1 til 6 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl , isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2,2-dimetylpropyl, heksyl og lignende. Inkludert innen denne definisjonen er uttrykkene "C1-C3 alkyl", " £±- £4 alkyl" ogj "C-l-Cs alkyl". Uttrykket "C2-C5 alkenyl" refererer seg til rett og forgrenet kjedede alifatiske radikaler med 2 til 5 karbonatomer som inneholder en dobbeltbinding, slik som-CH=CH2, -CE2CH=CH2, -CE2CE2CE=CE2, -CE2C(CE3)=CE2, -CE2CE=C(CE3)2 og lignende. Uttykket "C2-C5 alkynyl" refererer seg til rettkjedede og forgrenede alifa-; tiske rester med 2 til 5 karbonatomer som inneholder en trippelbinding slik som -C=CE, -CE2-C<=>CE, -CE2CE2C<=>CE, -CE2CE(CE3)CECE, -CE2C<=>CCE3 og lignende. Uttrykket "halo" refererer seg til fluor, klor, brom og jod. Uttrykket "Ci-C10 alkyliden" refererer seg til et divalent; radikal fra et Ci~ C1Q alkan slik som -CE2-, -CE(CE3)-,-C(CE3)2, -CE(C2E5)-, -CE2CE2-, -CE2CE(CE3)-, -CE(CE3)CE2-, -CE(CE3)CE(CE3)-, -CE2C(CE3)2-, -CE2CE(C2E5)-, <->CE2CE2CE2-, -CE(CH3)CE2CE2-, <->CE2CE(CE3)CE2-, <->CE2CE(C2E5)CE2-, -CE2CE2CE(C2E5 )-, -C(CE3)2CE2CE2-, <->CE(CE3)CE2CH(CE3)-, -CE2CH2CE2CE2-, -CE2C(CE3)2CE2CE2-, <->CE2C(CE3)2CE2-, -CE2CE2CE(C2E5)CE2-, -CE2CE2CE2CE2CE2-, -CE(CE3)CE2CE2CE2CE2-, -CE2CE2CE2CE2CE2CE2-, -(CE2)i0- og lignende. Inkludert innen denne definisjonen er uttrykkene "C1-C4 alkyliden" og "C2-C4 alkyliden".
Uttrykket "rett eller forgrenet kjede divalent hydrokarbylrest med 1 til 8 karbonatomer" refererer seg til et divalent, radikal avledet fra et rettkjedet eller forgrenet alkan, alken eller alkyn med 1 til 8 karbonatomer. Avhengig av forgreningen og antallet karbonatomer kan en slik del inneholde 1, 2 eller 3 dobbelt eller trippelbindinger eller kombinasjoner av disse. Som sådan kan dette uttrykket bli ansett som en alkylidengruppe som definert over som inneholder fra 1 til 8 karbonatomer og igjen inneholder 1 til 3 dobbeltbindinger eller trippelbindinger eller en kombinasjon av disse, begrenset som angitt i foregående setning.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter av forbindelser med Formel I. Slike salter omfatter de som er avledet fra uorganiske baser, slik som ammonium og alkali og jordalkali metall-hydroksyder, karbonater, bikarbonater og lignende, såvel som salter avledet fra basiske organiske aminer, slik som alifatiske og aromatiske aminer, alifatiske diaminer, hydroksy alkylaminer og lignende. Slike baser som er nyttige i fremstillingen av saltene ifølge oppfinnelsen, omfatter således ammoniumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, kalsiumhydroksyd, metylamin, dietylamin, etylen diamin, cykloheksylamin, etanolamin og lignende. Kalium- og natriumsalt-formene er spesielt foretrukket. Foreliggende oppfinnelse omfatter både mono-salt former, dvs. et 1:1 forhold av en forbindelse med Formel I med en base som ovenfor beskrevet, såvel som disalt-formene i de tilfellene hvor en forbindelse med Formel I har to syregrupper. I tillegg omfatter oppfinnelsen en hvilken som helst solvatform av forbindelser med Formel I eller salter av disse, slik som etanolsolvater, hydrater og 1ignende.
Forbindelser med forgrenet alkyl, alkylidenyl eller hydrokar-byl-funksjonalitet og de forbindelsene som bærer dobbelt eller trippelbinding, kan eksistere i forskjellige stereo-isomere produkter. Foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til noen bestemt stereoisomer, men omfatter alle mulige individuelle isomerer og blanding av disse. Uttrykket "5-tetrazolyl" refererer seg til begge tautomerene, dvs. (lH)-5-tetrazolyl og (2H)-5-tetrazolyl.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir fremstilt ifølge standard metoder som er kjent i teknikken. F.eks. kan tetrazol-forbindelsene med Formel I (hvor minst en R5 er 5-tetrazolyl) bli fremstilt fra korresponderende mellomprodukter II hvor den korresponderende ' gruppen er nitril ved hvilken som helst av flere standardmetoder. Generelt blir nitrilet reagert med et azidreagens i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel. Foretrukne betingelser omfatter anvendelsen av litium og ammoniumazid i dimetylformamid, natriumazid i diglym og N,N-dimetyletanolamin hydroklorid eller tri-n-butyltinazid i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel slik som dimetoksyetan eller tetrahydrofuran. Under de sistnevnte betingelsene, blir reaksjonsblandingen vanligvis oppvarmet til eller nær tilbakeløpskjølingstemperaturen til blandingen.<1>
Oppvarmingen blir vanligvis fullstendig under disse betingelsene i løpet av 2 - 3 dager. Andre anvendelige reaksjonsbe-tingelser omfatter reaksjonen av nitril II med et alkali-metallazid slik som natriumazid, ammoniumklorid og eventuelt litiumklorid i et ikke-reaktivt høyt-kokende oppløsningsmid-del slik som N,N-dimetylformamid (DMF), helst ved tempera-i turer fra omkring 60° C til omkring 125°C. Alternativt kan tri-n-butyltinazid eller tetrametylguanidiniumazid i et oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dietoksyetan eller lignende bli benyttet istedet for alkali-metallazidet, ammoniumkloridet, 1itiumkloridet og DMF.
Tilsvarende blir syrene ifølge foreliggende oppfinnelse (Formel I) hvor minst en R 6 er -C00H) fremstilt fra det korresponderende mellomprodukt II hvor den korresponderende Rf,' gruppen er -C00R eller -CN. Hydrolyse av slike estere eller nitriler kan bli utført i hvilke som helst av flere sure eller basiske betingelser, fortrinnsvis under vandige; betingelser. Foretrukne metoder omfatter anvendelsen av 1 itiumhydroksyd i en oppløsningsmiddelblanding av aceton/- vann, natriumhydroksyd i dioksan eller kaliumhydroksyd eller kaliumkarbonat i en blanding av metanol/vann. Under de første betingelsene blir hydrolysen vanligvis fullstendig iløpet av 12 til 18 timer ved temperaturer fra omkring 20 til 30° C, mens den siste reaksjonen vanligvis blir fullstendig i en time ved 20 til 30°C.
Vanligvis foretrukket i forbindelser som inneholder både et nitril og en esterfunksjonalitet, vil nitrilgruppen bli transformert til et tetrazol før hydrolysen av esteren.
Mellomproduktene med Formel II kan bli fremstilt ved hjelp av flere syntetiske veier som vil være tydelig for fagmannen avhengig av de spesielle forbindelsene som er ønsket. På forbindelser hvor en av X og Y er -0-, blir følgende reaksjonsskjema vanligvis anvendbart:
hvor en av -X-E og -Z-B er -OE og den andre er -CHg-L, hvor L er en god avspaltbar gruppe slik som halo, spesielt klor, brom eller jod og R" er hydroksy eller fortrinnsvis en beskyttet hydroksygruppe, slik som benzyloksy.
Reaksjonsskjema I er vanligvis utført ved bruk av like molare mengder av de to reaktantene, selv om andre forhold enn ekvimolare mengder er fullstendig operative. Reaksjonen blir' helst utført i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel slik som<1 >ketoner, spesielt aceton eller metyletylketon, eller dimetylformamid og i nærvær av en base, helst et alkalimetall hydrid eller et karbonat, fortrinnsvis kaliumkarbonat.' Spesielt når L er klor, kan en katalysator slik som kalium-! eller natriumjodid bli tilsatt for å øke reaksjonshastig-\ heten. Reaksjonen kan bli utført ved temperaturer fra, omkring omgivelsestemperatur opp til kokepunktet til reaksjonsblandingen, hvor den første er foretrukket.
Det foretrukne tilfellet hvor hydroksygruppen er blitt; beskyttet, blir den beskyttende gruppen fjernet etter: koblings-prosedyren beskrevet over. Som fagmannen vet, vil metoden for avbeskyttelse av hydroksygruppen avhenge av valget av beskyttende gruppe som blir benyttet. I en, foretrukket situasjon hvor en benzylgruppe blir benyttet, blir benzylgruppen fjernet ved katalytisk hydrogenering, f.eks. i nærvær av 10% palladium på karbon i etylacetat for åi gi det ønskede fenol. Vanligvis blir dette trinnet utført, før omdanningen av R4' til R4; det skal riktignok noteres at det er mulig at denne rekkefølgen kan være omvendt avhengig av de involverte funksjonelle gruppene. Koblingen kan således som notert over under visse betingelser som er kjent i teknikken, først omfatte omdanningen av R4' gruppen (f.eks. nitril) til R4 (f.eks. 5-tetrazolyl) fulgt av beskyttelse av fenolet.
En tilsvarende serie reaksjoner er funnet i Skjema II:
hvor Q er brom, klor, jod, mesyl, tosyl eller en tilsvarende avspaltbar gruppe og A' er -0- eller -S-. Sider ved dette reaksjonsskjemaet og alle variasjoner av dette, er hovedsakelig de samme som diskutert over hva angår Skjema I.
En annen måte for fremstilling av mellomproduktene II er funnet i Skjema III:
hvor D er B(0H)2, Br eller Cl og Bn er benzyl eller en lignende beskyttende gruppe.
I Skjemaet over, kan et fenylbromid mellomprodukt (3A, D=Br) bli omdannet til den korresponderende borsyre (3A, D=B(0E)2) på flere forskjellige måter. I en fremgangsmåte, blir fenylbromidet behandlet først med et alkyl-litium reagens, slik som t-butyllitium i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel, fulgt av reaksjon med trialkyl borat, slik som triisopropyl borat, og hydrolyse med vandig syre, slik som fortynnet saltsyre. Alternativt kan litiumderivatet (3A, D=Li) først bli reagert med et silateringsreagens, slik som metylsilyl-klorid, for å gi et mellomprodukt hvor D er trimetylsilyl; reaksjonen av dette mellomproduktet med bortribromid, fulgt sekvensielt ved behandling med metanol og vandig syre tilsvarende det ønskede fenylborsyre (3A, D=B(0H)2).
Biaryl-koblingsreaksjonen som er beskrevet ved skjemaet over, kan bli utført ved å reagere hovedsakelig like molare mengder av fenylboratet (3A, D=B(0H)2) med fenylbromidet 3B i nærvær av tetrakls(trifenylfosfin)-palladium(0) og vandig natriumkarbonat i en blanding av etanol og benzen. Når dette får reagere ved forhøyet temperatur, slik som ved tilbake-løpskjølingstemperatur til reaksjonsblandingen, blir reaksjonen vanligvis fullført iløpet av 2 til 18 timer.
En annen fremgangsmåte for utførelse av biaryl-koblingsreaksjonen kan bli utført ved å reagere en av de to fenylbromidr mellomproduktene 3A eller 3B med tert-butyl-litium i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, fulgt av behandling med sink-klorid for å fremstille det korresponder<1 >ende mellomproduktet hvor brom-funksjonaliteten er blitt omdannet til en -ZnCl gruppe. Dette reagenset blir så reagert med det andre brom- (eller klor) mellomproduktet i nærvær av tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) for å gi det ønskede produkt II.
Andre variasjoner og kombinasjoner av kjemiske reaksjoner kan også bli benyttet for å fremstille forbindelser ifølge oppfinnelsen. F.eks. er en serie av reaksjoner skissert i: i Skjema IV; denne sekvensen er vist for de forbindelsene hvor X er -0-, men det vil også være tydelig for fagmannen at tilsvarende omdanningsreaksjoner også vil gjelde andre varianter av X:
hvor R}' er C^- C^ alkyl og Bn er benzyl eller en tilsvarende fenolbeskyttende gruppe.
I Skjema IV blir 2,5-dimetoksybenzosyre (4A) først omdannet til det korresponderende syrehalid, f.eks. syreklorid ved behandling med tionylklorid i metylenklorid, som så blir tillatt å reagere med 2-amino-2-metyl-l-propanol. Påfølgende behandling med f.eks. tionylklorid, fullfører beskyttelsen av karboksylsyre som 5,5-dimetyl-2-oksazolin 4B. Behandling av dette mellomproduktet med passende substituerte fenyl Grignard reagenset i et oppløsningsmiddel slik som tetra^ hydrofuran, gir bifenyl mellomproduktet 4C. Oksazolinet ble omdannet til det tilsvarende aldehyd 4D etter sekvensiell behandling med metyljodid, natriumborhydrid i metanol og saltsyre i et oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Behandling av 4D med et oksideringsmiddel slik som metar klorbenzosyre i metylenklorid gir fenol 4E. Fenolet blir beskyttet med et benzyl eller tilsvarende beskyttelsesgruppe etter behandling med benzylbromid (eller lignende reagens) i et oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid og i nærvær av en syrefjerner slik som kaliumkarbonat. Det resulterende mellomproduktet 4F blir så acylert med R-^-COCl eller et tilsvarende reagens i nærvær av en Lewis syre, slik som tinnklorid, i et oppløsningsmiddel slik som metylenklorid; kalde temperaturer slik som -20° til 0°C er foretrukket. Det resulterende acylerte mellomprodukt 4G blir så dobbelt deblokket til difenol 4H etter behandling med et reagens slik som bor triklorid i et oppløsningsmiddel slik som metylenklorid. Benzylet (eller tilsvarende beskyttelsesgruppe) blir erstattet på samme måte som beskrevet over fo.r å gi 41 som så blir alkylert som beskrevet tidligere med R4'-A-Z-CHg-L (se Skjema I), spesielt hvor L er klor eller jod, for å gi mellomprodukt 4J. Benzylgruppen blir fjernet med katalytisk hydrogenering, f.eks. i nærvær av 10^ palladium på karbon i etylacetat, for å gi fenol 4K. Reduksjon av acyldelen av 4K, f.eks. etter behandling med trietylsilan og trifluoreddiksyre i et oppløsningsmiddel slik som bortetraklorid, resulterer i fremstillingen av det korresponderende mellomproduktet II som så kan bli videre omformet som tidligere beskrevet.
Beslektet sekvens er beskrevet i Skjema V; som tidligere er denne sekvensen vist for de forbindelsene hvor X er -0-, det vil være klart for fagmannen at tilsvarende transformeringer ville gjelde på andre varianter av X:
Dimetoksyfenyl-bromidet 5A blir omdannet til korresponderende bifenyl 5B etter behandling med den riktige borsyren under standard betingelser. I tillegg til standardbetingelsene, er anvendelsene med katalysator slik som bis(trifenylfosfin)-nikkel-klorid med det korresponderende aryl Grignard reagens, tetrahydrofuran eller dietyleter under tilbakeløpskjøling, en alternativ metode for utførelse av denne kondenseringen: Bifenyl 5B kan så bli acylert som beskrevet over og gir 5C, som så blir deblokkert med bortriklorid som beskrevet over for å gi fenolet 5D. På samme måte som beskrevet tidligere, kan fenolet bli alkylert med R4 '-A-Z-CHg-L (se Skjema I), spesielt når L er klor eller jod, for å gi 5E, som igjen blir redusert for å gi 5F. Demetyleringen av 5F for å gi det korresponderende fenol II blir utført ved behandling med natriumtrietoksyd i dimetylformamid ved forhøyede temperaturer (f.eks. 90 - 100°C). Alternativt kan demetyleringen bli utført ved behandling med bortribromid i et oppløsnings-middel slik som metylenklorid.
En variasjon av prosessen fra Skjema V er beskrevet under i Skjema VI; som tidligere er denne sekvensen angitt for forbindelsene hvor X er -0-, men som det vil være tydelig for fagmannen, i tilsvarende transformasjoner vil gjelde for andre varianter av X:
Mellomprodukt 4C (fra Skjema IV) blir demetylert med bor tribromid i metylenklorid på en måte som er analog til prosessen ved omdanning av 4G til 4H. Det resulterende fenol 6A har den intakte oksazolin-beskyttende gruppen og blir alkylert med det riktige reagens R4<*->A-Z-CHg-L (se Skjema I), spesielt når L er klor eller jod, et oppløsningsmiddel slik som DMF eventuelt i nærvær av en syrefjerner, slik som kaliumkarbonat. Det resulterende produktet 6B blir så omdannet til benzaldehydet 6C som beskrevet over for fremstilling av 4D fra 4C, oksydering til det korresponderende fenol 6D som beskrevet over for transformering av 4D til 4E, omdannet til det beskyttede fenol 6E med en gruppe slik som benzyl som beskrevet for omdanningen av 4E til 4F og acylert for å gi 4J på samme måten som gitt for omdannelsen av 4F til 4G. Mellomproduktet 4J kan først bli avbeskyttet så redusert som angitt ved Skjema IV; alternativt kan trinnene bli reversert, 4J kan bli redusert til mellomprodukt 6F ved behandling med trietylsilan og trifluoreddiksyre i karbontetraklorid og så avbeskyttet for å gi det ønskede mellomprodukt II.
Andre variasjone av kjemiske trinn er oppsummert i Skjema VII. Igjen er denne sekvensen opptegnet for de forbindelsene hvori X er -0-; i tillegg det generelle Skjema tegnet for forbindelser hvor Ra er R7-substituert fenyl, R^ er hydrogen og R4' er -CN; men som det er tydelig for fagmannen vil tilsvarende transformasjoner gjelde for andre varianter av X, Ra, Rb og R4':
Halo-mellomprodukt 7A blir reagert med fenol 7B på samme måte som beskrevet over for Skjema I. Det resulterende produktet 7C blir brominert med et middel slik som N-brom-succinimid i et oppløsningsmiddel slik som metylenklorid for å gi brom mellomproduktet 7D. Dette mellomproduktet blir reagert med det passende fenylboratet og tetrakis(trifenylfosfin )-palladium(O) som beskrevet over i Skjema III for å gi det koblede produktet 7E. 7E ble så ført til mellomproduktene og de endelige produktene ifølge oppfinnelsen ved fremgangsmåter som tidligere beskrevet, dvs. hydrolyse, reaksjon med azid, debenzylering osv.. Variasjoner av disse sekvensene vil også være opplagte, f.eks. kan denne serien av transformasjoner bli utført for bruk av en 7B reaktant hvor gruppen er erstattet med R^'-CO som vist i Skjema IV, V og VI; det resulterende mellomproduktet 7C eller senere mellomproduktet 7D eller 7E kan så bli redusert for å gi forbindelser hvor R^ gruppen er R-j^-CHg-.
Andre variasjoner som benytter andre forløpere istedet for de mer foretrukne forbindelsene ifølge oppfinnelsen er generelt vist i Skjema VIII - mens to slike transformasjoner vist ved anvendelse av et fenoksysubstrat, må det noteres at slik kjemi er anvendelig for andre arylgrupper og sidekjeder:
hvor Px er en beskyttende gruppe.
I Skjema VIII er 8A en bestemt utførelsesform av forbindelse 2A (Skjema II) hvor R" er -0H. Fenolen blir beskyttet for å gi 8B (analogt med 2A hvor R" er en beskyttet hydroksygruppe). En foretrukket beskyttende gruppe for de følgende transformasjoner er en trimetylsilyletoksymetyl (SEM) gruppe som kan bli introdusert ved behandling av 8A med SEM klorid i nærvær av diisopropyletylamin i et oppløsningsmiddel slik som metylenklorid. Andre nyttige beskyttende grupper er en alkanoylgruppe, slik som acetyl, som enkelt kan bli innført ved behandling av 8A med alkanoyl-anhydridet (f.eks. eddiksyre anhydrid) i et oppløsningsmiddel slik som metylenklorid og fortrinnsvis i nærvær av et trialkylamin, slik som trietylamin.
Det beskyttede mellomproduktet 8B blir så reagert med det passende forløper-mellomprodukt på samme måte som beskrevet i Skjema I og II over for å gi det koblede produktet 8C. I det illustrative eksemplet som er vist i Skjema VIII, ble det benyttet et beskyttet hydroksybenzaldehyd hvor aldehyd-delen ble beskyttet som et cyklisk acetal. I eksempelet i Skjema VIII, hvor en fenol blir koblet, er Q fortrinnsvis en klorgruppe som blir behandlet med en katalytisk mengde av en alkalimetalljodid for å lette reaksjonen.
De resulterende mellomprodukter 8C kan så bli transformert til en funksjonalisert forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse ved behandling med et maloninsyre-derivat. F.eks., etter behandling med acetal 8C med fortynnet saltsyre og tetrahydrofuran, gir behandlingen av resulterende benzal-dehyd med metylmaloninsyre i pyridin hydroklorid og toluen den resulterende 2-metylpropensyre 8D. På en SEM beskyttende gruppe gir avbeskyttelse av fenolen med tetrabutylammonium fluorid i tetrahydrofuran et endelig produkt ifølge oppfinnelsen. Tilsvarende gir anvendelse av maloninsyre fulgt av hydrolyse av 8C propenoinsyre 8E; dersom den beskyttende gruppen er en alkanoyldel, f.eks. acetyl, behandling av 8E med kaliumkarbonat i metanol og vann den korresponderende fenol ifølge oppfinnelsen.
Mange av mellomproduktene for fremstilling av noen av R4 (eller R4 ' ) gruppene som er foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, er kjent i teknikken. Mange av R4/R4' gruppene som er difenyletere, difenyltioetere og difenylaminer, kan bli fremstilt ved flere forskjellige syntetiske veier. Imidlertid er en vanlig benyttet vei en! Ullmann syntese hvor f.eks. et fenol blir kondensert med jod-eller brom-benzen i nærvær av pyridin, kaliumkarbonat og kobberbronze for å gi den korresponderende difenyleter. Kobber(I) jodid og kalium t-butoksid kan bli benyttet istedet for kobberbronzen og kaliumkarbonatet. Generelt er det av disse reaksjonene lavt utbytte og er vanskelige å utføre, spesielt i stor skala.
Mellomproduktene som er nevnt over og andre nødvendige reagenser, er enten kommersielt tilgjengelig, kjent i litteraturen eller kan bli fremstilt ifølge metoder som er kjent i teknikken som er beskrevet i, mer detalj under.<1 >Forskjellige intrakonversjoner av de forskjellige forbindelsene og mellomproduktene ifølge oppfinnelsen er mulig. F.eks. kan karboksylsyre bli esterifisert ved standardmetoder eller omdannet til syrehalider som igjen blir reagert med aminene i formel (Rg^NH eller HgNSOgRio f°r å gi de korresponderende aminene. Tilsvarende estere, amider og nitriler kan bli hydrolysert til karboksylsyren på måter som er beskrevet tidligere. Nitriler kan også bli hydrolysert til det primære amidet ved behandling med vandig base.
I tillegg kan forløper til enkelte R^ funksjonaliteter bli benyttet i syntesen enten av forskjellige første "halvdeler" av molekylet etter at "halvdelen" er koblet (dvs. Skjema I og II). F.eks., i en forløperforbindelse hvor R^ er alkenyl, kan dobbeltbindingen bli oksydert med perasyre til det korresponderende epoksyd-mellomprodukt som etter katalytisk hydrogenering kan bli omformet til et hydroksyalkylderivat. Reduksjon av forløper hvor R^ er en alkanoylgruppe gir også en karbinolanalog. Hydrogenering av et alkenderivat eller | videre reduksjon av karbinol gir en forbindelse ifølge oppfinnelsen hvor R^ er alkyl.
Tioderivatene og mellomproduktene ifølge oppfinnelsen (q er 0) kan bli omformet til de korresponderende sulfoksyd (q er 1) forbindelsene ved behandling med et mildt oksyderende middel, slik som hydrogenoksyd i metanol, meta-klorperbenzosyre (MCPBA)i metylenklorid ved 0°C eller et alkalimetall periodat i vandig alkohol. De korresponderende sulfonene (q er 2) blir fremstilt fra tio eller sulfoksydforbindelsene ved behandling med et sterkt oksyderende middel som hydrogenper-oksyd i eddiksyre eller m-klorperbenzosyre i metylenklorid ved 20 - 30°C.
I tillegg kan forskjellige forbindelser med Formel I bli fremstilt fra andre forbindelser, forløpere eller mellomprodukter med Formel I ved standardmetoder slik som hydrolyse, esterifisering, alkylering, oksidering, reduksjon og lignende, som er velkjente for fagmannen. Skjemaene som er angitt over er illustrative for de mer konvensjonelle metodene for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Forskjellige kombinasjoner av disse kjemiske trinnene og andre som er kjent innen organisk kjemi, kan bli benyttet effektivt; den spesielle sekvensen av slike omdan-nelser og interkonvensjoner vil være tydelig for den erfarne kjemikeren i lys av de forskjellige funksjonelle gruppene som er tilstede i den valgte forbindelsen. F.eks. kan en tetrazolgruppe bli beskyttet med en gruppe slik som trityl; andre kjemiske reaksjoner kan bli utført på den gjenværende delen av molekylet og tritylgruppen fjernet ved behandling med fortynnet syre for å gi det ubeskyttede tetrazol. Andre variasjoner av dette og beslektede omdanninger vil være tydelige for fagmannen.
Følgende fremstillinger og eksempler illustrerer videre fremstillingen av mellomproduktene og forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Eksemplene er kun illustrative og er ikke ment å begrense rammen av oppfinnelsen. Smeltepunkt ble bestemt fra et Thomas-Hoover apparat og er ikke korrigerte. NMR spektra ble bestemt på et GE QE-300 spektrometer. Alle kjemiske skift er angitt i "parts per million" (S) relativt til tetrametylsilan. Kjemiske skift til aromatiske protoner; fra kinolintyper i DMSO-d^ er konsentrasjonsavhengig. De følgende forkortelsene ble brukt for å angi signalmønstre: s = singlet, d = doublett, t = triplett, q = kvartett, b = bred, m = multiplett. Infrarøde spektra ble bestemt på et Nicolet DX10 FT-IR spektrometer. Massespektrale data ble bestemt på et CEC-21-110 spektrometer ved bruk av elektron-impact (EI) betingelser, et MAT-731 spektrometer ved bruk av fri desorpsjon (FD) betingelser eller et VG ZAB-3F spektrometer ved bruk av "fast atom bombardment" (FAB) betingelser. Silikagel kromatografi ble utført ved bruk av etylacetat/- heksan gradienter dersom ikke annet er angitt. Revers fasekromatografi ble utført på MCI CHP20P gel ved bruk av en acetonitril/vann- eller metanol/vann-gradient dersom ikke annet er angitt. Tetrahydrofuran (THF) ble destillert fra' natrium/benzofenonketyl umiddelbart før bruk. Alle reaksjoner ble utført under argonatmosfære dersom ikke annet er angitt. Der hvor strukturen er bekreftet ved infrarød, proton-nukleaer magnetisk resonans eller massespektral-analyse, er forbindelsen henhv. angitt ved "IR", "NMR" eller "MS" .
Fremstilling 1
Metyl 5-(3-hydroksyfenoksy)pentanoat
En blanding av 11 g resorcinol, 8.8 g metyl 5-brompentanoat og 13.8 g kaliumkarbonat i 150 ml dimetylformamid ble oppvarmet i et oljebad ved 90° C i 24 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann og ekstahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann, vasket med mettet natriumklorid, tørket over natriumsulfat og avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel og eluert med heksan/etyleter og gir mellomproduktet i tittelen 34$ utbytte, NMR.
Fremstilling 2- 3
De følgende forbindelsene ble fremstilt ifølge fremgangsmåten for Fremstilling 1.
5-(3-hydroksyfenoksy )pentan-nitri1, 42$ utbytte, NMR.
Etyl 5-(3-hydroksyfenoksy)pentanoat, 55$ utbytte, NMR.
Fremstilling 4
N,N-dimetyl-4-(3-hydroksyfenyl)butanamid
En blanding av 3.7 g metyl 4-(3-hydroksyfenyl)-pentanoat og 40 ml 40$ dimetylamin i vann ble omrørt i 25 timer. Blandingen ble surgjort med 5N saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble vasket med mettet natriumklorid-oppløsning, tørket over natriumsulfat og avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel og eluert med etyleter/metanol for å gi 1.62 g (41$) av mellomproduktet i tittelen. NMR.
Fremstilling 5
Etyl 3-(2-hydroksy-6-(4-metoksykarbonylbutloksy)fenyl )-propionat
En blanding av 3.1 g metyl 4-(3-hydroksyfenoksy)pentanoat, 0.7 g pivalinsyre og 2.4 g etylortoakrylat i 50 ml toluen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og så omrørt med 25 ml IN saltsyre i 2 timer. Den organiske fasen ble vasket med mettet natriumbikarbonat, tørket over natriumsulfat og avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel eluert med heksan/etyleter for å gi 1.13 g (25$) av det ønskede mellomproduktet i tittelen. NMR.
Fremstilling 6- 10
De følgende forbindelsene ble fremstilt ifølge fremgangsmåten fra Fremstilling 5.
Etyl 3-(2-hydroksy-6-(4-etoksykarbonylbutyloksy)fenyl)propionat, 25$ utbytte, NMR.
Etyl 3-(2-hydroksyfenyl)propionat, 84$ utbytte, NMR.
Etyl 3-(2-hydroksy-6-(4-cyanobutyloksy)fenyl)propionat, 17$ utbytte, NMR.
Etyl 3-(2-hydroksy-6-(4-dimetylaminokarbonyl-butyloksy )-; fenyl )propionat, 14$ utbytte, NMR.
Etyl 3-(2-hydroksy-6-metoksyfenyl)propionat, 30$ utbytte,
NMR.
Fremstilling 11
3-metoksy-l,2-dihydronaftalen
En blanding av 1.4 g 2-tetralon, 1.5 ml metylortoformat og, noen få krystaller para-toluensulfonsyre monohydrat i 75 ml benzen, ble omrørt i 22 timer og så avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på Florisil® eluert med heksan/- etyleter for å gi 1.15 g (75$) av det ønskede mellomproduktet i tittelen. NMR.
Fremstilling 12
3,8-dimetoksy-l,2-dihydronaftalen
Forbindelsen i tittelen fremstilles fra 5-metoksy-2-tetralon ifølge fremgangsmåten fra Fremstilling 11 med 60$ utbytte.
NMR.
Fremstilling 13
Metyl 3-(2-formylfenyl)propionat
En suspensjon av 4.5 g 3-metoksy-l,2-dihydronaftalen, 1 g natrium bikarbonat, 20 ml metanol og 80 ml diklormetan ble omrørt og avkjølt i et tørris-acetonbad. En hurtig ozonstrøm ble boblet inn i suspensjonen inntil en holdbar blåfarge var synlig. Blandingen ble flushet med nitrogen og 3.5 ml metylsulfid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i et is-acetonbad i 1 time og så 2 timer ved romtemperatur. Den organiske oppløsningen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel eluert med heksan/etyleter for å gi 5.0 g (90$) av det ønskede mellomproduktet i tittelen. NMR.
Fremstilling 14
Metyl 3-(2-formyl-6-metoksyfenyl)propionat
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten for Fremstilling 13 med 90$ utbytte. NMR.
Fremstilling 15
2-metyl-2-cyano-7-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksy-fenoksy)heptan
En oppløsning av 1.5 g 2-metyl-2-cyano-7-(2-etyl-4-brom-5-benzyloksyfenoksy)heptan og 0.5 g tetakis(trifenylfosfin)palladium(O) i 70 ml benzen ble omrørt med 15 ml 2.0 M natriumkarbonat. En oppløsning av 1.1 g 4-fluorfenyl borsyre i 15 ml etanol ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbake-løpskjølingstemperatur i 16 timer. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med mettet natriumklorid, tørket over natriumsulfat og avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel eluert med heksan/etyleter for å gi 1.44 g (93$) av det ønskede mellomproduktet i tittelen. NMR.
Fremstilling 16
2-metyl-2-cyano-7-(2-etyl-4-(3-fluorfenyl)-5-benzyloksy-fenoksy)heptan
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten, for Fremstilling 15 med 91$ utbytte. NMR.
Fremstilling 17
2-metyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-7-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-benzyloksyfenoksy)heptan
En blanding av 1.44 g 2-metyl-2-cyano-7-(2-etyl-4-(4-fluor-; fenyl)-5-benzyloksyfenoksy)heptan, 4.1 g trietylamin hydro-i klorid, og 1.95 g natriumazid i 40 ml dimetylformamid ble oppvarmet i et oljebad ved 125"C i 17 timer, og ytterligere 4 g trietylamin hydroklorid og 2 g natriumazid ble tilsatt etter 5 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann, surgjort med 1.0 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. ; Den organiske fasen ble vasket med vann, vasket med mettet natiumklorid, tørket over natriumsulfat og avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel eluert med diklormetan/metanol for å gi 1.12 g (72$) av det ønskede produktet i tittelen. NMR.
Fremstilling 18 2-metyl-2-(lH-tetazol-5-yl)-7-(2-etyl-4-(3-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)heptan
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt ifølge prosedyren fra Fremstilling 17 med 75$ utbytte. NMR.
Eksempel 1
2-metyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-7-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)heptan
En blanding av 1.1 g 2-metyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-7-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)heptan, 1 g 10$ palladium på karbon og 200 ml etanol ble hydrogenert i et Parr™ apparat ved 241 - 276 kPa i 2 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel eluert med diklormetan/metanol for å gi 750 mg (84$) av det ønskede produktet i tittelen. MS, NMR. Krystallisering fra dietyleter/heksan ga et materiale med smeltepunkt på 135 - 137°C; når det ble krystallisert fra toluen var smeltepunktet 142 - 143"C.
Analyse for C23<H>29FN4O2:
Beregnet: C, 66.97; H, 7.09; N, 13.58;
Funnet: C, 67.18; H, 6.91; N, 13.50.
Eksempel 2
2-metyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-7-(2-etyl-4-(3-fluorfenyl)-5-hydroksyf enoksy)heptan
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra den korresponderende nitrilforløperen med 73$ utbytte ifølge prosedyren i Eksempel 1. NMR.
Fremstilling 19
3-( 2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-benzyloksyfenoksy)propylklorid i
Mellomproduktet i tittelen ble fremstilt med 100$ utbytte fra 3-(2-etyl-4-brom-5-benzyloksyfenoksy)propyl klorid ved prosedyren fra Fremstilling 15. NMR.
Fremstilling 20 - 24
De følgende forbindelsene ble fremstilt ifølge prosedyren fra Fremstilling 1 ved bruk av 3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)propyl klorid blandet med kaliumjodid som<1 >det alkylerende middel.
Etyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)-propoksy)fenyl )propionat, 40$ utbytte, NMR.
Etyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)-propoksy)-6-(4-etoksykarbonylbutyloksy)-fenyl)propionat, 56$ utbytte, NMR.
Etyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)-. propoksy)-6-(4-cyanobutyloksy)fenyl)propionat, 52$ utbytte,
NMR.
Etyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)-propoksy)-6-(4-dimetylaminokarbonylbutyloksy)fenyl)propionat,: 24$ utbytte, NMR.
Etyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)-propoksy)-6-metoksyfenyl)propionat, 68$ utbytte, NMR.
i
Fremstilling 25
Etyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)-propoksy)-6-(4-(lH-tetrazol-5-yl )butyloksy)fenyl )-propionat
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt med 45$ utbytte fra etyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)-propoksy)-6-(4-cyanobutyloksy)fenyl)propionat ifølge prosedyren fra Fremstilling 17. NMR.
Fremstilling 26
3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)propoksy)fenyl)propionsyre
En oppløsning av 375 mg etyl 3-( 2-( 3-( 2-etyl-4-( 4-f luorfenyl )-5-benzyloksyfenoksy)propoksy)fenyl)propionat i 25 ml etanol ble blandet med 5 ml 5.0 N natriumhydroksyd og omrørt i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med 1.0 N saltsyre og ekstrahert med 3:1 diklormetan/isopropanol. Den organiske fasen ble vasket med mettet natriumklorid, tørket over natriumsulfat og avdampet under vakuum for å gi det ønskede produktet i tittelen med 93$ utbytte. NMR.
Fremstilling 27 - 30
De følgende forbindelsene ble fremstilt fra de korresponderende esterne ifølge prosedyren fra Fremstilling 26.
3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-benzyl oksyf enoksy )propoksy)-6-(4-karboksybutyloksy )fenyl )propionsyre, 20$ utbytte,
NMR. 3 - ( 2 -(3-(2-etyl-4-(4-fluofenyl)-5-benzyloksyfenoksy)propoksy )-6-metoksyf enyl )propionsyre , 80$ utbytte, NMR. 3 - ( 2 - ( 3 - ( 2-etyl -4- ( 4-f luorf enyl )-5-benzy loksy-f enoksy propoksy ) -6- ( 4-dimetylaminokarbonylbutyloksy)fenyl)propionsyre, 41$ utbytte, NMR.
3-( 2-( 3-( 2-etyl-4-( 4-f luorfenyl ) -5-benzyloksy-f enoksy )propoksy)-6-(4-(lH-tetazol-5-yl)butyloksy)fenyl)propionsyre, 30$; utbytte, NMR.
Eksemplene 3- 7
De følgende forbindelsene ble fremstilt fra de korresponderende benzyloksy forløperne ifølge prosedyren for Eksempel 1. 3. 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-fenoksy )pro-j poksy)-6-(4-dimetylaminokarbonylbutyloksy)-fenyl)propionsyre, 42$ utbytte, NMR. 4. 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-fenoksy)propoksy)fenyl )propionsyre, 15$ utbytte, NMR, MS. 5. 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-fenoksy)propoksy)-6-(4-karboksybutyloksy)fenyl)propionsyre, 40$ utbytte,
NMR, MS.
Analyse for C31<H>35F0g:
Beregnet: C, 67.14; H, 6.36;
Funnet: C, 66.52; H, 6.54.
6. 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)propoksy )-6-metoksyfenyl)propionsyre, 10$ utbytte, NMR, MS. 7. 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-fenoksy)propoksy)-6-(4-( lH-tetrazol -5-yl )butyloksy)fenyl )-propionsyre , 34$ utbytte, NMR, MS.
Fremstilling 31
Metyl 3-(2-(4-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)-(1-butenyl ) )-6-metoksyfenyl)propionat
Til en oppløsning av 900 mg 3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)propyl trifenyl fosfoniumjodid i 10 ml metylsulfoksyd og 60 ml tetrahydrofuran avkjølt i tørris/- acetonbad ble det tilsatt 1.5 ml av en 1.6 M oppløsning av n-butyllitium i heksan. Oppløsningen ble tillatt å varmes til -5°C i løpet av 30 minutter og en oppløsning av 225 mg metyl 3-((2-formyl-6-metoksy )fenyl)propionat i 3 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt i 45 minutter ved -5"C og så tillatt å oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med vann, surgjort med 1.0 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann, vasket med mettet natriumklorid, tørket over natiumsulfat og avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel eluert med heksan/etyleter for å gi 130 mg (23$) av det ønskede mellomproduktet i tittelen. NMR.
Fremstilling 32
Metyl 3-(2-(4-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzloksyfenoksy)-(1-butenyl))fenyl)propionat
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt fra metyl 3-(2-formyl-fenyl)propionat ifølge prosedyren fra Fremstilling 31 med 60$ utbytte. NMR.
Eksempel 8
Metyl 3-(2-(4-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)-(1-butenyl))fenyl)propionat
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt ifølge prosedyren fra Fremstilling 31 ved bruk av det korresponderende debenzylerte Wittig saltet og en ytterligere ekvivalent av n-butyllitium, 28$ utbytte. NMR.
Fremstilling 33 - 34
De følgende forbindelsene ble fremstilt fra deres korresponderende estere ifølge prosedyren fra Fremstilling 26.
3-(2-(4-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)-(1-butenyl))fenyl)propionsyre, 100$ utbytte, NMR, MS.
3-(2-(4-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzy1oksyfenoksy)-(1-butenyl))-6-metoksyfenyl)propionsyre, 100$ utbytte, NMR, MS.
Eksempel 9
3-(2-(4-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy )-(1-butenyl))fenyl)propionsyre
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt fra den korresponderende esteren i 100$ utbytte ifølge prosedyren i Fremstilling 26. NMR. De individuelle cis- og transisomerene ble separert og hver viste hovedsakelig den samme in vitro LTB4 aktiviteten som ble funnet for blandingen.
Eksempel 10 - 11
De følgende forbindelsene ble fremstilt fra de korresponderende benzyloksy-forløperne ifølge prosedyren for Eksempel 1. 10. 3-(2-(4-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)-butyl)fenyl)propionsyre, 61$ utbytte, MS, NMR.
Analyse for C27<H>29FO4:
Beregnet: C, 74.29; H, 6.70;
Funnet: C, 74.55; H, 6.81.
11. 3-(2-(4-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)-butyl)-6-metoksyfenyl )propionsyre, 75$ utbytte, NMR, MS.
Fremstilling 35
3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)propoksy)-6-hydroksyfenyl)propionsyre
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt fra 5-hydroksybenzo-l-pyran-2-on ifølge prosedyren fra Fremstilling 1 med 50$ utbytte, NMR.
Fremstilling 36
5-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)propoksy)-benzo-1-pyran-2-on
En oppløsning av 1.2 g 5-hydroksybenzo-l-pyran-2-on i 75 ml tetrahydrofuran og 25 ml metylsulfoksid ble behandlet med 300 mg natriumhydrid (60$ i mineralolje). Etter omrøring i 10 minutter ble en oppløsning av 1.1 ekvivalenter 3-(2-etyl-4-( 4-fluorfenyl )-5-benzyloksyfenyl)propyljodid i 10 ml tetrahydrofuran tilsatt. Oppløsningen ble omrørt i 19 timer, fortynnet med 0.1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med mettet natiumklorid, tørket over natriumsulfat og avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel eluert med heksan/etyleter for å gi 1.80 g (47$) av det ønskede mellomproduktet ifølge tittelen, NMR.
Fremstilling 37
Metyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)-propoksy)-6-hydroksyfenyl)propionat
Til en oppløsning av 1.8 g 5-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)propoksy)benzo-l-pyran-2-on i 30 ml av en 1:1 blanding av tetrahydrofuran og metanol ble det tilsatt 40 ml av en 0.06 M oppløsning av natrium-metoksyd i metanol. Blandingen ble omrørt i 18 timer, fortynnet med vann, surgjort med 1.0 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med mettet natriumklorid, tørket over natriumsulfat og avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel eluert med heksan/etyleter og ga 1.8 g (100$) av det ønskede mellomproduktet ifølge tittelen, NMR.
Eksempel 12 - 13
De følgende forbindelsene ble fremstilt ifølge prosedyren i Eksempel 1 fra de respektive benzyloksyforløperne.
12. Metyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-hydroksyfen-oksy )propoksy )-6-hydroksyf enyl )propionat, 85$ utbytte, NMR. 13. 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy )propoksy )-6-hydroksyf enyl )propionsyre , 30$ utbytte, NMR, MS.
Fremstilling 38
Metyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)-propoksy)-6-(4-butyloksy)fenyl)propionat
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt fra metyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-benzyloksyfenoksy)propoksy)-6-hydroksyfenyl )propionat ved bruk av n-butyljodid og prosedyren fra Fremstilling 36 i 70$ utbytte, NMR.
Eksempel 14 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-f luorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)propoksy)-6-(4-butyloksy)fenyl)propionsyre
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt fra metyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorf enyl )-5-benzyloksyf enoksy)propoksy)-6-(4-butyloksy)fenyl)propionat suksessivt ifølge prosedyren fra Fremstilling 26 og Eksempel 1 med 87$ utbytte. NMR, MS.
Eksempel 15
3 - ( 2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)-propoksy)-6-( 4-metyl tiobutyloksy) f enyl )propionsyre
A. Fremstilling av metyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluor-fenyl)-5-benzy 1 oksyfenoksy) propoksy)-6-(4-klorbutyloksy)-fenyl)propionat.
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt med 90$ utbytte fra forbindelsen i tittelen fra Fremstilling 37 ved bruk av 4-klorbutylbromid og prosedyren fra Fremstilling 36. NMR.
B. Fremstilling av metyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-hydroksyfenoksy)propoksy)-6-(4-klorbutyloksy)-f enyl)propionat.
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt fra metyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl )- 5-benzyloksyfenoksy)propoksy)-6-(4-klorbutyloksy)fenyl )propionat i 60$ utbytte ved bruk av prosedyren fra Eksempel 1. NMR. C. Fremstilling av metyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyf enoksy )propoksy )-6-( 4-metyltiobutyl-oksy )fenyl )-propionat.
En oppløsning av 420 mg metyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)propoksy)-6-(4-klorbutyloksy)-fenyl)propionat i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til 70 ml av en 0.14M oppløsning av natrium metantiolat i dimetylformamid. Oppløsningen ble omrørt i 2 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med mettet natriumklorid-oppløsning, tørket over natriumsulfat og avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel eluert med heksan/etyleter for å gi det ønskede mellomproduktet i tittelen med 98$ utbytte. NMR. D. Fremstilling av 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5- 1 hy droksyfenoksy)propoksy)-6-(4-metyltiobutyloksy)fenyl )-propionsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt med 94$ utbytte fra metyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)propoksy)-6-(4-metyltiobutyloksy)fenyl)propionat ifølge prosedyren fra Fremstilling 26. NMR, MS.
Eksempel 16
3-(2-(3-(2,4-di(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)propoksy)-6-(4-karboksybutoksy)fenyl)propionsyre
A. Fremstilling av etyl 3-(2-(3-(2,4-di(4-fluor-fenyl)-5-benzyloksyfenoksy )propoksy)-6-(4-etoksykarbony1-butoksy )-fenyl )propionat.
Mellomproduktet i tittelen ble fremstilt fra etyl 3-(2-hydroksy-6-(4-etoksykarbonylbutyloksy)fenyl)propionat og 3-(2,4-di(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)propyljodid ifølge prosedyren fra Fremstilling 1. NMR.
B. Fremstilling av 3-(2-(3-(2,4-di(4-fluorfenyl )-5-benzyl-oksyfenoksy)propoksy)-6-(4-karboksybutoksy)fenyl )propionsyre.
Mellomproduktet fra tittelen ble isolert med 100$ utbytte som en olje fra etyl 3-(2-(3-(2,4-di(4-fluorfenyl )-5-benzyloksy-f enoksy ) propoksy)-6-(4-etoksykarbonylbutoksy)fenyl )propionat ifølge prosedyren for Fremstilling 26. NMR. C. Fremstilling av 3-(2-(3-(2,4-di(4-fluorfenyl )-5-hydrok-syfenoksy )propoksy )-6-(4-karboksybutoksy)fenyl)propionsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved 44$ utbytte fra 3-(2-(3-( 2,4-di(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy )propoksy)-6-(4-karboksybutoksy )fenyl)propionsyre ifølge prosedyren i Eksempel 1. NMR, MS.
Fremstilling 39
7-(2-acetyl-5-benzyloksyfenoksy)-2-metyl-2-n-pentylheptan-nitril
Mellomproduktet fra tittelen ble fremstilt fra 2-hydroksy-5-benzyloksyacetofenon og 2-metyl-5-n-pentyl-7-jodheptan-nitril ifølge prosedyren fra Fremstilling 36.
Fremstilling 40
2-metyl-2-n-pentyl-7-(2-etyl-5-benzyloksyfenoksy)heptanitril 7 - (2 - acetyl -5-benzy lok sy f enoksy )-2-metyl-2-n-pentylheptan-nitril ble løst opp i karbon tetraklorid som inneholdt 6 ekvivalenter av trietylsilan. Etter tilsetning av 60 ekvivalenter av trifluoreddiksyre, ble oppløsningen omrørt i 24 timer og så avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel eluert med heksan/etyleter for å gi forbindelsen i tittelen som en olje med 90$ utbytte, NMR.
Fremstilling 41
2-mety1-2-n-pentyl-7-(2-ety1-4-brom-5-benzyloksyfenoksy )-heptan-nitril
2-mety1-2-n-pentyl-7-(2-ety1-4-brom-5-benzyloksyfenoksy ) - heptan-nitril og 1.1 ekvivalenter av N-bromsuccinimid i<1 >karbontetraklorid ble omrørt i 1.5 timer, vasket med vann i natriumtiosulfat, vasket med mettet natriumklorid, tørket over natriumsulfat og avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel eluert med heksan/etyleter for å gi det ønskede mellomproduktet for tittelen med 60$ utbytte' som en olje, NMR.
Fremstilling 42
2-mety1-2-n-pentyl-7-(2-ety1-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksy-fenoksy)heptan-nitril
Mellomproduktet i tittelen ble fremstilt fra 2-metyl-2-n-pentyl-7-(2-etyl-4-brom-5-benzyloksyfenoksy)heptan-nitril med 94$ utbytte ved prosedyren i Fremstilling 15 som en olje.
NMR.
Fremstilling 43
6-metyl-6-(lH-tetrazol-5-yl )-ll-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)undecan
Forbindelsen i tittelen ble isolert som en olje med 42$ utbytte ved reaksjonen av 2-metyl-2-n-pentyl-7-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)heptan-nitril ifølge prosedyren fra Fremstilling 17. NMR.
Eksempel 17
6-metyl-6-(lH-tetrazol-5-yl)-ll-(2-ety1-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)undecan
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt fra 6-metyl-6-(1H-tetrazol-5-yl )-ll-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksy-fenoksy)undecan med 68$ utbytte ved hjelp av prosedyren fra Eksempel 1. NMR, MS.
Analyse for C27<H>37FN4O2:
Beregnet: C, 69.20; H, 7.96; N, 11.96
Funnet: C, 69.50; H, 8.22; N, 12.00.
Eksempel 18
N,N-dimetyl-3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfen-oksy )propoksy)f enyl )propionamid
En oppløsning av 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-fenoksy)propoksy )fenyl )propionsyre og flere ekvivalenter tionylklorid i diklormetan ble holdt ved romtemperatur i 3 timer og så heilt i en oppløsning av 40$ dimetylamin i vann. Det organiske laget ble vasket med vandig saltsyre, vasket med mettet natriumklorid, tørket over natriumsulfat og avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel eluert med etylacetat for å gi det ønskede produktet. NMR, MS.
Eksempel 19
N-metansulfonyl-3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-fenoksy )propoksy)fenyl)propionamid
En oppløsning av syrekloridet fremstilt som Eksempel 18 i tetrahydrofuran, ble tilsatt til en suspensjon av 10 ekvival-i enter N-litiometansulfonamid i tetrahydrofuran ved -5°C. Blandingen ble oppvarmet ved romtemperatur, fortynnet med vandig saltsyre og ekstrahert metylacetat. Den organiske oppløsningen ble tørket og avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel eluert med diklormetan/metanol for å gi det ønskede mellomproduktet i tittelen med 37$ utbytte. NMR.
Eksempel 20
N-fenylsulfonyl-3-(2-(3-2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-fenoksy)propoksy)fenyl)propionamid
Produktet i tittelen ble fremstilt ved prosedyren fra Eksempel 19 ved bruk av N-litiobenzensulfonamid. Produktet ble isolert ved preparativ C^g revers fase HPLC. NMR.
Fremstilling 44
4-(2,4-dimetoksyfenyl)fluorbenzen
Forbindelsen i tittelen var en olje fremstilt med 85$ utbytte fra 2,4-dimetoksybrombenzen ved bruk av prosedyren fra Fremstilling 15. NMR.
Fremstilling 45
2,4-dimetoksy-5-(4-fluorfenyl)acetofenon
En oppløsning av 4-(2,4-dimetoksyfenyl)fluorbenzen i diklormetan ved -5°C ble behandlet med 2 ekvivalenter tinnklorid og 1.5 ekvivalenter acetylklorid. Oppløsningen ble omrørt i 2 timer uten avkjøling. Den organiske oppløsningen ble tørket og avdampet under vakuum for å gi mellomproduktet i tittelen som en olje, utbytte 97$. NMR.
Fremstilling 46 2 ,4-dimetoksybutyrofenon
Forbindelsen i tittelen ble isolert som en olje med 81$ utbytte fra 4-(2,4-dimetoksyfenyl)fluorbenzen ved bruk av prosedyren fra Fremstilling 45. NMR.
Fremstilling 47
2-hydroksy-4-metoksy-5-(4-fluorfenyl)acetofenon
En diklormetan-oppløsning av 2 ,4-dimetoksy-5-(4-fluorfenyl)-acetofenon ble behandlet med 1.2 ekvivalenter bortriklorid ved 0°C i 15 minutter. Den organiske oppløsningen ble vasketj med vann, tørket og avdampet under vakuum for å gi det ønskede mellomproduktet i tittelen med 96$ utbytte. NMR.
Fremstilling 48
2-hydroksy-4-metoksy-5-(4-fluorfenyl)butyrofenon
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt med 97$ utbytte fra 2,4-dimetoksybutyrofenon ved prosedyren for Fremstilling 47. NMR.
Fremstilling 49
2-(3-klorpropoksy)-4-metoksy-5-(4-fluorfenyl)acetofenon
Forbindelsen i tittelen ble isolert som en olje med 53$ utbytte fra 2-hydroksy-4-metoksy-5-(4-fluorfenyl)acetofenon og 3-klorpropyl bromid ved prosedyren fra Fremstilling 36. NMR.
Fremstilling 50
2-(3-klorpropoksy)-4-metoksy-5-(4-fluorfenyl)butyrofenon
Forbindelsen i tittelen ble isolert som en olje med 64$
i utbytte fra 2-hydroksy-4-metoksy-5-(4-fluorfenyl)butyrofenon ' og 3-klorpropyl bromid ved prosedyren fra Fremstilling 36. NMR.
Fremstilling 51
l-(2-(3-klorpropoksy)-4-metoksy-5-(4-fluorfenyl)fenyl)butan
Forbindelsen i tittelen ble isolert som en olje med 89$ utbytte fra 2-(3-klorpropoksy)-4-metoksy-5-(4-fluorfenyl)-butyrofenon ved bruk av prosedyren fra fremstilling 40. NMR.
Fremstilling 52
Etyl 3- (2- (3- (2-butyl-4-(4-f luorfenyl )-5-metoksyf enoksy )-propoksy)fenyl)propionat
Mellomproduktet i tittelen ble fremstilt fra l-(2-(3-klorpro-poksy )-4-metoksy-5-( 4-f luorfenyl )fenyl )butan og etyl 3-(2-hydroksy)fenylpropionat ifølge prosedyren fra Fremstilling 36; produktet var en olje som ble oppnådd med 80$ utbytte.
NMR.
Eksempel 21
3-(2-(3-(2-butyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)propoksy)fenyl )propionsyre
Etyl 3-(2-(3-(2-butyl-4-(4-fluorfenyl)-5-metoksyfenoksy )-propoksy)fenyl)propionat i diklormetan ble behandlet med 2 ekvivalenter av bortribromid ved -75°C. Blandingen ble omrørt uten avkjøling i 18 timer, vasket med vann, tørket og avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel eluert med diklormetan/metanol for å gi det ønskede, produktet i tittelen med 56$ utbytte. NMR.
Eksempel 21 - Alternativ syntese
3-(2-(3-(2-butyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)-propoksy)fenyl)propionsyre
En oppløsning av etyl 3-(2-(3-(2-butyl-4-(4-fluorfenyl)-5-, metoksyfenoksy)propoksy )fenyl)propionat og 5 ekvivalenter natriumetantiolat i dimetylformamid ble oppvarmet til 110°C i 2 timer, avkjølt og fortynnet med vandig saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske oppløsningen ble vasket med vann, tørket og avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel eluert med etyleter og metylacetat for å gi det ønskede produktet i tittelen med 66$ utbytte. NMR.
Fremstilling 53
Etyl 3-(2-(4-jodbutoksy)fenyl)propionat
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt med 85$ utbytte fra etyl 3-(2-hydroksyfenyl )propionat og 4-klorbutyl bromid ifølge prosedyren fra Fremstilling 36 fulgt av behandling med natriumjodid; produktet var en olje. NMR.
Fremstilling 54
Etyl 3-(2-(4-(2-acetyl-5-benzyloksyfenoksy)butyloksy)-fenyl)propionat
Mellomproduktet i tittelen ble isolert som en olje med 71$ utbytte fra etyl 3-(2-(4-jodbutoksy)fenyl)propionat og 2-hydroksy-4-benzyloksyacetofenon ifølge fremgangsmåten fra Fremstilling 36. NMR.
Fremstilling 55
Etyl 3-(2-(4-(2-ety1-5-benzyloksyfenoksy)butyloksy)-fenyl)propionat
Mellomproduktet i tittelen ble isolert som en olje med 85$ utbytte fra etyl 3-(2-(4-(2-acetyl-5-benzyloksyfenoksy)butyl-oksy )fenyl )propionat ifølge prosedyren fra Fremstilling 40. NMR.
Fremstilling 56
Etyl 3-(2-(4-(2-etyl-4-brom-5-benzyloksyfenoksy)butyloksy)-fenyl)propionat
Mellomproduktet i tittelen ble isolert som en olje med 85$ utbytte fra etyl 3-(2-(4-(2-etyl-5-benzyloksyfenoksyjbutyl-oksy )f enyl )propionat ifølge prosedyren fra Fremstilling 41. NMR.
Fremstilling 57
Etyl 3-(2-(4-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)-butyloksy)fenyl)propionat
Mellomproduktet i tittelen ble isolert som en olje med 84$ utbytte fra etyl 3-(2-(4-(2-etyl-4-brom-5-benzyloksyfenoksy)-butyloksy)fenyl)propionat ifølge prosedyren fra fremstilling 15. NMR.
Eksempel 22
Etyl 3-(2-(4-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-hydroksyfenoksy)-butyl-oksy)fenyl)propionat
Mellomproduktet i tittelen ble isolert som en olje med 100$ utbytte fra etyl 3-(2-(4-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksy-fenoksy )propoksy )fenyl)propionat ifølge prosedyren fra Eksempel 1. NMR.
i Eksempel 23
3-(2-(4-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)butyl-oksy)fenyl)propionsyre
Produktet i tittelen ble fremstilt med 72$ utbytte ifølge prosedyren fra Fremstilling 26 ved bruk av etyl 3-(2-(4-(2-etyl-4-( 4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)butyloksy)fenyl)propionat som reaktanten. NMR.
Fremstilling 58
Metyl 4-(3-allyloksyfenoksy)benzoat
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt med 96$ utbytte som en olje fra metyl 4-(3-hydroksyfenoksy)benzoat og allyl bromid , ved prosedyren fra Fremstilling 36. NMR.
Fremstilling 59
Metyl 4-(2-allyl-3-hydroksyfenoksy)benzoat og Metyl 4-(4-allyl-3-hydroksyfenoksy)benzoat
En oppløsning av metyl 4-(3-allyloksyfenoksy)benzoat i N,N-dimetylanilin ble oppvarmet til 190"C i 19 timer, avkjølt, fortynnet med etylacetat, vasket med vandig saltsyre, tørket og avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel med heksan/etyleter for å gi en 40:60 blanding av forbindelsene i tittelen som olje med 92$ utbytte. NMR.
Fremstilling 60
Metyl 4-(2-(3-hydroksypropyl)-3-hydroksyfenoksy)benzoat og Metyl 4-(3-hydroksy-4-(3-hydroksypropyl)fenoksy)benzoat
En tetrahydrofuran-oppløsning av forbindelsene i tittelen fra Fremstilling 59 ble behandlet med 3.4 ekvivalenter 9-bor-abicyklononan i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til -5°C, behandlet med 50 ekvivalenter vandig natriumacetat og så med 5.0 ekvivalenter hydrogenperoksid. Blandingen ble omrørt uten avkjøling i 6 timer, fortynnet med vandig natriumtiosulfat, surgjort med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske oppløsningen ble tørket og avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel eluert med diklormetan/metanol for å gi en blanding av forbindelsen i tittelen med hovedsakelig kvantitativt utbytte. NMR.
Fremstilling 61
Metyl 3-(2-hydroksy-6-(4-(metoksykarbonyl)fenoksy)fenyl)-propionat
og
Metyl 3-(2-hydroksy-4-(4-(metoksykarbonyl)fenoksy)fenyl)-propionat
En oppløsning av forbindelsene i tittelen i Fremstilling 60 i aceton ble ved -5°C behandlet med et stort overskudd av Jones reagens og så omrørt under avkjøling i 1.5 timer. Overskudd av oksyderingsmiddel ble ødelagt med isopropanol og blandingen ekstrahert med etylacetat. Den organiske oppløsningen ble tørket og avdampet under vakuum. Resten ble oppløst i metanol som inneholdt noen få dråper svovelsyre og kokt med tilbakeløpskjøling i 5 timer, avkjølt, konsentrert under vakuum, fortynnet med etylacetat, vasket med vandig natrium-bikarbonat, tørket og avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert med silikagel eluert med heksan/etyleter for å gi en blanding av Forbindelsene i tittelen som en olje med 70$ utbytte. NMR.
Fremstilling 62
Metyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy )-propoksy)-6-(4-(metoksykarbonyl)fenoksy)fenyl)propionat
og
Metyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)-propoksy)-4-(4-(metoksykarbonyl)fenoksy)fenyl)propionat
i l Reagering av forbindelsene fra Fremstilling 61 og 3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)propyl jodid ifølge prosedyren fra Fremstilling 36 ga en 40:60 blanding av forbindelsene i tittelen som en olje med 30$ utbytte. NMR.
Eksempel 24
Metyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)-propoksy)-6-(4-(metoksykarbonyl)fenoksy )fenyl)propionat og
Metyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)-propoksy)-4-(4-(metoksykarbonyl)fenoksy)fenyl)propionat
Esterne i tittelen ble fremstilt fra forbindelsene fra i Fremstilling 62 ifølge prosedyren fra Eksempel 1 for å gi en blanding av forbindelsene i tittelen som en olje, 100$ utbytte. NMR.
Eksempel 25 og 26
3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)-propoksy )-6-(4-karboksyfenoksy)fenyl)propionsyre
og 3-(2-(3-(2-ety1-4-(4-fluorfenyl)-5-hyddroksyfenoksy)propoksy)-4-(4-karboksyfenoksy )fenyl)propionsyre
Hydrolysering av forbindelsene i tittelen fra Eksempel 24 ifølge prosedyren fra Fremstilling 26 ga en blanding av produktene i tittelen som ble separert med preparativ revers fase HPLC på en C^g kolonne. 25. 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksypro-poksy )-6-( 4-karboksyf enoksy )fenyl )propionsyre , 49$ utbytte,
NMR.
26. 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)propoksy )-4-(4-karboksyfenoksy)fenyl)propionsyre, 34$ utbytte,
NMR.
Fremstilling 63
3,3-dimetyl-3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksy-fenoksy)propoksy)fenyl )propionsyre
En oppløsning av 4,4-dimetylbenzopyran-2-on i dimetylsulfoksyd ble behandlet med 2.0 ekvivalenter kaliumhydroksyd i 16 timer. En oppløsning av 2.0 ekvivalenter 3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)propyljodid i en blanding av dimetylsulfoksyd og tetrahydrofuran ble tilsatt og omrørt i 1 time, fortynnet med vandig saltsyre og ekstrahert metylacetat. Den organiske oppløsningen ble vasket med vann, tørket og avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel eluert med heksan/etyleter for å gi det ønskede mellomprodukt som en olje, 29$ utbytte, NMR.
Forbindelsen i tittelen estifisert med alkyljodidet ble også isolert, 50$ utbytte, NMR.
Eksempel 27
3,3-dimetyl-3-(2-(3-(2-ety1-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfen-oksy )propoksy )fenyl)propionsyre
i
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt med 75$ utbytte fra 3 ,3-dimetyl-3-( 2 - ( 3-( 2-etyl-4-( 4-f luorfenyl )-5-benzyloksy-' fenoksy)propoksy)fenyl)propionsyre ifølge prosedyren for Eksempel 1. NMR.
Fremstilling 64
2-cyano-2-metyl-3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyl-oksyfenoksy )propoksy)fenyl)propan
Mellomproduktet i tittelen ble isolert som en olje med 77$ utbytte fra 2-cyano-2-metyl-3-(2-hydroksy)fenylpropan og 3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-benz<y>loks<y>fenoksy)<p>rop<y>ljodi<d >ifølge prosedyren for Fremstilling 36. NMR.
Fremstilling 65
2-metyl-2-(lH-tetrazol-5-yl )-3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-benzyloksyfenoksy)propoksy)fenyl)propan
Mellomproduktet i tittelen ble isolert som en olje med 77$ utbytte fra 2-cyano-2-metyl-3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)propoksy)fenyl )propan ifølge prosedyren fra Fremstilling 17. NMR.
Eksempel 28
2-metyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-hydroksyfenoksy)propoksy)fenyl)propan
Debenzyleringen av 2-metyl-2-(lE-tetrazol-5-yl )-3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)propoksy)fenylpro-pan ifølge prosedyren fra Eksempel 1 ga forbindelsen i tittelen med 76$ utbytte. NMR.
Fremstilling 66
2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksy propoksy)benz-aldehyd
Mellomproduktet i tittelen ble fremstilt fra salicylaldehyd med 71$ utbytte ved fremgangsmåten i Fremstilling 36. NMR.
Fremstilling 67
(± )-2,2-dimetyl-3-hydroksy-3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)propoksy)fenyl)propan-nitril
En oppløsning av 1.3 ml isobutyronitril i 100 ml toluen ved -5°C ble behandlet med en ekvivalent litium-diisopropylamid og ble så oppvarmet til romtemperatur. En oppløsning av 690 mg av forbindelsen i tittelen i Fremstilling 66 i 10 ml toluen ble tilsatt og suspensjonen ble omrørt i 1 time, heilt i fortynnet vandig saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket, tørket og avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel eluert med diklormetan for å gi mellomproduktet i tittelen med 91$ utbytte. NMR.
Fremstilling 68
2-metyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-3-hydroksy-3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)propoksy)f enyl)propan
En oppløsning av 715 mg av forbindelsen i tittelen for Fremstilling 67 og 8 ml tri-n-butyltinnazid ble oppvarmet til 95°C i 92 timer, avkjølt, fortynnet med 5 ml tetrahydrofuran, 25 ml acetonitril og 10 ml eddiksyre og så omrørt i 3.5 timer. Oppløsningen ble vasket godt med heksan og avdampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel eluert med diklormetan/metanol for å gi forbindelsen i tittelen med 87$ utbytte. NMR.
Eksempel 29
2-metyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-3-hydroksy-3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy )propoksy)fenyl)propan
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt med 67$ utbytte fra forbindelsen i tittelen i Fremstilling 68 ved prosedyren ifølge Eksempel 1. NMR, MS
Analyse for C28<H>3lFN4°4:
Beregnet: C, 66.34; H, 6.17; N, 11.06; Funnet: C, 66.41; H, 6.34; N, 11.07.
Fremstilling 69
4-(2,4-dimetoksy-5-bromfenyl)fluorbenzen
Mellomproduktet i tittelen ble fremstilt fra 4-(2,4-dimetoksyfenyl)fluorbenzen med 97$ utbytte ved prosedyren fra Fremstilling 41. NMR.
Fremstilling 70
4-(2-metoksy-4-hydroksy-5-bromfenyl)fluorbenzen og 4-(2-hydroksy-4-metoksy-5-bromfenyl)fluorbenzen
Hver av tittelforbindelsene ble isolert med 35$ utbytte ved omforming av forbindelsen i tittelen fra Fremstilling 69 ved prosedyren fra Eksempel 21. NMR.
Fremstilling 71
3-(4-(4-fluorfenyl)-2-brom-5-metoksyfenoksy)propyl klorid
Mellomproduktet i tittelen ble fremstilt fra 4-(2-metoksy-4-hydroksy-5-bromfenyl)fluorbenzen og 3-brompropyl klorid med
i 84$ utbytte ved prosedyren for Fremstilling 36. NMR.
Fremstilling 72
Etyl 3-(2-(3-(2-brom-4-(4-fluorfenyl)-5-metoksyfenoksy)-propoksy)fenyl)propionat
Mellomproduktet i tittelen ble fremstilt fra 3-(4-(4-fluorfenyl )-2-brom-5-metoksyf enoksy )propylklorid og etyl 3-(2-hydroksyfenyl)propionat med 76$ utbytte ved prosedyren for Eksempel 36. NMR.
Eksempel 30 - 31
3-(2-( 3-( 2-brom-4-( 4-f.luorfenyl )-5-hydroksyf enoksy )propoksy )-fenyl)propionsyre
3-(2-(3-(2-etyltio-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)-propoksy )fenyl )propionsyre
Forbindelsene i tittelen ble fremstilt fra forbindelsen i tittelen fra Fremstilling 72 ved prosedyren ifølge Eksempel 21 (Alternativ syntese). 30. 3-(2-(3-(2-brom-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)-propoksy)fenyl)propionsyre, 18$ utbytte, NMR.
Analyse for C24H22BrF05:
Beregnet: C, 58.91; H, 4.53; Br, 16.33;
Funnet: C, 59.17; H, 4.72; Br, 16.48. 31. 3-(2-(3-(2-etyltio-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)-propoksy)fenyl)propionsyre, 10$ utbytte, NMR.
Eksempel 32
Metyl 3-(2-hydroksy-3-(4-metoksykarbonylbutyl)-6-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)propoksy)fenyl)propionat
En blanding av 250 mg etyl 3-(2-hydroksy-3-(4-metoksykar-bonylbutyl)-6-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)-propoksy)fenyl)propionat, 0.1 g 10$ palladium på karbon og flere dråper konsentrert svovelsyre i 125 ml metanol ble hydrogenert i et Parr™ apparat ved 310 kPa i 18 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble avdampet under vakuum for å gi mellomproduktet i tittelen med 80$ utbytte,
NMR.
Eksempel 33
5-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)propoksy)-8-(4-karboksybutyl)dihydrocoumarin
Produktet i tittelen ble fremstilt fra metyl 3-(2-hydroksy-3-(4-metoksykarbonylbutyl)-6-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-hydroksyfenoksy)propoksy)fenyl)propionat ved prosedyren fra! Fremstilling 26. Forbindelsen i tittelen ble renset ved, preparativ revers fase HPLC og isolert med 15$ utbytte. NMR. ,
Fremstilling 73
1-benzyloksy-2-fenyl-4-etyl-5-(6-metyl-6-cyanoheptyloksy)-benzen
A. Fremstilling av 4-benzyloksy-2-hydroksyacetofenon.
I en tørr rund-bunnet flaske under nitrogen ble 2,4-dihy-droksyacetofenon (15.2 g, 100 mmol) løst opp i metyletylketon (400 ml) og dimetylsulfoksyd (100 ml). Til denne oppløs-ningen ble det tilsatt benzylbromid (100 mmol) og kaliumkarbonat (27.6 g, 200 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur og omrørt i 15 timer. Metyletylketonet ble fjernet under vakuum og dimetylsulfoksyd-oppløsningen ble fortynnet med etylacetat og vasket flere ganger med saltvannsoppløsning. Det organiske materialet ble samlet, tørket (magnesiumsulfat), filtrert og konsentrert for å gi et mørkt faststoff. Faststoffet ble rekrystallisert fra heksan/toluen for å gi benzyleteren i tittelen som et lyst brunt faststoff (12.8 g, 55.7$), smp. 143 - 144.5°C; NMR (CDC13) S 12.77 (s, 1H), 7.70 (d, 1E, J=7 Hz), 7.3 - 7.5 (m, 5E), 6.54 (d, 1E, J=7 Hz), 6.53 (s, 1E), 5.11 (s, 2E) , 2.58 (s, 3E).
Analyse for C15<E>12<O>3<:>
Beregnet: C, 74.36; E, 5.82;
Funnet: C, 74.52; E, 5.97.
B. Fremstilling av 2-(6-metyl-6-cyanoheptyloksy)-4-ben-zyloksyacetofenon.
Til en oppløsning av 4-benzyloksy-2-hydroksyacetofenon (9.65 g, 42 mmol) i dimetylformamid (150 ml) ble det riktige alkyl-kloridet (6.86 g, 40 mmol), kaliumkarbonat (10.6 g, 77 mmol) og kaliumjodid (1.6 g, 9.6 mmol) tilsatt. Den omrørte reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90°C i 24 timer. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og dimetylformamidet
1 ble fjernet under vakuum. Resten ble renset ved Prep-500 HPLC ved bruk av en gradient på 5$ etylacetat i heksan til 20$ iløpet av 30 minutter som en mobil fase for å gi eteren i tittelen som en klar olje (12.1 g, 79.8$); NMR (CDC13) S 7.85 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.3 - 7.5 (m, 5H) , 6.60 (dd, 1H, J=7.4, 1.8 Hz), 6.53 (d, 1H, J-1.8 Hz), 5.12 (s, 2H), 4.04 (t, 2H, J=5.3 Hz), 2.61 (s, 3H) , 1.85 - 1.95 (m, 2H) , 1.5-1.6 (m, 6H), 1.37 (s, 6H); IR (CHCI3) 2943, 2238, 1601 cm-<1>; MS (m/e) 379. C. Fremstilling av 4-benzyloksy-2-(6-metyl-6-cyanoheptyl-oksy)etylbenzen.
Til en oppløsning av 2-(6-metyl-6-cyanoheptyloksy)-4-benzyl-oksyacetofenon (12.1 g, 31.6 mmol) i karbon tetraklorid (30 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (44.4 g, 390 mmol) og trietylsilan (21.8 g, 188 mmol). Reaksjonsblandingen, -ble omrørt ved romtemperatur i 1.5 timer, så opparbeidet ved fortynning med etylacetet og vasket med vandig natriumkarbonat. Det organiske materialet ble samlet, tørket (magnesiumsulfat), filtrert og konsentrert med vakuum. Resten ble renset ved Prep-500 HPLC ved bruk av 3$ etylacetat i heksan til 5$ iløpet av 15 minutter, så holde dette ved 5$. Konsentrasjonen av de riktige fraksjonene ga det ønskede produktet i tittelen (10.6 g, 91.5$) som en klar væske. NMR (CDCI3) S 7.35 - 7.5 (m, 5H) , 7.06 (d, 1H, J=6.5 Hz), 6.53 (s, 1H), 6.52 (dd, 1H, J=6.5, 2 Hz), 5.06 (s, 2H), 3.96 (t, 2H, J=5.3 Hz), 2.60 (q, 2H, J=6.3 Hz), 1.8 - 1.85 (m, 2H), 1.5 - 1.6 (m, 6H), 1.37 (s, 6H) , 1.20 (t, 3H, J=6.3 Hz). D. Fremstilling av l-brom-2-benzyloksy-4-(6-metyl-6-cyanoheptyloksy)-5-etylbenzen.
Til en omrørt oppløsning av 4-benzyloksy-2-(6-metyl-6-cyanoheptyloksy)etylbenzen (10.6 g, 28.9 mmol) i karbon tetraklorid (125 ml) ble det tilsatt N-bromsuccinimid (6.0 g, 33.3 mmol). Omrøringen ble fortsatt i 6 timer ved romtemperatur. Blandingen ble så fortynnet med metylenklorid og vasket med vann. Det organiske materialet ble samlet, tørket (magnesiumsulfat), filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble rekrystallisert fra heksan/etylacetat for å gi i arylbromidet i tittelen (12.6 g, 97.8$) som et blekt gult faststoff. NMR (CDC13) S 7.35 - 7.5 (m, 5H) , 7.22 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.90 (t, 2H, J=5.3 Hz), 2.58 (q, 2H, J=6.3 Hz), 1.75 - 1.85 (m, 2H), 1.50 - 1.65 (m, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.18 (t, 3H, J=6.3 Hz); IR (CHC13) 3020, 2981, 2946, 2238, 1662, 1600 cm-<1>; MS (m/e) 444, 445, 446.
E. Representative prosedyrer for biaryl koblingsreaksjonen.
Metode A
I en rund-bunnet flaske ble det riktige arylbromidet (1 ekvivalent) oppløst i benzen. Til denne oppløsningen ble det tilsatt Pd(PPh3)4 (10 mol$) og 2.0 M vandig oppløsning natriumkarbonat (10 ekvivalenter). I en separat flaske ble arylborsyre (2 ekvivalenter) oppløst i etanol. Til arylborsyre-oppløsningen ble arylbromid-oppløsningen tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur omrørt i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med mettet vandig ammoniumklorid. Det organiske materialet ble samlet, tørket (magnesiumsulfat), filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved flash-kromatografi (6$ etylacetat i heksan) for å gi det ønskede biaryl.
Metode B
En oppløsning av det passende arylbromid i tetrahydrofuran ble avkjølt til -78"C. Til denne oppløsningen ble det tilsatt tert-butyl litium (2 ekvivalenter). Reaksjonen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter, deretter ble en tetrahydrofuran-oppløsning av sinkklorid (1 ekvivalent) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved romtemperatur og omrørt i 15 minutter. I en separat flaske ble en oppløsning inneholdende det riktige arylhalidet (1 ekvivalent) og Pd(PPh3)4 (10 mol$) i tetrahydrofuran fremstilt. Denne oppløsningen ble tilsatt til arylsink-oppløsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 - 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vandig ammoniumklorid. Det organiske materialet ble tørket (magnesiumsulfat), filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved flash-kromatografi (6$ etylacetat i heksan) for å gi det ønskede biaryl.
F. Fremstilling av l-benzyloksy-2-fenyl-4-etyl-5-(6-metyl-6-cyanoheptyloksy)benzen.
Denne forbindelsen ble fremstilt med 75$ utbytte ved Metode Å. NMR (CDC13) S 7.60 (d, 2H, J=6.5 Hz), 7.3 - 7.5 (m, 8H), 7.18 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.95 (t, 2H, J=5.3 Hz), 2.63 (q, 2H, J=6.3 Hz), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 1.5 - 1.65 (m, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.25 (t, 3H, J=6.3 Hz); IR (CHCI3) 3013, 2977, 2943, 2238, 1611, 1488 cm-<1>; MS (m/e) 439.
Analyse for C30<H>35NO2:
Beregnet: C, 81.59; H, 7.99; N, 3.17;
Funnet: C, 81.34; H, 8.18; N, 3.05.
Fremstilling 74 - 80
De følgende mellomproduktene ble fremstilt som angitt ifølge prosedyren som beskrevet for Fremstilling 73 ved bruk av en passende arylborsyre eller arylhalid.
1 -benzyl oksy-2- ( 4-metyl f enyl )-4-etyl-5-( 6-metyl-6-cyanohep-tyloksy)benzen, 58$ utbytte ved Metode A. NMR (CDC13) 5 7.49 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.3 - 7.4 (m, 5H), 7.22 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.15 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.96 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.64 (q, 2H, J=6.3 Hz), 2.41 (s, 3H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 1.5 - 1.65 (m, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.22 (t, 3H, J=6.3 Hz); IR (CHC13) 3018, 2977, 2934, 2878, 2238, 1611, 1496, 1219 cm-<1>; MS (m/e) 456.
Analyse for C31<H>37NO2<:>
Beregnet: C, 81.72; H, 8.18; N, 3.07;
Funnet: C, 81.92; H, 8.41; N, 3.13.
1 -benzyl ok sy-2- ( 3-me tyl f enyl )-4-etyl-5-( 6-metyl-6-cyanohep-tyloksy )benzen, 75$ utbytte ved Metode A. NMR (CDCI3) S 7.29 - 7.44 (m, 8H), 7.18 (s, 1H) , 7.16 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.60 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.00 (t, 2H, J=5.3 Hz), 2.66 (q, 2H, J=6.3 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 1.55 - 1.65 (m, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.22 (t, 3H, J=6.3 Hz); IR (CHCI3) 2944, 2238, 1612, 1504, 1471 cm-<1>; MS (m/e) 455.
Analyse for C3^<H>37N02<:>
Beregnet: C, 81.72; H, 8.18; N, 3.07;
Funnet: C, 81.48; H, 8.22; N, 3.17.
1-benzyl ok sy-2- ( 2-metyl fenyl )-4-etyl-5-(6-metyl-6-cyanohep-tyloksy)benzen, 40$ utbytte ved Metode A. NMR (CDCI3) S 7.2 - 7.5 (m, 9H), 6.99 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.99 (t, 2H, J=5.3 Hz), 2.63 (q, 2H, J=6.3 Hz), 2.23 (s, 3H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 1.55 - 1.65 (m, 6H) , 1.37 (s, 6H) , 1.22 (t, 3H, J=6.3 Hz); IR (CHCI3) 3026, 2943, 2238, 1613, 1455 cm-<1>; MS (m/e) 455.
Analyse for C31<H>37NO2:
Beregnet: C, 81.72; H, 8.18; N, 3.07;
Funnet: C, 81.49; H, 7.95; N, 3.00.
1-benzyloksy-2-(4-metoksyfenyl)-4-etyl-5-(6-metyl-6-cyanohep-tyloksy)benzen, 82$ utbytte ved Metode A. NMR (CDC13) S 7.53 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.3 - 7.4 (m, 5H), 7.14 (s, 1H), 6.96 (d, 2H, J=7.0 Hz), 6.57 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.97 (t, 2H, J=5.3 Hz), 3.87 (s, 3H), 2.64 (q, 2H, J=6.3 Hz), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 1.5 - 1.7 (m, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.22 (t, 3H, J=6.3
Hz); IR (CHCI3) 2971, 2942, 2238, 1610, 1496, 1245 cm-<1>; MS (e/m) 472;
Analyse for C31<H>37NO3:
Beregnet: C, 78.95; H, 7.91; N, 2.97;
Funnet: C, 78.67; H, 7.99; N, 2.81.
1-benzyloksy-2-(3-metoksyfenyl)-4-etyl-5-(6-metyl-6-cyanohep-tyloksy)benzen, 53$ utbytte ved Metode A. NMR (CDCI3) S 7.3 - 7.45 (m, 6H), 7.15 - 7.20 (m, 3H), 6.87 (dd, 1H, J=6.2 Hz), 6.58 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.99 (t, 2H, J=5.3 Hz), 3.79 (s, 3H), 2.64 (q, 2H, J=6.3 Hz), 1.8 - 1.9 (m, 2H) , 1.5 - 1.65 (m, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.24 (t, 3H, J=6.3 Hz); IR (CHC13) 2943, 2238, 1610, 1467, 1251 cm-<1>; MS (m/e) 471.
Analyse for C31<H>37NO3:
Beregnet: C, 78.95; H, 7.91; N, 2.97; Funnet: C, 77.12; H, 7.83; N, 3.32. 1 -benzyl ok sy-2 - ( 3-tr i f luormetyl fenyl )-4-etyl-5-( 6-mety1-6-cyanoheptyloksy)benzen, 55$ utbytte ved Metode B. NMR (CDCI3) S 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=5 Hz), 7.3 - 7.5 (m, 7H), 7.14 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.01 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.64 (q, 2H, J=6.3 Hz), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 1.5-1.7 (m, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.22 (t, 3H, J=6.3 Hz); IR (CHCI3) 2944, 2872, 2238, 1612, 1507, 1333 cm-<1>; MS (m/e) 509.
1-benzyloksy-2-(3-dimetylaminofenyl)-4-etyl-5-(6-metyl-6-cyanoheptyloksy)benzen, 94$ utbytte ved Metode A. NMR (CDCI3) S 7.54 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.3 - 7.5 (m, 5H) , 7.16 (s, 1H), 6.82 (s, 2H, J=7.0 Hz), 6.55 (s, 1H) , 5.03 (s, 2H), 3.95 (t, 2H, J=5.3 Hz), 3.00 (s, 6H), 2.62 (q, 2H, J=6.3 Hz), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 1.5 - 1.7 (m, 6H), 1.38 (s, 6H) , 1.22 (t, 3H, J=6.3 Hz); IR (CHCI3) 3009, 2944, 2868, 2238, 1612, 1498 cm-<1>; MS (m/e) 484.
Analyse for C32<H>40<N>2O2<:>
Beregnet: C, 79.30; H, 8.32; N, 5.78; Funnet: C, 77.04; H, 8.07; N, 5.67.
Eksempel 34- 41
REPRESENTATIVE PROSEDYRER FOR DEBENZYLERINGEN
Til en oppløsning av arylbenzyl eteren i etylacetat ble det tilsatt 10$ Pd på karbon. Reaksjonsatmosfæren ble utbyttet med hydrogengass (1 atm.) og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 - 48 timer. Dispersjonen ble filtrert over Celite® og vasket med etylacetat flere ganger. Den resulterende oppløsningen ble konsentrert under vakuum og renset ved flash kromatografi (15$ etylacetat i heksan) for å gi den ønskede fenol. 34. 2-fenyl-4-etyl-5-(6-metyl-6-cyanoheptyloksy)fenol, 79.4$ utbytte. NMR (CDCI3) S 7.4 - 7.5 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.00 (t, 3H, J=5.3 Hz), 2.63 (q, 2H, J=6.3 Hz), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 1.55 - 1.65 (m, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.21 (t, 3H, J=6.3 Hz); IR (CHCI3) 3558, 3019, 2843, 2237, 1624, 1408, 1219 cm-<1>; MS (m/e) 351.
Analyse for C23<H>2<g>N02:
Beregnet: C, 78.63; H, 8.26; N, 3.99; Funnet: C, 79.04; H, 8.41; N, 4.24. 35. 2-(4-metylfenyl)-4-etyl-5-(6-metyl-6-cyanoheptyloksyj-fenol, 44.5$ utbytte. NMR (CDC13) S 7.35 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.29 (d, 2H, J=7 Hz), 7.00 (s, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 5.21 (s, 1H), 4.00 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.62 (q, 2H, J=6.3 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 1.5 - 1.7 (m, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.21 (t, 3H, J=6.3 Hz); IR (CHCI3) 3554, 3020, 2843, 2237, 1624, 1587, 1497, MS (m/e) 365.
Analyse for C24<H>31NO2:
Beregnet: C, 78.86; H, 8.55; N, 3.83; Funnet: C, 76.84; H, 8.44; N, 3.84. 36. 2-(3-metylfenyl)-4-etyl-5-(6-metyl-6-cyanoheptyloksy)-fenol, 80.1$ utbytte. NMR (CDC13) S 7.2 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.00 (t, 2H, J=5.3 Hz), 2.61 (q, 2H, J=6.3 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 1.5 - 1.6 (m, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.20 (t, 3H, J=6.3 Hz); IR (CHCI3) 3553, 3023; 2977, 2943, 2872, 2237, 1625 cm-<1>: MS (m/e) 365.
Analyse for C24<H>30NO2:
Beregnet: C, 79.08; H, 8.30; N, 3.84;
Funnet: C, 78.89; H, 8.84; N, 3.92.
37. 2-(2-metylfenyl)-4-etyl-5-(6-metyl-6-cyanoheptyloksy)-fenol, 46.9$ utbytte. NMR (CDC13) S 7.2 - 7.4 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.00 (t, 2H, J=5.3 Hz), 2.61 (q, 2H, J=6.3 Hz), 2.20 (s, 3H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 1.55 - 1.65 (m, 6H), 1.38 (s, 1H) , 1.20 (t, 3H, J=6.3 Hz); IR (CHCI3) 3551, 3019, 2944, 2871, 2238, 1625, 1586, 1502 cm-<1>; MS (m/e) 365.
Analyse for C^HjjiNOg".
Beregnet: C, 78.86; H, 8.55; N, 3.83;
Funnet: C, 78.11; H, 8.52; N, 3.78. 38. 2-(4-metoksyfenyl)-4-etyl-5-(6-metyl-6-cyanoheptyl-oksy)fenol, kvantitativt utbytte. NMR (CDC13) S 7.38 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.15 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.99 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.99 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.87 (s, 3H), 2.62 (q, 2H, J=7.5 Hz), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 1.55 - l._65 (m, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.21 (t, 2H, J=7.5 Hz); IR (CHCI3) 3600, 3019, 2977, 2943, 2238, 1609, 1496, 1241 cm-<1>; MS (m/e) 381.
Analyse for C24<H>31NO3:
Beregnet: C, 75.56; H, 8.19; N, 3.67;
Funnet: C, 75.38; H, 8.32; N, 3.50.
39. 2-(3-metoksyfenyl)-4-etyl-5-(6-metyl-6-cyanoheptyl-j oksy)fenol, 72.3$ utbytte. NMR (CDC13) S 7.40 (t, 1H, J=6.8 Hz), 6.90 - 7.05 (m, 4H) , 6.52 (s, 1H) , 5.33 (s, 1H) , 4.00 (t, 2H, J=5.3 Hz), 3.86 (s, 1H), 2.62 (q, 2H, J=6.3 Hz), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 1.55 - 1.65 (m, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.21 (t, 3H, J=6.3 Hz); IR (CHCI3) 3550, 3023, 2943, 2238, 1597, 1485,! 1287 cm-<1>; MS (m/e) 382.
Analyse for C24<H>31NO3:
Beregnet: C, 75.56; H, 8.17; N, 3.67;
Funnet: C, 73.95; H, 8.08; N, 2.59.
40. 2-(3-trifluormetylfenyl)-4-etyl-5-(6-metyl-6-cyanohep- ' tyloksy)fenol, 56.3$ utbytte. NMR (CDCI3) § 7.75 (s, 1H), 7.5 - 7.7 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.01 (t, 2H, J=5.3 Hz), 2.62 (q, 2H, J=6.3 Hz), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 1.5 - 1.65 (m, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.21 (t, 3H, J=b. 3 Hz); IR (CHCI3) 2943, 2238, 1378, 1239 cm-<1>, MS (m/e) 419, 420.
Analyse for C24<H>28F3NO2:
Beregnet: C, 68.72; H, 6.73; N, 3.34;
Funnet: C, 68.72; H, 7.02; N, 3.38.
41. 2-(4-dimetylaminofenyl)-4-etyl-5-(6-metyl-6-cyanohep-tyloksy)fenol, 38.5$ utbytte. NMR (CDC13) S 7.32 (d, 2H, ; J=7.3 Hz), 6.99 (s, 1H), 6.85 (d, 2H, J=7.3 Hz), 6.52 (s, 1H), 3.99 (t, 2H, J=5.3 Hz), 3.01 (s, 6H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 1.5 - 1.6 (m, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.20 (t, 3H, J=6.3 Hz); IR i (CHCI3) 3600, 3020, 2900, 2238, 1612, 1498 cm"<1>; MS (m/e) 394, 395.
Analyse for C25<H>34<N>2O2:
Beregnet: C, 76.10; H, 8.69; N, 7.10;
Funnet: C, 74.10; H, 8.57; N, 7.91
Eksempel 42 - 49
REPRESENTATIV PROSEDYRE FOR TETRAZOL-SYNTESEN
Til en oppløsning av nitrilet (1 ekvivalent) i diglym ble det tilsatt N.N-dimetyletanolamin hydroklorid (2 ekv.) og natriumazid (4 ekv.). Suspensjonen ble oppvarmet til 130°C og omrørt i 8 - 72 timer. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid og surgjort med fortynnet saltsyre. Det organiske materialet ble samlet, tørket (magnesiumsulfat), filtrert og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble oppløst i etanol og til denne oppløsningen ble det tilsatt vandig natriumhydroksyd (4 ekv.). Denne reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, så ble oppløsningsmidlene fjernet under vakuum. Et HP-20 revers fase HPLC system ble benyttet for å rense resten, først ved bruk av vann som den mobile fase, så ved bruk av 40$ vann i metanol. De ønskede fraksjoner ble kombinert og konsentrert under vakuum. Resten ble lyofilisert for å gi tetrazolet som dets natriumsalt.
42. 2-fenyl-4-etyl-5-[6-(2H-tetazol-5-yl)-6-metylheptyl-oksy]fenol natriumsalt, 34.3$ utbytte. NMR (DMS0-d6) S 7.55 (d, 2H, J=6.5 Hz), 7.35 (t, 2H, J=6.5 Hz), 7.20 (t, 1H, J=6.5 Hz), 6.98 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.82 (t, 2H, J=5.3 Hz), 2.65 (q, 2H, J=6.3 Hz), 1.55 - 1.70 (m, 6H), 1.25 - 1.35 (m, 8H), 1.10 (t, 3H, J=6.3 Hz); IR (KBr) 3192, 2970, 2937, 1617, 1488, 1453, 1214 cm-<1>; MS (m/e) 439.
Analyse for C23<H>2<g>N4Na02.2H2O:
Beregnet: C, 59.87; H, 7.16; N, 12.25;
Funnet: C, 60.28; H, 7.45; N, 12.07. 43. 2-(4-metylfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6(2H-tetrazol-5-yl )heptyloksy]fenol dinatriumsalt, 29.0$ utbytte. NMR (DMSO-d6) S 7.40 (d, 2H, J=6.0 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.95 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.82 (t, 2H, J=5.3 Hz), 2.45 (q, 2H, J=6.3 Hz), 2.32 (s, 3H) , 1.5 - 1.7 (m, 6H), 1.2 - 1.4 (m, 8H), 1.07 (t, 3H, J=6.3 Hz); IR (KBr) 2935, 1616, 1502, 1443 cm-<1>, MS (m/e) 409.
Analyse for C24<H>3oN4Na202.1.5 H20:
Beregnet: C, 60.13; H, 6.89; N, 11.69; Funnet: C, 5 9.99; H, 6.71; N, 11.98. 44 . 2-(3-metylfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloksy]fenol natriumsalt, 26.8$ utbytte. NMR (DMSO-d6) S 7.32 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J=6.3 Hz), 7.20 (t, 1H, J=6.3 Hz), 7.00 (d, 1H, J=6.3 Hz), 6.94 (s, 1H) , 6.61 (s, 1H), 3.82 (t, 2H, J=5.3 Hz), 2.46 (q, 2H, J = 6.3 Hz), 2.30 (s, 3H), 1.5 - 1.7 (m, 6H), 1.2 - 1.4 (m, 8H), 1.10 (t, 3H, J=6.3 j Hz); IR (KBr) 2935, 1616, 1486, 1140 cm"<1>; MS (m/e) 453.
Analyse for C24H3o<N>4Na202.0.5 H20:
Beregnet: C, 62.34; H, 6.71; N, 12.12; Funnet: C, 61.91; H, 8.02; N, 11.64. 45. 2-(2-metylfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6-(2H-tetrazol-5-yl )heptyloksy]fenol dinatriumsalt, 34.9$ utbytte. NMR (DMSO-d6) S 7.04 - 7.12 (m, 4H), 6.71 (s, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 3.83 (t, 2H, J=5.3 Hz), 2.43 (q, 2H, J=6.3 Hz), 2.08 (s, 3H), 1.55 - 1.7 (m, 4H), 1.1-1.25 (m, 6H), 1.08 (t, 3H, J=6.3 Hz); IR (KBr) 2935, 1617, 1486, 1326, 1243 cm-<1>; MS (m/e) 431.
Analyse for C24H3QN4Na202.2H20:
Beregnet: C, 59.02; H, 6.97; N, 11.48; Funnet: C, 5 9.61; H, 7.41; N, 11.96. 46. 2-(4-metoksyfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloksy]fenol natriumsalt, 29.0$ utbytte. NMR (DMS0-d6) S 7.43 (d, 2H, J=7.3 Hz), 6.91 (s, 1H) , 6.89 (d, 2H, J=7.3 Hz), 6.57 (s, 1H) , 3.81 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.74 (s, 3H), 2.43 (q, 2H, J = 6.3 Hz), 1.7 - 1.9 (ra, 6H), 1.2 - 1.4 (m, 8H), 1.06 (t, 3H, J=6.3 Hz); IR (KBr) 3009, 2969, 2937, 1609, 1497, 1242 cm-<1>; MS (m/e) 425.
Analyse for C24H3oN4Na2C>3 . 2H2O:
Beregnet: C, 57.14; H, 6.75; N, 11.11; Funnet: C, 57.53; H, 7.57; N, 10.20.
47. 2-(3-metoksyfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloksy]fenol natriumsalt, 15.9$ utbytte. NMR (DMS0-d6) § 7.26 (t, 1H, J=6 Hz); 7.05 - 7.10 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H, J=2.6 Hz), 6.60 (s, 1H), 3.84 (t, 2H, J=5.3 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.46 (q, 2H, J=6.3 Hz), 1.5 - 1.7 (m, 6H), 1.2 - 1.4 (m, 8H), 1.08 (t, 3H, J=6.3 Hz); IR (KBr) 3416, 2961, 2936, 2869, 1608, 1487, 1140 cm-<1>; MS (m/e) 469.
Analyse for C24<H>3Q<N>4Nag03.1.5 HgO:
Beregnet: C, 58.18; H, 6.67; N, 11.31; Funnet: C, 58.40; H, 7.73; N, 10.69.
48. 2-(4-trifluormetylfenyl )-4-etyl-5-[6-metyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloksy]fenol dinatriumsalt, 29.0$ utbytte. NMR (DMS0-d6) å 7.8 - 7.9 (m, 2H) , 7.55 - 7.6 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.84 (t, 2H, J=5.3 Hz), 2.48 (q, 2H, J=6.3 Hz), 1.7 - 1.9 (m, 6H), 1.2 - 1.4 (m, 8H), 1.05 (t, 3H, J=6.3 Hz); IR (KBr) 3412, 2965, 2937, 2870, 1617, 1336 cm-<1>; MS (m/e) 507.
Analyse for C24<H>27F3N4Na202.H20:
Beregnet: C, 54.96; H, 5.53; N, 10.69;
Funnet: C, 55.26; H, 6.23; N, 10.10.
49. 2-(3-dimetylaminofenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloksy]fenol dinatriumsalt, 28.8$ utbytte. NMR (DMS0-d6) 5 7.36 (d, 2H, J=7.3 Hz), 6.89 (s, 1H), 6.71 (d, 2H, J=7.3 Hz), 6.53 (s, 1H), 3.81 (t, 2H, J=5.3 Hz), 2.45 (q, 2H, J=6.3 Hz), 1.5 - 1.7 (m, 6H), 1.2 - 1.4 (m, 8H), 1.06 (t, 3H, J=6.3 Hz); IR (KBr) 3412, 2963, 2935, 2867, 1613, 1505 cm-<1>; MS (m/e) 437, 438.
Analyse for C25<H>33N5Na202.2 H20:
Beregnet: C, 58.48; H, 7.21; N, 13.65;
Funnet: C, 58.63; H, 6.66; N, 12.53.
Eksempel 50
3-(5-(6-(4-fenyl-5-hydroksy-2-etylfenoksy)propoksy )-2-karboksymetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1(2H)-on)propionsyre
R2 = H, T = CH2 - Eksempel 50
R2 = F, T = CH2 - Eksempel 51
R2 = F, T = binding - Eksempel 52
A. Fremstilling av 3-(2-karbometoksymetyl-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1(2H)-on-5-yl)propansyre, etylester.
En blanding av 6.4 g (0.027 mol) 6-hydroksy-l,2,3,4-tetra-hydronaftalen-l(2H)-on-2-eddiksyre, metylester, 9.5 g (0.055 mol) trletyl ortoakrylat og 1.4 g (0.00137 mol) pivalinsyre i 50 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 20 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med vann, tørket (natriumsulfat) og kromatografert over silikagel eluert med en gradient (toluen til toluen/etylacetat, 9:1) for å gi 6.5 g av en gul olje. Denne oljen ble krystallisert fra 45 ml metanol for å gi 3.9 g (40$) av et hvitt krystallinsk faststoff. En del av dette faststoffet (2.1 g) ble omrørt i 20 ml etylacetat inneholdende 1 ml IN saltsyre i 15 minutter. Blandingen ble vasket med vann, tørket (natriumsulfat) og konsentrert ved redusert trykk for å gi 1.8 g av det ønskede produkt (93$ utbytte), NMR (CDC13) 5 1.28 (t, 3), 1.93 (m, 1), 2.23 - 2.50 (m, 2), 2.72 (t, 2), 2.95 - 3.10 (m, 6), 3.75 (s, 3), 4.20 (q, 2), 6.9 (d, 1), 7.95 (d, 1), 8.30 (s, 1).
B. Fremstilling av 3-(5-(6-(4-fenyl-5-benzyloksy-2-etylfen-oksy ) propoksy )-2-karbometoksymetyl-1,2,3,4-tetrahydronaf-talen-1(2H)-on)propansyre, etylester.
En blanding av 3-(2-karbometoksymetyl-6-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-1(2H)-on-5-yl)propansyre, etylester (0.67 g, 1.9 mmol), 0.76 g (2 mmol) av l-fenyl-2-benzyloksy-4-(3-klorpropoksy)-6-etylbenzen, 0.2 g kaliumjodid og 1.38 g (10.0 mmol) kaliumkarbonat i 25 ml metyletylketon ble oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat, vasket med vann og tørket (natriumsulfat). Produktet ble isolert ved silikagel-kromatografi eluert med toluen for å gi 0.73 g (54$) av mellomproduktet i tittelen. NMR (CDC13) S 1.14 (t,3), 1.23 (t, 3), 1.90 (m, 1), 2.23 - 2.60 (m, 8), 2.85-3.20 (m, 6), 3.75 (s, 3), 4.12 (m, 4), 4.25 (t, 2), 5.15 (s, 2), 6.55 (s, 1), 6.90 (d, 1), 7.15 - 7.55 (m, 11), 8.02 (d, 1). C. Fremstilling av 3-(5-(6-(4-fenyl-5-hydroksy-2-etylfen-oksy )propoksy )-2-karboksymetyl-l ,2,3 ,4-tetrahydronaftalen-1(2H)-on )propansyre.
En blanding av 50 ml 90$ vandig metanol, 0.36 g (6.45 mmol) kaliumhydroksyd og 0.73 g (1.08 mmol) 3-(5-(6-(4-fenyl-5-benzyloksy-2-etylf enoksy ) propoksy ) - 2-k arb onre tok syrne ty 1 - 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1(2H )-on )propansyre-etylester ble omrørt i 24 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml vann, surgjort med 5N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Denne oppløsningen ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert ved redusert trykk for å gi 0.48 g (70$ utbytte) av en olje. Denne oljen ble oppløst i 50 ml etylacetat og hydrogenert ved207 kPa hydrogen med 0.48 g 5$ Pd/C som katalysator. Etter avfiltrering av katalysatoren og konsentrering med redusert trykk, ble det ønskede produktet i tittelen oppnådd (0.31 g, 75$ utbytte) ved kromatografi på R-18 harpiks eluert med metanol/vann, smp. 72 - 76°C, NMR (CDC13) 5 1.10 (t, 3), 1.91 (m, 1), 2.25 - 2.65 (m, 6), 2.86 , - 3.20 (m, 8), 4.21 (t, 2), 4.28 (t, 2), 6.58 (s, 1), 6.90 (d, 1), 7.02 (s, 1), 7.32 - 7.52 (m, 5), 8.03 (d, 1).
Analyse for C32<H>34<O>8<:>
Beregnet: C, 70.32; H, 6.27;
Funnet: C, 70.13; H, 6.31.
Eksempel 51
3-(5-(6-(4-(4-fluorfenyl )-5-hydroksy-2-etylfenoksy)propoksy)-2-karboksymetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-1(2H)-on)propansyre
A. Fremstilling av 3-(5-(6-(4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksy-2-etylfenoksy)propoksy)-2-karbometoksymetyl-l,2,3,4-tetrahydro-naf talen-1(2H)-on)propansyre-etylester.
1
Ved bruk av prosedyren som er beskrevet for syntesen i Eksempel 50(B), ble 0.91 g (2.72 mmol) 3-(2-karbometoksy-metyl-6-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l(2E)-on-5-yl )propansyre-etylester og 1.09 g (2.73 mmol) l-(4-fluorfenyl)-2-benzyloksy-4-(3-klorpropoksy)-6-etylbenzen reagert for å gi 1.08 g av produktet i tittelen (57$ utbytte), NMR (CDC13) S 1.20 (m, 6), 1.90 (m, 1), 2.22 - 2.68 (m, 8), 2.90 - 3.20 (m, 6), 3.75 (s, 3), 4.12 (q, 23), 4.22 (t, 2), 4.30 (t, s), 5.03 (s, 2), 6.63 (s, 1), 6.90 (d, 1), 7.03 - 7.55 (m, 10), 8.02 (d, 1).
B. Fremstilling av 3-(5-(6-(4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-2-etylfenoksy)propoksy )-2-karboksymetyl-l,2,3,4-tetrahydronaf-talen-1(2H)-on propansyre.
3-(5-(6-(4-( 4-f luorfenyl)-5-benzy lok sy-2-e ty 1-f enoksy propoksy )-2-karbometoksymetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l(2E)-onpropansyre etylester ble reagert i metoden brukt i Eksempel 50(C) for å gi 0.47 g (77$ utbytte) av det ønskede produktet i tittelen, smp. 68 - 72-C,. NMR (CDCI3) 5 1.15 (t, 3), 1.91 (m, 1), 2.23 - 2.62 (m, 8), 2.85 - 3.18 (m, 6), 4.21 (t, 2), 4.28 (t, 2), 6.55 (s, 1), 6.88 (d, 1), 7.10 (t, 2), 7.41 (m, 2), 8.02 (d, 1).
Analyse for C32<H>33FO8:
Beregnet: C, 68.07; H, 5.89;
Funnet: C, 67.84; E, 6.14.
Eksempel 52
3-(4-(5-(4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-2-etylfenoksy )-propoksy )-2-karboksyme tyl-2 ,3-dihydroinden-l(2H)-on)propansyre
A. Fremstilling av 3-(4-(2-karbometoksymetyl)-5-hydroksy-2,3-dihydroinden-l(2E )-on propansyre-etylester.
Ved bruk av metoden beskrevet for Eksempel 50(A), ble 4.8 g (21.8 mmol) 5-hydroksy-2,3-dihydroinden-l(2H)-on-2-eddiksyre, metylester omdannet til 1.6 g av mellomproduktet i tittelen med 76$ utbytte, NMR (CDC13) S 1.25 (t, 3), 2.50 - 2.80 (m, 4), 2.80 - 3.10 (m, 4), 3.36 (m, 1), 3.73 (s, 3), 4.15 (m, 2), 6.94 (d, 1), 7.58 (d, 1), 8.75 (s, 1).
B. Fremstilling av 3-(4-(5-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksy-2-etylf enoksy )propoksy )-2-karbometoksymetyl-2 ,3-dihydroinden-1(2E)-on)propansyre.
Ved bruk av metoden beskrevet for Eksempel 50(B), ble 0.93 g (2.91 mmol) 3-(4-(2-karbometoksymetyl )-5-hydroksy-2,3-dihydroinden-l(2H)-on)propansyre-etylester og 1.16 g (2.9 mmol) av l-(4-fluorfenyl )-2-benzyloksy-4-(3-klorpropoksy )-6-etylbenzen omdannet til 0.58 g (30$ utbytte) av mellomproduktet i tittelen. NMR (CDC13) § 1.20 (m, 6), 2.15 - 3.10 (m, 12), 3.47 (m, 1), 3.73 (s, 3), 4.10 (q, 2), 4.22 (t, 2), 4.32 (t, 2), 5.03 (s, 2), 6.62 (s, 1), 6.94 - 7.56 (m, 11), 7.70 (d, 1). C. Fremstilling av 3-(4-(5-(4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-2-etylfenoksy)propoksy)-2-karboksymetyl-2,3-dihydroinden-l(2H )-on )propansyre. 3-(4-(5-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksy-2-etylfenoksy)-propoksy)-2-karbornetoksymetyl-2,3-dihydroinden-l(2H)-on)propansyre (0.55 g, 0.8 mmol) ble reagert ved bruk av metoden beskrevet for Eksempel 50(C) for å gi 0.16 g (30$ utbytte) av produktet i tittelen, smp. 78 - 81°C, NMR (CDC13) 5 1.20 (t, 3), 2.30 - 3.05 (m, 12), 3.45 (m, 1), 4.22 (t, 2), 4.32 (t, 2), 6.55 (s, 1), 6.88 - 7.45 (m, 6), 7.70 (d, 1).
Analyse for C3^H3^F0g:
Beregnet: C, 67.63; E, 5.67;
Funnet: C, 67.44; E, 5.92.
Eksempel 53
3,3-dimetyl-5-(3-(2-karboksyetyl)-4-(3-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-2-etylfenoksy)propoksy)fenyl)-5-oksopentansyre
A. Fremstilling av 5-(3-(2-karbetoksyetyl)-4-metoksyfenyl)-3,3-dimetyl-5-oksopentansyre.
Aluminiumklorid (41.4 g, 0.3 mol) ble tilsatt i porsjoner til en blanding av 20.8 g (0.1 mol) l-(2-metoksyfenyl)propansyre, etylester og 14.2 g (0.1 mol) b,b-dimetylglutaranhydrid i 250 ml metylenklorid avkjølt i et isbad. Omrøringen ble fortsatt i 4 timer under sakte oppvarming til 25 °C. Blandingen ble heilt i 500 g is og 50 ml konsentrert saltsyre. Det organiske laget ble separert, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ved redusert trykk ble det oppnådd 28 g rå 5-(3-(2-karbetoksyetyl )-4-metoksyfenyl)-3,3-dimetyl-5-oksopentansyre.
B. Fremstilling av 5-(3-(2-karbetoksyetyl)-4-hydroksyfenyl)-3,3-dimetyl-5-oksopentansyre-etylester.
Rå 5-(3-(2-karbetoksyetyl)-4-metoksyfenyl)-3,3-dimetyl-5-oksopentansyre (0.08 mol) ble plassert i 300 g pyridin-hydroklorld og blandingen ble oppvarmet til 180°C i et oljebad i 20 timer. Etter avkjøling ble blandingen tatt opp i vann, gjort sterkt sur med 2N saltsyre og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Det samlede etylacetat ble vasket med vann og tørket (natriumsulfat). Oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk og resten oppløst i 200 ml etanol. Metansulfonsyre (0.5 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 20 timer. Etter konsentrasjonen i vakuum blir resten tatt opp i etylacetat, vasket med vann og tørket (natriumsulfat). Oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk og esteren i tittelen (19.1 g, 66$ utbytte) oppnådd ved silikagel-kromatografi, eluert med toluen/etylacetat, 17:3. NMR (DMS0-d6) S 0.94 (s, 6), 0.97 (t, 3), 0.98 (t, 3), 2.44 (s, 2), 2.56 (t, 2), 2.82 (t, 2), 2.97 (s, 2), 4.02 (m, 4),"6.85 (d, 1), 7.70 (m, 2), 10.36 (s;, 1). C. Fremstilling av 3,3-dimetyl-5-(3-(2-karbetoksy-etyl)-4-(4-(4-fluorfenyl ) -5-benzyl ok sy -2-etyl f enoksy)-propoksy )-5-oksopentansyre, etylester.
Ved metoden som er beskrevet for Eksempel 50(B), ble 1.6 g (4.4 mmol) 5-(3-(2-karbetoksyetyl)-4-hydroksyfenyl)-3,3-dimetyl-5-oksopentansyre-etylester og 1.75 g (4,4 mmol) 1-( 4-f luorf enyl ) - 2-benzyl oksy-4-( 3-klorpropoksy )-6-etylbenzen omdannet til 1.1 g (35$ utbytte) av det ønskede mellomproduktet i tittelen. NMR (CDC13) S 1.20 (m, 15), 2.34 (t, 2), 2.54 (s, 2), 2.61 (m, 4), 3.00 (t, 2), 3.07 (s, 2), 4.10 (m, 4), 4.20 (t, 2), 4.28 (t, 2), 5.02 (s, 2), 6.63 (s, 1), 6.91 (d, 1), 7.07 (m, 3), 7.30 (m, 5), 7.51 (m, 3), 7.81 (s, 1), 7.86 (d, 1). D. Fremstilling av 3,3-dimetyl-5-(3-(2-karboksyetyl)-4-(3-( 4-f luorf enyl ) - 5-hydr ok sy-2-etyl f enoksy )propoksy)-fenyl )-5-oksopentansyre. Ved bruk av metoden som beskrevet for Eksempel 50(C), ble 3,3-dimetyl-5-( 3-( 2-karbetoksyetyl )-4-(4-(4-f luorf enyl )-5-benzy1oksy-2-ety1 fenoksy)propoksy)-5-oksopentansyre-etyl - ester (0.6 g, 0.9 mmol) omdannet til 0.41 g (51$ utbytte) av produktet i tittelen, smp. 52 - 55°C, NMR (CDC13) 5 1.16 (m, 9), 2.35 (t, 2), 2.50 - 2.72 (m, 6), 3.02 (m, 4), 4.19 (t, 2), 4.28 (t, s), 6.55 (s, 1), 6.93 (d, 1), 7.00 (s, 1), 7.12 (m, 2), 7.42 (m, 2), 7.85 (s, 1), 7.90 (d, 1).
Analyse for C33<E>37FO3:
Beregnet: C, 68.26; H, 6.42;
Funnet: C, 67.60; E, 6.63.
Eksempel 54
7-[3-[(5-etyl-2-hydroksy[l,1'-bifenyl]-4-yl)oksy]propoksy]-3,4-dihydro-8-propyl-2E-l-benzopyran-2-karboksylsyre
A. Fremstilling av etyl 7-hydroksy-8-propyl-2H-l-benzo-pyran-2-karboksylat.
Til en oppløsning av 225 ml absolutt etanol under en argon-atmosfære og ved romtemperatur, ble det tilsatt 16.56 g natrium-metall iløpet av 1 time. Etter at all natrium var tilsatt, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløps-kjølingstemperatur i 1 time, og så avkjølt til romtemperatur. En blanding av 2,4-dihydroksy-3-propylacetofenon (34.82 g, 0.180 mol), dietyloksylat (54.57 ml, 0.41 mol) absolutt etanol (45 ml) og dietyleter (45 ml) ble tilsatt til natrium-etoksyd oppløsningen iløpet av 25 minutter. Den resulterende dypt rødbrune reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbake-løpskjølingstemperatur i 2.5 timer og så avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble heilt i omkring 600 ml IN saltsyre og så ekstrahert flere ganger med dietyleter. Eteren ble fjernet under vakuum og den resulterende gum ble oppløst i 135 ml etanol. Til denne oppløsningen ble det så tilsatt 2.25 ml konsentrert saltsyre. Denne blandingen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og etanol ble fjernet under redusert trykk for å etterlate et brunt faststoff. Dette faststoffet ble oppløst i etylacetat og vasket en gang med vann, to ganger med mettet natriumbikarbonat-oppløsning, en gang med vann og så tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og fjerning av oppløsningsmiddel ga 87 g av et brunt faststoff som ble rekrystallisert fra etylacetat-/petroleumseter. Rekrystal1isering ga 24.07 g (48$) av mellomproduktet i tittelen som et brunt faststoff.
TLC: Rf = 0.27 (40$ etyl acetat/heksan).
NMR (CDC13) S 8.80 (br s, 1), 7.98 (d, 1, J=8.78 Hz), 7.13 (d, 1, J=8.78 Hz), 7.13 (s, 1), 4.47 (q, 2, J=7.11 Hz), 2.96 (t, 2, J=7.25 Hz), 1.73 (m, 2), 1.46 (t, 3, J=7.16 Hz), 1.02 (t, 3, J=7.11 Hz).
B. Fremstilling av etyl 3,4-dihydro-7-hydroksy-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylat.
Etyl 7-hydroksy-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karbohydrat (12.07 g, 0.044 mol) ble oppløst i 210 ml eddiksyre i en Parr<TM >flaske. 10$ palladium-på-karbon (7.2 g) katalysator ble tilsatt til denne oppløsningen og flasken ble trykksatt med 52 psi hydrogengass. Reaksjonsblandingen ble ristet i 23 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en Celite® pute i en sintret glasstrakt. Katalysatoren ble vasket med etylacetat. Oppløsningsmiddel ble fjernet frå filtratet og den resulterende oljen ble gjort azeotropisk med toluen for å gi 12 g brun olje. Materialet ble renset på en Waters Prep 500 HPLC som var utstyrt med silikagel kassetter, kjørt med 5$ til 40$ etylacetat/heksan gradient over 50 minutter ved en gjennomstrømningshastighet på 250 ml/minutt og oppsamling av 500 ml fraksjoner. Det rensede kroman-mellomproduktet ifølge tittelen, ble oppnådd som en rosa olje (10 g, 86$).
TLC: Rf = 0.50 (405 etylacetat/heksan).
NMR (CDC13) S 6.73 (d, 1, J=8.20 Hz), 6.37 (d, 1, J=8.20 Hz), 4.78 (br s, 1), 4.75 (m, 1), 4.25 (m, 2), 2.68 (m, 4),| 2.16 (m, 2), 1.60 (m, 2), 1.29 (t, 3, J=7.07 Hz), 0.99 (t, 3,<; >J=7.34 Hz). C. Fremstilling av 4-benzyloksy-2-(3-klor-l-propyloksy)-acetofenon.
En suspensjon av natriumhydrid (80 mg av 60$ olje-dispersjon, 2.0 mmol) i 5 ml tørr dimetylf ormamid ble omrørt under nitrogenatmosfære. Til denne suspensjonen ble det ved romtemperatur tilsatt en 2 ml oppløsning av 4-benzyloksy-2-hydroksyacetofenon (242 mg, 1.0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 25 minutter ved romtemperatur. Oppløsningen av l-brom-3-klorpropan (625 mg, 4 mmol) i 3 ml dimetylformamid ble tilsatt til det dannede alkoksyd fulgt av 18-crown-6 (26 mg, 0.1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 19 timer ved romtemperatur hvoretter den ble fortynnet med etylacetat og vasket to ganger med en vandig natriumkloridoppløsning. Det organiske materialet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble kromatografert på silikagel eluert med 20$ etylacetat/heksan for å gi kloropropyleteren ifølge tittelen (170 mg, 53$).
NMR (CDC13) 5 7.84 (d, 1, J=9.0 Hz), 7.40 (m, 5), 6.61 (dd, 1, J=3.0, 9.0 Hz), 6.56 (d, 1, J=3.0 Hz), 5.12 (s, 2), 4.20 (t, 2, J=6.0 Hz), 3.78 (t, 2, J=6.0 Hz), 2.58 (s, 3), 2.30 (m, 2); IR (CHC13) 3019, 2930, 1663, 1600, 1574, 1499, 1435 cm-<1>; Masse spek. (FD) (m/z) 318 (M<+>).
Analyse for C^gHj[g03Cl:
Beregnet: C, 76.82; H, 6.01;
Funnet: C, 76.56; H, 5.99.
D. Fremstilling av l-benzyloksy-4-etyl-3-(3-klor-l-propyl-oksy )benzen.
4-benzyloksy-2-(3-klor-l-propyloksy)acetofenon (1.0 g) ble løst opp i karbon tetraklorid (3 ml). Ved romtemperatur og under en nitrogenatmosfære ble trifluoreddiksyre (3 ml) tilsatt fulgt av trietylsilan (3 ml). Etter omrøring i 1.5 time ble reaksjonsblandingen fortynnet med metylenklorid og det organiske laget ble vasket flere ganger med mettet natriumbikarbonat-oppløsning. Det organiske materialet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Den resulterende resten ble renset ved flash-kromatografi på silikagel eluert med 1% etylacetat/heksan for å gi 0.620 g av den ønskede forbindelsen ifølge tittelen.
NMR (CDCI3) S 7.38 (m, 5), 7.04 (d, 1, J=8.0 Hz), 6.72 (s, 1), 6.70 (dd, 1, J=8.0 Hz), 5.02 (s, 2), 4.07 (t, 2, J=7.0 Hz), 3.74 (t, 2, J=7.0 Hz), 2.56 (q, 2, J=8.0 Hz), 2.25 (m, 2), 1.16 (t, 3, J=8.0 Hz); IR (CHC13) 3011, 2958, 2912, 2876, 1612, 1505, 1455 cm-<1>.
E. Fremstilling av 2-benzyloksy-l-brom-5-etyl-4-(3-klor-l-propyloksy )benzen.
Til en oppløsning av l-benzyloksy-4-etyl-3-(3-klor-l-propyl-oksy )benzen (39.5 g, 0.13 mol) i karbontetraklorid (500 ml) ved romtemperatur, ble det tilsatt fast N-bromsuccinimid (23.1 g, 0.13 mol). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid og vasket med vann.
Det organiske ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble kromatografert på en Waters Prep 500 HPLC. Det ønskede arylbromidet ifølge tittelen (27.1 g) ble oppnådd med 55$ utbytte.
NMR (CDCI3) 5 7.50 - 7.22 (m, 7), 6.50 (s, 1), 5.13 (s, 2), 4.04 (t, 2, J=8.0 Hz), 3.74 (t, 2, J=8.0 Hz), 2.53 (q, 2, J=8.0 Hz), 2.22 (m, 2), 1.14 (t, 3, J=8.0 Hz); IR (CHCI3) 3012, 2971, 1602, 1500, 1454 cm-<1>; Masse spek. (FD) (m/z) 384 (M<+>), 304.
Analyse for CigH2n°2BrC1:
Beregnet: C, 56,34; H, 5.25;
Funnet: C, 56.55; H, 5.36.
F. Fremstilling av etyl-7-[3-[(2-benzyloksy-l-brom-5-etyl-4-yl ) oksy] propoksy] -3 , 4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylat.
2-benzyl oksy-l-brom-5-etyl-4-(3-klor-l-propyloksy)benzen (5.09 g, 13.3 mmol) ble løst opp i metyletylketon (60 ml), og fast natriumjodid (20 g, 133 mmol ble tilsatt. Reaksjons<L >blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling under argon
atmosfære i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtempertur, bråstoppet med vann, så ekstrahert tre ganger med dietyleter. De organiske ekstraktene ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat og filtrert for å gi 6.27 g av en gul olje.
En oppløsning av etyl 3,4-dihydro-7-hydroksy-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylat (2.1 g, 8.1 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (324 mg, 8.1 mol, 60$ oljedispersjon) i 10 ml tørr dimetylformamid under en nitrogenatmosfære. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 30 minutter ble en blanding av alkyljodidet (3.8 g, 8.1 mmol) som var fremstilt som over og 18-crown-6 (110 mg, 0.4 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1.5 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble bråstoppet med vann og så ekstrahert flere ganger med etylacetat. Det organiske materialet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Det resulterende produktet ble renset ved flash kromatografi på silikagel eluert med 6$ etylacetat/heksan for å gi 2.5 g (86.3$) av det ønskede produktet ifølge tittelen.
TLC: Rf = 0.61 (20$ etylacetat/heksan)
NMR (CDC13) S 7.60 - 7.30 (m, 6), 6.85 (d, 1, J=8.50 Hz), 6.55 (s, 1), 6.46 (d, 1, J=8.50 Hz), 5.13 (s, 2), 4.75 (m, 1), 4.40 - 4.10 (m, 6), 2.90 - 2.50 (m, 6), 2.40 - 2.10 (m, 4), 1.60 (m, 2), 1.30 (t, 3, J=7.40), 1.15 (t, 3, J=7.50 Hz), 0.95 (t, 3, J=7.30 Hz), IR (CHCI3) 3019, 2969, 1730, 1590, 1492 cm-<1>; Masse spek. (FAB) (m/z) 611 (M<+>).
Analyse for C33H3gC>6Br:
Beregnet: C, 64.81; H, 6.42; Br, 13.07; Funnet: C, 65.10; H, 6.52; Br, 12.89.
G. Fremstilling av etyl 7-[3-[(2-benzyloksy-5-etyl[1,1'-bifenyl]-4-yl )oksy]propoksy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-karboksylat. Etyl-7-[3-[ ( 2-benzyloksy-l-brom-5-etyl-4-yl )oksy]propoksy] - . 3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylat (1.3 g, 2.24 mmol) ble omrørt i 40 ml benzen under en argon-atmosfære. Til denne oppløsningen ble det tilsatt tetrakis-(trifenylfosfin)palladium (0) (0.40 g, 0.35 mmol) og natrium-, bikarbonat (10 ml av en 2M vandig oppløsning). En etanolopp-løsning (10 ml) av fenylborsyre (1.3 g, 10.7 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen over og reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 21 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, bråstoppet med mettet vandig ammoniumklorid-oppløsning, fortynnet med vann og så ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum for å gi 1.3 g av et brunt faststoff. Faststoffet ble oppløst i 20$ etylacetat/heksan og filtrert gjennom 35 g Merck 60 silikagel eluert med 500 ml 20$ etyl acetat/- heksan. Det resulterende 1.0 g gul olje ble renset ved flash-kromatografi på silikagel eluert med 18$ etylacetat/- heksan. Den ønskede esteren ifølge tittelen (0.875 g, 64$) ble oppnådd som en gul olje.
TLC: Rf = 0.65 (30$ etylacetat/heksan)
NMR (CDC13) S 7.72 (d, 2, J=7.13 Hz), 7.46 (m, 8), 7.29 (s, 1), 6.93 (d, 1, J=8.40 Hz), 6.75 (s, 1), 6.60 (d, 1, J=8.40), 5.13 (s, 2), 4.85 (m, 1), 4.31 (m, 6), 2.80 (m, 6), 2.35 (m, 4), 1.75 (m, 2), 1.39 (t, 3, J=7.10 Hz), 1.35 (t, 3, J=7.50 Hz), 1.11 (t, 3, J=7.33 Hz); IR (CHCI3) 3010, 2965, 1769', 1612, 1409 cm-<1>, Masse spek. (FAB) (m/z) 608 (M<+>), 519.
Analyse for C39H44<O>6<: >Beregnet: C, 76.94; H, 7.29;
Funnet: C, 75.70; H, 7.39.
H. Fremstilling av etyl 7-[3-[(5-etyl-2-hydroksy[1,1'-bifenyl]- 4- yl )oksy]propoksy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-karboksylat. Hydrogengass ble i 15 minutter boblet gjennom en 10 ml etylacetat-oppløsning av etyl 7-[3-[(2-benzyloksy-5-etyl[1,-1 ' -bifenyl] - 4-yl )oksy]propoksy]-3, 4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylat (0.850 g, 1.4 mmol) inneholdende 0. 14 g 10$ Pd/C katalysator. En hydrogenatmosfaere ble opprettholdt over reaksjonsblandingen og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en Celite® pute i en sintret glasstrakt og katalysatoren ble vasket med etylacetat. Oppløsningsmiddel ble fjernet fra filtratet for å gi en klar olje. Oljen ble renset ved flash-kromatografi på silikagel eluert med 20$ etylacetat/heksan. Den ønskede fenolen ifølge tittelen (0.354 g, 49$) ble oppnådd som en klar olje.
TLC: Rf = 0.32 (30$ etylacetat/heksan)
NMR (CDC13) S 7.51 (d, 4, J=4.43 Hz), 7.40 (m, 1), 7.08 (s, 1), 6.86 (d, 1, J=8.26 Hz), 6.60 (s, 1), 6.54 (d, 1, J=8.29 Hz), 5.41 (s, 1), 4.80 (m, 1), 4.26 (m, 6), 2.73 (m, 6), 2.30 (m, 4), 1.65 (m, 2), 1.33 (t, 3, J=6.94 Hz), 1.26 (t, 3, J=7.39 Hz), 1.02 (t, 3, J=7.33 Hz);
IR (CHCI3) 3026, 2967, 1749, 1612, 1488 cm-<1>; Masse spek. (FAB) (m/z) 519 (M++1 ) , 518 (M<+>), 305.
Analyse for C32<H>33<O>5<:>
Beregnet: C, 74.11; H, 7.39;
Funnet: C, 72.40; H, 7.14.
1. Fremstilling av 7-[3-[(5-etyl-2-hydroksy[1,1'-bifenyl]-4-yl )oksy] propoksy]- 3 , 4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre.
En oppløsning av etyl 7-[3-[(5-etyl-2-hydroksy[l,1'-bifenyl]-4-yl )oksy] propoksy] - 3 , 4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylat (0.367 g, 0.71 mmol) i 4 ml dioksan ble behandlet med 1.10 ml 2N natriumhydroksydoppløsning og omrørt ved romtemperatur. Etter 1.25 timer ved romtemperatur ble dioksanet fjernet under vakuum og den gjenværende vandige oppløsningen ble fortynnet med vann og surgjort til pH 1 med! 5N saltsyre. Den resulterende suspensjonen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble tørket med magnesiumsulfat og filtrert. Det resulterende hvite faststoffet ble rekrystallisert fra toluen/heksan. Syren i tittelen ble oppnådd som et hvitt krystallinsk faststoff (0.245 g, 71%).
TLC: Rf = 0.25 (10$ metanol/metylenklorid, strek)
NMR (CDC13) S 7.45 (m, 6), 7.02 (s, 1), 6.86 (d, 1, J=8.57 Hz), 6.56 (s, 1), 6.53 (d, 1, J=8.28 Hz), 5.30 (br, s, 1), 4.78 (dd, 1, J=3.70, 7.50 Hz), 4.20 (t, 2, J=6.02 Hz), 4.18 (t, 2, J=6.04 Hz), 2.69 (m, 8), 2.26 (m, 6), 1.55 (m, 2),
1.19 (t, 3, J=7.48 Hz), 0.96 (t, 3, J=7.31 Hz); IR (KBr)' 3426, 2959, 2870, 1718, 1615 cm-<1>; Masse spek. (FAB) (m/z) 491 (M<+>+1), 490 (M<+>), 277.
Analyse for C30<H>34<O>5:
Beregnet: C, 73.45; H, 6.99;
Funnet: C, 73.53; H, 6.82.
Eksempel 55
8-propyl-7-[3-[4-(4-fluorfenyl)-2-etyl-5-hydroksyfenoksy]propoksy] -3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre
A. Fremstilling av etyl 8-propyl-7-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-benzyloksyf enoksy] propoksy]-3 , 4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylat.
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0.659 g, 0.6 mmol) og vandig natriumkarbonat-oppløsning (20 ml av en 2M oppløsning) ble tilsatt til en 30 ml benzenoppløsning av etyl 7-[3-[(2-benzyloksy-l-brom-5-etyl-4-yl )oksy] propoksy] -3 ,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylat (2.163 g, 3.5 mmol) under en argon-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 17 timer, så avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved Waters Prep 500 silikagel kromatografi eluert med en gradient på 5$ til 20$ etylacetat/heksan i 50 minutter. Det ønskede bifenyl i tittelen ble oppnådd som en klar olje (1.722 g, 78$).
NMR (CDC13) S 7.51 (m, 2), 7.32 (m, 5), 7.09 (m, 3), 6.83 (d, 1, J=8.32 Hz), 6.62 (s, 1), 6.49 (d, 1, J=8.50 Hz), 5.02 (s, 2), 4.75 (dd, 1, J=4.10, 6.50 Hz), 4.22 (m, 6), 2.69 (m, 6), 2.25 (m, 4), 1.59 (m, 2), 1.30 (t, 3, J=7.10 Hz), 1.21 (t, 3, J=7.42 Hz), 0.96 (t, 3, J=7.33 Hz); IR (CHCI3) 3019, 2968, 1745, 1611, 1495 cm-<1>; Masse spek. (FAB) (m/z) 627 (M<+>+1), 626 (M<+>), 536.
Analyse for 039^30^,<:>
Beregnet: C, 74.74; H, 6.91; F, 3.03; Funnet: C, 74.98; H, 7.05; F, 3.39.
B. Fremstilling av etyl 8-propyl-7-[3-[4-(4-fluorfenyl)-2-etyl-5-hydroksyfenoksy]propoksy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylat.
Hydrogengass ble i 10 minutter boblet gjennom en oppløsning av etyl 8-propyl-7-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksy-f enoksy] propoksy] - 3 ,4- dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylat (1.610 g, 2.57 mmol) i 30 ml etylacetat inneholdende 1.0 g 10$ Pd/C katalysator. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under hydrogenatmosfære i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en Celite® pute i en sintret glasstrakt og katalysatoren . ble vasket med etylacetat. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet for å gi 1.242 g klar olje. Oljen ble renset ved flash-kromatografi på Merck silikagel eluert med 20$ etylacetat/heksan. Det ønskede fenol ifølge tittelen ble oppnådd med 74$ utbytte (1.020 g) som et hvitt faststoff.
TLC: Rf = 0.35 (30$ etylacetat/heksan)
NMR (CDC13) S 7.43 (m, 2), 7.16 (dd, 2, J = 5.97, 5.97 Hz), 6.98 (s, 1), 6.82 (d, 1, J=8.44 Hz), 6.53 (s, 1), 6.46 (d, 1, J=9.43 Hz), 5.07 (s, 1), 4.76 (m, 1), 4.21 (m, 6), 2.67 (m, 6), 2.26 (m, 4), 1.58 (m, 2), 1.29 (t, 3, J=6.96 Hz), 1.91 (t, 3, J=7.35 Hz), 0.96 (t, 3, J=7.27 Hz); IR (KBr) 3434, 2962, 2869, 1738, 1614, 1588, 1502 cm-<1>; Masse spek. (FAB)
(M/z) 537 (M<+>+l), 536 (M<+>).
Analyse for C32<H>37<O>6<:>
Beregnet: C, 71.62; H, 6.95;
Funnet: C, 71.63; H, 7.06.
C. Fremstilling av 8-propyl-7-[3-[4-(4-fluorfenyl)-2-etyl-5-hydroksyf enoksy] propoksy]- 3, 4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre.
En dioksan (12 ml) oppløsning av etyl 8-propyl-7-[3,[4-(4-f luorf enyl )-2-etyl-5-hydroksyfenoksy]propoksy] -3 ,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylat (0.968 g, 1.8 mmol) ble behandlet med natriumhydroksyd (2.71 ml av en 2N oppløsning) og omrørt ved romtemperatur. Etter 2.5 timer ved romtemperatur ble dioksanet fjernet fra reaksjonsblandingen og det gjenværende materialet ble fortynnet med vann og surgjort til pHl med 5N saltsyre. Den resulterende melkeaktige suspensjonen ble så omrørt med etylacetat og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet for å gi et hvitt faststoff (1.098 g). Faststoffet ble rekrystallisert fra etylacetat/heksan for å gi forbindelsen i tittelen som hvite nålaktige krystaller (0.568 g, 62$).
TLC: Rf=0.31 (10$ metanol/metylenklorid)
NMR (CDC13) S 7.42 (m, 2), 7.15 (dd, 2, J=8.68), 6.98 (s, 1), 6.85 (d, 1, J=8.30 Hz), 6.53 (s, 1), 6.52 (d, 1, J=6.98 Hz), 4.77 (dd, 1, J=3.63, 7.43 Hz), 4.18 (m, 4), 2.70 (m, 6), 2.27 (m, 4), 1.56 (m, 2), 1.19 (t, 3, J=7.42 Hz), 0.95 (t,3, J=7.30 Hz); IR (KBr) 3421, 2959, 2871, 1706, 1615, 1500 cm-<1>; Masse spek. (FAB) (m/z) 509 (M<+>+1), 508 (M<+>).
Analyse for C3Q<H>33<O>5<:>
Beregnet: C, 70.78; H, 6.54;
Funnet: C, 70.05; H, 6.82.
Eksempel 56
2-[3-[3-[(5-etyl-2-hydroksy[l,1'-bifenyl]-4-yl)oksy]propoksy] -2-propylfenoksy]propansyre
A. Fremstilling av 2-propyl-l,3-dimetoksybenzen.
1,3-dimetoksybenzen (20 g, 145 mmol) i 200 ml tørr tetrahydrofuran ble Avkjølt til -10°C. Til denne oppløsningen ble det ved -10°C tilsatt n-butyllitium (100 ml av en 1.6 ,M oppløsning i heksan, 160 mmol) iløpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble så omrørt i 2.5 timer ved 0°C. Ved 0°C ble propyljodid (24.65 g, 145 mmol) tilsatt sakte iløpet av 15 minutter. Når tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Etter omrøring over natten, ble reaksjonsblandingen kokt med tilbakeløpskjøling i 1.5 timer, så avkjølt til romtemperatur og bråstoppet med is. Tetrahydrofuranet ble fjernet under vakuum og det resulterende vandige laget ble filtrert flere ganger med dietyleter. Det organiske ekstraktet ble tørket med magnesiumsulfat og filtrert for å gi en klar olje etter oppløsningsmiddel-fjerning (26.11 g). Oljen ble renset ved vakuum-destillasjon for å gi mellomproduktet ifølge tittelen (24.0 g, 92$).
Kokepunkt 80 - 82°C ved 10 mm Hg.
NMR (CDC13) 5 7.16 (t, 1, J=8.30 Hz), 6.58 (d, 2, J=8.30 Hz 1) , 3.85 (s, 6), 2.67 (t, 2, J=7.57 Hz.), 1.56 (m, 2), 0.99 (t, 3, J=7.35 Hz).
B. Fremstilling av 2-propyl-l,3-dihydroksybenzen.
En blanding av fast 1,3-dimetoksy-2-propylbenzen (33.70 g, 190 mmol) og fast pyridin hydroklorid (150 g, 1.30 mol) ble oppvarmet til 180°C. Etter 7.5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til 110°C og 50 ml vann ble tilsatt sakte. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble den fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert flere ganger med etylacetat. Etylacetat-ekstraktet ble vasket en gang med 2N saltsyre og så tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og fjerning av oppløsningsmidlet ga 38.5 g av et orange faststoff. Produktet i tittelen ble renset ved rekrystallisering fra diklormetan for å gi 11.86 g (41$) gule krystaller.
NMR (CDCI3) S 6.94 (t, 1, J=8.10 Hz), 6.40 (d, 2, J=8.10 Hz), 4.84 (s, 2), 2.63 (t, 2, J=7.57 Hz), 1.62 (m, 2), 1.01 (t, 3, J=7.33 Hz). C. Fremstilling av etyl 2-(2-propyl-3-hydroksyfenoksy)-propanoat.
Natriumhydrid (1.08 g av en 60$ ol jedispersjon, 27 mmol) ble under en argonatmosfære vasket med 15 ml tørr heksan. Heksan supernatanten ble fjernet via en injeksjonsprøyte. Tørr tetrahydrofuran (60 ml) ble tilsatt til natriumhydridet og under omrøring ved romtemperatur ble 2-propyl-l,3-dihydroksy-benzen (4.08 g, 27 mmol) tilsatt som en 40 ml tetrahydrofuran-oppløsning. Etter omrøring ved romtemperatur i 25 minutter ble etyl 2-brompropionat (4.64 g, 26 mmol) hurtig tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 17 timer ble reaksjonen bråstoppet ved en mettet vandig ammoniumklorid-oppløsning og tetrahydrofuran ble fjernet under vakuum. Den resulterende vandige blandingen ble ekstrahert flere ganger med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og fjerning av oppløsningsmiddel ga en orange olje. Denne oljen ble renset ved flash-kromatografi på Merck silikagel eluert med 20$ etylacetat/heksan. Den ønskede esteren ifølge tittelen ble oppnådd som et hvitt faststoff (2.43 g, 36$).
TLC: Rf = 0.47 (30$ etylacetat/heksan)
NMR (CDCI3) S 6.93 (dd, 1, J=8.00 Hz), 6.45 (d, 1, J=8.00 Hz), 6.30 (d, 1, J=8.00 Hz), 5.77 (s, 1), 4.76 (q, 1, J=6.76 Hz), 4.23 (q, 2, J=7.02 Hz), 2.69 (m, 2), 1.63 (d, 3, J=6.70 Hz), 1.60 (m, 2), 1.28 (t, 3, J=7.50 Hz), 0.99 (t, 3, J=7.50 Hz); IR (KBr) 3435, 2955, 2872, 1733, 1600, 1500, 1465 cm-<1>; Masse spek. (FD) (m/z) 253 (M<+>+l).
Analyse for C14<H>2o°4<:>
Beregnet: C, 66.65; H, 7.99;
Funnet: C, 66.41; H, 8.04.
D. Fremstilling av etyl 2-[3-[3-[(2-benzyloksy-l-brom-5T etyl-4-yl)oksy]propoksy]-2-propylfenoksy]proponat.
Tittelf orbindelsen ble fremstilt ved bruk av etyl 2-(2-propyl-3-hydroksyfenoksy)propanoat som beskrevet i Eksempel 54(F). Mellomproduktet i tittelen ble oppnådd med 68$ utbytte (2.90 g) som en klar olje.
TLC: Rf = 0.47 (30$ etylacetat/heksan)
NMR (CDC13) S 7.56 - 7.37 (m, 6), 7.12 (t, 1, J=8.20 Hz); 6.62 (d, 1, J=8.35 Hz), 6.59 (s, 1), 6.45 (d, 1, J=8.31 Hz); 5.16 (s, 2), 4.80 (q, 1, J=6.90 Hz), 4.26 (q, 2, J=7.20 Hz), 4.18 (dd, 4, J=5.91, 12.02 Hz), 2.80 (m, 2), 2.62 (q, 2, J=7.47 Hz), 2.31 (m, 2), 1.69 (d, 3, J=6.70 Hz), 1.65 (m, 2), 1.30 (t, 3, J=7.20 Hz), 1.22 (t, 3, J=7.54 Hz), 1.03 (t, 3, J=7.35 Hz); IR (CHCI3) 3015, 2967, 2930, 2780, 1752, 1595, 1500, 1464 cm-<1>; Masse spek. (FAB) (m/z) 599 (M<+>).
Analyse for C32<H>390(,Br:
Beregnet: C, 64.11; H, 6.56; Br, 13.33; Funnet: C, 64.01; H, 6.56; Br, 13.06.
E. Fremstilling av etyl 2-[3-[3-[(2-benzyloksy-5-etyl[l,1'-bifenyl]-4-yl)oksy]propoksy]-2-propylfenoksy]propanoat.
Dette ble fremstilt fra etyl 2-[3-[3-[(2-benzyloksy-l-brom-5-etyl-4-yl)oksy]propoksy]-2-propylfenoksy]propanoat som beskrevet i Eksempel 5.4(G). Mellomproduktet i tittelen ble oppnådd med 47$ utbytte som en klar olje.
TLC: Rf = 0.48 (30$ etylacetat/heksan)
NMR (CDCI3) S 7.10 (d, 2, J=8.06 Hz), 7.44 (m, 8), 7.27 (s, 1), 7.15 (t, 1, J=8.14 Hz), 6.72 (s, 1), 6.66 (d, 1, J=8.27
Hz), 6.48 (d, 1, J=8.27 Hz), 5.11 (s, 2), 4.83 (q, 1, J=6.71 Hz), 4.28 (m, 6), 2.78 (m, 4), 2.38 (m, 2), 1.72 (d, 3, J=6.96 Hz), 1.69 (ra, 2), 1.32 (t, 3, J=7.29 Hz), 1.31 (t, 3, J=7.30 Hz), 1.08 (t, 3, J=7.36 Hz); IR (CHC13) 3015, 2966, 2930, 2880, 1750, 1594, 1488, 1464 cm-<1>, Masse spek. (FAB)
(m/z) 597 (M<+>+1), 596 (M<+>).
Analyse for C33<H>44<O>5<:>
Beregnet: C, 76.48; H, 7.43;
Funnet: C, 76.42; H, 7.52.
F. Fremstilling av etl 2-[3-[3-[(5-etyl-2-hydroksy[l,1'-bifenyl]-4-yl )oksy]propoksy]-2-propylfenoksy]propanoat.
Dette ble fremstilt fra etyl 2-[3-[3-[(2-benzyloksy-5-etyl [1,1 '-bifenyl] -4-yl )oksy]propoksy]-2-propylfenoksy]propanoat som beskrevet for Eksempel 54(H). Mellomproduktet i tittelen ble oppnådd med 53$ utbytte som en klar olje.
TLC: Rf = 0.36 (30$ etylacetat/heksan)
NMR (CDCI3) é 7.43 (m, 5), 7.06 (d, 1, J=8.84 Hz), 6.56 (s, 1), 6.37 (d, 1, J=8.28 Hz), 5.20 (s, 1), 4.74 (q, 1, J=6.73 Hz), 4.20 (m, 6), 2.71 (m, 2), 2.61 (q, 2, J=7.58 Hz), 2.33 (t, 2, J=6.05 Hz), 1.61 (d, 3, J=6.94 Hz), 1.58 (m, 2), 1.25 (t, 3, J=7.30 Hz), 1.19 (t, 3, J=7.40 Hz), 0.96 (t, 3, J=7.35 Hz); IR (CHCI3) 3558, 3029, 3011, 2964, 2935, 2873, 1745, 1625, 1593, 1488, 1464 cm-<1>; Masse spek. (FAB) (m/z) 507 (M<+>+1), 506 (M<+>).
Analyse for C31<H>33<O>6<:>
Beregnet: C, 73.49; H, 7.56;
Funnet: C, 73.70; H, 7.67.
G. Fremstilling av 2-[3-[3-[(5-etyl-2-hydroksy[l ,1'-bifenyl]-4-yl )oksy]propoksy]-2-propylfenoksy]propansyre. Dette ble fremstilt fra etyl 2-[3-[3-[(5-etyl-2-hydroksy[1 ,,-1'-bifenyl]-4-yl )oksy]propoksy]-2-propylfenoksy]propanoat som beskrevet for Eksempel 54(1). Produktet i tittelen ble krystallisert fra toluen/heksan og oppnådd som hvite dotter (0.582 g, 80%).
TLC: Rf = 0.21 (10$ metanol/metylen klorid)
NMR (CDC13) S 7.45 (m, 5), 7.09 (t, 1, J=8.16 Hz), 7.03 (s, 1), 6.60 (d, 1, J=8.28 Hz), 6.56 (s, 1), 6.42 (d, 1, J=8.29 Hz), 4.79 (q, 1, J=7.00 Hz), 4.20 (m, 4), 2.70 (m, 2), 2.62 (q, 2, J=7.49 Hz), 2.33 (t, 2, J=6.00 Hz), 1.67 (d, 3, J=6.93 Hz), 1.56 (m, 2), 1.20 (t, 3, J=7.39 Hz), 0.96 (t, 3, J=7.30 Hz); IR (KBr) 3381, 2964, 2871, 1707, 1615, 1594, 1490, 1461 cm-<1>; Masse spek. (FAB) (m/z) 479 (M<+>+1), 478 (M<+>).
Analyse for C29<H>34<O>6<:>
Beregnet: C, 72.78; H, 7.16;
Funnet: C, 73.39; H, 7.29.
Eksempel 57
2-(4-klorfenyl )-4-etyl-5-[6-metyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyl-oksy]fenol mono-natriumsalt
A. Fremstilling av l-benzyloksy-2-(4-klorfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6-cyanoheptyloksy]benzen.
Mellomproduktet i tittelen ble fremstilt fra l-benzyloksy-2-brom-4-etyl-5-[6-metyl-6-cyanoheptyloksy]benzen og 4-klor-fenyl borsyre via biaryl koblingsprosedyren Metode A (Fremstilling 73(E)). Mellomproduktet i tittelen ble oppnådd som et hvitt faststoff med 67$ utbytte.
TLC Rf = 0.51 (30$ etylacetat/heksan)
NMR (CDC13) S 7.52 (d, 2, J=8.95 Hz), 7.32 (m, 7), 7.12 (s, 1), 6.75 (s, 1), 5.05 (s, 2), 3.98 (t, 2, J=6.15 Hz), 2.63 (q, 2, J=7.54 Hz), 1.85 (m, 2), 1.58 (br s, 6), 1.38 (s, 6), 1.22 (t, 3, J=7.49 Hz); IR (KBr) 2973, 2937, 2858, 2235, 1609, 1580, 1561, 1518, 1498 cm"<1>; Masse spek. (FD) (m/z) 476 (M<+>+1).
Analyse for C3QH34NO2CI:
Beregnet: C, 75.69; H, 7.20; N, 2.94, Cl, 7.45; Funnet: C, 75.95; H, 7.29; N, 2.78; Cl, 7.68.
B. Fremstilling av 2-(4-klorfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6-cyanoheptyloksy]fenol.
Dette ble fremstilt med 97$ utbytte fra l-benzyloksy-2-(4-klorfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6-cyanoheptyl]oksybenzen via katalytisk hydrogenering som beskrevet i Eksempel 54(H). Hvitt faststoff.
TLC Rf = 0.33 (30$ etylacetat/heksan)
NMR (CDCI3) S 7.43 (m, 4), 7.00 (s, 1), 6.50 (s, 1), 5.11 (s, 1), 3.99 (t, 2, J=6.22 Hz), 2.62 (q, 2, J=7.45 Hz), 1.87 (t, 2, J=6.64 Hz), 1.63 (br s, 6), 1.38 (s, 6), 1.20 (t, 3, J=7.63 Hz); IR (KBr) 3400, 2940, 2860, 2237, 1618, 1514, 1489, 1468 cm-<1>; Masse spek. (FD) (m/z) 385 (M<+>), 350.
Analyse for C23H28N02C1:
Beregnet: C, 71.58; H, 7.31; N, 3.63; Cl, 9.19; Funnet: C, 71.73; H, 7.55; N, 3.87; Cl, 9.11. C. Fremstilling av 2-(4-klorfenyl )-4-etyl-5-[6-metyl-6-(2H-tetrazol-5-yl )heptyloksy]fenol mono-natriumsalt.
Produktet i tittelen ble fremstilt med 38$ utbytte fra 2-(4-klorfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6-cyanoheptyloksy]fenol via prosedyren ifølge Eksemplene 42 - 49 og oppnådd som et hvitt lyofilisiat.
TLC Rf = 0.26 (10$ metanol/metylenklorid)
NMR (DMS0-d6) S 7.57 (d, 2, J=8.53 Hz), 7.37 (d, 2, J=8.38 Hz), 6.98 (s, 1), 6.67 (s, 1), 3.82 (t, 2, J=6.5 Hz), 1.2Q (m, 5), 1.24 (s, 6), 1.07 (t, 3, J=7.42 Hz); IR (KBr) 3300 (br), 2936, 1616, 1489 cm-<1>; Masse spek. (FAB) (m/z) 473 (M<+>+l+2Na), 451 (M<+>+1+Na).
Analyse for C23<H>28<N>402ClNaeo.75 H20:
Beregnet: C, 59.42; H, 6.40; N, 12.06; Cl, 7.53; Funnet: C, 59.57; H, 6.43; N, 11.89; Cl, 7.08. i i Eksempel 58
2-(3,5-diklorfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloksy]fenol mono-natriumsalt
A. Fremstilling av l-benzyloksy-2-(3,5-diklorfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6-cyanoheptyloksy]benzen.
Diklorbifenylet i tittelen ble fremstilt fra l-benzyloksy-2-brom-4-etyl-5-[6-metyl-6-cyanoheptyloksy]benzen og 3,5-diklorfenylborsyre via biaryl koblingsprosedyre Metode A. Produktet i tittelen ble oppnådd som et hvitt faststoff med 54$ utbytte.
TLC Rf = 0.47 (30$ etylacetat/heksan)
NMR (CDC13) 5 7.55 (d, 2, J=2.14 Hz), 7.37 (m, 6), 7.17 (s, 1), 6.63 (s, 1), 5.13 (s, 2), 4.04 (t, 2, J=6.22 Hz), 2.70 (q, 2, J=7.54 Hz), 1.90 (m, 2), 1.63 (m, 4), 1.42 (s, 6), 1.29 (t, 3, J=7.44 Hz); IR (KBr) 2972, 2941, 2859, 2233, 1612, 1583, 1558, 1506, 1484, 1387 cm-<1>; Masse spek. (FD)
(m/z) 510 (M<+>+1).
Analyse for C30<H>33NO2CI2<:>
Beregnet: C, 70.58; H, 6.52; N, 2.74; Cl, 13.89; Funnet: C, 70.58; H, 6.60; N, 2.58; Cl, 13.54.
B. Fremstilling av 2-( 3,5-diklorfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6-cyanoheptyloksy]fenol.
Fenolet i tittelen ble fremstilt med 72$ utbytte fra 1-benzyl oksy-2-(3,5-diklorfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6-cyanohep-tyloksy]-benzen via katalytisk hydrogenering som beskrevet i Eksempel 54(H). Hvitt faststoff.
TLC Rf = 0.37 (30$ etylacetat/heksan)
NMR (CDCI3) S 7.36 (d, 2, J=1.3 Hz), 7.31 (s, 1), 6.97 (s, 1), 6.45 (s, 1), 5.11 (s, 1), 3.97 (t, 2, J=6.26 Hz), 2.58 (q, 2, J=7.49 Hz), 1.85 (m, 2), 1.56 (m, 6), 1.35 (s, 6), 1.17 (t, 3, J = 7.49 Hz); IR (KBr) 3360, 2977, 2940, 2856, 2247, 1617, 1582, 1554, 1516, 1468 cm-<1>; Masse spek. (FD) (m/z) 419 (M<+>).
Analyse for C23<H>27NO2CI2:
Beregnet: C, 65.71; H, 6.47; N, 3.33; Cl, 16.88; Funnet: C, 65.58; H, 6.44; N, 3.15; Cl, 17.05.
C. Fremstilling av 2-(3 ,5-diklorfenyl )-4-etyl-5-[6-metyl-6-(2H-tetrazol-5-yl )heptyloksy]fenol mono-natriumsalt.
Produktet i tittelen ble fremstilt med 13$ utbytte fra 2-( 3 , 5-diklorfenyl )-4-etyl-5-[6-metyl-6-cyanoheptyl]oksyfenol via prosedyren i Eksemplene 42-49 og oppnådd som et hvitt lyofilat.
TLC Rf = 0.26 (10$ metanol/metylenklorid)
NMR (d<6->DMS0) 5 7.61 (d, 2, J=1.96 Hz), 7.39 (m, 1), 7.0,6 (s, 1), 6.66 (s, 1), 3.82 (m, 2), 3.38 (br s, 1), 2.44 (q, 2, J=7.48 Hz), 1.59 (m, 3), 1.26 (m, 6), 1.24 (s, 6), 1.06 (t, 3, J=7.46 Hz); IR (KBr) 3408, 2936, 1617, 1585, 1557, 1512, 1376 cm-<1>; Masse spek. (FAB) (m/z) 485 (M<+>+1+Na), 463 (M<+>).
Analyse for C23H27N402Cl2Na:
Beregnet: C, 56.91; H, 5.61; N, 11.54; Cl, 14.37; Funnet: C, 56.80; H, 5.73; N, 11.39; Cl, 14.37. Eksempel 59
3-[2-[3-[(5-etyl-2-hydroksy[l,1'-bifenyl]-4-yl)oksy]propoksy]-1-dibenzofuran]propansyre-dinatriumsalt
A. Fremstilling av 3,3-dietoksy-2,3-dihydro-lH-benzofuro-[3,2-f][l]benzopyran.
En oppløsning av 2-hydroksydibenzofuran (5.00 g, 27.2 mmol), trietylortoakrylat (10.1 g, 54.3 mmol) og pivalinsyre (1.39 g, 13.6 mmol) i toluen (100 ml) ble kokt med tilbakeløps-kjøling i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og vasket en gang med vann og en gang med mettet natrium-bikarbonatoppløsning og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi én orange olje. Dette materialet ble fortynnet med heksan og holdt ved -20"C i 18 timer. De resulterende krystallene ble samlet ved vakuumfil-trering for å gi 5.67 g (67$) av det ønskede mellomproduktet i tittelen, smp. 64°C; NMR (CDC13) 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 1 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.82 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.73 (q,, J=6.8 Hz, 2H), 3.35 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.29 (t, J=7.0 Hz,, 2H), 1.23 (t, J-7.1 Hz, 6H); MS-FD m/e 312 (p); IR (CHC13,<! >cm-<1>) 2982, 1494, 1476, 1451, 1434, 1251, 1090, 1054, 975.
Analyse for C^g^nO^
Beregnet: C, 73.06; H, 6.45; Funnet: C, 72.81; H, 6.72.
B. Fremstilling av 3-[1-(2-hydroksydibenzofuran )] -propansyre ! etylester.. 1
En blanding av 3,3-dietoksy-2,3-dihydro-lH-benzofuro[3,2-f][l]benzopyran (3.50 g, 11.2 mmol) og 10$ vandig saltsyre (5 ml) i etylacetat (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den resulterende blandingen ble vasket en gang med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert med vakuum for å gi et brunt faststoff. Rekrystallisering fra heksan/etylacetat ga 3.11 g (98$) av det ønskede mellomproduktet ifølge tittelen som et nar* hvitt krystallinsk' materiale: smp. 128 - 131°C; NMR (CDC13) 7.88 (d, J=7.7 Hz,i 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (q, J=8.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.01 (t,<1 >J=7.7 Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS-FD m/e 284 (100,! p), 256 (65), 238 (17); IR (KBr, cm-<1>) 2985 (b), 1701, 1430,: 1226, 1183, 1080.
Analyse for C^ Ei^ O^ :
Beregnet: C, 71.82; H, 5.67;
Funnet: C, 71.90; H, 5.43.
C. Fremstilling av 3-[2-[3-[[5-etyl-2-(fenylmetoksy)-[l,1'-bifenyl] - 4- yl]oksy]propoksy] - l- dibenzofuran]propansyre etylester.
3-[l-(2-hydroksydibenzofuran)]propansyre etylester (625 mg, 2.20 mmol) ble løst opp i dimetylformamid (10 ml) og forsiktig behandlet ved romtemperatur med 95$ natriumhydrid (58 mg, 2.4 mmol). Når gassutviklingen hadde avtatt, ble 2-benzyloksy-l-fenyl-5-etyl-4-(3-klor-l-propyloksy)benzen (836 mg, 2.20 mmol) tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med eter og vasket en gang med vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en mørk olje. Silikagel kromatografi (etylacetat/heksan) ga 200 mg (14$) av det ønskede mellomproduktet i tittelen som en fargeløs olje; NMR (CDC13) 8.11 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.57 (m, 3E), 7.48 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 7.20 - 7.44 (m, 10 H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.29 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.26 (t, J=6.1 Hz, 2H) , 4.15 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.54 (t, J=8.5 Hz, 2H), 2.67 (m, 4H), 2.37 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.21 (m, 6H). D. Fremstilling av 3-[2-[3-[(5-etyl-2-hydroksy[1,1'-bifenyl]- 4- yl )oksy]propoksy]-1 - dibenzofuran]propansyre dinatriumsalt.
Til en nitrogen-gjennomboblet oppløsning av 3-[2-[3-[[5-etyl-2-(fenylmetoksy)[1,1'-bifenyl]-4-yl]oksy]propoksy]-1-dibenzo-furan] propansyre etylester (200 mg, 0.318 mmol) i en 1:1 blanding av metanol/tetrahydrofuran (40 ml) ble det tilsatt 10$ palladium-på-karbon (25 mg). Den resulterende suspensjonen ble hydrogenert ved 1 atm trykk i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom en kort pute Florisil® og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i en 1:1 blanding av metanol/tetrahydrofuran (20 ml) og behandlet med 5N natriumhydroksyd-oppløsning (2 ml) ved romtemperatur i 24 timer. Den resulterende blandingen ble ekstrahert en gang med dietyleter. Det vandige laget ble surgjort med 5N saltsyre-oppløsning og ekstrahert to ganger med metylenklorid. De sammenslåtte metylenklorid-fraksjonene ble konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i et minimum av IN natriumhydroksyd-oppløsning og renset på en HP-20 harpiks for å gi 53 mg (30$) av det ønskede produktet i tittelen som et luftig hvitt faststoff: NMR (DMS0-d6) 8.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.57 (m, 5H), 7.30 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.30 (t, J=7.3 Hz, 2H), 4.14 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.23 (m, 4H), 1.10 (t, J=7.6 Hz, 3H), MS-FAB m/e 555 (88, p + 1), 533 (62); IR (CHC13, cm-1 ) 3384 (b), 2969, 1566, 1428, 1257, 1181.
Analyse for C32<H>2<g>06Na2:
Beregnet: C, 69.31; H, 5.09; Funnet: C, 69.51; H, 5.39.
Eksempel 60
7-karboksy-9-okso-3-[3-(2-etyl-5-hydroksy-4-fenylfenoksy)propoksy]-9H-xantene-4-propansyre dinatriumsalt monohydrat
En blanding av 2-benzyloksy-l-fenyl-5-etyl-4-(3-klor-l-propyloksy)benzen (749 mg, 1.97 mmol), etyl 7-karboetoksy-3-hydroksy-9-okso-9H-xantene-4-propanoat (729 mg, 1.97 mmol), kaliumkarbonat (1.36 g, 9.85 mmol) og kaliumjodid (33 mg, 0.20 mmol) ble kokt med tilbakeløpskjøling i 24 timer. Dimetylsulfoksyd (2 ml) ble tilsatt og oppvarmet kontinuerlig i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur, fortynnet med etylacetat og vasket en gang med vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et brunt faststoff. Dette materialet ble oppløst i etylacetat (30 ml) og den resulterende oppløsningen ble gjennomboblet med nitrogen. Til denne oppløsningen ble det tilsatt 10$ palladium på karbon (120 mg) og den resulterende suspensjonen hydrogenert ved 1 atm trykk. Oppløsningen ble filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en fargeløs olje. Dette materialet ble oppløst i en oppløsning av 1:1 metanol/tetrahydrofuran (30 ml) og behandlet med 5N natriumhydroksyd-oppløsning (2 ml) ved romtemperatur i 18 timer. Den resulterende oppløsningen ble ekstrahert en gang med dietyleter og det vandige laget surgjort med 5N saltsyre-oppløsning. Den resulterende utfellingen ble samlet ved sugefiltrering. Dette materialet ble omdannet til dinatriumsalt og renset som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 59(D) for å gi 390 mg (56$) av det ønskede produktet i tittelen som et luftig hvitt faststoff: NMR (DMS0-d6) 12.65 (s, 1E, -0H), 8.65 (s, 1H), 8.28 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1E) , 8.01 (d, J=8.9 Hz, 1E) , 7.50 (m, 3E), 7.29 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.17 (m, 2E), 6.93 (s, 1E), 6.89 (s, 1E), 4.26 (m, 4E), 3.12 (m, 2H), 2.47 (m, 2E), 2.23 (m, 2H), 1.10 (t, J=7.4 Hz, 3H); MS-FAB m/e 627 (24, p), 605 (40 ), 583 (24), 331 (24), 309 (100 ); IR (KBr, cm"<1>) 3419 (b), 2962, 1612, 1558, 1443, 1390, 1277, 1084.
Analyse for C34E28°9Na2,H2°:
Beregnet: C, 63.34; H, 4.69;
Funnet: C, 63.36; H, 4.50.
Eksempel 61
2-[2-propyl-3-[3-(2-etyl-5-hydroksy-4-fenylfenoksy)-propoksy] fenoksy]benzosyre natriumsalt hemihydrat
A. Fremstilling av 2-(3-hydroksy-2-propylfenoksy)benzosyre metylester.
En blanding av 1,3-dihydroksy-2-propylbenzen (75.0 g, 0.490 mol), metyl 2-jodbenzoat (129 g, 0.490 mol), kobberbronse (47.0 g, 0.740 mol) og kaliumkarbonat (81.7 g, 0.592 mol) i tørr pyridin (IL) ble grundig avgasset med nitrogen, så kokt med tilbakeløpskjøling i 6 timer. Blandingen ble avkjølt ved romtemperatur, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et mørkt slam. Dette materialet ble oppløst i etylacetat og ledet gjennom en kort (ca. 500 cm^) Florisil® kolonne. Den resulterende oppløsningen ble vasket to ganger med mettet kobbersulfat og oppløsningen konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, vasket en gang med 0.5 K natriumhydroksydoppløsning og vasket en gang med fortynnet natriumhydroksydoppløsning. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en klar brun olje. Silikagel kromatografi (etylacetat/- heksan) ga 45.4 g (32$) av det ønskede mellomproduktet ifølge tittelen som et hvitt faststoff: smp. 80°C; NMR (CDC13) 7.92 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.4 Hz, 1H) , 7.13 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.65 (bs, 1H, -0H), 3.88 (s, 3H) , 2.66 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 1.62 (hekstet, J=7.6 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS-FD m/e 286 (p); IR (CHCI3, cm-<1>) 3350 (b), 2950, 1718, 1602, 1480, 1306, 1255, 1086, 981.
Analyse for C^ E^ qO^ :
Beregnet: C, 71.31; H, 6.34;
Funnet: C, 71.53; H, 6.37.
B. Fremstilling av 2-[2-propyl-3-[3-(2-etyl-5-hydroksy-4-fenylfenoksy)propoksy]fenoksy]benzosyre natriumsalt hemihydrat.
2-(3-hydroksy-2-propylfenoksy)benzosyre metylester (450 mg, 1.57 mmol) ble alkylert med 2-benzyloksy-l-fenyl-5-etyl-4-(3-klor-l-propyloksy)benzen, debenzylert og hydrolysert som beskrevet over for fremstillingen av Eksempel 60, bortsett fra at dimetylsulfoksyd var utelatt. Saltdannelse og rensing som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 59(D) ga 200 mg (21$) av det ønskede produktet i tittelen som et luftig hvitt faststoff: NMR (DMS0-d6) 7.48 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.18 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.98 (m, 3H), 6.64 (t, J=7.2 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.24 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.16 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 1.46 (hekstet, J=6.6 Hz, 2H), 1.07 (t, J=7.4 Hz, 3H) , 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3H); MS-FAB m/e 549 (100, p + 1), 526 (32), 295 (28), 252 (34 ), 227 (20), 213 (21 ); IR (CHCI3, cm-1 ) 3450 (b), 2974, 1602, 1586, 1461, 1393, 1240, 1113, 1048.
Analyse for C33H32C>6Na. 0 . 5 HgO:
Beregnet: C, 71.22; H, 5.94;
Funnet: C, 71.42; H, 6.16.
Eksempel 62
3-[3-(2-etyl-5-hydroksy-4-fenylfenoksy)propoksy][1,1<*->
bifenyl]-4-propansyre dinatriumsalt monohydrat
A. Fremstilling av 3-[(2-hydroksy-4-fenyl)fenyl]propansyre etylester.
En blanding av 3-fenylfenol (5.00 g, 29.4 mmol), trietylortoakrylat (10.9 g, 58.8 mmol) og pivalinsyre (1.50 g, 14.7 mmol) i toluen (100 ml) ble kokt med tilbakeløpskjøling i 24 timer. Den resulterende oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og vasket en gang med vann og en gang med fortynnet natriumhydroksyd-oppløsning. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en fargeløs olje. Det resulterende faststoff ble oppløst i tetrahydrofuran (25 ml) og behandlet ved romtemperatur med IN saltsyre-oppløsning (0.5 ml) i 5 minutter. Blandingen ble fortynnet med eter, vasket en gang med vann, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi et voksaktig faststoff: NMR (CDC13) 7.57 (m, 3H), 7.44 (t, J=7.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.27 (t, J=5.4 Hz, 3H); MS-FD m/e 270 (p); IR (CHCI3, cm-<1>) 3328 (b), 3013, 1708, 1564, 1485, 1411, 1379, 1237, 1166.
Analyse for C^E^Os:
Beregnet: C, 75.53; H, 6.71;
Funnet: C, 75.80; H, 6.60.
B. Fremstilling av 3-[3-(2-etyl-5-hydroksy-4-fenylfenoksy)-propoksy][1,1'-bifenyl]-4-propansyre dinatriumsalt monohydrat.
3-[(2-hydroksy-4-fenyl)fenyl]propansyre etylester (354 mg, 1.31 mmol) ble alkylert med 2-benzyloksy-l-fenyl-5-etyl-4-(3-klor-l-propyloksy )benzen, debenzylert og hydrolysert som beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 60, bortsett fra at dimetylsulfoksyd var utelatt. Saltdannelse og rensing som beskrevet over for fremstillingen av Eksempel 59(D) ga 32 mg (4$) av det ønskede produktet i tittelen: NMR (DMSO-d^) 7.62 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.42 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.12 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.09 (t, J=7.7 Hz, 3H); MS-FAB m/e 540 (51, p), 518 (76); IR (CHCI3, cm-<1>) 3480 (b), 2975, 1602, 1408, 1049.
Analyse for 032^005^2 .HgO:
Beregnet: C, 66.62; H, 5.95;
Funnet: C, 66.25; H, 5.67.
Eksempel 63
5-etyl-4-[3-[2-propyl-3-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenoksy]fenoksy] propoksy][1,1'-bifenyl]-2-ol dinatriumsalt sesquihydrat
A. Fremstilling av 3-(2-cyanofenoksy)-2-propylfenol.
En blanding av 3-hydroksy-2-propylfenol (7.50 g, 49.3 mmol), 2-brombenzonitril (8.97 g, 49.3 mmol) kobberbronse (3.76 g, 59.2 mmol) og natriumkarbonat (6.80 g, 49.3 mmol) i pyridin (250 ml) ble kokt med t ilbakeløpskjøling i 72 timer. Blandingen ble avkjølt ved romtemperatur, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i etylacetat og vasket en gang med vann og tre ganger med mettet kobbersulfat-oppløsning. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en mørk olje. Silikagel kromatografi ga et hvitt faststoff. Sublimasjon av dette materialet (kolbe-til-kolbe destilla-sjons-apparat, 200°C) for å fjerne overskudd av 3-hydroksy-2-propylfenol ga 1.79 g (14$) av det ønskede mellomproduktet ifølge tittelen som et nær hvitt krystallinsk materiale: smp. 103 - 107°C; NMR (CDC13) 7.68 (d, J=8 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8 Hz, 1H) , 7.10 (t, J=8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=9 Hz, 1H), 6.58 (d, J=9 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H, -0H), 2.62 (t, J=7 Hz, 2H), 1.60 (hekstet, J=6 Hz, 2H), 0.96 (t, J=7 Hz, 3H); MS-FD m/e 253 (p); IR (CHC13, cm-<1>) 3300 (b), 2967, 2234, 1600, 1485, 1483, 1450, 1247, 1097, 980.
Analyse for C^^<H>isNOg:
Beregnet: C, 75.87; H, 5.97; N, 5.53; Funnet: C, 75.09; H, 5.88; N, 5.58.
B. Fremstilling av 5-etyl-4-[3-[2-propyl-3-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenoksy]fenoksy]propoksy][1,1'-bifenyl]-2-ol dinatrium-sal t sesquihydrat.
3-(2-cyanofenoksy)-2-propylfenol (1.66 g, 6.56 mmol) ble alkylert med 2-benzyloksy-l-fenyl-5-etyl-4-(3-klor-l-propyl-oksy )benzen som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 60. Råproduktet ble oppløst i heksan/etylacetat og ledet gjennom en kort silikagel-kolonne. Oppløsningen ble konsentrert under vakuum og resten oppløst i 2-metoksyetanol (50 ml). Til denne oppløsningen ble det tilsatt litiumazid (1.38 g, 24.2 mmol) og trietylammoniumbromid (1.30 g, 7.14 mmol). Den resulterende blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 48 timer, avkjølt ved romtemperatur og ledet ned en kort silikagel kolonne. Kolonnen ble vasket med overskudd av
etylacetat og de sammenslåtte vaskevæskene ble konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble de-benzylert som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 60. Det rå tetrazolet ble konsentrert til natriumsaltet og renset som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 59(D) for å gl 320 mg ( 8%) av det ønskede produktet i tittelen som et luftig hvitt faststoff: NMR (DMS0-d6) 7.81 (dd, J-7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.11 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.76 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 6.68 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H), 6.22 (d, J=8.2 Hz, 1H) > 4.16 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.5 H, 2H), 2.48 (m, 2H) , 2.22 (m, 2H), 1.45 (hekstet, J=7.4 Hz, 2H), 1.08 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.79 (t, J=7.3 Hz, 3H); MS-FAB m/e 595 (35, p + 1 ), 574 (39 ), 573 (100), 551 (99); IR (KBr, cm-<1>) 3418 (b), 2962, 1577, 1458, 1243, 1229, 1147, 1117.
Analyse for C33<H>32<N>404Na2•1.5 H2O:
Beregnet: C, 63.76; H, 5.68; N, 9.01; Funnet; C, 63.63; H, 5.59; N, 8.80. Eksempel 64
3-[4-[3-[3-(2-etyl-5-hydroksy-4-fenylfenoksy)propoksy]-9-okso-9H-xantene]]propansyre natriumsalt hemihydrat
A. Fremstilling av 3,3-dietoksy-2,3-dihydro-lH, 7H-pyrano-[2,3-c]xanten-7-on.
En blanding av 3-hydroksy-9-okso-9H-zantene (3.00 g, 14.2 mmol), trietylortoakrylat (5.26 g, 28.4 mmol) og pivalinsyre (0.720 g, 7.06 mmol) i toluen (75 ml) ble kokt med tilbake-løpskjøling i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med eter. Den resulterende blandingen ble vasket en gang med vann og en gang med fortynnet natrium-hydroksydoppløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Rekrystallisering (heksan/etylacetat) av resten ga 4.31 g (90$) av det ønskede mellomproduktet i tittelen som et hvitt krystallinsk materiale: smp. 156°C; NMR (CDC13) 8.33 (dd, J=8.0 Hz, 1H) , 8.15 (d, J=8.S Hz, 1H), 7.69 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.11 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.22 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 6H); MS-FD m/e 340 (p); IR (CHCI3, cm-1 ) 2980, 1650, 1622, 1606, 1466, 1437, 1230, 1089, 1045.
Analyse for Cgo^o05:
Beregnet: C, 70.58; H, 5.92;
Funnet: C, 70.83; H, 5.84.
B. Fremstilling av 3-[4-(3-hydroksy-9-okso-9H-xantene)]propansyre etylester.
3,3-dietoksy-2,3-dihydro-lH,7H-pyrano[2,3-c]xanten-7-on (3.40 g, 10.0 mmol) ble løst opp i tetrahydrofuran (30 ml) og behandlet ved romtemperatur med IN saltsyreoppløsning (0.20 ml) i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket en gang med vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble krystallisert fra heksan/etylacetat for å gi 3.09 g (99$) av det ønskede mellomproduktet i tittelen som et hvitt mikro-krystallinsk materiale: smp. 181°C; NMR (CDCI3) 9.10 (s, 1H, -0H), 8.34 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J=8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J-8.1 Hz, 1H) , 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.22 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.90 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.3 Hz, 3H); MS-FD m/e 312 (p); IR (CHCI3, cm-<1>) 3260 (b), 3025, 1648, 1620, 1607, 1467, 1328, 1242.
Analyse for 0^8^505:
Beregnet: C, 69.22; H, 5.16;
Funnet: C, 69.13; H, 5.22.
C. Fremstilling av 3-[4-[3-[3-[2-etyl-4-fenyl-5-(fenylmetoksy)fenoksy]propoksy]-9-okso-9H-xanten]]propansyre etylester. 3~ [4- (3-hydroksy-9-okso-9H-xanten)] propansyre etylester (0.821 g, 2.63 mmol) ble alkylert med 2-benzyloksy-l-fenyl-5-etyl-4-(3-klor-l-propyloksy )benzen som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 60 for å gi råprodukt som en orange olje. Silikagel-kromatografi ga 1.48 g (86$) av det ønskede mellomproduktet ifølge tittelen som et hvitt faststoff: smp. 99 - 102°C; NMR (CDC13) 8.35 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 8.28 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7 Hz, 1H), 7.54 (m, 3H) , 7.25-7.50 (m, 9H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.39 (t, J=6 Hz, 2H), 4.25 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.39 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.20 (m, 6H) , MS-FD m/e 656 (100, p), 362 (9); IR (CHCI3, cm-<1>) 3000, 1727, 1652, 1618, 1604, 1466, 1434, 1276, 1149, 1087.
Analyse for C42<H>40<O>7<:>
Beregnet: C, 76.81; H, 6.14;
Funnet: C, 77.05; H, 6.24.
D. Fremstilling av 3-[4-[3-[3-(2-etyl-5-hydroksy-4-fenyl-fenoksy)propoksy]-9-okso-9H-xanten]]propansyre natriumsalt hemihydrat.
De-benzylering, hydrolyse, saltdannelse og rensing av 3-[4-[3 - [ 3- [ 2-etyl - 4-f enyl - 5- ( f eny Ime tok sy) f enoksy] propoksy] - 9-okso-9H-xanten]]propansyre etylester (1.24 g, 1.89 mmol) ble gjort som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 59 for å gi 817 mg (73$) av det ønskede produktet ifølge tittelen som et luftig hvitt faststoff: NMR (DMS0-d6) 8.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.80 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.16 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.26 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.48 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.23 (m, 4H), 1.09 (t, J=7.6 Hz, 3H) ; MS-FAB m/e 583 (7, p), 561 (54), 539 (100); IR (KBr, cm"<1>) 3410 (b), 2961, 1605, 1433, 1278, 1147, 1087, 766, 699.
Analyse for C33H2g07Na2 .0 .5 H20:
Beregnet: C, 67.00; H, 4.94;
Funnet: C, 67.26; H, 5.12.
Eksempel 65
2-fluor-6-[2-propyl-3-[3-(2-etyl-5-hydroksy-4-fenylfenoksy)-propoksy]fenoksy]benzosyre dinatriumsalt
A. Fremstilling av 2-fluor-6-(3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)-"benzosyre metylester.
2-fluor-6-jodbenzosyre metylester (13.1 g, 46.8 mmol) ble utsatt for Ullmann betingelser som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 61(A). Denne prosedyren ga 3.10 g (22$) av det ønskede mellomproduktet i tittelen som en olje: NMR (CDC13) 7.26 (m, 1H), 7.03 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.83 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.30 (bs, 1H, -OH), 3.93 (s, 3H), 2.59 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.56 (hekstet, J = 7.6 Hz, 2H) , 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).
B. Fremstilling av 2-fluor-6-[2-propyl-3-[3-(2-etyl-5-hydroksy-4-fenylfenoksy)propoksy]fenoksy]benzosyre dinatrium-sal t .
2-fluor-6-(3-hydroksy-2-propylfenoksy )benzosyre metylester (0.660 g, 2.17 mmol) ble alkylert med 2-benzyloksy-l-fenyl-5-etyl-4-(3-klor-l-propyloksy)benzen som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 60 for å gi råprodukt som en olje. Debenzylering og hydrolyse ble foretatt som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 60. Saltdannelse og rensing som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 59(D) ga 468 mg (37$) av det ønskede produktet som et luftig hvitt faststoff: NMR (DMS0-d6) 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.32 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.85 - 7.10 (m, 3H), 6.74 (t, J=8.1 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.42 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.13 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.04 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.40 - 2.63 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.41 (hekstet, J=7.3 Hz, 2H), 1.07 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; MS-FAB m/e 589 (16, p), 568 (36), 567 (100), 546 (30), 527 (15 ); IR (CHCI3, cm-<1>) 2975, 1601, 1456, 1395, 1115, 1047.
Analyse for C33<H>3iO^FNa2:
Beregnet: C, 67.34; H, 5.31; F, 3.23; Funnet: C, 67.43; H, 5.59; F, 2.99. Eksempel 66
2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy]-propoksy]fenoksy]benzosyre natriumsalt
A. Fremstilling av 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(fenyImetoksy )fenoksy]propoksy]fenoksy]benzosyre metylester.
En blanding av 2-benzyloksy-l-(4-fluorfenyl)-5-etyl-4-(3-klor-l-propyloksy)benzen (20.0 g, 50.2 mmol) og natriumjodid (75.3 g, 502 mmol) i 2-butanon (200 ml) ble kokt med tilbake-løpskjøling i 6 timer. Blandingen ble fortynnet med eter og vasket en gang med vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en fargeløs olje. Dette materialet ble oppløst i dimetylformamid (100 ml) og behandlet med 2-(3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)benzosyre metylester (14.4 g), 50.2 mmol) og kaliumkarbonat (20.8 g, 151 mmol) ved romtemperatur i 24 timer. Denne blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert to ganger med eter. Det vandige laget ble separert og tilbake-ekstrahert en gang med etylacetat. Det sammenslåtte organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en gul olje. Silikagel-kromatografi ga 25.4 g (78$) av det ønskede mellomproduktet som en blekt gylden olje: NMR (CDC13) 7.91 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.25-7.43 (m, 6H), 7.03 - 7.38 (m, 5H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.47 (d, J-8.1 Hz, 1H) , 5.03 (s, 2H), 4.24 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.21 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.69 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.34 (quintet, J=6.0 Hz, 2H), 1.60 (hekstet, J=5.0 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS-FD m/e 648 (p); IR (CHC13, cm-<1>) 2960, 1740, 1604, 1497, 1461, 1112.
Analyse for C^H^O^F:
Beregnet: C, 75.91; H, 6.37;
Funnet: C, 76.15; H, 6.45.
B. Fremstilling av 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-hydroksyfenoksy]propoksy]fenoksy]benzosyre metylester. 2 - [2-propyl-3 - [3 - [2-etyl-4-( 4-f luorf enyl )-5-(f enylmetoksy )-fenoksy]propoksy]benzosyre metylester (33.0 g, 50.9 mmol) ble de-benzylert som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 60 for å gi 27.3 g (96$) av mellomproduktet i tittelen som en ravfarget olje: NMR (CDC13) 7.90 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.05 - 7.23 (m, 4H) , 6.99 (s, 1H) , 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H, -0H), 4.23 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.68 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.62 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.36 (quintet, J=6.0 Hz, 2H), 1.60 (hekstet, J=7.7 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H); MS-FD m/e 558 (p); IR (CHCI3, cm-<1>) 2965, 1727, 1603, 1496, 1458, 1306, 1112.
Analyse for C34<H>35<O>6F:
Beregnet: C, 73.10; H, 6.31;
Funnet: C, 73.17; H, 6.42.
C. Fremstilling av 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-hydroksyfenoksy]propoksy]fenoksy]benzosyre natriumsalt.
2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy]-propoksy]fenoksy]benzosyre metylester (21.5 g, 38.5 mmol) ble hydrolysert som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 60. Syren ble omdannet til natriumsaltet og renset som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 59(D) for å gi 16.7 g (77$) av det ønskede produktet i tittelen som et hvitt amorft faststoff: NMR (DMS0-d6) 10.50 (bs, 1H, -0H), 7.51 (m, 3H), 7.20 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.67 (dd, J=8.2, 3.3 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.26 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.60 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.47 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.45 (hekstet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3H); MS-FAB m/e, 568 (38, p + 1), 567 (100, p), 544 (86), 527 (77), 295 (65), 253 (45 ); IR (KBr, cm"-1 ) 3407 (b ) , 2962, 1603, 1502, 1446, 1395, 1239, 1112.
Analyse for C33H320£,FNa:
Beregnet: C, 69.95; H, 5.69; F, 3.35;
Funnet: C, 69.97; H, 5.99; F, 3.52.
Eksempel 67
3-[4-[7-karboksy-9-okso-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy]propoksy]-9H-xanten]]propansyre dinatriumsalt trihydrat
Å. Fremstilling av etyl 3-[4-[7-karbometoksy-9-okso-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-(fenylmetoksy)fenoksy]-propoksy]-9H-xanten]]propanoat.
2-benzyloksy-l-(4-fluorfenyl)-5-etyl-4-(3-klor-l-propyloksy)-benzen (0.593 g, 1.49 mmol) ble omdannet til det korresponderende jodid og reagert med etyl-7-karboetoksy-3-hydroksy-9-okso-9H-xanten-4-propanoat som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 66(A). Råproduktet ble rekrystallisert (heksan/etylacetat) for å gi 755 mg (69$) av mellomproduktet i tittelen som et nær hvitt krystallinsk materiale: smp. 100°C; NMR (CDC13) 9.02 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.07 (m, 4H) , 6.64
(s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.40 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.24 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.10 (q, J=7.3 Hz, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.32 (t(, J=8.0 Hz, 2H), 2.64 (m, 4H) , 2.39 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 1.19 (mj, 6H); MS-FD m/e 731 (p - 1); IR (CHC13, cm-1 ) 2950, 1724i, 1661, 1610, 1497, 1435, 1276, 1084.
Analyse for C44H41<0>gF: , Beregnet: C, 72.12; H, 5.64;
Funnet: C, 72.34; H, 5.87.
B. Fremstilling av 3-[4-[7-karboksy-9-okso-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy]propoksy]-9H-xanten]]propansyre dinatriumsalt trihydrat.
Etyl 3-[4-[7-karbometoksy-9-okso-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-(fenylmetoksy)fenoksy]propoksy]-9H-xanten]]propanoat (550 mg, 0.751 mmol) ble de-benzylert og hydrolysert som; beskrevet over for fremstilling av Eksempel 60 bortsett fra at et Parr™ apparat ble benyttet ved 2 atmosfærers hydrogen-1 trykk. Syren ble omdannet til natriumsaltet og renset som beskrevet for fremstilling av Eksempel 59(D) for å gi 242 mg (46$) av det ønskede produktet i tittelen som et luftig hvitt faststoff: NMR (DMS0-d6) 8.65 (d, J-1.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.52 (m, 3H) , 7.11 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.26 (, 4H), 3. 10, (m, 2H), 2.48 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.21 (, 4H), 1.09 (t, J=7.5, Hz, 3H); MS-FAB m/e 645 (18, p), 624 (30), 623 (61 ), 601 ; (74 ), 309 (100 ), 307 (54 ); IR (KBr, cm-<1>) 3414 (b), 2926,' 1609, 1391, 1276, 1101, 785.
Analyse for C34<H>27<0>gFNa2•3 H20:
Beregnet: C, 58.61; H, 4.74;
Funnet: C, 58.34; H, 4.34.
Eksempel 68
3-[4-[9-okso-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfen-oksy] propoksy]-9H-xanten]]propansyre
A. Fremstilling av etyl 3-[4-[9-okso-3-[3-[2-etyl-4-(4-f luorf enyl )-5- ( f eny Ime tok sy ) f enoksy] propoksy] -9H-xanten] ] - propanoat.
2-benzyloksy-l-(4-fluorfenyl)-5-etyl-4-(3-klor-l-propyloksy)-benzen (0.593 g, 1.49 mmol) ble omdannet til det korresponderende jodid og reagert med 3-[4-(3-hydroksy-9-okso-9H-xanten)]propansyre etylester som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 66(A). Råproduktet ble rekrystallisert (heksan/etylacetat) for å gi 610 mg (61$) av det ønskede mellomproduktet i tittelen som et nær hvitt krystallinsk materiale: smp. 115°C; NMR (CDC13) 8.34 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.39 (t, 7.9 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.01 - 7.13 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.39 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.32 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.39 (quintet, J = 5.9 Hz, 2H), 1.19 (m, 6H); MS-FD m/e 674 (p); IR (CHC13, cm-<1>) 2973, 1727, 1653, 1618, 1604, 1497, 1466, 1434, 1275, 1146, 1087.
Analyse for C42H3q<0>7F:
Beregnet: C, 74.76; H, 5.83; F, 2.82; Funnet: C, 74.49; H, 5.72; F, 2.65.
B. Fremstilling av 3-[4-[9-okso-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-hydroksyfenoksy]propoksy]-9H-xanten]]-propansyre.
Etyl 3-[4-[9-okso-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(fenylmet^ oksy)fenoksy]propoksy]-9H-xanten]]propanoat (500 mg, 0.742 mmol) ble de-benzylert og hydrolysert som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 60. Rekrystallisering (toluen/etylacetat) ga 278 mg (67$) av produktet i tittelen som et hvitt krystallinsk materiale: smp. 205°C; NMR (DMS0-d6) 12.38 (s, 1H, -C00H), 9.36 (s, 1H, -0H), 8.14 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, 8.9 Hz, 1H) , 7.82 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.52 (m, 2H), 7.08 - 7.30 (m, 4H), 6.97 ( s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.37 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.28 (quintet, J=3.7 Hz, 2H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS-FD m/e 556 (p); IR (CHC13, cm-<1>) 2974, 1711, 1652, 1618, 1604, 1498, 1466, 1434, 1277, 1146, 1088.
Analyse for C33<H>29<O>7F:
Beregnet: C, 71.21; H, 5.25;
Funnet: C, 71.14; H, 5.23.
Eksempel 69
3-[2-[1-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy]propoksy]-4-(5-okso-5-morfolinopentanamido)fenyl]propansyre
1
A. Fremstilling av 5-okso-5-morfolinopentansyre.
En blanding av glutarinsyre anhydrid (28.8 g, 253 mmol) og morfolin (20.0 g, 230 mmol) i xylen (500 ml) ble kokt med tilbakeløpskjøling i 45 minutter. Blandingen ble konsentrert under vakuum for å gi mellomproduktet i tittelen med kvantitativt utbytte som en lys orange olje som krystalliserte ved henstand: smp. 81 - 83°C; NMR (CDC13) 9.80 (bs, 1H, -0H), 3.67 (m, 4H), 3.61 (m, 2H) , 2.44 (m, 4H), 1.98 (quintet, J=6 Hz, 2H); MS-FD m/e 202 (p); IR (CEC13, cm-<1>) 3100 (b), 3020, 1711, 1635, 1439, 1272, 1237, 1116, 1033.
B. Fremstilling av 4-(5-okso-5-morfolinopentanamido)-fenol.
5-okso-5-morfolinopentansyre (20.0 g, 99.8 mmol) ble løst opp i metylenklorid (250 ml) og forsiktig behandlet med oksalyl-klorid (15.2 g, 200 mmol) ved romtemperatur. Etter at gassutviklingen hadde avtatt (omkring 1 time) ble blandingen konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i en fersk porsjon metylenklorid (50 ml) og dråpevis iløpet av 2 timer tilsatt til en suspensjon av 4-aminofenol (9.88 g, 99.8 mmol) og trimetylamin (11.1 g, 110 mmol) som var avkjølt til 0°C. Etter omrøring i 2 timer ble blandingen vasket to ganger med vann. Det vandige laget ble tilbake ekstrahert med tre ferske porsjoner etylacetat. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en mørk olje. Silikagel-kromatografi (etylacetat/heksan) ga 9.70 g (34$) av mellomproduktet i tittelen som en fargeløs olje: NMR (CDC13) 8.58 (bs, 1H) ,! 8.50 (bs, 1H), 7.24 (d, J=8 Hz, 2H) , 6.70 (d, J=8 Hz, 2H) , 3.55 (m, 6H), 3.38 (m, 2H) , 2.32 (q, J=6Hz, 4H), 1.90 (m, 2H). ;
t C. Fremstilling av 2,2-dietoksy-3,4-dihydro-6-(5-okso-5-morfolinopentanamido)-2H-l-benzopyran.
4-(5-okso-5-morfolinopentanamido)fenol (3.00 g, 10.3 mmol )> ble omdannet til det ønskede mellomproduktet som beskrevet! over for fremstilling av Eksempel 59(A). Rekrystallisering (etylacetat/heksan) ga 3.51 g (81$) av det ønskede mellomproduktet i tittelen som et hvitt krystallinsk faststoff: smp. 141 - 143°C; NMR (CDC13) 7.88 (bs, 1H, -NH), 7.40 (d, J=2.4; Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.7 Hz,! 1H), 3.70 (m, 10H), 3.51 (m, 2H), 2.86 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.07 (4H, m), 1.20 (t, J=7.1 Hz, 6H); MS-FD m/ej 421 (p + 1, 24), 420 (p, 100); IR (CHCI3, cm"<1>) 3010, 1629,' 1499, 1116, 1086, 1048.
Analyse for C22<S>32^2^6:
Beregnet: C, 62.84; H, 7.67; N, 6.66;
Funnet: C, 62.64; H, 7.38; N, 6.47. D. Fremstilling av 3-[2-[l-hydroksy-4-(5-okso-5-morfolino-pentanamido)fenyl]]propansyre etylester.
Til en oppløsning av 2,2-dietoksy-3,4-dihydro-6-(5-okso~5-morfolinopentanamido)-2H-l-benzopyran (1.33 g) i tetrahydrofuran (25 ml) ble det tilsatt IN vandig saltsyre (0.15 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og så fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et nær hvitt faststoff. Rekrystallisering fra heksan/etylacetat ga 1.03 g ( 83%) av den ønskede esteren i tittelen: smp. 77 - 79°C; NMR (CDC13) 7.98 (bs, 1H, -NH), 7.35 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 4.14 (q, J-7.1 Hz, 2H), 3.64 (m, 6H), 3.50 (m, 2H), 2.87 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.48 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.43 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS-FD m/e 393 (p); IR (CHCI3, cm"1 ) 3350 (b), 3020, 1629, 1503, 1234, 1116.
Analyse for C2()<H>28<N>206:
Beregnet: C, 61.21; H, 7.19; N, 7.14; Funnet: C, 61.10; H, 7.18; N, 7.14.
E. Fremstilling av 3-[2-[l-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-( f enylmetoksy )fenoksy]propoksy]-4-(5-okso-5-morfolinopentan-amido)fenyl]propansyre etylester.
2-benzyloksy-l-(4-fluorfenyl)-5-etyl-4(3-klor-l-propyloksy)-benzen (1.00 g, 2.51 mmol) ble omdannet til det tilsvarende jodid og reagert med 3-[2-[l-hydroksy-4-(5-okso-5-morfolino-pentanamido)fenyl]]propansyre etylester (980 mg, 2.51 mmol) som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 66(A).
Råproduktet ble renset ved silikagel kromatografi for å gi 800 mg (32$) av ester-mellomproduktet ifølge tittelen som en
fargeløs olje; NMR (CDC13) 9.66 (bs, 1H, -NH) , 7.50 (m, 2H),<: >7.25 - 7.42 (m, 7H), 7.16 (t, J=8.9 Hz, 2H) , 7.04 (s, 1H) , 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.20 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.12 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.96 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.52 (m, 4H) , 3.40 (m, 4H), 2.76 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.48 (m, 6H), 2.28 (m, 4H), 2.18 (quintet, J=7 Hz, 2H), 1.07 (m, 6H); MS-FD m/e 755 (p); IR (CHCI3, cm-1 ) 3420 (b), 2975, 1604, 1500, 1234, 1145, 1117, 1042.
Analyse for C44H5^NT20gF:
Beregnet: C, 70.01; H, 6.81; N, 3.71; Funnet: C, 69.77; H, 6.89; N, 3.77.
F. Fremstilling av 3-[2-[l-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-hydroksyfenoksy]propoksy]-4-(5-okso-5-morfolilno-pentan-amido)fenyl]propansyre.
3-[2-[l-[2-etyl-4-(4-f luorfenyl )-5-(fenylmetoksy)-fenoksy]-propoksy] - 4-(5-okso-5-morfolinopentanamido)fenyl]-propansyre etylester (800 mg, 1.06 mmol) ble utsatt for de-benzylering og hydrolyse som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 60. Denne prosedyren ga 450 mg (46$) av produktet i tittelen som et nær hvitt krystallinsk materiale: smp. 78 - 80°C; NMR (CDCI3) 8.48 (bs, 1H, -NH), 7.45 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.10 (m, 4H), 3.58 (m, 6H), 3.35 (m, 2H), 2.88 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.37 (m, 4H), 2.24 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.16 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS-FD m/e 638 (p + 1, 63), 637 (p, 100); IR (CHC13, cm-<1>) 2973, 1618, 1502, 1235, 1146, 1117.
Analyse for C35H4^NT20gF:
Beregnet: C, 66.02; H, 6.49; N, 4.40; Funnet: C, 66.29; H, 6.72; N, 4.26. Eksempel 70 2-fluor-6-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroksy-4-(4-fluorfenyl)-fenoksy]propoksy]fenoksy]benzosyre dinatriumsalt hydrat
A. Fremstilling av 2-fluor-6-[2-propyl-3-[3-[4-brom-2-etyl-5-(fenylmetoksy)fenoksy]propoksy]fenoksy]benzosyre metylester.
2-fluor-6-( 3-hy dr ok sy- 2-propyl f enoksy )benzosyre-metylester (1.84 g, 4.80 mmol) ble alkylert med 2-benzyloksy-l-brom-5-etyl-4-(3-klor-l-propyloksy)benzen som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 60 for å gi råprodukt som en olje. Silikagel kromatografi ga 2.05 g (66$) av det rensede mellomproduktet ifølge tittelen som en fargeløs olje: NMR (CDCI3) 7.49 (d, J-7.1 Hz, 2H), 7.20 - 7.45 (m, 5H), 7.14 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.20 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.13 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 3.92 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.30 (quintet, J=6.0 Hz, 2H), 1.51 (hekstet, J=7.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J=7.9 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H).
B. Fremstilling av 2-fluor-6-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroksy-4 - ( 4 - f luorf enyl ) f enoksy] propoksy] f enoksy] benzo sy re dinatriumsalt hydrat. '
Til en oppløsning av 2-fluor-6-[2-propyl-3-[3-[brom-2-etyl-5-i ( f enyl me tok sy ) f enoksy] propoksy] f enoksy] benzo syre-me ty les ter: (1.77 g, 2.72 mmol) i benzen (12 ml) ble det tilsatt tetra-kis(trifenylfosfin)palladium(0 ) (0.33 g, 0.30 mmol) og 2.0 M vandig natriumkarbonat (4 ml). Til denne blandingen ble det<1 >tilsatt en oppløsning av 4-fluorfenylborsyre (4.10 g, 8.16 mmol) i etanol (5 ml). Den resulterende blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 4 timer, så avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og ristet. Det organiske laget ble vasket en gang med vann og en gang med IN vandig natriumhydroksyd, tørket og natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en olje. De-benzylering og; hydrolyse etterfulgte som beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 60. Saltdannelse og rensing som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 59(D) ga 403 mg (25$) av det ønskede produktet i tittelen som et luftig hvitt faststoff: NMR (DMS0-d6) 9.83 (bs, 1H), 7.50 (m, 2H) , 6.96 - 7.16 (m, 4H), 6.96 (s, 1E), 6.74 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.16 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.40 - 2.58 (m, 4H), 2.18 (quintet, J=4.1 Hz, 2H), 1.41 (hekstet, J=7.4 Hz, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3H); MS-FAB m/e 586 (pl + 1), 35), 585 (p, 100), 562 (33), 313 (30), IR (CHC13, cm-<1>) 3300 (b), 2967, 1616, 1455, 1398, 1115.
Analyse for Css<H>s^<O>^<F>gNa-HgO:
Beregnet: C, 65.77; H, 5.52;
Funnet: C, 65.81; H, 5.41.
Eksempel 71
4-fluor-2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroksy-4-(4-fluorfenyl)-f enoksy]propoksy]fenoksy]benzosyre
A. Fremstilling av 4-fluor-2-(3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)-benzosyre metylester.
Til en blanding av 2-propylresorcinol (10.0 g, 65.7 mmol) i pyridin (120 ml) ble tilsatt kalium tert-butanoksid (7.00 g, 62.5 mmol) ved romtemperatur under omrøring. Til dette ble det tilsatt en blanding av metyl 2-brom-4-fluorbenzoat (7.60 g, 32.6 mmol) og kobber(I) jodid (12.5 g, 65.7 mmol) i pyridin (120 ml). Den resulterende blandingen ble forsiktig kokt med tilbakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur og omrørt i 18 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og det resulterende material oppløst i etyleter. Oppløsningen ble vasket en gang med 5N vandig saltsyre. Det vandige laget ble vasket en gang med friskt etyleter og de kombinerte organiske lagene ble vasket to ganger med 5N vandig ammoniumhydroksyd. Det organiske laget ble vasket en gang med vandig natriumklorid-oppløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Silikagel-kromatografi av den resulterende resten ga 1.45 g (15$) av det ønskede mellomproduktet som et lyst brunt faststoff: smp. 92 - 94°C; NMR (CDC13) 7.95 (m, 1H), 7.04 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.79 (t, J=9 Hz, 1H), 6.65 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.50 (m, 2H) , 5.25 (bs, 1H, -0H) , 3.88 (s, 3H), 2.60 (t, J=8.7 Hz, 2H), 1.55 (hekstet, J=7.8 Hz, 2H), 0.92 (t, J=7.8 Hz, 3H); MS-FD m/e 305 (p + 1, 40), 304 (p, 100); IR.
Analyse for C17<H>^7<0>4F:
Beregnet: C, 67.10; H, 5.63;
Funnet: C, 67.32; H, 5.78.
B. Fremstilling av 4-fluor-2-[2-propyl-3-[3-[4-(4-fluor-f enyl) -2-etyl - 5- (f enylmetoksy) f enoksy] propoksy] f enoksy] "benzosyre metylester.
4-fluor-6-(3-hydroksy-2-propylfenoksy)benzosyre metylester (0.534 g, 1.75 mmol) ble alkylert med 2-benzyloksy-l-(4-fluorfenyl)-5-etyl-4-(3-klor-l-propyloksy)benzen som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 66(A) for å gi råprodukt som en olje. Rensing ved silikagel kromatografi ga 640 mg (55$) av det ønskede mellomproduktet i tittelen som et hvitt krystallinsk faststoff: smp. 77 - 78'C; NMR (CDC13) 7.95 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.03-7.20 (m, 3H), 6.77 (m, 2H), 6.62 (s, 1H) , 6.55 (d, J=8 Hz, 1H), 6.50 (d, J=9 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.25 (m, 4H), 3.89, (s, 3H), 2.65 (m, 4H) , 2.34 (quintet, J=6 Hz, 4H), 1.55 (hekstet, J=6 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7 Hz, 3H), 0.92 (t, J=7 Hz, 3H); MS-FD m/e 666 (p); IR (CHCI3, cm-<1>) 2960, 1730, 1600, 1499, 1461, 1268, 1110.
Analyse for C44<H>40<O>5F2<:>
Beregnet: C, 73.86; H, 6.05,
Funnet: C, 73.17; H, 6.44.
C. Fremstilling av 4-fluor-2-[2-propyl-3-[3-[4-(4-fluorfenyl )-2-ety1-5-hydroksyfenoksy]propoksy]fenoksy]-benzosyre-metylester.
4-f luor-2 - [2-propyl-3 - [3-[4-(4-f luorf enyl)-2-etyl-5-(f enylmetoksy )fenoksy]propoksy]fenoksy]benzosyre-metylester (590 mg) ble løst opp i etylacetat (25 ml) inneholdende 10$
palladium på karbon (118 mg) og ble hydrogenert ved 2 atm. i 18 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite® og konsentrert over vakuum for å gi en olje. Rensing av råmaterialet via silikagel kromatografi ga 400 mg ( 79%) av mellomproduktet i tittelen som en glassaktig masse: NMR (CDC13) 7.97 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.45 - 6.63 (m, 3H), 5.38 (bs, 1H, -0H), 4.22 (m, 4H) , 3.92 (s, 3H) , 2.65 (m, 4H) , 2.35 (quintet, J=5 Hz, 2H), 1.57 (hekstet, J=7 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.8 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.8 Hz, 3H); MS-FD m/e (p + 2, 50), 577 (p + 1, 90), 576 (p, 100); IR (CHCI3, cm"<1>) 3563 (b), 2965, 1722, 1604, 1585, 1497,, 1461, 1267, 1251, 1152, 1110.
Analyse for C34<H>34<O>5F2:
Beregnet: C, 70.82; H, 5.94;
Funnet: C, 71.12; H, 5.96.
D. Fremstilling av 4-fluor-2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroksy-4-(4-fluorfenyl)fenoksy]propoksy]fenoksy]benzosyre.
4-fluor-2-[2-propyl-3-[3-[4-(4-fluorfenyl)-2-etyl-5-hydroksy-fenoksy]propoksy]fenoksy]benzosyre metylester (350 mg) ble hydrolysert som beskrevet for fremstilling av Eksempel 60 for å gi 310 mg ( 91%) av det ønskede produktet ifølge tittelen som et hvitt faststoff: smp. 62 - 64°C; NMR (CDCI3) 8.21 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.35 (m, 2 H), 7.10 - 7.30 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.63 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.41 (d, J=9 Hz, 1H), 5.10 (bs, 1H, -0H), 4.23 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.34 (quintet, J=5 Hz, 2H), 1.50 (hekstet, J=6 Hz, 2H), 1.17 (t, J=7.8 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.8 Hz, 3H); MS-FD m/e 564 (p + 2, 30), 562 (p, 100); IR (CHCI3, cm-<1>) 3379 (b), 2963, 169, 1607, 1500, 1268, 1247, 1146, 1110, 839.
Analyse for C33<H>32<O>5F2:
Beregnet: C, 70.45; H, 5.73;
Funnet: C, 70.15; H, 5.81.
i Eksempel 72
2-[2-propyl-3-[5-[2-etyl-5-hydroksy-4-(4-fluorfenyl)fenoksy]-pentoksy]fenoksy]benzosyre
A. Fremstilling av 2-(5-klorpentoksy)-4-(fenylmetoksy)acetofenon.
En blanding av 2-hydroksy-4-(fenylmetoksy)acetofenon (15.5 g, 64.0 mmol), kaliumkarbonat (8.83 g, 64.0 mmol) og dimetylsulfoksyd (15 ml) i 2-butanon (145 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. l-brom-5-klorpentan (11.9 g, 64.0: mmol) ble tilsatt og den resulterende blandingen oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket en gang med mettet natriumklorid-oppløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et voksaktig faststoff. Rensing ved silikagel kromatografi (etylacetat/heksan) ga 16.1 g (73$) av mellomproduktet i tittelen som et hvitt faststoff: smp. 76 - 77°C; NMR (CDC13) 7.85 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.43 (m, 5H), 6.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.05 (t, J=6 Hz, 2H), 3.61 (t, J=6 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.90 (m, 4H), 1.69 (m, 2H); MS-FD m/e 348 (p + 2, 65), 346 (p, 100); IR (CHCI3, cm-<1>) 3025, 1662, 1598, 1268, 1184, 1139, 1027.
B. Fremstilling av 2-(5-klorpentoksy)-4-(fenylmetoksy)etylbenzen.
Til en oppløsning av 2-(5-klorpentoksy)-4-(fenylmetoksy)-acetofenon (15.0 g, 43.2 mmol) i trifluoreddiksyre (33.3 ml) ved 0°C ble det tilsatt trietylsilan (11.0 g, 95.1 mmol) dråpevis. Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i 2.5 timer og så behandlet med overskudd av mettet natriumbikarbonat-oppløsning. Blandingen ble ekstrahert med eter. Det organiske laget ble vasket en gang med mettet natriumklorid-oppløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en gul olje. Rensing ved silikagel-kromatografi (etylacetat/heksan) ga 10.45 g (73$) av mellomproduktet i tittelen som en svakt gul olje: NMR (CDCI3) 7.20 - 7.55 (m, 5H), 7.08 (d, J=9.7 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.51 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.95 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.59 (q, J=7.8 Hz, 2H), 1.75 - 1.95 (m, 4H), 1.69 (quintet, J=6 Hz), 1.18 (t, J=7.8 Hz, 3H); MS-FD m/e; IR (CHC13, cm-<1>) 2937, 1613, 1587, 1505, 1289, 1258, 1172, 1132, 1028.
Analyse for C20<H>25O2CI:
Beregnet: C, 72.12; H, 7.57;
Funnet: C, 71.24; H, 7.64.
C. Fremstilling av 3-brom-6-(5-klorpentoksy)-4-(fenylmet- : oksy )etylbenzen.
En blanding av 2-(5-klorpentoksy)-4-(fenylmetoksy)etyl-benzen (10.0 g, 31.0 mmol) og N-bromsuccinimid (5.35 g, 30.1 mmol) i karbon tetraklorid (100 ml) ble oppvarmet sakte i 2 timer, så omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble vasket i rekkefølge med vann, IN vandig natrium tiosulfatoppløsning og mettet natriumklorid-oppløsning. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et hvitt faststoff. Rekrysallisering fra heksan ga 10.0 g (81$) av det ønskede mellomproduktet ifølge tittelen som et hvitt krystallinsk faststoff: smp. 54 - 55°C; NMR (CDC13) 7.50 (m, 2E), 7.25 - 7.48 (m, 4H), 6.48 (s, 1H) , 5.15 (s, 2H), 3.91 (t, J=6 Hz, 2H), 3.58 (t, J=6 Hz, 2H) , 2.55 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.65 (m, 2H) , 1.16 (t, J=7.8 Hz, 3H); MS-FD m/e 414 (p + 2, 25), 412 (p, 100), 410 (p - 2, 85); IR (CHCI3, cm-<1>) 2950, 1602, 1501, 1450, 1370, 1300, 1163.
Analyse for C2n<H>24<0>2BrCl:
Beregnet: C, 58.34; H, 5.87;
Funnet: C, 58.31; H, 6.04.
D. Fremstilling av 6-(5-klorpentoksy)-2-(4-fluorfenyl)-4-(fenylmetoksy)etylbenzen.
3-brom-6-(5-klorpentoksy)-4-(fenylmetoksy)-etylbenzen (8.80 g, 26.4 mmol) ble koblet til 4-fluorfenyl-borsyre som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 70(B). Rensing ved silikagel-kromatografi (etylacetat/heksan) fulgt av rekrystallisering fra heksan ga 7.04 g (77$) av mellomproduk-.tet ifølge tittelen som et hvitt faststoff: smp. 55 - 56°C;
NMR (CDCI3) 7.54 (m, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.11 (m, 3H) , 6.59 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.99 (t, J=6 Hz, 2H), 3.62 (t, J=6 Hz, 2H), 2.65 (q, J=8 Hz, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.14 (t, J=8 Hz, 3H); IR (CHCI3, cm-1 ) 2938, 1613, 1497, 1143, 1027.
Analyse for CgfcHggOgCIF:
Beregnet: C, 73.14; H, 6.61;
Funnet: C, 72.91; H, 6.69.
E. Fremstilling av 2-[2-propyl-3-[5-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-( fenylmetoksy ) f enoksy] pentoksy] f enoksy]-benzosyre metylester.
2-(3-hydroksy-2-propylfenoksy)benzosyre metylester (2.00 g, 6.99 mmol) ble alkylert med 6-(5-klorpentoksy)-2-(4-fluorfenyl )-4-(fenylmetoksy)etylbenzen som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 66(A) for å gi råprodukt som en olje. Rensing ved silikagel-kromatografi (etylacetat/heksan) ga 3.90 g (83$) av mellomproduktet i tittelen som en fargeløs olje: NMR (CDC13)L 7.94 (d, J=8 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H) , 7.35 (m, 6H), 7.11 (m, 5H), 6.85 (d, J=9 Hz, 1H), 6.70 (d, J=9 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.48 (d, J=9 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.08 (t, J=5 Hz, 2H), 4.03 (t, J=5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.24 (t, J=7 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7 Hz, 3H); MS-FD m/e 677 (p + 1, 65), 676 (p, 100); IR (CHCI3, cm"<1>) 2965, 1740, 1604, 1497, 1461, 1453, 1306, lill.
Analyse for C42H45O5F:
Beregnet: C, 76.31; H, 6.70;
Funnet: C, 76.24; H, 6.83.
F. Fremstilling av 2-[2-propyl-3-[5-[2-etyl-5-hydroksy-4-(4-fluorfenyl)fenoksy]pentoksy]fenoksy]benzosyre.
2- [2-propyl -3- [5 - [2-etyl-4-( 4-f luorfenyl )-5-( fenylmetoksy )- | fenoksy]pentoksy]fenoksy]benzosyre-metylester (3.60 g, 5.32 mmol) ble utsatt for debenzylering ved hydrolyse som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 60. Produktet ble isolert ved vakuum-filtrering som et hvitt krystallinsk | faststoff: smp. 65°C (dekomponering); NMR (CDC13) 8.25 (dd,
J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (m, 3H) , 7.18 (m, 4H) , 6.97 (s, 1H) , 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, ! J=8.1 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.15 (bs, 1H, -0H), 4.10 (t, i J=6.1 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.61 (m, 4H), 1.93 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.54 (hekstet, J=7.4 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H); MS-FD m/e 572 (p);
IR (CHC13, cm-<1>) 3350 (b), 2965, 1739, 1605, 1496, 1455, 1238, 1108.
Analyse for C35<H>37<O>5F:
Beregnet: C, 73.41; H, 6.51;
Funnet: C, 73.13; H, 6.59.
1
Eksempel 73
2-[2-propyl-3-[4-[2-etyl-5-hydroksy-4-(4-fluorfenyl)fenoksy]-butoksy]fenoksy]benzosyre sesquihydrat
A. Fremstilling av 2-(4-klorbutoksy)-4-(fenylmetoksy )- <! >acetofenon.
2-hydroksy-4-(fenylmetoksy)acetofenon (9.20 g, 37.9 mmol) ble alkylert med l-brom-4-klorbutan som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 72(A). Råmaterialet ble renset ved silikagel-kromatografi (etylacetat/heksan) for å gi 7.70 g (61$) av det ønskede produktet i tittelen som et hvitt faststoff: smp. 58 - 60<6>C; NMR (CDC13) 7.83 (d, J=9 Hz, 1H), 7.33 - 7.47 (m, 5H) , 6.59 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6.53 (d, J=2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.05 (t, J=5 Hz, 2H), 3.62 (t, J=5 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.02 (m, 4H); MS-FD m/e 334 (p + 1, 50), 333 (p, 28), 332 (p - 1, 100); IR (CHC13, cm"<1>) 3013, 1663, 1599, 1267, 1184, 1027.
Analyse for C19H21O3CI:
Beregnet: C, 68.57; H, 6.36;
Funnet: C, 68.77; H, 6.60.
B. Fremstilling av 2-(4-klorbutoksy)-4-(fenylmetoksy)etylbenzen.
2-( 4-klorbutoksy)-4-(fenylmetoksy)-acetofenon (3.50 g, 10.5 mmol ) ble redusert som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 72(B). Rensing via silikagel kromatografi (etylacetat/heksan) ga 2.60 g (79$) av det ønskede mellomproduktet ifølge tittelen som en fargeløs olje: NMR (CDCI3) 7.13 - 7.55 (m, 5H), 7.08 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.54 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.99 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.65 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.65 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.00 (m, 4H) , 1.22 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS-FD m/e; IR (CHCI3, cm-<1>) 2966, 1613, 1506, 1289, 1171, 1132, 1028.
Analyse for C19<H>23O2CI:
Beregnet: C, 71.57; H, 7.27;
Funnet: C, 71.78; H, 7.40.
C. Fremstilling av 3-brom-6-(4-klorbutoksy)-4-(fenylmetoksy )etylbenzen.
2- (4-klorbutoksy )-4-(fenylmetoksy )etylbenzen (2.50 g, 7.84 mmol) ble bromlnert som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 72(C). Rekrystallisering av råproduktet fra heksan ga 2.52 g (81$) av det ønskede produktet ifølge tittelen: smp. 65 - 66°C; NMR (CDC13) 7.50 (d, J=8 Hz, 2H), 7.34 - 7.48 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.92 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.64 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.15 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS-FD m/e 398 (p, 100), 396 (p - 2, 70); IR (CHC13, cm"<1>) 2967, 1602, 1501, 1455, 1389, 1285, 1163, 1060.
Analyse for C19<H>22<0>2BrCl:
Beregnet: C, 57.38; H, 5.57;
Funnet: C, 57,27; H, 5.62.
D. Fremstilling av 6-(4-klorbutoksy)-2-(4-fluorfenyl)-4-(fenylmetoksy)etylbenzen.
3- brom-6-(4-klorbutoksy)-4-(fenylmetoksy)-etylbenzen (2.30 g, 26.4 mmol) ble koblet til 4-fluorfenylborsyre som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 70(B). Rensing ved silikagel-kromatografi (etylacetat/heksan) fulgt av støting med metanol ga 2.07 g (87$) av mellomproduktet i tittelen som et hvitt faststoff: smp. 48 - 49°C; NMR (CDCI3) 7.55 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.12 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 5.08 (s, 2H) , 4.03 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.68 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.67 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS-FD m/e 412 (p);
IR.
Analyse for C25<H>2602C1F:
Beregnet: C, 72.72; H, 6.35;
Funnet; C, 72.59; H, 6.46.
E. Fremstilling av 2-[2-propyl-3-[4-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl ) - 5-(fenylmetoksy)f enoksy]butoksy]f enoksy]benzosyre metylester.
2-(3-hydroksy-2-propylfenoksy)benzosyre metylester (1.40 g, 4.84 mmol) ble alkylert med 6-(4-klorbutoksy )-2-(4-fluorfenyl )-4-(fenylmetoksy )etylbenzen som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 66(A) for å gi råproduktet som en olje. Rensing via silikagel-kromatografi (etylacetat/heksan) ga 2.40 g (75$) av mellomproduktet i tittelen som en fargeløs olje: NMR (CDC13) 7.93 (dd, J=6.2, 1.7 Hz), 7.54 (m, 2H), 7.25 - 7.45 (m, 6H), 7.13 (m, 5H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 6.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.50 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.12 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.68 (m, 4H), 2.09 (m, 4H), 1.63 (hekstet, J=7.4 Hz, 2H), 1.15 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H); MS-FD m/e 663 (p + 1, 35 ), 662 (p, 100); IR (CHCI3, cm-<1>) 3470, 2950, 1760, 1740, 1461, 1305, 1135, 1071.
Analyse for C42<H>43<O>6F:
Beregnet: C, 76.11; H, 6.54;
Funnet: C, 76.36; H, 6.65.
F. Fremstilling av 2-[2-propyl-3-[4-[2-etyl-5-hydroksy-4-(4-fluorfenyl)fenoksy]butoksy]fenoksy]benzosyre sesquihydrat. 2 - [2-propyl-3-[4 - [2-etyl-4-( 4-f luorfenyl )-5-( fenylmetoksy )-fenoksy]butoksy]fenoksy]benzosyre-metylester (2.20 g, 3.32 mmol) ble utsatt for debenzylering og hydrolyse som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 60. Denne prosedyren ga 1.00 g (85$) av produktet i tittelen som et hvitt faststoff: smp. 65 - 68° C; NMR (CDCI3) 8.26 (dd, J=6.0, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.12 - 7.29 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 6.81 (d, J=8 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.08 (bs, 1H, -0H), 4.12 (, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.08 (m, 4H), 1.55 (hekstet, J=7.4 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H); MS-FD m/e 559 (p + 1, 57), 558 (p, 100); IR (CHCI3, cm"<1>) 3350 (b), 2950, 1739, 1625, 1496, 1455, 1237, 1108.
Analyse for C34<H>35<0>6<F>•1.5 H20:
Beregnet: C, 69.73; H, 6.43;
Funnet: C, 69.74; H, 6.54.
Eksempel 74
2-[2-(2-metylpropyl)-3-[3-[2-etyl-5-hydroksy-4-(4-fluorfenyl )fenoksy]propoksy]fenoksy]benzosyre
A. Fremstilling av 2'-(2-metylpropyl )-l,3-dimetoksybenzen.
Til en oppløsning av 1,3-dimetoksybenzen (38.0 g, 272 mmol) i tetrahydrofuran (380 ml) ved 0°C ble det tilsatt en 1.6 M oppløsning av butyllitium i heksan (188 ml, 299 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 2 timer. l-jod-2-metylpropan (50.0 g, 272 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur, så kokt med tilbakeløps-kjøling i 36 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med mettet ammoniumklorid-oppløsning og ekstrahert to ganger med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved silikagel-kromatografi (etylacetat/heksan) ga 13.8 g (26$) av mellomproduktet i tittelen som en fargeløs olje: NMR (CDC13) 7.22 (t, J=9 Hz, 1H), 6.33 (d, J=10 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H) , 2.66 (d, J=9 Hz, 2H), 2.03 (heptet, J=8 Hz, 1H), 1.00 (d, J=8 Hz, 6H); IR (CHC13, cm-<1>) 2959, 1593, 1474, 1261, 1133, 1075.
B. Fremstilling av 2-(2-metylpropyl)-l,3-dihydroksybenzen.
2-(2-metylpropyl)-l,3-dimetoksybenzen (18.0 g, 92.8 mmol) ble smeltet med pyridin hydroklorid (90 g) og omrørt ved 180oC i 8 timer. Blandingen ble avkjølt ved romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med fortynnet vandig saltsyre, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing med silikagel-kromatografi (eter/heksan) ga 15.0 g (98$) av mellomproduktet i tittelen som en lys gul olje: NMR (CDC13) 6.97 (t, J=9 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 10 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), -0H), 2.59 (d, J=9 Hz, 2H), 2.03 (heptet, J=8 Hz, 1H), 1.00 (d, J=8 Hz, 6H); MS-FD m/e 166 (p); IR (CHC13, cm-<1>) 3603, 3349 (b), 2959, 1601, 1466, 1298, 1104, 987.
Analyse for CiøH^Og:
Beregnet: C, 72.26; H, 8.49;
Funnet: C, 72.37; H, 8.75.
C. Fremstilling av 2-[3-hydroksy-2-(2-metylpropyl)-fenoksy]benzosyre metylester.
2-(2-metylpropyl)-l,3-dihydroksybenzen (14.5 g, 87.3 mmol) ble utsatt for Ullmann koblingsbetingelser med metyl 2-jodbenzoat som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 61(A). Rensing av råproduktet ved silikagel-kromatogafi (eter/heksan) ga 3.11 g (12$) av det ønskede mellomproduktet ifølge tittelen som en lys gul olje: NMR (CDCI3) 7.91 (d, J=8 Hz, 1H), 7.23 (t, J=8 Hz, 1H), 7.16 (t, J=8 Hz, 1H), 6.99 (t, J=18 Hz, 1H), 6.86 (d, J=9 Hz, 1H), 6.63 (d, J=91 Hz, 1H), 6.39 (d, J=9 Hz, 1H), 5.42 (bs, 1H, -0H), 3.84 (s, 3H), 2.58 (d, J=9 Hz, 2H), 2.08 (heptet, J=8 Hz, 1H), 0.99 (d, J=8 Hz, 6H); MS-FD m/e 300 (p); IR (CHCI3, cm"<1>) 3625, 3360 (b), 2950, 1718, 1602, 1453, 1306, 1235, 1107, 910.
Analyse for CigHgoO^
Beregnet: C, 71.98; H, 6.71;
Funnet: C, 72.19; H, 6.86.
D. Fremstilling av 2-[2-(2-metylpropyl)-3-[3-[2-etyl-5-(fenylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)f enoksy]propoksy]fenoksy] - benzosyre-metylester.
2- [3-hy drok sy -2- (2-metylpropyl )fenoksy]benzosyre-metylester (750 mg, 2.51 mmol) ble alkylert med 2-benzyloksy-l-(4-fluorfenyl)-5-etyl-4-(3-klor-l-propyloksy)benzen som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 66(A) for å gi råproduktet som en olje. Rensing ved silikagel-kromatografi (eter/heksan) ga 620 mg (35$) av mellomproduktet i tittelen som et nær hvitt faststoff: smp. 82 - 84°C; NMR (CDC13) 7.99 (d, J=8 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7 Hz, 2H), 7.38 (, 6H), 7.18 (m, 5H), 6.90 (d, J=9H, 1H), 6.78 (d, J=9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.53 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.27 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 2.39 (quintet, J=8 Hz, 2H), 2.10 (heptet, J=8 Hz, 1H), 1.30 (t, J=9 Hz, 3H), 1.00 (d, J=8 Hz, 6H), MS-FD m/e 663 (p + 1, 42), 662 (p, 100); IR (KBr, cm-1 ) 3425 (b), 2959, 2864, 1733, 1604, 1580, 1500, 1447, 1246, 1080, \ 837.
Analyse for C42<H>43<O>5F:
Beregnet: C, 76.11; H, 6.54;
Funnet: C, 76.20; H, 6.83.
E. Fremstilling av 2-[2-(2-metylpropyl)-3-[3-[2-etyl-5-hydroksy-4-(4-fluorfenyl)fenoksy]propoksy]fenoksy]benzosyre.
2-[2-(2-metylpropyl)-3-[3-[2-etyl-5-(fenylmetoksy)-4-(4 - florfenyl)fenoksy]propoksy]fenoksy]benzosyre metylester (600 mg, 0.906 mmol) ble utsatt for debenzyleringsbetingelser som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 71(C). Hydrolyse
av den resulterende esteren som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 60 ga 250 mg (57$) av produktet i tittelen som et nær hvitt faststoff: smp. 48 - 49°C; NMR (CDC13) 8.25 (d, J=9 Hz, 1H), 7.44 (m, 3H) , 7.20 (m, 4H) , 7.05 (s, 1H) , 6.85 (d, J=9 Hz, 1H), 6.76 (d, J=9 Hz, 1H), 6.64 (d, J=9 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.32 (bs, 1H, -0H), 4.28 (m, 4H), 2.63 (q, J=8 Hz, 2H), 2.52 (d, J=8 Hz, 2H), 2.38 (quintet, J=8 Hz, 2H), 1.96 (heptet, J=8 Hz, 1H), 1.23 (t, J=9 Hz, 3H), 0.98 (d, J=8 Hz, 6H); MS-FD m/e 559 (p + 1, 39), 558 (p, 100); IR (Kbr, cm-<1>) 3350 (b), 2958, 1699, 1604, 1457, 1222, 1112, 1062, 838, 756.
Analyse for C34<H>35<O>5F:
Beregnet: C, 73.10; H, 6.31;
Funnet: C, 73.32; H, 6.50.
Eksempel 75
2-[2-butyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroksy-4-(4-fluorfenyl)fenoksy]-propoksy]fenoksy]benzosyre hydrat
A. Fremstilling av 2-butyl-l,3-dimetoksybenzen.
1,3-dimetoksybenzen (15.0 g, 109 mmol) ble alkylert med 1-jodbutan som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 74(A) bortsett fra at den endelige reaksjonsblandingen ikke ble kokt med tilbakeløpskjøling. Rensing ved silikagel-
kromatografi (etylacetat/heksan) ga 15.0 g (71$) av mellom-i produktet i tittelen som en gul olje: NMR (CDC13) 7.18 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J=9.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 2.70 (t, J=8.7 Hz, 2H), 1.50 (hekstet, J=6 Hz, 2H), 1.44 (quintet, J=6 ; Hz, 2H), 0.98 (t, J=8.2 Hz, 3H); MS-FD m/e 194 (p).
B. Fremstilling av 2-(3-hydroksy-2-butylfenoksy)benzosyre metylester.
2-butyl-1,3-dimetoksybenzen (14.98 g, 77.6 mmol) ble de-metylert som beskrevet over for fremstilling av Eksempel ; 74(B) for å gi 19 g råprodukt som brun olje. En oppløsning av 15 g av dette materialet og kalium tert-butoksid (9.70 g, 86.5 mmol) i pyridin (150 ml) ble tilsatt til en annen oppløsning av metyl 2-jodbenzoat (11.9 g, 180 mmol) og kobber (I) jodid (17.3 g, 91.0 mmol) i pyridin (150 ml). Den resulterende blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 36 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med dietyleter. De sammenslåtte eterfraksjonene ble filtrert gjennom en matte Celite®, vasket en gang med 5N vandig saltsyre, en gang med 2N vandig natriumhydroksyd og filtrert gjennom en matte Celite®. Den resulterende oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet under vakuum. Silikagel -kromatografi (etylacetat/heksan) ga 3.02 g (11$) av mellomproduktet i tittelen som en orange olje: NMR (CDCI3) 7.91 (d, J=8 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8 Hz, 1H), 6.97 (t, J=9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8 , Hz, 1H), 6.39 (d, J=8 Hz, 1H), 5.04 (bs, 1H, -0H), 3.83 (s, 3H), 2.66 (t, J=9 Hz, 2H), 1.54 (quintet, J=5 Hz, 2H), 1.35 (hekstet, J=5 Hz, 2H), 0.91 (t, J=8 Hz, 3H); MS-EI m/e 300 (p, 34), 225 (100), 213 (42), 197 (53), 107 (38); IR (mull, cm-<1>) 3410, 2926, 1709, 1600, 1463, 1234, 1107, 1090, 992.
Analyse for C13H20<O>4<:>
Beregnet: C, 71.98; H, 6.71;
Funnet: C, 70.82; H, 6.67.
C. Fremstilling av 2-[2-butyl-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-(fenylmetoksy )f enoksy] propoksy] f enoksy] benzosyre metylester.
2-(3-hydroksy-2-butylfenoksy )benzosyre metylester (700 mg, 1.76 mmol) ble alkylert med 2-benzyloksy-l-(4-fluorfenyl)-5-etyl-4-( 3-klor-l-propyloksy )benzen som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 66(A) for å gi råprodukt som en olje. Rensing ved sllikagel-kromatografi (etylacetat/heksan) ga 700 mg (60$) av mellomproduktet i tittelen som en gul olje: NMR (CDC13) 7.91 (d, J=9 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.38 (m, 6H), 7.18 (m, 5H), 6.88 (d, J=10 Hz, 1H), 6.76 (d, J=9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.47 (d, J=9 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.25 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 2.72 (m, 4H), 2.40 (quintet, J=5 Hz, 2H), 1.60 (hekstet, J=5 Hz, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.24 (t, J=8 Hz, 3H), 0.99 (t, J=8 Hz, 3H); IR (CHC13> cm-<1>) 3024, 1717, 1602, 1465, 1453, 1306, 1234, 1086, 1014.
Analyse for C42H43O6F:
Beregnet: C, 76.11; H, 6.54;
Funnet: C, 75.82; H, 6.50.
D. Fremstilling av 2-[2-butyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroksy-4-(4-fluorfenyl)fenoksy]propoksy]fenoksy]benzosyre hydrat.
2-[2-butyl-3-[3-[2-etyl-4-( 4-f luorf enyl )-5-(f enylmetoksy )f enoksy] propoksy] f enoksy] benzosyre metylester (690 mg, 1.04 mmol) ble utsatt for de-benzyleringsbetingelser som beskrevet over for fremstillingen av Eksempel 71(C). Hydrolyse av den resulterende esteren som beskrevet over for Eksempel 60 ga 114 mg (30$) av produktet i tittelen som et nær hvitt faststoff: smp. 62 - 64°C; NMR (DMS0-d6) 12.75 (bs, 1H,-COOH), 9.60 (bs, 1H, -0H), 7.69 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.00 - 7.18 (m, 4H), 6.96 (s,
1H), 6.69 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.31 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J-5.1 Hz, 2H), 4.09 (t, J-5.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.21 (quintet, J«=5.0 Hz, 2H), 1.37
(hekstet, J-6.8 Hz, 2H), 1.21 (m, 2H), 1.06 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J-7.1 Hz, 3H); MS-FD m/e 559 (p + 1, 55), 558 (p, 100); IR (KBr, cm-<1>) 3350 (b), 2963, 2933, 1738, 1605, 1497, 1461, 1455, 1236, 1118.
Analyse for 03^350^*^0:
Beregnet: C, 70.81; H, 6.47;
Funnet: C, 71.19; H, 6.52.
Eksempel 76
2-[2-(fenylmetyl )-3-[3-[2-etyl-5-hydroksy-4-(4-fluorfenyl)-fenoksy]propoksy]fenoksy]benzosyre
A. Fremstilling av 2-(fenylmetyl )-l,3-dimetoksybenzen.
1,3-dimetoksybenzen (75.0 g, 391 mmol) ble alkylert med benzylbromid som beskrevet over for fremstillingen av Eksempel 74(A) bortsett fra at den endelige reaksjonsblandingen ikke ble kokt ved tilbakeløpskjøling. Rensing ved silikagel-kromatografi (eter/heksan) ga 18.8 g (8$) av mellomproduktet som et hvitt faststoff: 53 - 55°C; NMR (CDC13) 7.15 - 7.37 (m, 6H), 6.62 (d, J=10 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.87 (s, 6H); MS-FD m/e 229 (p + 1, 17), 228 (p, 100);
IR (KBr, cm"<1>) 2925, 2839, 1594, 1476, 1435, 1259, 1197, 1106, 700.
Analyse for C^<H>^^^<:>
Beregnet: C, 78.92; H, 7.06;
Funnet: C, 79.21; H, 7.33.
B. Fremstilling av 2-(fenylmetyl)-l,3-dihydroksybenzen.
2-(fenylmetyl)-l,3-dimetoksybenzen (15.0 g, 65.8 mmol) ble de-metylert som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 74(B). Rensing ved silikagel-kromatografi (etylacetat/heksan) ga 7.76 g (60$) av mellomproduktet i tittelen som et nær hvitt krystallinsk materiale: smp. 81 - 83'C; NMR (CDC13) 7.18 - 7.23 (m, 5E), 7.01 (t, J=9 Hz, 1H), 6.43 (d, J=10 Hz, 2H), 5.38 (bs, 2H, -0H), 4.18 (s, 2H); MS-FD m/e 201 (p + 1, 23), 200 (p, 100); IR (KBr, cm-<1>) 3505 (b), 1618, 1464, 1360, 1292, 1183, 1012, 739.
Analyse for Ci3<H>i2°2<:>
Beregnet: C, 77.98; H, 6.04;
Funnet: C, 77.69; H, 5.99.
C. Fremstilling av 2-[3-hydroksy-2-(fenylmetyl )-fenoksy]-benzosyre metylester.
2-(fenylmetyl)-l,3-dihydroksybenzen (14.5 g, 87.3 mmol) ble utsatt for Ullmann koblingsbetingelser med metyl 2-jodbenzoat som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 61(A). Rensing av råproduktet ved silikagel-kromatografi (etylacetat/heksan) ga 900 mg (7$) av mellomproduktet i tittelen som et hvitt krystallinsk materiale: smp. 79 - 81°C; NMR (CDCI3) 7.93 (d, J=9 Hz, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.04 (d, J=9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=9 Hz, 1H), 6.63 (d, J=9 Hz, 1H), 6.41 (d, J=09 Hz, 1H), 5.43 (bs, 1H, -0H), 4.14 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); MS-FD m/e 335 (p + 1, 23),
334 (p, 100); IR (KBr, cm-<1>) 3327 (b), 1687, 1598, 1453, 1315, 1233, 1008, 754.
Analyse for C2i<H>1<g0>4:
Beregnet: C, 75.43; H, 5.43;
Funnet: C, 75.21; H, 5.57.
D. Fremstilling av 2-[2-(fenylmetyl)-3-[3-[2-etyl-4-(4-f luorfenyl )-5-( fenylmetoksy)fenoksy]propoksy]fenoksy]benzosyre metylester.
2-[3-hydroksy-2-(fenylmetyl)fenoksy]benzosyre metylester (840 mg, 2.51 mmol) ble alkylert med 2-benzyloksy-l-(4-fluorfenyl )-5-etyl-4-( 3-klor-l-propyloksy )benzen som beskrevet over for fremstillingen av Eksempel 66(A). Rensing ved silikagel-kromatografi (etylacetat/heksan) ga 680 mg (40$) av det ønskede mellomproduktet i tittelen som en glassaktig masse: NMR (CDC13) 8.01 (d, J=8 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.40 (m, 8H), 7.15 - 7.30 (m, 8H), 6.88 (d, J=10 Hz, 1H), 6.80 (d, J=10 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.48 (d, J=9 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.34 (t, 7 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.20 (t, J=7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.77 (q, J=8 Hz, 2H), 2.40 (quintet, J=8 Hz, 2H), 1.38 (t, J=9 Hz, 3H); MS-FD m/e 698 (p + 1, 48), 697 (p, 100); IR (CHCI3, cm-<1>) 3015, 2975, 1717, 1604, 1496, 1453, 1306, 1081.
Analyse for 045^2<0>^<:>
Beregnet: C, 77.57; H, 5.93;
Funnet: C, 77.80; H, 6.08.
E. Fremstilling av 2-[2-(fenylmetyl)-3-[3-[2-etyl-5-hydroksy-4-(4-fluorfenyl)fenoksyi]propoksy]fenoksy]benzosyre.
2-[2-( fenylmetyl)-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(fenylmetoksy )fenoksy]propoksy]fenoksy]benzosyre-metylester (660 mg, 0.947 mmol) ble utsatt for de-benzyleringsbetingelser og hydrolyse som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 60.
Rensing ved silikagel-kromatografi (etylacetat/heksan) ga 450 mg (80$) av det ønskede produktet i tittelen som en glassaktig masse: NMR (CDC13) 8.16 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.05 - 7.32 (m, 9H, 7.02 (s, 1H), 6.86 (d, 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.28 (t, J=4.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J=4.1 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.64 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.33 (quintet, J=5.1 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS-FD m/e 593 (p, 100), 592 (p - 1, 89); IR (CHCI3, cm-<1>) 3375 (b), 3020, 2970, 1738, 1605, 1496, 1455, 1068.
Analyse for C37H33O6F:
Beregnet: C, 74.98; H, 5.61;
Funnet: C, 75.21; H, 5.72.
Eksempel 77
2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroksy-4-(4-fluorfenyl)fenoksy]-propoksy]fenoksy]fenyleddiksyre
A. Fremstilling av 2-(3-hydroksy-2-propylfenoksy)-fenyl-eddiksyre metylester.
1,3-dihydroksy-2-propylbenzen (6.07 g, 39.9 mmol) ble utsatt for Ullmann koblingsbetingelser med metyl-2-jodfenylacetat som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 61(A).
Rensing av råproduktet ved silikagel-kromatografi (etylacetat/heksan) ga 1.27 g (11$) av produktet i tittelen som en gul olje: NMR (CDC13) 7.34 (d, J=9 Hz, 1H), 7.23 (t, J=8 Hz, 1H), 7.08 (t, J-8 Hz, 1H), 6.97 (t, J-8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8 Hz, 1H), 3.68 (d, J=9 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.63 (t, J=6 Hz, 2H), 1.61 (hekstet, J=6 Hz, 2H), 0.97 (t, J=7 Hz, 3H); MS-FD m/e 300 (p); IR (CHCI3, ; cm-<1>) 3350 (b), 3020, 2962, 1736 1455, 1236, 1107, 982.
B. Fremstilling av 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl ) - 5 - (f eny Ime t oksy ) f enoksy] propoksy] f enoksy] f enyleddik-syre metylester.
2-(3-hydroksy-2-propylfenoksy)fenyleddiksyre-metylester (750 mg, 2.51 mmol) ble alkylert med 2-benzyloksy-l-(4-fluorfenyl )-5-etyl-4-( 3-klor-l-propyloksy )benzen som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 66(A). Rensing ved silikagel-kromatografi (etylacetat/heksan) ga 750 mg (45$) av mellomproduktet i tittelen som en fargeløs olje: NMR (CDC13) 7.53 (m, 2H), 7.25 - 7.40 (m, 6H), 7.19 (t, J=8 Hz, 2H), 7.04
- 7.17 (m, 4H), 6.72 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.45 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.22 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.65 (m, 4H), 2.34 (quintet, J=6.0 Hz, 2H), 1.54 (hekstet, J=7.4 Hz, 2H), 1.21
(t, J=7.5 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H); MS-FD m/e 663 (p + , 1, 57), 662 (p, 100); IR (CHCI3, cm-1 ), 2975, 1750, 1602, 1496, 1454, 1231, 1116.
Analyse for C42G43<O>5F:
Beregnet: C, 76.11; H, 6.54;
Funnet: C, 76.36; H, 6.71.
C. Fremstilling av 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroksy-4-(4-fluorfenyl )fenoksy]propoksy]fenoksy]fenyleddiksyre.
2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-4-( 4-f luorf enyl )-5-( fenylmetoksy )-fenoksy]propoksy]fenoksy]fenyleddiksyre metylester (630 mg,
1.10 mmol) ble utsatt for de-benzyleringsbetingelser og hydrolyse som beskrevet over for fremstillingen av Eksempel 60. Rensing ved silikagel-kromatograf i ga 320 mg (60$) av produktet i tittelen som en glassaktig masse: NMR (CDCI3) 7.48 (m, 2H), 7.33 (d, J-7.4 Hz, 1H), 7.00 - 7.30 (m, 6H), 6.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.52 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.38 (quintet, J=5.9 Hz, 2H), 1.60 (hekstet, J=7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J-7.5 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H); MS-FD m/e 559 (p + 1, 65), 558 (p, 100); IR (CHCI3, cm"<1>) 3570, 2966, 2934, 2873, 1714, 1582, 1496, 1463, 1230, 1116.
Analyse for C34H35<O>5F:
Beregnet: C, 73.10; H, 6.31;
Funnet: C, 73.24; H, 6.41.
Eksempel 78
2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroksy-4-(4-fluorfenyl )fenoksy]-propoksy]benzoy1]benzosyre
A. Fremstilling av 2-[3-(allyloksy)benzoyl]benzosyre.
Til en oppløsning av 3-(allyloksy)brombenzen (15.0 g, 70.5 mmol) i tetrahydrofuran (750 ml) ved -70°C ble det tilsatt 1.6M n-butyllitium (44.1 ml, 70.5 mmol). Etter omrøring i 1 time ble en oppløsning av pallinsyre-anhydrid (11.4 g, 77.0 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml, forhåndsavkjølt til -70°C) tilsatt iløpet av 1 time. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med mettet ammoniumklorid-oppløsning og ekstrahert med dietyleter. Det organiske laget ble vasket tre ganger med IN natriumhydroksyd-oppløsning og de sammenslåtte vannlagene ble tilbake-ekstrahert med en fersk porsjon dietyleter. Det vandige laget ble justert til pH ca. 3 med vandig saltsyre ekstrahert tre ganger med fersk dietyleter. De kombinerte organiske lagene ble vasket en gang med vann, en gang med mettet natriumklorid-oppløsning, tørket over natriumsulfat og filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et nær hvitt faststoff. Rekrystallisering fra eter/heksan ga 10.3 g (52$) av mellomproduktet i tittelen som et hvitt krystallinsk materiale; smp. 109°C; NMR (CDC13) 8.20 (d, J=8 Hz, 1H), 7.65 (t, J=8 Hz, 1H), 7.60 (t, J=8 Hz, 1H), 7.30 - 7.45 (m, 3H), 7.28 (d, J=8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8 Hz, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.35 (d, J-16 Hz, 1H), 5.30 (d, J=ll Hz, 1H), 4.55 (d, J=6 Hz, 2H); MS-FD m/e 283 (p + 1, 27), 282 (p, 100).
Analyse for C17H14<O>4<:>
Beregnet: C, 72.33; H, 5.00;
Funnet: C, 72.07; H, 5.22.
B. Fremstilling av 2-[3-(allyloksy)benzoyl]benzosyre metylester.
En oppløsning av 2-[3-(allyloksy)benzoyl]benzosyre (9.00 g, 31.9 mmol) i metanol (100 ml) ble mettet med hydrogenkloridgass. Den resulterende oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og fortynnet med dietyleter. Den resulterende oppløsningen ble vasket i rekkefølge med mettet natriumbikarbonat-oppløsning, vann og mettet natriumklorid-oppløsning. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Den resulterende blekt gule oljen ble fast ved henstand for å gi 9.45 g (100$) av det ønskede produktet i tittelen som et hvitt faststoff: smp. 50 - 52°C; NMR (CDCI3) 8.05 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J=8 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.32 (t, J=8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8 Hz, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.40 (d, J=16 Hz, 1H), 5.30 (d, J=ll Hz, 1H), 4.78 (d, J-4 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H); MS-FD m/e 297 (p + 1, 40), 296 (p, 100); IR.
Analyse for Cis^ lb^ A1
Beregnet: C, 72.46; H, 5.44;
Funnet: C, 72.75; H, 5.58.
C. Fremstilling av 2-[3-hydroksy-2-[3-(1-propenyl)]-benzoyljbenzosyre-metylester og 2-[3-hydroksy-4-[3-(1-propenyl)]benzoyl]benzosyre-metylester.
2-[3-(allyloksy)benzoyl]benzosyre-metylester (6.70 g, 20.2 mmol) ble oppvarmet forsiktig til 175°C i 30 timer. Produkt-blandingen ble avkjølt ved romtemperatur og renset ved silikagel-kromatografi (95:5 metylenklorid/etylacetat) for å gi 3.62 g (54$) av 2-[3-hydroksy-2-[3-(1-propenyl)]-benzoyl]-benzosyre metylester og 1.44 g (21$) 2-[3-hydroksy-4-[3-(1-propenyl)]benzoyl]benzosyre-metylester som hvite faststoffer.
2-[3-hydroksy-2-[3-(l-propenyl)]benzoyl]benzosyre-metylester, smp. 107 - 109°C; NMR (CDC13) 7.91 (dd, J=7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.63 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 7.02 (d, J=8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 6.15 (m, 1H), 5.42 (bs, 1H, -0H), 5.23 (d, J=16 Hz, 1H), 5.16 (d, J=ll Hz, 1H), 3.81 (d, J=6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H); MS-FD m/e 297 (p + 1, 40), 296 (p, 100), \ 278 (45); IR.
Analyse for CigH^^Ø^
Beregnet: C, 72.96; H, 5.44;
Funnet: C, 73.26; H, 5.54. 1
2-[3-hydroksy-4-[3-(1-propenyl)]benzoyl]benzosyre-metylester, smp. 139 - 140°C; NMR (CDCI3) 8.08 (dd, J=7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J=8 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.00 (m, 1H), 5.62 (bs, 1H, -0H), 5.15 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.47 (d, J=5 Hz, 2H);
MS-FD m/e 297 (p + 1, 20), 296 (p, 100); IR.
Analyse for C±s^ lb^ A:
Beregnet: C, 72.96; H, 5.44;
Funnet: C, 73.11; E, 5.50.
D. Fremstilling av 2-[2-[3-(1-propenyl )3-[3-[2-etyl-5-(fenylmetoksy )-4-(4-fluorfenyl)f enoksy] propoksy] benzoyl ] - benzosyre-metylester.
2-[3-hydroksy-2-[3-(1-propenyl)]benzoyl]benzosyre metylester (520 mg, 1.75 mmol) ble alkylert med 2-benzyloksy-l-(4-fluorfenyl)-5-etyl-4-(3-klor-l-propyloksy)benzen som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 66(A). Rekrystallisering av råproduktet fra eter/heksan ga 750 mg (65$) av det ønskede mellomproduktet ifølge tittelen som et hvitt faststoff: smp. 90 - 91°C; NMR (CDC13) 7.91 (m, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.02 - 7.22 (, 5H),. 6.85 (d, J=8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.10 (m, 1E), 5.04 (d, J=16 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.99 (d, J=ll Hz, 1H), 4.23 (m, 4E), 3.77 (d, J=7 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.64 (q, J=6 Hz, 2H), 2.37 (quintet, J=6 Hz, 2H), 1.19 (t, J=8 Hz, 3H); MS-FD m/e 659 (p + 1, 44), 658 (p, 100).
Analyse for C42<H>39<O>6F:
Beregnet: C, 76.58; E, 5.97;
Funnet: C, 76.79; H, 6.09.
E. Fremstilling av 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroksy-4-(4-fluorfenyl)fenoksy]propoksy]benzoyl]benzosyre.
2-[2-[3-(1-propenyl )]-3-[3-[2-etyl-5-(fenylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)fenoksy]propoksy]benzoyl]benzosyre-metylester (318 mg, 0.483 mmol) ble utsatt for hydrogeneringsbetingelser som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 71(C). Hydrolyse av den resulterende esteren som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 60 og rensing ved silikagel-kromatografi (etylacetat/heksan) ga 150 mg (56$) av produktet i tittelen
som en glassaktig masse: NMR (DMS0-d6) 10.15 (bs, 1H, -0H), 7.84 (m, 1E), 7.49 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 6.98 - 7.23 (m, 5E), 6.96 (s, 1H), 6.62 (d, J=7.2 Ez, 1E), 6.59 (s, 1E), 4.18 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.20 (quintet, J=5.2 Hz, 2H), 1.57 (hekstet, J=5 Ez, 2H), 1.08 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H); IR, MS.
Analyse for C34<H>33<O>6F:
Beregnet: C, 73.36; H, 5.98;
Funnet: C, 69.71; H, 5.90.
Eksempel 79
2-[[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroksy-4-(4-fluorfenyl )fenoksy] propoksy] fenyl]metyl]benzosyre
A. Fremstilling av 2-[3-hydroksy-2-[3-hydroksy-2-propyl-fenyl)-metyl]benzosyre-metylester.
En blanding av 2-[3-hydroksy-2-[3-(1-propenyl)]benzoyl]-benzosyre-metylester (3.00 g, 10.1 mmol), konsentrert svovelsyre (1 ml) og 5$ palladium på karbon (1.5 g) i metanol (95 ml) ble hydrogenert ved 4 atmosfærer i 18 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum til et volum på omkring 30 ml, filtrert og mettet med hydrogenkloridgass. Den resulterende blandingen ble omrørt i 18 timer, så konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i dietyleter og vasket med mettet natriumbikarbonat-oppløsning. Det vandige laget ble tilbake-ekstrahert med en fersk porsjon dietyleter. De kombinerte organiske lagene ble vasket med mettet natriumklorid-oppløsning, tørket og filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 2.60 g (90$) av mellomproduktet i tittelen som en orange olje: NMR (CDC13) 7.97 (d, J=7 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7 Hz, 1H), 7.28 (t, J=7 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.70 (d, J=7 Hz, 1H), 6.54 (d, J=7 Hz, 1H), 5.20 (bs, 1H, -0H), 4.45 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.58 (t, J=7 Hz, 2H), 1.52 (hekstet, J-7 Hz, 2H), 0.92 (t, J=7 Hz, 3H); MS-FD m/e 285 (p + 1, 23), 284 (100); IR.
B. Fremstilling av 2-[[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-(fenylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)fenoksy]propoksy]fenyl]metyl]benzosyre-metylester.
2-[(3-hydroksy-2-propylfenyl)metyl]benzosyre-metylester (2.00 g\ 4.68 mmol) ble alkylert med 2-benzyloksy-l-(4-fluorfenyl)-5-etyl-4-(3-klor-l-propyloksy)benzen som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 66(A). Rekrystallisering av råproduktet fra heksan ga 1.72 g (38$) av mellomproduktet i tittelen som et hvitt faststoff: smp. 83 - 84°C; NMR (CDC13) 7.94 (d, J=8 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.25 - 7.40 (m, 7H), 7.05 - 7.15 (m, 4H), 7.00 (d, J=7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.58 (d, J=7 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.21 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 2.54 - 2.68 (m, 4H), 2.32 (quintet, J=6 Hz, 2H), 1.50 (hekstet, J=6 Hz, 2H), 1.21 (t, J=8 Hz, 3H), 0.96 (t, J=8 Hz, 3H); MS-FD m/e 648 (p + 1, 40), 647 (p, 100); IR (CHCI3, cm"<1>) 2964, 1718, 1603, 1497, 1459, 1143.
Analyse for C42H43<O>5<F:>
Beregnet: C; 77.99; H, 6.70;
Funnet: C; 79.47; H, 6.76.
C. Fremstilling av 2-[[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroksy-4-(4-fluorfenyl)fenoksy]propoksy]fenyl]metyljbenzosyre.
2-[[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-(fenylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl )-fenoksy]propoksy]fenyl]metyl]benzosyre-metylester (1.50 mg, 2.32 mmol) ble utsatt for de-benzyleringsbetingelser som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 71(C). Hydrolyse av den resulterende esteren som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 60 etterfulgt av rekrystallisering av råproduktet fra eter/heksan ga 860 mg (68$) av det ønskede produktet i tittelen som et hvitt faststoff: smp. 150- i 151°C; NMR (CDC13) 8.11 (dd, J=7.3, 0.8 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.30 (t, J=7 Hz, 1H), 6.95 - 7.25 (m, 5H), 6.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.21 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.35 (quintet, J=6.0 Hz, 2H), 1.46 (hekstet, J=7.6 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H); MS-FD m/e 543 (p + 1, 40), 542 (p, 100); IR (CHCI3, cm-<1>) 3400 (b), 2966, 1696, 1603, 1496, 1459, 1238, 1146, lill.
Analyse for C34<H>35<O>5F:
Beregnet: C, 75.26; H, 6.50;
Funnet: C, 75.26; H, 6.62.
Tglcaem pel 80
2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy]-propoksy]tiofenoksy]benzosyre
A. Fremstilling av 2-bromfenyldisulfid.
Til en blanding av 2-bromtiofenol (20.0 g, 106 mmol) og 2N natriumhydroksydoppløsning (100 ml) i dietyleter (400 ml) ble det tilsatt fast jod (13.4 g, 53.0 mmol) i porsjoner. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time hvoretter eterlaget ble tatt av. Det vandige laget ble ekstrahert med en fersk porsjon eter og de kombinerte eterlagene ble vasket en gang med vann, en gang med mettet natriumklorid-oppløs-ning, tørket over natriumsulfat og filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 17.2 g (43$) av mellomproduktet som et hvitt faststoff: smp. 95 - 97' C; NMR (CDC13) 7.52 (m, 4H), 7.25 (t, J-9.7 Hz, 2H), 7.06 (t, J-9.7 Hz, 2H); MS-FD m/e 380 (p + 4, 20), 379 (p + 3, 30), 378 (p + 2, 85), 376 (p, 100), 374 (p - 2, 75); IR.
Analyse for C^2SsBr2s2:
Beregnet: C, 38.32; H, 2.14;
Funnet: C, 38.61; H, 2.13.
B. Fremstilling av 2-[3-(allyloksy)tiofenoksy]-brombenzen.
Til en oppløsning av 3-(allyloksy)brombenzen (8.20 g, 38.7 mmol) i tetrahydrofuran (600 ml) ved -74"C ble det tilsatt 1.6 M n-butyllitium (24.2 ml, 38.7 mmol). Etter omrøring i 30 minutter ble denne oppløsningen sprøytet med kanyle inn i en oppløsning av 2-bromfenyl-disulfid (16.0 g, 42.5 mmol) i tetrahydrofuran (160 ml) ved -74"C. Den resulterende! blandingen ble oppvarmet ved romtemperatur og så fortynnet med mettet ammoniumklorid-oppløsning og filtrert. Det vandige laget ble ekstrahert tre ganger med dietyleter og de sammenslåtte organiske lagene ble vasket en gang med vann, en gang med mettet natriumklorid-oppløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi <1 >en gul olje. Rensing ved silikagel-kromatograf i ga 9.40 g (76$) av mellomproduktet i tittelen som en lys gul olje: NMR (CDCI3) 7.58 (d, J=7 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7 Hz, 1H), 6.85 - 7.15 (m, 5H), 6.04 (m, 1H), 5.41 (d, J=14 Hz, 1H), 5.30 (d, J=10 Hz, 1H), 4.52 (d, J=4 Hz, 2H); MS-FD m/e 322 (p, 100), 320 (p, 75); IR (KBr, cm-<1>) 3223 (b), 1688, 1345, 1161, 1013, 678.
Analyse for C^HisOBrS:
Beregnet: C, 56.09; H, 4.08;
Funnet: C, 56.31; H, 4.22.
C. Fremstilling av 2-[3-(allyloksy)tiofenoksy]benzosyre metylester.
Til en oppløsning av 2-[3-(allyloksy)tiofenoksy]brombenzen (9.00 g, 28.0 mmol) i tetrahydrofuran (175 ml) ved -78*C ble det tilsatt 1.6 M n-butyllitium (19.2 ml, 30.8 mmol) dråpevis. Etter omrøring i 15 minutter ble oppløsningen mettet med karbondioksyd-gass, noe som ga en tykk gel. Tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt og den resulterende blandingen oppvarmet til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med mettet ammoniumklorid-oppløsning. Det vandige laget ble ekstrahert en gang med dietyleter og de sammenslåtte organiske lagene ble konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst 1 en fersk porsjon eter og ekstrahert med IN vandig natriumhydroksyd. Det vandige laget ble vasket med en fersk porsjon eter og surgjort med vandig saltsyre. Det resulterende vandige laget ble ekstrahert med en fersk porsjon eter. Det organiske laget ble vasket med mettet natriumklorid-oppløs-ning, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Den rå syren ble oppløst i metanol (125 ml) og den resulterende oppløsningen ble mettet med hydrogenkloridgass. Etter omrøring i 18 timer, ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum, resten oppløst i eter og den resulterende oppløsningen vasket med mettet bikarbonat-oppløsning. Det vandige laget ble tilbake-ekstrahert med en fersk porsjon eter og de kombinerte organiske lagene ble vasket en gang med vann, en gang med mettet natriumklorid-oppløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved silikagel-kromatogafi (etylacetat/heksan) ga 4.80 g (68$) av det ønskede mellomproduktet i tittelen som en svakt gul olje: NMR (CDC13) 7.99 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.00 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8 Hz, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.42 (d, J=14 Hz, 1H), 5.30 (d, J=ll Hz, 1H), 4.53 (d, J=3.9 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H); MS-FD m/e 301 (p + 1, 25), 300 (p, 100); IR (CHC13, (cm-<1>) 3025, 1712, 1590, 1463, 1437, 1254, 1060.
Analyse for C17H16O3S:
Beregnet: C, 67.98; H, 5.37;
Funnet: C, 67.86; H, 5.29.
D. Fremstilling av 2-[3-hydroksy-2-[3-(l-propenyl)]tiofen-oksy]benzosyre metylester og 2-[3-hydroksy-4-[3-(1-propenyl )]tiofenoksy]benzosyre-metylester.
2-[3-(allyloksy)tiofenoksy]benzosyre-metylester (5.40 g, 15.0 mmol) ble forsiktig oppvarmet til 175°C i 29 timer. Produk-: tet ble avkjølt ved romtemperatur og renset ved silikagel-kromatograf i (metylenklorid) for å gi 2.22 g (41$) av 2-[3-hydroksy-2-[3-( 1-propenyl)]tio-fenoksy]benzosyre-metylester og 1.46 g (27$) av 2-[3-hydroksy-4-[3-(1-propenyl)]tiofen-oksy]benzosyre-metylester som hvite faststoffer.
2- [3-hydroksy-2- [3-( 1-propenyl)] tiofenoksy]benzosyre-mety1-ester, smp. 72 - 74°C; NMR (DMS0-d6) 9.79 (s, 1H, -0H), 7.89: (d, J=8 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7 Hz, 1H), 7.09 - 7.23 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.62 (dd, J=7, 1 Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 4.70-4.83 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.37 (d, J=5 Hz, 2H); MS-FD m/e! 301 (p + 1, 21), 300 (p, 100); IR (CHC13, cm"<1>) 3595, 3350 (b), 3029, 3010, 2954, 1711, 1420, 1436, 1273, 1146, 1060.
Analyse for C17H16<O>3S:
Beregnet: C, 67.98; H, 5.37;
Funnet: C, 68.28; H, 5.41.
2 - [3-hydroksy-4 - [3 - (1-propenyl)] ti of enoksy] benzosyre-me tylester, smp. 96 - 97°C; NMR (DMS0-d6) 9.78 (s, 1H, -0H), 7.89 (d, J=8 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7 Hz, 1H), 7.12 - 7.25 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.91 (d, J=8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8 Hz, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.00 - 5.12 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.30 (d, J=4 Hz, 2H); MS-FD m/e 301 (p + 1, 45), 300 (p, 100); IR (CHCI3, cm-<1>) 3595, 3300(b), 3029, 3010, 2954, 1711, 1436, 1310, 1255, 942.
Analyse for C17<H>16<O>3S:
Beregnet: C, 67.98; H, 5.37;
Funnet: C, 68.04; H, 5.47.
E. Fremstilling av 2-[2-[3-(1-propenyl)]-3-[3-[2-etyl-4-(4-f luorf enyl )-5 - (f enylmetoksy) f enoksy] propoksy] - tiof enoksy] - benzosyre-metylester.
2- [3-hydroksy-2-[3-(1-propenyl)]tiofenoksy]benzosyre-metylester (2.00 g, 6.66 mmol) ble alkylert med 2-benzyloksy-l-(4-fluorfenyl)-5-etyl-4-(3-klor-l-propyloksy)benzen som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 66(A). Rensing ved silikagel-kromatografi (heksan/dietyleter) ga 2.90 g (66$) av det ønskede mellomproduktet som et hvitt faststoff: smp. 76-77°C; NMR (CDCI3) 8.03 (dd, J-7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.17 - 7.40 (m, 8H), 6.98 - 7.18 (m, 5H), 6.71 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.83 - 4.95 (m, 2H), 4.26 (t, J=7 Hz, 2H), 4.21 (t, J=7 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.62 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.64 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.33 (quintet, J=5.8 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS-FD m/e 664 (p + 2, 40), 663 (p + 1, 70), 662 (p, 100); IR (CHC13, cm-<1>) 3011, 2970, 2940, 2890, 1712, 1497, 1452, 1298, 1255, 1145, 1060.
Analyse for C43<H>39O5FS:
Beregnet: C, 74.30; H, 5.93;
Funnet: C, 74.46; H, 6.13.
F. Fremstilling av 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5- hydroksyf enoksy] propoksy] tiof enoksy] benzosyre-metylester .
2-[2-[3-(1-propenyl)]-3-[3-[2-etyl-4( 4-f luorfenyl ^-(fenylmetoksy ) fenoksy]propoksy]tiofenoksy]benzosyre-metylester
(2.70 g, 4.07 mmol) ble hydrogenert som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 71(C) for å gi en olje (ca. 2 g). En oppløsning av dette materialet (1.39 g) i metylenklorid (25 ml) ved -78"C ble behandlet med IM bor tribromid (3.61 ml, 3.61 mmol) og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en gul olje. Rensing ved silikagel-kromatograf i ga 770 mg (47$) av mellomproduktet 1 tittelen som et hvitt faststoff: smp. 105-106°C; NMR (CDCI3) 8.02 (dd, J-7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.07 - 7.30 (m, 8H), 6.98 (m, 2H), 6.71 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.10 (bs, 1H, -0H), 4.24 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.83 (t, J=7 Hz, 2H), 2.65 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.36 (quintet, J=5 Hz, 2H), 1.52 (hekstet, J=6 Hz, 2H), 1.21 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS-FD m/e 575 (p + 1, 20), 574 (p, 100); IR.
G. Fremstilling av 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-hydroksyfenoksy]propoksy]tiofenoksy]benzosyre.
2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy]-propoksy]tiofenoksy]benzosyre-metylester (700 mg, 1.22 mmol) ble hydrolysert som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 60 for å gi 689 mg (100$) av det ønskede produktet i tittelen som et hvitt faststoff: smp. 153 - 155°C; NMR (CDCI3) 8.13 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.10-7.33 (6H), 6.99 (m, 2H), 6.72 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.90 (bs, 1H, -0H), 4.24 (m, 4H), 2.82 (t, J=6 Hz, 2H), 2.63 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.34 (quintet, J=6 Hz, 2H), 1.51 (hekstet, J=7.5 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS-FD m/e 561 (p + 1, 20), 560 (p, 100); IR
(CHCI3, cm-<1>) 2967, 1700, 1603, 1497, 1451, 1147, 1043.
Analyse for C33<H>33O5FS:
Beregnet: C, 70.69; H, 5.93;
Funnet: C, 70.43; H, 5.97.
Eksempel 81
2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy]-propoksy]fenylsulfiny1]benzosyre
Til en oppløsning av 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy]propoksy]tiofenoksy]benzosyre (450 mg, 0.803 mmol) i metylenklorid (10 ml) ved -78"C ble det tilsatt en oppløsning 85$ m-klorperoksybenzosyre (138 mg) i metylenklorid (2 ml). Etter 40 minutter ble blandingen konsentrert under vakuum. Rensing av resten via silikagel-kromatograf! (95$ kloroform/4.5$ metanol/0.5$ eddiksyre) ga 380 mg (80$) av produktet i tittelen som et nær hvitt faststoff: smp. >100°C (dekomponering); NMR (CDC13) 8.53 (d, J=8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8 Hz, 1H), 7.93 (t, J=8 Hz, 1H), 7.63 (t, J=8 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.94 - 7.06 (m, 2H), 6.88 (d, J=8 Hz, 1H), 6.50 (d, J=8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.38 (bs, 1H, -0H), 4.15 (m, 4H), 3.32 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.57 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.29 (quintet, J=6 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.17 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.05 (t, J=7.3 Hz, 3H); MS (høy oppløsning) beregnet 577.202642 (MH<+>), funnet 577.203800; IR (CHC13, cm-<1>) 2969, 1708, 1497, 1455, 1266, 1146, 1018.
Analyse for C33<H>33O5FS:
Beregnet: C, 68.73; H, 5.77;
Funnet: C, 67.54; H, 5.69.
Eksempel 82
2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy]-propoksy]fenylsulfonyl]benzosyre hydrat
Til en oppløsning av 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluor- , fenyl)-5-hydroksyfenoksy]propoksy]fenylsulfinyl]benzosyre
(150 mg, 0.260 mmol) i metylenklorid (3.0 ml) ved 0°C ble det tilsatt en oppløsning av 85$ m-klorperoksybenzosyre (53 mg) i
metylenklorid (1 ml). Etter 1 time ble blandingen oppvarmet til 4'C og omrørt i 18 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum, rensing av resten ved silikagel-kromatografi (90$ kloroform/9.5$ metanol/0.5$ eddiksyre) ga 90 mg (58$) av produktet i tittelen som et hvitt faststoff: smp. 80 - 90°C; NMR (DMS0-d6) 7.88 (m, 2H), 7.55 - 7.78 (m, 3H), 7.50 (m, 2E), 7.33 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.19 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.44 (q, J=5.8 Hz, 2H), 2.19 (m, 2H), 0.90 - 1.10 (m, 5H), 0. 71 (t, J=4.5 Hz, 3H); MS-FD m/e 595 (p + 2, 30), 594 (p + 1, 40), 593 (p, 100); IR (CHC13, cm-<1>) 2966, 1730, 1603, 1497, 1299, 1146.
Analyse for C33<H>3307FS*H20
Beregnet: C, 64.90; H, 5.78;
Funnet: C, 64.89; H, 5.67.
Eksempel 83
5-[3-[2-(l-karboksy)etyl]-4-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy]propoksy]fenyl]-4-pentynsyre dlnatriumsalt 0.4 hydrat
A. Fremstilling av 3-(2-hydroksy-5-jodfenyl )propansyre-etylester.
4-jodfenol (6.00 g, 27.3 mmol) hie behandlet med trietylortoakrylat som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 59(A). Råmaterialet ble løst opp i THF (50 ml) og behandlet
med IN vandig saltsyre (0.3 ml) ved romtemperatur i 1 time,. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en olje. Rensing ved silikagel-kromatografi (etylacetat/heksan) ga 1.64 g (19$) av mellomproduktet i tittelen som en fargeløs olje. NMR (CDC13) 7.60 (bs, 1H, -0H), 7.40 (m, 2H), 6.68 (d, J-9.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.74 ( m, 2H), 1.26 (t, J-7.1 Hz, 3H).
B. Fremstilling av 3-[2-[(l,1-dimetyletyl)dimetyl-silyl-oksy] -5-jodfenyl]propansyre-etylester.
En blanding av 3-(2-hydroksy-5-jodfenyl)propansyre-etylester (1.64 g, 5.13 mmol), tert-butyldimetylsilylklorid (772 mg, 5.13 mmol) og imidazol (700 mg, 10.3 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ble kokt med tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med eter og vasket med en mettet natriumbikarbonat-oppløsning. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 2.02 g (91$) av mellomproduktet i tittelen som en olje: NMR (CDC13) 7.46 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.15 (q, J-7.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.56 (t, J=8.3 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.24 (s, 6H); MS-FD m/e 434 (p, 100); IR (CHCI3, cm-<1>) 2933, 1727, 1483, 1258, 1183, 1118, 1044, 918, 843. C. Fremstilling av 5-[3-[2-(1-karboetoksy)etyl]-4-[(1,1-dimetyletyl )dimetylsilyloksy]fenyl]-4-pentynsyre-metylester.
En blanding av 3-[2-[(l,1-dimetyletyl)dimetylsilyloksy]-5-jodfenyl]propansyre-etylester (1.60 g, 3.68 mmol), 4-pentyn-syre metylester (412 mg, 3.68 mmol), kobber( I) jodid (25 mg, 0.13 mmol) og bis(trifenylfosfin)-palladium(II) klorid (20 mg, 0.028 mmol) i dietylamin (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur 1 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en mørk olje. Rensing ved silikagel-kromatografi ga 870 mg (58$) av mellomproduktet i tittelen som en olje: NMR (CDC13) 7.21 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J-8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J-8.3 Hz, 1H), 4.14 (q, J-7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.87 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.50 - 2.68 (m, 4H), 1.25 (t, J-7.0 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.24 (s, 6H); MS-FD m/e 419 (p + 1, 26), 418 (p, 100); IR (CHCI3, cm-<1>) 3450 (b), 3023, 1730, 1603, 1497, 1278, 1043, 842.
Analyse for 0236:340581:
Beregnet: C, 65.99; H, 8.19;
Funnet: C, 66.18; H, 8.01.
D. Fremstilling av 5-[3-[2-(l-karboetoksy)etyl]-4-hydroksyfenyl]-4-pentynsyre metylester. En blanding av 5-[3-[2-(l-karboetoksy)etyl]-4-[(l,1-dimetyl-etyl )dimetylsilyloksy] f enyl] -4-pentynsyre metylester (3.70 g, 8.85 mmol) og tetra-n-butylammoniumfluorid (2.50 g, 9.58 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med dietyleter og vasket to ganger med vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en brun olje. Rensing ved silikagel-kromatograf i (etylacetat/heksan) ga 1.10 g (41$) av mellomproduktet i tittelen som en fargeløs olje: NMR (CDC13) 7.62 (s, 1H, -0H), 7.16 (m, 2H), 6.80 (d, J=8 Hz, 1H), 4.15 (q, J=7 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.85 (t, J-7 Hz, 2H), 2.55 - 2.77 (m, 6H), 1.24 (t, J-7 Hz, 3H); MS-FD m/e 305 (p + 1, 18), 304 (100); IR (CHC13, cm-<1>) 3325 (b), 3028, 1733, 1500, 1379, 1233, 1167.
Analyse for C^7H20°5<:>
Beregnet: C, 67.09; H, 6.62;
Funnet: C, 66.83; H, 6.71.
E. Fremstilling av 5-[3-[2-(1-karboetoksy)etyl]-4-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(trimetylsilyl)etoksy-metoksy]fenoksy] propoksy] fenyl]-4-pentynsyre-metylester.
5- [3- [2- (1-karboetoksy )etyl] -4-hydroksyfenyl] -4-pentynsyre-metylester (500 mg, 0.942 mmol) ble alkylert med 2-[(2-trimetylsilyl )etoksy]metoksy-l-( 4-f luorfenyl)-5-etyl-4-(3-klor-l-propyloksy)benzen som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 66(A). Rensing ved silikagel-kromatografi (etylacetat/heksan) ga 320 mg (49$) av mellomproduktet i tittelen som en fargeløs olje: NMR (CDC13) 7.47 (m, 2H), 7.27 (m, 2E), 7.10 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.23 (m, 4H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (t, J=8.3 Hz, 2H), 2.93 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.58 - 2.68 (m, 6H), 2.35 (quintet, J=5.9 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.00 (s, 9H); MS-FD m/e 637 (p, 100); IR (CHCI3, cm-<1>) 2972, 1731, 1605, 1498, 1234, 1058, 839.
Analyse for C^HsiO<g>Si :
Beregnet: C, 67.96; H, 7.27;
Funnet: C, 68.19; H, 7.28.
F. Fremstilling av 5-[3-[2-(l-karboksy)etyl]-4-[3-[2-etyl-4-(4-f luorfenyl)-5-hydroksyfenoksy]propoksy]fenyl]-4-pentyn-syre dinatriumsalt 0.4 hydrat.
En blanding av 5-[3-[2-(1-karboetoksy)etyl]-4-[3-[2-etyl-4-( 4-f luorf enyl )-5-[2 - (trimetylsilyl )etoksymetoksy] -f enoksy] - i propoksy]fenyl]-4-pentynsyre-metylester (300 mg, 0.434 mmol) og tetra-n-butylammoniumf luorid (465 mg, 1.78 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble omrørt ved 40° C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med dietyleter og vasket med vann. Det organiske laget ble konsentrert under vakuum for å gi en olje. Hydrolyse, saltdannelse og rensing som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 59(D) for å gi 112 mg (45$) av produktet i tittelen som et nær hvitt faststoff: smp. 73 - 76°C; NMR (DMS0-d6) 7.54 (m, 2H), 7.04 - 7.21 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 4.21 (t, J-07.2 Hz, 2H), 4.05 (t, J-3.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J-6.0 Hz, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.13 (m, 6H), 1.08 (t, J-7.4 Hz, 3H); MS-FAB m/e 580 (p + 1, 6), 579 (p, 23); IR (mull, cm-<1>) 2925, 1565, 1502, 1464, 1377, 1241, 1148, 839.
Analyse for C31<H>29<0>7FNa2,0.4 H20:
Beregnet: C, 63.56; H, 5.13;
Funnet: C, 63.68; H, 4.96.
l-fenyl-l-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)heksan
A. Fremstilling av 7-klor-2-fenylpentan-nitrll.
Litium diisopropylamin (0.1 mol) ble fremstilt ved tilsetting n-butyl litium 1 heksan (0.1 mol) til diisopropylamin (10.1 g, 0.1 mol) løst opp i toluen som var avkjølt til -78°C under en nitrogenatmosfære. Til denne oppløsningen ble det tilsatt benzylcyanid (11.7 g, 0.1 mol). Oppløsningen ble omrørt ved -78°C i 60 minutter hvorpå 5-klor-l-brompentan ble tilsatt og oppløsningen sakte ble oppvarmet til romtemperatur iløpet av 2 timer. Den uklare oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 3 timer. Toluenoppløsningen ble så vasket med vandig sjnmoniumklorid-oppløsning (250 ml) og toluenlaget separert og tørket med magnesiumsulfat. Toluenoppløsningen ble avdampet til en olje som ble destillert kolbe til kolbe ved 10 mm Hg opp til en ovnstemperatur på 120°C for å fjerne ikke-reagerte start-materialer. Restoljen ga forbindelsen i tittelen (16.8 g, 76$) som ifølge NMR inneholdt en liten prosentdel av det korresponderende bromid, men ellers var rent, og ble brukt som det var. NMR.
B. Fremstilling av 2-fenyl-7-(2-acetyl-5-benzyloksy-fenoksy)heptan-nitril.
2-hydroksy-5-benzyloksyacetofenon (2.42 g, 0.01 mol) ble løst opp i metyletyl-keton (100 ml) og 7-klor-2-fenylpeptan-nitril (2.21 g, 0.01 mol) ble tilsatt fulgt av fint fordelt kalium-! karbonat (5 g) og kaliumjodid (1 g). Den omrørte suspensjonen ble kokt med tilbakeløpskjøling under nitrogen i 20 timer. Oppløsningen ble så filtrert og avdampet til en olje som ble kromatografert på en silikagel-kolonne eluert med 1:1 eter/heksan for å gi 2.8 g (65.5$) av forbindelsen i tittelen som en fargeløs olje. NMR.
C. Fremstilling av 2-fenyl-7-(2-etyl-5-benzyloksy-fenoksy)-heptan-nitril.
2-fenyl-7-(2-acetyl-5-benzyloksyfenoksy)heptan-nitril (1.4 g, 3.28 mmol) ble oppløst i karbontetraklorid (100 ml) og trifluoreddiksyre (10 ml) ble tilsatt fulgt av trietylsilan (10 ml). Oppløsningen ble latt stå ved romtemperatur i 6 timer. Ved denne tiden viste NMR spektret av reaksjonsblandingen at reaksjonen var ufullstendig og ytterligere trifluoreddiksyre (10 ml) og trietylsilan (5 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble satt over natten. Oppløsningen ble så avdampet til tørrhet og resten kromatografert på en silikagel -kolonne eluert med eter/heksan (1:1). Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som en olje, utbytte 1.21 g (89$). NMR. D. Fremstilling av 2-fenyl-7-(2-etyl-4-brom-5-benzyloksy-fenoksy)heptan-nitril.
2-fenyl-7-(2-etyl-5-benzyloksyfenoksy)heptan-nitril (1.23 g, 3 mmol) ble oppløst i karbontetraklorid (50 ml) og en suspensjon av N-bromsucclnimid (534 mg, 3 mmol) ble tilatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur. Etter omkring 40 minutter kom en utfelling fra oppløsningen og etter 1 time var reaksjonen fullstendig ifølge TLC. Suspensjonen ble filtrert og avdampet til en olje som ble kromatografert på silikagel-kolonne eluert med eter/heksan (1:1) for å gi 1.21 g (82$) av mellomproduktet i tittelen som en fargeløs olje.
NMR.
E. Fremstilling av 2-fenyl-7-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)heptan-nitril.
2-f enyl -7- (2-etyl -4-b r om-5 -benzy loksyf enoksy)-heptan-nitril (1.21 g, 2.46 mmol) ble løst opp i benzen (45 ml) og tetra-kis(trifenylfosfin)palladlum(0) (284.3 mg, 0.246 mmol) ble tilsatt fulgt av en oppløsning av 4-fluorfenylborsyre (516 mg, 3.69 mmol) i etanol (15 ml). En 2M vandig natriumkarbonat-oppløsning (15 ml) ble tilsatt og den resulterende orange oppløsningen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 17 timer under nitrogenatmosfære. Den nesten svarte suspensjonen ble så avkjølt og tilsatt til en 10$ vandig ammoniakk-oppløsning (100 ml) og ekstrahert tre ganger med diklormetan. De sammenslåtte ekstraktene ble tørket med magnesiumsulfat og avdampet til en olje som ble kromatografert på en silikagel-kolonne eluert med heksan/eter (1:1) for å fjerne trifenyl-fosfin. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som en olje med 57.5$ (720 mg) utbytte. NMR.
F. Fremstilling av l-fenyl-l-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)heksan.
2-f enyl-7-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksy-fenoksy)hep-tan-nitril (700 mg, 1.38 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (20 ml) og natriumazid (0.6 g) og trietylamin-hydroklorid (1.2 g) tilsatt og den omrørte suspensjonen oppvarmet til 110°C i 3 dager. Suspensjonen ble så tilsatt til IM saltsyre (100 ml) og oppløsningen ble ekstrahert fire ganger méd kloroform. De kombinerte kloroform-ekstraktene ble vasket med vann og tørket med magnesiumsulfat. Avdamping av oppløsningen ga 680 mg (72$) av forbindelsen i tittelen som en rå olje som så ble direkte avbeskyttet.
G. Fremstilling av l-fenyl-l-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)heksan
Rå l-fenyl-l-(lE-tetrazol-5-yl)-6-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)heksan (150 mg, 0.27 mmol) ble oppløst i etanol (100 ml) og 5$ palladium på karbon (0.5 g) tilsatt til oppløsningen under et teppe av karbondioksyd. Suspensjonen ble så hydrogenert ved 345 kPa i 3 timer. Katalysatoren ble avfiltrert og etanolen avdampet for å etterlate en olje som ble renset ved revers fasekromatografi på en C^g kolonne eluert med metanol/vann (9:1). Forbindelsen i tittelen ble eluert som komponent nummer to og ble oppnådd med 88.5$ utbytte (110 mg) som en fargeløs olje etter avdamping av oppløsningsmidlet. NMR, MS.
Analyse for C27H29N4O2:
Beregnet: C, 70.41; H, 6.35; N, 12.16; Funnet: C, 70.41; H, 6.46; N, 12.16.
Den mer polare komponenten som eluerte først, ble ved NMR vist å være 1-fenyl-l-(lH-tetrazol-5-yl )-6-(2-etyl-5-hyd-h roksyfenoksy)heksan, utbytte 15 mg.
Eksempel 85
l-(4-(karboksymetoksy)fenyl)-l-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-etyl-4-(4-fluor fenyl)-5-hydroksyfenoksy)heksan
A. Fremstilling av 7-klor-2-( 4-metoksyfenyl)-heptan-nitrll.
7-klor-2-(4-metoksyfenyl)heptan-nitr11 ble fremstilt med 71$ utbytte som en blekt gul olje fra 4-metoksybenzylnitril og 5-klor-l-brompentan ved bruk av prosedyren beskrevet i Eksempel 84(A) bortsett fra at THF ble brukt i stedet for toluen på grunn av den større oppløseligheten av litiumsaltet. NMR.
B. Fremstilling av 7-klor-2-(4-hydroksyfenyl)-heptan-nitril.
7-klor-2-(4-metoksyfenyl)heptan-nitril (4.0 g, 16.7 mmol) ble oppløst i diklormetan (100 ml) og den omrørte oppløsningen avkjølt til 0"C. Overskudd av bortribromid (5 ml) ble tilsatt til oppløsningen og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Oppløsningen ble så sakte tilsatt til en mettet vandig oppløsning av natrium-bikarbonat (500 ml) og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan. De sammenslåtte diklormetan-ekstraktene ble tørket og avdampet til en blekt gul olje (utbytte 3.15 g, 83.6$) som ble brukt direkte i den neste reaksjonen uten rensing. NMR.
C. Fremstilling av 7-klor-2-(4-(etoksykarbonyl-metoksy)-fenyl)heptan-nitril. 7-klor-2-(4-hydroksyfenyl)heptan-nitril (1 g, 4.2 mmol) ble oppløst 1 metyletyl keton (100 ml) og nylig malt kaliumkarbonat (5 g) ble tilsatt for å gi en oppslemming. Overskudd av etyl-bromacetat ble tilsatt (1.4 g, 8.3 mmol) og den omrørte suspensjonen ble kokt med tilbakeløpskjøling 1 3 timer'. Oppslemmingen ble heilt i vann (200 ml) og ekstrahert tre ganger med diklormetan. De sammenslåtte diklormetan-ekstraktene ble tørket med magnesiumsulfat og avdampet til en olje!. Overskudd av bromester ble så fjernet azeotropt med toluen for å gi mellomproduktet ifølge tittelen med 98$ utbytte (1.38 g) som en blekt gul olje som var hovedsakelig ren ifølge NMR spekteret og ble direkte benyttet i den følgende reaksjonen. NMR. D. Fremstilling av l-(4-(etoksykarbonylmetoksy)fenyl )-l-cyano-6-(2-acetyl-5-benzyloksyfenoksy)heksan.
2-hydroksy-4-benzyloksyacetofenon (1.04 g, 4.3 mmol) ble løst opp i dimetylformamid (50 ml) og tilsatt 7-klor-2-(4-(etoksy-karbonylmetoksy)fenyl)heptan-nitril (1.4 g, 4.3 mmol). Kaliumjodid (1.5 g) ble så tilsatt og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Kaliumkarbonat (3 g) ble tilsatt og den omrørte suspensjonen oppvarmet til 110°C i 16 timer under nitrogen. Suspensjonen ble så tilsatt til vann (150 ml) og ekstrahert tre ganger med kloroform. De sammenslåtte kloroform-ekstraktene ble tørket med magnesiumsulfat og avdampet til en brun olje som ble kromatografert på silikagel-kolonne eluert med eter/heksan (1:1). Hovedkomponenten av blandingen ble isolert som blekt gule krystaller (utbytte 270 mg, 14$) fra heksan/eter, smp. 102 -4"C. NMR. Ytterligere 180 mg oljeaktige krystaller ble til sist isolert fra morvaesken.
E. Fremstilling av 7-jod-2-(4-etoksykarbonyl-metoksy )-fenyl)heptan-nitril.
7-klor-2-(4-(etoksykarbonylmetoksy)fenyl)-heptan-nitril (3.34 g, 10 mmol) ble oppløst i metyletyl-keton (100 ml). Natrium-jodld (3 g) ble tilsatt og den omrørte suspensjonen ble så kokt med tilbakeløpskjøling over natten. Oppløsningen ble avkjølt, filtrert og avdampet til et oljeaktig faststoff. Oljen ble oppløst i eter og det faste natriumjodidet filtrert av. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som en gul olje ved avdamping av eter, utbytte 4.25 g (100$). Dette rå jodidet ble brukt direkte i neste reaksjon.
F. Fremstilling av l-(4-(etoksykarbonylmetoksy )fenyl)-l-cyano-6-(2-acetyl-5-benzyloksyfenoksy)heksan.
2-hydroksy-4-benzyloksyacetofenon (2.42 g, 10 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (50 ml) og 7-jod-2-(4-(etoksykar-bonylmetoksy)fenyl)heptan-nitril (4.3 g, 10 mmol) ble tilsatt fulgt av kaliumkarbonat (10 g) og den omrørte suspensjonen ble oppvarmet til 110°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble så opparbeidet som i Eksempel 85(D) for å gi 4.5 g (90$) av forbindelsen i tittelen, smp. 102 -4°C. NMR, MS.
Analyse for C32H35NO6:
Beregnet: C, 72.57; H, 6.66; N, 2.65. Funnet: C, 72.84; H, 6.65; N, 2.48.
G. Fremstilling av l-(4-(etoksykarbonyhlmetoksy)fenyl)-l-cyano-6-(2-etyl-5-benzyloksyfenoksy )heksan.
1-(4-(etoksykarbonyImetoksy)fenyl)-l-cyano-6-(2-acetyl-5-benzyloksy )fenoksyheksan ble omdannet til forbindelsen i tittelen ved bruk av prosedyren beskrevet i Eksempel 84(C), utbytte 86$.
H. Fremstilling av l-(4-(etoksykarbonylmetoksy)fenyl)-l-cyano-6-(2-etyl-4-brom-5-benzyloksyfenoksy)heksan.
1- ( 4 -( etoksykarbonyImetoksy)fenyl)-l-cyano-6-(2-etyl-5-benzyloksyfenoksy)heksan (900 mg, 1.8 mmol) ble brominert ved bruk av prosedyren beskrevet i Eksempel 84(D) bortsett fra at diklormetan ble benyttet som oppløsningsmiddel og produktet ble kromatografert ved bruk av eter/heksan (3:1). Utbytte etter kromatografi var 887 mg (83$). NMR. I. Fremstilling av l-(4-(etoksykarbonylmetoksy)fenyl)-l-cyano-6-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)-heksan.
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt fra l-(4-(etoksyr karbonylmetoksy)fenyl)-l-cyano-6-(2-etyl-4-brom-5-benzyloksyr f enoksy)heksan (800 mg, 1.34 mmol) ved bruk av prosedyren fra Eksempel 84(E) for å gi 672 mg (82$) av en fargeløs oljei
NMR.
J. Fremstilling av l-(4-(etoksykarbonylmetoksy)fenyl (lH-tetrazol-5-yl )-6-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyl-oksyf enoksy)heksan. l-( 4 - (etoksykarbony Ime toksy ) fenyl )-l-cyano-6-(2-etyl-4-(4-f luorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)heksan (670 mg, 1.09 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (20 ml). Trietylamin-hydroklorid (1.3 g) og natriumazid (0.6 g) ble tilsatt og den omrørte! suspensjonen ble oppvarmet til 117°C i 24 timer. Ytterligere! trietylamin-hydroklorid (1.3 g) og natriumazid (0.6 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 117'C i ytterligere 16 timer. Blandingen ble opparbeidet ved bruk av prosedyren for Eksempel 84(F) for å gi 690 mg (97$) av mellomproduktet i tittelen som en olje. NMR.
K. Fremstilling av l-(4-(etoksykarbonylmetoksy)fenyl)-l-(lH-tetrazol-5-yl )-6-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-fenoksy)heksan.
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt fra rå l-(4-(etoksykar-bonyImetoksy )fenyl)-!-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)heksan (680 mg, 1.04 mmol) ved bruk av prosedyren for Eksempel 84(G) for å gi 540 mg (92$) av mellomproduktet i tittelen som en fargeløs olje som Inneholdt noe etanol fra oppløsningsmidlet. NMR. L. Fremstilling av l-(4-(karboksymetoksy)fenyl)-l-(lH-tetrazol-5-yl )-6-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-fenoksy)heksan.
Rå l-(4-(etoksykarbonylmetoksy)fenyl)-l-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)heksan (50 mg) ble løst opp i etanol (20 ml). IM vandig natriumkarbonat-oppløsning ble tilsatt og den resulterende oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. pH til oppløsningen ble så justert til 2 ved bruk av IM saltsyre og oppløsningen ble ekstrahert fem ganger med kloroform. De sammenslåtte kloroform-ekstraktene ble tørket ved magnesiumsulfat og avdampet til en olje som ble renset ved revers fase HPLC C^g kolonne eluert med metanol/vann (85:15) og 0.1$ eddiksyre. Ved fjerning av oppløsningsmidlet ble det oppnådd 9.7 mg av forbindelsen i tittelen som en fargeløs olje. MS, NMR.
Ek stem pel 86
l-(4 -(dimetylaminokarbonylmetoksy )f enyl )-l-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-hydroksyfenoksy )heksan
l-(4-(etoksykarbonylmetoksy)fenyl)-l-(lH-tetrazol-5-yl)-7-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)heksan (100 mg, 0.18 mmol) ble oppløst 1 etanol (25 ml) og dimetylamln oppløst 1 etanol (33$ , 25 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble satt ved romtemperatur i en forseglet flaske i 25 dager. Oppløsnings-midlet ble så avdampet og forbindelsen i tittelen krystalliserte sakte fra eter, smp. 115 - 120'C, utbytte 36.6 mg (36$). NMR, MS. i
Analyse for C31<H>36<N>504:
Beregnet: C, 66.29; H, 6.46; N, 12.47;
Funnet: C, 66.26; H, 6.61; N, 12.29.
Eksempel 87
3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)propoksy )-fenyl)-E-propensyre
A. Fremstilling av 2-(2-hydroksyfenyl )-l,3-dioksolan.
2-hydroksybenzaldehyd (12.2 g, 0.1 mol) ble oppløst i toluen (125 ml). Etylenglykol (12.4 g, 0.2 mol) ble tilsatt fulgt av omkring 30 mg para-toluensulfonsyre som katalysator. Den resulterende oppløsningen ble kokt med tilbakeløpskjøling under en Dean-Stark felle. Etter 2 timer ble ytterligere 10 ml etylenglykol tilsatt og blandingen kokt ved tilbakeløps-
kjøling i ytterligere 2 timer. Toluenet ble dekantert av den røde harpiksen og vasket med vandig natrium-bikarbonat. Toluenlaget ble så tørket med magnesiumsulfat og avdampet til en blekt gul olje som ble krystallisert fra eter/heksan for å gi mellomproduktet i tittelen som hvite krystaller, smp. 68-69°C, utbytte 10.1 g (61$). NMR.
B. Fremstilling av 3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-f enoksy)propyl-klorid.
3- (2-etyl-4- (4-f luorf enyl)-5-benzyloksyf enoksy )propylklor id (0.5 g, 1.25 mmol) ble oppløst i etylacetat (50 ml) og 10$ palladium på karbon katalysator ble tilsatt under en inert atmosfære av karbondloksyd. Suspensjonen ble hydrogenert ved romtemperatur ved 207 kPa i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet avdampet til tørrhet for å gi en olje som sakte krystalliserte som mellomproduktet i tittelen, smp. 55 - 56<*>C, utbytte 380 mg (98$). NMR.
C. Fremstilling av 3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-acetoksy-fenoksy)propyl klorid.
3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)propyl klorid (360 mg, 1.16 mmol) ble oppløst i diklormetan og eddiksyre-anhydrid. (85 jjI , 1.16 mmol) og trietylamin (117 mg, 1.16 mmol) ble tilsatt den omrørte oppløsningen. Etter to timer ble ytterligere 10$ ekvivalent eddiksyre-anhydrid og trietylamin tilsatt og oppløsningen omrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Diklormetan-oppløsningen ble vasket i rekke-følge med vandig natriumkarbonat og IM saltsyre. Diklormetan-oppløsningen ble tørket ved magnesiumsulfat og avdampet for å gi 400 mg (99$) av mellomproduktet i tittelen som en olje. NMR. D. Fremstilling av 3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-acetoksy-fenoksy)propyl-j odid.
3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-acetoksyfenoksy)propylklor id!
(400 mg, 1.14 mmol) ble oppløst i metyletyl keton (50 ml) og natriumjodid (2.5 g) ble tilsatt. Den omrørte suspensjonen ble så kokt med tilbakeløpskjøling i 16 timer. Den avkjølte oppløsningen ble filtrert og metyletyl keton avdampet for å! gi en rest som igjen ble oppløst 1 eter. Eteroppløsningen ble filtrert og avdampet til en blekt gul olje. NMR spektra viste at det rå materialet hovedsakelig var det ønskede produktet pluss noen mindre urenheter; på grunn av den ustabile natur til materialet ble det benyttet direkte i den neste reaksjonen.
E. Fremstilling av 2-(2-(3-(2-etyl-4-(4-f luorfenyl)-5-acetoksyfenoksy )propoksy)fenyl)-l,3-dioksolan.
60$ natriumhydrid i olje ble vasket med heksan og suspendert i tørr DMSO (50 ml) under omrøring under nitrogen. 2-(2-hydroksyfenyl)-l,3-dioksolan (166 mg, 1 mmol) ble oppløst i
j tørr THF (10 ml) og tilsatt til DMSO oppløsningen for å gi en blekt gul oppløsning. Etter 20 minutter ved romtemperatur ble 3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-acetoksyfenoksy)propyl jodid (442 mg, 1 mmol) tilsatt som en oppløsning i tørr THF (10 ml). Etter ytterligere 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen heilt i fosfatbuffer, pH 7.0, og blandingen ble ekstrahert fem ganger med eter. De sammenslåtte eterekstraktene ble vasket med vann, tørket med magnesiumsulfat og avdampet til en olje som ble kromatografert på silikagel-kolonnen eluert med eter/heksan (1:1). Forbindelsen I tittelen ble Isolert som en olje som ved NMR spektrum ble vist å være forurenset med utgangspunkt-fenolet og et biprodukt fremstilt ved tap av acetylgruppen og alkylering gitt ved utgangspunkt-jodidet. Disse urenhetene kunne ikke enkelt bli separert i dette trinnet og det delvis rene materialet ble tatt videre til neste trinn.
F. Fremstilling av 2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-acetok-syfenoksy Jpropoksy )benzaldehyd.
2-( 2-(3-( 2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-acetoksyfenoksy)propoksy)fenyl)-l,3-dioksolan (300 mg, 0.65 mmol) ble oppløst i THF (50 ml) og IM saltsyre (10 ml) ble tilsatt. Den resulterende fargeløse oppløsningen ble latt stå ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningen ble heilt i en vandig natrlumbikar-bonat-oppløsning og ekstrahert tre ganger med eter. De sammenslåtte eterekstraktene ble tørket med magnesiumsulfat og avdampet for å gi <x>270 mg av en olje. Dette materialet inneholdt noe 2-hydroksybenzaldehyd som ble fjernet ved å lede oljen gjennom en j kort silikagel-kolonne eluert med eter/heksan (1:1). Det resulterende materialet inneholdt fremdeles aldehydet fra det over-alkylerte produktet dannet i den foregående reaksjonen som enda ikke enkelt kunne bli fjernet, men som var tydelig i NMR spektret. Dette råmaterialet ble så benyttet i den neste reaksjonen.
G. Fremstilling av 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-acetoksyfenoksy)propoksy)fenyl) -E-propensyre.
2- (3- (2-etyl -4 - (4-f luorf enyl) -5-acetoksyf enoksy )propoksy )-benzaldehyd (210 mg, 0.5 mmol) ble oppløst i toluen (25 ml) og pyridin (1 ml), piperidin hydroklorid (100 mg) og malonsyre (1 g) ble tilsatt. Oppløsningen ble så kokt med tilbakeløpskjøling i 3 timer. Ved dette tidspunkt ble en ekstra porsjon malonsyre (0.5 g) tilsatt og oppløsningen kokt med tilbakeløpskjøling i ytterligere 1 time. Den avkjølte oppløsningen ble ekstrahert med IM saltsyre. Det vandige laget ble vasket tre ganger med eter og det sammenslåtte toluen og eterekstrakten ble vasket en gang med vann og tørket med magnesiumsulfat. Ved avdamping ga oppløsningen en olje som var en blanding av to forbindelser med like Rf verdier. Disse forbindelsene ble separert på silikagel-kolonne eluert med 1:1 eter/heksan inneholdende 1.0$ eddiksyre. Forbindelsen i tittelen, som var den mest polare forbindelsen, ble oppnådd som en glassaktig masse (utbytte 107 mg, 46$); NMR. Den mindre polare forbindelsen ble identifisert som 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(3-(2-
etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-acetoksyfenoksy)propoksy)fenoksy)propoksy)fenyl)-E-propensyre ved MS og NMR (utbytte 91 mg oppnådd som en olje).
H. Fremstilling av 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)propoksy)fenyl)-E-propensyre.
3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-acetoksyfenoksy)-propoksy) f enyl )-E-propensyre (90 mg, 0.2 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml). 0.1M vandig kallumkarbonat-oppløsning ble tilsatt og oppløsningen omrørt under nitrogen over natten. Tynnsjiktskromatogrammet viste en enkel flekk med det samme Rf som start-materialet slik at ytterligere 1.0 M kaliumkarbonat ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt i ytterligere 4 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt i IM saltsyre (50 ml) og blandingen ekstrahert tre ganger med kloroform. De kombinerte kloroform-ekstraktene ble tørket med magnesiumsulfat og avdampet for å gi 63 mg av mellomproduktet i tittelen som en olje som stivnet til en glassaktig masse. MS, NMR.
Eksempel 88
3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)propoksy)-fenyl)-2-metyl-E-propensyre
Å. Fremstilling av 3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-(trimetylsilyl)etoksymetoksyfenoksy)propyl-klorid.
3 - (2-etyl-4-(4-f luorf enyl ) - 5-hy dr oksyf enoksy )propyl-klorld
(400 mg, 1.29 mmol) ble oppløst i diklormetan (25 ml) og oppløsningen avkjølt til 0°C under nitrogen. N,N-diisopropyletylamin (832.0 mg, 6.45 mmol) ble tilsatt etterfulgt av 2-( trimetylsilyl )etoksymetyl klorid (645 mg, 3.87 mmol) og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur iløpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble så heilt i IM saltsyre og ekstrahert tre ganger med diklormetan. De kombinerte diklormetan-ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og diklormetan avdampet for å gi en olje. Denne oljen ble plassert under høyvakuum i 48 timer ved romtemperatur for å fjerne viktige urenheter. Den gjenværende oljen var forbindelsen i tittelen, utbytte 490 mg (86$). NMR.
B. Fremstilling av 3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-(trimetylsilyl )etoksymetoksyfenoksy)propyl-jodid.
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt fra det korresponderende klorid ved bruk av prosedyren som er beskrevet i Eksempel 87(D). Det ustabile jodidet ble karakterisert ved NMR og benyttet direkte i den neste reaksjonen. C. Fremstilling av 2-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-(trimetylsilyl )etoksymetoksyfenoksy)propoksy)fenyl)-l,3-dioksolan.
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt ved bruk av den generelle prosedyren beskrevet i Eksempel 87(E), utbytte 86$ av en olje etter kromatografi-. NMR. D. Fremstilling av 2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-(trimetylsilyl )etoksymetoksyfenoksy )propoksy)benzaldehyd. Forbindelsen i tittelen ble fremstilt fra 2-(2-(3-(2-etyl-4- (4-fluorfenyl)-5-(2-(trimetylsilyl )etoksymetoksyfenoksy)-propoksy)fenyl-1,3-dioksolan ved bruk av den generelle prosedyren beskrevet i Eksempel 87(F), utbytte 82$ som en olje. NMR.
E. Fremstilling av 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-(2-(trimetylsilyl )etoksymetoksyfenoksy )propoksy )fenyl )-2-metyl-E-propensyre.
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt ved bruk av den generelle prosedyren beskrevet i Eksempel 87(G) bortsett fra at metylmalonsyre ble benyttet istedet for malonsyre. Råproduktet ble funnet å være en blanding av forbindelsen i tittelen pluss 5-hydroksy analogen dannet ved delvis tap av den SEM beskyttende gruppen. Råproduktet ble derfor fullstendig avbeskyttet i den neste reaksjonen uten ytterligere rensing. NMR.
F. Fremstilling av 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-hydroksyf enoksy )propoksy) f enyl) -2-mety 1 -E-pr opensyre.
Rå 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-(trimetylsilyl)-etoksyrnetoksyfenoksy)propoksy)fenyl)-2-metyl-E-propensyre (300 mg) som inneholdt noe av forbindelsen i tittelen, ble oppløst i THF (50 ml) og tetrabutylammonium-fluorid-monohydrat (2 g) ble tilsatt som en oppløsning også i THF (20 ml). Den resulterende gule oppløsningen ble satt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt i IM saltsyre og ekstrahert tre ganger med eter. Kombinerte eter-ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat og avdampet til tørrhet for å etterlate en olje. Denne oljen ble kromatografert på en silikagel-kolonne eluert med 1:1 eter/heksan inneholdende 1$ eddiksyre. Hovedkomponenten ga forbindelsen i tittelen med mindre urenheter tilstede. Oljen ble ytterligere renset på en C18 revers fase HPLC kolonne eluert med metanol/vann (90:10) inneholdende 0.1$ eddiksyre. Hovedkomponenten ble isolert og krystallisert sakte fra eter/heksan for å gi 110 mg av den ønskede forbindelsen i tittelen, smp.
112 - 114°C. 2D-N0E spektra bekreftet at den Isolerte isomeren var E isomeren. NMR, MS.
Analyse for C27H27O5F:
Beregnet: C, 71.98; H, 6.04;
Funnet: C, 72.06; H, 6.21.
Eksempel 89
5-(2-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksypro-poksy )f enyl )etyl)-lH-tetrazol
A. Fremstilling av 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-benzyloksyfenoksy propoksy)fenylpropylnitril.
3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksypropyl-klorid (199 mg, 0.5 mmol) ble oppløst i metyletyl-keton (50 ml) og natriumjodid (0.5 g) ble tilsatt og den resulterende suspensjonen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. 3-(2-hydroksy-fenylpropylnitril (73.5 mg, 0.5 mmol) ble tilsatt fulgt av kaliumkarbonat (1 g). Den resulterende suspensjonen ble kokt med tilbakeløpskjøling under nitrogen i 28 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt i vann (50 ml) og blandingen ekstrahert tre ganger med kloroform. De sammenslåtte ekstraktene ble tørket med magnesiumsulfat og avdampet til en olje som ble kromatografert på silikagel-kolonne eluert med 1:1 eter/hek-
san. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som en fargeløs olje, utbytte 131 mg (51$). NMR.
B. Fremstilling av 5-(2-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)propoksy)fenyl)etyl)-lH-tetrazol.
3-( 2-( 3-( 2-etyl-4-(4-f luorf enyl ) -5-benzyloksy-f enoksy propoksy )f enyl )propylnitil (120 mg, 0.24 mmol) ble oppløst i DMF (20 ml) og natriumazid (0.6 g, 1.0 mmol)'og trietylammonium-klorid (1.37 g, 1.0 mmol) ble tilsatt og den omrørte oppløs-ningen ble oppvarmet til 125"C i 24 timer under nitrogen. Ytterligere 1 mmol av både natriumazid og trietylammonium-klorid ble tilsatt. Etter ytterligere 24 timers oppvarming ble en ny porsjon av azid og hydroklorid tilsatt og bland^ ingen ble oppvarmet i enda 6 timer. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt til IM saltsyre (100 ml) og blandingen ekstrahert tre ganger med kloroform. De kombinerte ekstraktene ble tørket med magnesiumsulfat og avdampet til en olje som sakte ble et voksaktig faststoff uten et definerbart smeltepunkt. Dette materialet ble funnet å være DMF solvatet av forbind<J >eisen i tittelen. NMR.
C. Fremstilling av 5-(2-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksypropoksy)fenyl)etyl)-lH-tetrazol. 5-(2-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-benz<y>loksy-fenoksypro-poksy )f enyl )etyl )-lH-tetrazol (90 mg, 0.16 mmol) ble oppløst i etanol og 10$ palladium på karbon katalysatoren tilsatt under en atmosfære av karbondioksyd. Blandingen ble så hydrogenert ved 207 kPa romtemperatur i 1 time. Katalysatoren ble filtrert av og oppløsningen avdampet til tørrhet for å gi en olje. Denne oljen ble så renset ved revers fase HPLC på en C±8 kolonne eluert med metanol/vann (90:10) inneholdende 0.01$ eddiksyre. Forbindelsen i tittelen ble Isolert som en olje (utbytte 41 mg, 55$) inneholdende 0.3 ekvivalenter eddiksyre. NMR, MS. Eksempel 90 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-fenoksypro- poksy ) -4- ( 4-karboksybutyloksy ) f enyl )proplonsyre
På samme måte som beskrevet for Eksempel 5, ble 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-benzyloksyfenoksy)propoksy)-4-( 4-karboksybutyloksy) fenyl)propionsyre debenzylert for å gi forbindelsen i tittelen med 20% utbytte. NMR.
Analyse for C3JH35FO8:
Beregnet: C, 67.14; H, 6.36;
Funnet: C, 67.40; H, 6.45.
Eksempel 91
5-[3-[4-(4-fluorfenyl)-2-etyl-5-hydroksyfenoksy]propoksy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-on
Når metyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfen-oksy )propoksy )-6-hydroksyf enyl )propionat (Eksempel 12) ble hydrolysert under betingelsene Ifølge Fremstilling 26, ble 1 tillegg det ønskede produktet 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluor-i fenyl )-5-hydroksyfenoksy )propoksy )-6-hydroksyfenyl )propion-syre (Eksempel 13), produktet ifølge tittelen isolert med 10$ utbytte, som isolert ved revers fase HPLC. NMR, MS.
Analyse for C2&H25FO5<:>
Beregnet: C, 76.55; H, 5.77;
Funnet: C, 76.39; H, 5.92.
Eksempel 92 - 96
De følgende forbindelsene ble fremstilt fra deres korresponderende etylester ifølge prosedyren fra Fremstilling 26 ved bruk av metanol Istedet for etanol. 92. 3-(3-{3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-fenyloksy]-propoksy)fenyl)propansyre, 10$ utbytte, smp. 113 - 115°C.
Analyse for C26<H>27FO5:
Beregnet: C, 71.22; H, 6.21;
Funnet: C, 70.95; H, 6.42.
93. 3-(3-(3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-fenyloksy]-propoksy)-4-propylfenyl )propansyre natriumsalt, 23$ utbytte.
Analyse for C29<H>32FNa05:
Beregnet: C, 69.31; H, 6.42;
Funnet: C, 69.35; H, 6.83. 94. 3-(4-(3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-hydroksy-fenyl-oksy]propoksy>-3-propylfenyl)propansyre, 69$ utbytte, smp. 118 - 120°C.
Analyse for C29<H>33FO5:
Beregnet: C, 72.48; H, 6.92;
Funnet: C, 72.20; H, 7.00.
95. 3-(3-{3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-fenyloksy]-propoksy)-2-propylfenyl)propansyre, 56$ utbytte, smp. 125-127°C.
Analyse for C29<H>33FO5:
Beregnet: C, 72.48; H, 6.92;
Funnet: C, 72.67; H, 7.05.
96. 3-{3-[3-(2-etyl-5-hydroksyfenyloksy)propoksy]-2-propylfenyl>propansyre dinatriumsalt, 18$ utbytte.
Analyse for 0296:3<2>^2<0>5<:>
Beregnet: C, 68.76; H, 6.37;
Funnet: C, 68.00; H, 6.46.
Eksempel 97 2-[3-[3-[2-etyl-5-hydroksy-4-(4-fluorfenyl)fenoksy]propoksy]-benzoyl]benzosyre dinatriumsalt hemihydrat
Forbindelsen i tittelen ble hydrolysert fra 400 mg av den korresponderende metylester som beskrevet over i Eksempel 60. Syren ble omdannet til dinatriumsalt og renset som beskrevet over for fremstilling av Eksempel 59(D) for å gi 170 mg (42$) av produktet i tittelen som et luftig hvitt faststoff. NMR (DMS0-d6) 11.85 (s, 1H, -0H), 7.82 (d, J-07.7 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.28 - 7.42 (m, 4H), 7.11 (m, 4H), 6.99 (d, J-8.3 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 3.99 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.84 (t, J=3.9 Hz, 2H), 2.42 (q, J-7.4 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.06 (t, J-7.2 Hz, 3H); MS-FAB m/e 559 (p + Na, 100), 537 (p); IR (CHC13, cm-<1>) 3450 (br), 3021, 1601, 1370, 1226, 1048.
Analyse for C31<H>26<0>6FNa2•0.5 H20:
Beregnet: C, 65.60; H, 4.80;
Funnet: C, 65.45; H, 4.76.
Forbindelsene med Formel I skal være nyttige ved behandling av hvilke som helst tilstander, inkludert kliniske tilstander, som er kjennetegnet ved frigiving av leukotrien B4. Disse tilstandene omfatter hypersensitivitetsreaksjoner som øyeblikkelige typer slik som astma. Uttrykket "for stor frigiving" av leukotrien B4 refererer seg til en mengde leukotrien som er tilstrekkelig for å forårsake den bestemte tilstanden som er forbundet med en slik mengde. Mengden av leukotrien som er ansett å være for stor vil avhenge av flere faktorer, inkludert mengden av leukotrien som er nødvendig for å forårsake den bestemte tilstanden og arten av patte-dyret som er involvert. Det vil være tydelig for fagmannen at suksessen ved behandlingen av et pattedyr som lider av eller er mottagelig for tilstander som er kjennetegnet ved for stor frigiving av leukotrien, med en forbindelse med Formel I vil bli målt ved tilbakegangen eller forhindringen av symptomene av tilstanden. Effektiviteten til forbindelsen med Formel I for å hemme bindingen av litiuim merket LTB4 til marsvin lungemembraner ble bestemt som følger.
f^ Gl- LTB4 radlollgand bindingsanalyse i lungemembraner fra marsvin.
[<3>H]-LTB4 (196 - 200 Ci/mmol) ble fremskaffet fra New England Nuclear (Boston, MA). Alle andre materialer ble fremskaffet fra Sigma (St. Louis, MO). Inkuberinger (555 ml) ble utført i polypropylen minlrør i 45 minutter ved 30<*>C og inneholdt 25 mg lungemembranprotein fra marsvin (Saussy, et al., Mol. Pharmacol., 39, 72 (1991) i en buffer inneholdende 25 mm MOPS, 10 mM MgCl2, 10 mM CaCl2, pH 6.5, omkring 140 pM [<3>E]-LTB4 og erstattende ligand eller bærer (0.1$ DMSO i 1 mM natriumkarbonat, endelig konsentrasjon) ifølge behov. Bindingsreaksjonen ble terminert ved tilsetting av 1 ml iskald vaskebuffer (25 mM Tris-ECl, pE 7.5) øyeblikkelig fulgt av vakuum-f iltrering over Whatman GF/C glassfiber-filteret ved bruk av en Brandel (Gaithersburg, MD) 48 posisjonshøster. Filterne ble vasket tre ganger med 1 ml vaskebuffer. Tilbakeholdt radioaktivitet ble målt ved væskescintillasjonstelling ved 50$ tellings-effektivitet ved bruk av Ready Protein Plus cocktail (Beckman, Fullerton, CA). Ikke-fortrengbar binding ble bestemt i nærvær av 1 mM LTB4 og var vanligvis mindre enn 10$ av den totale bindingen. Data ble analysert ved bruk av lineær regressjonsanalyse av log-logit plott av verdiene mellom 10$ og 90$ kontrollbindingen for å beregne IC5Q og helningsfaktorer (pseudo-Hill koef-: fisienter). IC50 verdiene som ble oppnådd slik, ble korri-gert for radlollgand konsentrasjon (Cheng og Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099 (1973)) for å beregne verdier. Dataene som er angitt under, er de gjennomsnittlige
-log , ellers kjent som pKi , for n eksperimenter.
I tillegg har visse forbindelser ifølge oppfinnelsen, nemlig de i Eksempel 42, 55 og 56, blitt vist å være in vitro nemmere av human synovial og human cytosolikal fosfolipase Ag (PLAg). Følgelig vil forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, spesielt de som har R4 grupper som er funnet i Eksemplene 55 eller 56, være anvendelig for behandlingen av tilstander, slik som artritis, psoriasis og astma, som er forbundet med for stor dannelse av forskjellige eicosanoider som blir dannet ved virkningen av PLAg på membran fosfo-lipider, slik som forskjellige leukotriener, prostaglandiner, lipoksiner, hydroksyeicosatetranoinsyrer og tromboksaner.
Forbindelsene eller formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli administrert ved oral eller rektal vei, topikalt, parenteralt, f.eks. ved injeksjon og ved kontinuerlig eller diskontinuerlig intra arteriell fusjon, i form av f.eks. tabletter, pastiller, sublinguale tabletter, poser, depoter, eleksirer, geler, suspensjoner, aerosoler, salver, f.eks. inneholdende fra 1 til 10 vektprosent av den aktive forbindelsen i en passende base, myke og harde gelatinkapsler, stikkpiller, injiserbare oppløsninger og suspensjoner i fysiologisk akseptable media og sterilt pakkede pulvere adsorbert på et støttematerial for fremstilling av injiserbare oppløsninger. Fordelaktig for dette formålet er at sammensetningene kan bli fremskaffet i enhetsdose-form, hvor hver enhetsdose inneholder fra omkring 5 til omkring 500 mg (fra omkring 5 til 50 mg) på parenteral eller innha-lerings-administrasjon og fra omkring 25 til 500 mg for oral eller rektal administrasjon) av en forbindelse med Formel I. Doseringer fra omkring 0.5 til omkring 300 mg/kg pr. dag, helst fra 0.5 til 20 mg/kg, av aktiv ingrediens kan bli administrert selv om det naturligvis vil være enkelt å forstå at mengden av forbindelsen eller forbindelsene med Formel I som faktisk ble administrert, vil bli bestemt av en lege i lys av alle relevante forhold inkludert tilstanden som skal bli behandlet, valget av forbindelse som skal bli administrert og valget av administrasjonsvei og etter ovenfor foretrukne administreringsområder ikke er ment å begrense rammen av foreliggende oppfinnelse på noen måte.
Formuleringene av foreliggende oppfinnelse vil normalt bestå av minst en forbindelse med Formel I blandet med en bærer eller fortynnet av en bærer, eller innelukket eller innekaps-let i en svelgbar bærer i form av en kapsel, pose, depot, papir eller en annen beholder eller av en engangsbeholder slik som en ampulle. En bærer eller fortynner kan være et fast, halv-fast eller flytende materiale som tjener som en bærer, eksipient eller medium for den aktive terapeutiske substansen. Noen eksempler på fortynnere eller bærere som kan bli benyttet i farmasøytiske sammensetninger ifølge: foreliggende oppfinnelse, er laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, propylenglykol, flytende parafin, hvit myk parafin, kaolin, røket silisiumdioksyd, mikrokrystallinsk cellulose, kalsium silikat, silika, polyvinylpyrrolidon, cetostearyl alkohol, stivele, modifisert stivelse, gum acacia, kalsiumfosfat, kakaosmør, etoksylerte estere, teobromaolje, arachisolje, alginater, tragacanth, gelatin, syrup, metylcellulose, polyoksyetylensorbitan monolaurat, etyl-laktat, metyl- og propylhydroksybenzoat, sorbitan trioleat, sorbitan sesquioleat og oleyl alkohol og drivmidler slik som triklormonofluormetan, diklordifluormetan og diklortetrafluoretan. For tabletter kan smøremiddel bli innført for å hindre festing og binding av de pulverformede ingrediensene i formene og stemplet til tabletterings-maskinen. For slike formål kan det f.eks. bli benyttet alu-minium-, magnesium- eller kalsium-stearater, talk eller mineraloljer.
Foretrukne farmasøytiske formål ifølge foreliggende oppfinnelse, er kapsler, tabletter, stikk-piller, injiserbare oppløsninger, kremer og salver. Spesielt foretrukket er formuleringer for innhaleringsapplikasjon, slik som en aerosol og for oralt inntak.
Mens alle forbindelsene som er illustrert over eksemplifi-serer LTB4 hemmingsaktivitet in vitro, er det også oppdaget at forbindelsene som bærer en enkel syregruppe (R(,) er betraktelig mer oralt bioaktiv når de blir administrert til pattedyr sammenlignet med de forbindelsene som bærer to slike syregrupper. Således omfatter en foretrukket utførelsesform når forbindelsene med Formel I blir oralt administrert i mennesker, forbindelser som bærer en enkel sur R5 funksjon-alitet .
De følgende formuleringene kan benyttes som aktiv forbindelse, i en hvilken som helst av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Eksemplene er kun illustrative og ikke ment å begrense rammen av foreliggende oppfinnelse på noen måte.
Formuleringseksempel 1
Harde gelatinkapsler ble fremstilt ved bruk av de følgende ingrediensene:
Ingrediensene over ble blandet og fylt i harde gelatinkapsler 1 mengder på 460 mg.
Formulerlngseksempel 2
En tablett ble fremstilt ved bruk av Ingrediensene under:
Komponentene ble blandet og presset for å danne tabletter som hver veide 665 mg.
Formulerinlfgfi ksempel 3
En aerosol oppløsning ble fremstilt Inneholdende de følgende komponentene:
Den aktive forbindelsen ble oppløst i etanol og oppløsningen ble tilsatt til drivmidlet 11, avkjølt til -30"C og overført til en påfyllingsinnretning. Den nødvendige mengden ble så fylt I en beholder og ytterligere fylt med de forhåndsblan-dede drivmidlene 12 og 114 ved hjelp av kald-fyllingsmetoden eller press-fyllingsmetoden. Ventilenhetene ble så satt på beholderen.
Formuleringseksempel 4
Tabletter, hver inneholdende 60 mg aktiv ingrediens, ble fremstilt som følger:
Den aktive ingrediensen, stivelse og cellulose ble ledet gjennom en US sikt nr. 45 mesh og blandet grundig. Oppløs-ningen polyvinylpyrrolidon ble blandet med de resulterende pulvere som så ble ledet gjennom en sikt nr. 14 mesh US. De således fremstilte kornene ble tørket ved 50 til 60" og ledet gjennom en sikt nr. 18 mesh US. Natrium på karboksymetyl stivelsen, magnesiumstearatet og talken som på forhånd var ledet gjennom en sikt nr. 60 mesh US, ble så tilsatt til kornene som etter blanding, ble sammenpresset i en tablet-terlngs-maskin for å gi tabletter som hver veide 150 mg.
Formuler!npge ksempel 5
Kapsler hver inneholdende 80 mg av aktiv ingrediens, ble fremstilt som følger:
Den aktive ingrediensen, cellulosen, stivelsen og magnesium-stearat ble blandet, ledet gjennom en sikt nr. 45 mesh US og fylt i harde gelatinkapsler i mengder på 200 mg.
Formuler iTifrnf>te sempel 6
Stikk-piller, hver inneholdende 225 mg av aktiv ingrediens, ble fremstilt som følger:
Den aktive ingrediensen ble ledet gjennom en sikt nr. 60 mesh US og suspendert i fettsyreglycerider som på forhånd var1 smeltet ved bruk av så lite varme som mulig. Blandingen ble; så heilt i stikk-pilleform nominelt 2 g kapasitet og avkjølt.
Formuler 1 nlfgel csempel 7
Suspensjoner, hver inneholdende 50 mg av medikament pr. 5 ml dose, ble fremstilt som følger:
Medikamentet ble ledet gjennom en sikt nr. 45 mesh US og blandet med natrium karboksymetylcellulosen, sukker og en del av vannet for å danne en suspensjon. Parabenene, smaken og fargen ble oppløst og fortynnet med noe av vannet og tilsatt under omrøring. Dette ble så tilsatt tilstrekkelig vann for å gi det ønskede volumet.
De følgende eksemplene illustrerer metoden for fremstilling av mellomprodukter som er beskrevet i denne beskrivelsen.
Eksempel 98
Fremstilling av 2-(3-metoksyfenoksy)benzonitril
En blanding av 0.975 g 2-fluorbenzonitril, 1.00 g 3-metoksyfenol, 0.259 g tetrabutylammoniumbromid, 2.6 g kalium-fluorid/aluminiumoksyd og 20 ml acetonitril ble oppvarmet til 90°C i omkring 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og vasket med metylenklorid. Det organiske oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten ble tatt opp i etylacetat. Den organiske oppløsningen ble filtrert gjennom Florisil® og så utsatt for flash kromatografi eluert med en trappetrinnsgradient av heksan, 1$ etylacetat i heksan og 2$ etylacetat i heksan. Produktet i tittelen ble gjenvunnet med 55$ utbytte.
Eksempel 99
Fremstilling av 4-(3-metoksyfenoksy)benzonitril
Ved å følge prosedyren for Eksempel 98, ble 5.00 g 3-metoksyfenol, 5.12 g 4-fluorbenzonltril, 1.33 g tetrabutylammoniumbromid, 13.0 g kaliumfluorid/aluminiumoksyd og 50 ml acetonitril ble oppvarmet til 90 - 95°C over natten. Den organiske fasen ble avdampet under vakuum og resten tatt opp i tetrahydrofuran. Tre milliliter 5 N natriumhydroksyd ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble utsatt for flash-kromatografi ved benyttelse av en trappetrinnsgradient heksan, 3$ etylacetat i heksan og 4$ etylacetat i heksan. Produktet i tittelen ble gjenvunnet med 53.8$ utbytte.
Eksempel 100
Fremstilling av 2-(3-metoksyfenoksy)benzonitril
Reaksjonen fra Eksempel 98 ble gjentatt ved bruk av 5.12 g fenolet, 5.0 g benzonitrilet, 5 g kaliumfluorid/aluminium-oksyd, 1.33 g tetrabutylammoniumbromid og 25 ml aceton!tri 1. Reaksjonen fikk foregå i 2.5 dager. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen filtrert og filteret ble vasket grundig med metanol. Den organiske fasen ble konsentrert under vakuum. Flash-kromatograf i av 10 g av det resulterende råproduktet ga 8.82 g (94.9$ utbytte) av produktet i tittelen som en gul olje som krystalliserte ved henstand, smp. 54-55°C.
Eksempel 101
Fremstilling av 2-(3-metoksyfenoksy)benzonitril
Reaksjonen fra Eksempel 100 ble gjentatt uten tetrabutylammonium-bromidet. Evaluering av NMR spekteret av råblan-dingen av produktene indikerte at et 2:1 forhold av det ønskede produktet i forhold til utgangsfenolet var tilstede.
Eksempel 102
Fremstilling av 2-(3-metoksyfenoksy)benzonitril
Ved å følge prosedyren fra Eksempel 98, ble 0.15 g benzo-nitril, 0.15 g av fenolet, 0.15 g av kaliumfluorid/aluminium-oksydet og 0.4 g tetrabutylammoniumbromid og 4 ml aceton!tri1 oppvarmet over natten. En analyse av reaksjonen ved NMR viste at reaksjonen var fullstendig.
Eksempel 103
Fremstilling av 2-fenoksybenzonitril
En blanding av 3.0 g fenol, 3.86 g 2-fluorbenzonitril, 3.86 g kaliumfluorid/aluminiumoksyd, 1.0 g tetrabutylammoniumbromid og 25 ml acetonitril ble oppvarmet til 90° C i 7 dager. Opparbeiding av reaksjonsblandingen og flash-kromatografi ved benyttelse av 2$ etylacetat i heksan, ga 5.87 g (94.3$) av det ønskede produktet.
Eksempel 104
Fremstilling av 4-fenoksybenzonitril
Reaksjonen fra Eksempel 103 ble gjentatt ved bruk av 4-fluorbenzonitril og oppvarmet i 9 dager. Opparbeiding ved f lash-kromatograf i ved bruk av 1$ etylacetat i heksan og 3$ etylacetat i heksan ga 5.6 g (90$) av det ønskede produktet i tittelen.
Eksempel 105
Fremstilling av 2-(4-bromfenoksy)benzonitril
En blanding av 3.22 g 4-bromfenol, 2.25 g 2-fluorbenzonitril, 2.25 g kaliumfluorid/aluminiumoksyd, 0.6 g tetrabutylammonium! bromid og 25 ml acetonitril ble oppvarmet i 8 dager ved 90<*>C. Opparbeiding på den vanlige måten og flash-kromatograf1 med; 1$ til 3$ etylacetat i heksan, ga 4.8 g (94.1$) av det ønskede produktet i tittelen som gule krystaller, smp. 66-68° C.
Eksempel 106
Fremstilling av 2-(3-metoksy-2-propylfenoksy)benzonitril
En blanding av 0.9 g 3-metoksy-2-propylfenol, 0.266 g 2-fluorbenzonitril, 0.9 g kaliumfluorid/aluminiumoksyd, 0.174 g tetrabutylammonium bromid og 10 ml acetonitril ble oppvarmet til 90°C i 2 dager. Ved å følge den vanlige opparbeiding, f lash-kromatograf i med 10 - 15$ metylenklorid i heksan, ble det 'ønskede produktet i tittelen fremskaffet med 67$ utbytte.
Eksempel 107
Fremstilling av 2-(3-metoksyfenoksy)benzonitril
En blanding av 2.50 g 3-metoksyfenol, 2.45 g 2-fluorbenzonitril, 0.5 g 18-crown-6, 2.5 g kaliumfluorid/aluminiumoksyd og 35 ml acetonitril ble oppvarmet ved 90° C i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert, vasket med mettet kaliumklorid-oppløsnlng, ekstrahert med etylacetat og opparbeidet som tidligere for å gi 4.47 g (98.6$) av det ønskede produktet i tittelen.
i
Eksempel 108
Fremstilling av 4-(3-metoksyfenoksy)benzonitril
Eksempel 107 ble gjentatt med bruk av 4-fluorbenzonitril for å gi 4.9 g (99.1$) av produktet i tittelen.
Tglraempel 10Q
Fremstilling av 2-(3-metoksyfenoksy)-6-metoksybenzonitril
En blanding av 2.5 g 3-metoksyfenol, 3.0 g 2-fluor-6-metoksy-benzonitril, 2.5 g kaliumfluorid/aluminiumoksyd, 0.65 g tetrabutylammonium bromid, og 35 ml acetonitril ble oppvarmet ved 90"C i 3 dager. Blandingen ble filtrert, vasket med vann og ekstrahert med eter for å gi 4.10 g (99.2$) av det ønskede produktet i tittelen. Krystallisering fra heksan/etylacetat ga produktet med et smeltepunkt på 94 - 95°C.
TCkaem pel 11 fl
Fremstilling av 2-(3-metoksyfenoksy)-6-metoksybenzonitril
Eksempel 109 ble gjentatt ved bruk av 2.0 g 3-metoksyf enol, 2.43 g 2-fluor-6-metoksybenzonitril, 2.0 g kaliumfluorid/- aluminiumoksyd, 0.4 g 18-crown-6 og 25 ml acetonitril. Etter oppvarming til 90°C i 1.5 dager, ble materialet filtrert, vasket med vann og en mettet kaliumklorid-oppløsning og ekstrahert med etylacetat for å gi 4.9 g (99.5$) av produktet i tittelen, smp. 93 - 95"C.
Eksempel 111
Fremstilling av 2-(3-metoksyfenoksy)-4-nitrobenzonitril
En blanding av 2.14 g 2-fluor-4-nitrobenzonitril, 1.6 g 3-metoksyfenol, 1.6 g kaliumfluorid/aluminiumoksyd, 0.34 g 18-crown-6 og 35 ml acetonitril ble oppvarmet til 90° C over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert, vasket med en mettet kaliumklorid-oppløsning og ekstrahert med etylacetat for å gi 3.36 g (96.5$) av det ønskede produktet i tittelen som et gult faststoff, smp. 90 - 92°C.
i Eksempel 112
Fremstilling av 2-(3-metoksyfenoksy)-6-(4-metylfenyltio )-benzonitril
En blanding av 1.20 g 3-metoksyfenol, 2.35 g 2-fluor-6-(4-metylfenyltio)benzonitril, 1.20 g kaliumfluorid/aluminium-oksyd, 0.255 g 18-crown-6-r og 30 ml acetonitril ble oppvarmet til 90'C over natten. Opparbeiding på den vanlige måten ga | 3.32 g (98.9$) av produktet i tittelen. Krystallisering fra heksan/etylacetat ga lyst brune/gule krystaller, smp. 107-, 109°C.
Eksempel 113
Fremstilling av N-metyl-N-fenyl-2-cyano-5-nitroanilin
En blanding av 0.8 g N-metylanilin, 1.24 g 2-fluor-4-nitro-benzonitril, 0.8 g kaliumfluorid/aluminiumoksyd, 0.197 g 18-crown-6, og 15 ml acetonitril ble oppvarmet over natten til 90°C. Opparbeiding på vanlig måte ga 1.85 g av produktet i tittelen som ble rekrystallisert fra heksan/etylacetat; ble oppnådd totalt 1.35 g lys orange krystaller (71.4$), smp. 98 - 99°C.
Eksempel 114
Fremstilling av 2-(3-metoksyfenoksy)-3-klorbenzonitril
En blanding av 1.2 g 3-metoksyfenol, 1.5 g 2-fluor-3-klor-benzonitril, 0.255 g 18-crown-6, 1.2 g kaliumfluorid/alu-miniumoksyd og 20 ml acetonitril ble oppvarmet til 90°C over natten. Opparbeiding på den vanlige måten ga 2.47 g (98.4$) av produktet i tittelen som en brun olje.
Eksempel 115
Fremstilling av N-fenyl-2-cyanoanilin
En blanding av 2.67 g 2-fluorbenzonitril, 2.05 g anilin, 2.05 g kaliumfluorid/aluminiumoksyd, 0.581 g 18-crown-6 og 40 ml acetonitril ble oppvarmet til 90°C i 4 dager. Selv om det ble oppnådd 4.03 g råprodukt, resulterte rekrystallisering fra heksan/etylacetat i gjenvinning av kun 0.30 g av det ønskede produktet i tittelen, resten var startmaterialet.
Reaksjonen ble gjentatt ved bruk av 2.31 g anilin, 2.99 g av fluorbenzonitrilet, 2.31 g kaliumfluorid/aluminiumoksyd, 0.650 g 18-crown-6 og 40 ml acetonitril. Etter oppvarming i 5 dager ved 90°C ble det ikke isolert noe produkt.
Eksempel 116
Fremstilling av 2-(3-metoksyfenyltio)benzonitril
En blanding av 2.31 g 3-metoksytiofenol, 2.00 g 2-fluorbenzonitril, 4.62 g kaliumfluorid/aluminiumoksyd, 0.434 g 18-crown-6 og 40 ml acetonitril ble oppvarmet over natten ved 90°C. Opparbeiding av reaksjonsblandingen ga 3.96 g (99.7$) av produktet i tittelen som et gult voksaktig faststoff. Rekrystallisering fra heksan/etylacetat ga blekt gule krystaller, smp. 77 - 78°C.
Eksempel 117
Fremstilling av 2-(3-metoksy-2-propylfenoksy)benzonitril
En blanding av 1.00 g 3-metoksy-2-propylfenol, 0.728 g 2-fluorbenzonitril, 0.16 g 18-crown-6, 1.0 g kaliumfluorid/alu-miniumoksyd og 25 ml acetonitril ble oppvarmet ved 90°C i 3 dager. Opparbeiding på den vanlige måten ga 1.58 g (98.7$) av det ønskede produktet i tittelen.
Fifsem<p>el 118
Fremstilling av 2-(3-metoksyfenyltio)-6-(4-metylfenyltio)-benzonitril
En blanding av 2.5 g 3-metoksytiofenol, 2.6 g 2-fluor-6-(4-metylfenyltio)benzonitril, 1.5 g kaliumfluorid/aluminium-oksyd, 0.283 g 18-crown-6 og 35 ml acetonitril ble oppvarmet ved 90°C over natten. Opparbeiding på den vanlige måten ga! 3.8 g (97.7$) av produktet i tittelen som et brunt pulver, smp. 112 - 114-C.
Eksempel 119
Fremstilling av 2-(3-metoksyfenoksy)-6-(l-pyrrolidino)-benzonitril
1.5 g 2-fluor-6-(l-pyrrolidino)benzonitril, 1.0 g 3-metoksy-l fenol, 1.0 g kaliumfluorid/aluminiumoksyd, 0.129 g 18-crown-6 og 25 ml acetonitril ble oppvarmet ved 90°C. Etter den vanlige opparbeidingen ble 2.29 g (98.2$) av produktet i tittelen gjenvunnet, smp. 115 - 116°C.
Eksempel 120
Fremstilling av N-metyl-N-fenyl-2-cyanoanilin
En blanding av 2.0 g N-metylanilin, 2.26 g 2-f luorbenzonitril, 2.0 g kaliumf luorid/aluminiumoksyd, 0.491 g 18-crown-6 og 40 ml acetonitril ble oppvarmet ved 90°C i 2 dager. Intet produkt ble isolert.
Eksempel 121
Fremstilling av 4-(4-metoksyfenyltio)benzonitril
En blanding av 1.50 g 3-metoksytiofenol, 1.295 g 4-fluorbenzonitril, 1.5 g kaliumfluorid/aluminiumoksyd, 0.28 g 18-crown-6 og 35 ml acetonitril ble oppvarmet ved 90° C over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert, vasket med kaliumklorid og ekstrahert med eter for å gi 2.45 g (95$) av produktet i tittelen som gule krystaller, smp. 86 - 87°C.
Tgltnem pftl 1 9 . 9 .
Fremstilling av 4-(3-metoksyfenoksy)benzonitril
Reaksjonen av 1.5 g 3-metoksyfenol, 1.46 g 4-fluorbenzonitril, 0.319 g 18-crown-6, 1.5 g kaliumfluorid/aluminium-oksyd og 25 ml acetonitril, ga etter oppvarming 90°C i 4 dager, 2.69 g (98.9$) av det ønskede produktet i tittelen.
Eksempel 123
Fremstilling av 2-(3-metoksy-2-propylfenoksy)benzonitril
En blanding av 12.23 g 3-metoksy-2-propylfenol, 8.91 g 2-fluorbenzonitril, 12.23 g kaliumfluorid/aluminiumoksyd, 1.94 g 18-crown-6 og 150 ml acetonitril ble oppvarmet ved 90°C i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og en mettet kaliumklorid-oppløsning ekstrahert med eter og avdampet for å gi råmaterialet. 20 g av dette materialet var renset ved kromatografi eluert med 2$ til 15$ etylacetat i heksan. Fra denne kromatografi en ble det gjenvunnet 14 g (71.2$) av det ønskede produktet i tittelen.
Eksempel 124
Når 3.0 g N-metylanilin, 3.4 g 2-f luorbenzonitril, 3.0 g kaliumfluorid/aluminiumoksyd, 0.9 g tetrabutylammoniumbromid og 35 ml acetonitril ble oppvarmet ved 90°C i 5 dager ble kun startmaterialet gjenvunnet.
TCkfiem pel 1<g>fi
Når Eksempel 98 ble gjentatt ved erstatning av acetonitril med dimetylformamid, ble kun startmaterialene gjenvunnet.
Eksempel 126
Fremstilling av metyl 4-(2-cyanofenoksy)benzoat
En blanding på 2.00 g metyl 4-hydroksybenzoat, 1.59 g 2-fluorbenzonitril, 2.00 g kaliumfluorid/aluminiumoksyd, 0.347 g 18-crown-6 og 40 ml acetonitril ble oppvarmet til 90°C i 8 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filteret grundig vasket med metanol. Filtratet ble vasket i rekkefølge med kaliumklorld-oppløsningen fulgt av 1 N natriumhydroksyd og ekstrahert med dietyleter. Eteren ble avdampet under vakuum.
De 3.4 g gjenværende rest ble renset ved flash-kromatografi : eluert med 2 - 3.5$ etylacetat i heksan for å gi et utbytte på 83$ av produktet i tittelen.
Eksempel 127
Reaksjonen fra Eksempel 126 ble utført ved bruk av 2.50 g av, fenolet, 2.50 g kaliumfluorid/aluminiumoksyd, 1.99 g av nitrilet og 0.515 g tetrabutylammoniumbromid og 40 ml acetonitril. Etter oppvarming til 90°C i 7 dager ble kun startmaterialene gjenvunnet.

Claims (14)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av denne, hvor Rl er cl-c5 alkyl, C2-C5 alkenyl, ( C^ C^ alkyl )tio, halo, eller R2-substituert fenyl; hver R2 og R3 er hver uavhengig hydrogen eller halo; X er -0-, -S-, eller -CH2-; Y er -CH2-; Z er en rett eller forgrenet kjedet C^-C^o alkylidenyl; A er en binding, -0-, -CH=CH-, eller -CRaRt-, hvor Ra og R^ hver uavhengig av hverandre er hydrogen, C^-Cg alkyl eller Rysubstituert fenyl; R4 er R6, hvor hver Rf, er uavhengig av hverandre -COOH, 5-tetrazolyl,-C0N(Rq)2 eller -CONHS02<R>10<; > i hver R7 er hydrogen, C-^- C^ alkyl, -W-R^ eller -T-G-R^; Rg er hydrogen eller halo; 1 hver Rg er uavhengig C^- C^ alkyl, eller når de blir tatt' sammen med nitrogenatomet danner en morfolino- eller piperidinogruppe; R^O er C1-C4 alkyl eller fenyl; Rll er R2» -W_R6 eller -T-G-R6; hver W er en binding eller en rettkjedet eller forgrenet-kjedet divalent hydrokarbylrest med 1 til 8 karbonatomer; hver G er en rettkjedet eller forgrenet divalent hydrokarbylrest med 1 til 8 karbonatomer; hver T er en binding, -CH2-, -0-, -NH-, -NHC0-, -C(=0)-, eller -S(0)q-; K er -C(-O)- eller -CH(OH)-; hver q er uavhengig av hverandre 0, 1 eller 2; p er 0 eller 1; og t er 0 eller 1; forutsatt at når X er -0- eller -S-, kan Y ikke være -0-; forutsatt at når A er -0-, kan R4 ikke være R^,; og videre forutsatt at W ikke kan være en binding når p er 0.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formelen: hvor Ri t Rg, R4, A og Z er som angitt i krav 1, og farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter av denne.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy]propoksy]fenoksy]benzosyre, 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-hydroksyfenoksy)propoksy)-6-(4-karboksyfenoksy)fenyl)propionsyre, l-(4-(karboksymetoksy)-fenyl)-l-(lH-tetazol-5-yl)-6-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksyfenoksy)heksan, 3-[4-[7-karboksy-9-okso-3-[3-[2-etyl-4 - (4-f luorf enyl ) - 5-hy dr oksyf enoksy] -propoksy] -9H-xantene]]-propansyre, 5-[3-[2-(1-karboksy)-etyl]-4-[3-[2-etyl-4-(4- fluorf enyl )-5-hydroksyfenoksy]-propoksy]fenyl]-4-pentynsyre, 3-(5-(6-(4-(4-fluor-fenyl ) - 5-hydroksy-2-ety1 fenoksy ) - propoksy )-2-karboksymetyl-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-l(2H)-on)propansyre eller et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt av disse.
4. Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt av denne sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
5- Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: hvor Rl er cl-c5 alkyl» c2_c5 alkenyl, (C1-C4 alkyl )tio, halo, eller R2-substituert fenyl; hver R2 og R3 er uavhengig av hverandre hydrogen eller halo; X er -0-, -S- eller -CE2-; Y er -CH2-; Z er en rett- eller forgrenet-kjedet C^-C^q alkylidenyl; A er en binding, -0-, -CH=CB- eller -CRaRD- hvor Ra og RD uavhengig av hverandre er hydrogen, C1- C5 alkyl eller R7-substituert fenyl; R4' er R6' , hvor hver Rf,' er uavhengig av hverandre -COOH, 5-tetrazolyl,-CON(Rg)2. -CONHS<0>2<R>io. -COOR eller -CN; hver R7 er hydrogen, C^ C^ alkyl, -W-R6'eller -T-G-R6'; Rg er hydrogen eller halo; hver R9 er uavhengig av hverandre C^- C^ alkyl, eller når de er tatt sammen med nitrogenatomet danner en morfolino- eller piperidinogruppe; RlO er C1-C4 alkyl eller fenyl; <R>ll er R2« -V,-R6' eller -T-G-R6'; R er Ci- Cb alkyl; hver W er en binding eller en rett eller forgrenet kjede divalent hydrokarbylrest med 1 til 8 karbonatomer; hver G er en rettkjedet eller forgrenet divalent hydrokarbylrest med 1 til 8 karbonatomer; hver T er en binding, -CH2-, -0-, -NH-, -NHC0-, -C(=0)- eller -S(0)q-; K er -C(=0)- eller -CH(OH)-; liver q er uavhengig av hverandre 0, 1 eller 2; p er 0 eller 1; og t er 0 eller 1; forutsatt at når X er -0- eller -S-, kan Y ikke være -0-; forutsatt at når Å er -0-, kan R4<*> ikke være R6'; forutsatt at V ikke kan være en binding når p er 0; og forutsatt at minst en R^,' må være -C00R eller -CN.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at den har formelen: hvor Ri t Rg, R4'. A og Z er som angitt i krav 1, og farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter av denne.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er en C^-C^ alkylester av 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyletyl-4-( 4-f luorfenyl )-5-hydroksy-f enoksy] propoksy] - fenoksy]-benzosyre, fortrinnsvis 2-[2-propyl-3-[2-etyl-4-(4-f luor f enyl) - 5-hydroksyf enoksy] propoksy] f enoksy] -benzosyre-metylester .
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av et pattedyr som lider av en hvilken som helst tilstand som er kjennetegnet ved en frigiving av leukotriener.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Z er C2-C4 alkyliden; og A er -0-, -CH2-, -CH(Rysubstituert fenyl)- eller -CfCB^Jg-.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R4 er og T er -0- eller -S-.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Z er -CHg-CHg- eller -CHgCHgCB^CE^-; A er -0-, -CH2-, <->CH(R7-substituert fenyl)- eller -C(CH3)2-; W er en binding; T er -0- eller -S-; R4 er og Rf, er -COOH.
12. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at Z er C2-C4 alkyliden; og A er -0-, -CH2-, -CH(R7-substituert fenyl)- eller -C(CH3)2-.
13. Forbindelse Ifølge krav 5, karakterisert v e d at R4' er og T er -0- eller -S-.
14. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at Z er -CB2-CH2- eller -CH2CH2CH2CH2-; A er -0-,-CH2-, <->CH(R7-substituert fenyl)- eller -C(CH3)2-; W er en binding; T er -0- eller -S-; R4' er og R6' er -COOH.
NO924523A 1991-11-25 1992-11-24 Substituerte fenylfenol-leukotrienantagonister, mellomprodukter for deres fremstilling samt medikamenter inneholdende dem NO180044C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79764691A 1991-11-25 1991-11-25
US79752291A 1991-11-25 1991-11-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO924523D0 NO924523D0 (no) 1992-11-24
NO924523L NO924523L (no) 1993-05-26
NO180044B true NO180044B (no) 1996-10-28
NO180044C NO180044C (no) 1997-02-05

Family

ID=27121888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO924523A NO180044C (no) 1991-11-25 1992-11-24 Substituerte fenylfenol-leukotrienantagonister, mellomprodukter for deres fremstilling samt medikamenter inneholdende dem

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0544488B1 (no)
JP (1) JP3417582B2 (no)
KR (1) KR100266893B1 (no)
AT (1) ATE163914T1 (no)
AU (1) AU658023B2 (no)
BR (1) BR9204527A (no)
CA (1) CA2083639C (no)
CZ (2) CZ276694A3 (no)
DE (1) DE69224708T2 (no)
DK (1) DK0544488T3 (no)
ES (1) ES2116324T3 (no)
FI (1) FI925330L (no)
GR (1) GR3026749T3 (no)
HU (2) HU222486B1 (no)
IL (3) IL103847A (no)
MX (1) MX9206746A (no)
MY (1) MY141472A (no)
NO (1) NO180044C (no)
RU (1) RU2095340C1 (no)
TW (1) TW232684B (no)
YU (2) YU100992A (no)
ZA (1) ZA929051B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
ES2079997A1 (es) * 1993-06-15 1996-01-16 Lilly Co Eli Compuestos de fenil fenol sustituidos antagonistas de leucotrieno, procedimiento para su obtencion y formulaciones farmaceuticas de los mismos.
EP0777472A2 (en) 1994-08-31 1997-06-11 Eli Lilly And Company Methods for identifying and treating resistant tumors
US5543428A (en) * 1994-08-31 1996-08-06 Eli Lilly And Company Method for treating resistant tumors
EP0743064A1 (en) * 1995-05-17 1996-11-20 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists for use in the treatment or prevention of alzheimer's disease
UA47505C2 (uk) * 1996-12-13 2002-07-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування плоскоклітинного раку ротової порожнини за допомогою антагоністів лейкотриєну
CZ290693B6 (cs) 1998-06-19 2002-09-11 Vúfb, A. S. Deriváty hydroxyfenylmerkaptobenzoových a hydroxyfenylmerkaptoaryloctových kyselin s antileukotrienovou aktivitou
AU7686900A (en) 1999-10-22 2001-05-08 Shionogi & Co., Ltd. Preventives or remedies for arrhythmia
WO2001034197A2 (en) * 1999-11-11 2001-05-17 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
MXPA02004646A (es) * 1999-11-11 2002-09-02 Lilly Co Eli Antagonistas de leucotrieno de difenilo substituido con heterociclo.
US6797723B1 (en) 1999-11-11 2004-09-28 Eli Lilly And Company Heterocycle substituted diphenyl leukotriene antagonists
NZ524673A (en) * 2000-09-26 2005-08-26 Tanabe Seiyaku Co 5-phenylbenzylamine compounds, process for preparing the same and synthetic intermediates thereof
US6921752B2 (en) 2002-03-26 2005-07-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of LTB4 antagonists in veterinary medicine
DE10213350A1 (de) * 2002-03-26 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von LTB¶4¶Antagonisten in der Tiermedizin
RU2270045C1 (ru) * 2004-06-24 2006-02-20 Федеральное государственное унитарное предприятие Государственный научный центр - Институт биофизики Федерального медико-биологического агентства (ГНЦ-ИБФ) Способ фотон-захватной терапии опухолей
EP1790338A4 (en) * 2004-09-13 2007-12-12 Santen Pharmaceutical Co Ltd THERAPEUTIC AGENT FOR KERATOCONJUNTIVA DISEASES
EP2272817A4 (en) * 2008-04-11 2011-12-14 Inst Med Molecular Design Inc PAI-1 INHIBITORS
US20110112193A1 (en) * 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
US8088936B2 (en) * 2009-03-23 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Leukotriene B4 inhibitors
ES2507615T3 (es) * 2010-02-25 2014-10-15 Colgate-Palmolive Company Síntesis de magnolol y sus compuestos análogos

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1121722A (en) * 1966-03-31 1968-07-31 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
US3755603A (en) * 1970-07-01 1973-08-28 Syntex Corp Biphenylyloxyacetic acids in pharmaceutical compositions
US3873593A (en) 1971-01-20 1975-03-25 Gen Electric Process for making aryloxy compositions
US4252817A (en) 1975-03-12 1981-02-24 Sandoz Ltd. Substituted-2,3-dihydrobenzofuran-2-ones
ATE7897T1 (de) * 1979-09-05 1984-06-15 Glaxo Group Limited Phenol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
ES8602588A1 (es) * 1983-10-27 1985-12-01 Merck Frosst Canada Inc Un procedimiento para la preparacion de nuevos antagonistas de los leucotrienos.

Also Published As

Publication number Publication date
CZ280133B6 (cs) 1995-11-15
CZ346092A3 (en) 1993-11-17
HU211153A9 (en) 1995-10-30
CA2083639A1 (en) 1993-05-26
ATE163914T1 (de) 1998-03-15
NO180044C (no) 1997-02-05
YU49008B (sh) 2003-04-30
BR9204527A (pt) 1993-07-20
HU9203666D0 (en) 1993-01-28
MY141472A (en) 2010-04-30
RU2095340C1 (ru) 1997-11-10
EP0544488B1 (en) 1998-03-11
AU658023B2 (en) 1995-03-30
CZ280135B6 (cs) 1995-11-15
HUT66023A (en) 1994-08-29
DE69224708D1 (de) 1998-04-16
DE69224708T2 (de) 1998-07-30
FI925330A7 (fi) 1993-05-26
MX9206746A (es) 1993-06-01
AU2857392A (en) 1993-05-27
DK0544488T3 (da) 1998-04-06
ZA929051B (en) 1994-05-23
YU100992A (sh) 1995-10-24
ES2116324T3 (es) 1998-07-16
IL116942A (en) 2000-02-29
FI925330A0 (fi) 1992-11-24
KR930009973A (ko) 1993-06-21
EP0544488A2 (en) 1993-06-02
HU222486B1 (hu) 2003-07-28
TW232684B (no) 1994-10-21
IL116943A0 (en) 1996-05-14
NO924523D0 (no) 1992-11-24
NO924523L (no) 1993-05-26
KR100266893B1 (ko) 2000-09-15
CZ276694A3 (en) 1995-11-15
JP3417582B2 (ja) 2003-06-16
JPH05286852A (ja) 1993-11-02
IL103847A (en) 2000-06-01
GR3026749T3 (en) 1998-07-31
EP0544488A3 (en) 1993-07-28
IL103847A0 (en) 1993-04-04
FI925330L (fi) 1993-05-26
CA2083639C (en) 2000-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO180044B (no) Substituerte fenylfenol-leukotrienantagonister, mellomprodukter for deres fremstilling samt medikamenter inneholdende dem
US5462954A (en) Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
EP0028063B1 (en) Phenol derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5552441A (en) Leukotriene B4 antagonists
EP0276064B1 (en) Anti-inflammatory agents
GB2058785A (en) Phenol Derivatives
WO1996036347A1 (en) Use of leukotriene antagonists for alzheimer&#39;s disease
JPH0753725B2 (ja) ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤
EP0276065B1 (en) Anti-inflammatory agents
EP0579412B1 (en) 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as a leukotriene antagonists
WO1997044306A1 (en) Chalcone derivatives and drugs containing the same
US11820763B2 (en) Bromophenol-pyrazoline compound and synthesis method and use thereof
JPS6097924A (ja) 抗炎症剤として有用な置換シンナミル‐２，３‐ジヒドロベンゾフランおよび類似体
CN101506158A (zh) 新6-5系二环式杂环衍生物及其医药用途
JP2000511528A (ja) アルキルオキシアミノ置換フルオレノンおよびプロテインキナーゼｃ阻害剤としてのその使用
CA2096496A1 (en) Acyclic tocotrienol analogs in the treatment of hypercholesterolemia and hyperlipidemia
NZ245222A (en) Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists.
JP4304732B2 (ja) エストロゲンレセプターβアイソフォーム活性化剤
RU2100341C1 (ru) 4-метоксиалкил-2-трет.бутилфенолы в качестве промежуточных соединений в синтезе метопролола и его аналогов
US4013692A (en) Certain 3-phenyl-benzofuran lower alkanoic acids and esters thereof
US3920828A (en) Substituted benzofurans
CN118994003A (zh) 2-氧亚基-1h-喹啉-4-甲酸类衍生物及其制法和应用
CS246098B2 (cs) Způsob výroby derivátů dihydrobenzopyranu
KR20000010914A (ko) 카르콘 유도체 및 이를 함유하는 의약